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cáncer de próstata, tratamiento endocrino

110
Dr. Yamil López Chuken Oncología Médica // Med. Interna @yamilchuken [email protected] Manejo endocrino Cáncer Prostático Metastásico

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Health & Medicine


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Page 1: Cáncer de Próstata, tratamiento endocrino

Dr Yamil Loacutepez Chuken

Oncologiacutea Meacutedica Med Internayamilchuken

yamil_chukenhotmailcom

Manejo endocrino Caacutencer

Prostaacutetico Metastaacutesico

Historia Natural del Caacutencer de prostata

bull Diferentes etapas en el transcurso de la enfermedad

Under the care of

ONCOLOGIST

UROLOGO

No metastatico Metastatico

Tratamiento

local

Bloqueo

Androgenico

Tratamiento despues de

agonistas LHRH y

antiandrogenos

Tratamiento primera liacutenea

Tratamiento rescate

Muerte

ONCOLOGO MEDICO

Higano C et al In Figg WD et al Drug management of prostate cancer 2010

Carga tumoral

Asintomaticos Sintomaticos

Hormonosensible Resistente a la castracioacuten

Generalidades Conocimiento de estimulacioacuten hormonal desde 1941

Charles Huggins

TH Normalizacioacuten de APE hasta 90

Respuestas objetivas 80-90

Mejoriacutea de la calidad de vida

Disminucioacuten dolor oacuteseo

Disminucioacuten de obstruccioacuten uretral

Aumento en sobrevida

Estrategias de tratamiento en la viacutea del receptor de androacutegeno

Ca PRm HORMONO SENSIBLE

Opciones de Manejo Inicial Terapia Deprivacioacuten Androgeacutenica

Castracioacuten Quiruacutergica

Castracioacuten Meacutedica Agonistas GnRHLHRH

Antagonistas GnRH

Antiandroacutegenos

Estroacutegenos

Ketoconazol

Bloqueo Androgeacutenico Total (BAT)

Terapia QUIMIOHORMONAL

CHAARTED trial ASCO 2014 Metacutes viscerales oacute gt 4 mets GGO

Enfermedad sintomaacutetica

Orquiectomiacutea Disminucioacuten raacutepida de niveles de testosterona

Mejoriacutea de sintomatologiacutea oacutesea

y urinaria

Efectos secundarios Siacutentomas vasomotores

Aumento de peso

Labilidad emocional fatiga

Ginecomastia

Dislipidemia osteopenia

Impotencia disminucioacuten liacutebido

Efecto psicoloacutegico Orquiectomiacutea Subcapsular con conservacioacuten de tunica albuginea y

epidiacutedimo

Proacutetesis

Muy uacutetil cuando el costo y la adherencia al tratamiento sean problema

Agonistas GnRH

Agonistas GnRH

100 veces mayor potencia que GnRH natural

Inicialmente mayor secrecioacuten de LH y FSH

Aumento de testosterona por las ceacuteulas Leydig

EFECTO LLAMARADA (FLARE)

Posterior a 1 semana

Down-regulation disminucioacuten de LH y

testosterona

Niveles de castracioacuten 3-4 semanas

Deben mantener testosterona lt 20-50 ngdL

Contraindicacioacuten en px con obstruccioacuten urinaria severa o

dolor oacuteseo severo

Agonistas GnRH Pacientes sintomaacuteticos 1 semana previa antiandroacutegenos

Asintomaacuteticos concurrente Continuar antiandroacutegeno 2-4 semanas posteriormente

FORMULACIONES

Leuprolide Cilindro titanio implantado en el brazo libera medicamento por 1 antildeo

375 mg oacute 75 mg mensual y 1125 mg oacute 225 mg trimestral IM o SC 45 mg semestral

Gosereline 36 mg Sc mensual oacute 108 mg SC trimestral

Triptoreline

Busereline (Parenteral y Nasal)

Histrelin

No hay estudios que comparen los diferentes GnRH entre siacute

10 estudios 1908 pacientes

Agonistas LHRH vs Orquiectomiacutea

HR para LHRH

113

ANTAGONISTAS GnRH Se crearon para evitar efecto ldquoflarerdquo

96 supresioacuten testosterona en 3 diacuteas No aumentan liberacioacuten de LH ni FSH

Abarelix Descontinuado por reacciones locales en el sitio de aplicacioacuten

y anafilaxis (4)

Degarelix Aprobacioacuten en 2008

Dosis 240 mg inicial y 80 mg mensual

Mayor incidencia de reaccioacuten en sitio de aplicacioacuten

No hay estudios de efectos a largo plazo

No preparaciones de depoacutesito gt 1 mes

BJU 20081021531-9

Toxicidad (degarelix vs Leuprolide)

Reaccion en sitio local (40 vs 1 p=lt001)

Leuprolide vs Degarelix

Infecciones urinarias 3 vs 9 p=lt001

Artralgia 4 vs 9 P=lt005

Antiandroacutegenos

Inhibicioacuten competitiva receptor androacutegenos por la testosterona y la dihidrotestosterona

No disminuyen LH ni produccioacuten de androacutegenos

Conservan cierto grado de potencia sexual

Efectos secundarios Hepatotoxicidad Ginecomastia Mastalgia

USOS

Combinacioacuten con agonistas GnRH Continuo

Evitar ldquoflarerdquo por 3-4 semanas

NO SE RECOMIENDA SU

USO COMO

MONOTERAPIA DE

PRIMERA LINEA

AntiandrogenoT 12 Dosis Efectos Secudarios Comentario

Flutamida 5 hr 250 mg

Tid

Diarrea

ginecomastia

hepatotoxicidad

No aprobado

como

monoterapia en

EU

Bicalutamida 5-6 dias 50 mg

dia

Diarrea y

hepatoxicidad

menos frec

No aprobado

como

monoterapia en

EU

Nilutamida

(2da gen)

45 hrs Intolerancia OH

Alteracioacuten

visual naacuteusea

Neumonitis

intersticial

Tiene el perfil de

toxicidad Menos

favorable

No hay mayor

beneficio

Acetato de

CiproteronaNO ESTEROIDEO

100-200mg qd

como BAT 200-

300 mg mono

QT

Hepatotoxicidad No aprobado en

EU

No hay estudios cliacutenicos que los comparen entre siacute

Antiandroacutegenos vs Castracioacuten

Por lo menos 8 EC Fase III

3 mejoriacutea a favor de castracioacuten

5 sin diferencias

1 meta-anaacutelisis

2717 pacientes

Tendencia a mejoriacutea de sobrevida con castracioacuten

NS

Necesidad de descontinuar tratamiento meacutedico

0-4 Agonistas GnRH

4-10 antiandroacutegenos

Mejoriacutea a favor

castracioacuten

Antiandroacutegenos NE y esteroideos son inferiores a orquiectomia (ltSV)

Bloqueo Androgeacutenico Total

Prolongado

+

Bloqueo androgeacutenico completo

Todo paciente tratado inicialmente con

agonistas GnRH ameritaraacute inicio de

Antiandroacutegenos por 2-4 meses

Controversial el uso maacutes allaacute de este tiempo

No hay un acuerdo en las guiacuteas ASCO ni NCCN

Existen meta-anaacutelisis a favor de BAC en SG

Mayor toxicidad y costo

A controlled trial of leuprolide with and without flutamide in

prostatic carcinomaCrawford ED Eisenberger MA McLeod DG Spaulding JT Benson R Dorr FA Blumenstein BA Davis MA Goodman PJ

603 Px

2 brazos

Leuprolide + placebo vs leuprolide + Flutamida

Resultados a favor de BAT

SLP (165 m vs 139 m p=0039)

SG (356 vs 289 m P=0035)

N Engl J Med 1989 Aug 17321419-24

INT 0036

1387 Px

Aleatorizacioacuten

orquiectomia +

flutamida vs

Orquiectomia

+ placebo

(p=14)

INT 0105

Variable ORQ + Flutamida Placebo + ORQ

Normalizacioacuten de

APE (lt 4 ngml)

74 62 (ncs)

SLP 20m 19m (ncs)

SG 34m 30m (ncs)

Comparacioacuten ambos estudios

Posible bloqueo incompleto en INT 0036 por mal

apego terapeacuteutico

Mayor beneficio con el antiandroacutegeno

No se confirmaron niveles de testosterona de

castracioacuten con leuproleide

Beneficio en sobrevida a 5 antildeos (no antes) Tendencia disminucioacuten de mortalidad a 5 antildeos HR 096 Al excluir 7 EC con ciproterona el HR 092 (ES) No se incluyoacute el INT 0105 (orquiectomiacutea)

8275 Px

27 EC

CONCLUSIONES

Diferencia significativa en mortalidad al eliminar la Ciproterona

Con los datos disponibles NO es posible realizar una recomendacioacuten si el BAT es superior a castracioacuten Meacutedica oacute Quiruacutergica

Considerar con el paciente y cada caso de manera individual el riesgo beneficio y costo

No hay datos auacuten que soporten el uso de antiandroacutegenos(antagonistas de RA) maacutes potentes como la ENZALUTAMIDA sola oacute en combinacioacuten GnRH

Bloqueo Intermitente

Deprivacioacuten adrogeacutenica intermitente

Disminucioacuten de los efectos adversos de la

castracioacuten en pacientes respondedores

Teoriacuteas

BAT prolongado facilitar progresioacuten para

enfermedad hormono independiente

USO

Castracioacuten MeacutedicoQx oacute BAT hasta maacutexima

respuesta por APE (usualmente 7-8 meses) y

suspender medicacioacuten hasta elevacioacuten de APE 10-

20 ngdL oacute progresioacuten cliacutenico e imagen

Solo 11 teniacutean enfermedad metacutes

Resto T3 y T4 sin tx definitivo

50 sin tx gt 25 antildeos

28 sin txacutes gt 5 antildeos

Actualmente muchos de sus pxacutes se

dejariacutean en conducta espectante

SVG Total 88 a BAI vs

91a BAC HR 102

(p=024)

Estudio en poblacioacuten sin enfermedad medible solo progresioacuten

por APE demostroacute NO inferioridad de BAI

N= 1386 seguidos a 69 antildeos

N = 1535

Tx GnRH x 7 m y si APE lt 4ngdL intermitencia hasta APE 20ngdL oacute basal previo

EC NO INFERIORIDAD BAI es INFERIOR en SVG vs BAC

SVG Total

58 a vs

51 a HR

110

Estudio maacutes grande con la mayor representacioacuten

en enfermedad metastaacutesica que tiende la

evidencia hacia BAC

Conclusiones BAI

Basados en el INT 0162 para enfermedad

metastaacutesica el BAC continua siendo el estaacutendar

principalmente aquellos con ganglio positivo

Para enfermedad localizada y para progresioacuten

bioquiacutemica la evidencia es inconclusa y se debe

de informar al paciente de los riesgos y

beneficios de dicha modalidad

Mecanismos de Resistencia

Endoacutecrinas

Historia Natural del Caacutencer de prostata

bull Diferentes etapas en el transcurso de la enfermedad

Under the care of

ONCOLOGIST

UROLOGO

No metastatico Metastatico

Tratamiento

local

Bloqueo

Androgenico

Tratamiento despues de

agonistas LHRH y

antiandrogenos

Tratamiento primera liacutenea

Tratamiento rescate

Muerte

ONCOLOGO MEDICO

Higano C et al In Figg WD et al Drug management of prostate cancer 2010

Carga tumoral

Asintomaticos Sintomaticos

Hormonosensible Resistente a la castracioacuten

Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR- Progresioacuten del caacutencer de proacutestata en un medio bajo en testosterona

Dos teoriacuteas principales

Ceacutelulas secretoras luminales (AR+)

Ceacutelulas intermedias (AR-)

Ceacutelulas madre adultas en proacutestata

(AR-)

Ceacutelulas amplificadoras

de traacutensito (AR-)

ADT

Apoptosis masiva de ceacutelulas luminales AR+

ADAPTACIOacuteN

Crecimiento en un medio escaso

de testosterona

PROLIFERACIOacuteN CLONAL

(ceacutelulas AR negativas)

En la mayoriacutea de los pacientes ambas teoriacuteas coexisten respuesta a ADT en algunas

metaacutestasis pueden acompantildearse de una progresioacuten radioloacutegicacliacutenica en otros sitios

de metaacutestasis

Tombal B Eur J Cancer 2011 47 S179-188

Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR-

en la biopsia de un mismo paciente

Ceacutelulas tumorales

AR negativas

Ceacutelulas tumorales

AR positivas

Beltran H Cancer discovery 2011 1 487-495

AR

TDH

T

NUCLEUS

CYTOPLASM

Persistencia de produccioacuten de androacutegenos

bull Androacutegenos

producidos en

suprarrenales12

bull Androgenos

sintetizados de

novo por ceacutelulas

tumorales1

1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308

DHT Dihydrotestosterone T Testosterone

Cancer Research 2008

Efstathiou E et al

Mostaghel et al

Blanco biosiacutentesis endocrina de

esteroidesandroacutegenos

Blanco de Abiraterona inhibidor de CYP17

Expresioacuten heterogeacutenea de la biosiacutentesis de androacutegenos dentro

del microambiente tumoral oacuteseo (y primario)

43

Amplificacioacuten RA

bull 50ndash85 de los

casos CRPC 1

bull Sobreexpresioacuten

RA2

ndash Incremento

sensibilidad a

niveles bajos de

androgenos

AR

TDH

T

NUCLEUS

CYTOPLASM

1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308

DHT Dihydrotestosterone T Testosterone

Tumores primario Metastasis resistente

a la Castracioacuten

Scher et al

Endocrine-Related

Cancer 112004459

The Androgen Receptor esta

sobreexpresado

Incremento DNA de los RA

o

Variantes RA

bull Incremento de

valores de

variantes de RA

en pacientes con

CRPC1

bull Variantes pueden

tener actividad

intriacutenseca AR splice variant

TDH

T

DHT Dihydrotestosterone T Testosterone

1 Watson PA et al Proc Natl Acad Sci 201010716759ndash16765 2 Hu R et al Cancer Res 20096916ndash22

3 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

NUCLEUS

CYTOPLASM

Exon 1

Exon 1

Las variantes de RA pueden estar asociadas con

progresioacuten de caacutencer de proacutestata y puede ser

androacutegeno independiente Nuclear localization

N-terminal domain DBD HR Ligand-Binding Domain

NC dimerization and

transactivation (TAU-1 TAU-

5)

DNA-dependent

dimerization

Hsp-binding AF-2-mediated NC

dimerization and coregulator binding

ARFull length

Exon 2 Cryptic

Exon 2bAR 122bCE from intron sequence between exon 2 and 3

Exon 1 Exon 2Exon 3

Cryptic

Exon 14AR-V7

Differences in CE sequence and site of stop codon

CE from intron sequence between exon 3 and 4

Exon 2Exon 3

Exon 4Exon 5

Exon 6Exon 7

deleted in

ARv567es

Exon 8

Frame shift create stop

codon after novel 10aa

ARv567es

Mostaghel et al J Clin Oncol 2011 29(7S) Abstract 18 (Poster Presentation)

Activacioacuten por Tirosina cinasa bull Entrecruzamiento de las

viacuteas de sentildealizacioacuten entre factores de crecimiento pueden estimular crecimiento consin actividad de RA 12

bull Cinasas involucradas12

ndash ERK

ndash AKT

ndash PI3K

ndash mTOR

ndash Src

NUCLEUS

CYTOPLASM

Receptor

tyrosine kinase

PI3KAKTERKmTOR

ERK Extracellular signal-regulated kinase mTOR Mammalian target of rapamycin

PI3K Phosphatidylinositol-3 kinase

1 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308

2 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

Clasificacioacuten molecular de la progresioacuten del caacutencer de proacutestata

Fundamentos para la decisioacuten del tratamientoChristopher J Logothetis Gary E Gallick Sankar N Maity et al

NUEVA CLASIFICACIOacuteN MOLECULAR DE LA

PROGRESIOacuteN DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

FASE ENDOCRINO-DEPENDIENTE HORMONODEPENDIENTE

INICIA PROGRESIOacuteN EN ldquoESPIRAL ldquo

FASE DEPENDIENTE DE MICROAMBIENTE

FASE DE CEacuteLULAS TUMORALES AUTOacuteNOMAS

En hombres sanos la siacutentesis de androacutegenos comienza en

las glaacutendulas adrenales o en los testiacuteculos donde el

colesterol es metabolizado en hormonas

Existen dos pasos importantes en la siacutentesis de androacutegenos

bull La reaccioacuten 17α- hidroxilasa que es catalizada por

la CYP 17 y

bull La reaccioacuten 1720-liasa que tambieacuten es catalizada

por la CYP 17

Racional para desarrollo de

Abiraterona

NO olvidar prescribir terapia de remplazo de esteroides cuando se utilizan inhibidores

de CYP17 para evitar una crisis adrenal

La inhibicioacuten de la CYP 17 tiene

un espectro de accioacuten amplio

V60

COU-AA-301

Acetato Abiraterona

1000 mg diario

Placebo diario

Fase 3 multinacional multicentrico randomizado doble ciego controlado con placebo

(147 centros en 13 paises USA Europa Australia Canada)

OS (25 improvement HR 08)Endpoint Primario

bull 1195 pacientes con progresioacuten

mCRPC

bull Falla a 1 o 2 regiacutemenes de

quimioterapia una de las

cuales debe ser docetaxelbull Rand 21

bull Estratificacioacuten por

bull ECOG performance status

(0-1 vs 2)

bull Peor dolor presente en las

24 horas previas (BPI forma

simple 0-3 [ausente] vs 4-

10 [presente])

bull QMT previas (1 vs 2)

bull Tipo de progresioacuten (PSA

solo vs Radioloacutegica con o

sin progresioacuten PSA)

TRATAMIENTO

HASTA

PROGRESIacuteON

Prednisona 5mg dos vecesdiacutea

Prednisona 5mg dos vecesdiacutea

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

V60

COU-AA-301

Caracteriacutesticas de Pacientes

AA (n = 797)

Placebo (n = 398)

Total (n = 1195)

Mediana edad antildeos (rango)

690 (42-95)

690 (39-90)

690(39-95)

Raza

Blancos 933 927 931

Negros 35 38 36

Asiaticos 14 23 17

ECOG-PS 2 107 111 108

Dolor significativo presente

443 440 442

2 esquemas de QMT previas

282 284 283

Progresioacuten radioloacutegica

701 686 696

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO

V60

COU-AA-301

Caracteriacutesticas Basales de Enfermedad

AA (n = 797)

Placebo (n = 398)

Extensioacuten visceral

Osea 892 904

Ganglionar 454 415

Metastasis Visceral 290 241

Hiacutegado 113 76

Pulmoacuten 130 114

Otros organos 58 53

PSA (mediana ngmL) 1288 1377

Hemoglobina (mediana

gdL)

118 118

Fosfatasa Alcalina (median

IUL)

1335 1340

LDH (median IUL) 2230 2375

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO

V60

COU-AA-301

Mediana duracioacuten de seguimiento 202 ms

Mediana duracioacuten de tratamiento 8 ms con AA vs 4 ms con placebo

HR (95 CI) 074 (064-086)

p lt 00001

AA median OS (95 CI)

158 months (148-170)

Placebo median OS (95 CI)

112 months (104-131)

100

80

60

40

20

0

0

Su

rviv

al (

)

6 12 18 24

797

398

657

306

473

183

273

100

15

6

Time to Death (Months)

30

0

0

AA

Placebo

AA

Placebo

Fizazi et al ESMO 2011 abstract 7000 (oral presentation)

Anaacutelisis final beneficio Supervivencia Global

V60

COU-AA-301

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

El beneficio en Supervivencia obtenido es

consistente en la mayoriacutea de los subgrupos

V60

COU-AA-301

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

Mediana OS ndash AA vs Placebo

1 Liacutenea previa de QMT 171 vs 117 meses (HR=071 95 CI059-085)

2 Liacuteneas previas de QMT 142 vs 104 meses (HR=080 95 CI 061-103)

1 Liacutenea previa de QMT100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

557

275

467

214

348

130

210

72

9

5

AA

Placebo

30

0

0

100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

240

123

190

92

125

53

63

28

6

1

AA

Placebo

30

0

0

Abiraterona

171 meses

Placebo

117 meses

Abiraterona

142 mesesPlacebo

104 meses

Su

perv

ive

nc

ia(

)

Su

pe

rviv

en

cia

()

Tiempo a Muerte (Meses) Tiempo a Muerte (Meses)

2 Liacuteneas previas de QMT

Beneficio en supervivencia observado en

pacientes que recibieron 1 o 2 liacuteneas de QMT

V60

COU-AA-301

Tasa de Respuesta de PSA Total y Confirmada

Significativamente mayor en AA

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

AA Placebo

Total

Confirmed385

295

10155

p lt 00001

p lt 00001

Tasa

de R

esp

ue

sta

PS

A (

)

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

V60

COU-AA-301

Conclusiones (1)

Con mayor seguimiento la magnitud del tratamiento con

AA en supervivencia global se incremento en pacientes

con CPCR metastasico progresados a Docetaxel

ndash Mediana OS incremento de 112 a 158 meses

ndash 26 reduccioacuten del riesgo de muerte (HR = 074)

El beneficio en OS con AA fue consistente en todos los

subgrupos de pacientes

El beneficio cliacutenico se mantuvo aun en subgrupos de

pacientes difiacuteciles de tratar

ndash Pacientes antildeosos

ndash Pacientes con enfermedad visceral

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

V60

COU-AA-301

Uso de Inhibidores de la Biosiacutentesis de

Androacutegenos

V60

COU-AA-301

50 incremento en DFS radiologica and 25 incremento en OSEndpoint Primario

bull 1000 pacientes

CRPC

metastasico

asintomaacutetico o

moderadamente

sintomaacutetico

bull QMT naiumlve

bull Rand 21

bull Estratificacioacuten

ECOG

performance

status (0 vs 1)

Acetato Abiraterona

1000 mg diario

Placebo diario

Prednisona 5mg dos

vecesdiacutea

Prednisona 5mg dos

vecesdiacutea

TRATAMIENTO

HASTA

PROGRESIacuteON

V60

COU-AA-301

Abiraterona duplica el tiempo a rPFS

IA3 data rPFS assessed by investigator review at prespecified IA

100

80

60

40

20

0

0

Su

bje

cts

Witho

ut P

rog

ressio

n

or

De

ath

(

)

6 12 18 30 3624

546

542

389

244

240

133

157

78

20

7

0

0

Abiraterone

Prednisone

117

45

Months From Randomization

Abiraterone

Prednisone

Abiraterone (median mos) 165

Prednisone (median mos) 83

HR (95 CI) 053 (045-062)

p Value lt 00001

1593 21 27 33

485

406

311

176

195

99

131

62

66

20

4

0

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

V60

COU-AA-301

02 075 1 15

83

83

74

83

74

111

57

81

83

82

58

102

56

108

56

97

82

83

Variable Subgroup

Median (months)

AA Pred HR 95 CI

Favors

abiraterone

Favors

prednisone

165

164

180

167

107

207

112

166

165

149

128

194

141

166

136

194

166

163

ALL

0

1

0-1

2-3

YES

NO

lt 65

ge 65

ge 75

YES

NO

YES

NO

YES

NO

NA

Other

All subjects

Baseline ECOG

Baseline BPI

Bone metastasis only at entry

Age

Baseline PSA above median

Baseline LDH above median

Baseline ALK-P above median

Region

053

056

043

053

061

055

051

048

055

064

054

048

047

057

054

048

051

056

(045-062)

(047-067)

(030-061)

(043-065)

(044-083)

(042-071)

(041-062)

(035-066)

(046-067)

(048-084)

(043-068)

(038-061)

(038-060)

(045-071)

(043-068)

(038-061)

(040-063)

(045-071)

336542

256414

80128

208346

91147

124241

212301

100155

236387

104165

163260

173282

165259

171283

157256

179286

169275

167267

EventsN

AA Pred

271546

217416

54130

182370

68129

96238

175308

70135

201411

92185

157282

114264

139278

132268

153279

118267

143297

128249

IA3 data LDH lactate dehydrogenase ALK-P alkaline phosphatase

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

Beneficio en rPFS en los subgrupos de

pacientes

V60

COU-AA-301

Beneficio en OS para Abiraterona

IA3 data aPrespecified significance level by OrsquoBrien-Fleming Boundary = 00035

100

80

60

40

20

0

0

Su

bje

cts

Witho

ut D

ea

th (

)

6 12 18 30 3624

546

542

524

508

482

465

421

400

68

67

0

0

Abiraterone

Prednisone

333

283

Months From Randomization

Abiraterone

Prednisone

Abiraterone (median mos) 353

Prednisone (median mos) 301

HR (95 CI) 079 (066-095)

p Valuea 00151

1593 21 27 33

538

534

503

492

452

437

393

361

175

153

15

9

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

V60

COU-AA-301

Conclusiones

ndash Tanto la supervivencia global libre de progresioacuten

radioloacutegica y los end point secundarios son

favorables para los pacientes que recibieron

abiraterona

ndash El perfil de toxicidad no se modifico con respecto al

estudio en pacientes post docetaxel

ndash Se continua investigando esta droga en pacientes

con estadios mas tempranos de la enfermedad

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Antagonistas del receptor de

androacutegenos

V60

COU-AA-301

TRATAMIENTO DE RESISTENCIA A

CASTRACIOacuteN

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MDV3100 primer antagonista del

receptor de androacutegenos que tiene triple

accioacuten

MDV3100 enlentece el crecimiento tumoral e

induce muerte celular por medio de tres viacuteas

de accioacuten complementarias

Bloquea la unioacuten de testosterona al

receptor androgeacutenico

Impide la internalizacioacuten del RA al nuacutecleo

de la ceacutelula tumoral (traslocacioacuten nuclear)

Inhibe la unioacuten al ADN

V60

COU-AA-301

bull El objetivo primario del estudio es evaluar la

supervivencia global No utiliza corticoterapia

concomitante

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

Placebo PO daily (n = 390)

MDV3100 160 mg PO daily (n = 780)

Pacientes con mCPRC progresado

a docetaxel

(N = 1170)

V60

COU-AA-301

bull Mediana SG fue 18middot4 meses en la rama enzalutamida vs 13middot6 meses en la rama

placebo (plt0middot001)

bull Enzalutamida mejoroacute significativamente la supervivencia global tiempo a progresioacuten

de PSA y SLPr con un perfil de toxicidad bajo

bull Convulsiones en menos de 1 de los pacientes

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA G

LO

BA

L 48 meses

V60

COU-AA-301

bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses

para placebo (plt0middot001)

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA L

IBR

E D

E

PR

OG

RE

SIOacute

N R

AD

IOG

RAacute

FIC

A

V60

COU-AA-301

Conclusiones

Enzalutamida extiende de manera significativa la

supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata

metastasico resistente a castracioacuten

V60

COU-AA-301

V60

COU-AA-301

324m

302m

Otras terapias endoacutecrinas

Estroacutegenos

Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH

Supresioacuten de LH hipofisiaria

Competencia con testosterona por el receptor de

hormona esteroideo efecto citotoacutexico

Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2

semanas

Efectos secundarios

Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia

Previene peacuterdida oacutesea

Ketoconazol

Es inhibidor menos selectivo CYP17

Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos

Dosis 200-400 mg tid

Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos

Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash

Pxacutes con BAT se susp AA

N= 260

Ketoconazol400 mg tid

Hidrocortisona

Hidrocortisona

KETOCONAZOL

TR (gt50 APE) SLP APE SVG

27p=002

86 meses(ncs)

153

meses (ncs)

ABIRATERONA

TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA

SVG

62p=lt0001

165mp=0001

35 mp=01

Manejos QUIMIO-HORMONALES

E3805

CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen

Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in

Prostate Cancer

Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn

Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish

Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel

Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola

Early Chemo+ADT A debate in one slide

ndash a need for randomized phase 3 trial

bull Pro

ndash Attack de-novo testosterone

independent clones early - allow ADT

to keep PrCa in remission longer

ndash Some patients at the time of

progression are too frail for chemo

bull Conndash ADT will take cells out of

cycle and be less responsive to cytotoxics

ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy

Androgen Deprivation Therapy

Regression Re-emergence

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

E3805 ndash CHAARTED Treatment

STRATIFICATION

Extent of Mets

-High vs Low

Age

ge70 vs lt 70yo

ECOG PS

- 0-1 vs 2

CABgt 30 days

-Yes vs No

SRE Prevention

-Yes vs No

Prior Adjuvant ADT

le12 vs gt 12 months

R

A

N

D

O

M

I

Z

E

ARM A

ADT + Docetaxel

75mgm2 every 21

days for maximum

6 cycles

ARM B

ADT (androgen

deprivation therapy

alone)

Evaluate

every 3 weeks

while

receiving

docetaxel and

at week 24

then every 12

weeks

Evaluate

every 12

weeks

Follow for time

to progression

and overall

survival

Chemotherapy

at investigatorrsquos

discretion at

progression

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization

bull Intermittent ADT dosing was not allowed

bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone

Key Eligibility Criteria

bull Metastatic prostate cancer

ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue

bull Prior ADT limited to

ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24

months and no progression within 12 months of finish

bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)

bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and

neurological function suitable for docetaxel

bull No prior docetaxel

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33

improvement in median OS (with all versions)

High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases

(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Original Design

high volume only

First Revision allow

low volume

Final Design

Adjustment of

projected OS based

on new data

(S9346)

Sample size 568 600 780

Median OS

High volume ADT

24 months 24 months 33 months

(44 months in C-HT)

Median OS

Low volume ADT

Not enrolled 48 months 67 months

(89 months in C-HT)

with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)

Patient characteristics

ADT + Doc

(N=397)

ADT alone (N=393)

N N

Volume of Mets

Low 134 338 142 361

High 263 662 251 639

Gleason Score

4-6 21 59 21 61

7 96 269 82 239

8-10 240 672 240 700

Unknown 40 50

PSA (ngmL) at time of ADT start

Median 560 505

Range 04-85401 01-80560

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Primary endpoint Overall survival

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 397 101 296 576B 393 136 257 440

Pro

ba

bility

HR=061 (047-080) p=00003

Median OS

ADT + D 576 months

ADT alone 440 months

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Causes of Death

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)

N N

Due to prostate

cancer

84 832 112 836

Due to protocol Rx 1 10 0 00

Other cause 8 79 11 82

Unknown 8 79 11 82

Missing 0 2

Total 101 136

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 134 19 115 B 142 26 116

Pro

ba

bility

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 263 82 181 492B 251 110 141 322

Pro

bability

In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month

improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team

OS by extent of metastatic disease at start of ADT

High volume Low volume

p=00006

HR=060 (045-081)

Median OS

ADT + D 492 months

ADT alone 322 months

p=01398

HR=063 (034-117)

Median OS

ADT + D Not reached

ADT alone Not reached

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docetaxel

benefited all

subgroups

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docet

(N=397)

N

ADT alone (N=393)

N

Biochem Sympt Radiog PD145 174

Symptom or Radiograph PD93 133

Docetaxel 49 129

Other Chemotherapy

Cabazitaxel 43 29

Mitoxantrone ampor Platinum22 23

Hormonal Therapy

AbirateroneEnzalutamide92 79

Antiandrogenketoconazole87 99

Immunotherapy

Sipuleucel T 20 18

Radiotherapy 54 67

Therapy beyond progression

Conclusion

bull The combination of standard ADT and 6 cycles

of docetaxel significantly improved overall

survival compared to standard ADT alone in

men with hormone sensitive prostate cancer

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Clinical interpretation

bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an

appropriate option for men with metastatic prostate cancer

commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy

bull The benefit in patients with a high volume of metastases is

clear and justifies the treatment burden

ndash longer follow-up is required for patients with low volume

metastatic disease

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

TRATAMIENTO PERSONALIZADO

Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata

durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer

de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de

cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente

con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA

En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe

seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal

GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas

Caso Cliacutenico

Caacutencer Proacutestata

Dr Yamil Loacutepez Chuken

Datos Generales

NOMBRE JGJA GENERO

Masculino

EDAD 70 ANtildeOS

ORIGEN

Torreoacuten Coahuila

OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente

gerente sucursal bancaria

ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA

TABAQUISMO negativo OH (+)

social

Quiruacutergicos RTU 2007 ver

adelante

Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios

en 2004

Resto interrogado y negado

PEEA

Fecha Evento

Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con

facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo

meacutedico

Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal

RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)

Ago 2007Prostatectomiacutea Radical

Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)

Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento

Agosto

2007

Prostatectomiacutea Radical

HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no

componente neuroendocrino

Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm

Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica

loacutebulo derecho

Vesiacuteculas

SeminalesNo afectadas

Invasioacuten vascular Presente

Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula

Gleason 3+5 8

Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos

TNM pT3a N0 M0 EC III

PEEA

Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL

Sep 2007

RADIONCOLOGIacuteA

Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones

teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes

Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL

Sep 2008APE 151 ngdL

Se solicita GGO y estudios extensioacuten

Nov 2008APE 198 ngdL

GGO TT y US Abdomen negativos para AT

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia

Falla post Prostatectomiacutea

gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones

Falla post RT

Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir

Fenoacutemeno de rebote de PSA

Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE

post RT y post Cxacutes

Estudios complementarios de extensioacuten tumoral

Papel del PET CT colina

Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica

Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Nov

2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)

Enero

2009

APE 01 ngdL

TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria

Continua BAT

Enero

2009 a

Febrero

2010

APE 001 ngml (28-Ene-09)

APE 001 ngml (3-feb-09)

APE 001 ngml (6-May-09)

APE 002 ngml (1-Ago-09)

APE 009 ngml (29-Oct-09)

APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT

APE 033 ngml (29-Dic-09)

Seguimiento del casoFecha Evento

Febrero

2010

Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo

No se miden niveles testosterona

Marzo

2011

APE 393 ngdL

Asx

Sep

2011

APE 1485 ngdL

Clinicamente asx

Sep

2011 a

May

2012

Docetaxel x 10

APE 32 ngdL

Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT

GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4

costilla clinicamente asx

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Mayo 2012

Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +

Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)

APE 161 ngdL

ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS

APE 72 ngdL Sepacute12 Asx

APE 669 ngdL Agoacute12 Asx

APE 667 ngdL Novacute12 Asx

APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol

APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene

APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT

Seguimiento del casoFecha Evento

Julio

2014

Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor

por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo

Previamente estaba con zolendronato

Agosto

2013

APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento

Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa

Marzo

2014

RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y

neumoniacutea obstructiva

BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente

para IHQ)

APE 141 ngdL

Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos

Agosto

2014

Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl

Respuesta completa pulmonar

Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2

Seguimiento del caso

Fecha Evento

ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS

APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab

APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos

APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios

APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual

APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion

no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT

Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica

Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion

Actualidad del Caso

Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten

con importantes secuelas de la QT y que

progresa a la abiraterona

Opciones de manejo

Cabazitaxel

Enzalutamida

Radio 223

Page 2: Cáncer de Próstata, tratamiento endocrino

Historia Natural del Caacutencer de prostata

bull Diferentes etapas en el transcurso de la enfermedad

Under the care of

ONCOLOGIST

UROLOGO

No metastatico Metastatico

Tratamiento

local

Bloqueo

Androgenico

Tratamiento despues de

agonistas LHRH y

antiandrogenos

Tratamiento primera liacutenea

Tratamiento rescate

Muerte

ONCOLOGO MEDICO

Higano C et al In Figg WD et al Drug management of prostate cancer 2010

Carga tumoral

Asintomaticos Sintomaticos

Hormonosensible Resistente a la castracioacuten

Generalidades Conocimiento de estimulacioacuten hormonal desde 1941

Charles Huggins

TH Normalizacioacuten de APE hasta 90

Respuestas objetivas 80-90

Mejoriacutea de la calidad de vida

Disminucioacuten dolor oacuteseo

Disminucioacuten de obstruccioacuten uretral

Aumento en sobrevida

Estrategias de tratamiento en la viacutea del receptor de androacutegeno

Ca PRm HORMONO SENSIBLE

Opciones de Manejo Inicial Terapia Deprivacioacuten Androgeacutenica

Castracioacuten Quiruacutergica

Castracioacuten Meacutedica Agonistas GnRHLHRH

Antagonistas GnRH

Antiandroacutegenos

Estroacutegenos

Ketoconazol

Bloqueo Androgeacutenico Total (BAT)

Terapia QUIMIOHORMONAL

CHAARTED trial ASCO 2014 Metacutes viscerales oacute gt 4 mets GGO

Enfermedad sintomaacutetica

Orquiectomiacutea Disminucioacuten raacutepida de niveles de testosterona

Mejoriacutea de sintomatologiacutea oacutesea

y urinaria

Efectos secundarios Siacutentomas vasomotores

Aumento de peso

Labilidad emocional fatiga

Ginecomastia

Dislipidemia osteopenia

Impotencia disminucioacuten liacutebido

Efecto psicoloacutegico Orquiectomiacutea Subcapsular con conservacioacuten de tunica albuginea y

epidiacutedimo

Proacutetesis

Muy uacutetil cuando el costo y la adherencia al tratamiento sean problema

Agonistas GnRH

Agonistas GnRH

100 veces mayor potencia que GnRH natural

Inicialmente mayor secrecioacuten de LH y FSH

Aumento de testosterona por las ceacuteulas Leydig

EFECTO LLAMARADA (FLARE)

Posterior a 1 semana

Down-regulation disminucioacuten de LH y

testosterona

Niveles de castracioacuten 3-4 semanas

Deben mantener testosterona lt 20-50 ngdL

Contraindicacioacuten en px con obstruccioacuten urinaria severa o

dolor oacuteseo severo

Agonistas GnRH Pacientes sintomaacuteticos 1 semana previa antiandroacutegenos

Asintomaacuteticos concurrente Continuar antiandroacutegeno 2-4 semanas posteriormente

FORMULACIONES

Leuprolide Cilindro titanio implantado en el brazo libera medicamento por 1 antildeo

375 mg oacute 75 mg mensual y 1125 mg oacute 225 mg trimestral IM o SC 45 mg semestral

Gosereline 36 mg Sc mensual oacute 108 mg SC trimestral

Triptoreline

Busereline (Parenteral y Nasal)

Histrelin

No hay estudios que comparen los diferentes GnRH entre siacute

10 estudios 1908 pacientes

Agonistas LHRH vs Orquiectomiacutea

HR para LHRH

113

ANTAGONISTAS GnRH Se crearon para evitar efecto ldquoflarerdquo

96 supresioacuten testosterona en 3 diacuteas No aumentan liberacioacuten de LH ni FSH

Abarelix Descontinuado por reacciones locales en el sitio de aplicacioacuten

y anafilaxis (4)

Degarelix Aprobacioacuten en 2008

Dosis 240 mg inicial y 80 mg mensual

Mayor incidencia de reaccioacuten en sitio de aplicacioacuten

No hay estudios de efectos a largo plazo

No preparaciones de depoacutesito gt 1 mes

BJU 20081021531-9

Toxicidad (degarelix vs Leuprolide)

Reaccion en sitio local (40 vs 1 p=lt001)

Leuprolide vs Degarelix

Infecciones urinarias 3 vs 9 p=lt001

Artralgia 4 vs 9 P=lt005

Antiandroacutegenos

Inhibicioacuten competitiva receptor androacutegenos por la testosterona y la dihidrotestosterona

No disminuyen LH ni produccioacuten de androacutegenos

Conservan cierto grado de potencia sexual

Efectos secundarios Hepatotoxicidad Ginecomastia Mastalgia

USOS

Combinacioacuten con agonistas GnRH Continuo

Evitar ldquoflarerdquo por 3-4 semanas

NO SE RECOMIENDA SU

USO COMO

MONOTERAPIA DE

PRIMERA LINEA

AntiandrogenoT 12 Dosis Efectos Secudarios Comentario

Flutamida 5 hr 250 mg

Tid

Diarrea

ginecomastia

hepatotoxicidad

No aprobado

como

monoterapia en

EU

Bicalutamida 5-6 dias 50 mg

dia

Diarrea y

hepatoxicidad

menos frec

No aprobado

como

monoterapia en

EU

Nilutamida

(2da gen)

45 hrs Intolerancia OH

Alteracioacuten

visual naacuteusea

Neumonitis

intersticial

Tiene el perfil de

toxicidad Menos

favorable

No hay mayor

beneficio

Acetato de

CiproteronaNO ESTEROIDEO

100-200mg qd

como BAT 200-

300 mg mono

QT

Hepatotoxicidad No aprobado en

EU

No hay estudios cliacutenicos que los comparen entre siacute

Antiandroacutegenos vs Castracioacuten

Por lo menos 8 EC Fase III

3 mejoriacutea a favor de castracioacuten

5 sin diferencias

1 meta-anaacutelisis

2717 pacientes

Tendencia a mejoriacutea de sobrevida con castracioacuten

NS

Necesidad de descontinuar tratamiento meacutedico

0-4 Agonistas GnRH

4-10 antiandroacutegenos

Mejoriacutea a favor

castracioacuten

Antiandroacutegenos NE y esteroideos son inferiores a orquiectomia (ltSV)

Bloqueo Androgeacutenico Total

Prolongado

+

Bloqueo androgeacutenico completo

Todo paciente tratado inicialmente con

agonistas GnRH ameritaraacute inicio de

Antiandroacutegenos por 2-4 meses

Controversial el uso maacutes allaacute de este tiempo

No hay un acuerdo en las guiacuteas ASCO ni NCCN

Existen meta-anaacutelisis a favor de BAC en SG

Mayor toxicidad y costo

A controlled trial of leuprolide with and without flutamide in

prostatic carcinomaCrawford ED Eisenberger MA McLeod DG Spaulding JT Benson R Dorr FA Blumenstein BA Davis MA Goodman PJ

603 Px

2 brazos

Leuprolide + placebo vs leuprolide + Flutamida

Resultados a favor de BAT

SLP (165 m vs 139 m p=0039)

SG (356 vs 289 m P=0035)

N Engl J Med 1989 Aug 17321419-24

INT 0036

1387 Px

Aleatorizacioacuten

orquiectomia +

flutamida vs

Orquiectomia

+ placebo

(p=14)

INT 0105

Variable ORQ + Flutamida Placebo + ORQ

Normalizacioacuten de

APE (lt 4 ngml)

74 62 (ncs)

SLP 20m 19m (ncs)

SG 34m 30m (ncs)

Comparacioacuten ambos estudios

Posible bloqueo incompleto en INT 0036 por mal

apego terapeacuteutico

Mayor beneficio con el antiandroacutegeno

No se confirmaron niveles de testosterona de

castracioacuten con leuproleide

Beneficio en sobrevida a 5 antildeos (no antes) Tendencia disminucioacuten de mortalidad a 5 antildeos HR 096 Al excluir 7 EC con ciproterona el HR 092 (ES) No se incluyoacute el INT 0105 (orquiectomiacutea)

8275 Px

27 EC

CONCLUSIONES

Diferencia significativa en mortalidad al eliminar la Ciproterona

Con los datos disponibles NO es posible realizar una recomendacioacuten si el BAT es superior a castracioacuten Meacutedica oacute Quiruacutergica

Considerar con el paciente y cada caso de manera individual el riesgo beneficio y costo

No hay datos auacuten que soporten el uso de antiandroacutegenos(antagonistas de RA) maacutes potentes como la ENZALUTAMIDA sola oacute en combinacioacuten GnRH

Bloqueo Intermitente

Deprivacioacuten adrogeacutenica intermitente

Disminucioacuten de los efectos adversos de la

castracioacuten en pacientes respondedores

Teoriacuteas

BAT prolongado facilitar progresioacuten para

enfermedad hormono independiente

USO

Castracioacuten MeacutedicoQx oacute BAT hasta maacutexima

respuesta por APE (usualmente 7-8 meses) y

suspender medicacioacuten hasta elevacioacuten de APE 10-

20 ngdL oacute progresioacuten cliacutenico e imagen

Solo 11 teniacutean enfermedad metacutes

Resto T3 y T4 sin tx definitivo

50 sin tx gt 25 antildeos

28 sin txacutes gt 5 antildeos

Actualmente muchos de sus pxacutes se

dejariacutean en conducta espectante

SVG Total 88 a BAI vs

91a BAC HR 102

(p=024)

Estudio en poblacioacuten sin enfermedad medible solo progresioacuten

por APE demostroacute NO inferioridad de BAI

N= 1386 seguidos a 69 antildeos

N = 1535

Tx GnRH x 7 m y si APE lt 4ngdL intermitencia hasta APE 20ngdL oacute basal previo

EC NO INFERIORIDAD BAI es INFERIOR en SVG vs BAC

SVG Total

58 a vs

51 a HR

110

Estudio maacutes grande con la mayor representacioacuten

en enfermedad metastaacutesica que tiende la

evidencia hacia BAC

Conclusiones BAI

Basados en el INT 0162 para enfermedad

metastaacutesica el BAC continua siendo el estaacutendar

principalmente aquellos con ganglio positivo

Para enfermedad localizada y para progresioacuten

bioquiacutemica la evidencia es inconclusa y se debe

de informar al paciente de los riesgos y

beneficios de dicha modalidad

Mecanismos de Resistencia

Endoacutecrinas

Historia Natural del Caacutencer de prostata

bull Diferentes etapas en el transcurso de la enfermedad

Under the care of

ONCOLOGIST

UROLOGO

No metastatico Metastatico

Tratamiento

local

Bloqueo

Androgenico

Tratamiento despues de

agonistas LHRH y

antiandrogenos

Tratamiento primera liacutenea

Tratamiento rescate

Muerte

ONCOLOGO MEDICO

Higano C et al In Figg WD et al Drug management of prostate cancer 2010

Carga tumoral

Asintomaticos Sintomaticos

Hormonosensible Resistente a la castracioacuten

Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR- Progresioacuten del caacutencer de proacutestata en un medio bajo en testosterona

Dos teoriacuteas principales

Ceacutelulas secretoras luminales (AR+)

Ceacutelulas intermedias (AR-)

Ceacutelulas madre adultas en proacutestata

(AR-)

Ceacutelulas amplificadoras

de traacutensito (AR-)

ADT

Apoptosis masiva de ceacutelulas luminales AR+

ADAPTACIOacuteN

Crecimiento en un medio escaso

de testosterona

PROLIFERACIOacuteN CLONAL

(ceacutelulas AR negativas)

En la mayoriacutea de los pacientes ambas teoriacuteas coexisten respuesta a ADT en algunas

metaacutestasis pueden acompantildearse de una progresioacuten radioloacutegicacliacutenica en otros sitios

de metaacutestasis

Tombal B Eur J Cancer 2011 47 S179-188

Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR-

en la biopsia de un mismo paciente

Ceacutelulas tumorales

AR negativas

Ceacutelulas tumorales

AR positivas

Beltran H Cancer discovery 2011 1 487-495

AR

TDH

T

NUCLEUS

CYTOPLASM

Persistencia de produccioacuten de androacutegenos

bull Androacutegenos

producidos en

suprarrenales12

bull Androgenos

sintetizados de

novo por ceacutelulas

tumorales1

1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308

DHT Dihydrotestosterone T Testosterone

Cancer Research 2008

Efstathiou E et al

Mostaghel et al

Blanco biosiacutentesis endocrina de

esteroidesandroacutegenos

Blanco de Abiraterona inhibidor de CYP17

Expresioacuten heterogeacutenea de la biosiacutentesis de androacutegenos dentro

del microambiente tumoral oacuteseo (y primario)

43

Amplificacioacuten RA

bull 50ndash85 de los

casos CRPC 1

bull Sobreexpresioacuten

RA2

ndash Incremento

sensibilidad a

niveles bajos de

androgenos

AR

TDH

T

NUCLEUS

CYTOPLASM

1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308

DHT Dihydrotestosterone T Testosterone

Tumores primario Metastasis resistente

a la Castracioacuten

Scher et al

Endocrine-Related

Cancer 112004459

The Androgen Receptor esta

sobreexpresado

Incremento DNA de los RA

o

Variantes RA

bull Incremento de

valores de

variantes de RA

en pacientes con

CRPC1

bull Variantes pueden

tener actividad

intriacutenseca AR splice variant

TDH

T

DHT Dihydrotestosterone T Testosterone

1 Watson PA et al Proc Natl Acad Sci 201010716759ndash16765 2 Hu R et al Cancer Res 20096916ndash22

3 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

NUCLEUS

CYTOPLASM

Exon 1

Exon 1

Las variantes de RA pueden estar asociadas con

progresioacuten de caacutencer de proacutestata y puede ser

androacutegeno independiente Nuclear localization

N-terminal domain DBD HR Ligand-Binding Domain

NC dimerization and

transactivation (TAU-1 TAU-

5)

DNA-dependent

dimerization

Hsp-binding AF-2-mediated NC

dimerization and coregulator binding

ARFull length

Exon 2 Cryptic

Exon 2bAR 122bCE from intron sequence between exon 2 and 3

Exon 1 Exon 2Exon 3

Cryptic

Exon 14AR-V7

Differences in CE sequence and site of stop codon

CE from intron sequence between exon 3 and 4

Exon 2Exon 3

Exon 4Exon 5

Exon 6Exon 7

deleted in

ARv567es

Exon 8

Frame shift create stop

codon after novel 10aa

ARv567es

Mostaghel et al J Clin Oncol 2011 29(7S) Abstract 18 (Poster Presentation)

Activacioacuten por Tirosina cinasa bull Entrecruzamiento de las

viacuteas de sentildealizacioacuten entre factores de crecimiento pueden estimular crecimiento consin actividad de RA 12

bull Cinasas involucradas12

ndash ERK

ndash AKT

ndash PI3K

ndash mTOR

ndash Src

NUCLEUS

CYTOPLASM

Receptor

tyrosine kinase

PI3KAKTERKmTOR

ERK Extracellular signal-regulated kinase mTOR Mammalian target of rapamycin

PI3K Phosphatidylinositol-3 kinase

1 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308

2 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

Clasificacioacuten molecular de la progresioacuten del caacutencer de proacutestata

Fundamentos para la decisioacuten del tratamientoChristopher J Logothetis Gary E Gallick Sankar N Maity et al

NUEVA CLASIFICACIOacuteN MOLECULAR DE LA

PROGRESIOacuteN DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

FASE ENDOCRINO-DEPENDIENTE HORMONODEPENDIENTE

INICIA PROGRESIOacuteN EN ldquoESPIRAL ldquo

FASE DEPENDIENTE DE MICROAMBIENTE

FASE DE CEacuteLULAS TUMORALES AUTOacuteNOMAS

En hombres sanos la siacutentesis de androacutegenos comienza en

las glaacutendulas adrenales o en los testiacuteculos donde el

colesterol es metabolizado en hormonas

Existen dos pasos importantes en la siacutentesis de androacutegenos

bull La reaccioacuten 17α- hidroxilasa que es catalizada por

la CYP 17 y

bull La reaccioacuten 1720-liasa que tambieacuten es catalizada

por la CYP 17

Racional para desarrollo de

Abiraterona

NO olvidar prescribir terapia de remplazo de esteroides cuando se utilizan inhibidores

de CYP17 para evitar una crisis adrenal

La inhibicioacuten de la CYP 17 tiene

un espectro de accioacuten amplio

V60

COU-AA-301

Acetato Abiraterona

1000 mg diario

Placebo diario

Fase 3 multinacional multicentrico randomizado doble ciego controlado con placebo

(147 centros en 13 paises USA Europa Australia Canada)

OS (25 improvement HR 08)Endpoint Primario

bull 1195 pacientes con progresioacuten

mCRPC

bull Falla a 1 o 2 regiacutemenes de

quimioterapia una de las

cuales debe ser docetaxelbull Rand 21

bull Estratificacioacuten por

bull ECOG performance status

(0-1 vs 2)

bull Peor dolor presente en las

24 horas previas (BPI forma

simple 0-3 [ausente] vs 4-

10 [presente])

bull QMT previas (1 vs 2)

bull Tipo de progresioacuten (PSA

solo vs Radioloacutegica con o

sin progresioacuten PSA)

TRATAMIENTO

HASTA

PROGRESIacuteON

Prednisona 5mg dos vecesdiacutea

Prednisona 5mg dos vecesdiacutea

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

V60

COU-AA-301

Caracteriacutesticas de Pacientes

AA (n = 797)

Placebo (n = 398)

Total (n = 1195)

Mediana edad antildeos (rango)

690 (42-95)

690 (39-90)

690(39-95)

Raza

Blancos 933 927 931

Negros 35 38 36

Asiaticos 14 23 17

ECOG-PS 2 107 111 108

Dolor significativo presente

443 440 442

2 esquemas de QMT previas

282 284 283

Progresioacuten radioloacutegica

701 686 696

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO

V60

COU-AA-301

Caracteriacutesticas Basales de Enfermedad

AA (n = 797)

Placebo (n = 398)

Extensioacuten visceral

Osea 892 904

Ganglionar 454 415

Metastasis Visceral 290 241

Hiacutegado 113 76

Pulmoacuten 130 114

Otros organos 58 53

PSA (mediana ngmL) 1288 1377

Hemoglobina (mediana

gdL)

118 118

Fosfatasa Alcalina (median

IUL)

1335 1340

LDH (median IUL) 2230 2375

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO

V60

COU-AA-301

Mediana duracioacuten de seguimiento 202 ms

Mediana duracioacuten de tratamiento 8 ms con AA vs 4 ms con placebo

HR (95 CI) 074 (064-086)

p lt 00001

AA median OS (95 CI)

158 months (148-170)

Placebo median OS (95 CI)

112 months (104-131)

100

80

60

40

20

0

0

Su

rviv

al (

)

6 12 18 24

797

398

657

306

473

183

273

100

15

6

Time to Death (Months)

30

0

0

AA

Placebo

AA

Placebo

Fizazi et al ESMO 2011 abstract 7000 (oral presentation)

Anaacutelisis final beneficio Supervivencia Global

V60

COU-AA-301

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

El beneficio en Supervivencia obtenido es

consistente en la mayoriacutea de los subgrupos

V60

COU-AA-301

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

Mediana OS ndash AA vs Placebo

1 Liacutenea previa de QMT 171 vs 117 meses (HR=071 95 CI059-085)

2 Liacuteneas previas de QMT 142 vs 104 meses (HR=080 95 CI 061-103)

1 Liacutenea previa de QMT100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

557

275

467

214

348

130

210

72

9

5

AA

Placebo

30

0

0

100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

240

123

190

92

125

53

63

28

6

1

AA

Placebo

30

0

0

Abiraterona

171 meses

Placebo

117 meses

Abiraterona

142 mesesPlacebo

104 meses

Su

perv

ive

nc

ia(

)

Su

pe

rviv

en

cia

()

Tiempo a Muerte (Meses) Tiempo a Muerte (Meses)

2 Liacuteneas previas de QMT

Beneficio en supervivencia observado en

pacientes que recibieron 1 o 2 liacuteneas de QMT

V60

COU-AA-301

Tasa de Respuesta de PSA Total y Confirmada

Significativamente mayor en AA

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

AA Placebo

Total

Confirmed385

295

10155

p lt 00001

p lt 00001

Tasa

de R

esp

ue

sta

PS

A (

)

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

V60

COU-AA-301

Conclusiones (1)

Con mayor seguimiento la magnitud del tratamiento con

AA en supervivencia global se incremento en pacientes

con CPCR metastasico progresados a Docetaxel

ndash Mediana OS incremento de 112 a 158 meses

ndash 26 reduccioacuten del riesgo de muerte (HR = 074)

El beneficio en OS con AA fue consistente en todos los

subgrupos de pacientes

El beneficio cliacutenico se mantuvo aun en subgrupos de

pacientes difiacuteciles de tratar

ndash Pacientes antildeosos

ndash Pacientes con enfermedad visceral

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

V60

COU-AA-301

Uso de Inhibidores de la Biosiacutentesis de

Androacutegenos

V60

COU-AA-301

50 incremento en DFS radiologica and 25 incremento en OSEndpoint Primario

bull 1000 pacientes

CRPC

metastasico

asintomaacutetico o

moderadamente

sintomaacutetico

bull QMT naiumlve

bull Rand 21

bull Estratificacioacuten

ECOG

performance

status (0 vs 1)

Acetato Abiraterona

1000 mg diario

Placebo diario

Prednisona 5mg dos

vecesdiacutea

Prednisona 5mg dos

vecesdiacutea

TRATAMIENTO

HASTA

PROGRESIacuteON

V60

COU-AA-301

Abiraterona duplica el tiempo a rPFS

IA3 data rPFS assessed by investigator review at prespecified IA

100

80

60

40

20

0

0

Su

bje

cts

Witho

ut P

rog

ressio

n

or

De

ath

(

)

6 12 18 30 3624

546

542

389

244

240

133

157

78

20

7

0

0

Abiraterone

Prednisone

117

45

Months From Randomization

Abiraterone

Prednisone

Abiraterone (median mos) 165

Prednisone (median mos) 83

HR (95 CI) 053 (045-062)

p Value lt 00001

1593 21 27 33

485

406

311

176

195

99

131

62

66

20

4

0

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

V60

COU-AA-301

02 075 1 15

83

83

74

83

74

111

57

81

83

82

58

102

56

108

56

97

82

83

Variable Subgroup

Median (months)

AA Pred HR 95 CI

Favors

abiraterone

Favors

prednisone

165

164

180

167

107

207

112

166

165

149

128

194

141

166

136

194

166

163

ALL

0

1

0-1

2-3

YES

NO

lt 65

ge 65

ge 75

YES

NO

YES

NO

YES

NO

NA

Other

All subjects

Baseline ECOG

Baseline BPI

Bone metastasis only at entry

Age

Baseline PSA above median

Baseline LDH above median

Baseline ALK-P above median

Region

053

056

043

053

061

055

051

048

055

064

054

048

047

057

054

048

051

056

(045-062)

(047-067)

(030-061)

(043-065)

(044-083)

(042-071)

(041-062)

(035-066)

(046-067)

(048-084)

(043-068)

(038-061)

(038-060)

(045-071)

(043-068)

(038-061)

(040-063)

(045-071)

336542

256414

80128

208346

91147

124241

212301

100155

236387

104165

163260

173282

165259

171283

157256

179286

169275

167267

EventsN

AA Pred

271546

217416

54130

182370

68129

96238

175308

70135

201411

92185

157282

114264

139278

132268

153279

118267

143297

128249

IA3 data LDH lactate dehydrogenase ALK-P alkaline phosphatase

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

Beneficio en rPFS en los subgrupos de

pacientes

V60

COU-AA-301

Beneficio en OS para Abiraterona

IA3 data aPrespecified significance level by OrsquoBrien-Fleming Boundary = 00035

100

80

60

40

20

0

0

Su

bje

cts

Witho

ut D

ea

th (

)

6 12 18 30 3624

546

542

524

508

482

465

421

400

68

67

0

0

Abiraterone

Prednisone

333

283

Months From Randomization

Abiraterone

Prednisone

Abiraterone (median mos) 353

Prednisone (median mos) 301

HR (95 CI) 079 (066-095)

p Valuea 00151

1593 21 27 33

538

534

503

492

452

437

393

361

175

153

15

9

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

V60

COU-AA-301

Conclusiones

ndash Tanto la supervivencia global libre de progresioacuten

radioloacutegica y los end point secundarios son

favorables para los pacientes que recibieron

abiraterona

ndash El perfil de toxicidad no se modifico con respecto al

estudio en pacientes post docetaxel

ndash Se continua investigando esta droga en pacientes

con estadios mas tempranos de la enfermedad

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Antagonistas del receptor de

androacutegenos

V60

COU-AA-301

TRATAMIENTO DE RESISTENCIA A

CASTRACIOacuteN

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MDV3100 primer antagonista del

receptor de androacutegenos que tiene triple

accioacuten

MDV3100 enlentece el crecimiento tumoral e

induce muerte celular por medio de tres viacuteas

de accioacuten complementarias

Bloquea la unioacuten de testosterona al

receptor androgeacutenico

Impide la internalizacioacuten del RA al nuacutecleo

de la ceacutelula tumoral (traslocacioacuten nuclear)

Inhibe la unioacuten al ADN

V60

COU-AA-301

bull El objetivo primario del estudio es evaluar la

supervivencia global No utiliza corticoterapia

concomitante

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

Placebo PO daily (n = 390)

MDV3100 160 mg PO daily (n = 780)

Pacientes con mCPRC progresado

a docetaxel

(N = 1170)

V60

COU-AA-301

bull Mediana SG fue 18middot4 meses en la rama enzalutamida vs 13middot6 meses en la rama

placebo (plt0middot001)

bull Enzalutamida mejoroacute significativamente la supervivencia global tiempo a progresioacuten

de PSA y SLPr con un perfil de toxicidad bajo

bull Convulsiones en menos de 1 de los pacientes

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA G

LO

BA

L 48 meses

V60

COU-AA-301

bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses

para placebo (plt0middot001)

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA L

IBR

E D

E

PR

OG

RE

SIOacute

N R

AD

IOG

RAacute

FIC

A

V60

COU-AA-301

Conclusiones

Enzalutamida extiende de manera significativa la

supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata

metastasico resistente a castracioacuten

V60

COU-AA-301

V60

COU-AA-301

324m

302m

Otras terapias endoacutecrinas

Estroacutegenos

Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH

Supresioacuten de LH hipofisiaria

Competencia con testosterona por el receptor de

hormona esteroideo efecto citotoacutexico

Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2

semanas

Efectos secundarios

Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia

Previene peacuterdida oacutesea

Ketoconazol

Es inhibidor menos selectivo CYP17

Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos

Dosis 200-400 mg tid

Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos

Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash

Pxacutes con BAT se susp AA

N= 260

Ketoconazol400 mg tid

Hidrocortisona

Hidrocortisona

KETOCONAZOL

TR (gt50 APE) SLP APE SVG

27p=002

86 meses(ncs)

153

meses (ncs)

ABIRATERONA

TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA

SVG

62p=lt0001

165mp=0001

35 mp=01

Manejos QUIMIO-HORMONALES

E3805

CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen

Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in

Prostate Cancer

Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn

Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish

Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel

Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola

Early Chemo+ADT A debate in one slide

ndash a need for randomized phase 3 trial

bull Pro

ndash Attack de-novo testosterone

independent clones early - allow ADT

to keep PrCa in remission longer

ndash Some patients at the time of

progression are too frail for chemo

bull Conndash ADT will take cells out of

cycle and be less responsive to cytotoxics

ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy

Androgen Deprivation Therapy

Regression Re-emergence

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

E3805 ndash CHAARTED Treatment

STRATIFICATION

Extent of Mets

-High vs Low

Age

ge70 vs lt 70yo

ECOG PS

- 0-1 vs 2

CABgt 30 days

-Yes vs No

SRE Prevention

-Yes vs No

Prior Adjuvant ADT

le12 vs gt 12 months

R

A

N

D

O

M

I

Z

E

ARM A

ADT + Docetaxel

75mgm2 every 21

days for maximum

6 cycles

ARM B

ADT (androgen

deprivation therapy

alone)

Evaluate

every 3 weeks

while

receiving

docetaxel and

at week 24

then every 12

weeks

Evaluate

every 12

weeks

Follow for time

to progression

and overall

survival

Chemotherapy

at investigatorrsquos

discretion at

progression

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization

bull Intermittent ADT dosing was not allowed

bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone

Key Eligibility Criteria

bull Metastatic prostate cancer

ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue

bull Prior ADT limited to

ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24

months and no progression within 12 months of finish

bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)

bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and

neurological function suitable for docetaxel

bull No prior docetaxel

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33

improvement in median OS (with all versions)

High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases

(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Original Design

high volume only

First Revision allow

low volume

Final Design

Adjustment of

projected OS based

on new data

(S9346)

Sample size 568 600 780

Median OS

High volume ADT

24 months 24 months 33 months

(44 months in C-HT)

Median OS

Low volume ADT

Not enrolled 48 months 67 months

(89 months in C-HT)

with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)

Patient characteristics

ADT + Doc

(N=397)

ADT alone (N=393)

N N

Volume of Mets

Low 134 338 142 361

High 263 662 251 639

Gleason Score

4-6 21 59 21 61

7 96 269 82 239

8-10 240 672 240 700

Unknown 40 50

PSA (ngmL) at time of ADT start

Median 560 505

Range 04-85401 01-80560

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Primary endpoint Overall survival

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 397 101 296 576B 393 136 257 440

Pro

ba

bility

HR=061 (047-080) p=00003

Median OS

ADT + D 576 months

ADT alone 440 months

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Causes of Death

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)

N N

Due to prostate

cancer

84 832 112 836

Due to protocol Rx 1 10 0 00

Other cause 8 79 11 82

Unknown 8 79 11 82

Missing 0 2

Total 101 136

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 134 19 115 B 142 26 116

Pro

ba

bility

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 263 82 181 492B 251 110 141 322

Pro

bability

In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month

improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team

OS by extent of metastatic disease at start of ADT

High volume Low volume

p=00006

HR=060 (045-081)

Median OS

ADT + D 492 months

ADT alone 322 months

p=01398

HR=063 (034-117)

Median OS

ADT + D Not reached

ADT alone Not reached

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docetaxel

benefited all

subgroups

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docet

(N=397)

N

ADT alone (N=393)

N

Biochem Sympt Radiog PD145 174

Symptom or Radiograph PD93 133

Docetaxel 49 129

Other Chemotherapy

Cabazitaxel 43 29

Mitoxantrone ampor Platinum22 23

Hormonal Therapy

AbirateroneEnzalutamide92 79

Antiandrogenketoconazole87 99

Immunotherapy

Sipuleucel T 20 18

Radiotherapy 54 67

Therapy beyond progression

Conclusion

bull The combination of standard ADT and 6 cycles

of docetaxel significantly improved overall

survival compared to standard ADT alone in

men with hormone sensitive prostate cancer

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Clinical interpretation

bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an

appropriate option for men with metastatic prostate cancer

commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy

bull The benefit in patients with a high volume of metastases is

clear and justifies the treatment burden

ndash longer follow-up is required for patients with low volume

metastatic disease

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

TRATAMIENTO PERSONALIZADO

Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata

durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer

de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de

cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente

con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA

En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe

seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal

GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas

Caso Cliacutenico

Caacutencer Proacutestata

Dr Yamil Loacutepez Chuken

Datos Generales

NOMBRE JGJA GENERO

Masculino

EDAD 70 ANtildeOS

ORIGEN

Torreoacuten Coahuila

OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente

gerente sucursal bancaria

ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA

TABAQUISMO negativo OH (+)

social

Quiruacutergicos RTU 2007 ver

adelante

Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios

en 2004

Resto interrogado y negado

PEEA

Fecha Evento

Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con

facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo

meacutedico

Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal

RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)

Ago 2007Prostatectomiacutea Radical

Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)

Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento

Agosto

2007

Prostatectomiacutea Radical

HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no

componente neuroendocrino

Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm

Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica

loacutebulo derecho

Vesiacuteculas

SeminalesNo afectadas

Invasioacuten vascular Presente

Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula

Gleason 3+5 8

Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos

TNM pT3a N0 M0 EC III

PEEA

Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL

Sep 2007

RADIONCOLOGIacuteA

Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones

teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes

Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL

Sep 2008APE 151 ngdL

Se solicita GGO y estudios extensioacuten

Nov 2008APE 198 ngdL

GGO TT y US Abdomen negativos para AT

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia

Falla post Prostatectomiacutea

gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones

Falla post RT

Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir

Fenoacutemeno de rebote de PSA

Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE

post RT y post Cxacutes

Estudios complementarios de extensioacuten tumoral

Papel del PET CT colina

Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica

Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Nov

2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)

Enero

2009

APE 01 ngdL

TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria

Continua BAT

Enero

2009 a

Febrero

2010

APE 001 ngml (28-Ene-09)

APE 001 ngml (3-feb-09)

APE 001 ngml (6-May-09)

APE 002 ngml (1-Ago-09)

APE 009 ngml (29-Oct-09)

APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT

APE 033 ngml (29-Dic-09)

Seguimiento del casoFecha Evento

Febrero

2010

Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo

No se miden niveles testosterona

Marzo

2011

APE 393 ngdL

Asx

Sep

2011

APE 1485 ngdL

Clinicamente asx

Sep

2011 a

May

2012

Docetaxel x 10

APE 32 ngdL

Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT

GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4

costilla clinicamente asx

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Mayo 2012

Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +

Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)

APE 161 ngdL

ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS

APE 72 ngdL Sepacute12 Asx

APE 669 ngdL Agoacute12 Asx

APE 667 ngdL Novacute12 Asx

APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol

APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene

APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT

Seguimiento del casoFecha Evento

Julio

2014

Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor

por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo

Previamente estaba con zolendronato

Agosto

2013

APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento

Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa

Marzo

2014

RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y

neumoniacutea obstructiva

BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente

para IHQ)

APE 141 ngdL

Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos

Agosto

2014

Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl

Respuesta completa pulmonar

Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2

Seguimiento del caso

Fecha Evento

ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS

APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab

APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos

APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios

APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual

APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion

no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT

Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica

Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion

Actualidad del Caso

Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten

con importantes secuelas de la QT y que

progresa a la abiraterona

Opciones de manejo

Cabazitaxel

Enzalutamida

Radio 223

Page 3: Cáncer de Próstata, tratamiento endocrino

Generalidades Conocimiento de estimulacioacuten hormonal desde 1941

Charles Huggins

TH Normalizacioacuten de APE hasta 90

Respuestas objetivas 80-90

Mejoriacutea de la calidad de vida

Disminucioacuten dolor oacuteseo

Disminucioacuten de obstruccioacuten uretral

Aumento en sobrevida

Estrategias de tratamiento en la viacutea del receptor de androacutegeno

Ca PRm HORMONO SENSIBLE

Opciones de Manejo Inicial Terapia Deprivacioacuten Androgeacutenica

Castracioacuten Quiruacutergica

Castracioacuten Meacutedica Agonistas GnRHLHRH

Antagonistas GnRH

Antiandroacutegenos

Estroacutegenos

Ketoconazol

Bloqueo Androgeacutenico Total (BAT)

Terapia QUIMIOHORMONAL

CHAARTED trial ASCO 2014 Metacutes viscerales oacute gt 4 mets GGO

Enfermedad sintomaacutetica

Orquiectomiacutea Disminucioacuten raacutepida de niveles de testosterona

Mejoriacutea de sintomatologiacutea oacutesea

y urinaria

Efectos secundarios Siacutentomas vasomotores

Aumento de peso

Labilidad emocional fatiga

Ginecomastia

Dislipidemia osteopenia

Impotencia disminucioacuten liacutebido

Efecto psicoloacutegico Orquiectomiacutea Subcapsular con conservacioacuten de tunica albuginea y

epidiacutedimo

Proacutetesis

Muy uacutetil cuando el costo y la adherencia al tratamiento sean problema

Agonistas GnRH

Agonistas GnRH

100 veces mayor potencia que GnRH natural

Inicialmente mayor secrecioacuten de LH y FSH

Aumento de testosterona por las ceacuteulas Leydig

EFECTO LLAMARADA (FLARE)

Posterior a 1 semana

Down-regulation disminucioacuten de LH y

testosterona

Niveles de castracioacuten 3-4 semanas

Deben mantener testosterona lt 20-50 ngdL

Contraindicacioacuten en px con obstruccioacuten urinaria severa o

dolor oacuteseo severo

Agonistas GnRH Pacientes sintomaacuteticos 1 semana previa antiandroacutegenos

Asintomaacuteticos concurrente Continuar antiandroacutegeno 2-4 semanas posteriormente

FORMULACIONES

Leuprolide Cilindro titanio implantado en el brazo libera medicamento por 1 antildeo

375 mg oacute 75 mg mensual y 1125 mg oacute 225 mg trimestral IM o SC 45 mg semestral

Gosereline 36 mg Sc mensual oacute 108 mg SC trimestral

Triptoreline

Busereline (Parenteral y Nasal)

Histrelin

No hay estudios que comparen los diferentes GnRH entre siacute

10 estudios 1908 pacientes

Agonistas LHRH vs Orquiectomiacutea

HR para LHRH

113

ANTAGONISTAS GnRH Se crearon para evitar efecto ldquoflarerdquo

96 supresioacuten testosterona en 3 diacuteas No aumentan liberacioacuten de LH ni FSH

Abarelix Descontinuado por reacciones locales en el sitio de aplicacioacuten

y anafilaxis (4)

Degarelix Aprobacioacuten en 2008

Dosis 240 mg inicial y 80 mg mensual

Mayor incidencia de reaccioacuten en sitio de aplicacioacuten

No hay estudios de efectos a largo plazo

No preparaciones de depoacutesito gt 1 mes

BJU 20081021531-9

Toxicidad (degarelix vs Leuprolide)

Reaccion en sitio local (40 vs 1 p=lt001)

Leuprolide vs Degarelix

Infecciones urinarias 3 vs 9 p=lt001

Artralgia 4 vs 9 P=lt005

Antiandroacutegenos

Inhibicioacuten competitiva receptor androacutegenos por la testosterona y la dihidrotestosterona

No disminuyen LH ni produccioacuten de androacutegenos

Conservan cierto grado de potencia sexual

Efectos secundarios Hepatotoxicidad Ginecomastia Mastalgia

USOS

Combinacioacuten con agonistas GnRH Continuo

Evitar ldquoflarerdquo por 3-4 semanas

NO SE RECOMIENDA SU

USO COMO

MONOTERAPIA DE

PRIMERA LINEA

AntiandrogenoT 12 Dosis Efectos Secudarios Comentario

Flutamida 5 hr 250 mg

Tid

Diarrea

ginecomastia

hepatotoxicidad

No aprobado

como

monoterapia en

EU

Bicalutamida 5-6 dias 50 mg

dia

Diarrea y

hepatoxicidad

menos frec

No aprobado

como

monoterapia en

EU

Nilutamida

(2da gen)

45 hrs Intolerancia OH

Alteracioacuten

visual naacuteusea

Neumonitis

intersticial

Tiene el perfil de

toxicidad Menos

favorable

No hay mayor

beneficio

Acetato de

CiproteronaNO ESTEROIDEO

100-200mg qd

como BAT 200-

300 mg mono

QT

Hepatotoxicidad No aprobado en

EU

No hay estudios cliacutenicos que los comparen entre siacute

Antiandroacutegenos vs Castracioacuten

Por lo menos 8 EC Fase III

3 mejoriacutea a favor de castracioacuten

5 sin diferencias

1 meta-anaacutelisis

2717 pacientes

Tendencia a mejoriacutea de sobrevida con castracioacuten

NS

Necesidad de descontinuar tratamiento meacutedico

0-4 Agonistas GnRH

4-10 antiandroacutegenos

Mejoriacutea a favor

castracioacuten

Antiandroacutegenos NE y esteroideos son inferiores a orquiectomia (ltSV)

Bloqueo Androgeacutenico Total

Prolongado

+

Bloqueo androgeacutenico completo

Todo paciente tratado inicialmente con

agonistas GnRH ameritaraacute inicio de

Antiandroacutegenos por 2-4 meses

Controversial el uso maacutes allaacute de este tiempo

No hay un acuerdo en las guiacuteas ASCO ni NCCN

Existen meta-anaacutelisis a favor de BAC en SG

Mayor toxicidad y costo

A controlled trial of leuprolide with and without flutamide in

prostatic carcinomaCrawford ED Eisenberger MA McLeod DG Spaulding JT Benson R Dorr FA Blumenstein BA Davis MA Goodman PJ

603 Px

2 brazos

Leuprolide + placebo vs leuprolide + Flutamida

Resultados a favor de BAT

SLP (165 m vs 139 m p=0039)

SG (356 vs 289 m P=0035)

N Engl J Med 1989 Aug 17321419-24

INT 0036

1387 Px

Aleatorizacioacuten

orquiectomia +

flutamida vs

Orquiectomia

+ placebo

(p=14)

INT 0105

Variable ORQ + Flutamida Placebo + ORQ

Normalizacioacuten de

APE (lt 4 ngml)

74 62 (ncs)

SLP 20m 19m (ncs)

SG 34m 30m (ncs)

Comparacioacuten ambos estudios

Posible bloqueo incompleto en INT 0036 por mal

apego terapeacuteutico

Mayor beneficio con el antiandroacutegeno

No se confirmaron niveles de testosterona de

castracioacuten con leuproleide

Beneficio en sobrevida a 5 antildeos (no antes) Tendencia disminucioacuten de mortalidad a 5 antildeos HR 096 Al excluir 7 EC con ciproterona el HR 092 (ES) No se incluyoacute el INT 0105 (orquiectomiacutea)

8275 Px

27 EC

CONCLUSIONES

Diferencia significativa en mortalidad al eliminar la Ciproterona

Con los datos disponibles NO es posible realizar una recomendacioacuten si el BAT es superior a castracioacuten Meacutedica oacute Quiruacutergica

Considerar con el paciente y cada caso de manera individual el riesgo beneficio y costo

No hay datos auacuten que soporten el uso de antiandroacutegenos(antagonistas de RA) maacutes potentes como la ENZALUTAMIDA sola oacute en combinacioacuten GnRH

Bloqueo Intermitente

Deprivacioacuten adrogeacutenica intermitente

Disminucioacuten de los efectos adversos de la

castracioacuten en pacientes respondedores

Teoriacuteas

BAT prolongado facilitar progresioacuten para

enfermedad hormono independiente

USO

Castracioacuten MeacutedicoQx oacute BAT hasta maacutexima

respuesta por APE (usualmente 7-8 meses) y

suspender medicacioacuten hasta elevacioacuten de APE 10-

20 ngdL oacute progresioacuten cliacutenico e imagen

Solo 11 teniacutean enfermedad metacutes

Resto T3 y T4 sin tx definitivo

50 sin tx gt 25 antildeos

28 sin txacutes gt 5 antildeos

Actualmente muchos de sus pxacutes se

dejariacutean en conducta espectante

SVG Total 88 a BAI vs

91a BAC HR 102

(p=024)

Estudio en poblacioacuten sin enfermedad medible solo progresioacuten

por APE demostroacute NO inferioridad de BAI

N= 1386 seguidos a 69 antildeos

N = 1535

Tx GnRH x 7 m y si APE lt 4ngdL intermitencia hasta APE 20ngdL oacute basal previo

EC NO INFERIORIDAD BAI es INFERIOR en SVG vs BAC

SVG Total

58 a vs

51 a HR

110

Estudio maacutes grande con la mayor representacioacuten

en enfermedad metastaacutesica que tiende la

evidencia hacia BAC

Conclusiones BAI

Basados en el INT 0162 para enfermedad

metastaacutesica el BAC continua siendo el estaacutendar

principalmente aquellos con ganglio positivo

Para enfermedad localizada y para progresioacuten

bioquiacutemica la evidencia es inconclusa y se debe

de informar al paciente de los riesgos y

beneficios de dicha modalidad

Mecanismos de Resistencia

Endoacutecrinas

Historia Natural del Caacutencer de prostata

bull Diferentes etapas en el transcurso de la enfermedad

Under the care of

ONCOLOGIST

UROLOGO

No metastatico Metastatico

Tratamiento

local

Bloqueo

Androgenico

Tratamiento despues de

agonistas LHRH y

antiandrogenos

Tratamiento primera liacutenea

Tratamiento rescate

Muerte

ONCOLOGO MEDICO

Higano C et al In Figg WD et al Drug management of prostate cancer 2010

Carga tumoral

Asintomaticos Sintomaticos

Hormonosensible Resistente a la castracioacuten

Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR- Progresioacuten del caacutencer de proacutestata en un medio bajo en testosterona

Dos teoriacuteas principales

Ceacutelulas secretoras luminales (AR+)

Ceacutelulas intermedias (AR-)

Ceacutelulas madre adultas en proacutestata

(AR-)

Ceacutelulas amplificadoras

de traacutensito (AR-)

ADT

Apoptosis masiva de ceacutelulas luminales AR+

ADAPTACIOacuteN

Crecimiento en un medio escaso

de testosterona

PROLIFERACIOacuteN CLONAL

(ceacutelulas AR negativas)

En la mayoriacutea de los pacientes ambas teoriacuteas coexisten respuesta a ADT en algunas

metaacutestasis pueden acompantildearse de una progresioacuten radioloacutegicacliacutenica en otros sitios

de metaacutestasis

Tombal B Eur J Cancer 2011 47 S179-188

Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR-

en la biopsia de un mismo paciente

Ceacutelulas tumorales

AR negativas

Ceacutelulas tumorales

AR positivas

Beltran H Cancer discovery 2011 1 487-495

AR

TDH

T

NUCLEUS

CYTOPLASM

Persistencia de produccioacuten de androacutegenos

bull Androacutegenos

producidos en

suprarrenales12

bull Androgenos

sintetizados de

novo por ceacutelulas

tumorales1

1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308

DHT Dihydrotestosterone T Testosterone

Cancer Research 2008

Efstathiou E et al

Mostaghel et al

Blanco biosiacutentesis endocrina de

esteroidesandroacutegenos

Blanco de Abiraterona inhibidor de CYP17

Expresioacuten heterogeacutenea de la biosiacutentesis de androacutegenos dentro

del microambiente tumoral oacuteseo (y primario)

43

Amplificacioacuten RA

bull 50ndash85 de los

casos CRPC 1

bull Sobreexpresioacuten

RA2

ndash Incremento

sensibilidad a

niveles bajos de

androgenos

AR

TDH

T

NUCLEUS

CYTOPLASM

1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308

DHT Dihydrotestosterone T Testosterone

Tumores primario Metastasis resistente

a la Castracioacuten

Scher et al

Endocrine-Related

Cancer 112004459

The Androgen Receptor esta

sobreexpresado

Incremento DNA de los RA

o

Variantes RA

bull Incremento de

valores de

variantes de RA

en pacientes con

CRPC1

bull Variantes pueden

tener actividad

intriacutenseca AR splice variant

TDH

T

DHT Dihydrotestosterone T Testosterone

1 Watson PA et al Proc Natl Acad Sci 201010716759ndash16765 2 Hu R et al Cancer Res 20096916ndash22

3 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

NUCLEUS

CYTOPLASM

Exon 1

Exon 1

Las variantes de RA pueden estar asociadas con

progresioacuten de caacutencer de proacutestata y puede ser

androacutegeno independiente Nuclear localization

N-terminal domain DBD HR Ligand-Binding Domain

NC dimerization and

transactivation (TAU-1 TAU-

5)

DNA-dependent

dimerization

Hsp-binding AF-2-mediated NC

dimerization and coregulator binding

ARFull length

Exon 2 Cryptic

Exon 2bAR 122bCE from intron sequence between exon 2 and 3

Exon 1 Exon 2Exon 3

Cryptic

Exon 14AR-V7

Differences in CE sequence and site of stop codon

CE from intron sequence between exon 3 and 4

Exon 2Exon 3

Exon 4Exon 5

Exon 6Exon 7

deleted in

ARv567es

Exon 8

Frame shift create stop

codon after novel 10aa

ARv567es

Mostaghel et al J Clin Oncol 2011 29(7S) Abstract 18 (Poster Presentation)

Activacioacuten por Tirosina cinasa bull Entrecruzamiento de las

viacuteas de sentildealizacioacuten entre factores de crecimiento pueden estimular crecimiento consin actividad de RA 12

bull Cinasas involucradas12

ndash ERK

ndash AKT

ndash PI3K

ndash mTOR

ndash Src

NUCLEUS

CYTOPLASM

Receptor

tyrosine kinase

PI3KAKTERKmTOR

ERK Extracellular signal-regulated kinase mTOR Mammalian target of rapamycin

PI3K Phosphatidylinositol-3 kinase

1 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308

2 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

Clasificacioacuten molecular de la progresioacuten del caacutencer de proacutestata

Fundamentos para la decisioacuten del tratamientoChristopher J Logothetis Gary E Gallick Sankar N Maity et al

NUEVA CLASIFICACIOacuteN MOLECULAR DE LA

PROGRESIOacuteN DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

FASE ENDOCRINO-DEPENDIENTE HORMONODEPENDIENTE

INICIA PROGRESIOacuteN EN ldquoESPIRAL ldquo

FASE DEPENDIENTE DE MICROAMBIENTE

FASE DE CEacuteLULAS TUMORALES AUTOacuteNOMAS

En hombres sanos la siacutentesis de androacutegenos comienza en

las glaacutendulas adrenales o en los testiacuteculos donde el

colesterol es metabolizado en hormonas

Existen dos pasos importantes en la siacutentesis de androacutegenos

bull La reaccioacuten 17α- hidroxilasa que es catalizada por

la CYP 17 y

bull La reaccioacuten 1720-liasa que tambieacuten es catalizada

por la CYP 17

Racional para desarrollo de

Abiraterona

NO olvidar prescribir terapia de remplazo de esteroides cuando se utilizan inhibidores

de CYP17 para evitar una crisis adrenal

La inhibicioacuten de la CYP 17 tiene

un espectro de accioacuten amplio

V60

COU-AA-301

Acetato Abiraterona

1000 mg diario

Placebo diario

Fase 3 multinacional multicentrico randomizado doble ciego controlado con placebo

(147 centros en 13 paises USA Europa Australia Canada)

OS (25 improvement HR 08)Endpoint Primario

bull 1195 pacientes con progresioacuten

mCRPC

bull Falla a 1 o 2 regiacutemenes de

quimioterapia una de las

cuales debe ser docetaxelbull Rand 21

bull Estratificacioacuten por

bull ECOG performance status

(0-1 vs 2)

bull Peor dolor presente en las

24 horas previas (BPI forma

simple 0-3 [ausente] vs 4-

10 [presente])

bull QMT previas (1 vs 2)

bull Tipo de progresioacuten (PSA

solo vs Radioloacutegica con o

sin progresioacuten PSA)

TRATAMIENTO

HASTA

PROGRESIacuteON

Prednisona 5mg dos vecesdiacutea

Prednisona 5mg dos vecesdiacutea

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

V60

COU-AA-301

Caracteriacutesticas de Pacientes

AA (n = 797)

Placebo (n = 398)

Total (n = 1195)

Mediana edad antildeos (rango)

690 (42-95)

690 (39-90)

690(39-95)

Raza

Blancos 933 927 931

Negros 35 38 36

Asiaticos 14 23 17

ECOG-PS 2 107 111 108

Dolor significativo presente

443 440 442

2 esquemas de QMT previas

282 284 283

Progresioacuten radioloacutegica

701 686 696

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO

V60

COU-AA-301

Caracteriacutesticas Basales de Enfermedad

AA (n = 797)

Placebo (n = 398)

Extensioacuten visceral

Osea 892 904

Ganglionar 454 415

Metastasis Visceral 290 241

Hiacutegado 113 76

Pulmoacuten 130 114

Otros organos 58 53

PSA (mediana ngmL) 1288 1377

Hemoglobina (mediana

gdL)

118 118

Fosfatasa Alcalina (median

IUL)

1335 1340

LDH (median IUL) 2230 2375

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO

V60

COU-AA-301

Mediana duracioacuten de seguimiento 202 ms

Mediana duracioacuten de tratamiento 8 ms con AA vs 4 ms con placebo

HR (95 CI) 074 (064-086)

p lt 00001

AA median OS (95 CI)

158 months (148-170)

Placebo median OS (95 CI)

112 months (104-131)

100

80

60

40

20

0

0

Su

rviv

al (

)

6 12 18 24

797

398

657

306

473

183

273

100

15

6

Time to Death (Months)

30

0

0

AA

Placebo

AA

Placebo

Fizazi et al ESMO 2011 abstract 7000 (oral presentation)

Anaacutelisis final beneficio Supervivencia Global

V60

COU-AA-301

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

El beneficio en Supervivencia obtenido es

consistente en la mayoriacutea de los subgrupos

V60

COU-AA-301

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

Mediana OS ndash AA vs Placebo

1 Liacutenea previa de QMT 171 vs 117 meses (HR=071 95 CI059-085)

2 Liacuteneas previas de QMT 142 vs 104 meses (HR=080 95 CI 061-103)

1 Liacutenea previa de QMT100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

557

275

467

214

348

130

210

72

9

5

AA

Placebo

30

0

0

100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

240

123

190

92

125

53

63

28

6

1

AA

Placebo

30

0

0

Abiraterona

171 meses

Placebo

117 meses

Abiraterona

142 mesesPlacebo

104 meses

Su

perv

ive

nc

ia(

)

Su

pe

rviv

en

cia

()

Tiempo a Muerte (Meses) Tiempo a Muerte (Meses)

2 Liacuteneas previas de QMT

Beneficio en supervivencia observado en

pacientes que recibieron 1 o 2 liacuteneas de QMT

V60

COU-AA-301

Tasa de Respuesta de PSA Total y Confirmada

Significativamente mayor en AA

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

AA Placebo

Total

Confirmed385

295

10155

p lt 00001

p lt 00001

Tasa

de R

esp

ue

sta

PS

A (

)

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

V60

COU-AA-301

Conclusiones (1)

Con mayor seguimiento la magnitud del tratamiento con

AA en supervivencia global se incremento en pacientes

con CPCR metastasico progresados a Docetaxel

ndash Mediana OS incremento de 112 a 158 meses

ndash 26 reduccioacuten del riesgo de muerte (HR = 074)

El beneficio en OS con AA fue consistente en todos los

subgrupos de pacientes

El beneficio cliacutenico se mantuvo aun en subgrupos de

pacientes difiacuteciles de tratar

ndash Pacientes antildeosos

ndash Pacientes con enfermedad visceral

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

V60

COU-AA-301

Uso de Inhibidores de la Biosiacutentesis de

Androacutegenos

V60

COU-AA-301

50 incremento en DFS radiologica and 25 incremento en OSEndpoint Primario

bull 1000 pacientes

CRPC

metastasico

asintomaacutetico o

moderadamente

sintomaacutetico

bull QMT naiumlve

bull Rand 21

bull Estratificacioacuten

ECOG

performance

status (0 vs 1)

Acetato Abiraterona

1000 mg diario

Placebo diario

Prednisona 5mg dos

vecesdiacutea

Prednisona 5mg dos

vecesdiacutea

TRATAMIENTO

HASTA

PROGRESIacuteON

V60

COU-AA-301

Abiraterona duplica el tiempo a rPFS

IA3 data rPFS assessed by investigator review at prespecified IA

100

80

60

40

20

0

0

Su

bje

cts

Witho

ut P

rog

ressio

n

or

De

ath

(

)

6 12 18 30 3624

546

542

389

244

240

133

157

78

20

7

0

0

Abiraterone

Prednisone

117

45

Months From Randomization

Abiraterone

Prednisone

Abiraterone (median mos) 165

Prednisone (median mos) 83

HR (95 CI) 053 (045-062)

p Value lt 00001

1593 21 27 33

485

406

311

176

195

99

131

62

66

20

4

0

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

V60

COU-AA-301

02 075 1 15

83

83

74

83

74

111

57

81

83

82

58

102

56

108

56

97

82

83

Variable Subgroup

Median (months)

AA Pred HR 95 CI

Favors

abiraterone

Favors

prednisone

165

164

180

167

107

207

112

166

165

149

128

194

141

166

136

194

166

163

ALL

0

1

0-1

2-3

YES

NO

lt 65

ge 65

ge 75

YES

NO

YES

NO

YES

NO

NA

Other

All subjects

Baseline ECOG

Baseline BPI

Bone metastasis only at entry

Age

Baseline PSA above median

Baseline LDH above median

Baseline ALK-P above median

Region

053

056

043

053

061

055

051

048

055

064

054

048

047

057

054

048

051

056

(045-062)

(047-067)

(030-061)

(043-065)

(044-083)

(042-071)

(041-062)

(035-066)

(046-067)

(048-084)

(043-068)

(038-061)

(038-060)

(045-071)

(043-068)

(038-061)

(040-063)

(045-071)

336542

256414

80128

208346

91147

124241

212301

100155

236387

104165

163260

173282

165259

171283

157256

179286

169275

167267

EventsN

AA Pred

271546

217416

54130

182370

68129

96238

175308

70135

201411

92185

157282

114264

139278

132268

153279

118267

143297

128249

IA3 data LDH lactate dehydrogenase ALK-P alkaline phosphatase

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

Beneficio en rPFS en los subgrupos de

pacientes

V60

COU-AA-301

Beneficio en OS para Abiraterona

IA3 data aPrespecified significance level by OrsquoBrien-Fleming Boundary = 00035

100

80

60

40

20

0

0

Su

bje

cts

Witho

ut D

ea

th (

)

6 12 18 30 3624

546

542

524

508

482

465

421

400

68

67

0

0

Abiraterone

Prednisone

333

283

Months From Randomization

Abiraterone

Prednisone

Abiraterone (median mos) 353

Prednisone (median mos) 301

HR (95 CI) 079 (066-095)

p Valuea 00151

1593 21 27 33

538

534

503

492

452

437

393

361

175

153

15

9

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

V60

COU-AA-301

Conclusiones

ndash Tanto la supervivencia global libre de progresioacuten

radioloacutegica y los end point secundarios son

favorables para los pacientes que recibieron

abiraterona

ndash El perfil de toxicidad no se modifico con respecto al

estudio en pacientes post docetaxel

ndash Se continua investigando esta droga en pacientes

con estadios mas tempranos de la enfermedad

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Antagonistas del receptor de

androacutegenos

V60

COU-AA-301

TRATAMIENTO DE RESISTENCIA A

CASTRACIOacuteN

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MDV3100 primer antagonista del

receptor de androacutegenos que tiene triple

accioacuten

MDV3100 enlentece el crecimiento tumoral e

induce muerte celular por medio de tres viacuteas

de accioacuten complementarias

Bloquea la unioacuten de testosterona al

receptor androgeacutenico

Impide la internalizacioacuten del RA al nuacutecleo

de la ceacutelula tumoral (traslocacioacuten nuclear)

Inhibe la unioacuten al ADN

V60

COU-AA-301

bull El objetivo primario del estudio es evaluar la

supervivencia global No utiliza corticoterapia

concomitante

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

Placebo PO daily (n = 390)

MDV3100 160 mg PO daily (n = 780)

Pacientes con mCPRC progresado

a docetaxel

(N = 1170)

V60

COU-AA-301

bull Mediana SG fue 18middot4 meses en la rama enzalutamida vs 13middot6 meses en la rama

placebo (plt0middot001)

bull Enzalutamida mejoroacute significativamente la supervivencia global tiempo a progresioacuten

de PSA y SLPr con un perfil de toxicidad bajo

bull Convulsiones en menos de 1 de los pacientes

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA G

LO

BA

L 48 meses

V60

COU-AA-301

bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses

para placebo (plt0middot001)

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA L

IBR

E D

E

PR

OG

RE

SIOacute

N R

AD

IOG

RAacute

FIC

A

V60

COU-AA-301

Conclusiones

Enzalutamida extiende de manera significativa la

supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata

metastasico resistente a castracioacuten

V60

COU-AA-301

V60

COU-AA-301

324m

302m

Otras terapias endoacutecrinas

Estroacutegenos

Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH

Supresioacuten de LH hipofisiaria

Competencia con testosterona por el receptor de

hormona esteroideo efecto citotoacutexico

Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2

semanas

Efectos secundarios

Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia

Previene peacuterdida oacutesea

Ketoconazol

Es inhibidor menos selectivo CYP17

Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos

Dosis 200-400 mg tid

Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos

Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash

Pxacutes con BAT se susp AA

N= 260

Ketoconazol400 mg tid

Hidrocortisona

Hidrocortisona

KETOCONAZOL

TR (gt50 APE) SLP APE SVG

27p=002

86 meses(ncs)

153

meses (ncs)

ABIRATERONA

TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA

SVG

62p=lt0001

165mp=0001

35 mp=01

Manejos QUIMIO-HORMONALES

E3805

CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen

Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in

Prostate Cancer

Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn

Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish

Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel

Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola

Early Chemo+ADT A debate in one slide

ndash a need for randomized phase 3 trial

bull Pro

ndash Attack de-novo testosterone

independent clones early - allow ADT

to keep PrCa in remission longer

ndash Some patients at the time of

progression are too frail for chemo

bull Conndash ADT will take cells out of

cycle and be less responsive to cytotoxics

ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy

Androgen Deprivation Therapy

Regression Re-emergence

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

E3805 ndash CHAARTED Treatment

STRATIFICATION

Extent of Mets

-High vs Low

Age

ge70 vs lt 70yo

ECOG PS

- 0-1 vs 2

CABgt 30 days

-Yes vs No

SRE Prevention

-Yes vs No

Prior Adjuvant ADT

le12 vs gt 12 months

R

A

N

D

O

M

I

Z

E

ARM A

ADT + Docetaxel

75mgm2 every 21

days for maximum

6 cycles

ARM B

ADT (androgen

deprivation therapy

alone)

Evaluate

every 3 weeks

while

receiving

docetaxel and

at week 24

then every 12

weeks

Evaluate

every 12

weeks

Follow for time

to progression

and overall

survival

Chemotherapy

at investigatorrsquos

discretion at

progression

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization

bull Intermittent ADT dosing was not allowed

bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone

Key Eligibility Criteria

bull Metastatic prostate cancer

ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue

bull Prior ADT limited to

ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24

months and no progression within 12 months of finish

bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)

bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and

neurological function suitable for docetaxel

bull No prior docetaxel

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33

improvement in median OS (with all versions)

High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases

(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Original Design

high volume only

First Revision allow

low volume

Final Design

Adjustment of

projected OS based

on new data

(S9346)

Sample size 568 600 780

Median OS

High volume ADT

24 months 24 months 33 months

(44 months in C-HT)

Median OS

Low volume ADT

Not enrolled 48 months 67 months

(89 months in C-HT)

with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)

Patient characteristics

ADT + Doc

(N=397)

ADT alone (N=393)

N N

Volume of Mets

Low 134 338 142 361

High 263 662 251 639

Gleason Score

4-6 21 59 21 61

7 96 269 82 239

8-10 240 672 240 700

Unknown 40 50

PSA (ngmL) at time of ADT start

Median 560 505

Range 04-85401 01-80560

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Primary endpoint Overall survival

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 397 101 296 576B 393 136 257 440

Pro

ba

bility

HR=061 (047-080) p=00003

Median OS

ADT + D 576 months

ADT alone 440 months

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Causes of Death

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)

N N

Due to prostate

cancer

84 832 112 836

Due to protocol Rx 1 10 0 00

Other cause 8 79 11 82

Unknown 8 79 11 82

Missing 0 2

Total 101 136

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 134 19 115 B 142 26 116

Pro

ba

bility

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 263 82 181 492B 251 110 141 322

Pro

bability

In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month

improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team

OS by extent of metastatic disease at start of ADT

High volume Low volume

p=00006

HR=060 (045-081)

Median OS

ADT + D 492 months

ADT alone 322 months

p=01398

HR=063 (034-117)

Median OS

ADT + D Not reached

ADT alone Not reached

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docetaxel

benefited all

subgroups

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docet

(N=397)

N

ADT alone (N=393)

N

Biochem Sympt Radiog PD145 174

Symptom or Radiograph PD93 133

Docetaxel 49 129

Other Chemotherapy

Cabazitaxel 43 29

Mitoxantrone ampor Platinum22 23

Hormonal Therapy

AbirateroneEnzalutamide92 79

Antiandrogenketoconazole87 99

Immunotherapy

Sipuleucel T 20 18

Radiotherapy 54 67

Therapy beyond progression

Conclusion

bull The combination of standard ADT and 6 cycles

of docetaxel significantly improved overall

survival compared to standard ADT alone in

men with hormone sensitive prostate cancer

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Clinical interpretation

bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an

appropriate option for men with metastatic prostate cancer

commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy

bull The benefit in patients with a high volume of metastases is

clear and justifies the treatment burden

ndash longer follow-up is required for patients with low volume

metastatic disease

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

TRATAMIENTO PERSONALIZADO

Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata

durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer

de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de

cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente

con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA

En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe

seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal

GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas

Caso Cliacutenico

Caacutencer Proacutestata

Dr Yamil Loacutepez Chuken

Datos Generales

NOMBRE JGJA GENERO

Masculino

EDAD 70 ANtildeOS

ORIGEN

Torreoacuten Coahuila

OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente

gerente sucursal bancaria

ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA

TABAQUISMO negativo OH (+)

social

Quiruacutergicos RTU 2007 ver

adelante

Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios

en 2004

Resto interrogado y negado

PEEA

Fecha Evento

Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con

facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo

meacutedico

Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal

RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)

Ago 2007Prostatectomiacutea Radical

Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)

Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento

Agosto

2007

Prostatectomiacutea Radical

HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no

componente neuroendocrino

Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm

Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica

loacutebulo derecho

Vesiacuteculas

SeminalesNo afectadas

Invasioacuten vascular Presente

Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula

Gleason 3+5 8

Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos

TNM pT3a N0 M0 EC III

PEEA

Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL

Sep 2007

RADIONCOLOGIacuteA

Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones

teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes

Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL

Sep 2008APE 151 ngdL

Se solicita GGO y estudios extensioacuten

Nov 2008APE 198 ngdL

GGO TT y US Abdomen negativos para AT

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia

Falla post Prostatectomiacutea

gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones

Falla post RT

Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir

Fenoacutemeno de rebote de PSA

Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE

post RT y post Cxacutes

Estudios complementarios de extensioacuten tumoral

Papel del PET CT colina

Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica

Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Nov

2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)

Enero

2009

APE 01 ngdL

TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria

Continua BAT

Enero

2009 a

Febrero

2010

APE 001 ngml (28-Ene-09)

APE 001 ngml (3-feb-09)

APE 001 ngml (6-May-09)

APE 002 ngml (1-Ago-09)

APE 009 ngml (29-Oct-09)

APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT

APE 033 ngml (29-Dic-09)

Seguimiento del casoFecha Evento

Febrero

2010

Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo

No se miden niveles testosterona

Marzo

2011

APE 393 ngdL

Asx

Sep

2011

APE 1485 ngdL

Clinicamente asx

Sep

2011 a

May

2012

Docetaxel x 10

APE 32 ngdL

Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT

GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4

costilla clinicamente asx

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Mayo 2012

Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +

Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)

APE 161 ngdL

ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS

APE 72 ngdL Sepacute12 Asx

APE 669 ngdL Agoacute12 Asx

APE 667 ngdL Novacute12 Asx

APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol

APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene

APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT

Seguimiento del casoFecha Evento

Julio

2014

Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor

por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo

Previamente estaba con zolendronato

Agosto

2013

APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento

Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa

Marzo

2014

RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y

neumoniacutea obstructiva

BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente

para IHQ)

APE 141 ngdL

Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos

Agosto

2014

Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl

Respuesta completa pulmonar

Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2

Seguimiento del caso

Fecha Evento

ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS

APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab

APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos

APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios

APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual

APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion

no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT

Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica

Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion

Actualidad del Caso

Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten

con importantes secuelas de la QT y que

progresa a la abiraterona

Opciones de manejo

Cabazitaxel

Enzalutamida

Radio 223

Page 4: Cáncer de Próstata, tratamiento endocrino

Estrategias de tratamiento en la viacutea del receptor de androacutegeno

Ca PRm HORMONO SENSIBLE

Opciones de Manejo Inicial Terapia Deprivacioacuten Androgeacutenica

Castracioacuten Quiruacutergica

Castracioacuten Meacutedica Agonistas GnRHLHRH

Antagonistas GnRH

Antiandroacutegenos

Estroacutegenos

Ketoconazol

Bloqueo Androgeacutenico Total (BAT)

Terapia QUIMIOHORMONAL

CHAARTED trial ASCO 2014 Metacutes viscerales oacute gt 4 mets GGO

Enfermedad sintomaacutetica

Orquiectomiacutea Disminucioacuten raacutepida de niveles de testosterona

Mejoriacutea de sintomatologiacutea oacutesea

y urinaria

Efectos secundarios Siacutentomas vasomotores

Aumento de peso

Labilidad emocional fatiga

Ginecomastia

Dislipidemia osteopenia

Impotencia disminucioacuten liacutebido

Efecto psicoloacutegico Orquiectomiacutea Subcapsular con conservacioacuten de tunica albuginea y

epidiacutedimo

Proacutetesis

Muy uacutetil cuando el costo y la adherencia al tratamiento sean problema

Agonistas GnRH

Agonistas GnRH

100 veces mayor potencia que GnRH natural

Inicialmente mayor secrecioacuten de LH y FSH

Aumento de testosterona por las ceacuteulas Leydig

EFECTO LLAMARADA (FLARE)

Posterior a 1 semana

Down-regulation disminucioacuten de LH y

testosterona

Niveles de castracioacuten 3-4 semanas

Deben mantener testosterona lt 20-50 ngdL

Contraindicacioacuten en px con obstruccioacuten urinaria severa o

dolor oacuteseo severo

Agonistas GnRH Pacientes sintomaacuteticos 1 semana previa antiandroacutegenos

Asintomaacuteticos concurrente Continuar antiandroacutegeno 2-4 semanas posteriormente

FORMULACIONES

Leuprolide Cilindro titanio implantado en el brazo libera medicamento por 1 antildeo

375 mg oacute 75 mg mensual y 1125 mg oacute 225 mg trimestral IM o SC 45 mg semestral

Gosereline 36 mg Sc mensual oacute 108 mg SC trimestral

Triptoreline

Busereline (Parenteral y Nasal)

Histrelin

No hay estudios que comparen los diferentes GnRH entre siacute

10 estudios 1908 pacientes

Agonistas LHRH vs Orquiectomiacutea

HR para LHRH

113

ANTAGONISTAS GnRH Se crearon para evitar efecto ldquoflarerdquo

96 supresioacuten testosterona en 3 diacuteas No aumentan liberacioacuten de LH ni FSH

Abarelix Descontinuado por reacciones locales en el sitio de aplicacioacuten

y anafilaxis (4)

Degarelix Aprobacioacuten en 2008

Dosis 240 mg inicial y 80 mg mensual

Mayor incidencia de reaccioacuten en sitio de aplicacioacuten

No hay estudios de efectos a largo plazo

No preparaciones de depoacutesito gt 1 mes

BJU 20081021531-9

Toxicidad (degarelix vs Leuprolide)

Reaccion en sitio local (40 vs 1 p=lt001)

Leuprolide vs Degarelix

Infecciones urinarias 3 vs 9 p=lt001

Artralgia 4 vs 9 P=lt005

Antiandroacutegenos

Inhibicioacuten competitiva receptor androacutegenos por la testosterona y la dihidrotestosterona

No disminuyen LH ni produccioacuten de androacutegenos

Conservan cierto grado de potencia sexual

Efectos secundarios Hepatotoxicidad Ginecomastia Mastalgia

USOS

Combinacioacuten con agonistas GnRH Continuo

Evitar ldquoflarerdquo por 3-4 semanas

NO SE RECOMIENDA SU

USO COMO

MONOTERAPIA DE

PRIMERA LINEA

AntiandrogenoT 12 Dosis Efectos Secudarios Comentario

Flutamida 5 hr 250 mg

Tid

Diarrea

ginecomastia

hepatotoxicidad

No aprobado

como

monoterapia en

EU

Bicalutamida 5-6 dias 50 mg

dia

Diarrea y

hepatoxicidad

menos frec

No aprobado

como

monoterapia en

EU

Nilutamida

(2da gen)

45 hrs Intolerancia OH

Alteracioacuten

visual naacuteusea

Neumonitis

intersticial

Tiene el perfil de

toxicidad Menos

favorable

No hay mayor

beneficio

Acetato de

CiproteronaNO ESTEROIDEO

100-200mg qd

como BAT 200-

300 mg mono

QT

Hepatotoxicidad No aprobado en

EU

No hay estudios cliacutenicos que los comparen entre siacute

Antiandroacutegenos vs Castracioacuten

Por lo menos 8 EC Fase III

3 mejoriacutea a favor de castracioacuten

5 sin diferencias

1 meta-anaacutelisis

2717 pacientes

Tendencia a mejoriacutea de sobrevida con castracioacuten

NS

Necesidad de descontinuar tratamiento meacutedico

0-4 Agonistas GnRH

4-10 antiandroacutegenos

Mejoriacutea a favor

castracioacuten

Antiandroacutegenos NE y esteroideos son inferiores a orquiectomia (ltSV)

Bloqueo Androgeacutenico Total

Prolongado

+

Bloqueo androgeacutenico completo

Todo paciente tratado inicialmente con

agonistas GnRH ameritaraacute inicio de

Antiandroacutegenos por 2-4 meses

Controversial el uso maacutes allaacute de este tiempo

No hay un acuerdo en las guiacuteas ASCO ni NCCN

Existen meta-anaacutelisis a favor de BAC en SG

Mayor toxicidad y costo

A controlled trial of leuprolide with and without flutamide in

prostatic carcinomaCrawford ED Eisenberger MA McLeod DG Spaulding JT Benson R Dorr FA Blumenstein BA Davis MA Goodman PJ

603 Px

2 brazos

Leuprolide + placebo vs leuprolide + Flutamida

Resultados a favor de BAT

SLP (165 m vs 139 m p=0039)

SG (356 vs 289 m P=0035)

N Engl J Med 1989 Aug 17321419-24

INT 0036

1387 Px

Aleatorizacioacuten

orquiectomia +

flutamida vs

Orquiectomia

+ placebo

(p=14)

INT 0105

Variable ORQ + Flutamida Placebo + ORQ

Normalizacioacuten de

APE (lt 4 ngml)

74 62 (ncs)

SLP 20m 19m (ncs)

SG 34m 30m (ncs)

Comparacioacuten ambos estudios

Posible bloqueo incompleto en INT 0036 por mal

apego terapeacuteutico

Mayor beneficio con el antiandroacutegeno

No se confirmaron niveles de testosterona de

castracioacuten con leuproleide

Beneficio en sobrevida a 5 antildeos (no antes) Tendencia disminucioacuten de mortalidad a 5 antildeos HR 096 Al excluir 7 EC con ciproterona el HR 092 (ES) No se incluyoacute el INT 0105 (orquiectomiacutea)

8275 Px

27 EC

CONCLUSIONES

Diferencia significativa en mortalidad al eliminar la Ciproterona

Con los datos disponibles NO es posible realizar una recomendacioacuten si el BAT es superior a castracioacuten Meacutedica oacute Quiruacutergica

Considerar con el paciente y cada caso de manera individual el riesgo beneficio y costo

No hay datos auacuten que soporten el uso de antiandroacutegenos(antagonistas de RA) maacutes potentes como la ENZALUTAMIDA sola oacute en combinacioacuten GnRH

Bloqueo Intermitente

Deprivacioacuten adrogeacutenica intermitente

Disminucioacuten de los efectos adversos de la

castracioacuten en pacientes respondedores

Teoriacuteas

BAT prolongado facilitar progresioacuten para

enfermedad hormono independiente

USO

Castracioacuten MeacutedicoQx oacute BAT hasta maacutexima

respuesta por APE (usualmente 7-8 meses) y

suspender medicacioacuten hasta elevacioacuten de APE 10-

20 ngdL oacute progresioacuten cliacutenico e imagen

Solo 11 teniacutean enfermedad metacutes

Resto T3 y T4 sin tx definitivo

50 sin tx gt 25 antildeos

28 sin txacutes gt 5 antildeos

Actualmente muchos de sus pxacutes se

dejariacutean en conducta espectante

SVG Total 88 a BAI vs

91a BAC HR 102

(p=024)

Estudio en poblacioacuten sin enfermedad medible solo progresioacuten

por APE demostroacute NO inferioridad de BAI

N= 1386 seguidos a 69 antildeos

N = 1535

Tx GnRH x 7 m y si APE lt 4ngdL intermitencia hasta APE 20ngdL oacute basal previo

EC NO INFERIORIDAD BAI es INFERIOR en SVG vs BAC

SVG Total

58 a vs

51 a HR

110

Estudio maacutes grande con la mayor representacioacuten

en enfermedad metastaacutesica que tiende la

evidencia hacia BAC

Conclusiones BAI

Basados en el INT 0162 para enfermedad

metastaacutesica el BAC continua siendo el estaacutendar

principalmente aquellos con ganglio positivo

Para enfermedad localizada y para progresioacuten

bioquiacutemica la evidencia es inconclusa y se debe

de informar al paciente de los riesgos y

beneficios de dicha modalidad

Mecanismos de Resistencia

Endoacutecrinas

Historia Natural del Caacutencer de prostata

bull Diferentes etapas en el transcurso de la enfermedad

Under the care of

ONCOLOGIST

UROLOGO

No metastatico Metastatico

Tratamiento

local

Bloqueo

Androgenico

Tratamiento despues de

agonistas LHRH y

antiandrogenos

Tratamiento primera liacutenea

Tratamiento rescate

Muerte

ONCOLOGO MEDICO

Higano C et al In Figg WD et al Drug management of prostate cancer 2010

Carga tumoral

Asintomaticos Sintomaticos

Hormonosensible Resistente a la castracioacuten

Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR- Progresioacuten del caacutencer de proacutestata en un medio bajo en testosterona

Dos teoriacuteas principales

Ceacutelulas secretoras luminales (AR+)

Ceacutelulas intermedias (AR-)

Ceacutelulas madre adultas en proacutestata

(AR-)

Ceacutelulas amplificadoras

de traacutensito (AR-)

ADT

Apoptosis masiva de ceacutelulas luminales AR+

ADAPTACIOacuteN

Crecimiento en un medio escaso

de testosterona

PROLIFERACIOacuteN CLONAL

(ceacutelulas AR negativas)

En la mayoriacutea de los pacientes ambas teoriacuteas coexisten respuesta a ADT en algunas

metaacutestasis pueden acompantildearse de una progresioacuten radioloacutegicacliacutenica en otros sitios

de metaacutestasis

Tombal B Eur J Cancer 2011 47 S179-188

Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR-

en la biopsia de un mismo paciente

Ceacutelulas tumorales

AR negativas

Ceacutelulas tumorales

AR positivas

Beltran H Cancer discovery 2011 1 487-495

AR

TDH

T

NUCLEUS

CYTOPLASM

Persistencia de produccioacuten de androacutegenos

bull Androacutegenos

producidos en

suprarrenales12

bull Androgenos

sintetizados de

novo por ceacutelulas

tumorales1

1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308

DHT Dihydrotestosterone T Testosterone

Cancer Research 2008

Efstathiou E et al

Mostaghel et al

Blanco biosiacutentesis endocrina de

esteroidesandroacutegenos

Blanco de Abiraterona inhibidor de CYP17

Expresioacuten heterogeacutenea de la biosiacutentesis de androacutegenos dentro

del microambiente tumoral oacuteseo (y primario)

43

Amplificacioacuten RA

bull 50ndash85 de los

casos CRPC 1

bull Sobreexpresioacuten

RA2

ndash Incremento

sensibilidad a

niveles bajos de

androgenos

AR

TDH

T

NUCLEUS

CYTOPLASM

1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308

DHT Dihydrotestosterone T Testosterone

Tumores primario Metastasis resistente

a la Castracioacuten

Scher et al

Endocrine-Related

Cancer 112004459

The Androgen Receptor esta

sobreexpresado

Incremento DNA de los RA

o

Variantes RA

bull Incremento de

valores de

variantes de RA

en pacientes con

CRPC1

bull Variantes pueden

tener actividad

intriacutenseca AR splice variant

TDH

T

DHT Dihydrotestosterone T Testosterone

1 Watson PA et al Proc Natl Acad Sci 201010716759ndash16765 2 Hu R et al Cancer Res 20096916ndash22

3 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

NUCLEUS

CYTOPLASM

Exon 1

Exon 1

Las variantes de RA pueden estar asociadas con

progresioacuten de caacutencer de proacutestata y puede ser

androacutegeno independiente Nuclear localization

N-terminal domain DBD HR Ligand-Binding Domain

NC dimerization and

transactivation (TAU-1 TAU-

5)

DNA-dependent

dimerization

Hsp-binding AF-2-mediated NC

dimerization and coregulator binding

ARFull length

Exon 2 Cryptic

Exon 2bAR 122bCE from intron sequence between exon 2 and 3

Exon 1 Exon 2Exon 3

Cryptic

Exon 14AR-V7

Differences in CE sequence and site of stop codon

CE from intron sequence between exon 3 and 4

Exon 2Exon 3

Exon 4Exon 5

Exon 6Exon 7

deleted in

ARv567es

Exon 8

Frame shift create stop

codon after novel 10aa

ARv567es

Mostaghel et al J Clin Oncol 2011 29(7S) Abstract 18 (Poster Presentation)

Activacioacuten por Tirosina cinasa bull Entrecruzamiento de las

viacuteas de sentildealizacioacuten entre factores de crecimiento pueden estimular crecimiento consin actividad de RA 12

bull Cinasas involucradas12

ndash ERK

ndash AKT

ndash PI3K

ndash mTOR

ndash Src

NUCLEUS

CYTOPLASM

Receptor

tyrosine kinase

PI3KAKTERKmTOR

ERK Extracellular signal-regulated kinase mTOR Mammalian target of rapamycin

PI3K Phosphatidylinositol-3 kinase

1 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308

2 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

Clasificacioacuten molecular de la progresioacuten del caacutencer de proacutestata

Fundamentos para la decisioacuten del tratamientoChristopher J Logothetis Gary E Gallick Sankar N Maity et al

NUEVA CLASIFICACIOacuteN MOLECULAR DE LA

PROGRESIOacuteN DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

FASE ENDOCRINO-DEPENDIENTE HORMONODEPENDIENTE

INICIA PROGRESIOacuteN EN ldquoESPIRAL ldquo

FASE DEPENDIENTE DE MICROAMBIENTE

FASE DE CEacuteLULAS TUMORALES AUTOacuteNOMAS

En hombres sanos la siacutentesis de androacutegenos comienza en

las glaacutendulas adrenales o en los testiacuteculos donde el

colesterol es metabolizado en hormonas

Existen dos pasos importantes en la siacutentesis de androacutegenos

bull La reaccioacuten 17α- hidroxilasa que es catalizada por

la CYP 17 y

bull La reaccioacuten 1720-liasa que tambieacuten es catalizada

por la CYP 17

Racional para desarrollo de

Abiraterona

NO olvidar prescribir terapia de remplazo de esteroides cuando se utilizan inhibidores

de CYP17 para evitar una crisis adrenal

La inhibicioacuten de la CYP 17 tiene

un espectro de accioacuten amplio

V60

COU-AA-301

Acetato Abiraterona

1000 mg diario

Placebo diario

Fase 3 multinacional multicentrico randomizado doble ciego controlado con placebo

(147 centros en 13 paises USA Europa Australia Canada)

OS (25 improvement HR 08)Endpoint Primario

bull 1195 pacientes con progresioacuten

mCRPC

bull Falla a 1 o 2 regiacutemenes de

quimioterapia una de las

cuales debe ser docetaxelbull Rand 21

bull Estratificacioacuten por

bull ECOG performance status

(0-1 vs 2)

bull Peor dolor presente en las

24 horas previas (BPI forma

simple 0-3 [ausente] vs 4-

10 [presente])

bull QMT previas (1 vs 2)

bull Tipo de progresioacuten (PSA

solo vs Radioloacutegica con o

sin progresioacuten PSA)

TRATAMIENTO

HASTA

PROGRESIacuteON

Prednisona 5mg dos vecesdiacutea

Prednisona 5mg dos vecesdiacutea

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

V60

COU-AA-301

Caracteriacutesticas de Pacientes

AA (n = 797)

Placebo (n = 398)

Total (n = 1195)

Mediana edad antildeos (rango)

690 (42-95)

690 (39-90)

690(39-95)

Raza

Blancos 933 927 931

Negros 35 38 36

Asiaticos 14 23 17

ECOG-PS 2 107 111 108

Dolor significativo presente

443 440 442

2 esquemas de QMT previas

282 284 283

Progresioacuten radioloacutegica

701 686 696

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO

V60

COU-AA-301

Caracteriacutesticas Basales de Enfermedad

AA (n = 797)

Placebo (n = 398)

Extensioacuten visceral

Osea 892 904

Ganglionar 454 415

Metastasis Visceral 290 241

Hiacutegado 113 76

Pulmoacuten 130 114

Otros organos 58 53

PSA (mediana ngmL) 1288 1377

Hemoglobina (mediana

gdL)

118 118

Fosfatasa Alcalina (median

IUL)

1335 1340

LDH (median IUL) 2230 2375

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO

V60

COU-AA-301

Mediana duracioacuten de seguimiento 202 ms

Mediana duracioacuten de tratamiento 8 ms con AA vs 4 ms con placebo

HR (95 CI) 074 (064-086)

p lt 00001

AA median OS (95 CI)

158 months (148-170)

Placebo median OS (95 CI)

112 months (104-131)

100

80

60

40

20

0

0

Su

rviv

al (

)

6 12 18 24

797

398

657

306

473

183

273

100

15

6

Time to Death (Months)

30

0

0

AA

Placebo

AA

Placebo

Fizazi et al ESMO 2011 abstract 7000 (oral presentation)

Anaacutelisis final beneficio Supervivencia Global

V60

COU-AA-301

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

El beneficio en Supervivencia obtenido es

consistente en la mayoriacutea de los subgrupos

V60

COU-AA-301

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

Mediana OS ndash AA vs Placebo

1 Liacutenea previa de QMT 171 vs 117 meses (HR=071 95 CI059-085)

2 Liacuteneas previas de QMT 142 vs 104 meses (HR=080 95 CI 061-103)

1 Liacutenea previa de QMT100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

557

275

467

214

348

130

210

72

9

5

AA

Placebo

30

0

0

100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

240

123

190

92

125

53

63

28

6

1

AA

Placebo

30

0

0

Abiraterona

171 meses

Placebo

117 meses

Abiraterona

142 mesesPlacebo

104 meses

Su

perv

ive

nc

ia(

)

Su

pe

rviv

en

cia

()

Tiempo a Muerte (Meses) Tiempo a Muerte (Meses)

2 Liacuteneas previas de QMT

Beneficio en supervivencia observado en

pacientes que recibieron 1 o 2 liacuteneas de QMT

V60

COU-AA-301

Tasa de Respuesta de PSA Total y Confirmada

Significativamente mayor en AA

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

AA Placebo

Total

Confirmed385

295

10155

p lt 00001

p lt 00001

Tasa

de R

esp

ue

sta

PS

A (

)

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

V60

COU-AA-301

Conclusiones (1)

Con mayor seguimiento la magnitud del tratamiento con

AA en supervivencia global se incremento en pacientes

con CPCR metastasico progresados a Docetaxel

ndash Mediana OS incremento de 112 a 158 meses

ndash 26 reduccioacuten del riesgo de muerte (HR = 074)

El beneficio en OS con AA fue consistente en todos los

subgrupos de pacientes

El beneficio cliacutenico se mantuvo aun en subgrupos de

pacientes difiacuteciles de tratar

ndash Pacientes antildeosos

ndash Pacientes con enfermedad visceral

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

V60

COU-AA-301

Uso de Inhibidores de la Biosiacutentesis de

Androacutegenos

V60

COU-AA-301

50 incremento en DFS radiologica and 25 incremento en OSEndpoint Primario

bull 1000 pacientes

CRPC

metastasico

asintomaacutetico o

moderadamente

sintomaacutetico

bull QMT naiumlve

bull Rand 21

bull Estratificacioacuten

ECOG

performance

status (0 vs 1)

Acetato Abiraterona

1000 mg diario

Placebo diario

Prednisona 5mg dos

vecesdiacutea

Prednisona 5mg dos

vecesdiacutea

TRATAMIENTO

HASTA

PROGRESIacuteON

V60

COU-AA-301

Abiraterona duplica el tiempo a rPFS

IA3 data rPFS assessed by investigator review at prespecified IA

100

80

60

40

20

0

0

Su

bje

cts

Witho

ut P

rog

ressio

n

or

De

ath

(

)

6 12 18 30 3624

546

542

389

244

240

133

157

78

20

7

0

0

Abiraterone

Prednisone

117

45

Months From Randomization

Abiraterone

Prednisone

Abiraterone (median mos) 165

Prednisone (median mos) 83

HR (95 CI) 053 (045-062)

p Value lt 00001

1593 21 27 33

485

406

311

176

195

99

131

62

66

20

4

0

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

V60

COU-AA-301

02 075 1 15

83

83

74

83

74

111

57

81

83

82

58

102

56

108

56

97

82

83

Variable Subgroup

Median (months)

AA Pred HR 95 CI

Favors

abiraterone

Favors

prednisone

165

164

180

167

107

207

112

166

165

149

128

194

141

166

136

194

166

163

ALL

0

1

0-1

2-3

YES

NO

lt 65

ge 65

ge 75

YES

NO

YES

NO

YES

NO

NA

Other

All subjects

Baseline ECOG

Baseline BPI

Bone metastasis only at entry

Age

Baseline PSA above median

Baseline LDH above median

Baseline ALK-P above median

Region

053

056

043

053

061

055

051

048

055

064

054

048

047

057

054

048

051

056

(045-062)

(047-067)

(030-061)

(043-065)

(044-083)

(042-071)

(041-062)

(035-066)

(046-067)

(048-084)

(043-068)

(038-061)

(038-060)

(045-071)

(043-068)

(038-061)

(040-063)

(045-071)

336542

256414

80128

208346

91147

124241

212301

100155

236387

104165

163260

173282

165259

171283

157256

179286

169275

167267

EventsN

AA Pred

271546

217416

54130

182370

68129

96238

175308

70135

201411

92185

157282

114264

139278

132268

153279

118267

143297

128249

IA3 data LDH lactate dehydrogenase ALK-P alkaline phosphatase

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

Beneficio en rPFS en los subgrupos de

pacientes

V60

COU-AA-301

Beneficio en OS para Abiraterona

IA3 data aPrespecified significance level by OrsquoBrien-Fleming Boundary = 00035

100

80

60

40

20

0

0

Su

bje

cts

Witho

ut D

ea

th (

)

6 12 18 30 3624

546

542

524

508

482

465

421

400

68

67

0

0

Abiraterone

Prednisone

333

283

Months From Randomization

Abiraterone

Prednisone

Abiraterone (median mos) 353

Prednisone (median mos) 301

HR (95 CI) 079 (066-095)

p Valuea 00151

1593 21 27 33

538

534

503

492

452

437

393

361

175

153

15

9

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

V60

COU-AA-301

Conclusiones

ndash Tanto la supervivencia global libre de progresioacuten

radioloacutegica y los end point secundarios son

favorables para los pacientes que recibieron

abiraterona

ndash El perfil de toxicidad no se modifico con respecto al

estudio en pacientes post docetaxel

ndash Se continua investigando esta droga en pacientes

con estadios mas tempranos de la enfermedad

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Antagonistas del receptor de

androacutegenos

V60

COU-AA-301

TRATAMIENTO DE RESISTENCIA A

CASTRACIOacuteN

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MDV3100 primer antagonista del

receptor de androacutegenos que tiene triple

accioacuten

MDV3100 enlentece el crecimiento tumoral e

induce muerte celular por medio de tres viacuteas

de accioacuten complementarias

Bloquea la unioacuten de testosterona al

receptor androgeacutenico

Impide la internalizacioacuten del RA al nuacutecleo

de la ceacutelula tumoral (traslocacioacuten nuclear)

Inhibe la unioacuten al ADN

V60

COU-AA-301

bull El objetivo primario del estudio es evaluar la

supervivencia global No utiliza corticoterapia

concomitante

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

Placebo PO daily (n = 390)

MDV3100 160 mg PO daily (n = 780)

Pacientes con mCPRC progresado

a docetaxel

(N = 1170)

V60

COU-AA-301

bull Mediana SG fue 18middot4 meses en la rama enzalutamida vs 13middot6 meses en la rama

placebo (plt0middot001)

bull Enzalutamida mejoroacute significativamente la supervivencia global tiempo a progresioacuten

de PSA y SLPr con un perfil de toxicidad bajo

bull Convulsiones en menos de 1 de los pacientes

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA G

LO

BA

L 48 meses

V60

COU-AA-301

bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses

para placebo (plt0middot001)

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA L

IBR

E D

E

PR

OG

RE

SIOacute

N R

AD

IOG

RAacute

FIC

A

V60

COU-AA-301

Conclusiones

Enzalutamida extiende de manera significativa la

supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata

metastasico resistente a castracioacuten

V60

COU-AA-301

V60

COU-AA-301

324m

302m

Otras terapias endoacutecrinas

Estroacutegenos

Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH

Supresioacuten de LH hipofisiaria

Competencia con testosterona por el receptor de

hormona esteroideo efecto citotoacutexico

Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2

semanas

Efectos secundarios

Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia

Previene peacuterdida oacutesea

Ketoconazol

Es inhibidor menos selectivo CYP17

Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos

Dosis 200-400 mg tid

Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos

Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash

Pxacutes con BAT se susp AA

N= 260

Ketoconazol400 mg tid

Hidrocortisona

Hidrocortisona

KETOCONAZOL

TR (gt50 APE) SLP APE SVG

27p=002

86 meses(ncs)

153

meses (ncs)

ABIRATERONA

TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA

SVG

62p=lt0001

165mp=0001

35 mp=01

Manejos QUIMIO-HORMONALES

E3805

CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen

Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in

Prostate Cancer

Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn

Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish

Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel

Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola

Early Chemo+ADT A debate in one slide

ndash a need for randomized phase 3 trial

bull Pro

ndash Attack de-novo testosterone

independent clones early - allow ADT

to keep PrCa in remission longer

ndash Some patients at the time of

progression are too frail for chemo

bull Conndash ADT will take cells out of

cycle and be less responsive to cytotoxics

ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy

Androgen Deprivation Therapy

Regression Re-emergence

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

E3805 ndash CHAARTED Treatment

STRATIFICATION

Extent of Mets

-High vs Low

Age

ge70 vs lt 70yo

ECOG PS

- 0-1 vs 2

CABgt 30 days

-Yes vs No

SRE Prevention

-Yes vs No

Prior Adjuvant ADT

le12 vs gt 12 months

R

A

N

D

O

M

I

Z

E

ARM A

ADT + Docetaxel

75mgm2 every 21

days for maximum

6 cycles

ARM B

ADT (androgen

deprivation therapy

alone)

Evaluate

every 3 weeks

while

receiving

docetaxel and

at week 24

then every 12

weeks

Evaluate

every 12

weeks

Follow for time

to progression

and overall

survival

Chemotherapy

at investigatorrsquos

discretion at

progression

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization

bull Intermittent ADT dosing was not allowed

bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone

Key Eligibility Criteria

bull Metastatic prostate cancer

ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue

bull Prior ADT limited to

ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24

months and no progression within 12 months of finish

bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)

bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and

neurological function suitable for docetaxel

bull No prior docetaxel

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33

improvement in median OS (with all versions)

High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases

(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Original Design

high volume only

First Revision allow

low volume

Final Design

Adjustment of

projected OS based

on new data

(S9346)

Sample size 568 600 780

Median OS

High volume ADT

24 months 24 months 33 months

(44 months in C-HT)

Median OS

Low volume ADT

Not enrolled 48 months 67 months

(89 months in C-HT)

with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)

Patient characteristics

ADT + Doc

(N=397)

ADT alone (N=393)

N N

Volume of Mets

Low 134 338 142 361

High 263 662 251 639

Gleason Score

4-6 21 59 21 61

7 96 269 82 239

8-10 240 672 240 700

Unknown 40 50

PSA (ngmL) at time of ADT start

Median 560 505

Range 04-85401 01-80560

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Primary endpoint Overall survival

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 397 101 296 576B 393 136 257 440

Pro

ba

bility

HR=061 (047-080) p=00003

Median OS

ADT + D 576 months

ADT alone 440 months

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Causes of Death

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)

N N

Due to prostate

cancer

84 832 112 836

Due to protocol Rx 1 10 0 00

Other cause 8 79 11 82

Unknown 8 79 11 82

Missing 0 2

Total 101 136

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 134 19 115 B 142 26 116

Pro

ba

bility

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 263 82 181 492B 251 110 141 322

Pro

bability

In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month

improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team

OS by extent of metastatic disease at start of ADT

High volume Low volume

p=00006

HR=060 (045-081)

Median OS

ADT + D 492 months

ADT alone 322 months

p=01398

HR=063 (034-117)

Median OS

ADT + D Not reached

ADT alone Not reached

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docetaxel

benefited all

subgroups

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docet

(N=397)

N

ADT alone (N=393)

N

Biochem Sympt Radiog PD145 174

Symptom or Radiograph PD93 133

Docetaxel 49 129

Other Chemotherapy

Cabazitaxel 43 29

Mitoxantrone ampor Platinum22 23

Hormonal Therapy

AbirateroneEnzalutamide92 79

Antiandrogenketoconazole87 99

Immunotherapy

Sipuleucel T 20 18

Radiotherapy 54 67

Therapy beyond progression

Conclusion

bull The combination of standard ADT and 6 cycles

of docetaxel significantly improved overall

survival compared to standard ADT alone in

men with hormone sensitive prostate cancer

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Clinical interpretation

bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an

appropriate option for men with metastatic prostate cancer

commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy

bull The benefit in patients with a high volume of metastases is

clear and justifies the treatment burden

ndash longer follow-up is required for patients with low volume

metastatic disease

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

TRATAMIENTO PERSONALIZADO

Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata

durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer

de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de

cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente

con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA

En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe

seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal

GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas

Caso Cliacutenico

Caacutencer Proacutestata

Dr Yamil Loacutepez Chuken

Datos Generales

NOMBRE JGJA GENERO

Masculino

EDAD 70 ANtildeOS

ORIGEN

Torreoacuten Coahuila

OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente

gerente sucursal bancaria

ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA

TABAQUISMO negativo OH (+)

social

Quiruacutergicos RTU 2007 ver

adelante

Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios

en 2004

Resto interrogado y negado

PEEA

Fecha Evento

Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con

facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo

meacutedico

Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal

RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)

Ago 2007Prostatectomiacutea Radical

Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)

Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento

Agosto

2007

Prostatectomiacutea Radical

HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no

componente neuroendocrino

Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm

Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica

loacutebulo derecho

Vesiacuteculas

SeminalesNo afectadas

Invasioacuten vascular Presente

Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula

Gleason 3+5 8

Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos

TNM pT3a N0 M0 EC III

PEEA

Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL

Sep 2007

RADIONCOLOGIacuteA

Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones

teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes

Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL

Sep 2008APE 151 ngdL

Se solicita GGO y estudios extensioacuten

Nov 2008APE 198 ngdL

GGO TT y US Abdomen negativos para AT

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia

Falla post Prostatectomiacutea

gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones

Falla post RT

Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir

Fenoacutemeno de rebote de PSA

Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE

post RT y post Cxacutes

Estudios complementarios de extensioacuten tumoral

Papel del PET CT colina

Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica

Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Nov

2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)

Enero

2009

APE 01 ngdL

TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria

Continua BAT

Enero

2009 a

Febrero

2010

APE 001 ngml (28-Ene-09)

APE 001 ngml (3-feb-09)

APE 001 ngml (6-May-09)

APE 002 ngml (1-Ago-09)

APE 009 ngml (29-Oct-09)

APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT

APE 033 ngml (29-Dic-09)

Seguimiento del casoFecha Evento

Febrero

2010

Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo

No se miden niveles testosterona

Marzo

2011

APE 393 ngdL

Asx

Sep

2011

APE 1485 ngdL

Clinicamente asx

Sep

2011 a

May

2012

Docetaxel x 10

APE 32 ngdL

Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT

GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4

costilla clinicamente asx

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Mayo 2012

Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +

Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)

APE 161 ngdL

ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS

APE 72 ngdL Sepacute12 Asx

APE 669 ngdL Agoacute12 Asx

APE 667 ngdL Novacute12 Asx

APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol

APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene

APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT

Seguimiento del casoFecha Evento

Julio

2014

Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor

por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo

Previamente estaba con zolendronato

Agosto

2013

APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento

Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa

Marzo

2014

RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y

neumoniacutea obstructiva

BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente

para IHQ)

APE 141 ngdL

Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos

Agosto

2014

Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl

Respuesta completa pulmonar

Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2

Seguimiento del caso

Fecha Evento

ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS

APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab

APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos

APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios

APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual

APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion

no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT

Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica

Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion

Actualidad del Caso

Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten

con importantes secuelas de la QT y que

progresa a la abiraterona

Opciones de manejo

Cabazitaxel

Enzalutamida

Radio 223

Page 5: Cáncer de Próstata, tratamiento endocrino

Ca PRm HORMONO SENSIBLE

Opciones de Manejo Inicial Terapia Deprivacioacuten Androgeacutenica

Castracioacuten Quiruacutergica

Castracioacuten Meacutedica Agonistas GnRHLHRH

Antagonistas GnRH

Antiandroacutegenos

Estroacutegenos

Ketoconazol

Bloqueo Androgeacutenico Total (BAT)

Terapia QUIMIOHORMONAL

CHAARTED trial ASCO 2014 Metacutes viscerales oacute gt 4 mets GGO

Enfermedad sintomaacutetica

Orquiectomiacutea Disminucioacuten raacutepida de niveles de testosterona

Mejoriacutea de sintomatologiacutea oacutesea

y urinaria

Efectos secundarios Siacutentomas vasomotores

Aumento de peso

Labilidad emocional fatiga

Ginecomastia

Dislipidemia osteopenia

Impotencia disminucioacuten liacutebido

Efecto psicoloacutegico Orquiectomiacutea Subcapsular con conservacioacuten de tunica albuginea y

epidiacutedimo

Proacutetesis

Muy uacutetil cuando el costo y la adherencia al tratamiento sean problema

Agonistas GnRH

Agonistas GnRH

100 veces mayor potencia que GnRH natural

Inicialmente mayor secrecioacuten de LH y FSH

Aumento de testosterona por las ceacuteulas Leydig

EFECTO LLAMARADA (FLARE)

Posterior a 1 semana

Down-regulation disminucioacuten de LH y

testosterona

Niveles de castracioacuten 3-4 semanas

Deben mantener testosterona lt 20-50 ngdL

Contraindicacioacuten en px con obstruccioacuten urinaria severa o

dolor oacuteseo severo

Agonistas GnRH Pacientes sintomaacuteticos 1 semana previa antiandroacutegenos

Asintomaacuteticos concurrente Continuar antiandroacutegeno 2-4 semanas posteriormente

FORMULACIONES

Leuprolide Cilindro titanio implantado en el brazo libera medicamento por 1 antildeo

375 mg oacute 75 mg mensual y 1125 mg oacute 225 mg trimestral IM o SC 45 mg semestral

Gosereline 36 mg Sc mensual oacute 108 mg SC trimestral

Triptoreline

Busereline (Parenteral y Nasal)

Histrelin

No hay estudios que comparen los diferentes GnRH entre siacute

10 estudios 1908 pacientes

Agonistas LHRH vs Orquiectomiacutea

HR para LHRH

113

ANTAGONISTAS GnRH Se crearon para evitar efecto ldquoflarerdquo

96 supresioacuten testosterona en 3 diacuteas No aumentan liberacioacuten de LH ni FSH

Abarelix Descontinuado por reacciones locales en el sitio de aplicacioacuten

y anafilaxis (4)

Degarelix Aprobacioacuten en 2008

Dosis 240 mg inicial y 80 mg mensual

Mayor incidencia de reaccioacuten en sitio de aplicacioacuten

No hay estudios de efectos a largo plazo

No preparaciones de depoacutesito gt 1 mes

BJU 20081021531-9

Toxicidad (degarelix vs Leuprolide)

Reaccion en sitio local (40 vs 1 p=lt001)

Leuprolide vs Degarelix

Infecciones urinarias 3 vs 9 p=lt001

Artralgia 4 vs 9 P=lt005

Antiandroacutegenos

Inhibicioacuten competitiva receptor androacutegenos por la testosterona y la dihidrotestosterona

No disminuyen LH ni produccioacuten de androacutegenos

Conservan cierto grado de potencia sexual

Efectos secundarios Hepatotoxicidad Ginecomastia Mastalgia

USOS

Combinacioacuten con agonistas GnRH Continuo

Evitar ldquoflarerdquo por 3-4 semanas

NO SE RECOMIENDA SU

USO COMO

MONOTERAPIA DE

PRIMERA LINEA

AntiandrogenoT 12 Dosis Efectos Secudarios Comentario

Flutamida 5 hr 250 mg

Tid

Diarrea

ginecomastia

hepatotoxicidad

No aprobado

como

monoterapia en

EU

Bicalutamida 5-6 dias 50 mg

dia

Diarrea y

hepatoxicidad

menos frec

No aprobado

como

monoterapia en

EU

Nilutamida

(2da gen)

45 hrs Intolerancia OH

Alteracioacuten

visual naacuteusea

Neumonitis

intersticial

Tiene el perfil de

toxicidad Menos

favorable

No hay mayor

beneficio

Acetato de

CiproteronaNO ESTEROIDEO

100-200mg qd

como BAT 200-

300 mg mono

QT

Hepatotoxicidad No aprobado en

EU

No hay estudios cliacutenicos que los comparen entre siacute

Antiandroacutegenos vs Castracioacuten

Por lo menos 8 EC Fase III

3 mejoriacutea a favor de castracioacuten

5 sin diferencias

1 meta-anaacutelisis

2717 pacientes

Tendencia a mejoriacutea de sobrevida con castracioacuten

NS

Necesidad de descontinuar tratamiento meacutedico

0-4 Agonistas GnRH

4-10 antiandroacutegenos

Mejoriacutea a favor

castracioacuten

Antiandroacutegenos NE y esteroideos son inferiores a orquiectomia (ltSV)

Bloqueo Androgeacutenico Total

Prolongado

+

Bloqueo androgeacutenico completo

Todo paciente tratado inicialmente con

agonistas GnRH ameritaraacute inicio de

Antiandroacutegenos por 2-4 meses

Controversial el uso maacutes allaacute de este tiempo

No hay un acuerdo en las guiacuteas ASCO ni NCCN

Existen meta-anaacutelisis a favor de BAC en SG

Mayor toxicidad y costo

A controlled trial of leuprolide with and without flutamide in

prostatic carcinomaCrawford ED Eisenberger MA McLeod DG Spaulding JT Benson R Dorr FA Blumenstein BA Davis MA Goodman PJ

603 Px

2 brazos

Leuprolide + placebo vs leuprolide + Flutamida

Resultados a favor de BAT

SLP (165 m vs 139 m p=0039)

SG (356 vs 289 m P=0035)

N Engl J Med 1989 Aug 17321419-24

INT 0036

1387 Px

Aleatorizacioacuten

orquiectomia +

flutamida vs

Orquiectomia

+ placebo

(p=14)

INT 0105

Variable ORQ + Flutamida Placebo + ORQ

Normalizacioacuten de

APE (lt 4 ngml)

74 62 (ncs)

SLP 20m 19m (ncs)

SG 34m 30m (ncs)

Comparacioacuten ambos estudios

Posible bloqueo incompleto en INT 0036 por mal

apego terapeacuteutico

Mayor beneficio con el antiandroacutegeno

No se confirmaron niveles de testosterona de

castracioacuten con leuproleide

Beneficio en sobrevida a 5 antildeos (no antes) Tendencia disminucioacuten de mortalidad a 5 antildeos HR 096 Al excluir 7 EC con ciproterona el HR 092 (ES) No se incluyoacute el INT 0105 (orquiectomiacutea)

8275 Px

27 EC

CONCLUSIONES

Diferencia significativa en mortalidad al eliminar la Ciproterona

Con los datos disponibles NO es posible realizar una recomendacioacuten si el BAT es superior a castracioacuten Meacutedica oacute Quiruacutergica

Considerar con el paciente y cada caso de manera individual el riesgo beneficio y costo

No hay datos auacuten que soporten el uso de antiandroacutegenos(antagonistas de RA) maacutes potentes como la ENZALUTAMIDA sola oacute en combinacioacuten GnRH

Bloqueo Intermitente

Deprivacioacuten adrogeacutenica intermitente

Disminucioacuten de los efectos adversos de la

castracioacuten en pacientes respondedores

Teoriacuteas

BAT prolongado facilitar progresioacuten para

enfermedad hormono independiente

USO

Castracioacuten MeacutedicoQx oacute BAT hasta maacutexima

respuesta por APE (usualmente 7-8 meses) y

suspender medicacioacuten hasta elevacioacuten de APE 10-

20 ngdL oacute progresioacuten cliacutenico e imagen

Solo 11 teniacutean enfermedad metacutes

Resto T3 y T4 sin tx definitivo

50 sin tx gt 25 antildeos

28 sin txacutes gt 5 antildeos

Actualmente muchos de sus pxacutes se

dejariacutean en conducta espectante

SVG Total 88 a BAI vs

91a BAC HR 102

(p=024)

Estudio en poblacioacuten sin enfermedad medible solo progresioacuten

por APE demostroacute NO inferioridad de BAI

N= 1386 seguidos a 69 antildeos

N = 1535

Tx GnRH x 7 m y si APE lt 4ngdL intermitencia hasta APE 20ngdL oacute basal previo

EC NO INFERIORIDAD BAI es INFERIOR en SVG vs BAC

SVG Total

58 a vs

51 a HR

110

Estudio maacutes grande con la mayor representacioacuten

en enfermedad metastaacutesica que tiende la

evidencia hacia BAC

Conclusiones BAI

Basados en el INT 0162 para enfermedad

metastaacutesica el BAC continua siendo el estaacutendar

principalmente aquellos con ganglio positivo

Para enfermedad localizada y para progresioacuten

bioquiacutemica la evidencia es inconclusa y se debe

de informar al paciente de los riesgos y

beneficios de dicha modalidad

Mecanismos de Resistencia

Endoacutecrinas

Historia Natural del Caacutencer de prostata

bull Diferentes etapas en el transcurso de la enfermedad

Under the care of

ONCOLOGIST

UROLOGO

No metastatico Metastatico

Tratamiento

local

Bloqueo

Androgenico

Tratamiento despues de

agonistas LHRH y

antiandrogenos

Tratamiento primera liacutenea

Tratamiento rescate

Muerte

ONCOLOGO MEDICO

Higano C et al In Figg WD et al Drug management of prostate cancer 2010

Carga tumoral

Asintomaticos Sintomaticos

Hormonosensible Resistente a la castracioacuten

Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR- Progresioacuten del caacutencer de proacutestata en un medio bajo en testosterona

Dos teoriacuteas principales

Ceacutelulas secretoras luminales (AR+)

Ceacutelulas intermedias (AR-)

Ceacutelulas madre adultas en proacutestata

(AR-)

Ceacutelulas amplificadoras

de traacutensito (AR-)

ADT

Apoptosis masiva de ceacutelulas luminales AR+

ADAPTACIOacuteN

Crecimiento en un medio escaso

de testosterona

PROLIFERACIOacuteN CLONAL

(ceacutelulas AR negativas)

En la mayoriacutea de los pacientes ambas teoriacuteas coexisten respuesta a ADT en algunas

metaacutestasis pueden acompantildearse de una progresioacuten radioloacutegicacliacutenica en otros sitios

de metaacutestasis

Tombal B Eur J Cancer 2011 47 S179-188

Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR-

en la biopsia de un mismo paciente

Ceacutelulas tumorales

AR negativas

Ceacutelulas tumorales

AR positivas

Beltran H Cancer discovery 2011 1 487-495

AR

TDH

T

NUCLEUS

CYTOPLASM

Persistencia de produccioacuten de androacutegenos

bull Androacutegenos

producidos en

suprarrenales12

bull Androgenos

sintetizados de

novo por ceacutelulas

tumorales1

1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308

DHT Dihydrotestosterone T Testosterone

Cancer Research 2008

Efstathiou E et al

Mostaghel et al

Blanco biosiacutentesis endocrina de

esteroidesandroacutegenos

Blanco de Abiraterona inhibidor de CYP17

Expresioacuten heterogeacutenea de la biosiacutentesis de androacutegenos dentro

del microambiente tumoral oacuteseo (y primario)

43

Amplificacioacuten RA

bull 50ndash85 de los

casos CRPC 1

bull Sobreexpresioacuten

RA2

ndash Incremento

sensibilidad a

niveles bajos de

androgenos

AR

TDH

T

NUCLEUS

CYTOPLASM

1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308

DHT Dihydrotestosterone T Testosterone

Tumores primario Metastasis resistente

a la Castracioacuten

Scher et al

Endocrine-Related

Cancer 112004459

The Androgen Receptor esta

sobreexpresado

Incremento DNA de los RA

o

Variantes RA

bull Incremento de

valores de

variantes de RA

en pacientes con

CRPC1

bull Variantes pueden

tener actividad

intriacutenseca AR splice variant

TDH

T

DHT Dihydrotestosterone T Testosterone

1 Watson PA et al Proc Natl Acad Sci 201010716759ndash16765 2 Hu R et al Cancer Res 20096916ndash22

3 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

NUCLEUS

CYTOPLASM

Exon 1

Exon 1

Las variantes de RA pueden estar asociadas con

progresioacuten de caacutencer de proacutestata y puede ser

androacutegeno independiente Nuclear localization

N-terminal domain DBD HR Ligand-Binding Domain

NC dimerization and

transactivation (TAU-1 TAU-

5)

DNA-dependent

dimerization

Hsp-binding AF-2-mediated NC

dimerization and coregulator binding

ARFull length

Exon 2 Cryptic

Exon 2bAR 122bCE from intron sequence between exon 2 and 3

Exon 1 Exon 2Exon 3

Cryptic

Exon 14AR-V7

Differences in CE sequence and site of stop codon

CE from intron sequence between exon 3 and 4

Exon 2Exon 3

Exon 4Exon 5

Exon 6Exon 7

deleted in

ARv567es

Exon 8

Frame shift create stop

codon after novel 10aa

ARv567es

Mostaghel et al J Clin Oncol 2011 29(7S) Abstract 18 (Poster Presentation)

Activacioacuten por Tirosina cinasa bull Entrecruzamiento de las

viacuteas de sentildealizacioacuten entre factores de crecimiento pueden estimular crecimiento consin actividad de RA 12

bull Cinasas involucradas12

ndash ERK

ndash AKT

ndash PI3K

ndash mTOR

ndash Src

NUCLEUS

CYTOPLASM

Receptor

tyrosine kinase

PI3KAKTERKmTOR

ERK Extracellular signal-regulated kinase mTOR Mammalian target of rapamycin

PI3K Phosphatidylinositol-3 kinase

1 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308

2 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

Clasificacioacuten molecular de la progresioacuten del caacutencer de proacutestata

Fundamentos para la decisioacuten del tratamientoChristopher J Logothetis Gary E Gallick Sankar N Maity et al

NUEVA CLASIFICACIOacuteN MOLECULAR DE LA

PROGRESIOacuteN DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

FASE ENDOCRINO-DEPENDIENTE HORMONODEPENDIENTE

INICIA PROGRESIOacuteN EN ldquoESPIRAL ldquo

FASE DEPENDIENTE DE MICROAMBIENTE

FASE DE CEacuteLULAS TUMORALES AUTOacuteNOMAS

En hombres sanos la siacutentesis de androacutegenos comienza en

las glaacutendulas adrenales o en los testiacuteculos donde el

colesterol es metabolizado en hormonas

Existen dos pasos importantes en la siacutentesis de androacutegenos

bull La reaccioacuten 17α- hidroxilasa que es catalizada por

la CYP 17 y

bull La reaccioacuten 1720-liasa que tambieacuten es catalizada

por la CYP 17

Racional para desarrollo de

Abiraterona

NO olvidar prescribir terapia de remplazo de esteroides cuando se utilizan inhibidores

de CYP17 para evitar una crisis adrenal

La inhibicioacuten de la CYP 17 tiene

un espectro de accioacuten amplio

V60

COU-AA-301

Acetato Abiraterona

1000 mg diario

Placebo diario

Fase 3 multinacional multicentrico randomizado doble ciego controlado con placebo

(147 centros en 13 paises USA Europa Australia Canada)

OS (25 improvement HR 08)Endpoint Primario

bull 1195 pacientes con progresioacuten

mCRPC

bull Falla a 1 o 2 regiacutemenes de

quimioterapia una de las

cuales debe ser docetaxelbull Rand 21

bull Estratificacioacuten por

bull ECOG performance status

(0-1 vs 2)

bull Peor dolor presente en las

24 horas previas (BPI forma

simple 0-3 [ausente] vs 4-

10 [presente])

bull QMT previas (1 vs 2)

bull Tipo de progresioacuten (PSA

solo vs Radioloacutegica con o

sin progresioacuten PSA)

TRATAMIENTO

HASTA

PROGRESIacuteON

Prednisona 5mg dos vecesdiacutea

Prednisona 5mg dos vecesdiacutea

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

V60

COU-AA-301

Caracteriacutesticas de Pacientes

AA (n = 797)

Placebo (n = 398)

Total (n = 1195)

Mediana edad antildeos (rango)

690 (42-95)

690 (39-90)

690(39-95)

Raza

Blancos 933 927 931

Negros 35 38 36

Asiaticos 14 23 17

ECOG-PS 2 107 111 108

Dolor significativo presente

443 440 442

2 esquemas de QMT previas

282 284 283

Progresioacuten radioloacutegica

701 686 696

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO

V60

COU-AA-301

Caracteriacutesticas Basales de Enfermedad

AA (n = 797)

Placebo (n = 398)

Extensioacuten visceral

Osea 892 904

Ganglionar 454 415

Metastasis Visceral 290 241

Hiacutegado 113 76

Pulmoacuten 130 114

Otros organos 58 53

PSA (mediana ngmL) 1288 1377

Hemoglobina (mediana

gdL)

118 118

Fosfatasa Alcalina (median

IUL)

1335 1340

LDH (median IUL) 2230 2375

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO

V60

COU-AA-301

Mediana duracioacuten de seguimiento 202 ms

Mediana duracioacuten de tratamiento 8 ms con AA vs 4 ms con placebo

HR (95 CI) 074 (064-086)

p lt 00001

AA median OS (95 CI)

158 months (148-170)

Placebo median OS (95 CI)

112 months (104-131)

100

80

60

40

20

0

0

Su

rviv

al (

)

6 12 18 24

797

398

657

306

473

183

273

100

15

6

Time to Death (Months)

30

0

0

AA

Placebo

AA

Placebo

Fizazi et al ESMO 2011 abstract 7000 (oral presentation)

Anaacutelisis final beneficio Supervivencia Global

V60

COU-AA-301

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

El beneficio en Supervivencia obtenido es

consistente en la mayoriacutea de los subgrupos

V60

COU-AA-301

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

Mediana OS ndash AA vs Placebo

1 Liacutenea previa de QMT 171 vs 117 meses (HR=071 95 CI059-085)

2 Liacuteneas previas de QMT 142 vs 104 meses (HR=080 95 CI 061-103)

1 Liacutenea previa de QMT100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

557

275

467

214

348

130

210

72

9

5

AA

Placebo

30

0

0

100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

240

123

190

92

125

53

63

28

6

1

AA

Placebo

30

0

0

Abiraterona

171 meses

Placebo

117 meses

Abiraterona

142 mesesPlacebo

104 meses

Su

perv

ive

nc

ia(

)

Su

pe

rviv

en

cia

()

Tiempo a Muerte (Meses) Tiempo a Muerte (Meses)

2 Liacuteneas previas de QMT

Beneficio en supervivencia observado en

pacientes que recibieron 1 o 2 liacuteneas de QMT

V60

COU-AA-301

Tasa de Respuesta de PSA Total y Confirmada

Significativamente mayor en AA

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

AA Placebo

Total

Confirmed385

295

10155

p lt 00001

p lt 00001

Tasa

de R

esp

ue

sta

PS

A (

)

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

V60

COU-AA-301

Conclusiones (1)

Con mayor seguimiento la magnitud del tratamiento con

AA en supervivencia global se incremento en pacientes

con CPCR metastasico progresados a Docetaxel

ndash Mediana OS incremento de 112 a 158 meses

ndash 26 reduccioacuten del riesgo de muerte (HR = 074)

El beneficio en OS con AA fue consistente en todos los

subgrupos de pacientes

El beneficio cliacutenico se mantuvo aun en subgrupos de

pacientes difiacuteciles de tratar

ndash Pacientes antildeosos

ndash Pacientes con enfermedad visceral

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

V60

COU-AA-301

Uso de Inhibidores de la Biosiacutentesis de

Androacutegenos

V60

COU-AA-301

50 incremento en DFS radiologica and 25 incremento en OSEndpoint Primario

bull 1000 pacientes

CRPC

metastasico

asintomaacutetico o

moderadamente

sintomaacutetico

bull QMT naiumlve

bull Rand 21

bull Estratificacioacuten

ECOG

performance

status (0 vs 1)

Acetato Abiraterona

1000 mg diario

Placebo diario

Prednisona 5mg dos

vecesdiacutea

Prednisona 5mg dos

vecesdiacutea

TRATAMIENTO

HASTA

PROGRESIacuteON

V60

COU-AA-301

Abiraterona duplica el tiempo a rPFS

IA3 data rPFS assessed by investigator review at prespecified IA

100

80

60

40

20

0

0

Su

bje

cts

Witho

ut P

rog

ressio

n

or

De

ath

(

)

6 12 18 30 3624

546

542

389

244

240

133

157

78

20

7

0

0

Abiraterone

Prednisone

117

45

Months From Randomization

Abiraterone

Prednisone

Abiraterone (median mos) 165

Prednisone (median mos) 83

HR (95 CI) 053 (045-062)

p Value lt 00001

1593 21 27 33

485

406

311

176

195

99

131

62

66

20

4

0

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

V60

COU-AA-301

02 075 1 15

83

83

74

83

74

111

57

81

83

82

58

102

56

108

56

97

82

83

Variable Subgroup

Median (months)

AA Pred HR 95 CI

Favors

abiraterone

Favors

prednisone

165

164

180

167

107

207

112

166

165

149

128

194

141

166

136

194

166

163

ALL

0

1

0-1

2-3

YES

NO

lt 65

ge 65

ge 75

YES

NO

YES

NO

YES

NO

NA

Other

All subjects

Baseline ECOG

Baseline BPI

Bone metastasis only at entry

Age

Baseline PSA above median

Baseline LDH above median

Baseline ALK-P above median

Region

053

056

043

053

061

055

051

048

055

064

054

048

047

057

054

048

051

056

(045-062)

(047-067)

(030-061)

(043-065)

(044-083)

(042-071)

(041-062)

(035-066)

(046-067)

(048-084)

(043-068)

(038-061)

(038-060)

(045-071)

(043-068)

(038-061)

(040-063)

(045-071)

336542

256414

80128

208346

91147

124241

212301

100155

236387

104165

163260

173282

165259

171283

157256

179286

169275

167267

EventsN

AA Pred

271546

217416

54130

182370

68129

96238

175308

70135

201411

92185

157282

114264

139278

132268

153279

118267

143297

128249

IA3 data LDH lactate dehydrogenase ALK-P alkaline phosphatase

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

Beneficio en rPFS en los subgrupos de

pacientes

V60

COU-AA-301

Beneficio en OS para Abiraterona

IA3 data aPrespecified significance level by OrsquoBrien-Fleming Boundary = 00035

100

80

60

40

20

0

0

Su

bje

cts

Witho

ut D

ea

th (

)

6 12 18 30 3624

546

542

524

508

482

465

421

400

68

67

0

0

Abiraterone

Prednisone

333

283

Months From Randomization

Abiraterone

Prednisone

Abiraterone (median mos) 353

Prednisone (median mos) 301

HR (95 CI) 079 (066-095)

p Valuea 00151

1593 21 27 33

538

534

503

492

452

437

393

361

175

153

15

9

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

V60

COU-AA-301

Conclusiones

ndash Tanto la supervivencia global libre de progresioacuten

radioloacutegica y los end point secundarios son

favorables para los pacientes que recibieron

abiraterona

ndash El perfil de toxicidad no se modifico con respecto al

estudio en pacientes post docetaxel

ndash Se continua investigando esta droga en pacientes

con estadios mas tempranos de la enfermedad

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Antagonistas del receptor de

androacutegenos

V60

COU-AA-301

TRATAMIENTO DE RESISTENCIA A

CASTRACIOacuteN

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MDV3100 primer antagonista del

receptor de androacutegenos que tiene triple

accioacuten

MDV3100 enlentece el crecimiento tumoral e

induce muerte celular por medio de tres viacuteas

de accioacuten complementarias

Bloquea la unioacuten de testosterona al

receptor androgeacutenico

Impide la internalizacioacuten del RA al nuacutecleo

de la ceacutelula tumoral (traslocacioacuten nuclear)

Inhibe la unioacuten al ADN

V60

COU-AA-301

bull El objetivo primario del estudio es evaluar la

supervivencia global No utiliza corticoterapia

concomitante

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

Placebo PO daily (n = 390)

MDV3100 160 mg PO daily (n = 780)

Pacientes con mCPRC progresado

a docetaxel

(N = 1170)

V60

COU-AA-301

bull Mediana SG fue 18middot4 meses en la rama enzalutamida vs 13middot6 meses en la rama

placebo (plt0middot001)

bull Enzalutamida mejoroacute significativamente la supervivencia global tiempo a progresioacuten

de PSA y SLPr con un perfil de toxicidad bajo

bull Convulsiones en menos de 1 de los pacientes

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA G

LO

BA

L 48 meses

V60

COU-AA-301

bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses

para placebo (plt0middot001)

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA L

IBR

E D

E

PR

OG

RE

SIOacute

N R

AD

IOG

RAacute

FIC

A

V60

COU-AA-301

Conclusiones

Enzalutamida extiende de manera significativa la

supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata

metastasico resistente a castracioacuten

V60

COU-AA-301

V60

COU-AA-301

324m

302m

Otras terapias endoacutecrinas

Estroacutegenos

Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH

Supresioacuten de LH hipofisiaria

Competencia con testosterona por el receptor de

hormona esteroideo efecto citotoacutexico

Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2

semanas

Efectos secundarios

Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia

Previene peacuterdida oacutesea

Ketoconazol

Es inhibidor menos selectivo CYP17

Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos

Dosis 200-400 mg tid

Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos

Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash

Pxacutes con BAT se susp AA

N= 260

Ketoconazol400 mg tid

Hidrocortisona

Hidrocortisona

KETOCONAZOL

TR (gt50 APE) SLP APE SVG

27p=002

86 meses(ncs)

153

meses (ncs)

ABIRATERONA

TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA

SVG

62p=lt0001

165mp=0001

35 mp=01

Manejos QUIMIO-HORMONALES

E3805

CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen

Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in

Prostate Cancer

Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn

Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish

Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel

Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola

Early Chemo+ADT A debate in one slide

ndash a need for randomized phase 3 trial

bull Pro

ndash Attack de-novo testosterone

independent clones early - allow ADT

to keep PrCa in remission longer

ndash Some patients at the time of

progression are too frail for chemo

bull Conndash ADT will take cells out of

cycle and be less responsive to cytotoxics

ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy

Androgen Deprivation Therapy

Regression Re-emergence

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

E3805 ndash CHAARTED Treatment

STRATIFICATION

Extent of Mets

-High vs Low

Age

ge70 vs lt 70yo

ECOG PS

- 0-1 vs 2

CABgt 30 days

-Yes vs No

SRE Prevention

-Yes vs No

Prior Adjuvant ADT

le12 vs gt 12 months

R

A

N

D

O

M

I

Z

E

ARM A

ADT + Docetaxel

75mgm2 every 21

days for maximum

6 cycles

ARM B

ADT (androgen

deprivation therapy

alone)

Evaluate

every 3 weeks

while

receiving

docetaxel and

at week 24

then every 12

weeks

Evaluate

every 12

weeks

Follow for time

to progression

and overall

survival

Chemotherapy

at investigatorrsquos

discretion at

progression

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization

bull Intermittent ADT dosing was not allowed

bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone

Key Eligibility Criteria

bull Metastatic prostate cancer

ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue

bull Prior ADT limited to

ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24

months and no progression within 12 months of finish

bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)

bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and

neurological function suitable for docetaxel

bull No prior docetaxel

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33

improvement in median OS (with all versions)

High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases

(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Original Design

high volume only

First Revision allow

low volume

Final Design

Adjustment of

projected OS based

on new data

(S9346)

Sample size 568 600 780

Median OS

High volume ADT

24 months 24 months 33 months

(44 months in C-HT)

Median OS

Low volume ADT

Not enrolled 48 months 67 months

(89 months in C-HT)

with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)

Patient characteristics

ADT + Doc

(N=397)

ADT alone (N=393)

N N

Volume of Mets

Low 134 338 142 361

High 263 662 251 639

Gleason Score

4-6 21 59 21 61

7 96 269 82 239

8-10 240 672 240 700

Unknown 40 50

PSA (ngmL) at time of ADT start

Median 560 505

Range 04-85401 01-80560

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Primary endpoint Overall survival

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 397 101 296 576B 393 136 257 440

Pro

ba

bility

HR=061 (047-080) p=00003

Median OS

ADT + D 576 months

ADT alone 440 months

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Causes of Death

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)

N N

Due to prostate

cancer

84 832 112 836

Due to protocol Rx 1 10 0 00

Other cause 8 79 11 82

Unknown 8 79 11 82

Missing 0 2

Total 101 136

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 134 19 115 B 142 26 116

Pro

ba

bility

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 263 82 181 492B 251 110 141 322

Pro

bability

In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month

improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team

OS by extent of metastatic disease at start of ADT

High volume Low volume

p=00006

HR=060 (045-081)

Median OS

ADT + D 492 months

ADT alone 322 months

p=01398

HR=063 (034-117)

Median OS

ADT + D Not reached

ADT alone Not reached

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docetaxel

benefited all

subgroups

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docet

(N=397)

N

ADT alone (N=393)

N

Biochem Sympt Radiog PD145 174

Symptom or Radiograph PD93 133

Docetaxel 49 129

Other Chemotherapy

Cabazitaxel 43 29

Mitoxantrone ampor Platinum22 23

Hormonal Therapy

AbirateroneEnzalutamide92 79

Antiandrogenketoconazole87 99

Immunotherapy

Sipuleucel T 20 18

Radiotherapy 54 67

Therapy beyond progression

Conclusion

bull The combination of standard ADT and 6 cycles

of docetaxel significantly improved overall

survival compared to standard ADT alone in

men with hormone sensitive prostate cancer

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Clinical interpretation

bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an

appropriate option for men with metastatic prostate cancer

commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy

bull The benefit in patients with a high volume of metastases is

clear and justifies the treatment burden

ndash longer follow-up is required for patients with low volume

metastatic disease

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

TRATAMIENTO PERSONALIZADO

Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata

durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer

de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de

cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente

con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA

En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe

seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal

GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas

Caso Cliacutenico

Caacutencer Proacutestata

Dr Yamil Loacutepez Chuken

Datos Generales

NOMBRE JGJA GENERO

Masculino

EDAD 70 ANtildeOS

ORIGEN

Torreoacuten Coahuila

OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente

gerente sucursal bancaria

ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA

TABAQUISMO negativo OH (+)

social

Quiruacutergicos RTU 2007 ver

adelante

Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios

en 2004

Resto interrogado y negado

PEEA

Fecha Evento

Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con

facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo

meacutedico

Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal

RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)

Ago 2007Prostatectomiacutea Radical

Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)

Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento

Agosto

2007

Prostatectomiacutea Radical

HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no

componente neuroendocrino

Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm

Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica

loacutebulo derecho

Vesiacuteculas

SeminalesNo afectadas

Invasioacuten vascular Presente

Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula

Gleason 3+5 8

Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos

TNM pT3a N0 M0 EC III

PEEA

Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL

Sep 2007

RADIONCOLOGIacuteA

Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones

teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes

Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL

Sep 2008APE 151 ngdL

Se solicita GGO y estudios extensioacuten

Nov 2008APE 198 ngdL

GGO TT y US Abdomen negativos para AT

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia

Falla post Prostatectomiacutea

gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones

Falla post RT

Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir

Fenoacutemeno de rebote de PSA

Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE

post RT y post Cxacutes

Estudios complementarios de extensioacuten tumoral

Papel del PET CT colina

Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica

Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Nov

2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)

Enero

2009

APE 01 ngdL

TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria

Continua BAT

Enero

2009 a

Febrero

2010

APE 001 ngml (28-Ene-09)

APE 001 ngml (3-feb-09)

APE 001 ngml (6-May-09)

APE 002 ngml (1-Ago-09)

APE 009 ngml (29-Oct-09)

APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT

APE 033 ngml (29-Dic-09)

Seguimiento del casoFecha Evento

Febrero

2010

Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo

No se miden niveles testosterona

Marzo

2011

APE 393 ngdL

Asx

Sep

2011

APE 1485 ngdL

Clinicamente asx

Sep

2011 a

May

2012

Docetaxel x 10

APE 32 ngdL

Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT

GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4

costilla clinicamente asx

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Mayo 2012

Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +

Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)

APE 161 ngdL

ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS

APE 72 ngdL Sepacute12 Asx

APE 669 ngdL Agoacute12 Asx

APE 667 ngdL Novacute12 Asx

APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol

APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene

APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT

Seguimiento del casoFecha Evento

Julio

2014

Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor

por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo

Previamente estaba con zolendronato

Agosto

2013

APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento

Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa

Marzo

2014

RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y

neumoniacutea obstructiva

BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente

para IHQ)

APE 141 ngdL

Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos

Agosto

2014

Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl

Respuesta completa pulmonar

Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2

Seguimiento del caso

Fecha Evento

ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS

APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab

APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos

APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios

APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual

APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion

no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT

Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica

Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion

Actualidad del Caso

Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten

con importantes secuelas de la QT y que

progresa a la abiraterona

Opciones de manejo

Cabazitaxel

Enzalutamida

Radio 223

Page 6: Cáncer de Próstata, tratamiento endocrino

Opciones de Manejo Inicial Terapia Deprivacioacuten Androgeacutenica

Castracioacuten Quiruacutergica

Castracioacuten Meacutedica Agonistas GnRHLHRH

Antagonistas GnRH

Antiandroacutegenos

Estroacutegenos

Ketoconazol

Bloqueo Androgeacutenico Total (BAT)

Terapia QUIMIOHORMONAL

CHAARTED trial ASCO 2014 Metacutes viscerales oacute gt 4 mets GGO

Enfermedad sintomaacutetica

Orquiectomiacutea Disminucioacuten raacutepida de niveles de testosterona

Mejoriacutea de sintomatologiacutea oacutesea

y urinaria

Efectos secundarios Siacutentomas vasomotores

Aumento de peso

Labilidad emocional fatiga

Ginecomastia

Dislipidemia osteopenia

Impotencia disminucioacuten liacutebido

Efecto psicoloacutegico Orquiectomiacutea Subcapsular con conservacioacuten de tunica albuginea y

epidiacutedimo

Proacutetesis

Muy uacutetil cuando el costo y la adherencia al tratamiento sean problema

Agonistas GnRH

Agonistas GnRH

100 veces mayor potencia que GnRH natural

Inicialmente mayor secrecioacuten de LH y FSH

Aumento de testosterona por las ceacuteulas Leydig

EFECTO LLAMARADA (FLARE)

Posterior a 1 semana

Down-regulation disminucioacuten de LH y

testosterona

Niveles de castracioacuten 3-4 semanas

Deben mantener testosterona lt 20-50 ngdL

Contraindicacioacuten en px con obstruccioacuten urinaria severa o

dolor oacuteseo severo

Agonistas GnRH Pacientes sintomaacuteticos 1 semana previa antiandroacutegenos

Asintomaacuteticos concurrente Continuar antiandroacutegeno 2-4 semanas posteriormente

FORMULACIONES

Leuprolide Cilindro titanio implantado en el brazo libera medicamento por 1 antildeo

375 mg oacute 75 mg mensual y 1125 mg oacute 225 mg trimestral IM o SC 45 mg semestral

Gosereline 36 mg Sc mensual oacute 108 mg SC trimestral

Triptoreline

Busereline (Parenteral y Nasal)

Histrelin

No hay estudios que comparen los diferentes GnRH entre siacute

10 estudios 1908 pacientes

Agonistas LHRH vs Orquiectomiacutea

HR para LHRH

113

ANTAGONISTAS GnRH Se crearon para evitar efecto ldquoflarerdquo

96 supresioacuten testosterona en 3 diacuteas No aumentan liberacioacuten de LH ni FSH

Abarelix Descontinuado por reacciones locales en el sitio de aplicacioacuten

y anafilaxis (4)

Degarelix Aprobacioacuten en 2008

Dosis 240 mg inicial y 80 mg mensual

Mayor incidencia de reaccioacuten en sitio de aplicacioacuten

No hay estudios de efectos a largo plazo

No preparaciones de depoacutesito gt 1 mes

BJU 20081021531-9

Toxicidad (degarelix vs Leuprolide)

Reaccion en sitio local (40 vs 1 p=lt001)

Leuprolide vs Degarelix

Infecciones urinarias 3 vs 9 p=lt001

Artralgia 4 vs 9 P=lt005

Antiandroacutegenos

Inhibicioacuten competitiva receptor androacutegenos por la testosterona y la dihidrotestosterona

No disminuyen LH ni produccioacuten de androacutegenos

Conservan cierto grado de potencia sexual

Efectos secundarios Hepatotoxicidad Ginecomastia Mastalgia

USOS

Combinacioacuten con agonistas GnRH Continuo

Evitar ldquoflarerdquo por 3-4 semanas

NO SE RECOMIENDA SU

USO COMO

MONOTERAPIA DE

PRIMERA LINEA

AntiandrogenoT 12 Dosis Efectos Secudarios Comentario

Flutamida 5 hr 250 mg

Tid

Diarrea

ginecomastia

hepatotoxicidad

No aprobado

como

monoterapia en

EU

Bicalutamida 5-6 dias 50 mg

dia

Diarrea y

hepatoxicidad

menos frec

No aprobado

como

monoterapia en

EU

Nilutamida

(2da gen)

45 hrs Intolerancia OH

Alteracioacuten

visual naacuteusea

Neumonitis

intersticial

Tiene el perfil de

toxicidad Menos

favorable

No hay mayor

beneficio

Acetato de

CiproteronaNO ESTEROIDEO

100-200mg qd

como BAT 200-

300 mg mono

QT

Hepatotoxicidad No aprobado en

EU

No hay estudios cliacutenicos que los comparen entre siacute

Antiandroacutegenos vs Castracioacuten

Por lo menos 8 EC Fase III

3 mejoriacutea a favor de castracioacuten

5 sin diferencias

1 meta-anaacutelisis

2717 pacientes

Tendencia a mejoriacutea de sobrevida con castracioacuten

NS

Necesidad de descontinuar tratamiento meacutedico

0-4 Agonistas GnRH

4-10 antiandroacutegenos

Mejoriacutea a favor

castracioacuten

Antiandroacutegenos NE y esteroideos son inferiores a orquiectomia (ltSV)

Bloqueo Androgeacutenico Total

Prolongado

+

Bloqueo androgeacutenico completo

Todo paciente tratado inicialmente con

agonistas GnRH ameritaraacute inicio de

Antiandroacutegenos por 2-4 meses

Controversial el uso maacutes allaacute de este tiempo

No hay un acuerdo en las guiacuteas ASCO ni NCCN

Existen meta-anaacutelisis a favor de BAC en SG

Mayor toxicidad y costo

A controlled trial of leuprolide with and without flutamide in

prostatic carcinomaCrawford ED Eisenberger MA McLeod DG Spaulding JT Benson R Dorr FA Blumenstein BA Davis MA Goodman PJ

603 Px

2 brazos

Leuprolide + placebo vs leuprolide + Flutamida

Resultados a favor de BAT

SLP (165 m vs 139 m p=0039)

SG (356 vs 289 m P=0035)

N Engl J Med 1989 Aug 17321419-24

INT 0036

1387 Px

Aleatorizacioacuten

orquiectomia +

flutamida vs

Orquiectomia

+ placebo

(p=14)

INT 0105

Variable ORQ + Flutamida Placebo + ORQ

Normalizacioacuten de

APE (lt 4 ngml)

74 62 (ncs)

SLP 20m 19m (ncs)

SG 34m 30m (ncs)

Comparacioacuten ambos estudios

Posible bloqueo incompleto en INT 0036 por mal

apego terapeacuteutico

Mayor beneficio con el antiandroacutegeno

No se confirmaron niveles de testosterona de

castracioacuten con leuproleide

Beneficio en sobrevida a 5 antildeos (no antes) Tendencia disminucioacuten de mortalidad a 5 antildeos HR 096 Al excluir 7 EC con ciproterona el HR 092 (ES) No se incluyoacute el INT 0105 (orquiectomiacutea)

8275 Px

27 EC

CONCLUSIONES

Diferencia significativa en mortalidad al eliminar la Ciproterona

Con los datos disponibles NO es posible realizar una recomendacioacuten si el BAT es superior a castracioacuten Meacutedica oacute Quiruacutergica

Considerar con el paciente y cada caso de manera individual el riesgo beneficio y costo

No hay datos auacuten que soporten el uso de antiandroacutegenos(antagonistas de RA) maacutes potentes como la ENZALUTAMIDA sola oacute en combinacioacuten GnRH

Bloqueo Intermitente

Deprivacioacuten adrogeacutenica intermitente

Disminucioacuten de los efectos adversos de la

castracioacuten en pacientes respondedores

Teoriacuteas

BAT prolongado facilitar progresioacuten para

enfermedad hormono independiente

USO

Castracioacuten MeacutedicoQx oacute BAT hasta maacutexima

respuesta por APE (usualmente 7-8 meses) y

suspender medicacioacuten hasta elevacioacuten de APE 10-

20 ngdL oacute progresioacuten cliacutenico e imagen

Solo 11 teniacutean enfermedad metacutes

Resto T3 y T4 sin tx definitivo

50 sin tx gt 25 antildeos

28 sin txacutes gt 5 antildeos

Actualmente muchos de sus pxacutes se

dejariacutean en conducta espectante

SVG Total 88 a BAI vs

91a BAC HR 102

(p=024)

Estudio en poblacioacuten sin enfermedad medible solo progresioacuten

por APE demostroacute NO inferioridad de BAI

N= 1386 seguidos a 69 antildeos

N = 1535

Tx GnRH x 7 m y si APE lt 4ngdL intermitencia hasta APE 20ngdL oacute basal previo

EC NO INFERIORIDAD BAI es INFERIOR en SVG vs BAC

SVG Total

58 a vs

51 a HR

110

Estudio maacutes grande con la mayor representacioacuten

en enfermedad metastaacutesica que tiende la

evidencia hacia BAC

Conclusiones BAI

Basados en el INT 0162 para enfermedad

metastaacutesica el BAC continua siendo el estaacutendar

principalmente aquellos con ganglio positivo

Para enfermedad localizada y para progresioacuten

bioquiacutemica la evidencia es inconclusa y se debe

de informar al paciente de los riesgos y

beneficios de dicha modalidad

Mecanismos de Resistencia

Endoacutecrinas

Historia Natural del Caacutencer de prostata

bull Diferentes etapas en el transcurso de la enfermedad

Under the care of

ONCOLOGIST

UROLOGO

No metastatico Metastatico

Tratamiento

local

Bloqueo

Androgenico

Tratamiento despues de

agonistas LHRH y

antiandrogenos

Tratamiento primera liacutenea

Tratamiento rescate

Muerte

ONCOLOGO MEDICO

Higano C et al In Figg WD et al Drug management of prostate cancer 2010

Carga tumoral

Asintomaticos Sintomaticos

Hormonosensible Resistente a la castracioacuten

Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR- Progresioacuten del caacutencer de proacutestata en un medio bajo en testosterona

Dos teoriacuteas principales

Ceacutelulas secretoras luminales (AR+)

Ceacutelulas intermedias (AR-)

Ceacutelulas madre adultas en proacutestata

(AR-)

Ceacutelulas amplificadoras

de traacutensito (AR-)

ADT

Apoptosis masiva de ceacutelulas luminales AR+

ADAPTACIOacuteN

Crecimiento en un medio escaso

de testosterona

PROLIFERACIOacuteN CLONAL

(ceacutelulas AR negativas)

En la mayoriacutea de los pacientes ambas teoriacuteas coexisten respuesta a ADT en algunas

metaacutestasis pueden acompantildearse de una progresioacuten radioloacutegicacliacutenica en otros sitios

de metaacutestasis

Tombal B Eur J Cancer 2011 47 S179-188

Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR-

en la biopsia de un mismo paciente

Ceacutelulas tumorales

AR negativas

Ceacutelulas tumorales

AR positivas

Beltran H Cancer discovery 2011 1 487-495

AR

TDH

T

NUCLEUS

CYTOPLASM

Persistencia de produccioacuten de androacutegenos

bull Androacutegenos

producidos en

suprarrenales12

bull Androgenos

sintetizados de

novo por ceacutelulas

tumorales1

1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308

DHT Dihydrotestosterone T Testosterone

Cancer Research 2008

Efstathiou E et al

Mostaghel et al

Blanco biosiacutentesis endocrina de

esteroidesandroacutegenos

Blanco de Abiraterona inhibidor de CYP17

Expresioacuten heterogeacutenea de la biosiacutentesis de androacutegenos dentro

del microambiente tumoral oacuteseo (y primario)

43

Amplificacioacuten RA

bull 50ndash85 de los

casos CRPC 1

bull Sobreexpresioacuten

RA2

ndash Incremento

sensibilidad a

niveles bajos de

androgenos

AR

TDH

T

NUCLEUS

CYTOPLASM

1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308

DHT Dihydrotestosterone T Testosterone

Tumores primario Metastasis resistente

a la Castracioacuten

Scher et al

Endocrine-Related

Cancer 112004459

The Androgen Receptor esta

sobreexpresado

Incremento DNA de los RA

o

Variantes RA

bull Incremento de

valores de

variantes de RA

en pacientes con

CRPC1

bull Variantes pueden

tener actividad

intriacutenseca AR splice variant

TDH

T

DHT Dihydrotestosterone T Testosterone

1 Watson PA et al Proc Natl Acad Sci 201010716759ndash16765 2 Hu R et al Cancer Res 20096916ndash22

3 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

NUCLEUS

CYTOPLASM

Exon 1

Exon 1

Las variantes de RA pueden estar asociadas con

progresioacuten de caacutencer de proacutestata y puede ser

androacutegeno independiente Nuclear localization

N-terminal domain DBD HR Ligand-Binding Domain

NC dimerization and

transactivation (TAU-1 TAU-

5)

DNA-dependent

dimerization

Hsp-binding AF-2-mediated NC

dimerization and coregulator binding

ARFull length

Exon 2 Cryptic

Exon 2bAR 122bCE from intron sequence between exon 2 and 3

Exon 1 Exon 2Exon 3

Cryptic

Exon 14AR-V7

Differences in CE sequence and site of stop codon

CE from intron sequence between exon 3 and 4

Exon 2Exon 3

Exon 4Exon 5

Exon 6Exon 7

deleted in

ARv567es

Exon 8

Frame shift create stop

codon after novel 10aa

ARv567es

Mostaghel et al J Clin Oncol 2011 29(7S) Abstract 18 (Poster Presentation)

Activacioacuten por Tirosina cinasa bull Entrecruzamiento de las

viacuteas de sentildealizacioacuten entre factores de crecimiento pueden estimular crecimiento consin actividad de RA 12

bull Cinasas involucradas12

ndash ERK

ndash AKT

ndash PI3K

ndash mTOR

ndash Src

NUCLEUS

CYTOPLASM

Receptor

tyrosine kinase

PI3KAKTERKmTOR

ERK Extracellular signal-regulated kinase mTOR Mammalian target of rapamycin

PI3K Phosphatidylinositol-3 kinase

1 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308

2 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

Clasificacioacuten molecular de la progresioacuten del caacutencer de proacutestata

Fundamentos para la decisioacuten del tratamientoChristopher J Logothetis Gary E Gallick Sankar N Maity et al

NUEVA CLASIFICACIOacuteN MOLECULAR DE LA

PROGRESIOacuteN DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

FASE ENDOCRINO-DEPENDIENTE HORMONODEPENDIENTE

INICIA PROGRESIOacuteN EN ldquoESPIRAL ldquo

FASE DEPENDIENTE DE MICROAMBIENTE

FASE DE CEacuteLULAS TUMORALES AUTOacuteNOMAS

En hombres sanos la siacutentesis de androacutegenos comienza en

las glaacutendulas adrenales o en los testiacuteculos donde el

colesterol es metabolizado en hormonas

Existen dos pasos importantes en la siacutentesis de androacutegenos

bull La reaccioacuten 17α- hidroxilasa que es catalizada por

la CYP 17 y

bull La reaccioacuten 1720-liasa que tambieacuten es catalizada

por la CYP 17

Racional para desarrollo de

Abiraterona

NO olvidar prescribir terapia de remplazo de esteroides cuando se utilizan inhibidores

de CYP17 para evitar una crisis adrenal

La inhibicioacuten de la CYP 17 tiene

un espectro de accioacuten amplio

V60

COU-AA-301

Acetato Abiraterona

1000 mg diario

Placebo diario

Fase 3 multinacional multicentrico randomizado doble ciego controlado con placebo

(147 centros en 13 paises USA Europa Australia Canada)

OS (25 improvement HR 08)Endpoint Primario

bull 1195 pacientes con progresioacuten

mCRPC

bull Falla a 1 o 2 regiacutemenes de

quimioterapia una de las

cuales debe ser docetaxelbull Rand 21

bull Estratificacioacuten por

bull ECOG performance status

(0-1 vs 2)

bull Peor dolor presente en las

24 horas previas (BPI forma

simple 0-3 [ausente] vs 4-

10 [presente])

bull QMT previas (1 vs 2)

bull Tipo de progresioacuten (PSA

solo vs Radioloacutegica con o

sin progresioacuten PSA)

TRATAMIENTO

HASTA

PROGRESIacuteON

Prednisona 5mg dos vecesdiacutea

Prednisona 5mg dos vecesdiacutea

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

V60

COU-AA-301

Caracteriacutesticas de Pacientes

AA (n = 797)

Placebo (n = 398)

Total (n = 1195)

Mediana edad antildeos (rango)

690 (42-95)

690 (39-90)

690(39-95)

Raza

Blancos 933 927 931

Negros 35 38 36

Asiaticos 14 23 17

ECOG-PS 2 107 111 108

Dolor significativo presente

443 440 442

2 esquemas de QMT previas

282 284 283

Progresioacuten radioloacutegica

701 686 696

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO

V60

COU-AA-301

Caracteriacutesticas Basales de Enfermedad

AA (n = 797)

Placebo (n = 398)

Extensioacuten visceral

Osea 892 904

Ganglionar 454 415

Metastasis Visceral 290 241

Hiacutegado 113 76

Pulmoacuten 130 114

Otros organos 58 53

PSA (mediana ngmL) 1288 1377

Hemoglobina (mediana

gdL)

118 118

Fosfatasa Alcalina (median

IUL)

1335 1340

LDH (median IUL) 2230 2375

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO

V60

COU-AA-301

Mediana duracioacuten de seguimiento 202 ms

Mediana duracioacuten de tratamiento 8 ms con AA vs 4 ms con placebo

HR (95 CI) 074 (064-086)

p lt 00001

AA median OS (95 CI)

158 months (148-170)

Placebo median OS (95 CI)

112 months (104-131)

100

80

60

40

20

0

0

Su

rviv

al (

)

6 12 18 24

797

398

657

306

473

183

273

100

15

6

Time to Death (Months)

30

0

0

AA

Placebo

AA

Placebo

Fizazi et al ESMO 2011 abstract 7000 (oral presentation)

Anaacutelisis final beneficio Supervivencia Global

V60

COU-AA-301

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

El beneficio en Supervivencia obtenido es

consistente en la mayoriacutea de los subgrupos

V60

COU-AA-301

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

Mediana OS ndash AA vs Placebo

1 Liacutenea previa de QMT 171 vs 117 meses (HR=071 95 CI059-085)

2 Liacuteneas previas de QMT 142 vs 104 meses (HR=080 95 CI 061-103)

1 Liacutenea previa de QMT100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

557

275

467

214

348

130

210

72

9

5

AA

Placebo

30

0

0

100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

240

123

190

92

125

53

63

28

6

1

AA

Placebo

30

0

0

Abiraterona

171 meses

Placebo

117 meses

Abiraterona

142 mesesPlacebo

104 meses

Su

perv

ive

nc

ia(

)

Su

pe

rviv

en

cia

()

Tiempo a Muerte (Meses) Tiempo a Muerte (Meses)

2 Liacuteneas previas de QMT

Beneficio en supervivencia observado en

pacientes que recibieron 1 o 2 liacuteneas de QMT

V60

COU-AA-301

Tasa de Respuesta de PSA Total y Confirmada

Significativamente mayor en AA

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

AA Placebo

Total

Confirmed385

295

10155

p lt 00001

p lt 00001

Tasa

de R

esp

ue

sta

PS

A (

)

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

V60

COU-AA-301

Conclusiones (1)

Con mayor seguimiento la magnitud del tratamiento con

AA en supervivencia global se incremento en pacientes

con CPCR metastasico progresados a Docetaxel

ndash Mediana OS incremento de 112 a 158 meses

ndash 26 reduccioacuten del riesgo de muerte (HR = 074)

El beneficio en OS con AA fue consistente en todos los

subgrupos de pacientes

El beneficio cliacutenico se mantuvo aun en subgrupos de

pacientes difiacuteciles de tratar

ndash Pacientes antildeosos

ndash Pacientes con enfermedad visceral

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

V60

COU-AA-301

Uso de Inhibidores de la Biosiacutentesis de

Androacutegenos

V60

COU-AA-301

50 incremento en DFS radiologica and 25 incremento en OSEndpoint Primario

bull 1000 pacientes

CRPC

metastasico

asintomaacutetico o

moderadamente

sintomaacutetico

bull QMT naiumlve

bull Rand 21

bull Estratificacioacuten

ECOG

performance

status (0 vs 1)

Acetato Abiraterona

1000 mg diario

Placebo diario

Prednisona 5mg dos

vecesdiacutea

Prednisona 5mg dos

vecesdiacutea

TRATAMIENTO

HASTA

PROGRESIacuteON

V60

COU-AA-301

Abiraterona duplica el tiempo a rPFS

IA3 data rPFS assessed by investigator review at prespecified IA

100

80

60

40

20

0

0

Su

bje

cts

Witho

ut P

rog

ressio

n

or

De

ath

(

)

6 12 18 30 3624

546

542

389

244

240

133

157

78

20

7

0

0

Abiraterone

Prednisone

117

45

Months From Randomization

Abiraterone

Prednisone

Abiraterone (median mos) 165

Prednisone (median mos) 83

HR (95 CI) 053 (045-062)

p Value lt 00001

1593 21 27 33

485

406

311

176

195

99

131

62

66

20

4

0

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

V60

COU-AA-301

02 075 1 15

83

83

74

83

74

111

57

81

83

82

58

102

56

108

56

97

82

83

Variable Subgroup

Median (months)

AA Pred HR 95 CI

Favors

abiraterone

Favors

prednisone

165

164

180

167

107

207

112

166

165

149

128

194

141

166

136

194

166

163

ALL

0

1

0-1

2-3

YES

NO

lt 65

ge 65

ge 75

YES

NO

YES

NO

YES

NO

NA

Other

All subjects

Baseline ECOG

Baseline BPI

Bone metastasis only at entry

Age

Baseline PSA above median

Baseline LDH above median

Baseline ALK-P above median

Region

053

056

043

053

061

055

051

048

055

064

054

048

047

057

054

048

051

056

(045-062)

(047-067)

(030-061)

(043-065)

(044-083)

(042-071)

(041-062)

(035-066)

(046-067)

(048-084)

(043-068)

(038-061)

(038-060)

(045-071)

(043-068)

(038-061)

(040-063)

(045-071)

336542

256414

80128

208346

91147

124241

212301

100155

236387

104165

163260

173282

165259

171283

157256

179286

169275

167267

EventsN

AA Pred

271546

217416

54130

182370

68129

96238

175308

70135

201411

92185

157282

114264

139278

132268

153279

118267

143297

128249

IA3 data LDH lactate dehydrogenase ALK-P alkaline phosphatase

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

Beneficio en rPFS en los subgrupos de

pacientes

V60

COU-AA-301

Beneficio en OS para Abiraterona

IA3 data aPrespecified significance level by OrsquoBrien-Fleming Boundary = 00035

100

80

60

40

20

0

0

Su

bje

cts

Witho

ut D

ea

th (

)

6 12 18 30 3624

546

542

524

508

482

465

421

400

68

67

0

0

Abiraterone

Prednisone

333

283

Months From Randomization

Abiraterone

Prednisone

Abiraterone (median mos) 353

Prednisone (median mos) 301

HR (95 CI) 079 (066-095)

p Valuea 00151

1593 21 27 33

538

534

503

492

452

437

393

361

175

153

15

9

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

V60

COU-AA-301

Conclusiones

ndash Tanto la supervivencia global libre de progresioacuten

radioloacutegica y los end point secundarios son

favorables para los pacientes que recibieron

abiraterona

ndash El perfil de toxicidad no se modifico con respecto al

estudio en pacientes post docetaxel

ndash Se continua investigando esta droga en pacientes

con estadios mas tempranos de la enfermedad

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Antagonistas del receptor de

androacutegenos

V60

COU-AA-301

TRATAMIENTO DE RESISTENCIA A

CASTRACIOacuteN

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MDV3100 primer antagonista del

receptor de androacutegenos que tiene triple

accioacuten

MDV3100 enlentece el crecimiento tumoral e

induce muerte celular por medio de tres viacuteas

de accioacuten complementarias

Bloquea la unioacuten de testosterona al

receptor androgeacutenico

Impide la internalizacioacuten del RA al nuacutecleo

de la ceacutelula tumoral (traslocacioacuten nuclear)

Inhibe la unioacuten al ADN

V60

COU-AA-301

bull El objetivo primario del estudio es evaluar la

supervivencia global No utiliza corticoterapia

concomitante

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

Placebo PO daily (n = 390)

MDV3100 160 mg PO daily (n = 780)

Pacientes con mCPRC progresado

a docetaxel

(N = 1170)

V60

COU-AA-301

bull Mediana SG fue 18middot4 meses en la rama enzalutamida vs 13middot6 meses en la rama

placebo (plt0middot001)

bull Enzalutamida mejoroacute significativamente la supervivencia global tiempo a progresioacuten

de PSA y SLPr con un perfil de toxicidad bajo

bull Convulsiones en menos de 1 de los pacientes

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA G

LO

BA

L 48 meses

V60

COU-AA-301

bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses

para placebo (plt0middot001)

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA L

IBR

E D

E

PR

OG

RE

SIOacute

N R

AD

IOG

RAacute

FIC

A

V60

COU-AA-301

Conclusiones

Enzalutamida extiende de manera significativa la

supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata

metastasico resistente a castracioacuten

V60

COU-AA-301

V60

COU-AA-301

324m

302m

Otras terapias endoacutecrinas

Estroacutegenos

Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH

Supresioacuten de LH hipofisiaria

Competencia con testosterona por el receptor de

hormona esteroideo efecto citotoacutexico

Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2

semanas

Efectos secundarios

Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia

Previene peacuterdida oacutesea

Ketoconazol

Es inhibidor menos selectivo CYP17

Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos

Dosis 200-400 mg tid

Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos

Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash

Pxacutes con BAT se susp AA

N= 260

Ketoconazol400 mg tid

Hidrocortisona

Hidrocortisona

KETOCONAZOL

TR (gt50 APE) SLP APE SVG

27p=002

86 meses(ncs)

153

meses (ncs)

ABIRATERONA

TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA

SVG

62p=lt0001

165mp=0001

35 mp=01

Manejos QUIMIO-HORMONALES

E3805

CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen

Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in

Prostate Cancer

Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn

Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish

Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel

Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola

Early Chemo+ADT A debate in one slide

ndash a need for randomized phase 3 trial

bull Pro

ndash Attack de-novo testosterone

independent clones early - allow ADT

to keep PrCa in remission longer

ndash Some patients at the time of

progression are too frail for chemo

bull Conndash ADT will take cells out of

cycle and be less responsive to cytotoxics

ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy

Androgen Deprivation Therapy

Regression Re-emergence

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

E3805 ndash CHAARTED Treatment

STRATIFICATION

Extent of Mets

-High vs Low

Age

ge70 vs lt 70yo

ECOG PS

- 0-1 vs 2

CABgt 30 days

-Yes vs No

SRE Prevention

-Yes vs No

Prior Adjuvant ADT

le12 vs gt 12 months

R

A

N

D

O

M

I

Z

E

ARM A

ADT + Docetaxel

75mgm2 every 21

days for maximum

6 cycles

ARM B

ADT (androgen

deprivation therapy

alone)

Evaluate

every 3 weeks

while

receiving

docetaxel and

at week 24

then every 12

weeks

Evaluate

every 12

weeks

Follow for time

to progression

and overall

survival

Chemotherapy

at investigatorrsquos

discretion at

progression

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization

bull Intermittent ADT dosing was not allowed

bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone

Key Eligibility Criteria

bull Metastatic prostate cancer

ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue

bull Prior ADT limited to

ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24

months and no progression within 12 months of finish

bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)

bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and

neurological function suitable for docetaxel

bull No prior docetaxel

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33

improvement in median OS (with all versions)

High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases

(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Original Design

high volume only

First Revision allow

low volume

Final Design

Adjustment of

projected OS based

on new data

(S9346)

Sample size 568 600 780

Median OS

High volume ADT

24 months 24 months 33 months

(44 months in C-HT)

Median OS

Low volume ADT

Not enrolled 48 months 67 months

(89 months in C-HT)

with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)

Patient characteristics

ADT + Doc

(N=397)

ADT alone (N=393)

N N

Volume of Mets

Low 134 338 142 361

High 263 662 251 639

Gleason Score

4-6 21 59 21 61

7 96 269 82 239

8-10 240 672 240 700

Unknown 40 50

PSA (ngmL) at time of ADT start

Median 560 505

Range 04-85401 01-80560

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Primary endpoint Overall survival

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 397 101 296 576B 393 136 257 440

Pro

ba

bility

HR=061 (047-080) p=00003

Median OS

ADT + D 576 months

ADT alone 440 months

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Causes of Death

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)

N N

Due to prostate

cancer

84 832 112 836

Due to protocol Rx 1 10 0 00

Other cause 8 79 11 82

Unknown 8 79 11 82

Missing 0 2

Total 101 136

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 134 19 115 B 142 26 116

Pro

ba

bility

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 263 82 181 492B 251 110 141 322

Pro

bability

In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month

improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team

OS by extent of metastatic disease at start of ADT

High volume Low volume

p=00006

HR=060 (045-081)

Median OS

ADT + D 492 months

ADT alone 322 months

p=01398

HR=063 (034-117)

Median OS

ADT + D Not reached

ADT alone Not reached

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docetaxel

benefited all

subgroups

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docet

(N=397)

N

ADT alone (N=393)

N

Biochem Sympt Radiog PD145 174

Symptom or Radiograph PD93 133

Docetaxel 49 129

Other Chemotherapy

Cabazitaxel 43 29

Mitoxantrone ampor Platinum22 23

Hormonal Therapy

AbirateroneEnzalutamide92 79

Antiandrogenketoconazole87 99

Immunotherapy

Sipuleucel T 20 18

Radiotherapy 54 67

Therapy beyond progression

Conclusion

bull The combination of standard ADT and 6 cycles

of docetaxel significantly improved overall

survival compared to standard ADT alone in

men with hormone sensitive prostate cancer

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Clinical interpretation

bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an

appropriate option for men with metastatic prostate cancer

commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy

bull The benefit in patients with a high volume of metastases is

clear and justifies the treatment burden

ndash longer follow-up is required for patients with low volume

metastatic disease

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

TRATAMIENTO PERSONALIZADO

Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata

durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer

de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de

cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente

con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA

En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe

seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal

GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas

Caso Cliacutenico

Caacutencer Proacutestata

Dr Yamil Loacutepez Chuken

Datos Generales

NOMBRE JGJA GENERO

Masculino

EDAD 70 ANtildeOS

ORIGEN

Torreoacuten Coahuila

OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente

gerente sucursal bancaria

ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA

TABAQUISMO negativo OH (+)

social

Quiruacutergicos RTU 2007 ver

adelante

Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios

en 2004

Resto interrogado y negado

PEEA

Fecha Evento

Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con

facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo

meacutedico

Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal

RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)

Ago 2007Prostatectomiacutea Radical

Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)

Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento

Agosto

2007

Prostatectomiacutea Radical

HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no

componente neuroendocrino

Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm

Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica

loacutebulo derecho

Vesiacuteculas

SeminalesNo afectadas

Invasioacuten vascular Presente

Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula

Gleason 3+5 8

Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos

TNM pT3a N0 M0 EC III

PEEA

Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL

Sep 2007

RADIONCOLOGIacuteA

Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones

teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes

Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL

Sep 2008APE 151 ngdL

Se solicita GGO y estudios extensioacuten

Nov 2008APE 198 ngdL

GGO TT y US Abdomen negativos para AT

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia

Falla post Prostatectomiacutea

gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones

Falla post RT

Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir

Fenoacutemeno de rebote de PSA

Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE

post RT y post Cxacutes

Estudios complementarios de extensioacuten tumoral

Papel del PET CT colina

Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica

Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Nov

2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)

Enero

2009

APE 01 ngdL

TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria

Continua BAT

Enero

2009 a

Febrero

2010

APE 001 ngml (28-Ene-09)

APE 001 ngml (3-feb-09)

APE 001 ngml (6-May-09)

APE 002 ngml (1-Ago-09)

APE 009 ngml (29-Oct-09)

APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT

APE 033 ngml (29-Dic-09)

Seguimiento del casoFecha Evento

Febrero

2010

Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo

No se miden niveles testosterona

Marzo

2011

APE 393 ngdL

Asx

Sep

2011

APE 1485 ngdL

Clinicamente asx

Sep

2011 a

May

2012

Docetaxel x 10

APE 32 ngdL

Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT

GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4

costilla clinicamente asx

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Mayo 2012

Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +

Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)

APE 161 ngdL

ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS

APE 72 ngdL Sepacute12 Asx

APE 669 ngdL Agoacute12 Asx

APE 667 ngdL Novacute12 Asx

APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol

APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene

APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT

Seguimiento del casoFecha Evento

Julio

2014

Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor

por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo

Previamente estaba con zolendronato

Agosto

2013

APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento

Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa

Marzo

2014

RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y

neumoniacutea obstructiva

BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente

para IHQ)

APE 141 ngdL

Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos

Agosto

2014

Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl

Respuesta completa pulmonar

Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2

Seguimiento del caso

Fecha Evento

ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS

APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab

APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos

APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios

APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual

APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion

no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT

Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica

Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion

Actualidad del Caso

Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten

con importantes secuelas de la QT y que

progresa a la abiraterona

Opciones de manejo

Cabazitaxel

Enzalutamida

Radio 223

Page 7: Cáncer de Próstata, tratamiento endocrino

Orquiectomiacutea Disminucioacuten raacutepida de niveles de testosterona

Mejoriacutea de sintomatologiacutea oacutesea

y urinaria

Efectos secundarios Siacutentomas vasomotores

Aumento de peso

Labilidad emocional fatiga

Ginecomastia

Dislipidemia osteopenia

Impotencia disminucioacuten liacutebido

Efecto psicoloacutegico Orquiectomiacutea Subcapsular con conservacioacuten de tunica albuginea y

epidiacutedimo

Proacutetesis

Muy uacutetil cuando el costo y la adherencia al tratamiento sean problema

Agonistas GnRH

Agonistas GnRH

100 veces mayor potencia que GnRH natural

Inicialmente mayor secrecioacuten de LH y FSH

Aumento de testosterona por las ceacuteulas Leydig

EFECTO LLAMARADA (FLARE)

Posterior a 1 semana

Down-regulation disminucioacuten de LH y

testosterona

Niveles de castracioacuten 3-4 semanas

Deben mantener testosterona lt 20-50 ngdL

Contraindicacioacuten en px con obstruccioacuten urinaria severa o

dolor oacuteseo severo

Agonistas GnRH Pacientes sintomaacuteticos 1 semana previa antiandroacutegenos

Asintomaacuteticos concurrente Continuar antiandroacutegeno 2-4 semanas posteriormente

FORMULACIONES

Leuprolide Cilindro titanio implantado en el brazo libera medicamento por 1 antildeo

375 mg oacute 75 mg mensual y 1125 mg oacute 225 mg trimestral IM o SC 45 mg semestral

Gosereline 36 mg Sc mensual oacute 108 mg SC trimestral

Triptoreline

Busereline (Parenteral y Nasal)

Histrelin

No hay estudios que comparen los diferentes GnRH entre siacute

10 estudios 1908 pacientes

Agonistas LHRH vs Orquiectomiacutea

HR para LHRH

113

ANTAGONISTAS GnRH Se crearon para evitar efecto ldquoflarerdquo

96 supresioacuten testosterona en 3 diacuteas No aumentan liberacioacuten de LH ni FSH

Abarelix Descontinuado por reacciones locales en el sitio de aplicacioacuten

y anafilaxis (4)

Degarelix Aprobacioacuten en 2008

Dosis 240 mg inicial y 80 mg mensual

Mayor incidencia de reaccioacuten en sitio de aplicacioacuten

No hay estudios de efectos a largo plazo

No preparaciones de depoacutesito gt 1 mes

BJU 20081021531-9

Toxicidad (degarelix vs Leuprolide)

Reaccion en sitio local (40 vs 1 p=lt001)

Leuprolide vs Degarelix

Infecciones urinarias 3 vs 9 p=lt001

Artralgia 4 vs 9 P=lt005

Antiandroacutegenos

Inhibicioacuten competitiva receptor androacutegenos por la testosterona y la dihidrotestosterona

No disminuyen LH ni produccioacuten de androacutegenos

Conservan cierto grado de potencia sexual

Efectos secundarios Hepatotoxicidad Ginecomastia Mastalgia

USOS

Combinacioacuten con agonistas GnRH Continuo

Evitar ldquoflarerdquo por 3-4 semanas

NO SE RECOMIENDA SU

USO COMO

MONOTERAPIA DE

PRIMERA LINEA

AntiandrogenoT 12 Dosis Efectos Secudarios Comentario

Flutamida 5 hr 250 mg

Tid

Diarrea

ginecomastia

hepatotoxicidad

No aprobado

como

monoterapia en

EU

Bicalutamida 5-6 dias 50 mg

dia

Diarrea y

hepatoxicidad

menos frec

No aprobado

como

monoterapia en

EU

Nilutamida

(2da gen)

45 hrs Intolerancia OH

Alteracioacuten

visual naacuteusea

Neumonitis

intersticial

Tiene el perfil de

toxicidad Menos

favorable

No hay mayor

beneficio

Acetato de

CiproteronaNO ESTEROIDEO

100-200mg qd

como BAT 200-

300 mg mono

QT

Hepatotoxicidad No aprobado en

EU

No hay estudios cliacutenicos que los comparen entre siacute

Antiandroacutegenos vs Castracioacuten

Por lo menos 8 EC Fase III

3 mejoriacutea a favor de castracioacuten

5 sin diferencias

1 meta-anaacutelisis

2717 pacientes

Tendencia a mejoriacutea de sobrevida con castracioacuten

NS

Necesidad de descontinuar tratamiento meacutedico

0-4 Agonistas GnRH

4-10 antiandroacutegenos

Mejoriacutea a favor

castracioacuten

Antiandroacutegenos NE y esteroideos son inferiores a orquiectomia (ltSV)

Bloqueo Androgeacutenico Total

Prolongado

+

Bloqueo androgeacutenico completo

Todo paciente tratado inicialmente con

agonistas GnRH ameritaraacute inicio de

Antiandroacutegenos por 2-4 meses

Controversial el uso maacutes allaacute de este tiempo

No hay un acuerdo en las guiacuteas ASCO ni NCCN

Existen meta-anaacutelisis a favor de BAC en SG

Mayor toxicidad y costo

A controlled trial of leuprolide with and without flutamide in

prostatic carcinomaCrawford ED Eisenberger MA McLeod DG Spaulding JT Benson R Dorr FA Blumenstein BA Davis MA Goodman PJ

603 Px

2 brazos

Leuprolide + placebo vs leuprolide + Flutamida

Resultados a favor de BAT

SLP (165 m vs 139 m p=0039)

SG (356 vs 289 m P=0035)

N Engl J Med 1989 Aug 17321419-24

INT 0036

1387 Px

Aleatorizacioacuten

orquiectomia +

flutamida vs

Orquiectomia

+ placebo

(p=14)

INT 0105

Variable ORQ + Flutamida Placebo + ORQ

Normalizacioacuten de

APE (lt 4 ngml)

74 62 (ncs)

SLP 20m 19m (ncs)

SG 34m 30m (ncs)

Comparacioacuten ambos estudios

Posible bloqueo incompleto en INT 0036 por mal

apego terapeacuteutico

Mayor beneficio con el antiandroacutegeno

No se confirmaron niveles de testosterona de

castracioacuten con leuproleide

Beneficio en sobrevida a 5 antildeos (no antes) Tendencia disminucioacuten de mortalidad a 5 antildeos HR 096 Al excluir 7 EC con ciproterona el HR 092 (ES) No se incluyoacute el INT 0105 (orquiectomiacutea)

8275 Px

27 EC

CONCLUSIONES

Diferencia significativa en mortalidad al eliminar la Ciproterona

Con los datos disponibles NO es posible realizar una recomendacioacuten si el BAT es superior a castracioacuten Meacutedica oacute Quiruacutergica

Considerar con el paciente y cada caso de manera individual el riesgo beneficio y costo

No hay datos auacuten que soporten el uso de antiandroacutegenos(antagonistas de RA) maacutes potentes como la ENZALUTAMIDA sola oacute en combinacioacuten GnRH

Bloqueo Intermitente

Deprivacioacuten adrogeacutenica intermitente

Disminucioacuten de los efectos adversos de la

castracioacuten en pacientes respondedores

Teoriacuteas

BAT prolongado facilitar progresioacuten para

enfermedad hormono independiente

USO

Castracioacuten MeacutedicoQx oacute BAT hasta maacutexima

respuesta por APE (usualmente 7-8 meses) y

suspender medicacioacuten hasta elevacioacuten de APE 10-

20 ngdL oacute progresioacuten cliacutenico e imagen

Solo 11 teniacutean enfermedad metacutes

Resto T3 y T4 sin tx definitivo

50 sin tx gt 25 antildeos

28 sin txacutes gt 5 antildeos

Actualmente muchos de sus pxacutes se

dejariacutean en conducta espectante

SVG Total 88 a BAI vs

91a BAC HR 102

(p=024)

Estudio en poblacioacuten sin enfermedad medible solo progresioacuten

por APE demostroacute NO inferioridad de BAI

N= 1386 seguidos a 69 antildeos

N = 1535

Tx GnRH x 7 m y si APE lt 4ngdL intermitencia hasta APE 20ngdL oacute basal previo

EC NO INFERIORIDAD BAI es INFERIOR en SVG vs BAC

SVG Total

58 a vs

51 a HR

110

Estudio maacutes grande con la mayor representacioacuten

en enfermedad metastaacutesica que tiende la

evidencia hacia BAC

Conclusiones BAI

Basados en el INT 0162 para enfermedad

metastaacutesica el BAC continua siendo el estaacutendar

principalmente aquellos con ganglio positivo

Para enfermedad localizada y para progresioacuten

bioquiacutemica la evidencia es inconclusa y se debe

de informar al paciente de los riesgos y

beneficios de dicha modalidad

Mecanismos de Resistencia

Endoacutecrinas

Historia Natural del Caacutencer de prostata

bull Diferentes etapas en el transcurso de la enfermedad

Under the care of

ONCOLOGIST

UROLOGO

No metastatico Metastatico

Tratamiento

local

Bloqueo

Androgenico

Tratamiento despues de

agonistas LHRH y

antiandrogenos

Tratamiento primera liacutenea

Tratamiento rescate

Muerte

ONCOLOGO MEDICO

Higano C et al In Figg WD et al Drug management of prostate cancer 2010

Carga tumoral

Asintomaticos Sintomaticos

Hormonosensible Resistente a la castracioacuten

Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR- Progresioacuten del caacutencer de proacutestata en un medio bajo en testosterona

Dos teoriacuteas principales

Ceacutelulas secretoras luminales (AR+)

Ceacutelulas intermedias (AR-)

Ceacutelulas madre adultas en proacutestata

(AR-)

Ceacutelulas amplificadoras

de traacutensito (AR-)

ADT

Apoptosis masiva de ceacutelulas luminales AR+

ADAPTACIOacuteN

Crecimiento en un medio escaso

de testosterona

PROLIFERACIOacuteN CLONAL

(ceacutelulas AR negativas)

En la mayoriacutea de los pacientes ambas teoriacuteas coexisten respuesta a ADT en algunas

metaacutestasis pueden acompantildearse de una progresioacuten radioloacutegicacliacutenica en otros sitios

de metaacutestasis

Tombal B Eur J Cancer 2011 47 S179-188

Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR-

en la biopsia de un mismo paciente

Ceacutelulas tumorales

AR negativas

Ceacutelulas tumorales

AR positivas

Beltran H Cancer discovery 2011 1 487-495

AR

TDH

T

NUCLEUS

CYTOPLASM

Persistencia de produccioacuten de androacutegenos

bull Androacutegenos

producidos en

suprarrenales12

bull Androgenos

sintetizados de

novo por ceacutelulas

tumorales1

1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308

DHT Dihydrotestosterone T Testosterone

Cancer Research 2008

Efstathiou E et al

Mostaghel et al

Blanco biosiacutentesis endocrina de

esteroidesandroacutegenos

Blanco de Abiraterona inhibidor de CYP17

Expresioacuten heterogeacutenea de la biosiacutentesis de androacutegenos dentro

del microambiente tumoral oacuteseo (y primario)

43

Amplificacioacuten RA

bull 50ndash85 de los

casos CRPC 1

bull Sobreexpresioacuten

RA2

ndash Incremento

sensibilidad a

niveles bajos de

androgenos

AR

TDH

T

NUCLEUS

CYTOPLASM

1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308

DHT Dihydrotestosterone T Testosterone

Tumores primario Metastasis resistente

a la Castracioacuten

Scher et al

Endocrine-Related

Cancer 112004459

The Androgen Receptor esta

sobreexpresado

Incremento DNA de los RA

o

Variantes RA

bull Incremento de

valores de

variantes de RA

en pacientes con

CRPC1

bull Variantes pueden

tener actividad

intriacutenseca AR splice variant

TDH

T

DHT Dihydrotestosterone T Testosterone

1 Watson PA et al Proc Natl Acad Sci 201010716759ndash16765 2 Hu R et al Cancer Res 20096916ndash22

3 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

NUCLEUS

CYTOPLASM

Exon 1

Exon 1

Las variantes de RA pueden estar asociadas con

progresioacuten de caacutencer de proacutestata y puede ser

androacutegeno independiente Nuclear localization

N-terminal domain DBD HR Ligand-Binding Domain

NC dimerization and

transactivation (TAU-1 TAU-

5)

DNA-dependent

dimerization

Hsp-binding AF-2-mediated NC

dimerization and coregulator binding

ARFull length

Exon 2 Cryptic

Exon 2bAR 122bCE from intron sequence between exon 2 and 3

Exon 1 Exon 2Exon 3

Cryptic

Exon 14AR-V7

Differences in CE sequence and site of stop codon

CE from intron sequence between exon 3 and 4

Exon 2Exon 3

Exon 4Exon 5

Exon 6Exon 7

deleted in

ARv567es

Exon 8

Frame shift create stop

codon after novel 10aa

ARv567es

Mostaghel et al J Clin Oncol 2011 29(7S) Abstract 18 (Poster Presentation)

Activacioacuten por Tirosina cinasa bull Entrecruzamiento de las

viacuteas de sentildealizacioacuten entre factores de crecimiento pueden estimular crecimiento consin actividad de RA 12

bull Cinasas involucradas12

ndash ERK

ndash AKT

ndash PI3K

ndash mTOR

ndash Src

NUCLEUS

CYTOPLASM

Receptor

tyrosine kinase

PI3KAKTERKmTOR

ERK Extracellular signal-regulated kinase mTOR Mammalian target of rapamycin

PI3K Phosphatidylinositol-3 kinase

1 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308

2 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

Clasificacioacuten molecular de la progresioacuten del caacutencer de proacutestata

Fundamentos para la decisioacuten del tratamientoChristopher J Logothetis Gary E Gallick Sankar N Maity et al

NUEVA CLASIFICACIOacuteN MOLECULAR DE LA

PROGRESIOacuteN DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

FASE ENDOCRINO-DEPENDIENTE HORMONODEPENDIENTE

INICIA PROGRESIOacuteN EN ldquoESPIRAL ldquo

FASE DEPENDIENTE DE MICROAMBIENTE

FASE DE CEacuteLULAS TUMORALES AUTOacuteNOMAS

En hombres sanos la siacutentesis de androacutegenos comienza en

las glaacutendulas adrenales o en los testiacuteculos donde el

colesterol es metabolizado en hormonas

Existen dos pasos importantes en la siacutentesis de androacutegenos

bull La reaccioacuten 17α- hidroxilasa que es catalizada por

la CYP 17 y

bull La reaccioacuten 1720-liasa que tambieacuten es catalizada

por la CYP 17

Racional para desarrollo de

Abiraterona

NO olvidar prescribir terapia de remplazo de esteroides cuando se utilizan inhibidores

de CYP17 para evitar una crisis adrenal

La inhibicioacuten de la CYP 17 tiene

un espectro de accioacuten amplio

V60

COU-AA-301

Acetato Abiraterona

1000 mg diario

Placebo diario

Fase 3 multinacional multicentrico randomizado doble ciego controlado con placebo

(147 centros en 13 paises USA Europa Australia Canada)

OS (25 improvement HR 08)Endpoint Primario

bull 1195 pacientes con progresioacuten

mCRPC

bull Falla a 1 o 2 regiacutemenes de

quimioterapia una de las

cuales debe ser docetaxelbull Rand 21

bull Estratificacioacuten por

bull ECOG performance status

(0-1 vs 2)

bull Peor dolor presente en las

24 horas previas (BPI forma

simple 0-3 [ausente] vs 4-

10 [presente])

bull QMT previas (1 vs 2)

bull Tipo de progresioacuten (PSA

solo vs Radioloacutegica con o

sin progresioacuten PSA)

TRATAMIENTO

HASTA

PROGRESIacuteON

Prednisona 5mg dos vecesdiacutea

Prednisona 5mg dos vecesdiacutea

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

V60

COU-AA-301

Caracteriacutesticas de Pacientes

AA (n = 797)

Placebo (n = 398)

Total (n = 1195)

Mediana edad antildeos (rango)

690 (42-95)

690 (39-90)

690(39-95)

Raza

Blancos 933 927 931

Negros 35 38 36

Asiaticos 14 23 17

ECOG-PS 2 107 111 108

Dolor significativo presente

443 440 442

2 esquemas de QMT previas

282 284 283

Progresioacuten radioloacutegica

701 686 696

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO

V60

COU-AA-301

Caracteriacutesticas Basales de Enfermedad

AA (n = 797)

Placebo (n = 398)

Extensioacuten visceral

Osea 892 904

Ganglionar 454 415

Metastasis Visceral 290 241

Hiacutegado 113 76

Pulmoacuten 130 114

Otros organos 58 53

PSA (mediana ngmL) 1288 1377

Hemoglobina (mediana

gdL)

118 118

Fosfatasa Alcalina (median

IUL)

1335 1340

LDH (median IUL) 2230 2375

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO

V60

COU-AA-301

Mediana duracioacuten de seguimiento 202 ms

Mediana duracioacuten de tratamiento 8 ms con AA vs 4 ms con placebo

HR (95 CI) 074 (064-086)

p lt 00001

AA median OS (95 CI)

158 months (148-170)

Placebo median OS (95 CI)

112 months (104-131)

100

80

60

40

20

0

0

Su

rviv

al (

)

6 12 18 24

797

398

657

306

473

183

273

100

15

6

Time to Death (Months)

30

0

0

AA

Placebo

AA

Placebo

Fizazi et al ESMO 2011 abstract 7000 (oral presentation)

Anaacutelisis final beneficio Supervivencia Global

V60

COU-AA-301

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

El beneficio en Supervivencia obtenido es

consistente en la mayoriacutea de los subgrupos

V60

COU-AA-301

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

Mediana OS ndash AA vs Placebo

1 Liacutenea previa de QMT 171 vs 117 meses (HR=071 95 CI059-085)

2 Liacuteneas previas de QMT 142 vs 104 meses (HR=080 95 CI 061-103)

1 Liacutenea previa de QMT100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

557

275

467

214

348

130

210

72

9

5

AA

Placebo

30

0

0

100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

240

123

190

92

125

53

63

28

6

1

AA

Placebo

30

0

0

Abiraterona

171 meses

Placebo

117 meses

Abiraterona

142 mesesPlacebo

104 meses

Su

perv

ive

nc

ia(

)

Su

pe

rviv

en

cia

()

Tiempo a Muerte (Meses) Tiempo a Muerte (Meses)

2 Liacuteneas previas de QMT

Beneficio en supervivencia observado en

pacientes que recibieron 1 o 2 liacuteneas de QMT

V60

COU-AA-301

Tasa de Respuesta de PSA Total y Confirmada

Significativamente mayor en AA

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

AA Placebo

Total

Confirmed385

295

10155

p lt 00001

p lt 00001

Tasa

de R

esp

ue

sta

PS

A (

)

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

V60

COU-AA-301

Conclusiones (1)

Con mayor seguimiento la magnitud del tratamiento con

AA en supervivencia global se incremento en pacientes

con CPCR metastasico progresados a Docetaxel

ndash Mediana OS incremento de 112 a 158 meses

ndash 26 reduccioacuten del riesgo de muerte (HR = 074)

El beneficio en OS con AA fue consistente en todos los

subgrupos de pacientes

El beneficio cliacutenico se mantuvo aun en subgrupos de

pacientes difiacuteciles de tratar

ndash Pacientes antildeosos

ndash Pacientes con enfermedad visceral

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

V60

COU-AA-301

Uso de Inhibidores de la Biosiacutentesis de

Androacutegenos

V60

COU-AA-301

50 incremento en DFS radiologica and 25 incremento en OSEndpoint Primario

bull 1000 pacientes

CRPC

metastasico

asintomaacutetico o

moderadamente

sintomaacutetico

bull QMT naiumlve

bull Rand 21

bull Estratificacioacuten

ECOG

performance

status (0 vs 1)

Acetato Abiraterona

1000 mg diario

Placebo diario

Prednisona 5mg dos

vecesdiacutea

Prednisona 5mg dos

vecesdiacutea

TRATAMIENTO

HASTA

PROGRESIacuteON

V60

COU-AA-301

Abiraterona duplica el tiempo a rPFS

IA3 data rPFS assessed by investigator review at prespecified IA

100

80

60

40

20

0

0

Su

bje

cts

Witho

ut P

rog

ressio

n

or

De

ath

(

)

6 12 18 30 3624

546

542

389

244

240

133

157

78

20

7

0

0

Abiraterone

Prednisone

117

45

Months From Randomization

Abiraterone

Prednisone

Abiraterone (median mos) 165

Prednisone (median mos) 83

HR (95 CI) 053 (045-062)

p Value lt 00001

1593 21 27 33

485

406

311

176

195

99

131

62

66

20

4

0

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

V60

COU-AA-301

02 075 1 15

83

83

74

83

74

111

57

81

83

82

58

102

56

108

56

97

82

83

Variable Subgroup

Median (months)

AA Pred HR 95 CI

Favors

abiraterone

Favors

prednisone

165

164

180

167

107

207

112

166

165

149

128

194

141

166

136

194

166

163

ALL

0

1

0-1

2-3

YES

NO

lt 65

ge 65

ge 75

YES

NO

YES

NO

YES

NO

NA

Other

All subjects

Baseline ECOG

Baseline BPI

Bone metastasis only at entry

Age

Baseline PSA above median

Baseline LDH above median

Baseline ALK-P above median

Region

053

056

043

053

061

055

051

048

055

064

054

048

047

057

054

048

051

056

(045-062)

(047-067)

(030-061)

(043-065)

(044-083)

(042-071)

(041-062)

(035-066)

(046-067)

(048-084)

(043-068)

(038-061)

(038-060)

(045-071)

(043-068)

(038-061)

(040-063)

(045-071)

336542

256414

80128

208346

91147

124241

212301

100155

236387

104165

163260

173282

165259

171283

157256

179286

169275

167267

EventsN

AA Pred

271546

217416

54130

182370

68129

96238

175308

70135

201411

92185

157282

114264

139278

132268

153279

118267

143297

128249

IA3 data LDH lactate dehydrogenase ALK-P alkaline phosphatase

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

Beneficio en rPFS en los subgrupos de

pacientes

V60

COU-AA-301

Beneficio en OS para Abiraterona

IA3 data aPrespecified significance level by OrsquoBrien-Fleming Boundary = 00035

100

80

60

40

20

0

0

Su

bje

cts

Witho

ut D

ea

th (

)

6 12 18 30 3624

546

542

524

508

482

465

421

400

68

67

0

0

Abiraterone

Prednisone

333

283

Months From Randomization

Abiraterone

Prednisone

Abiraterone (median mos) 353

Prednisone (median mos) 301

HR (95 CI) 079 (066-095)

p Valuea 00151

1593 21 27 33

538

534

503

492

452

437

393

361

175

153

15

9

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

V60

COU-AA-301

Conclusiones

ndash Tanto la supervivencia global libre de progresioacuten

radioloacutegica y los end point secundarios son

favorables para los pacientes que recibieron

abiraterona

ndash El perfil de toxicidad no se modifico con respecto al

estudio en pacientes post docetaxel

ndash Se continua investigando esta droga en pacientes

con estadios mas tempranos de la enfermedad

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Antagonistas del receptor de

androacutegenos

V60

COU-AA-301

TRATAMIENTO DE RESISTENCIA A

CASTRACIOacuteN

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MDV3100 primer antagonista del

receptor de androacutegenos que tiene triple

accioacuten

MDV3100 enlentece el crecimiento tumoral e

induce muerte celular por medio de tres viacuteas

de accioacuten complementarias

Bloquea la unioacuten de testosterona al

receptor androgeacutenico

Impide la internalizacioacuten del RA al nuacutecleo

de la ceacutelula tumoral (traslocacioacuten nuclear)

Inhibe la unioacuten al ADN

V60

COU-AA-301

bull El objetivo primario del estudio es evaluar la

supervivencia global No utiliza corticoterapia

concomitante

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

Placebo PO daily (n = 390)

MDV3100 160 mg PO daily (n = 780)

Pacientes con mCPRC progresado

a docetaxel

(N = 1170)

V60

COU-AA-301

bull Mediana SG fue 18middot4 meses en la rama enzalutamida vs 13middot6 meses en la rama

placebo (plt0middot001)

bull Enzalutamida mejoroacute significativamente la supervivencia global tiempo a progresioacuten

de PSA y SLPr con un perfil de toxicidad bajo

bull Convulsiones en menos de 1 de los pacientes

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA G

LO

BA

L 48 meses

V60

COU-AA-301

bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses

para placebo (plt0middot001)

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA L

IBR

E D

E

PR

OG

RE

SIOacute

N R

AD

IOG

RAacute

FIC

A

V60

COU-AA-301

Conclusiones

Enzalutamida extiende de manera significativa la

supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata

metastasico resistente a castracioacuten

V60

COU-AA-301

V60

COU-AA-301

324m

302m

Otras terapias endoacutecrinas

Estroacutegenos

Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH

Supresioacuten de LH hipofisiaria

Competencia con testosterona por el receptor de

hormona esteroideo efecto citotoacutexico

Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2

semanas

Efectos secundarios

Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia

Previene peacuterdida oacutesea

Ketoconazol

Es inhibidor menos selectivo CYP17

Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos

Dosis 200-400 mg tid

Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos

Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash

Pxacutes con BAT se susp AA

N= 260

Ketoconazol400 mg tid

Hidrocortisona

Hidrocortisona

KETOCONAZOL

TR (gt50 APE) SLP APE SVG

27p=002

86 meses(ncs)

153

meses (ncs)

ABIRATERONA

TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA

SVG

62p=lt0001

165mp=0001

35 mp=01

Manejos QUIMIO-HORMONALES

E3805

CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen

Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in

Prostate Cancer

Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn

Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish

Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel

Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola

Early Chemo+ADT A debate in one slide

ndash a need for randomized phase 3 trial

bull Pro

ndash Attack de-novo testosterone

independent clones early - allow ADT

to keep PrCa in remission longer

ndash Some patients at the time of

progression are too frail for chemo

bull Conndash ADT will take cells out of

cycle and be less responsive to cytotoxics

ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy

Androgen Deprivation Therapy

Regression Re-emergence

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

E3805 ndash CHAARTED Treatment

STRATIFICATION

Extent of Mets

-High vs Low

Age

ge70 vs lt 70yo

ECOG PS

- 0-1 vs 2

CABgt 30 days

-Yes vs No

SRE Prevention

-Yes vs No

Prior Adjuvant ADT

le12 vs gt 12 months

R

A

N

D

O

M

I

Z

E

ARM A

ADT + Docetaxel

75mgm2 every 21

days for maximum

6 cycles

ARM B

ADT (androgen

deprivation therapy

alone)

Evaluate

every 3 weeks

while

receiving

docetaxel and

at week 24

then every 12

weeks

Evaluate

every 12

weeks

Follow for time

to progression

and overall

survival

Chemotherapy

at investigatorrsquos

discretion at

progression

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization

bull Intermittent ADT dosing was not allowed

bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone

Key Eligibility Criteria

bull Metastatic prostate cancer

ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue

bull Prior ADT limited to

ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24

months and no progression within 12 months of finish

bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)

bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and

neurological function suitable for docetaxel

bull No prior docetaxel

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33

improvement in median OS (with all versions)

High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases

(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Original Design

high volume only

First Revision allow

low volume

Final Design

Adjustment of

projected OS based

on new data

(S9346)

Sample size 568 600 780

Median OS

High volume ADT

24 months 24 months 33 months

(44 months in C-HT)

Median OS

Low volume ADT

Not enrolled 48 months 67 months

(89 months in C-HT)

with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)

Patient characteristics

ADT + Doc

(N=397)

ADT alone (N=393)

N N

Volume of Mets

Low 134 338 142 361

High 263 662 251 639

Gleason Score

4-6 21 59 21 61

7 96 269 82 239

8-10 240 672 240 700

Unknown 40 50

PSA (ngmL) at time of ADT start

Median 560 505

Range 04-85401 01-80560

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Primary endpoint Overall survival

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 397 101 296 576B 393 136 257 440

Pro

ba

bility

HR=061 (047-080) p=00003

Median OS

ADT + D 576 months

ADT alone 440 months

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Causes of Death

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)

N N

Due to prostate

cancer

84 832 112 836

Due to protocol Rx 1 10 0 00

Other cause 8 79 11 82

Unknown 8 79 11 82

Missing 0 2

Total 101 136

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 134 19 115 B 142 26 116

Pro

ba

bility

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 263 82 181 492B 251 110 141 322

Pro

bability

In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month

improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team

OS by extent of metastatic disease at start of ADT

High volume Low volume

p=00006

HR=060 (045-081)

Median OS

ADT + D 492 months

ADT alone 322 months

p=01398

HR=063 (034-117)

Median OS

ADT + D Not reached

ADT alone Not reached

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docetaxel

benefited all

subgroups

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docet

(N=397)

N

ADT alone (N=393)

N

Biochem Sympt Radiog PD145 174

Symptom or Radiograph PD93 133

Docetaxel 49 129

Other Chemotherapy

Cabazitaxel 43 29

Mitoxantrone ampor Platinum22 23

Hormonal Therapy

AbirateroneEnzalutamide92 79

Antiandrogenketoconazole87 99

Immunotherapy

Sipuleucel T 20 18

Radiotherapy 54 67

Therapy beyond progression

Conclusion

bull The combination of standard ADT and 6 cycles

of docetaxel significantly improved overall

survival compared to standard ADT alone in

men with hormone sensitive prostate cancer

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Clinical interpretation

bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an

appropriate option for men with metastatic prostate cancer

commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy

bull The benefit in patients with a high volume of metastases is

clear and justifies the treatment burden

ndash longer follow-up is required for patients with low volume

metastatic disease

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

TRATAMIENTO PERSONALIZADO

Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata

durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer

de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de

cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente

con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA

En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe

seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal

GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas

Caso Cliacutenico

Caacutencer Proacutestata

Dr Yamil Loacutepez Chuken

Datos Generales

NOMBRE JGJA GENERO

Masculino

EDAD 70 ANtildeOS

ORIGEN

Torreoacuten Coahuila

OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente

gerente sucursal bancaria

ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA

TABAQUISMO negativo OH (+)

social

Quiruacutergicos RTU 2007 ver

adelante

Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios

en 2004

Resto interrogado y negado

PEEA

Fecha Evento

Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con

facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo

meacutedico

Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal

RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)

Ago 2007Prostatectomiacutea Radical

Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)

Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento

Agosto

2007

Prostatectomiacutea Radical

HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no

componente neuroendocrino

Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm

Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica

loacutebulo derecho

Vesiacuteculas

SeminalesNo afectadas

Invasioacuten vascular Presente

Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula

Gleason 3+5 8

Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos

TNM pT3a N0 M0 EC III

PEEA

Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL

Sep 2007

RADIONCOLOGIacuteA

Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones

teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes

Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL

Sep 2008APE 151 ngdL

Se solicita GGO y estudios extensioacuten

Nov 2008APE 198 ngdL

GGO TT y US Abdomen negativos para AT

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia

Falla post Prostatectomiacutea

gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones

Falla post RT

Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir

Fenoacutemeno de rebote de PSA

Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE

post RT y post Cxacutes

Estudios complementarios de extensioacuten tumoral

Papel del PET CT colina

Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica

Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Nov

2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)

Enero

2009

APE 01 ngdL

TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria

Continua BAT

Enero

2009 a

Febrero

2010

APE 001 ngml (28-Ene-09)

APE 001 ngml (3-feb-09)

APE 001 ngml (6-May-09)

APE 002 ngml (1-Ago-09)

APE 009 ngml (29-Oct-09)

APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT

APE 033 ngml (29-Dic-09)

Seguimiento del casoFecha Evento

Febrero

2010

Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo

No se miden niveles testosterona

Marzo

2011

APE 393 ngdL

Asx

Sep

2011

APE 1485 ngdL

Clinicamente asx

Sep

2011 a

May

2012

Docetaxel x 10

APE 32 ngdL

Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT

GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4

costilla clinicamente asx

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Mayo 2012

Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +

Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)

APE 161 ngdL

ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS

APE 72 ngdL Sepacute12 Asx

APE 669 ngdL Agoacute12 Asx

APE 667 ngdL Novacute12 Asx

APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol

APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene

APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT

Seguimiento del casoFecha Evento

Julio

2014

Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor

por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo

Previamente estaba con zolendronato

Agosto

2013

APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento

Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa

Marzo

2014

RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y

neumoniacutea obstructiva

BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente

para IHQ)

APE 141 ngdL

Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos

Agosto

2014

Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl

Respuesta completa pulmonar

Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2

Seguimiento del caso

Fecha Evento

ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS

APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab

APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos

APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios

APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual

APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion

no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT

Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica

Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion

Actualidad del Caso

Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten

con importantes secuelas de la QT y que

progresa a la abiraterona

Opciones de manejo

Cabazitaxel

Enzalutamida

Radio 223

Page 8: Cáncer de Próstata, tratamiento endocrino

Agonistas GnRH

Agonistas GnRH

100 veces mayor potencia que GnRH natural

Inicialmente mayor secrecioacuten de LH y FSH

Aumento de testosterona por las ceacuteulas Leydig

EFECTO LLAMARADA (FLARE)

Posterior a 1 semana

Down-regulation disminucioacuten de LH y

testosterona

Niveles de castracioacuten 3-4 semanas

Deben mantener testosterona lt 20-50 ngdL

Contraindicacioacuten en px con obstruccioacuten urinaria severa o

dolor oacuteseo severo

Agonistas GnRH Pacientes sintomaacuteticos 1 semana previa antiandroacutegenos

Asintomaacuteticos concurrente Continuar antiandroacutegeno 2-4 semanas posteriormente

FORMULACIONES

Leuprolide Cilindro titanio implantado en el brazo libera medicamento por 1 antildeo

375 mg oacute 75 mg mensual y 1125 mg oacute 225 mg trimestral IM o SC 45 mg semestral

Gosereline 36 mg Sc mensual oacute 108 mg SC trimestral

Triptoreline

Busereline (Parenteral y Nasal)

Histrelin

No hay estudios que comparen los diferentes GnRH entre siacute

10 estudios 1908 pacientes

Agonistas LHRH vs Orquiectomiacutea

HR para LHRH

113

ANTAGONISTAS GnRH Se crearon para evitar efecto ldquoflarerdquo

96 supresioacuten testosterona en 3 diacuteas No aumentan liberacioacuten de LH ni FSH

Abarelix Descontinuado por reacciones locales en el sitio de aplicacioacuten

y anafilaxis (4)

Degarelix Aprobacioacuten en 2008

Dosis 240 mg inicial y 80 mg mensual

Mayor incidencia de reaccioacuten en sitio de aplicacioacuten

No hay estudios de efectos a largo plazo

No preparaciones de depoacutesito gt 1 mes

BJU 20081021531-9

Toxicidad (degarelix vs Leuprolide)

Reaccion en sitio local (40 vs 1 p=lt001)

Leuprolide vs Degarelix

Infecciones urinarias 3 vs 9 p=lt001

Artralgia 4 vs 9 P=lt005

Antiandroacutegenos

Inhibicioacuten competitiva receptor androacutegenos por la testosterona y la dihidrotestosterona

No disminuyen LH ni produccioacuten de androacutegenos

Conservan cierto grado de potencia sexual

Efectos secundarios Hepatotoxicidad Ginecomastia Mastalgia

USOS

Combinacioacuten con agonistas GnRH Continuo

Evitar ldquoflarerdquo por 3-4 semanas

NO SE RECOMIENDA SU

USO COMO

MONOTERAPIA DE

PRIMERA LINEA

AntiandrogenoT 12 Dosis Efectos Secudarios Comentario

Flutamida 5 hr 250 mg

Tid

Diarrea

ginecomastia

hepatotoxicidad

No aprobado

como

monoterapia en

EU

Bicalutamida 5-6 dias 50 mg

dia

Diarrea y

hepatoxicidad

menos frec

No aprobado

como

monoterapia en

EU

Nilutamida

(2da gen)

45 hrs Intolerancia OH

Alteracioacuten

visual naacuteusea

Neumonitis

intersticial

Tiene el perfil de

toxicidad Menos

favorable

No hay mayor

beneficio

Acetato de

CiproteronaNO ESTEROIDEO

100-200mg qd

como BAT 200-

300 mg mono

QT

Hepatotoxicidad No aprobado en

EU

No hay estudios cliacutenicos que los comparen entre siacute

Antiandroacutegenos vs Castracioacuten

Por lo menos 8 EC Fase III

3 mejoriacutea a favor de castracioacuten

5 sin diferencias

1 meta-anaacutelisis

2717 pacientes

Tendencia a mejoriacutea de sobrevida con castracioacuten

NS

Necesidad de descontinuar tratamiento meacutedico

0-4 Agonistas GnRH

4-10 antiandroacutegenos

Mejoriacutea a favor

castracioacuten

Antiandroacutegenos NE y esteroideos son inferiores a orquiectomia (ltSV)

Bloqueo Androgeacutenico Total

Prolongado

+

Bloqueo androgeacutenico completo

Todo paciente tratado inicialmente con

agonistas GnRH ameritaraacute inicio de

Antiandroacutegenos por 2-4 meses

Controversial el uso maacutes allaacute de este tiempo

No hay un acuerdo en las guiacuteas ASCO ni NCCN

Existen meta-anaacutelisis a favor de BAC en SG

Mayor toxicidad y costo

A controlled trial of leuprolide with and without flutamide in

prostatic carcinomaCrawford ED Eisenberger MA McLeod DG Spaulding JT Benson R Dorr FA Blumenstein BA Davis MA Goodman PJ

603 Px

2 brazos

Leuprolide + placebo vs leuprolide + Flutamida

Resultados a favor de BAT

SLP (165 m vs 139 m p=0039)

SG (356 vs 289 m P=0035)

N Engl J Med 1989 Aug 17321419-24

INT 0036

1387 Px

Aleatorizacioacuten

orquiectomia +

flutamida vs

Orquiectomia

+ placebo

(p=14)

INT 0105

Variable ORQ + Flutamida Placebo + ORQ

Normalizacioacuten de

APE (lt 4 ngml)

74 62 (ncs)

SLP 20m 19m (ncs)

SG 34m 30m (ncs)

Comparacioacuten ambos estudios

Posible bloqueo incompleto en INT 0036 por mal

apego terapeacuteutico

Mayor beneficio con el antiandroacutegeno

No se confirmaron niveles de testosterona de

castracioacuten con leuproleide

Beneficio en sobrevida a 5 antildeos (no antes) Tendencia disminucioacuten de mortalidad a 5 antildeos HR 096 Al excluir 7 EC con ciproterona el HR 092 (ES) No se incluyoacute el INT 0105 (orquiectomiacutea)

8275 Px

27 EC

CONCLUSIONES

Diferencia significativa en mortalidad al eliminar la Ciproterona

Con los datos disponibles NO es posible realizar una recomendacioacuten si el BAT es superior a castracioacuten Meacutedica oacute Quiruacutergica

Considerar con el paciente y cada caso de manera individual el riesgo beneficio y costo

No hay datos auacuten que soporten el uso de antiandroacutegenos(antagonistas de RA) maacutes potentes como la ENZALUTAMIDA sola oacute en combinacioacuten GnRH

Bloqueo Intermitente

Deprivacioacuten adrogeacutenica intermitente

Disminucioacuten de los efectos adversos de la

castracioacuten en pacientes respondedores

Teoriacuteas

BAT prolongado facilitar progresioacuten para

enfermedad hormono independiente

USO

Castracioacuten MeacutedicoQx oacute BAT hasta maacutexima

respuesta por APE (usualmente 7-8 meses) y

suspender medicacioacuten hasta elevacioacuten de APE 10-

20 ngdL oacute progresioacuten cliacutenico e imagen

Solo 11 teniacutean enfermedad metacutes

Resto T3 y T4 sin tx definitivo

50 sin tx gt 25 antildeos

28 sin txacutes gt 5 antildeos

Actualmente muchos de sus pxacutes se

dejariacutean en conducta espectante

SVG Total 88 a BAI vs

91a BAC HR 102

(p=024)

Estudio en poblacioacuten sin enfermedad medible solo progresioacuten

por APE demostroacute NO inferioridad de BAI

N= 1386 seguidos a 69 antildeos

N = 1535

Tx GnRH x 7 m y si APE lt 4ngdL intermitencia hasta APE 20ngdL oacute basal previo

EC NO INFERIORIDAD BAI es INFERIOR en SVG vs BAC

SVG Total

58 a vs

51 a HR

110

Estudio maacutes grande con la mayor representacioacuten

en enfermedad metastaacutesica que tiende la

evidencia hacia BAC

Conclusiones BAI

Basados en el INT 0162 para enfermedad

metastaacutesica el BAC continua siendo el estaacutendar

principalmente aquellos con ganglio positivo

Para enfermedad localizada y para progresioacuten

bioquiacutemica la evidencia es inconclusa y se debe

de informar al paciente de los riesgos y

beneficios de dicha modalidad

Mecanismos de Resistencia

Endoacutecrinas

Historia Natural del Caacutencer de prostata

bull Diferentes etapas en el transcurso de la enfermedad

Under the care of

ONCOLOGIST

UROLOGO

No metastatico Metastatico

Tratamiento

local

Bloqueo

Androgenico

Tratamiento despues de

agonistas LHRH y

antiandrogenos

Tratamiento primera liacutenea

Tratamiento rescate

Muerte

ONCOLOGO MEDICO

Higano C et al In Figg WD et al Drug management of prostate cancer 2010

Carga tumoral

Asintomaticos Sintomaticos

Hormonosensible Resistente a la castracioacuten

Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR- Progresioacuten del caacutencer de proacutestata en un medio bajo en testosterona

Dos teoriacuteas principales

Ceacutelulas secretoras luminales (AR+)

Ceacutelulas intermedias (AR-)

Ceacutelulas madre adultas en proacutestata

(AR-)

Ceacutelulas amplificadoras

de traacutensito (AR-)

ADT

Apoptosis masiva de ceacutelulas luminales AR+

ADAPTACIOacuteN

Crecimiento en un medio escaso

de testosterona

PROLIFERACIOacuteN CLONAL

(ceacutelulas AR negativas)

En la mayoriacutea de los pacientes ambas teoriacuteas coexisten respuesta a ADT en algunas

metaacutestasis pueden acompantildearse de una progresioacuten radioloacutegicacliacutenica en otros sitios

de metaacutestasis

Tombal B Eur J Cancer 2011 47 S179-188

Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR-

en la biopsia de un mismo paciente

Ceacutelulas tumorales

AR negativas

Ceacutelulas tumorales

AR positivas

Beltran H Cancer discovery 2011 1 487-495

AR

TDH

T

NUCLEUS

CYTOPLASM

Persistencia de produccioacuten de androacutegenos

bull Androacutegenos

producidos en

suprarrenales12

bull Androgenos

sintetizados de

novo por ceacutelulas

tumorales1

1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308

DHT Dihydrotestosterone T Testosterone

Cancer Research 2008

Efstathiou E et al

Mostaghel et al

Blanco biosiacutentesis endocrina de

esteroidesandroacutegenos

Blanco de Abiraterona inhibidor de CYP17

Expresioacuten heterogeacutenea de la biosiacutentesis de androacutegenos dentro

del microambiente tumoral oacuteseo (y primario)

43

Amplificacioacuten RA

bull 50ndash85 de los

casos CRPC 1

bull Sobreexpresioacuten

RA2

ndash Incremento

sensibilidad a

niveles bajos de

androgenos

AR

TDH

T

NUCLEUS

CYTOPLASM

1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308

DHT Dihydrotestosterone T Testosterone

Tumores primario Metastasis resistente

a la Castracioacuten

Scher et al

Endocrine-Related

Cancer 112004459

The Androgen Receptor esta

sobreexpresado

Incremento DNA de los RA

o

Variantes RA

bull Incremento de

valores de

variantes de RA

en pacientes con

CRPC1

bull Variantes pueden

tener actividad

intriacutenseca AR splice variant

TDH

T

DHT Dihydrotestosterone T Testosterone

1 Watson PA et al Proc Natl Acad Sci 201010716759ndash16765 2 Hu R et al Cancer Res 20096916ndash22

3 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

NUCLEUS

CYTOPLASM

Exon 1

Exon 1

Las variantes de RA pueden estar asociadas con

progresioacuten de caacutencer de proacutestata y puede ser

androacutegeno independiente Nuclear localization

N-terminal domain DBD HR Ligand-Binding Domain

NC dimerization and

transactivation (TAU-1 TAU-

5)

DNA-dependent

dimerization

Hsp-binding AF-2-mediated NC

dimerization and coregulator binding

ARFull length

Exon 2 Cryptic

Exon 2bAR 122bCE from intron sequence between exon 2 and 3

Exon 1 Exon 2Exon 3

Cryptic

Exon 14AR-V7

Differences in CE sequence and site of stop codon

CE from intron sequence between exon 3 and 4

Exon 2Exon 3

Exon 4Exon 5

Exon 6Exon 7

deleted in

ARv567es

Exon 8

Frame shift create stop

codon after novel 10aa

ARv567es

Mostaghel et al J Clin Oncol 2011 29(7S) Abstract 18 (Poster Presentation)

Activacioacuten por Tirosina cinasa bull Entrecruzamiento de las

viacuteas de sentildealizacioacuten entre factores de crecimiento pueden estimular crecimiento consin actividad de RA 12

bull Cinasas involucradas12

ndash ERK

ndash AKT

ndash PI3K

ndash mTOR

ndash Src

NUCLEUS

CYTOPLASM

Receptor

tyrosine kinase

PI3KAKTERKmTOR

ERK Extracellular signal-regulated kinase mTOR Mammalian target of rapamycin

PI3K Phosphatidylinositol-3 kinase

1 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308

2 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

Clasificacioacuten molecular de la progresioacuten del caacutencer de proacutestata

Fundamentos para la decisioacuten del tratamientoChristopher J Logothetis Gary E Gallick Sankar N Maity et al

NUEVA CLASIFICACIOacuteN MOLECULAR DE LA

PROGRESIOacuteN DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

FASE ENDOCRINO-DEPENDIENTE HORMONODEPENDIENTE

INICIA PROGRESIOacuteN EN ldquoESPIRAL ldquo

FASE DEPENDIENTE DE MICROAMBIENTE

FASE DE CEacuteLULAS TUMORALES AUTOacuteNOMAS

En hombres sanos la siacutentesis de androacutegenos comienza en

las glaacutendulas adrenales o en los testiacuteculos donde el

colesterol es metabolizado en hormonas

Existen dos pasos importantes en la siacutentesis de androacutegenos

bull La reaccioacuten 17α- hidroxilasa que es catalizada por

la CYP 17 y

bull La reaccioacuten 1720-liasa que tambieacuten es catalizada

por la CYP 17

Racional para desarrollo de

Abiraterona

NO olvidar prescribir terapia de remplazo de esteroides cuando se utilizan inhibidores

de CYP17 para evitar una crisis adrenal

La inhibicioacuten de la CYP 17 tiene

un espectro de accioacuten amplio

V60

COU-AA-301

Acetato Abiraterona

1000 mg diario

Placebo diario

Fase 3 multinacional multicentrico randomizado doble ciego controlado con placebo

(147 centros en 13 paises USA Europa Australia Canada)

OS (25 improvement HR 08)Endpoint Primario

bull 1195 pacientes con progresioacuten

mCRPC

bull Falla a 1 o 2 regiacutemenes de

quimioterapia una de las

cuales debe ser docetaxelbull Rand 21

bull Estratificacioacuten por

bull ECOG performance status

(0-1 vs 2)

bull Peor dolor presente en las

24 horas previas (BPI forma

simple 0-3 [ausente] vs 4-

10 [presente])

bull QMT previas (1 vs 2)

bull Tipo de progresioacuten (PSA

solo vs Radioloacutegica con o

sin progresioacuten PSA)

TRATAMIENTO

HASTA

PROGRESIacuteON

Prednisona 5mg dos vecesdiacutea

Prednisona 5mg dos vecesdiacutea

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

V60

COU-AA-301

Caracteriacutesticas de Pacientes

AA (n = 797)

Placebo (n = 398)

Total (n = 1195)

Mediana edad antildeos (rango)

690 (42-95)

690 (39-90)

690(39-95)

Raza

Blancos 933 927 931

Negros 35 38 36

Asiaticos 14 23 17

ECOG-PS 2 107 111 108

Dolor significativo presente

443 440 442

2 esquemas de QMT previas

282 284 283

Progresioacuten radioloacutegica

701 686 696

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO

V60

COU-AA-301

Caracteriacutesticas Basales de Enfermedad

AA (n = 797)

Placebo (n = 398)

Extensioacuten visceral

Osea 892 904

Ganglionar 454 415

Metastasis Visceral 290 241

Hiacutegado 113 76

Pulmoacuten 130 114

Otros organos 58 53

PSA (mediana ngmL) 1288 1377

Hemoglobina (mediana

gdL)

118 118

Fosfatasa Alcalina (median

IUL)

1335 1340

LDH (median IUL) 2230 2375

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO

V60

COU-AA-301

Mediana duracioacuten de seguimiento 202 ms

Mediana duracioacuten de tratamiento 8 ms con AA vs 4 ms con placebo

HR (95 CI) 074 (064-086)

p lt 00001

AA median OS (95 CI)

158 months (148-170)

Placebo median OS (95 CI)

112 months (104-131)

100

80

60

40

20

0

0

Su

rviv

al (

)

6 12 18 24

797

398

657

306

473

183

273

100

15

6

Time to Death (Months)

30

0

0

AA

Placebo

AA

Placebo

Fizazi et al ESMO 2011 abstract 7000 (oral presentation)

Anaacutelisis final beneficio Supervivencia Global

V60

COU-AA-301

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

El beneficio en Supervivencia obtenido es

consistente en la mayoriacutea de los subgrupos

V60

COU-AA-301

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

Mediana OS ndash AA vs Placebo

1 Liacutenea previa de QMT 171 vs 117 meses (HR=071 95 CI059-085)

2 Liacuteneas previas de QMT 142 vs 104 meses (HR=080 95 CI 061-103)

1 Liacutenea previa de QMT100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

557

275

467

214

348

130

210

72

9

5

AA

Placebo

30

0

0

100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

240

123

190

92

125

53

63

28

6

1

AA

Placebo

30

0

0

Abiraterona

171 meses

Placebo

117 meses

Abiraterona

142 mesesPlacebo

104 meses

Su

perv

ive

nc

ia(

)

Su

pe

rviv

en

cia

()

Tiempo a Muerte (Meses) Tiempo a Muerte (Meses)

2 Liacuteneas previas de QMT

Beneficio en supervivencia observado en

pacientes que recibieron 1 o 2 liacuteneas de QMT

V60

COU-AA-301

Tasa de Respuesta de PSA Total y Confirmada

Significativamente mayor en AA

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

AA Placebo

Total

Confirmed385

295

10155

p lt 00001

p lt 00001

Tasa

de R

esp

ue

sta

PS

A (

)

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

V60

COU-AA-301

Conclusiones (1)

Con mayor seguimiento la magnitud del tratamiento con

AA en supervivencia global se incremento en pacientes

con CPCR metastasico progresados a Docetaxel

ndash Mediana OS incremento de 112 a 158 meses

ndash 26 reduccioacuten del riesgo de muerte (HR = 074)

El beneficio en OS con AA fue consistente en todos los

subgrupos de pacientes

El beneficio cliacutenico se mantuvo aun en subgrupos de

pacientes difiacuteciles de tratar

ndash Pacientes antildeosos

ndash Pacientes con enfermedad visceral

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

V60

COU-AA-301

Uso de Inhibidores de la Biosiacutentesis de

Androacutegenos

V60

COU-AA-301

50 incremento en DFS radiologica and 25 incremento en OSEndpoint Primario

bull 1000 pacientes

CRPC

metastasico

asintomaacutetico o

moderadamente

sintomaacutetico

bull QMT naiumlve

bull Rand 21

bull Estratificacioacuten

ECOG

performance

status (0 vs 1)

Acetato Abiraterona

1000 mg diario

Placebo diario

Prednisona 5mg dos

vecesdiacutea

Prednisona 5mg dos

vecesdiacutea

TRATAMIENTO

HASTA

PROGRESIacuteON

V60

COU-AA-301

Abiraterona duplica el tiempo a rPFS

IA3 data rPFS assessed by investigator review at prespecified IA

100

80

60

40

20

0

0

Su

bje

cts

Witho

ut P

rog

ressio

n

or

De

ath

(

)

6 12 18 30 3624

546

542

389

244

240

133

157

78

20

7

0

0

Abiraterone

Prednisone

117

45

Months From Randomization

Abiraterone

Prednisone

Abiraterone (median mos) 165

Prednisone (median mos) 83

HR (95 CI) 053 (045-062)

p Value lt 00001

1593 21 27 33

485

406

311

176

195

99

131

62

66

20

4

0

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

V60

COU-AA-301

02 075 1 15

83

83

74

83

74

111

57

81

83

82

58

102

56

108

56

97

82

83

Variable Subgroup

Median (months)

AA Pred HR 95 CI

Favors

abiraterone

Favors

prednisone

165

164

180

167

107

207

112

166

165

149

128

194

141

166

136

194

166

163

ALL

0

1

0-1

2-3

YES

NO

lt 65

ge 65

ge 75

YES

NO

YES

NO

YES

NO

NA

Other

All subjects

Baseline ECOG

Baseline BPI

Bone metastasis only at entry

Age

Baseline PSA above median

Baseline LDH above median

Baseline ALK-P above median

Region

053

056

043

053

061

055

051

048

055

064

054

048

047

057

054

048

051

056

(045-062)

(047-067)

(030-061)

(043-065)

(044-083)

(042-071)

(041-062)

(035-066)

(046-067)

(048-084)

(043-068)

(038-061)

(038-060)

(045-071)

(043-068)

(038-061)

(040-063)

(045-071)

336542

256414

80128

208346

91147

124241

212301

100155

236387

104165

163260

173282

165259

171283

157256

179286

169275

167267

EventsN

AA Pred

271546

217416

54130

182370

68129

96238

175308

70135

201411

92185

157282

114264

139278

132268

153279

118267

143297

128249

IA3 data LDH lactate dehydrogenase ALK-P alkaline phosphatase

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

Beneficio en rPFS en los subgrupos de

pacientes

V60

COU-AA-301

Beneficio en OS para Abiraterona

IA3 data aPrespecified significance level by OrsquoBrien-Fleming Boundary = 00035

100

80

60

40

20

0

0

Su

bje

cts

Witho

ut D

ea

th (

)

6 12 18 30 3624

546

542

524

508

482

465

421

400

68

67

0

0

Abiraterone

Prednisone

333

283

Months From Randomization

Abiraterone

Prednisone

Abiraterone (median mos) 353

Prednisone (median mos) 301

HR (95 CI) 079 (066-095)

p Valuea 00151

1593 21 27 33

538

534

503

492

452

437

393

361

175

153

15

9

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

V60

COU-AA-301

Conclusiones

ndash Tanto la supervivencia global libre de progresioacuten

radioloacutegica y los end point secundarios son

favorables para los pacientes que recibieron

abiraterona

ndash El perfil de toxicidad no se modifico con respecto al

estudio en pacientes post docetaxel

ndash Se continua investigando esta droga en pacientes

con estadios mas tempranos de la enfermedad

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Antagonistas del receptor de

androacutegenos

V60

COU-AA-301

TRATAMIENTO DE RESISTENCIA A

CASTRACIOacuteN

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MDV3100 primer antagonista del

receptor de androacutegenos que tiene triple

accioacuten

MDV3100 enlentece el crecimiento tumoral e

induce muerte celular por medio de tres viacuteas

de accioacuten complementarias

Bloquea la unioacuten de testosterona al

receptor androgeacutenico

Impide la internalizacioacuten del RA al nuacutecleo

de la ceacutelula tumoral (traslocacioacuten nuclear)

Inhibe la unioacuten al ADN

V60

COU-AA-301

bull El objetivo primario del estudio es evaluar la

supervivencia global No utiliza corticoterapia

concomitante

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

Placebo PO daily (n = 390)

MDV3100 160 mg PO daily (n = 780)

Pacientes con mCPRC progresado

a docetaxel

(N = 1170)

V60

COU-AA-301

bull Mediana SG fue 18middot4 meses en la rama enzalutamida vs 13middot6 meses en la rama

placebo (plt0middot001)

bull Enzalutamida mejoroacute significativamente la supervivencia global tiempo a progresioacuten

de PSA y SLPr con un perfil de toxicidad bajo

bull Convulsiones en menos de 1 de los pacientes

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA G

LO

BA

L 48 meses

V60

COU-AA-301

bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses

para placebo (plt0middot001)

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA L

IBR

E D

E

PR

OG

RE

SIOacute

N R

AD

IOG

RAacute

FIC

A

V60

COU-AA-301

Conclusiones

Enzalutamida extiende de manera significativa la

supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata

metastasico resistente a castracioacuten

V60

COU-AA-301

V60

COU-AA-301

324m

302m

Otras terapias endoacutecrinas

Estroacutegenos

Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH

Supresioacuten de LH hipofisiaria

Competencia con testosterona por el receptor de

hormona esteroideo efecto citotoacutexico

Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2

semanas

Efectos secundarios

Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia

Previene peacuterdida oacutesea

Ketoconazol

Es inhibidor menos selectivo CYP17

Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos

Dosis 200-400 mg tid

Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos

Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash

Pxacutes con BAT se susp AA

N= 260

Ketoconazol400 mg tid

Hidrocortisona

Hidrocortisona

KETOCONAZOL

TR (gt50 APE) SLP APE SVG

27p=002

86 meses(ncs)

153

meses (ncs)

ABIRATERONA

TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA

SVG

62p=lt0001

165mp=0001

35 mp=01

Manejos QUIMIO-HORMONALES

E3805

CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen

Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in

Prostate Cancer

Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn

Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish

Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel

Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola

Early Chemo+ADT A debate in one slide

ndash a need for randomized phase 3 trial

bull Pro

ndash Attack de-novo testosterone

independent clones early - allow ADT

to keep PrCa in remission longer

ndash Some patients at the time of

progression are too frail for chemo

bull Conndash ADT will take cells out of

cycle and be less responsive to cytotoxics

ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy

Androgen Deprivation Therapy

Regression Re-emergence

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

E3805 ndash CHAARTED Treatment

STRATIFICATION

Extent of Mets

-High vs Low

Age

ge70 vs lt 70yo

ECOG PS

- 0-1 vs 2

CABgt 30 days

-Yes vs No

SRE Prevention

-Yes vs No

Prior Adjuvant ADT

le12 vs gt 12 months

R

A

N

D

O

M

I

Z

E

ARM A

ADT + Docetaxel

75mgm2 every 21

days for maximum

6 cycles

ARM B

ADT (androgen

deprivation therapy

alone)

Evaluate

every 3 weeks

while

receiving

docetaxel and

at week 24

then every 12

weeks

Evaluate

every 12

weeks

Follow for time

to progression

and overall

survival

Chemotherapy

at investigatorrsquos

discretion at

progression

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization

bull Intermittent ADT dosing was not allowed

bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone

Key Eligibility Criteria

bull Metastatic prostate cancer

ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue

bull Prior ADT limited to

ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24

months and no progression within 12 months of finish

bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)

bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and

neurological function suitable for docetaxel

bull No prior docetaxel

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33

improvement in median OS (with all versions)

High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases

(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Original Design

high volume only

First Revision allow

low volume

Final Design

Adjustment of

projected OS based

on new data

(S9346)

Sample size 568 600 780

Median OS

High volume ADT

24 months 24 months 33 months

(44 months in C-HT)

Median OS

Low volume ADT

Not enrolled 48 months 67 months

(89 months in C-HT)

with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)

Patient characteristics

ADT + Doc

(N=397)

ADT alone (N=393)

N N

Volume of Mets

Low 134 338 142 361

High 263 662 251 639

Gleason Score

4-6 21 59 21 61

7 96 269 82 239

8-10 240 672 240 700

Unknown 40 50

PSA (ngmL) at time of ADT start

Median 560 505

Range 04-85401 01-80560

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Primary endpoint Overall survival

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 397 101 296 576B 393 136 257 440

Pro

ba

bility

HR=061 (047-080) p=00003

Median OS

ADT + D 576 months

ADT alone 440 months

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Causes of Death

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)

N N

Due to prostate

cancer

84 832 112 836

Due to protocol Rx 1 10 0 00

Other cause 8 79 11 82

Unknown 8 79 11 82

Missing 0 2

Total 101 136

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 134 19 115 B 142 26 116

Pro

ba

bility

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 263 82 181 492B 251 110 141 322

Pro

bability

In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month

improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team

OS by extent of metastatic disease at start of ADT

High volume Low volume

p=00006

HR=060 (045-081)

Median OS

ADT + D 492 months

ADT alone 322 months

p=01398

HR=063 (034-117)

Median OS

ADT + D Not reached

ADT alone Not reached

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docetaxel

benefited all

subgroups

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docet

(N=397)

N

ADT alone (N=393)

N

Biochem Sympt Radiog PD145 174

Symptom or Radiograph PD93 133

Docetaxel 49 129

Other Chemotherapy

Cabazitaxel 43 29

Mitoxantrone ampor Platinum22 23

Hormonal Therapy

AbirateroneEnzalutamide92 79

Antiandrogenketoconazole87 99

Immunotherapy

Sipuleucel T 20 18

Radiotherapy 54 67

Therapy beyond progression

Conclusion

bull The combination of standard ADT and 6 cycles

of docetaxel significantly improved overall

survival compared to standard ADT alone in

men with hormone sensitive prostate cancer

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Clinical interpretation

bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an

appropriate option for men with metastatic prostate cancer

commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy

bull The benefit in patients with a high volume of metastases is

clear and justifies the treatment burden

ndash longer follow-up is required for patients with low volume

metastatic disease

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

TRATAMIENTO PERSONALIZADO

Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata

durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer

de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de

cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente

con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA

En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe

seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal

GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas

Caso Cliacutenico

Caacutencer Proacutestata

Dr Yamil Loacutepez Chuken

Datos Generales

NOMBRE JGJA GENERO

Masculino

EDAD 70 ANtildeOS

ORIGEN

Torreoacuten Coahuila

OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente

gerente sucursal bancaria

ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA

TABAQUISMO negativo OH (+)

social

Quiruacutergicos RTU 2007 ver

adelante

Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios

en 2004

Resto interrogado y negado

PEEA

Fecha Evento

Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con

facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo

meacutedico

Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal

RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)

Ago 2007Prostatectomiacutea Radical

Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)

Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento

Agosto

2007

Prostatectomiacutea Radical

HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no

componente neuroendocrino

Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm

Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica

loacutebulo derecho

Vesiacuteculas

SeminalesNo afectadas

Invasioacuten vascular Presente

Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula

Gleason 3+5 8

Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos

TNM pT3a N0 M0 EC III

PEEA

Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL

Sep 2007

RADIONCOLOGIacuteA

Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones

teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes

Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL

Sep 2008APE 151 ngdL

Se solicita GGO y estudios extensioacuten

Nov 2008APE 198 ngdL

GGO TT y US Abdomen negativos para AT

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia

Falla post Prostatectomiacutea

gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones

Falla post RT

Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir

Fenoacutemeno de rebote de PSA

Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE

post RT y post Cxacutes

Estudios complementarios de extensioacuten tumoral

Papel del PET CT colina

Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica

Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Nov

2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)

Enero

2009

APE 01 ngdL

TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria

Continua BAT

Enero

2009 a

Febrero

2010

APE 001 ngml (28-Ene-09)

APE 001 ngml (3-feb-09)

APE 001 ngml (6-May-09)

APE 002 ngml (1-Ago-09)

APE 009 ngml (29-Oct-09)

APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT

APE 033 ngml (29-Dic-09)

Seguimiento del casoFecha Evento

Febrero

2010

Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo

No se miden niveles testosterona

Marzo

2011

APE 393 ngdL

Asx

Sep

2011

APE 1485 ngdL

Clinicamente asx

Sep

2011 a

May

2012

Docetaxel x 10

APE 32 ngdL

Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT

GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4

costilla clinicamente asx

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Mayo 2012

Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +

Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)

APE 161 ngdL

ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS

APE 72 ngdL Sepacute12 Asx

APE 669 ngdL Agoacute12 Asx

APE 667 ngdL Novacute12 Asx

APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol

APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene

APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT

Seguimiento del casoFecha Evento

Julio

2014

Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor

por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo

Previamente estaba con zolendronato

Agosto

2013

APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento

Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa

Marzo

2014

RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y

neumoniacutea obstructiva

BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente

para IHQ)

APE 141 ngdL

Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos

Agosto

2014

Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl

Respuesta completa pulmonar

Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2

Seguimiento del caso

Fecha Evento

ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS

APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab

APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos

APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios

APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual

APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion

no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT

Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica

Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion

Actualidad del Caso

Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten

con importantes secuelas de la QT y que

progresa a la abiraterona

Opciones de manejo

Cabazitaxel

Enzalutamida

Radio 223

Page 9: Cáncer de Próstata, tratamiento endocrino

Agonistas GnRH

100 veces mayor potencia que GnRH natural

Inicialmente mayor secrecioacuten de LH y FSH

Aumento de testosterona por las ceacuteulas Leydig

EFECTO LLAMARADA (FLARE)

Posterior a 1 semana

Down-regulation disminucioacuten de LH y

testosterona

Niveles de castracioacuten 3-4 semanas

Deben mantener testosterona lt 20-50 ngdL

Contraindicacioacuten en px con obstruccioacuten urinaria severa o

dolor oacuteseo severo

Agonistas GnRH Pacientes sintomaacuteticos 1 semana previa antiandroacutegenos

Asintomaacuteticos concurrente Continuar antiandroacutegeno 2-4 semanas posteriormente

FORMULACIONES

Leuprolide Cilindro titanio implantado en el brazo libera medicamento por 1 antildeo

375 mg oacute 75 mg mensual y 1125 mg oacute 225 mg trimestral IM o SC 45 mg semestral

Gosereline 36 mg Sc mensual oacute 108 mg SC trimestral

Triptoreline

Busereline (Parenteral y Nasal)

Histrelin

No hay estudios que comparen los diferentes GnRH entre siacute

10 estudios 1908 pacientes

Agonistas LHRH vs Orquiectomiacutea

HR para LHRH

113

ANTAGONISTAS GnRH Se crearon para evitar efecto ldquoflarerdquo

96 supresioacuten testosterona en 3 diacuteas No aumentan liberacioacuten de LH ni FSH

Abarelix Descontinuado por reacciones locales en el sitio de aplicacioacuten

y anafilaxis (4)

Degarelix Aprobacioacuten en 2008

Dosis 240 mg inicial y 80 mg mensual

Mayor incidencia de reaccioacuten en sitio de aplicacioacuten

No hay estudios de efectos a largo plazo

No preparaciones de depoacutesito gt 1 mes

BJU 20081021531-9

Toxicidad (degarelix vs Leuprolide)

Reaccion en sitio local (40 vs 1 p=lt001)

Leuprolide vs Degarelix

Infecciones urinarias 3 vs 9 p=lt001

Artralgia 4 vs 9 P=lt005

Antiandroacutegenos

Inhibicioacuten competitiva receptor androacutegenos por la testosterona y la dihidrotestosterona

No disminuyen LH ni produccioacuten de androacutegenos

Conservan cierto grado de potencia sexual

Efectos secundarios Hepatotoxicidad Ginecomastia Mastalgia

USOS

Combinacioacuten con agonistas GnRH Continuo

Evitar ldquoflarerdquo por 3-4 semanas

NO SE RECOMIENDA SU

USO COMO

MONOTERAPIA DE

PRIMERA LINEA

AntiandrogenoT 12 Dosis Efectos Secudarios Comentario

Flutamida 5 hr 250 mg

Tid

Diarrea

ginecomastia

hepatotoxicidad

No aprobado

como

monoterapia en

EU

Bicalutamida 5-6 dias 50 mg

dia

Diarrea y

hepatoxicidad

menos frec

No aprobado

como

monoterapia en

EU

Nilutamida

(2da gen)

45 hrs Intolerancia OH

Alteracioacuten

visual naacuteusea

Neumonitis

intersticial

Tiene el perfil de

toxicidad Menos

favorable

No hay mayor

beneficio

Acetato de

CiproteronaNO ESTEROIDEO

100-200mg qd

como BAT 200-

300 mg mono

QT

Hepatotoxicidad No aprobado en

EU

No hay estudios cliacutenicos que los comparen entre siacute

Antiandroacutegenos vs Castracioacuten

Por lo menos 8 EC Fase III

3 mejoriacutea a favor de castracioacuten

5 sin diferencias

1 meta-anaacutelisis

2717 pacientes

Tendencia a mejoriacutea de sobrevida con castracioacuten

NS

Necesidad de descontinuar tratamiento meacutedico

0-4 Agonistas GnRH

4-10 antiandroacutegenos

Mejoriacutea a favor

castracioacuten

Antiandroacutegenos NE y esteroideos son inferiores a orquiectomia (ltSV)

Bloqueo Androgeacutenico Total

Prolongado

+

Bloqueo androgeacutenico completo

Todo paciente tratado inicialmente con

agonistas GnRH ameritaraacute inicio de

Antiandroacutegenos por 2-4 meses

Controversial el uso maacutes allaacute de este tiempo

No hay un acuerdo en las guiacuteas ASCO ni NCCN

Existen meta-anaacutelisis a favor de BAC en SG

Mayor toxicidad y costo

A controlled trial of leuprolide with and without flutamide in

prostatic carcinomaCrawford ED Eisenberger MA McLeod DG Spaulding JT Benson R Dorr FA Blumenstein BA Davis MA Goodman PJ

603 Px

2 brazos

Leuprolide + placebo vs leuprolide + Flutamida

Resultados a favor de BAT

SLP (165 m vs 139 m p=0039)

SG (356 vs 289 m P=0035)

N Engl J Med 1989 Aug 17321419-24

INT 0036

1387 Px

Aleatorizacioacuten

orquiectomia +

flutamida vs

Orquiectomia

+ placebo

(p=14)

INT 0105

Variable ORQ + Flutamida Placebo + ORQ

Normalizacioacuten de

APE (lt 4 ngml)

74 62 (ncs)

SLP 20m 19m (ncs)

SG 34m 30m (ncs)

Comparacioacuten ambos estudios

Posible bloqueo incompleto en INT 0036 por mal

apego terapeacuteutico

Mayor beneficio con el antiandroacutegeno

No se confirmaron niveles de testosterona de

castracioacuten con leuproleide

Beneficio en sobrevida a 5 antildeos (no antes) Tendencia disminucioacuten de mortalidad a 5 antildeos HR 096 Al excluir 7 EC con ciproterona el HR 092 (ES) No se incluyoacute el INT 0105 (orquiectomiacutea)

8275 Px

27 EC

CONCLUSIONES

Diferencia significativa en mortalidad al eliminar la Ciproterona

Con los datos disponibles NO es posible realizar una recomendacioacuten si el BAT es superior a castracioacuten Meacutedica oacute Quiruacutergica

Considerar con el paciente y cada caso de manera individual el riesgo beneficio y costo

No hay datos auacuten que soporten el uso de antiandroacutegenos(antagonistas de RA) maacutes potentes como la ENZALUTAMIDA sola oacute en combinacioacuten GnRH

Bloqueo Intermitente

Deprivacioacuten adrogeacutenica intermitente

Disminucioacuten de los efectos adversos de la

castracioacuten en pacientes respondedores

Teoriacuteas

BAT prolongado facilitar progresioacuten para

enfermedad hormono independiente

USO

Castracioacuten MeacutedicoQx oacute BAT hasta maacutexima

respuesta por APE (usualmente 7-8 meses) y

suspender medicacioacuten hasta elevacioacuten de APE 10-

20 ngdL oacute progresioacuten cliacutenico e imagen

Solo 11 teniacutean enfermedad metacutes

Resto T3 y T4 sin tx definitivo

50 sin tx gt 25 antildeos

28 sin txacutes gt 5 antildeos

Actualmente muchos de sus pxacutes se

dejariacutean en conducta espectante

SVG Total 88 a BAI vs

91a BAC HR 102

(p=024)

Estudio en poblacioacuten sin enfermedad medible solo progresioacuten

por APE demostroacute NO inferioridad de BAI

N= 1386 seguidos a 69 antildeos

N = 1535

Tx GnRH x 7 m y si APE lt 4ngdL intermitencia hasta APE 20ngdL oacute basal previo

EC NO INFERIORIDAD BAI es INFERIOR en SVG vs BAC

SVG Total

58 a vs

51 a HR

110

Estudio maacutes grande con la mayor representacioacuten

en enfermedad metastaacutesica que tiende la

evidencia hacia BAC

Conclusiones BAI

Basados en el INT 0162 para enfermedad

metastaacutesica el BAC continua siendo el estaacutendar

principalmente aquellos con ganglio positivo

Para enfermedad localizada y para progresioacuten

bioquiacutemica la evidencia es inconclusa y se debe

de informar al paciente de los riesgos y

beneficios de dicha modalidad

Mecanismos de Resistencia

Endoacutecrinas

Historia Natural del Caacutencer de prostata

bull Diferentes etapas en el transcurso de la enfermedad

Under the care of

ONCOLOGIST

UROLOGO

No metastatico Metastatico

Tratamiento

local

Bloqueo

Androgenico

Tratamiento despues de

agonistas LHRH y

antiandrogenos

Tratamiento primera liacutenea

Tratamiento rescate

Muerte

ONCOLOGO MEDICO

Higano C et al In Figg WD et al Drug management of prostate cancer 2010

Carga tumoral

Asintomaticos Sintomaticos

Hormonosensible Resistente a la castracioacuten

Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR- Progresioacuten del caacutencer de proacutestata en un medio bajo en testosterona

Dos teoriacuteas principales

Ceacutelulas secretoras luminales (AR+)

Ceacutelulas intermedias (AR-)

Ceacutelulas madre adultas en proacutestata

(AR-)

Ceacutelulas amplificadoras

de traacutensito (AR-)

ADT

Apoptosis masiva de ceacutelulas luminales AR+

ADAPTACIOacuteN

Crecimiento en un medio escaso

de testosterona

PROLIFERACIOacuteN CLONAL

(ceacutelulas AR negativas)

En la mayoriacutea de los pacientes ambas teoriacuteas coexisten respuesta a ADT en algunas

metaacutestasis pueden acompantildearse de una progresioacuten radioloacutegicacliacutenica en otros sitios

de metaacutestasis

Tombal B Eur J Cancer 2011 47 S179-188

Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR-

en la biopsia de un mismo paciente

Ceacutelulas tumorales

AR negativas

Ceacutelulas tumorales

AR positivas

Beltran H Cancer discovery 2011 1 487-495

AR

TDH

T

NUCLEUS

CYTOPLASM

Persistencia de produccioacuten de androacutegenos

bull Androacutegenos

producidos en

suprarrenales12

bull Androgenos

sintetizados de

novo por ceacutelulas

tumorales1

1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308

DHT Dihydrotestosterone T Testosterone

Cancer Research 2008

Efstathiou E et al

Mostaghel et al

Blanco biosiacutentesis endocrina de

esteroidesandroacutegenos

Blanco de Abiraterona inhibidor de CYP17

Expresioacuten heterogeacutenea de la biosiacutentesis de androacutegenos dentro

del microambiente tumoral oacuteseo (y primario)

43

Amplificacioacuten RA

bull 50ndash85 de los

casos CRPC 1

bull Sobreexpresioacuten

RA2

ndash Incremento

sensibilidad a

niveles bajos de

androgenos

AR

TDH

T

NUCLEUS

CYTOPLASM

1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308

DHT Dihydrotestosterone T Testosterone

Tumores primario Metastasis resistente

a la Castracioacuten

Scher et al

Endocrine-Related

Cancer 112004459

The Androgen Receptor esta

sobreexpresado

Incremento DNA de los RA

o

Variantes RA

bull Incremento de

valores de

variantes de RA

en pacientes con

CRPC1

bull Variantes pueden

tener actividad

intriacutenseca AR splice variant

TDH

T

DHT Dihydrotestosterone T Testosterone

1 Watson PA et al Proc Natl Acad Sci 201010716759ndash16765 2 Hu R et al Cancer Res 20096916ndash22

3 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

NUCLEUS

CYTOPLASM

Exon 1

Exon 1

Las variantes de RA pueden estar asociadas con

progresioacuten de caacutencer de proacutestata y puede ser

androacutegeno independiente Nuclear localization

N-terminal domain DBD HR Ligand-Binding Domain

NC dimerization and

transactivation (TAU-1 TAU-

5)

DNA-dependent

dimerization

Hsp-binding AF-2-mediated NC

dimerization and coregulator binding

ARFull length

Exon 2 Cryptic

Exon 2bAR 122bCE from intron sequence between exon 2 and 3

Exon 1 Exon 2Exon 3

Cryptic

Exon 14AR-V7

Differences in CE sequence and site of stop codon

CE from intron sequence between exon 3 and 4

Exon 2Exon 3

Exon 4Exon 5

Exon 6Exon 7

deleted in

ARv567es

Exon 8

Frame shift create stop

codon after novel 10aa

ARv567es

Mostaghel et al J Clin Oncol 2011 29(7S) Abstract 18 (Poster Presentation)

Activacioacuten por Tirosina cinasa bull Entrecruzamiento de las

viacuteas de sentildealizacioacuten entre factores de crecimiento pueden estimular crecimiento consin actividad de RA 12

bull Cinasas involucradas12

ndash ERK

ndash AKT

ndash PI3K

ndash mTOR

ndash Src

NUCLEUS

CYTOPLASM

Receptor

tyrosine kinase

PI3KAKTERKmTOR

ERK Extracellular signal-regulated kinase mTOR Mammalian target of rapamycin

PI3K Phosphatidylinositol-3 kinase

1 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308

2 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

Clasificacioacuten molecular de la progresioacuten del caacutencer de proacutestata

Fundamentos para la decisioacuten del tratamientoChristopher J Logothetis Gary E Gallick Sankar N Maity et al

NUEVA CLASIFICACIOacuteN MOLECULAR DE LA

PROGRESIOacuteN DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

FASE ENDOCRINO-DEPENDIENTE HORMONODEPENDIENTE

INICIA PROGRESIOacuteN EN ldquoESPIRAL ldquo

FASE DEPENDIENTE DE MICROAMBIENTE

FASE DE CEacuteLULAS TUMORALES AUTOacuteNOMAS

En hombres sanos la siacutentesis de androacutegenos comienza en

las glaacutendulas adrenales o en los testiacuteculos donde el

colesterol es metabolizado en hormonas

Existen dos pasos importantes en la siacutentesis de androacutegenos

bull La reaccioacuten 17α- hidroxilasa que es catalizada por

la CYP 17 y

bull La reaccioacuten 1720-liasa que tambieacuten es catalizada

por la CYP 17

Racional para desarrollo de

Abiraterona

NO olvidar prescribir terapia de remplazo de esteroides cuando se utilizan inhibidores

de CYP17 para evitar una crisis adrenal

La inhibicioacuten de la CYP 17 tiene

un espectro de accioacuten amplio

V60

COU-AA-301

Acetato Abiraterona

1000 mg diario

Placebo diario

Fase 3 multinacional multicentrico randomizado doble ciego controlado con placebo

(147 centros en 13 paises USA Europa Australia Canada)

OS (25 improvement HR 08)Endpoint Primario

bull 1195 pacientes con progresioacuten

mCRPC

bull Falla a 1 o 2 regiacutemenes de

quimioterapia una de las

cuales debe ser docetaxelbull Rand 21

bull Estratificacioacuten por

bull ECOG performance status

(0-1 vs 2)

bull Peor dolor presente en las

24 horas previas (BPI forma

simple 0-3 [ausente] vs 4-

10 [presente])

bull QMT previas (1 vs 2)

bull Tipo de progresioacuten (PSA

solo vs Radioloacutegica con o

sin progresioacuten PSA)

TRATAMIENTO

HASTA

PROGRESIacuteON

Prednisona 5mg dos vecesdiacutea

Prednisona 5mg dos vecesdiacutea

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

V60

COU-AA-301

Caracteriacutesticas de Pacientes

AA (n = 797)

Placebo (n = 398)

Total (n = 1195)

Mediana edad antildeos (rango)

690 (42-95)

690 (39-90)

690(39-95)

Raza

Blancos 933 927 931

Negros 35 38 36

Asiaticos 14 23 17

ECOG-PS 2 107 111 108

Dolor significativo presente

443 440 442

2 esquemas de QMT previas

282 284 283

Progresioacuten radioloacutegica

701 686 696

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO

V60

COU-AA-301

Caracteriacutesticas Basales de Enfermedad

AA (n = 797)

Placebo (n = 398)

Extensioacuten visceral

Osea 892 904

Ganglionar 454 415

Metastasis Visceral 290 241

Hiacutegado 113 76

Pulmoacuten 130 114

Otros organos 58 53

PSA (mediana ngmL) 1288 1377

Hemoglobina (mediana

gdL)

118 118

Fosfatasa Alcalina (median

IUL)

1335 1340

LDH (median IUL) 2230 2375

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO

V60

COU-AA-301

Mediana duracioacuten de seguimiento 202 ms

Mediana duracioacuten de tratamiento 8 ms con AA vs 4 ms con placebo

HR (95 CI) 074 (064-086)

p lt 00001

AA median OS (95 CI)

158 months (148-170)

Placebo median OS (95 CI)

112 months (104-131)

100

80

60

40

20

0

0

Su

rviv

al (

)

6 12 18 24

797

398

657

306

473

183

273

100

15

6

Time to Death (Months)

30

0

0

AA

Placebo

AA

Placebo

Fizazi et al ESMO 2011 abstract 7000 (oral presentation)

Anaacutelisis final beneficio Supervivencia Global

V60

COU-AA-301

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

El beneficio en Supervivencia obtenido es

consistente en la mayoriacutea de los subgrupos

V60

COU-AA-301

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

Mediana OS ndash AA vs Placebo

1 Liacutenea previa de QMT 171 vs 117 meses (HR=071 95 CI059-085)

2 Liacuteneas previas de QMT 142 vs 104 meses (HR=080 95 CI 061-103)

1 Liacutenea previa de QMT100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

557

275

467

214

348

130

210

72

9

5

AA

Placebo

30

0

0

100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

240

123

190

92

125

53

63

28

6

1

AA

Placebo

30

0

0

Abiraterona

171 meses

Placebo

117 meses

Abiraterona

142 mesesPlacebo

104 meses

Su

perv

ive

nc

ia(

)

Su

pe

rviv

en

cia

()

Tiempo a Muerte (Meses) Tiempo a Muerte (Meses)

2 Liacuteneas previas de QMT

Beneficio en supervivencia observado en

pacientes que recibieron 1 o 2 liacuteneas de QMT

V60

COU-AA-301

Tasa de Respuesta de PSA Total y Confirmada

Significativamente mayor en AA

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

AA Placebo

Total

Confirmed385

295

10155

p lt 00001

p lt 00001

Tasa

de R

esp

ue

sta

PS

A (

)

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

V60

COU-AA-301

Conclusiones (1)

Con mayor seguimiento la magnitud del tratamiento con

AA en supervivencia global se incremento en pacientes

con CPCR metastasico progresados a Docetaxel

ndash Mediana OS incremento de 112 a 158 meses

ndash 26 reduccioacuten del riesgo de muerte (HR = 074)

El beneficio en OS con AA fue consistente en todos los

subgrupos de pacientes

El beneficio cliacutenico se mantuvo aun en subgrupos de

pacientes difiacuteciles de tratar

ndash Pacientes antildeosos

ndash Pacientes con enfermedad visceral

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

V60

COU-AA-301

Uso de Inhibidores de la Biosiacutentesis de

Androacutegenos

V60

COU-AA-301

50 incremento en DFS radiologica and 25 incremento en OSEndpoint Primario

bull 1000 pacientes

CRPC

metastasico

asintomaacutetico o

moderadamente

sintomaacutetico

bull QMT naiumlve

bull Rand 21

bull Estratificacioacuten

ECOG

performance

status (0 vs 1)

Acetato Abiraterona

1000 mg diario

Placebo diario

Prednisona 5mg dos

vecesdiacutea

Prednisona 5mg dos

vecesdiacutea

TRATAMIENTO

HASTA

PROGRESIacuteON

V60

COU-AA-301

Abiraterona duplica el tiempo a rPFS

IA3 data rPFS assessed by investigator review at prespecified IA

100

80

60

40

20

0

0

Su

bje

cts

Witho

ut P

rog

ressio

n

or

De

ath

(

)

6 12 18 30 3624

546

542

389

244

240

133

157

78

20

7

0

0

Abiraterone

Prednisone

117

45

Months From Randomization

Abiraterone

Prednisone

Abiraterone (median mos) 165

Prednisone (median mos) 83

HR (95 CI) 053 (045-062)

p Value lt 00001

1593 21 27 33

485

406

311

176

195

99

131

62

66

20

4

0

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

V60

COU-AA-301

02 075 1 15

83

83

74

83

74

111

57

81

83

82

58

102

56

108

56

97

82

83

Variable Subgroup

Median (months)

AA Pred HR 95 CI

Favors

abiraterone

Favors

prednisone

165

164

180

167

107

207

112

166

165

149

128

194

141

166

136

194

166

163

ALL

0

1

0-1

2-3

YES

NO

lt 65

ge 65

ge 75

YES

NO

YES

NO

YES

NO

NA

Other

All subjects

Baseline ECOG

Baseline BPI

Bone metastasis only at entry

Age

Baseline PSA above median

Baseline LDH above median

Baseline ALK-P above median

Region

053

056

043

053

061

055

051

048

055

064

054

048

047

057

054

048

051

056

(045-062)

(047-067)

(030-061)

(043-065)

(044-083)

(042-071)

(041-062)

(035-066)

(046-067)

(048-084)

(043-068)

(038-061)

(038-060)

(045-071)

(043-068)

(038-061)

(040-063)

(045-071)

336542

256414

80128

208346

91147

124241

212301

100155

236387

104165

163260

173282

165259

171283

157256

179286

169275

167267

EventsN

AA Pred

271546

217416

54130

182370

68129

96238

175308

70135

201411

92185

157282

114264

139278

132268

153279

118267

143297

128249

IA3 data LDH lactate dehydrogenase ALK-P alkaline phosphatase

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

Beneficio en rPFS en los subgrupos de

pacientes

V60

COU-AA-301

Beneficio en OS para Abiraterona

IA3 data aPrespecified significance level by OrsquoBrien-Fleming Boundary = 00035

100

80

60

40

20

0

0

Su

bje

cts

Witho

ut D

ea

th (

)

6 12 18 30 3624

546

542

524

508

482

465

421

400

68

67

0

0

Abiraterone

Prednisone

333

283

Months From Randomization

Abiraterone

Prednisone

Abiraterone (median mos) 353

Prednisone (median mos) 301

HR (95 CI) 079 (066-095)

p Valuea 00151

1593 21 27 33

538

534

503

492

452

437

393

361

175

153

15

9

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

V60

COU-AA-301

Conclusiones

ndash Tanto la supervivencia global libre de progresioacuten

radioloacutegica y los end point secundarios son

favorables para los pacientes que recibieron

abiraterona

ndash El perfil de toxicidad no se modifico con respecto al

estudio en pacientes post docetaxel

ndash Se continua investigando esta droga en pacientes

con estadios mas tempranos de la enfermedad

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Antagonistas del receptor de

androacutegenos

V60

COU-AA-301

TRATAMIENTO DE RESISTENCIA A

CASTRACIOacuteN

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MDV3100 primer antagonista del

receptor de androacutegenos que tiene triple

accioacuten

MDV3100 enlentece el crecimiento tumoral e

induce muerte celular por medio de tres viacuteas

de accioacuten complementarias

Bloquea la unioacuten de testosterona al

receptor androgeacutenico

Impide la internalizacioacuten del RA al nuacutecleo

de la ceacutelula tumoral (traslocacioacuten nuclear)

Inhibe la unioacuten al ADN

V60

COU-AA-301

bull El objetivo primario del estudio es evaluar la

supervivencia global No utiliza corticoterapia

concomitante

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

Placebo PO daily (n = 390)

MDV3100 160 mg PO daily (n = 780)

Pacientes con mCPRC progresado

a docetaxel

(N = 1170)

V60

COU-AA-301

bull Mediana SG fue 18middot4 meses en la rama enzalutamida vs 13middot6 meses en la rama

placebo (plt0middot001)

bull Enzalutamida mejoroacute significativamente la supervivencia global tiempo a progresioacuten

de PSA y SLPr con un perfil de toxicidad bajo

bull Convulsiones en menos de 1 de los pacientes

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA G

LO

BA

L 48 meses

V60

COU-AA-301

bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses

para placebo (plt0middot001)

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA L

IBR

E D

E

PR

OG

RE

SIOacute

N R

AD

IOG

RAacute

FIC

A

V60

COU-AA-301

Conclusiones

Enzalutamida extiende de manera significativa la

supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata

metastasico resistente a castracioacuten

V60

COU-AA-301

V60

COU-AA-301

324m

302m

Otras terapias endoacutecrinas

Estroacutegenos

Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH

Supresioacuten de LH hipofisiaria

Competencia con testosterona por el receptor de

hormona esteroideo efecto citotoacutexico

Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2

semanas

Efectos secundarios

Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia

Previene peacuterdida oacutesea

Ketoconazol

Es inhibidor menos selectivo CYP17

Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos

Dosis 200-400 mg tid

Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos

Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash

Pxacutes con BAT se susp AA

N= 260

Ketoconazol400 mg tid

Hidrocortisona

Hidrocortisona

KETOCONAZOL

TR (gt50 APE) SLP APE SVG

27p=002

86 meses(ncs)

153

meses (ncs)

ABIRATERONA

TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA

SVG

62p=lt0001

165mp=0001

35 mp=01

Manejos QUIMIO-HORMONALES

E3805

CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen

Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in

Prostate Cancer

Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn

Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish

Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel

Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola

Early Chemo+ADT A debate in one slide

ndash a need for randomized phase 3 trial

bull Pro

ndash Attack de-novo testosterone

independent clones early - allow ADT

to keep PrCa in remission longer

ndash Some patients at the time of

progression are too frail for chemo

bull Conndash ADT will take cells out of

cycle and be less responsive to cytotoxics

ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy

Androgen Deprivation Therapy

Regression Re-emergence

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

E3805 ndash CHAARTED Treatment

STRATIFICATION

Extent of Mets

-High vs Low

Age

ge70 vs lt 70yo

ECOG PS

- 0-1 vs 2

CABgt 30 days

-Yes vs No

SRE Prevention

-Yes vs No

Prior Adjuvant ADT

le12 vs gt 12 months

R

A

N

D

O

M

I

Z

E

ARM A

ADT + Docetaxel

75mgm2 every 21

days for maximum

6 cycles

ARM B

ADT (androgen

deprivation therapy

alone)

Evaluate

every 3 weeks

while

receiving

docetaxel and

at week 24

then every 12

weeks

Evaluate

every 12

weeks

Follow for time

to progression

and overall

survival

Chemotherapy

at investigatorrsquos

discretion at

progression

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization

bull Intermittent ADT dosing was not allowed

bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone

Key Eligibility Criteria

bull Metastatic prostate cancer

ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue

bull Prior ADT limited to

ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24

months and no progression within 12 months of finish

bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)

bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and

neurological function suitable for docetaxel

bull No prior docetaxel

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33

improvement in median OS (with all versions)

High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases

(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Original Design

high volume only

First Revision allow

low volume

Final Design

Adjustment of

projected OS based

on new data

(S9346)

Sample size 568 600 780

Median OS

High volume ADT

24 months 24 months 33 months

(44 months in C-HT)

Median OS

Low volume ADT

Not enrolled 48 months 67 months

(89 months in C-HT)

with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)

Patient characteristics

ADT + Doc

(N=397)

ADT alone (N=393)

N N

Volume of Mets

Low 134 338 142 361

High 263 662 251 639

Gleason Score

4-6 21 59 21 61

7 96 269 82 239

8-10 240 672 240 700

Unknown 40 50

PSA (ngmL) at time of ADT start

Median 560 505

Range 04-85401 01-80560

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Primary endpoint Overall survival

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 397 101 296 576B 393 136 257 440

Pro

ba

bility

HR=061 (047-080) p=00003

Median OS

ADT + D 576 months

ADT alone 440 months

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Causes of Death

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)

N N

Due to prostate

cancer

84 832 112 836

Due to protocol Rx 1 10 0 00

Other cause 8 79 11 82

Unknown 8 79 11 82

Missing 0 2

Total 101 136

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 134 19 115 B 142 26 116

Pro

ba

bility

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 263 82 181 492B 251 110 141 322

Pro

bability

In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month

improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team

OS by extent of metastatic disease at start of ADT

High volume Low volume

p=00006

HR=060 (045-081)

Median OS

ADT + D 492 months

ADT alone 322 months

p=01398

HR=063 (034-117)

Median OS

ADT + D Not reached

ADT alone Not reached

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docetaxel

benefited all

subgroups

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docet

(N=397)

N

ADT alone (N=393)

N

Biochem Sympt Radiog PD145 174

Symptom or Radiograph PD93 133

Docetaxel 49 129

Other Chemotherapy

Cabazitaxel 43 29

Mitoxantrone ampor Platinum22 23

Hormonal Therapy

AbirateroneEnzalutamide92 79

Antiandrogenketoconazole87 99

Immunotherapy

Sipuleucel T 20 18

Radiotherapy 54 67

Therapy beyond progression

Conclusion

bull The combination of standard ADT and 6 cycles

of docetaxel significantly improved overall

survival compared to standard ADT alone in

men with hormone sensitive prostate cancer

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Clinical interpretation

bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an

appropriate option for men with metastatic prostate cancer

commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy

bull The benefit in patients with a high volume of metastases is

clear and justifies the treatment burden

ndash longer follow-up is required for patients with low volume

metastatic disease

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

TRATAMIENTO PERSONALIZADO

Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata

durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer

de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de

cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente

con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA

En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe

seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal

GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas

Caso Cliacutenico

Caacutencer Proacutestata

Dr Yamil Loacutepez Chuken

Datos Generales

NOMBRE JGJA GENERO

Masculino

EDAD 70 ANtildeOS

ORIGEN

Torreoacuten Coahuila

OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente

gerente sucursal bancaria

ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA

TABAQUISMO negativo OH (+)

social

Quiruacutergicos RTU 2007 ver

adelante

Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios

en 2004

Resto interrogado y negado

PEEA

Fecha Evento

Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con

facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo

meacutedico

Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal

RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)

Ago 2007Prostatectomiacutea Radical

Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)

Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento

Agosto

2007

Prostatectomiacutea Radical

HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no

componente neuroendocrino

Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm

Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica

loacutebulo derecho

Vesiacuteculas

SeminalesNo afectadas

Invasioacuten vascular Presente

Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula

Gleason 3+5 8

Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos

TNM pT3a N0 M0 EC III

PEEA

Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL

Sep 2007

RADIONCOLOGIacuteA

Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones

teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes

Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL

Sep 2008APE 151 ngdL

Se solicita GGO y estudios extensioacuten

Nov 2008APE 198 ngdL

GGO TT y US Abdomen negativos para AT

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia

Falla post Prostatectomiacutea

gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones

Falla post RT

Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir

Fenoacutemeno de rebote de PSA

Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE

post RT y post Cxacutes

Estudios complementarios de extensioacuten tumoral

Papel del PET CT colina

Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica

Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Nov

2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)

Enero

2009

APE 01 ngdL

TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria

Continua BAT

Enero

2009 a

Febrero

2010

APE 001 ngml (28-Ene-09)

APE 001 ngml (3-feb-09)

APE 001 ngml (6-May-09)

APE 002 ngml (1-Ago-09)

APE 009 ngml (29-Oct-09)

APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT

APE 033 ngml (29-Dic-09)

Seguimiento del casoFecha Evento

Febrero

2010

Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo

No se miden niveles testosterona

Marzo

2011

APE 393 ngdL

Asx

Sep

2011

APE 1485 ngdL

Clinicamente asx

Sep

2011 a

May

2012

Docetaxel x 10

APE 32 ngdL

Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT

GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4

costilla clinicamente asx

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Mayo 2012

Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +

Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)

APE 161 ngdL

ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS

APE 72 ngdL Sepacute12 Asx

APE 669 ngdL Agoacute12 Asx

APE 667 ngdL Novacute12 Asx

APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol

APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene

APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT

Seguimiento del casoFecha Evento

Julio

2014

Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor

por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo

Previamente estaba con zolendronato

Agosto

2013

APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento

Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa

Marzo

2014

RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y

neumoniacutea obstructiva

BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente

para IHQ)

APE 141 ngdL

Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos

Agosto

2014

Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl

Respuesta completa pulmonar

Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2

Seguimiento del caso

Fecha Evento

ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS

APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab

APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos

APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios

APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual

APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion

no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT

Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica

Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion

Actualidad del Caso

Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten

con importantes secuelas de la QT y que

progresa a la abiraterona

Opciones de manejo

Cabazitaxel

Enzalutamida

Radio 223

Page 10: Cáncer de Próstata, tratamiento endocrino

Agonistas GnRH Pacientes sintomaacuteticos 1 semana previa antiandroacutegenos

Asintomaacuteticos concurrente Continuar antiandroacutegeno 2-4 semanas posteriormente

FORMULACIONES

Leuprolide Cilindro titanio implantado en el brazo libera medicamento por 1 antildeo

375 mg oacute 75 mg mensual y 1125 mg oacute 225 mg trimestral IM o SC 45 mg semestral

Gosereline 36 mg Sc mensual oacute 108 mg SC trimestral

Triptoreline

Busereline (Parenteral y Nasal)

Histrelin

No hay estudios que comparen los diferentes GnRH entre siacute

10 estudios 1908 pacientes

Agonistas LHRH vs Orquiectomiacutea

HR para LHRH

113

ANTAGONISTAS GnRH Se crearon para evitar efecto ldquoflarerdquo

96 supresioacuten testosterona en 3 diacuteas No aumentan liberacioacuten de LH ni FSH

Abarelix Descontinuado por reacciones locales en el sitio de aplicacioacuten

y anafilaxis (4)

Degarelix Aprobacioacuten en 2008

Dosis 240 mg inicial y 80 mg mensual

Mayor incidencia de reaccioacuten en sitio de aplicacioacuten

No hay estudios de efectos a largo plazo

No preparaciones de depoacutesito gt 1 mes

BJU 20081021531-9

Toxicidad (degarelix vs Leuprolide)

Reaccion en sitio local (40 vs 1 p=lt001)

Leuprolide vs Degarelix

Infecciones urinarias 3 vs 9 p=lt001

Artralgia 4 vs 9 P=lt005

Antiandroacutegenos

Inhibicioacuten competitiva receptor androacutegenos por la testosterona y la dihidrotestosterona

No disminuyen LH ni produccioacuten de androacutegenos

Conservan cierto grado de potencia sexual

Efectos secundarios Hepatotoxicidad Ginecomastia Mastalgia

USOS

Combinacioacuten con agonistas GnRH Continuo

Evitar ldquoflarerdquo por 3-4 semanas

NO SE RECOMIENDA SU

USO COMO

MONOTERAPIA DE

PRIMERA LINEA

AntiandrogenoT 12 Dosis Efectos Secudarios Comentario

Flutamida 5 hr 250 mg

Tid

Diarrea

ginecomastia

hepatotoxicidad

No aprobado

como

monoterapia en

EU

Bicalutamida 5-6 dias 50 mg

dia

Diarrea y

hepatoxicidad

menos frec

No aprobado

como

monoterapia en

EU

Nilutamida

(2da gen)

45 hrs Intolerancia OH

Alteracioacuten

visual naacuteusea

Neumonitis

intersticial

Tiene el perfil de

toxicidad Menos

favorable

No hay mayor

beneficio

Acetato de

CiproteronaNO ESTEROIDEO

100-200mg qd

como BAT 200-

300 mg mono

QT

Hepatotoxicidad No aprobado en

EU

No hay estudios cliacutenicos que los comparen entre siacute

Antiandroacutegenos vs Castracioacuten

Por lo menos 8 EC Fase III

3 mejoriacutea a favor de castracioacuten

5 sin diferencias

1 meta-anaacutelisis

2717 pacientes

Tendencia a mejoriacutea de sobrevida con castracioacuten

NS

Necesidad de descontinuar tratamiento meacutedico

0-4 Agonistas GnRH

4-10 antiandroacutegenos

Mejoriacutea a favor

castracioacuten

Antiandroacutegenos NE y esteroideos son inferiores a orquiectomia (ltSV)

Bloqueo Androgeacutenico Total

Prolongado

+

Bloqueo androgeacutenico completo

Todo paciente tratado inicialmente con

agonistas GnRH ameritaraacute inicio de

Antiandroacutegenos por 2-4 meses

Controversial el uso maacutes allaacute de este tiempo

No hay un acuerdo en las guiacuteas ASCO ni NCCN

Existen meta-anaacutelisis a favor de BAC en SG

Mayor toxicidad y costo

A controlled trial of leuprolide with and without flutamide in

prostatic carcinomaCrawford ED Eisenberger MA McLeod DG Spaulding JT Benson R Dorr FA Blumenstein BA Davis MA Goodman PJ

603 Px

2 brazos

Leuprolide + placebo vs leuprolide + Flutamida

Resultados a favor de BAT

SLP (165 m vs 139 m p=0039)

SG (356 vs 289 m P=0035)

N Engl J Med 1989 Aug 17321419-24

INT 0036

1387 Px

Aleatorizacioacuten

orquiectomia +

flutamida vs

Orquiectomia

+ placebo

(p=14)

INT 0105

Variable ORQ + Flutamida Placebo + ORQ

Normalizacioacuten de

APE (lt 4 ngml)

74 62 (ncs)

SLP 20m 19m (ncs)

SG 34m 30m (ncs)

Comparacioacuten ambos estudios

Posible bloqueo incompleto en INT 0036 por mal

apego terapeacuteutico

Mayor beneficio con el antiandroacutegeno

No se confirmaron niveles de testosterona de

castracioacuten con leuproleide

Beneficio en sobrevida a 5 antildeos (no antes) Tendencia disminucioacuten de mortalidad a 5 antildeos HR 096 Al excluir 7 EC con ciproterona el HR 092 (ES) No se incluyoacute el INT 0105 (orquiectomiacutea)

8275 Px

27 EC

CONCLUSIONES

Diferencia significativa en mortalidad al eliminar la Ciproterona

Con los datos disponibles NO es posible realizar una recomendacioacuten si el BAT es superior a castracioacuten Meacutedica oacute Quiruacutergica

Considerar con el paciente y cada caso de manera individual el riesgo beneficio y costo

No hay datos auacuten que soporten el uso de antiandroacutegenos(antagonistas de RA) maacutes potentes como la ENZALUTAMIDA sola oacute en combinacioacuten GnRH

Bloqueo Intermitente

Deprivacioacuten adrogeacutenica intermitente

Disminucioacuten de los efectos adversos de la

castracioacuten en pacientes respondedores

Teoriacuteas

BAT prolongado facilitar progresioacuten para

enfermedad hormono independiente

USO

Castracioacuten MeacutedicoQx oacute BAT hasta maacutexima

respuesta por APE (usualmente 7-8 meses) y

suspender medicacioacuten hasta elevacioacuten de APE 10-

20 ngdL oacute progresioacuten cliacutenico e imagen

Solo 11 teniacutean enfermedad metacutes

Resto T3 y T4 sin tx definitivo

50 sin tx gt 25 antildeos

28 sin txacutes gt 5 antildeos

Actualmente muchos de sus pxacutes se

dejariacutean en conducta espectante

SVG Total 88 a BAI vs

91a BAC HR 102

(p=024)

Estudio en poblacioacuten sin enfermedad medible solo progresioacuten

por APE demostroacute NO inferioridad de BAI

N= 1386 seguidos a 69 antildeos

N = 1535

Tx GnRH x 7 m y si APE lt 4ngdL intermitencia hasta APE 20ngdL oacute basal previo

EC NO INFERIORIDAD BAI es INFERIOR en SVG vs BAC

SVG Total

58 a vs

51 a HR

110

Estudio maacutes grande con la mayor representacioacuten

en enfermedad metastaacutesica que tiende la

evidencia hacia BAC

Conclusiones BAI

Basados en el INT 0162 para enfermedad

metastaacutesica el BAC continua siendo el estaacutendar

principalmente aquellos con ganglio positivo

Para enfermedad localizada y para progresioacuten

bioquiacutemica la evidencia es inconclusa y se debe

de informar al paciente de los riesgos y

beneficios de dicha modalidad

Mecanismos de Resistencia

Endoacutecrinas

Historia Natural del Caacutencer de prostata

bull Diferentes etapas en el transcurso de la enfermedad

Under the care of

ONCOLOGIST

UROLOGO

No metastatico Metastatico

Tratamiento

local

Bloqueo

Androgenico

Tratamiento despues de

agonistas LHRH y

antiandrogenos

Tratamiento primera liacutenea

Tratamiento rescate

Muerte

ONCOLOGO MEDICO

Higano C et al In Figg WD et al Drug management of prostate cancer 2010

Carga tumoral

Asintomaticos Sintomaticos

Hormonosensible Resistente a la castracioacuten

Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR- Progresioacuten del caacutencer de proacutestata en un medio bajo en testosterona

Dos teoriacuteas principales

Ceacutelulas secretoras luminales (AR+)

Ceacutelulas intermedias (AR-)

Ceacutelulas madre adultas en proacutestata

(AR-)

Ceacutelulas amplificadoras

de traacutensito (AR-)

ADT

Apoptosis masiva de ceacutelulas luminales AR+

ADAPTACIOacuteN

Crecimiento en un medio escaso

de testosterona

PROLIFERACIOacuteN CLONAL

(ceacutelulas AR negativas)

En la mayoriacutea de los pacientes ambas teoriacuteas coexisten respuesta a ADT en algunas

metaacutestasis pueden acompantildearse de una progresioacuten radioloacutegicacliacutenica en otros sitios

de metaacutestasis

Tombal B Eur J Cancer 2011 47 S179-188

Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR-

en la biopsia de un mismo paciente

Ceacutelulas tumorales

AR negativas

Ceacutelulas tumorales

AR positivas

Beltran H Cancer discovery 2011 1 487-495

AR

TDH

T

NUCLEUS

CYTOPLASM

Persistencia de produccioacuten de androacutegenos

bull Androacutegenos

producidos en

suprarrenales12

bull Androgenos

sintetizados de

novo por ceacutelulas

tumorales1

1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308

DHT Dihydrotestosterone T Testosterone

Cancer Research 2008

Efstathiou E et al

Mostaghel et al

Blanco biosiacutentesis endocrina de

esteroidesandroacutegenos

Blanco de Abiraterona inhibidor de CYP17

Expresioacuten heterogeacutenea de la biosiacutentesis de androacutegenos dentro

del microambiente tumoral oacuteseo (y primario)

43

Amplificacioacuten RA

bull 50ndash85 de los

casos CRPC 1

bull Sobreexpresioacuten

RA2

ndash Incremento

sensibilidad a

niveles bajos de

androgenos

AR

TDH

T

NUCLEUS

CYTOPLASM

1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308

DHT Dihydrotestosterone T Testosterone

Tumores primario Metastasis resistente

a la Castracioacuten

Scher et al

Endocrine-Related

Cancer 112004459

The Androgen Receptor esta

sobreexpresado

Incremento DNA de los RA

o

Variantes RA

bull Incremento de

valores de

variantes de RA

en pacientes con

CRPC1

bull Variantes pueden

tener actividad

intriacutenseca AR splice variant

TDH

T

DHT Dihydrotestosterone T Testosterone

1 Watson PA et al Proc Natl Acad Sci 201010716759ndash16765 2 Hu R et al Cancer Res 20096916ndash22

3 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

NUCLEUS

CYTOPLASM

Exon 1

Exon 1

Las variantes de RA pueden estar asociadas con

progresioacuten de caacutencer de proacutestata y puede ser

androacutegeno independiente Nuclear localization

N-terminal domain DBD HR Ligand-Binding Domain

NC dimerization and

transactivation (TAU-1 TAU-

5)

DNA-dependent

dimerization

Hsp-binding AF-2-mediated NC

dimerization and coregulator binding

ARFull length

Exon 2 Cryptic

Exon 2bAR 122bCE from intron sequence between exon 2 and 3

Exon 1 Exon 2Exon 3

Cryptic

Exon 14AR-V7

Differences in CE sequence and site of stop codon

CE from intron sequence between exon 3 and 4

Exon 2Exon 3

Exon 4Exon 5

Exon 6Exon 7

deleted in

ARv567es

Exon 8

Frame shift create stop

codon after novel 10aa

ARv567es

Mostaghel et al J Clin Oncol 2011 29(7S) Abstract 18 (Poster Presentation)

Activacioacuten por Tirosina cinasa bull Entrecruzamiento de las

viacuteas de sentildealizacioacuten entre factores de crecimiento pueden estimular crecimiento consin actividad de RA 12

bull Cinasas involucradas12

ndash ERK

ndash AKT

ndash PI3K

ndash mTOR

ndash Src

NUCLEUS

CYTOPLASM

Receptor

tyrosine kinase

PI3KAKTERKmTOR

ERK Extracellular signal-regulated kinase mTOR Mammalian target of rapamycin

PI3K Phosphatidylinositol-3 kinase

1 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308

2 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

Clasificacioacuten molecular de la progresioacuten del caacutencer de proacutestata

Fundamentos para la decisioacuten del tratamientoChristopher J Logothetis Gary E Gallick Sankar N Maity et al

NUEVA CLASIFICACIOacuteN MOLECULAR DE LA

PROGRESIOacuteN DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

FASE ENDOCRINO-DEPENDIENTE HORMONODEPENDIENTE

INICIA PROGRESIOacuteN EN ldquoESPIRAL ldquo

FASE DEPENDIENTE DE MICROAMBIENTE

FASE DE CEacuteLULAS TUMORALES AUTOacuteNOMAS

En hombres sanos la siacutentesis de androacutegenos comienza en

las glaacutendulas adrenales o en los testiacuteculos donde el

colesterol es metabolizado en hormonas

Existen dos pasos importantes en la siacutentesis de androacutegenos

bull La reaccioacuten 17α- hidroxilasa que es catalizada por

la CYP 17 y

bull La reaccioacuten 1720-liasa que tambieacuten es catalizada

por la CYP 17

Racional para desarrollo de

Abiraterona

NO olvidar prescribir terapia de remplazo de esteroides cuando se utilizan inhibidores

de CYP17 para evitar una crisis adrenal

La inhibicioacuten de la CYP 17 tiene

un espectro de accioacuten amplio

V60

COU-AA-301

Acetato Abiraterona

1000 mg diario

Placebo diario

Fase 3 multinacional multicentrico randomizado doble ciego controlado con placebo

(147 centros en 13 paises USA Europa Australia Canada)

OS (25 improvement HR 08)Endpoint Primario

bull 1195 pacientes con progresioacuten

mCRPC

bull Falla a 1 o 2 regiacutemenes de

quimioterapia una de las

cuales debe ser docetaxelbull Rand 21

bull Estratificacioacuten por

bull ECOG performance status

(0-1 vs 2)

bull Peor dolor presente en las

24 horas previas (BPI forma

simple 0-3 [ausente] vs 4-

10 [presente])

bull QMT previas (1 vs 2)

bull Tipo de progresioacuten (PSA

solo vs Radioloacutegica con o

sin progresioacuten PSA)

TRATAMIENTO

HASTA

PROGRESIacuteON

Prednisona 5mg dos vecesdiacutea

Prednisona 5mg dos vecesdiacutea

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

V60

COU-AA-301

Caracteriacutesticas de Pacientes

AA (n = 797)

Placebo (n = 398)

Total (n = 1195)

Mediana edad antildeos (rango)

690 (42-95)

690 (39-90)

690(39-95)

Raza

Blancos 933 927 931

Negros 35 38 36

Asiaticos 14 23 17

ECOG-PS 2 107 111 108

Dolor significativo presente

443 440 442

2 esquemas de QMT previas

282 284 283

Progresioacuten radioloacutegica

701 686 696

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO

V60

COU-AA-301

Caracteriacutesticas Basales de Enfermedad

AA (n = 797)

Placebo (n = 398)

Extensioacuten visceral

Osea 892 904

Ganglionar 454 415

Metastasis Visceral 290 241

Hiacutegado 113 76

Pulmoacuten 130 114

Otros organos 58 53

PSA (mediana ngmL) 1288 1377

Hemoglobina (mediana

gdL)

118 118

Fosfatasa Alcalina (median

IUL)

1335 1340

LDH (median IUL) 2230 2375

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO

V60

COU-AA-301

Mediana duracioacuten de seguimiento 202 ms

Mediana duracioacuten de tratamiento 8 ms con AA vs 4 ms con placebo

HR (95 CI) 074 (064-086)

p lt 00001

AA median OS (95 CI)

158 months (148-170)

Placebo median OS (95 CI)

112 months (104-131)

100

80

60

40

20

0

0

Su

rviv

al (

)

6 12 18 24

797

398

657

306

473

183

273

100

15

6

Time to Death (Months)

30

0

0

AA

Placebo

AA

Placebo

Fizazi et al ESMO 2011 abstract 7000 (oral presentation)

Anaacutelisis final beneficio Supervivencia Global

V60

COU-AA-301

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

El beneficio en Supervivencia obtenido es

consistente en la mayoriacutea de los subgrupos

V60

COU-AA-301

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

Mediana OS ndash AA vs Placebo

1 Liacutenea previa de QMT 171 vs 117 meses (HR=071 95 CI059-085)

2 Liacuteneas previas de QMT 142 vs 104 meses (HR=080 95 CI 061-103)

1 Liacutenea previa de QMT100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

557

275

467

214

348

130

210

72

9

5

AA

Placebo

30

0

0

100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

240

123

190

92

125

53

63

28

6

1

AA

Placebo

30

0

0

Abiraterona

171 meses

Placebo

117 meses

Abiraterona

142 mesesPlacebo

104 meses

Su

perv

ive

nc

ia(

)

Su

pe

rviv

en

cia

()

Tiempo a Muerte (Meses) Tiempo a Muerte (Meses)

2 Liacuteneas previas de QMT

Beneficio en supervivencia observado en

pacientes que recibieron 1 o 2 liacuteneas de QMT

V60

COU-AA-301

Tasa de Respuesta de PSA Total y Confirmada

Significativamente mayor en AA

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

AA Placebo

Total

Confirmed385

295

10155

p lt 00001

p lt 00001

Tasa

de R

esp

ue

sta

PS

A (

)

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

V60

COU-AA-301

Conclusiones (1)

Con mayor seguimiento la magnitud del tratamiento con

AA en supervivencia global se incremento en pacientes

con CPCR metastasico progresados a Docetaxel

ndash Mediana OS incremento de 112 a 158 meses

ndash 26 reduccioacuten del riesgo de muerte (HR = 074)

El beneficio en OS con AA fue consistente en todos los

subgrupos de pacientes

El beneficio cliacutenico se mantuvo aun en subgrupos de

pacientes difiacuteciles de tratar

ndash Pacientes antildeosos

ndash Pacientes con enfermedad visceral

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

V60

COU-AA-301

Uso de Inhibidores de la Biosiacutentesis de

Androacutegenos

V60

COU-AA-301

50 incremento en DFS radiologica and 25 incremento en OSEndpoint Primario

bull 1000 pacientes

CRPC

metastasico

asintomaacutetico o

moderadamente

sintomaacutetico

bull QMT naiumlve

bull Rand 21

bull Estratificacioacuten

ECOG

performance

status (0 vs 1)

Acetato Abiraterona

1000 mg diario

Placebo diario

Prednisona 5mg dos

vecesdiacutea

Prednisona 5mg dos

vecesdiacutea

TRATAMIENTO

HASTA

PROGRESIacuteON

V60

COU-AA-301

Abiraterona duplica el tiempo a rPFS

IA3 data rPFS assessed by investigator review at prespecified IA

100

80

60

40

20

0

0

Su

bje

cts

Witho

ut P

rog

ressio

n

or

De

ath

(

)

6 12 18 30 3624

546

542

389

244

240

133

157

78

20

7

0

0

Abiraterone

Prednisone

117

45

Months From Randomization

Abiraterone

Prednisone

Abiraterone (median mos) 165

Prednisone (median mos) 83

HR (95 CI) 053 (045-062)

p Value lt 00001

1593 21 27 33

485

406

311

176

195

99

131

62

66

20

4

0

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

V60

COU-AA-301

02 075 1 15

83

83

74

83

74

111

57

81

83

82

58

102

56

108

56

97

82

83

Variable Subgroup

Median (months)

AA Pred HR 95 CI

Favors

abiraterone

Favors

prednisone

165

164

180

167

107

207

112

166

165

149

128

194

141

166

136

194

166

163

ALL

0

1

0-1

2-3

YES

NO

lt 65

ge 65

ge 75

YES

NO

YES

NO

YES

NO

NA

Other

All subjects

Baseline ECOG

Baseline BPI

Bone metastasis only at entry

Age

Baseline PSA above median

Baseline LDH above median

Baseline ALK-P above median

Region

053

056

043

053

061

055

051

048

055

064

054

048

047

057

054

048

051

056

(045-062)

(047-067)

(030-061)

(043-065)

(044-083)

(042-071)

(041-062)

(035-066)

(046-067)

(048-084)

(043-068)

(038-061)

(038-060)

(045-071)

(043-068)

(038-061)

(040-063)

(045-071)

336542

256414

80128

208346

91147

124241

212301

100155

236387

104165

163260

173282

165259

171283

157256

179286

169275

167267

EventsN

AA Pred

271546

217416

54130

182370

68129

96238

175308

70135

201411

92185

157282

114264

139278

132268

153279

118267

143297

128249

IA3 data LDH lactate dehydrogenase ALK-P alkaline phosphatase

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

Beneficio en rPFS en los subgrupos de

pacientes

V60

COU-AA-301

Beneficio en OS para Abiraterona

IA3 data aPrespecified significance level by OrsquoBrien-Fleming Boundary = 00035

100

80

60

40

20

0

0

Su

bje

cts

Witho

ut D

ea

th (

)

6 12 18 30 3624

546

542

524

508

482

465

421

400

68

67

0

0

Abiraterone

Prednisone

333

283

Months From Randomization

Abiraterone

Prednisone

Abiraterone (median mos) 353

Prednisone (median mos) 301

HR (95 CI) 079 (066-095)

p Valuea 00151

1593 21 27 33

538

534

503

492

452

437

393

361

175

153

15

9

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

V60

COU-AA-301

Conclusiones

ndash Tanto la supervivencia global libre de progresioacuten

radioloacutegica y los end point secundarios son

favorables para los pacientes que recibieron

abiraterona

ndash El perfil de toxicidad no se modifico con respecto al

estudio en pacientes post docetaxel

ndash Se continua investigando esta droga en pacientes

con estadios mas tempranos de la enfermedad

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Antagonistas del receptor de

androacutegenos

V60

COU-AA-301

TRATAMIENTO DE RESISTENCIA A

CASTRACIOacuteN

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MDV3100 primer antagonista del

receptor de androacutegenos que tiene triple

accioacuten

MDV3100 enlentece el crecimiento tumoral e

induce muerte celular por medio de tres viacuteas

de accioacuten complementarias

Bloquea la unioacuten de testosterona al

receptor androgeacutenico

Impide la internalizacioacuten del RA al nuacutecleo

de la ceacutelula tumoral (traslocacioacuten nuclear)

Inhibe la unioacuten al ADN

V60

COU-AA-301

bull El objetivo primario del estudio es evaluar la

supervivencia global No utiliza corticoterapia

concomitante

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

Placebo PO daily (n = 390)

MDV3100 160 mg PO daily (n = 780)

Pacientes con mCPRC progresado

a docetaxel

(N = 1170)

V60

COU-AA-301

bull Mediana SG fue 18middot4 meses en la rama enzalutamida vs 13middot6 meses en la rama

placebo (plt0middot001)

bull Enzalutamida mejoroacute significativamente la supervivencia global tiempo a progresioacuten

de PSA y SLPr con un perfil de toxicidad bajo

bull Convulsiones en menos de 1 de los pacientes

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA G

LO

BA

L 48 meses

V60

COU-AA-301

bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses

para placebo (plt0middot001)

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA L

IBR

E D

E

PR

OG

RE

SIOacute

N R

AD

IOG

RAacute

FIC

A

V60

COU-AA-301

Conclusiones

Enzalutamida extiende de manera significativa la

supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata

metastasico resistente a castracioacuten

V60

COU-AA-301

V60

COU-AA-301

324m

302m

Otras terapias endoacutecrinas

Estroacutegenos

Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH

Supresioacuten de LH hipofisiaria

Competencia con testosterona por el receptor de

hormona esteroideo efecto citotoacutexico

Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2

semanas

Efectos secundarios

Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia

Previene peacuterdida oacutesea

Ketoconazol

Es inhibidor menos selectivo CYP17

Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos

Dosis 200-400 mg tid

Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos

Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash

Pxacutes con BAT se susp AA

N= 260

Ketoconazol400 mg tid

Hidrocortisona

Hidrocortisona

KETOCONAZOL

TR (gt50 APE) SLP APE SVG

27p=002

86 meses(ncs)

153

meses (ncs)

ABIRATERONA

TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA

SVG

62p=lt0001

165mp=0001

35 mp=01

Manejos QUIMIO-HORMONALES

E3805

CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen

Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in

Prostate Cancer

Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn

Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish

Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel

Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola

Early Chemo+ADT A debate in one slide

ndash a need for randomized phase 3 trial

bull Pro

ndash Attack de-novo testosterone

independent clones early - allow ADT

to keep PrCa in remission longer

ndash Some patients at the time of

progression are too frail for chemo

bull Conndash ADT will take cells out of

cycle and be less responsive to cytotoxics

ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy

Androgen Deprivation Therapy

Regression Re-emergence

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

E3805 ndash CHAARTED Treatment

STRATIFICATION

Extent of Mets

-High vs Low

Age

ge70 vs lt 70yo

ECOG PS

- 0-1 vs 2

CABgt 30 days

-Yes vs No

SRE Prevention

-Yes vs No

Prior Adjuvant ADT

le12 vs gt 12 months

R

A

N

D

O

M

I

Z

E

ARM A

ADT + Docetaxel

75mgm2 every 21

days for maximum

6 cycles

ARM B

ADT (androgen

deprivation therapy

alone)

Evaluate

every 3 weeks

while

receiving

docetaxel and

at week 24

then every 12

weeks

Evaluate

every 12

weeks

Follow for time

to progression

and overall

survival

Chemotherapy

at investigatorrsquos

discretion at

progression

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization

bull Intermittent ADT dosing was not allowed

bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone

Key Eligibility Criteria

bull Metastatic prostate cancer

ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue

bull Prior ADT limited to

ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24

months and no progression within 12 months of finish

bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)

bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and

neurological function suitable for docetaxel

bull No prior docetaxel

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33

improvement in median OS (with all versions)

High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases

(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Original Design

high volume only

First Revision allow

low volume

Final Design

Adjustment of

projected OS based

on new data

(S9346)

Sample size 568 600 780

Median OS

High volume ADT

24 months 24 months 33 months

(44 months in C-HT)

Median OS

Low volume ADT

Not enrolled 48 months 67 months

(89 months in C-HT)

with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)

Patient characteristics

ADT + Doc

(N=397)

ADT alone (N=393)

N N

Volume of Mets

Low 134 338 142 361

High 263 662 251 639

Gleason Score

4-6 21 59 21 61

7 96 269 82 239

8-10 240 672 240 700

Unknown 40 50

PSA (ngmL) at time of ADT start

Median 560 505

Range 04-85401 01-80560

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Primary endpoint Overall survival

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 397 101 296 576B 393 136 257 440

Pro

ba

bility

HR=061 (047-080) p=00003

Median OS

ADT + D 576 months

ADT alone 440 months

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Causes of Death

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)

N N

Due to prostate

cancer

84 832 112 836

Due to protocol Rx 1 10 0 00

Other cause 8 79 11 82

Unknown 8 79 11 82

Missing 0 2

Total 101 136

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 134 19 115 B 142 26 116

Pro

ba

bility

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 263 82 181 492B 251 110 141 322

Pro

bability

In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month

improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team

OS by extent of metastatic disease at start of ADT

High volume Low volume

p=00006

HR=060 (045-081)

Median OS

ADT + D 492 months

ADT alone 322 months

p=01398

HR=063 (034-117)

Median OS

ADT + D Not reached

ADT alone Not reached

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docetaxel

benefited all

subgroups

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docet

(N=397)

N

ADT alone (N=393)

N

Biochem Sympt Radiog PD145 174

Symptom or Radiograph PD93 133

Docetaxel 49 129

Other Chemotherapy

Cabazitaxel 43 29

Mitoxantrone ampor Platinum22 23

Hormonal Therapy

AbirateroneEnzalutamide92 79

Antiandrogenketoconazole87 99

Immunotherapy

Sipuleucel T 20 18

Radiotherapy 54 67

Therapy beyond progression

Conclusion

bull The combination of standard ADT and 6 cycles

of docetaxel significantly improved overall

survival compared to standard ADT alone in

men with hormone sensitive prostate cancer

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Clinical interpretation

bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an

appropriate option for men with metastatic prostate cancer

commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy

bull The benefit in patients with a high volume of metastases is

clear and justifies the treatment burden

ndash longer follow-up is required for patients with low volume

metastatic disease

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

TRATAMIENTO PERSONALIZADO

Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata

durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer

de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de

cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente

con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA

En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe

seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal

GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas

Caso Cliacutenico

Caacutencer Proacutestata

Dr Yamil Loacutepez Chuken

Datos Generales

NOMBRE JGJA GENERO

Masculino

EDAD 70 ANtildeOS

ORIGEN

Torreoacuten Coahuila

OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente

gerente sucursal bancaria

ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA

TABAQUISMO negativo OH (+)

social

Quiruacutergicos RTU 2007 ver

adelante

Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios

en 2004

Resto interrogado y negado

PEEA

Fecha Evento

Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con

facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo

meacutedico

Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal

RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)

Ago 2007Prostatectomiacutea Radical

Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)

Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento

Agosto

2007

Prostatectomiacutea Radical

HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no

componente neuroendocrino

Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm

Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica

loacutebulo derecho

Vesiacuteculas

SeminalesNo afectadas

Invasioacuten vascular Presente

Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula

Gleason 3+5 8

Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos

TNM pT3a N0 M0 EC III

PEEA

Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL

Sep 2007

RADIONCOLOGIacuteA

Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones

teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes

Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL

Sep 2008APE 151 ngdL

Se solicita GGO y estudios extensioacuten

Nov 2008APE 198 ngdL

GGO TT y US Abdomen negativos para AT

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia

Falla post Prostatectomiacutea

gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones

Falla post RT

Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir

Fenoacutemeno de rebote de PSA

Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE

post RT y post Cxacutes

Estudios complementarios de extensioacuten tumoral

Papel del PET CT colina

Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica

Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Nov

2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)

Enero

2009

APE 01 ngdL

TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria

Continua BAT

Enero

2009 a

Febrero

2010

APE 001 ngml (28-Ene-09)

APE 001 ngml (3-feb-09)

APE 001 ngml (6-May-09)

APE 002 ngml (1-Ago-09)

APE 009 ngml (29-Oct-09)

APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT

APE 033 ngml (29-Dic-09)

Seguimiento del casoFecha Evento

Febrero

2010

Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo

No se miden niveles testosterona

Marzo

2011

APE 393 ngdL

Asx

Sep

2011

APE 1485 ngdL

Clinicamente asx

Sep

2011 a

May

2012

Docetaxel x 10

APE 32 ngdL

Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT

GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4

costilla clinicamente asx

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Mayo 2012

Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +

Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)

APE 161 ngdL

ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS

APE 72 ngdL Sepacute12 Asx

APE 669 ngdL Agoacute12 Asx

APE 667 ngdL Novacute12 Asx

APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol

APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene

APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT

Seguimiento del casoFecha Evento

Julio

2014

Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor

por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo

Previamente estaba con zolendronato

Agosto

2013

APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento

Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa

Marzo

2014

RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y

neumoniacutea obstructiva

BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente

para IHQ)

APE 141 ngdL

Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos

Agosto

2014

Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl

Respuesta completa pulmonar

Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2

Seguimiento del caso

Fecha Evento

ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS

APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab

APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos

APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios

APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual

APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion

no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT

Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica

Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion

Actualidad del Caso

Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten

con importantes secuelas de la QT y que

progresa a la abiraterona

Opciones de manejo

Cabazitaxel

Enzalutamida

Radio 223

Page 11: Cáncer de Próstata, tratamiento endocrino

10 estudios 1908 pacientes

Agonistas LHRH vs Orquiectomiacutea

HR para LHRH

113

ANTAGONISTAS GnRH Se crearon para evitar efecto ldquoflarerdquo

96 supresioacuten testosterona en 3 diacuteas No aumentan liberacioacuten de LH ni FSH

Abarelix Descontinuado por reacciones locales en el sitio de aplicacioacuten

y anafilaxis (4)

Degarelix Aprobacioacuten en 2008

Dosis 240 mg inicial y 80 mg mensual

Mayor incidencia de reaccioacuten en sitio de aplicacioacuten

No hay estudios de efectos a largo plazo

No preparaciones de depoacutesito gt 1 mes

BJU 20081021531-9

Toxicidad (degarelix vs Leuprolide)

Reaccion en sitio local (40 vs 1 p=lt001)

Leuprolide vs Degarelix

Infecciones urinarias 3 vs 9 p=lt001

Artralgia 4 vs 9 P=lt005

Antiandroacutegenos

Inhibicioacuten competitiva receptor androacutegenos por la testosterona y la dihidrotestosterona

No disminuyen LH ni produccioacuten de androacutegenos

Conservan cierto grado de potencia sexual

Efectos secundarios Hepatotoxicidad Ginecomastia Mastalgia

USOS

Combinacioacuten con agonistas GnRH Continuo

Evitar ldquoflarerdquo por 3-4 semanas

NO SE RECOMIENDA SU

USO COMO

MONOTERAPIA DE

PRIMERA LINEA

AntiandrogenoT 12 Dosis Efectos Secudarios Comentario

Flutamida 5 hr 250 mg

Tid

Diarrea

ginecomastia

hepatotoxicidad

No aprobado

como

monoterapia en

EU

Bicalutamida 5-6 dias 50 mg

dia

Diarrea y

hepatoxicidad

menos frec

No aprobado

como

monoterapia en

EU

Nilutamida

(2da gen)

45 hrs Intolerancia OH

Alteracioacuten

visual naacuteusea

Neumonitis

intersticial

Tiene el perfil de

toxicidad Menos

favorable

No hay mayor

beneficio

Acetato de

CiproteronaNO ESTEROIDEO

100-200mg qd

como BAT 200-

300 mg mono

QT

Hepatotoxicidad No aprobado en

EU

No hay estudios cliacutenicos que los comparen entre siacute

Antiandroacutegenos vs Castracioacuten

Por lo menos 8 EC Fase III

3 mejoriacutea a favor de castracioacuten

5 sin diferencias

1 meta-anaacutelisis

2717 pacientes

Tendencia a mejoriacutea de sobrevida con castracioacuten

NS

Necesidad de descontinuar tratamiento meacutedico

0-4 Agonistas GnRH

4-10 antiandroacutegenos

Mejoriacutea a favor

castracioacuten

Antiandroacutegenos NE y esteroideos son inferiores a orquiectomia (ltSV)

Bloqueo Androgeacutenico Total

Prolongado

+

Bloqueo androgeacutenico completo

Todo paciente tratado inicialmente con

agonistas GnRH ameritaraacute inicio de

Antiandroacutegenos por 2-4 meses

Controversial el uso maacutes allaacute de este tiempo

No hay un acuerdo en las guiacuteas ASCO ni NCCN

Existen meta-anaacutelisis a favor de BAC en SG

Mayor toxicidad y costo

A controlled trial of leuprolide with and without flutamide in

prostatic carcinomaCrawford ED Eisenberger MA McLeod DG Spaulding JT Benson R Dorr FA Blumenstein BA Davis MA Goodman PJ

603 Px

2 brazos

Leuprolide + placebo vs leuprolide + Flutamida

Resultados a favor de BAT

SLP (165 m vs 139 m p=0039)

SG (356 vs 289 m P=0035)

N Engl J Med 1989 Aug 17321419-24

INT 0036

1387 Px

Aleatorizacioacuten

orquiectomia +

flutamida vs

Orquiectomia

+ placebo

(p=14)

INT 0105

Variable ORQ + Flutamida Placebo + ORQ

Normalizacioacuten de

APE (lt 4 ngml)

74 62 (ncs)

SLP 20m 19m (ncs)

SG 34m 30m (ncs)

Comparacioacuten ambos estudios

Posible bloqueo incompleto en INT 0036 por mal

apego terapeacuteutico

Mayor beneficio con el antiandroacutegeno

No se confirmaron niveles de testosterona de

castracioacuten con leuproleide

Beneficio en sobrevida a 5 antildeos (no antes) Tendencia disminucioacuten de mortalidad a 5 antildeos HR 096 Al excluir 7 EC con ciproterona el HR 092 (ES) No se incluyoacute el INT 0105 (orquiectomiacutea)

8275 Px

27 EC

CONCLUSIONES

Diferencia significativa en mortalidad al eliminar la Ciproterona

Con los datos disponibles NO es posible realizar una recomendacioacuten si el BAT es superior a castracioacuten Meacutedica oacute Quiruacutergica

Considerar con el paciente y cada caso de manera individual el riesgo beneficio y costo

No hay datos auacuten que soporten el uso de antiandroacutegenos(antagonistas de RA) maacutes potentes como la ENZALUTAMIDA sola oacute en combinacioacuten GnRH

Bloqueo Intermitente

Deprivacioacuten adrogeacutenica intermitente

Disminucioacuten de los efectos adversos de la

castracioacuten en pacientes respondedores

Teoriacuteas

BAT prolongado facilitar progresioacuten para

enfermedad hormono independiente

USO

Castracioacuten MeacutedicoQx oacute BAT hasta maacutexima

respuesta por APE (usualmente 7-8 meses) y

suspender medicacioacuten hasta elevacioacuten de APE 10-

20 ngdL oacute progresioacuten cliacutenico e imagen

Solo 11 teniacutean enfermedad metacutes

Resto T3 y T4 sin tx definitivo

50 sin tx gt 25 antildeos

28 sin txacutes gt 5 antildeos

Actualmente muchos de sus pxacutes se

dejariacutean en conducta espectante

SVG Total 88 a BAI vs

91a BAC HR 102

(p=024)

Estudio en poblacioacuten sin enfermedad medible solo progresioacuten

por APE demostroacute NO inferioridad de BAI

N= 1386 seguidos a 69 antildeos

N = 1535

Tx GnRH x 7 m y si APE lt 4ngdL intermitencia hasta APE 20ngdL oacute basal previo

EC NO INFERIORIDAD BAI es INFERIOR en SVG vs BAC

SVG Total

58 a vs

51 a HR

110

Estudio maacutes grande con la mayor representacioacuten

en enfermedad metastaacutesica que tiende la

evidencia hacia BAC

Conclusiones BAI

Basados en el INT 0162 para enfermedad

metastaacutesica el BAC continua siendo el estaacutendar

principalmente aquellos con ganglio positivo

Para enfermedad localizada y para progresioacuten

bioquiacutemica la evidencia es inconclusa y se debe

de informar al paciente de los riesgos y

beneficios de dicha modalidad

Mecanismos de Resistencia

Endoacutecrinas

Historia Natural del Caacutencer de prostata

bull Diferentes etapas en el transcurso de la enfermedad

Under the care of

ONCOLOGIST

UROLOGO

No metastatico Metastatico

Tratamiento

local

Bloqueo

Androgenico

Tratamiento despues de

agonistas LHRH y

antiandrogenos

Tratamiento primera liacutenea

Tratamiento rescate

Muerte

ONCOLOGO MEDICO

Higano C et al In Figg WD et al Drug management of prostate cancer 2010

Carga tumoral

Asintomaticos Sintomaticos

Hormonosensible Resistente a la castracioacuten

Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR- Progresioacuten del caacutencer de proacutestata en un medio bajo en testosterona

Dos teoriacuteas principales

Ceacutelulas secretoras luminales (AR+)

Ceacutelulas intermedias (AR-)

Ceacutelulas madre adultas en proacutestata

(AR-)

Ceacutelulas amplificadoras

de traacutensito (AR-)

ADT

Apoptosis masiva de ceacutelulas luminales AR+

ADAPTACIOacuteN

Crecimiento en un medio escaso

de testosterona

PROLIFERACIOacuteN CLONAL

(ceacutelulas AR negativas)

En la mayoriacutea de los pacientes ambas teoriacuteas coexisten respuesta a ADT en algunas

metaacutestasis pueden acompantildearse de una progresioacuten radioloacutegicacliacutenica en otros sitios

de metaacutestasis

Tombal B Eur J Cancer 2011 47 S179-188

Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR-

en la biopsia de un mismo paciente

Ceacutelulas tumorales

AR negativas

Ceacutelulas tumorales

AR positivas

Beltran H Cancer discovery 2011 1 487-495

AR

TDH

T

NUCLEUS

CYTOPLASM

Persistencia de produccioacuten de androacutegenos

bull Androacutegenos

producidos en

suprarrenales12

bull Androgenos

sintetizados de

novo por ceacutelulas

tumorales1

1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308

DHT Dihydrotestosterone T Testosterone

Cancer Research 2008

Efstathiou E et al

Mostaghel et al

Blanco biosiacutentesis endocrina de

esteroidesandroacutegenos

Blanco de Abiraterona inhibidor de CYP17

Expresioacuten heterogeacutenea de la biosiacutentesis de androacutegenos dentro

del microambiente tumoral oacuteseo (y primario)

43

Amplificacioacuten RA

bull 50ndash85 de los

casos CRPC 1

bull Sobreexpresioacuten

RA2

ndash Incremento

sensibilidad a

niveles bajos de

androgenos

AR

TDH

T

NUCLEUS

CYTOPLASM

1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308

DHT Dihydrotestosterone T Testosterone

Tumores primario Metastasis resistente

a la Castracioacuten

Scher et al

Endocrine-Related

Cancer 112004459

The Androgen Receptor esta

sobreexpresado

Incremento DNA de los RA

o

Variantes RA

bull Incremento de

valores de

variantes de RA

en pacientes con

CRPC1

bull Variantes pueden

tener actividad

intriacutenseca AR splice variant

TDH

T

DHT Dihydrotestosterone T Testosterone

1 Watson PA et al Proc Natl Acad Sci 201010716759ndash16765 2 Hu R et al Cancer Res 20096916ndash22

3 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

NUCLEUS

CYTOPLASM

Exon 1

Exon 1

Las variantes de RA pueden estar asociadas con

progresioacuten de caacutencer de proacutestata y puede ser

androacutegeno independiente Nuclear localization

N-terminal domain DBD HR Ligand-Binding Domain

NC dimerization and

transactivation (TAU-1 TAU-

5)

DNA-dependent

dimerization

Hsp-binding AF-2-mediated NC

dimerization and coregulator binding

ARFull length

Exon 2 Cryptic

Exon 2bAR 122bCE from intron sequence between exon 2 and 3

Exon 1 Exon 2Exon 3

Cryptic

Exon 14AR-V7

Differences in CE sequence and site of stop codon

CE from intron sequence between exon 3 and 4

Exon 2Exon 3

Exon 4Exon 5

Exon 6Exon 7

deleted in

ARv567es

Exon 8

Frame shift create stop

codon after novel 10aa

ARv567es

Mostaghel et al J Clin Oncol 2011 29(7S) Abstract 18 (Poster Presentation)

Activacioacuten por Tirosina cinasa bull Entrecruzamiento de las

viacuteas de sentildealizacioacuten entre factores de crecimiento pueden estimular crecimiento consin actividad de RA 12

bull Cinasas involucradas12

ndash ERK

ndash AKT

ndash PI3K

ndash mTOR

ndash Src

NUCLEUS

CYTOPLASM

Receptor

tyrosine kinase

PI3KAKTERKmTOR

ERK Extracellular signal-regulated kinase mTOR Mammalian target of rapamycin

PI3K Phosphatidylinositol-3 kinase

1 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308

2 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

Clasificacioacuten molecular de la progresioacuten del caacutencer de proacutestata

Fundamentos para la decisioacuten del tratamientoChristopher J Logothetis Gary E Gallick Sankar N Maity et al

NUEVA CLASIFICACIOacuteN MOLECULAR DE LA

PROGRESIOacuteN DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

FASE ENDOCRINO-DEPENDIENTE HORMONODEPENDIENTE

INICIA PROGRESIOacuteN EN ldquoESPIRAL ldquo

FASE DEPENDIENTE DE MICROAMBIENTE

FASE DE CEacuteLULAS TUMORALES AUTOacuteNOMAS

En hombres sanos la siacutentesis de androacutegenos comienza en

las glaacutendulas adrenales o en los testiacuteculos donde el

colesterol es metabolizado en hormonas

Existen dos pasos importantes en la siacutentesis de androacutegenos

bull La reaccioacuten 17α- hidroxilasa que es catalizada por

la CYP 17 y

bull La reaccioacuten 1720-liasa que tambieacuten es catalizada

por la CYP 17

Racional para desarrollo de

Abiraterona

NO olvidar prescribir terapia de remplazo de esteroides cuando se utilizan inhibidores

de CYP17 para evitar una crisis adrenal

La inhibicioacuten de la CYP 17 tiene

un espectro de accioacuten amplio

V60

COU-AA-301

Acetato Abiraterona

1000 mg diario

Placebo diario

Fase 3 multinacional multicentrico randomizado doble ciego controlado con placebo

(147 centros en 13 paises USA Europa Australia Canada)

OS (25 improvement HR 08)Endpoint Primario

bull 1195 pacientes con progresioacuten

mCRPC

bull Falla a 1 o 2 regiacutemenes de

quimioterapia una de las

cuales debe ser docetaxelbull Rand 21

bull Estratificacioacuten por

bull ECOG performance status

(0-1 vs 2)

bull Peor dolor presente en las

24 horas previas (BPI forma

simple 0-3 [ausente] vs 4-

10 [presente])

bull QMT previas (1 vs 2)

bull Tipo de progresioacuten (PSA

solo vs Radioloacutegica con o

sin progresioacuten PSA)

TRATAMIENTO

HASTA

PROGRESIacuteON

Prednisona 5mg dos vecesdiacutea

Prednisona 5mg dos vecesdiacutea

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

V60

COU-AA-301

Caracteriacutesticas de Pacientes

AA (n = 797)

Placebo (n = 398)

Total (n = 1195)

Mediana edad antildeos (rango)

690 (42-95)

690 (39-90)

690(39-95)

Raza

Blancos 933 927 931

Negros 35 38 36

Asiaticos 14 23 17

ECOG-PS 2 107 111 108

Dolor significativo presente

443 440 442

2 esquemas de QMT previas

282 284 283

Progresioacuten radioloacutegica

701 686 696

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO

V60

COU-AA-301

Caracteriacutesticas Basales de Enfermedad

AA (n = 797)

Placebo (n = 398)

Extensioacuten visceral

Osea 892 904

Ganglionar 454 415

Metastasis Visceral 290 241

Hiacutegado 113 76

Pulmoacuten 130 114

Otros organos 58 53

PSA (mediana ngmL) 1288 1377

Hemoglobina (mediana

gdL)

118 118

Fosfatasa Alcalina (median

IUL)

1335 1340

LDH (median IUL) 2230 2375

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO

V60

COU-AA-301

Mediana duracioacuten de seguimiento 202 ms

Mediana duracioacuten de tratamiento 8 ms con AA vs 4 ms con placebo

HR (95 CI) 074 (064-086)

p lt 00001

AA median OS (95 CI)

158 months (148-170)

Placebo median OS (95 CI)

112 months (104-131)

100

80

60

40

20

0

0

Su

rviv

al (

)

6 12 18 24

797

398

657

306

473

183

273

100

15

6

Time to Death (Months)

30

0

0

AA

Placebo

AA

Placebo

Fizazi et al ESMO 2011 abstract 7000 (oral presentation)

Anaacutelisis final beneficio Supervivencia Global

V60

COU-AA-301

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

El beneficio en Supervivencia obtenido es

consistente en la mayoriacutea de los subgrupos

V60

COU-AA-301

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

Mediana OS ndash AA vs Placebo

1 Liacutenea previa de QMT 171 vs 117 meses (HR=071 95 CI059-085)

2 Liacuteneas previas de QMT 142 vs 104 meses (HR=080 95 CI 061-103)

1 Liacutenea previa de QMT100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

557

275

467

214

348

130

210

72

9

5

AA

Placebo

30

0

0

100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

240

123

190

92

125

53

63

28

6

1

AA

Placebo

30

0

0

Abiraterona

171 meses

Placebo

117 meses

Abiraterona

142 mesesPlacebo

104 meses

Su

perv

ive

nc

ia(

)

Su

pe

rviv

en

cia

()

Tiempo a Muerte (Meses) Tiempo a Muerte (Meses)

2 Liacuteneas previas de QMT

Beneficio en supervivencia observado en

pacientes que recibieron 1 o 2 liacuteneas de QMT

V60

COU-AA-301

Tasa de Respuesta de PSA Total y Confirmada

Significativamente mayor en AA

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

AA Placebo

Total

Confirmed385

295

10155

p lt 00001

p lt 00001

Tasa

de R

esp

ue

sta

PS

A (

)

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

V60

COU-AA-301

Conclusiones (1)

Con mayor seguimiento la magnitud del tratamiento con

AA en supervivencia global se incremento en pacientes

con CPCR metastasico progresados a Docetaxel

ndash Mediana OS incremento de 112 a 158 meses

ndash 26 reduccioacuten del riesgo de muerte (HR = 074)

El beneficio en OS con AA fue consistente en todos los

subgrupos de pacientes

El beneficio cliacutenico se mantuvo aun en subgrupos de

pacientes difiacuteciles de tratar

ndash Pacientes antildeosos

ndash Pacientes con enfermedad visceral

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

V60

COU-AA-301

Uso de Inhibidores de la Biosiacutentesis de

Androacutegenos

V60

COU-AA-301

50 incremento en DFS radiologica and 25 incremento en OSEndpoint Primario

bull 1000 pacientes

CRPC

metastasico

asintomaacutetico o

moderadamente

sintomaacutetico

bull QMT naiumlve

bull Rand 21

bull Estratificacioacuten

ECOG

performance

status (0 vs 1)

Acetato Abiraterona

1000 mg diario

Placebo diario

Prednisona 5mg dos

vecesdiacutea

Prednisona 5mg dos

vecesdiacutea

TRATAMIENTO

HASTA

PROGRESIacuteON

V60

COU-AA-301

Abiraterona duplica el tiempo a rPFS

IA3 data rPFS assessed by investigator review at prespecified IA

100

80

60

40

20

0

0

Su

bje

cts

Witho

ut P

rog

ressio

n

or

De

ath

(

)

6 12 18 30 3624

546

542

389

244

240

133

157

78

20

7

0

0

Abiraterone

Prednisone

117

45

Months From Randomization

Abiraterone

Prednisone

Abiraterone (median mos) 165

Prednisone (median mos) 83

HR (95 CI) 053 (045-062)

p Value lt 00001

1593 21 27 33

485

406

311

176

195

99

131

62

66

20

4

0

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

V60

COU-AA-301

02 075 1 15

83

83

74

83

74

111

57

81

83

82

58

102

56

108

56

97

82

83

Variable Subgroup

Median (months)

AA Pred HR 95 CI

Favors

abiraterone

Favors

prednisone

165

164

180

167

107

207

112

166

165

149

128

194

141

166

136

194

166

163

ALL

0

1

0-1

2-3

YES

NO

lt 65

ge 65

ge 75

YES

NO

YES

NO

YES

NO

NA

Other

All subjects

Baseline ECOG

Baseline BPI

Bone metastasis only at entry

Age

Baseline PSA above median

Baseline LDH above median

Baseline ALK-P above median

Region

053

056

043

053

061

055

051

048

055

064

054

048

047

057

054

048

051

056

(045-062)

(047-067)

(030-061)

(043-065)

(044-083)

(042-071)

(041-062)

(035-066)

(046-067)

(048-084)

(043-068)

(038-061)

(038-060)

(045-071)

(043-068)

(038-061)

(040-063)

(045-071)

336542

256414

80128

208346

91147

124241

212301

100155

236387

104165

163260

173282

165259

171283

157256

179286

169275

167267

EventsN

AA Pred

271546

217416

54130

182370

68129

96238

175308

70135

201411

92185

157282

114264

139278

132268

153279

118267

143297

128249

IA3 data LDH lactate dehydrogenase ALK-P alkaline phosphatase

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

Beneficio en rPFS en los subgrupos de

pacientes

V60

COU-AA-301

Beneficio en OS para Abiraterona

IA3 data aPrespecified significance level by OrsquoBrien-Fleming Boundary = 00035

100

80

60

40

20

0

0

Su

bje

cts

Witho

ut D

ea

th (

)

6 12 18 30 3624

546

542

524

508

482

465

421

400

68

67

0

0

Abiraterone

Prednisone

333

283

Months From Randomization

Abiraterone

Prednisone

Abiraterone (median mos) 353

Prednisone (median mos) 301

HR (95 CI) 079 (066-095)

p Valuea 00151

1593 21 27 33

538

534

503

492

452

437

393

361

175

153

15

9

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

V60

COU-AA-301

Conclusiones

ndash Tanto la supervivencia global libre de progresioacuten

radioloacutegica y los end point secundarios son

favorables para los pacientes que recibieron

abiraterona

ndash El perfil de toxicidad no se modifico con respecto al

estudio en pacientes post docetaxel

ndash Se continua investigando esta droga en pacientes

con estadios mas tempranos de la enfermedad

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Antagonistas del receptor de

androacutegenos

V60

COU-AA-301

TRATAMIENTO DE RESISTENCIA A

CASTRACIOacuteN

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MDV3100 primer antagonista del

receptor de androacutegenos que tiene triple

accioacuten

MDV3100 enlentece el crecimiento tumoral e

induce muerte celular por medio de tres viacuteas

de accioacuten complementarias

Bloquea la unioacuten de testosterona al

receptor androgeacutenico

Impide la internalizacioacuten del RA al nuacutecleo

de la ceacutelula tumoral (traslocacioacuten nuclear)

Inhibe la unioacuten al ADN

V60

COU-AA-301

bull El objetivo primario del estudio es evaluar la

supervivencia global No utiliza corticoterapia

concomitante

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

Placebo PO daily (n = 390)

MDV3100 160 mg PO daily (n = 780)

Pacientes con mCPRC progresado

a docetaxel

(N = 1170)

V60

COU-AA-301

bull Mediana SG fue 18middot4 meses en la rama enzalutamida vs 13middot6 meses en la rama

placebo (plt0middot001)

bull Enzalutamida mejoroacute significativamente la supervivencia global tiempo a progresioacuten

de PSA y SLPr con un perfil de toxicidad bajo

bull Convulsiones en menos de 1 de los pacientes

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA G

LO

BA

L 48 meses

V60

COU-AA-301

bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses

para placebo (plt0middot001)

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA L

IBR

E D

E

PR

OG

RE

SIOacute

N R

AD

IOG

RAacute

FIC

A

V60

COU-AA-301

Conclusiones

Enzalutamida extiende de manera significativa la

supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata

metastasico resistente a castracioacuten

V60

COU-AA-301

V60

COU-AA-301

324m

302m

Otras terapias endoacutecrinas

Estroacutegenos

Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH

Supresioacuten de LH hipofisiaria

Competencia con testosterona por el receptor de

hormona esteroideo efecto citotoacutexico

Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2

semanas

Efectos secundarios

Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia

Previene peacuterdida oacutesea

Ketoconazol

Es inhibidor menos selectivo CYP17

Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos

Dosis 200-400 mg tid

Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos

Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash

Pxacutes con BAT se susp AA

N= 260

Ketoconazol400 mg tid

Hidrocortisona

Hidrocortisona

KETOCONAZOL

TR (gt50 APE) SLP APE SVG

27p=002

86 meses(ncs)

153

meses (ncs)

ABIRATERONA

TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA

SVG

62p=lt0001

165mp=0001

35 mp=01

Manejos QUIMIO-HORMONALES

E3805

CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen

Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in

Prostate Cancer

Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn

Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish

Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel

Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola

Early Chemo+ADT A debate in one slide

ndash a need for randomized phase 3 trial

bull Pro

ndash Attack de-novo testosterone

independent clones early - allow ADT

to keep PrCa in remission longer

ndash Some patients at the time of

progression are too frail for chemo

bull Conndash ADT will take cells out of

cycle and be less responsive to cytotoxics

ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy

Androgen Deprivation Therapy

Regression Re-emergence

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

E3805 ndash CHAARTED Treatment

STRATIFICATION

Extent of Mets

-High vs Low

Age

ge70 vs lt 70yo

ECOG PS

- 0-1 vs 2

CABgt 30 days

-Yes vs No

SRE Prevention

-Yes vs No

Prior Adjuvant ADT

le12 vs gt 12 months

R

A

N

D

O

M

I

Z

E

ARM A

ADT + Docetaxel

75mgm2 every 21

days for maximum

6 cycles

ARM B

ADT (androgen

deprivation therapy

alone)

Evaluate

every 3 weeks

while

receiving

docetaxel and

at week 24

then every 12

weeks

Evaluate

every 12

weeks

Follow for time

to progression

and overall

survival

Chemotherapy

at investigatorrsquos

discretion at

progression

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization

bull Intermittent ADT dosing was not allowed

bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone

Key Eligibility Criteria

bull Metastatic prostate cancer

ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue

bull Prior ADT limited to

ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24

months and no progression within 12 months of finish

bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)

bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and

neurological function suitable for docetaxel

bull No prior docetaxel

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33

improvement in median OS (with all versions)

High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases

(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Original Design

high volume only

First Revision allow

low volume

Final Design

Adjustment of

projected OS based

on new data

(S9346)

Sample size 568 600 780

Median OS

High volume ADT

24 months 24 months 33 months

(44 months in C-HT)

Median OS

Low volume ADT

Not enrolled 48 months 67 months

(89 months in C-HT)

with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)

Patient characteristics

ADT + Doc

(N=397)

ADT alone (N=393)

N N

Volume of Mets

Low 134 338 142 361

High 263 662 251 639

Gleason Score

4-6 21 59 21 61

7 96 269 82 239

8-10 240 672 240 700

Unknown 40 50

PSA (ngmL) at time of ADT start

Median 560 505

Range 04-85401 01-80560

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Primary endpoint Overall survival

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 397 101 296 576B 393 136 257 440

Pro

ba

bility

HR=061 (047-080) p=00003

Median OS

ADT + D 576 months

ADT alone 440 months

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Causes of Death

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)

N N

Due to prostate

cancer

84 832 112 836

Due to protocol Rx 1 10 0 00

Other cause 8 79 11 82

Unknown 8 79 11 82

Missing 0 2

Total 101 136

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 134 19 115 B 142 26 116

Pro

ba

bility

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 263 82 181 492B 251 110 141 322

Pro

bability

In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month

improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team

OS by extent of metastatic disease at start of ADT

High volume Low volume

p=00006

HR=060 (045-081)

Median OS

ADT + D 492 months

ADT alone 322 months

p=01398

HR=063 (034-117)

Median OS

ADT + D Not reached

ADT alone Not reached

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docetaxel

benefited all

subgroups

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docet

(N=397)

N

ADT alone (N=393)

N

Biochem Sympt Radiog PD145 174

Symptom or Radiograph PD93 133

Docetaxel 49 129

Other Chemotherapy

Cabazitaxel 43 29

Mitoxantrone ampor Platinum22 23

Hormonal Therapy

AbirateroneEnzalutamide92 79

Antiandrogenketoconazole87 99

Immunotherapy

Sipuleucel T 20 18

Radiotherapy 54 67

Therapy beyond progression

Conclusion

bull The combination of standard ADT and 6 cycles

of docetaxel significantly improved overall

survival compared to standard ADT alone in

men with hormone sensitive prostate cancer

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Clinical interpretation

bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an

appropriate option for men with metastatic prostate cancer

commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy

bull The benefit in patients with a high volume of metastases is

clear and justifies the treatment burden

ndash longer follow-up is required for patients with low volume

metastatic disease

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

TRATAMIENTO PERSONALIZADO

Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata

durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer

de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de

cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente

con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA

En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe

seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal

GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas

Caso Cliacutenico

Caacutencer Proacutestata

Dr Yamil Loacutepez Chuken

Datos Generales

NOMBRE JGJA GENERO

Masculino

EDAD 70 ANtildeOS

ORIGEN

Torreoacuten Coahuila

OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente

gerente sucursal bancaria

ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA

TABAQUISMO negativo OH (+)

social

Quiruacutergicos RTU 2007 ver

adelante

Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios

en 2004

Resto interrogado y negado

PEEA

Fecha Evento

Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con

facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo

meacutedico

Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal

RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)

Ago 2007Prostatectomiacutea Radical

Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)

Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento

Agosto

2007

Prostatectomiacutea Radical

HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no

componente neuroendocrino

Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm

Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica

loacutebulo derecho

Vesiacuteculas

SeminalesNo afectadas

Invasioacuten vascular Presente

Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula

Gleason 3+5 8

Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos

TNM pT3a N0 M0 EC III

PEEA

Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL

Sep 2007

RADIONCOLOGIacuteA

Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones

teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes

Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL

Sep 2008APE 151 ngdL

Se solicita GGO y estudios extensioacuten

Nov 2008APE 198 ngdL

GGO TT y US Abdomen negativos para AT

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia

Falla post Prostatectomiacutea

gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones

Falla post RT

Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir

Fenoacutemeno de rebote de PSA

Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE

post RT y post Cxacutes

Estudios complementarios de extensioacuten tumoral

Papel del PET CT colina

Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica

Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Nov

2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)

Enero

2009

APE 01 ngdL

TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria

Continua BAT

Enero

2009 a

Febrero

2010

APE 001 ngml (28-Ene-09)

APE 001 ngml (3-feb-09)

APE 001 ngml (6-May-09)

APE 002 ngml (1-Ago-09)

APE 009 ngml (29-Oct-09)

APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT

APE 033 ngml (29-Dic-09)

Seguimiento del casoFecha Evento

Febrero

2010

Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo

No se miden niveles testosterona

Marzo

2011

APE 393 ngdL

Asx

Sep

2011

APE 1485 ngdL

Clinicamente asx

Sep

2011 a

May

2012

Docetaxel x 10

APE 32 ngdL

Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT

GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4

costilla clinicamente asx

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Mayo 2012

Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +

Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)

APE 161 ngdL

ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS

APE 72 ngdL Sepacute12 Asx

APE 669 ngdL Agoacute12 Asx

APE 667 ngdL Novacute12 Asx

APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol

APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene

APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT

Seguimiento del casoFecha Evento

Julio

2014

Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor

por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo

Previamente estaba con zolendronato

Agosto

2013

APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento

Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa

Marzo

2014

RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y

neumoniacutea obstructiva

BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente

para IHQ)

APE 141 ngdL

Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos

Agosto

2014

Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl

Respuesta completa pulmonar

Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2

Seguimiento del caso

Fecha Evento

ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS

APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab

APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos

APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios

APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual

APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion

no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT

Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica

Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion

Actualidad del Caso

Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten

con importantes secuelas de la QT y que

progresa a la abiraterona

Opciones de manejo

Cabazitaxel

Enzalutamida

Radio 223

Page 12: Cáncer de Próstata, tratamiento endocrino

ANTAGONISTAS GnRH Se crearon para evitar efecto ldquoflarerdquo

96 supresioacuten testosterona en 3 diacuteas No aumentan liberacioacuten de LH ni FSH

Abarelix Descontinuado por reacciones locales en el sitio de aplicacioacuten

y anafilaxis (4)

Degarelix Aprobacioacuten en 2008

Dosis 240 mg inicial y 80 mg mensual

Mayor incidencia de reaccioacuten en sitio de aplicacioacuten

No hay estudios de efectos a largo plazo

No preparaciones de depoacutesito gt 1 mes

BJU 20081021531-9

Toxicidad (degarelix vs Leuprolide)

Reaccion en sitio local (40 vs 1 p=lt001)

Leuprolide vs Degarelix

Infecciones urinarias 3 vs 9 p=lt001

Artralgia 4 vs 9 P=lt005

Antiandroacutegenos

Inhibicioacuten competitiva receptor androacutegenos por la testosterona y la dihidrotestosterona

No disminuyen LH ni produccioacuten de androacutegenos

Conservan cierto grado de potencia sexual

Efectos secundarios Hepatotoxicidad Ginecomastia Mastalgia

USOS

Combinacioacuten con agonistas GnRH Continuo

Evitar ldquoflarerdquo por 3-4 semanas

NO SE RECOMIENDA SU

USO COMO

MONOTERAPIA DE

PRIMERA LINEA

AntiandrogenoT 12 Dosis Efectos Secudarios Comentario

Flutamida 5 hr 250 mg

Tid

Diarrea

ginecomastia

hepatotoxicidad

No aprobado

como

monoterapia en

EU

Bicalutamida 5-6 dias 50 mg

dia

Diarrea y

hepatoxicidad

menos frec

No aprobado

como

monoterapia en

EU

Nilutamida

(2da gen)

45 hrs Intolerancia OH

Alteracioacuten

visual naacuteusea

Neumonitis

intersticial

Tiene el perfil de

toxicidad Menos

favorable

No hay mayor

beneficio

Acetato de

CiproteronaNO ESTEROIDEO

100-200mg qd

como BAT 200-

300 mg mono

QT

Hepatotoxicidad No aprobado en

EU

No hay estudios cliacutenicos que los comparen entre siacute

Antiandroacutegenos vs Castracioacuten

Por lo menos 8 EC Fase III

3 mejoriacutea a favor de castracioacuten

5 sin diferencias

1 meta-anaacutelisis

2717 pacientes

Tendencia a mejoriacutea de sobrevida con castracioacuten

NS

Necesidad de descontinuar tratamiento meacutedico

0-4 Agonistas GnRH

4-10 antiandroacutegenos

Mejoriacutea a favor

castracioacuten

Antiandroacutegenos NE y esteroideos son inferiores a orquiectomia (ltSV)

Bloqueo Androgeacutenico Total

Prolongado

+

Bloqueo androgeacutenico completo

Todo paciente tratado inicialmente con

agonistas GnRH ameritaraacute inicio de

Antiandroacutegenos por 2-4 meses

Controversial el uso maacutes allaacute de este tiempo

No hay un acuerdo en las guiacuteas ASCO ni NCCN

Existen meta-anaacutelisis a favor de BAC en SG

Mayor toxicidad y costo

A controlled trial of leuprolide with and without flutamide in

prostatic carcinomaCrawford ED Eisenberger MA McLeod DG Spaulding JT Benson R Dorr FA Blumenstein BA Davis MA Goodman PJ

603 Px

2 brazos

Leuprolide + placebo vs leuprolide + Flutamida

Resultados a favor de BAT

SLP (165 m vs 139 m p=0039)

SG (356 vs 289 m P=0035)

N Engl J Med 1989 Aug 17321419-24

INT 0036

1387 Px

Aleatorizacioacuten

orquiectomia +

flutamida vs

Orquiectomia

+ placebo

(p=14)

INT 0105

Variable ORQ + Flutamida Placebo + ORQ

Normalizacioacuten de

APE (lt 4 ngml)

74 62 (ncs)

SLP 20m 19m (ncs)

SG 34m 30m (ncs)

Comparacioacuten ambos estudios

Posible bloqueo incompleto en INT 0036 por mal

apego terapeacuteutico

Mayor beneficio con el antiandroacutegeno

No se confirmaron niveles de testosterona de

castracioacuten con leuproleide

Beneficio en sobrevida a 5 antildeos (no antes) Tendencia disminucioacuten de mortalidad a 5 antildeos HR 096 Al excluir 7 EC con ciproterona el HR 092 (ES) No se incluyoacute el INT 0105 (orquiectomiacutea)

8275 Px

27 EC

CONCLUSIONES

Diferencia significativa en mortalidad al eliminar la Ciproterona

Con los datos disponibles NO es posible realizar una recomendacioacuten si el BAT es superior a castracioacuten Meacutedica oacute Quiruacutergica

Considerar con el paciente y cada caso de manera individual el riesgo beneficio y costo

No hay datos auacuten que soporten el uso de antiandroacutegenos(antagonistas de RA) maacutes potentes como la ENZALUTAMIDA sola oacute en combinacioacuten GnRH

Bloqueo Intermitente

Deprivacioacuten adrogeacutenica intermitente

Disminucioacuten de los efectos adversos de la

castracioacuten en pacientes respondedores

Teoriacuteas

BAT prolongado facilitar progresioacuten para

enfermedad hormono independiente

USO

Castracioacuten MeacutedicoQx oacute BAT hasta maacutexima

respuesta por APE (usualmente 7-8 meses) y

suspender medicacioacuten hasta elevacioacuten de APE 10-

20 ngdL oacute progresioacuten cliacutenico e imagen

Solo 11 teniacutean enfermedad metacutes

Resto T3 y T4 sin tx definitivo

50 sin tx gt 25 antildeos

28 sin txacutes gt 5 antildeos

Actualmente muchos de sus pxacutes se

dejariacutean en conducta espectante

SVG Total 88 a BAI vs

91a BAC HR 102

(p=024)

Estudio en poblacioacuten sin enfermedad medible solo progresioacuten

por APE demostroacute NO inferioridad de BAI

N= 1386 seguidos a 69 antildeos

N = 1535

Tx GnRH x 7 m y si APE lt 4ngdL intermitencia hasta APE 20ngdL oacute basal previo

EC NO INFERIORIDAD BAI es INFERIOR en SVG vs BAC

SVG Total

58 a vs

51 a HR

110

Estudio maacutes grande con la mayor representacioacuten

en enfermedad metastaacutesica que tiende la

evidencia hacia BAC

Conclusiones BAI

Basados en el INT 0162 para enfermedad

metastaacutesica el BAC continua siendo el estaacutendar

principalmente aquellos con ganglio positivo

Para enfermedad localizada y para progresioacuten

bioquiacutemica la evidencia es inconclusa y se debe

de informar al paciente de los riesgos y

beneficios de dicha modalidad

Mecanismos de Resistencia

Endoacutecrinas

Historia Natural del Caacutencer de prostata

bull Diferentes etapas en el transcurso de la enfermedad

Under the care of

ONCOLOGIST

UROLOGO

No metastatico Metastatico

Tratamiento

local

Bloqueo

Androgenico

Tratamiento despues de

agonistas LHRH y

antiandrogenos

Tratamiento primera liacutenea

Tratamiento rescate

Muerte

ONCOLOGO MEDICO

Higano C et al In Figg WD et al Drug management of prostate cancer 2010

Carga tumoral

Asintomaticos Sintomaticos

Hormonosensible Resistente a la castracioacuten

Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR- Progresioacuten del caacutencer de proacutestata en un medio bajo en testosterona

Dos teoriacuteas principales

Ceacutelulas secretoras luminales (AR+)

Ceacutelulas intermedias (AR-)

Ceacutelulas madre adultas en proacutestata

(AR-)

Ceacutelulas amplificadoras

de traacutensito (AR-)

ADT

Apoptosis masiva de ceacutelulas luminales AR+

ADAPTACIOacuteN

Crecimiento en un medio escaso

de testosterona

PROLIFERACIOacuteN CLONAL

(ceacutelulas AR negativas)

En la mayoriacutea de los pacientes ambas teoriacuteas coexisten respuesta a ADT en algunas

metaacutestasis pueden acompantildearse de una progresioacuten radioloacutegicacliacutenica en otros sitios

de metaacutestasis

Tombal B Eur J Cancer 2011 47 S179-188

Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR-

en la biopsia de un mismo paciente

Ceacutelulas tumorales

AR negativas

Ceacutelulas tumorales

AR positivas

Beltran H Cancer discovery 2011 1 487-495

AR

TDH

T

NUCLEUS

CYTOPLASM

Persistencia de produccioacuten de androacutegenos

bull Androacutegenos

producidos en

suprarrenales12

bull Androgenos

sintetizados de

novo por ceacutelulas

tumorales1

1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308

DHT Dihydrotestosterone T Testosterone

Cancer Research 2008

Efstathiou E et al

Mostaghel et al

Blanco biosiacutentesis endocrina de

esteroidesandroacutegenos

Blanco de Abiraterona inhibidor de CYP17

Expresioacuten heterogeacutenea de la biosiacutentesis de androacutegenos dentro

del microambiente tumoral oacuteseo (y primario)

43

Amplificacioacuten RA

bull 50ndash85 de los

casos CRPC 1

bull Sobreexpresioacuten

RA2

ndash Incremento

sensibilidad a

niveles bajos de

androgenos

AR

TDH

T

NUCLEUS

CYTOPLASM

1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308

DHT Dihydrotestosterone T Testosterone

Tumores primario Metastasis resistente

a la Castracioacuten

Scher et al

Endocrine-Related

Cancer 112004459

The Androgen Receptor esta

sobreexpresado

Incremento DNA de los RA

o

Variantes RA

bull Incremento de

valores de

variantes de RA

en pacientes con

CRPC1

bull Variantes pueden

tener actividad

intriacutenseca AR splice variant

TDH

T

DHT Dihydrotestosterone T Testosterone

1 Watson PA et al Proc Natl Acad Sci 201010716759ndash16765 2 Hu R et al Cancer Res 20096916ndash22

3 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

NUCLEUS

CYTOPLASM

Exon 1

Exon 1

Las variantes de RA pueden estar asociadas con

progresioacuten de caacutencer de proacutestata y puede ser

androacutegeno independiente Nuclear localization

N-terminal domain DBD HR Ligand-Binding Domain

NC dimerization and

transactivation (TAU-1 TAU-

5)

DNA-dependent

dimerization

Hsp-binding AF-2-mediated NC

dimerization and coregulator binding

ARFull length

Exon 2 Cryptic

Exon 2bAR 122bCE from intron sequence between exon 2 and 3

Exon 1 Exon 2Exon 3

Cryptic

Exon 14AR-V7

Differences in CE sequence and site of stop codon

CE from intron sequence between exon 3 and 4

Exon 2Exon 3

Exon 4Exon 5

Exon 6Exon 7

deleted in

ARv567es

Exon 8

Frame shift create stop

codon after novel 10aa

ARv567es

Mostaghel et al J Clin Oncol 2011 29(7S) Abstract 18 (Poster Presentation)

Activacioacuten por Tirosina cinasa bull Entrecruzamiento de las

viacuteas de sentildealizacioacuten entre factores de crecimiento pueden estimular crecimiento consin actividad de RA 12

bull Cinasas involucradas12

ndash ERK

ndash AKT

ndash PI3K

ndash mTOR

ndash Src

NUCLEUS

CYTOPLASM

Receptor

tyrosine kinase

PI3KAKTERKmTOR

ERK Extracellular signal-regulated kinase mTOR Mammalian target of rapamycin

PI3K Phosphatidylinositol-3 kinase

1 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308

2 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

Clasificacioacuten molecular de la progresioacuten del caacutencer de proacutestata

Fundamentos para la decisioacuten del tratamientoChristopher J Logothetis Gary E Gallick Sankar N Maity et al

NUEVA CLASIFICACIOacuteN MOLECULAR DE LA

PROGRESIOacuteN DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

FASE ENDOCRINO-DEPENDIENTE HORMONODEPENDIENTE

INICIA PROGRESIOacuteN EN ldquoESPIRAL ldquo

FASE DEPENDIENTE DE MICROAMBIENTE

FASE DE CEacuteLULAS TUMORALES AUTOacuteNOMAS

En hombres sanos la siacutentesis de androacutegenos comienza en

las glaacutendulas adrenales o en los testiacuteculos donde el

colesterol es metabolizado en hormonas

Existen dos pasos importantes en la siacutentesis de androacutegenos

bull La reaccioacuten 17α- hidroxilasa que es catalizada por

la CYP 17 y

bull La reaccioacuten 1720-liasa que tambieacuten es catalizada

por la CYP 17

Racional para desarrollo de

Abiraterona

NO olvidar prescribir terapia de remplazo de esteroides cuando se utilizan inhibidores

de CYP17 para evitar una crisis adrenal

La inhibicioacuten de la CYP 17 tiene

un espectro de accioacuten amplio

V60

COU-AA-301

Acetato Abiraterona

1000 mg diario

Placebo diario

Fase 3 multinacional multicentrico randomizado doble ciego controlado con placebo

(147 centros en 13 paises USA Europa Australia Canada)

OS (25 improvement HR 08)Endpoint Primario

bull 1195 pacientes con progresioacuten

mCRPC

bull Falla a 1 o 2 regiacutemenes de

quimioterapia una de las

cuales debe ser docetaxelbull Rand 21

bull Estratificacioacuten por

bull ECOG performance status

(0-1 vs 2)

bull Peor dolor presente en las

24 horas previas (BPI forma

simple 0-3 [ausente] vs 4-

10 [presente])

bull QMT previas (1 vs 2)

bull Tipo de progresioacuten (PSA

solo vs Radioloacutegica con o

sin progresioacuten PSA)

TRATAMIENTO

HASTA

PROGRESIacuteON

Prednisona 5mg dos vecesdiacutea

Prednisona 5mg dos vecesdiacutea

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

V60

COU-AA-301

Caracteriacutesticas de Pacientes

AA (n = 797)

Placebo (n = 398)

Total (n = 1195)

Mediana edad antildeos (rango)

690 (42-95)

690 (39-90)

690(39-95)

Raza

Blancos 933 927 931

Negros 35 38 36

Asiaticos 14 23 17

ECOG-PS 2 107 111 108

Dolor significativo presente

443 440 442

2 esquemas de QMT previas

282 284 283

Progresioacuten radioloacutegica

701 686 696

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO

V60

COU-AA-301

Caracteriacutesticas Basales de Enfermedad

AA (n = 797)

Placebo (n = 398)

Extensioacuten visceral

Osea 892 904

Ganglionar 454 415

Metastasis Visceral 290 241

Hiacutegado 113 76

Pulmoacuten 130 114

Otros organos 58 53

PSA (mediana ngmL) 1288 1377

Hemoglobina (mediana

gdL)

118 118

Fosfatasa Alcalina (median

IUL)

1335 1340

LDH (median IUL) 2230 2375

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO

V60

COU-AA-301

Mediana duracioacuten de seguimiento 202 ms

Mediana duracioacuten de tratamiento 8 ms con AA vs 4 ms con placebo

HR (95 CI) 074 (064-086)

p lt 00001

AA median OS (95 CI)

158 months (148-170)

Placebo median OS (95 CI)

112 months (104-131)

100

80

60

40

20

0

0

Su

rviv

al (

)

6 12 18 24

797

398

657

306

473

183

273

100

15

6

Time to Death (Months)

30

0

0

AA

Placebo

AA

Placebo

Fizazi et al ESMO 2011 abstract 7000 (oral presentation)

Anaacutelisis final beneficio Supervivencia Global

V60

COU-AA-301

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

El beneficio en Supervivencia obtenido es

consistente en la mayoriacutea de los subgrupos

V60

COU-AA-301

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

Mediana OS ndash AA vs Placebo

1 Liacutenea previa de QMT 171 vs 117 meses (HR=071 95 CI059-085)

2 Liacuteneas previas de QMT 142 vs 104 meses (HR=080 95 CI 061-103)

1 Liacutenea previa de QMT100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

557

275

467

214

348

130

210

72

9

5

AA

Placebo

30

0

0

100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

240

123

190

92

125

53

63

28

6

1

AA

Placebo

30

0

0

Abiraterona

171 meses

Placebo

117 meses

Abiraterona

142 mesesPlacebo

104 meses

Su

perv

ive

nc

ia(

)

Su

pe

rviv

en

cia

()

Tiempo a Muerte (Meses) Tiempo a Muerte (Meses)

2 Liacuteneas previas de QMT

Beneficio en supervivencia observado en

pacientes que recibieron 1 o 2 liacuteneas de QMT

V60

COU-AA-301

Tasa de Respuesta de PSA Total y Confirmada

Significativamente mayor en AA

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

AA Placebo

Total

Confirmed385

295

10155

p lt 00001

p lt 00001

Tasa

de R

esp

ue

sta

PS

A (

)

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

V60

COU-AA-301

Conclusiones (1)

Con mayor seguimiento la magnitud del tratamiento con

AA en supervivencia global se incremento en pacientes

con CPCR metastasico progresados a Docetaxel

ndash Mediana OS incremento de 112 a 158 meses

ndash 26 reduccioacuten del riesgo de muerte (HR = 074)

El beneficio en OS con AA fue consistente en todos los

subgrupos de pacientes

El beneficio cliacutenico se mantuvo aun en subgrupos de

pacientes difiacuteciles de tratar

ndash Pacientes antildeosos

ndash Pacientes con enfermedad visceral

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

V60

COU-AA-301

Uso de Inhibidores de la Biosiacutentesis de

Androacutegenos

V60

COU-AA-301

50 incremento en DFS radiologica and 25 incremento en OSEndpoint Primario

bull 1000 pacientes

CRPC

metastasico

asintomaacutetico o

moderadamente

sintomaacutetico

bull QMT naiumlve

bull Rand 21

bull Estratificacioacuten

ECOG

performance

status (0 vs 1)

Acetato Abiraterona

1000 mg diario

Placebo diario

Prednisona 5mg dos

vecesdiacutea

Prednisona 5mg dos

vecesdiacutea

TRATAMIENTO

HASTA

PROGRESIacuteON

V60

COU-AA-301

Abiraterona duplica el tiempo a rPFS

IA3 data rPFS assessed by investigator review at prespecified IA

100

80

60

40

20

0

0

Su

bje

cts

Witho

ut P

rog

ressio

n

or

De

ath

(

)

6 12 18 30 3624

546

542

389

244

240

133

157

78

20

7

0

0

Abiraterone

Prednisone

117

45

Months From Randomization

Abiraterone

Prednisone

Abiraterone (median mos) 165

Prednisone (median mos) 83

HR (95 CI) 053 (045-062)

p Value lt 00001

1593 21 27 33

485

406

311

176

195

99

131

62

66

20

4

0

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

V60

COU-AA-301

02 075 1 15

83

83

74

83

74

111

57

81

83

82

58

102

56

108

56

97

82

83

Variable Subgroup

Median (months)

AA Pred HR 95 CI

Favors

abiraterone

Favors

prednisone

165

164

180

167

107

207

112

166

165

149

128

194

141

166

136

194

166

163

ALL

0

1

0-1

2-3

YES

NO

lt 65

ge 65

ge 75

YES

NO

YES

NO

YES

NO

NA

Other

All subjects

Baseline ECOG

Baseline BPI

Bone metastasis only at entry

Age

Baseline PSA above median

Baseline LDH above median

Baseline ALK-P above median

Region

053

056

043

053

061

055

051

048

055

064

054

048

047

057

054

048

051

056

(045-062)

(047-067)

(030-061)

(043-065)

(044-083)

(042-071)

(041-062)

(035-066)

(046-067)

(048-084)

(043-068)

(038-061)

(038-060)

(045-071)

(043-068)

(038-061)

(040-063)

(045-071)

336542

256414

80128

208346

91147

124241

212301

100155

236387

104165

163260

173282

165259

171283

157256

179286

169275

167267

EventsN

AA Pred

271546

217416

54130

182370

68129

96238

175308

70135

201411

92185

157282

114264

139278

132268

153279

118267

143297

128249

IA3 data LDH lactate dehydrogenase ALK-P alkaline phosphatase

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

Beneficio en rPFS en los subgrupos de

pacientes

V60

COU-AA-301

Beneficio en OS para Abiraterona

IA3 data aPrespecified significance level by OrsquoBrien-Fleming Boundary = 00035

100

80

60

40

20

0

0

Su

bje

cts

Witho

ut D

ea

th (

)

6 12 18 30 3624

546

542

524

508

482

465

421

400

68

67

0

0

Abiraterone

Prednisone

333

283

Months From Randomization

Abiraterone

Prednisone

Abiraterone (median mos) 353

Prednisone (median mos) 301

HR (95 CI) 079 (066-095)

p Valuea 00151

1593 21 27 33

538

534

503

492

452

437

393

361

175

153

15

9

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

V60

COU-AA-301

Conclusiones

ndash Tanto la supervivencia global libre de progresioacuten

radioloacutegica y los end point secundarios son

favorables para los pacientes que recibieron

abiraterona

ndash El perfil de toxicidad no se modifico con respecto al

estudio en pacientes post docetaxel

ndash Se continua investigando esta droga en pacientes

con estadios mas tempranos de la enfermedad

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Antagonistas del receptor de

androacutegenos

V60

COU-AA-301

TRATAMIENTO DE RESISTENCIA A

CASTRACIOacuteN

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MDV3100 primer antagonista del

receptor de androacutegenos que tiene triple

accioacuten

MDV3100 enlentece el crecimiento tumoral e

induce muerte celular por medio de tres viacuteas

de accioacuten complementarias

Bloquea la unioacuten de testosterona al

receptor androgeacutenico

Impide la internalizacioacuten del RA al nuacutecleo

de la ceacutelula tumoral (traslocacioacuten nuclear)

Inhibe la unioacuten al ADN

V60

COU-AA-301

bull El objetivo primario del estudio es evaluar la

supervivencia global No utiliza corticoterapia

concomitante

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

Placebo PO daily (n = 390)

MDV3100 160 mg PO daily (n = 780)

Pacientes con mCPRC progresado

a docetaxel

(N = 1170)

V60

COU-AA-301

bull Mediana SG fue 18middot4 meses en la rama enzalutamida vs 13middot6 meses en la rama

placebo (plt0middot001)

bull Enzalutamida mejoroacute significativamente la supervivencia global tiempo a progresioacuten

de PSA y SLPr con un perfil de toxicidad bajo

bull Convulsiones en menos de 1 de los pacientes

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA G

LO

BA

L 48 meses

V60

COU-AA-301

bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses

para placebo (plt0middot001)

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA L

IBR

E D

E

PR

OG

RE

SIOacute

N R

AD

IOG

RAacute

FIC

A

V60

COU-AA-301

Conclusiones

Enzalutamida extiende de manera significativa la

supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata

metastasico resistente a castracioacuten

V60

COU-AA-301

V60

COU-AA-301

324m

302m

Otras terapias endoacutecrinas

Estroacutegenos

Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH

Supresioacuten de LH hipofisiaria

Competencia con testosterona por el receptor de

hormona esteroideo efecto citotoacutexico

Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2

semanas

Efectos secundarios

Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia

Previene peacuterdida oacutesea

Ketoconazol

Es inhibidor menos selectivo CYP17

Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos

Dosis 200-400 mg tid

Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos

Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash

Pxacutes con BAT se susp AA

N= 260

Ketoconazol400 mg tid

Hidrocortisona

Hidrocortisona

KETOCONAZOL

TR (gt50 APE) SLP APE SVG

27p=002

86 meses(ncs)

153

meses (ncs)

ABIRATERONA

TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA

SVG

62p=lt0001

165mp=0001

35 mp=01

Manejos QUIMIO-HORMONALES

E3805

CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen

Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in

Prostate Cancer

Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn

Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish

Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel

Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola

Early Chemo+ADT A debate in one slide

ndash a need for randomized phase 3 trial

bull Pro

ndash Attack de-novo testosterone

independent clones early - allow ADT

to keep PrCa in remission longer

ndash Some patients at the time of

progression are too frail for chemo

bull Conndash ADT will take cells out of

cycle and be less responsive to cytotoxics

ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy

Androgen Deprivation Therapy

Regression Re-emergence

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

E3805 ndash CHAARTED Treatment

STRATIFICATION

Extent of Mets

-High vs Low

Age

ge70 vs lt 70yo

ECOG PS

- 0-1 vs 2

CABgt 30 days

-Yes vs No

SRE Prevention

-Yes vs No

Prior Adjuvant ADT

le12 vs gt 12 months

R

A

N

D

O

M

I

Z

E

ARM A

ADT + Docetaxel

75mgm2 every 21

days for maximum

6 cycles

ARM B

ADT (androgen

deprivation therapy

alone)

Evaluate

every 3 weeks

while

receiving

docetaxel and

at week 24

then every 12

weeks

Evaluate

every 12

weeks

Follow for time

to progression

and overall

survival

Chemotherapy

at investigatorrsquos

discretion at

progression

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization

bull Intermittent ADT dosing was not allowed

bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone

Key Eligibility Criteria

bull Metastatic prostate cancer

ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue

bull Prior ADT limited to

ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24

months and no progression within 12 months of finish

bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)

bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and

neurological function suitable for docetaxel

bull No prior docetaxel

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33

improvement in median OS (with all versions)

High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases

(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Original Design

high volume only

First Revision allow

low volume

Final Design

Adjustment of

projected OS based

on new data

(S9346)

Sample size 568 600 780

Median OS

High volume ADT

24 months 24 months 33 months

(44 months in C-HT)

Median OS

Low volume ADT

Not enrolled 48 months 67 months

(89 months in C-HT)

with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)

Patient characteristics

ADT + Doc

(N=397)

ADT alone (N=393)

N N

Volume of Mets

Low 134 338 142 361

High 263 662 251 639

Gleason Score

4-6 21 59 21 61

7 96 269 82 239

8-10 240 672 240 700

Unknown 40 50

PSA (ngmL) at time of ADT start

Median 560 505

Range 04-85401 01-80560

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Primary endpoint Overall survival

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 397 101 296 576B 393 136 257 440

Pro

ba

bility

HR=061 (047-080) p=00003

Median OS

ADT + D 576 months

ADT alone 440 months

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Causes of Death

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)

N N

Due to prostate

cancer

84 832 112 836

Due to protocol Rx 1 10 0 00

Other cause 8 79 11 82

Unknown 8 79 11 82

Missing 0 2

Total 101 136

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 134 19 115 B 142 26 116

Pro

ba

bility

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 263 82 181 492B 251 110 141 322

Pro

bability

In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month

improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team

OS by extent of metastatic disease at start of ADT

High volume Low volume

p=00006

HR=060 (045-081)

Median OS

ADT + D 492 months

ADT alone 322 months

p=01398

HR=063 (034-117)

Median OS

ADT + D Not reached

ADT alone Not reached

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docetaxel

benefited all

subgroups

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docet

(N=397)

N

ADT alone (N=393)

N

Biochem Sympt Radiog PD145 174

Symptom or Radiograph PD93 133

Docetaxel 49 129

Other Chemotherapy

Cabazitaxel 43 29

Mitoxantrone ampor Platinum22 23

Hormonal Therapy

AbirateroneEnzalutamide92 79

Antiandrogenketoconazole87 99

Immunotherapy

Sipuleucel T 20 18

Radiotherapy 54 67

Therapy beyond progression

Conclusion

bull The combination of standard ADT and 6 cycles

of docetaxel significantly improved overall

survival compared to standard ADT alone in

men with hormone sensitive prostate cancer

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Clinical interpretation

bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an

appropriate option for men with metastatic prostate cancer

commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy

bull The benefit in patients with a high volume of metastases is

clear and justifies the treatment burden

ndash longer follow-up is required for patients with low volume

metastatic disease

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

TRATAMIENTO PERSONALIZADO

Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata

durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer

de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de

cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente

con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA

En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe

seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal

GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas

Caso Cliacutenico

Caacutencer Proacutestata

Dr Yamil Loacutepez Chuken

Datos Generales

NOMBRE JGJA GENERO

Masculino

EDAD 70 ANtildeOS

ORIGEN

Torreoacuten Coahuila

OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente

gerente sucursal bancaria

ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA

TABAQUISMO negativo OH (+)

social

Quiruacutergicos RTU 2007 ver

adelante

Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios

en 2004

Resto interrogado y negado

PEEA

Fecha Evento

Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con

facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo

meacutedico

Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal

RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)

Ago 2007Prostatectomiacutea Radical

Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)

Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento

Agosto

2007

Prostatectomiacutea Radical

HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no

componente neuroendocrino

Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm

Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica

loacutebulo derecho

Vesiacuteculas

SeminalesNo afectadas

Invasioacuten vascular Presente

Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula

Gleason 3+5 8

Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos

TNM pT3a N0 M0 EC III

PEEA

Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL

Sep 2007

RADIONCOLOGIacuteA

Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones

teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes

Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL

Sep 2008APE 151 ngdL

Se solicita GGO y estudios extensioacuten

Nov 2008APE 198 ngdL

GGO TT y US Abdomen negativos para AT

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia

Falla post Prostatectomiacutea

gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones

Falla post RT

Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir

Fenoacutemeno de rebote de PSA

Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE

post RT y post Cxacutes

Estudios complementarios de extensioacuten tumoral

Papel del PET CT colina

Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica

Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Nov

2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)

Enero

2009

APE 01 ngdL

TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria

Continua BAT

Enero

2009 a

Febrero

2010

APE 001 ngml (28-Ene-09)

APE 001 ngml (3-feb-09)

APE 001 ngml (6-May-09)

APE 002 ngml (1-Ago-09)

APE 009 ngml (29-Oct-09)

APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT

APE 033 ngml (29-Dic-09)

Seguimiento del casoFecha Evento

Febrero

2010

Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo

No se miden niveles testosterona

Marzo

2011

APE 393 ngdL

Asx

Sep

2011

APE 1485 ngdL

Clinicamente asx

Sep

2011 a

May

2012

Docetaxel x 10

APE 32 ngdL

Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT

GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4

costilla clinicamente asx

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Mayo 2012

Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +

Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)

APE 161 ngdL

ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS

APE 72 ngdL Sepacute12 Asx

APE 669 ngdL Agoacute12 Asx

APE 667 ngdL Novacute12 Asx

APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol

APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene

APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT

Seguimiento del casoFecha Evento

Julio

2014

Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor

por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo

Previamente estaba con zolendronato

Agosto

2013

APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento

Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa

Marzo

2014

RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y

neumoniacutea obstructiva

BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente

para IHQ)

APE 141 ngdL

Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos

Agosto

2014

Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl

Respuesta completa pulmonar

Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2

Seguimiento del caso

Fecha Evento

ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS

APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab

APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos

APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios

APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual

APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion

no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT

Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica

Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion

Actualidad del Caso

Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten

con importantes secuelas de la QT y que

progresa a la abiraterona

Opciones de manejo

Cabazitaxel

Enzalutamida

Radio 223

Page 13: Cáncer de Próstata, tratamiento endocrino

BJU 20081021531-9

Toxicidad (degarelix vs Leuprolide)

Reaccion en sitio local (40 vs 1 p=lt001)

Leuprolide vs Degarelix

Infecciones urinarias 3 vs 9 p=lt001

Artralgia 4 vs 9 P=lt005

Antiandroacutegenos

Inhibicioacuten competitiva receptor androacutegenos por la testosterona y la dihidrotestosterona

No disminuyen LH ni produccioacuten de androacutegenos

Conservan cierto grado de potencia sexual

Efectos secundarios Hepatotoxicidad Ginecomastia Mastalgia

USOS

Combinacioacuten con agonistas GnRH Continuo

Evitar ldquoflarerdquo por 3-4 semanas

NO SE RECOMIENDA SU

USO COMO

MONOTERAPIA DE

PRIMERA LINEA

AntiandrogenoT 12 Dosis Efectos Secudarios Comentario

Flutamida 5 hr 250 mg

Tid

Diarrea

ginecomastia

hepatotoxicidad

No aprobado

como

monoterapia en

EU

Bicalutamida 5-6 dias 50 mg

dia

Diarrea y

hepatoxicidad

menos frec

No aprobado

como

monoterapia en

EU

Nilutamida

(2da gen)

45 hrs Intolerancia OH

Alteracioacuten

visual naacuteusea

Neumonitis

intersticial

Tiene el perfil de

toxicidad Menos

favorable

No hay mayor

beneficio

Acetato de

CiproteronaNO ESTEROIDEO

100-200mg qd

como BAT 200-

300 mg mono

QT

Hepatotoxicidad No aprobado en

EU

No hay estudios cliacutenicos que los comparen entre siacute

Antiandroacutegenos vs Castracioacuten

Por lo menos 8 EC Fase III

3 mejoriacutea a favor de castracioacuten

5 sin diferencias

1 meta-anaacutelisis

2717 pacientes

Tendencia a mejoriacutea de sobrevida con castracioacuten

NS

Necesidad de descontinuar tratamiento meacutedico

0-4 Agonistas GnRH

4-10 antiandroacutegenos

Mejoriacutea a favor

castracioacuten

Antiandroacutegenos NE y esteroideos son inferiores a orquiectomia (ltSV)

Bloqueo Androgeacutenico Total

Prolongado

+

Bloqueo androgeacutenico completo

Todo paciente tratado inicialmente con

agonistas GnRH ameritaraacute inicio de

Antiandroacutegenos por 2-4 meses

Controversial el uso maacutes allaacute de este tiempo

No hay un acuerdo en las guiacuteas ASCO ni NCCN

Existen meta-anaacutelisis a favor de BAC en SG

Mayor toxicidad y costo

A controlled trial of leuprolide with and without flutamide in

prostatic carcinomaCrawford ED Eisenberger MA McLeod DG Spaulding JT Benson R Dorr FA Blumenstein BA Davis MA Goodman PJ

603 Px

2 brazos

Leuprolide + placebo vs leuprolide + Flutamida

Resultados a favor de BAT

SLP (165 m vs 139 m p=0039)

SG (356 vs 289 m P=0035)

N Engl J Med 1989 Aug 17321419-24

INT 0036

1387 Px

Aleatorizacioacuten

orquiectomia +

flutamida vs

Orquiectomia

+ placebo

(p=14)

INT 0105

Variable ORQ + Flutamida Placebo + ORQ

Normalizacioacuten de

APE (lt 4 ngml)

74 62 (ncs)

SLP 20m 19m (ncs)

SG 34m 30m (ncs)

Comparacioacuten ambos estudios

Posible bloqueo incompleto en INT 0036 por mal

apego terapeacuteutico

Mayor beneficio con el antiandroacutegeno

No se confirmaron niveles de testosterona de

castracioacuten con leuproleide

Beneficio en sobrevida a 5 antildeos (no antes) Tendencia disminucioacuten de mortalidad a 5 antildeos HR 096 Al excluir 7 EC con ciproterona el HR 092 (ES) No se incluyoacute el INT 0105 (orquiectomiacutea)

8275 Px

27 EC

CONCLUSIONES

Diferencia significativa en mortalidad al eliminar la Ciproterona

Con los datos disponibles NO es posible realizar una recomendacioacuten si el BAT es superior a castracioacuten Meacutedica oacute Quiruacutergica

Considerar con el paciente y cada caso de manera individual el riesgo beneficio y costo

No hay datos auacuten que soporten el uso de antiandroacutegenos(antagonistas de RA) maacutes potentes como la ENZALUTAMIDA sola oacute en combinacioacuten GnRH

Bloqueo Intermitente

Deprivacioacuten adrogeacutenica intermitente

Disminucioacuten de los efectos adversos de la

castracioacuten en pacientes respondedores

Teoriacuteas

BAT prolongado facilitar progresioacuten para

enfermedad hormono independiente

USO

Castracioacuten MeacutedicoQx oacute BAT hasta maacutexima

respuesta por APE (usualmente 7-8 meses) y

suspender medicacioacuten hasta elevacioacuten de APE 10-

20 ngdL oacute progresioacuten cliacutenico e imagen

Solo 11 teniacutean enfermedad metacutes

Resto T3 y T4 sin tx definitivo

50 sin tx gt 25 antildeos

28 sin txacutes gt 5 antildeos

Actualmente muchos de sus pxacutes se

dejariacutean en conducta espectante

SVG Total 88 a BAI vs

91a BAC HR 102

(p=024)

Estudio en poblacioacuten sin enfermedad medible solo progresioacuten

por APE demostroacute NO inferioridad de BAI

N= 1386 seguidos a 69 antildeos

N = 1535

Tx GnRH x 7 m y si APE lt 4ngdL intermitencia hasta APE 20ngdL oacute basal previo

EC NO INFERIORIDAD BAI es INFERIOR en SVG vs BAC

SVG Total

58 a vs

51 a HR

110

Estudio maacutes grande con la mayor representacioacuten

en enfermedad metastaacutesica que tiende la

evidencia hacia BAC

Conclusiones BAI

Basados en el INT 0162 para enfermedad

metastaacutesica el BAC continua siendo el estaacutendar

principalmente aquellos con ganglio positivo

Para enfermedad localizada y para progresioacuten

bioquiacutemica la evidencia es inconclusa y se debe

de informar al paciente de los riesgos y

beneficios de dicha modalidad

Mecanismos de Resistencia

Endoacutecrinas

Historia Natural del Caacutencer de prostata

bull Diferentes etapas en el transcurso de la enfermedad

Under the care of

ONCOLOGIST

UROLOGO

No metastatico Metastatico

Tratamiento

local

Bloqueo

Androgenico

Tratamiento despues de

agonistas LHRH y

antiandrogenos

Tratamiento primera liacutenea

Tratamiento rescate

Muerte

ONCOLOGO MEDICO

Higano C et al In Figg WD et al Drug management of prostate cancer 2010

Carga tumoral

Asintomaticos Sintomaticos

Hormonosensible Resistente a la castracioacuten

Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR- Progresioacuten del caacutencer de proacutestata en un medio bajo en testosterona

Dos teoriacuteas principales

Ceacutelulas secretoras luminales (AR+)

Ceacutelulas intermedias (AR-)

Ceacutelulas madre adultas en proacutestata

(AR-)

Ceacutelulas amplificadoras

de traacutensito (AR-)

ADT

Apoptosis masiva de ceacutelulas luminales AR+

ADAPTACIOacuteN

Crecimiento en un medio escaso

de testosterona

PROLIFERACIOacuteN CLONAL

(ceacutelulas AR negativas)

En la mayoriacutea de los pacientes ambas teoriacuteas coexisten respuesta a ADT en algunas

metaacutestasis pueden acompantildearse de una progresioacuten radioloacutegicacliacutenica en otros sitios

de metaacutestasis

Tombal B Eur J Cancer 2011 47 S179-188

Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR-

en la biopsia de un mismo paciente

Ceacutelulas tumorales

AR negativas

Ceacutelulas tumorales

AR positivas

Beltran H Cancer discovery 2011 1 487-495

AR

TDH

T

NUCLEUS

CYTOPLASM

Persistencia de produccioacuten de androacutegenos

bull Androacutegenos

producidos en

suprarrenales12

bull Androgenos

sintetizados de

novo por ceacutelulas

tumorales1

1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308

DHT Dihydrotestosterone T Testosterone

Cancer Research 2008

Efstathiou E et al

Mostaghel et al

Blanco biosiacutentesis endocrina de

esteroidesandroacutegenos

Blanco de Abiraterona inhibidor de CYP17

Expresioacuten heterogeacutenea de la biosiacutentesis de androacutegenos dentro

del microambiente tumoral oacuteseo (y primario)

43

Amplificacioacuten RA

bull 50ndash85 de los

casos CRPC 1

bull Sobreexpresioacuten

RA2

ndash Incremento

sensibilidad a

niveles bajos de

androgenos

AR

TDH

T

NUCLEUS

CYTOPLASM

1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308

DHT Dihydrotestosterone T Testosterone

Tumores primario Metastasis resistente

a la Castracioacuten

Scher et al

Endocrine-Related

Cancer 112004459

The Androgen Receptor esta

sobreexpresado

Incremento DNA de los RA

o

Variantes RA

bull Incremento de

valores de

variantes de RA

en pacientes con

CRPC1

bull Variantes pueden

tener actividad

intriacutenseca AR splice variant

TDH

T

DHT Dihydrotestosterone T Testosterone

1 Watson PA et al Proc Natl Acad Sci 201010716759ndash16765 2 Hu R et al Cancer Res 20096916ndash22

3 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

NUCLEUS

CYTOPLASM

Exon 1

Exon 1

Las variantes de RA pueden estar asociadas con

progresioacuten de caacutencer de proacutestata y puede ser

androacutegeno independiente Nuclear localization

N-terminal domain DBD HR Ligand-Binding Domain

NC dimerization and

transactivation (TAU-1 TAU-

5)

DNA-dependent

dimerization

Hsp-binding AF-2-mediated NC

dimerization and coregulator binding

ARFull length

Exon 2 Cryptic

Exon 2bAR 122bCE from intron sequence between exon 2 and 3

Exon 1 Exon 2Exon 3

Cryptic

Exon 14AR-V7

Differences in CE sequence and site of stop codon

CE from intron sequence between exon 3 and 4

Exon 2Exon 3

Exon 4Exon 5

Exon 6Exon 7

deleted in

ARv567es

Exon 8

Frame shift create stop

codon after novel 10aa

ARv567es

Mostaghel et al J Clin Oncol 2011 29(7S) Abstract 18 (Poster Presentation)

Activacioacuten por Tirosina cinasa bull Entrecruzamiento de las

viacuteas de sentildealizacioacuten entre factores de crecimiento pueden estimular crecimiento consin actividad de RA 12

bull Cinasas involucradas12

ndash ERK

ndash AKT

ndash PI3K

ndash mTOR

ndash Src

NUCLEUS

CYTOPLASM

Receptor

tyrosine kinase

PI3KAKTERKmTOR

ERK Extracellular signal-regulated kinase mTOR Mammalian target of rapamycin

PI3K Phosphatidylinositol-3 kinase

1 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308

2 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

Clasificacioacuten molecular de la progresioacuten del caacutencer de proacutestata

Fundamentos para la decisioacuten del tratamientoChristopher J Logothetis Gary E Gallick Sankar N Maity et al

NUEVA CLASIFICACIOacuteN MOLECULAR DE LA

PROGRESIOacuteN DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

FASE ENDOCRINO-DEPENDIENTE HORMONODEPENDIENTE

INICIA PROGRESIOacuteN EN ldquoESPIRAL ldquo

FASE DEPENDIENTE DE MICROAMBIENTE

FASE DE CEacuteLULAS TUMORALES AUTOacuteNOMAS

En hombres sanos la siacutentesis de androacutegenos comienza en

las glaacutendulas adrenales o en los testiacuteculos donde el

colesterol es metabolizado en hormonas

Existen dos pasos importantes en la siacutentesis de androacutegenos

bull La reaccioacuten 17α- hidroxilasa que es catalizada por

la CYP 17 y

bull La reaccioacuten 1720-liasa que tambieacuten es catalizada

por la CYP 17

Racional para desarrollo de

Abiraterona

NO olvidar prescribir terapia de remplazo de esteroides cuando se utilizan inhibidores

de CYP17 para evitar una crisis adrenal

La inhibicioacuten de la CYP 17 tiene

un espectro de accioacuten amplio

V60

COU-AA-301

Acetato Abiraterona

1000 mg diario

Placebo diario

Fase 3 multinacional multicentrico randomizado doble ciego controlado con placebo

(147 centros en 13 paises USA Europa Australia Canada)

OS (25 improvement HR 08)Endpoint Primario

bull 1195 pacientes con progresioacuten

mCRPC

bull Falla a 1 o 2 regiacutemenes de

quimioterapia una de las

cuales debe ser docetaxelbull Rand 21

bull Estratificacioacuten por

bull ECOG performance status

(0-1 vs 2)

bull Peor dolor presente en las

24 horas previas (BPI forma

simple 0-3 [ausente] vs 4-

10 [presente])

bull QMT previas (1 vs 2)

bull Tipo de progresioacuten (PSA

solo vs Radioloacutegica con o

sin progresioacuten PSA)

TRATAMIENTO

HASTA

PROGRESIacuteON

Prednisona 5mg dos vecesdiacutea

Prednisona 5mg dos vecesdiacutea

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

V60

COU-AA-301

Caracteriacutesticas de Pacientes

AA (n = 797)

Placebo (n = 398)

Total (n = 1195)

Mediana edad antildeos (rango)

690 (42-95)

690 (39-90)

690(39-95)

Raza

Blancos 933 927 931

Negros 35 38 36

Asiaticos 14 23 17

ECOG-PS 2 107 111 108

Dolor significativo presente

443 440 442

2 esquemas de QMT previas

282 284 283

Progresioacuten radioloacutegica

701 686 696

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO

V60

COU-AA-301

Caracteriacutesticas Basales de Enfermedad

AA (n = 797)

Placebo (n = 398)

Extensioacuten visceral

Osea 892 904

Ganglionar 454 415

Metastasis Visceral 290 241

Hiacutegado 113 76

Pulmoacuten 130 114

Otros organos 58 53

PSA (mediana ngmL) 1288 1377

Hemoglobina (mediana

gdL)

118 118

Fosfatasa Alcalina (median

IUL)

1335 1340

LDH (median IUL) 2230 2375

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO

V60

COU-AA-301

Mediana duracioacuten de seguimiento 202 ms

Mediana duracioacuten de tratamiento 8 ms con AA vs 4 ms con placebo

HR (95 CI) 074 (064-086)

p lt 00001

AA median OS (95 CI)

158 months (148-170)

Placebo median OS (95 CI)

112 months (104-131)

100

80

60

40

20

0

0

Su

rviv

al (

)

6 12 18 24

797

398

657

306

473

183

273

100

15

6

Time to Death (Months)

30

0

0

AA

Placebo

AA

Placebo

Fizazi et al ESMO 2011 abstract 7000 (oral presentation)

Anaacutelisis final beneficio Supervivencia Global

V60

COU-AA-301

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

El beneficio en Supervivencia obtenido es

consistente en la mayoriacutea de los subgrupos

V60

COU-AA-301

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

Mediana OS ndash AA vs Placebo

1 Liacutenea previa de QMT 171 vs 117 meses (HR=071 95 CI059-085)

2 Liacuteneas previas de QMT 142 vs 104 meses (HR=080 95 CI 061-103)

1 Liacutenea previa de QMT100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

557

275

467

214

348

130

210

72

9

5

AA

Placebo

30

0

0

100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

240

123

190

92

125

53

63

28

6

1

AA

Placebo

30

0

0

Abiraterona

171 meses

Placebo

117 meses

Abiraterona

142 mesesPlacebo

104 meses

Su

perv

ive

nc

ia(

)

Su

pe

rviv

en

cia

()

Tiempo a Muerte (Meses) Tiempo a Muerte (Meses)

2 Liacuteneas previas de QMT

Beneficio en supervivencia observado en

pacientes que recibieron 1 o 2 liacuteneas de QMT

V60

COU-AA-301

Tasa de Respuesta de PSA Total y Confirmada

Significativamente mayor en AA

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

AA Placebo

Total

Confirmed385

295

10155

p lt 00001

p lt 00001

Tasa

de R

esp

ue

sta

PS

A (

)

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

V60

COU-AA-301

Conclusiones (1)

Con mayor seguimiento la magnitud del tratamiento con

AA en supervivencia global se incremento en pacientes

con CPCR metastasico progresados a Docetaxel

ndash Mediana OS incremento de 112 a 158 meses

ndash 26 reduccioacuten del riesgo de muerte (HR = 074)

El beneficio en OS con AA fue consistente en todos los

subgrupos de pacientes

El beneficio cliacutenico se mantuvo aun en subgrupos de

pacientes difiacuteciles de tratar

ndash Pacientes antildeosos

ndash Pacientes con enfermedad visceral

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

V60

COU-AA-301

Uso de Inhibidores de la Biosiacutentesis de

Androacutegenos

V60

COU-AA-301

50 incremento en DFS radiologica and 25 incremento en OSEndpoint Primario

bull 1000 pacientes

CRPC

metastasico

asintomaacutetico o

moderadamente

sintomaacutetico

bull QMT naiumlve

bull Rand 21

bull Estratificacioacuten

ECOG

performance

status (0 vs 1)

Acetato Abiraterona

1000 mg diario

Placebo diario

Prednisona 5mg dos

vecesdiacutea

Prednisona 5mg dos

vecesdiacutea

TRATAMIENTO

HASTA

PROGRESIacuteON

V60

COU-AA-301

Abiraterona duplica el tiempo a rPFS

IA3 data rPFS assessed by investigator review at prespecified IA

100

80

60

40

20

0

0

Su

bje

cts

Witho

ut P

rog

ressio

n

or

De

ath

(

)

6 12 18 30 3624

546

542

389

244

240

133

157

78

20

7

0

0

Abiraterone

Prednisone

117

45

Months From Randomization

Abiraterone

Prednisone

Abiraterone (median mos) 165

Prednisone (median mos) 83

HR (95 CI) 053 (045-062)

p Value lt 00001

1593 21 27 33

485

406

311

176

195

99

131

62

66

20

4

0

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

V60

COU-AA-301

02 075 1 15

83

83

74

83

74

111

57

81

83

82

58

102

56

108

56

97

82

83

Variable Subgroup

Median (months)

AA Pred HR 95 CI

Favors

abiraterone

Favors

prednisone

165

164

180

167

107

207

112

166

165

149

128

194

141

166

136

194

166

163

ALL

0

1

0-1

2-3

YES

NO

lt 65

ge 65

ge 75

YES

NO

YES

NO

YES

NO

NA

Other

All subjects

Baseline ECOG

Baseline BPI

Bone metastasis only at entry

Age

Baseline PSA above median

Baseline LDH above median

Baseline ALK-P above median

Region

053

056

043

053

061

055

051

048

055

064

054

048

047

057

054

048

051

056

(045-062)

(047-067)

(030-061)

(043-065)

(044-083)

(042-071)

(041-062)

(035-066)

(046-067)

(048-084)

(043-068)

(038-061)

(038-060)

(045-071)

(043-068)

(038-061)

(040-063)

(045-071)

336542

256414

80128

208346

91147

124241

212301

100155

236387

104165

163260

173282

165259

171283

157256

179286

169275

167267

EventsN

AA Pred

271546

217416

54130

182370

68129

96238

175308

70135

201411

92185

157282

114264

139278

132268

153279

118267

143297

128249

IA3 data LDH lactate dehydrogenase ALK-P alkaline phosphatase

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

Beneficio en rPFS en los subgrupos de

pacientes

V60

COU-AA-301

Beneficio en OS para Abiraterona

IA3 data aPrespecified significance level by OrsquoBrien-Fleming Boundary = 00035

100

80

60

40

20

0

0

Su

bje

cts

Witho

ut D

ea

th (

)

6 12 18 30 3624

546

542

524

508

482

465

421

400

68

67

0

0

Abiraterone

Prednisone

333

283

Months From Randomization

Abiraterone

Prednisone

Abiraterone (median mos) 353

Prednisone (median mos) 301

HR (95 CI) 079 (066-095)

p Valuea 00151

1593 21 27 33

538

534

503

492

452

437

393

361

175

153

15

9

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

V60

COU-AA-301

Conclusiones

ndash Tanto la supervivencia global libre de progresioacuten

radioloacutegica y los end point secundarios son

favorables para los pacientes que recibieron

abiraterona

ndash El perfil de toxicidad no se modifico con respecto al

estudio en pacientes post docetaxel

ndash Se continua investigando esta droga en pacientes

con estadios mas tempranos de la enfermedad

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Antagonistas del receptor de

androacutegenos

V60

COU-AA-301

TRATAMIENTO DE RESISTENCIA A

CASTRACIOacuteN

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MDV3100 primer antagonista del

receptor de androacutegenos que tiene triple

accioacuten

MDV3100 enlentece el crecimiento tumoral e

induce muerte celular por medio de tres viacuteas

de accioacuten complementarias

Bloquea la unioacuten de testosterona al

receptor androgeacutenico

Impide la internalizacioacuten del RA al nuacutecleo

de la ceacutelula tumoral (traslocacioacuten nuclear)

Inhibe la unioacuten al ADN

V60

COU-AA-301

bull El objetivo primario del estudio es evaluar la

supervivencia global No utiliza corticoterapia

concomitante

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

Placebo PO daily (n = 390)

MDV3100 160 mg PO daily (n = 780)

Pacientes con mCPRC progresado

a docetaxel

(N = 1170)

V60

COU-AA-301

bull Mediana SG fue 18middot4 meses en la rama enzalutamida vs 13middot6 meses en la rama

placebo (plt0middot001)

bull Enzalutamida mejoroacute significativamente la supervivencia global tiempo a progresioacuten

de PSA y SLPr con un perfil de toxicidad bajo

bull Convulsiones en menos de 1 de los pacientes

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA G

LO

BA

L 48 meses

V60

COU-AA-301

bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses

para placebo (plt0middot001)

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA L

IBR

E D

E

PR

OG

RE

SIOacute

N R

AD

IOG

RAacute

FIC

A

V60

COU-AA-301

Conclusiones

Enzalutamida extiende de manera significativa la

supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata

metastasico resistente a castracioacuten

V60

COU-AA-301

V60

COU-AA-301

324m

302m

Otras terapias endoacutecrinas

Estroacutegenos

Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH

Supresioacuten de LH hipofisiaria

Competencia con testosterona por el receptor de

hormona esteroideo efecto citotoacutexico

Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2

semanas

Efectos secundarios

Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia

Previene peacuterdida oacutesea

Ketoconazol

Es inhibidor menos selectivo CYP17

Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos

Dosis 200-400 mg tid

Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos

Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash

Pxacutes con BAT se susp AA

N= 260

Ketoconazol400 mg tid

Hidrocortisona

Hidrocortisona

KETOCONAZOL

TR (gt50 APE) SLP APE SVG

27p=002

86 meses(ncs)

153

meses (ncs)

ABIRATERONA

TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA

SVG

62p=lt0001

165mp=0001

35 mp=01

Manejos QUIMIO-HORMONALES

E3805

CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen

Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in

Prostate Cancer

Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn

Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish

Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel

Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola

Early Chemo+ADT A debate in one slide

ndash a need for randomized phase 3 trial

bull Pro

ndash Attack de-novo testosterone

independent clones early - allow ADT

to keep PrCa in remission longer

ndash Some patients at the time of

progression are too frail for chemo

bull Conndash ADT will take cells out of

cycle and be less responsive to cytotoxics

ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy

Androgen Deprivation Therapy

Regression Re-emergence

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

E3805 ndash CHAARTED Treatment

STRATIFICATION

Extent of Mets

-High vs Low

Age

ge70 vs lt 70yo

ECOG PS

- 0-1 vs 2

CABgt 30 days

-Yes vs No

SRE Prevention

-Yes vs No

Prior Adjuvant ADT

le12 vs gt 12 months

R

A

N

D

O

M

I

Z

E

ARM A

ADT + Docetaxel

75mgm2 every 21

days for maximum

6 cycles

ARM B

ADT (androgen

deprivation therapy

alone)

Evaluate

every 3 weeks

while

receiving

docetaxel and

at week 24

then every 12

weeks

Evaluate

every 12

weeks

Follow for time

to progression

and overall

survival

Chemotherapy

at investigatorrsquos

discretion at

progression

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization

bull Intermittent ADT dosing was not allowed

bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone

Key Eligibility Criteria

bull Metastatic prostate cancer

ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue

bull Prior ADT limited to

ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24

months and no progression within 12 months of finish

bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)

bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and

neurological function suitable for docetaxel

bull No prior docetaxel

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33

improvement in median OS (with all versions)

High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases

(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Original Design

high volume only

First Revision allow

low volume

Final Design

Adjustment of

projected OS based

on new data

(S9346)

Sample size 568 600 780

Median OS

High volume ADT

24 months 24 months 33 months

(44 months in C-HT)

Median OS

Low volume ADT

Not enrolled 48 months 67 months

(89 months in C-HT)

with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)

Patient characteristics

ADT + Doc

(N=397)

ADT alone (N=393)

N N

Volume of Mets

Low 134 338 142 361

High 263 662 251 639

Gleason Score

4-6 21 59 21 61

7 96 269 82 239

8-10 240 672 240 700

Unknown 40 50

PSA (ngmL) at time of ADT start

Median 560 505

Range 04-85401 01-80560

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Primary endpoint Overall survival

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 397 101 296 576B 393 136 257 440

Pro

ba

bility

HR=061 (047-080) p=00003

Median OS

ADT + D 576 months

ADT alone 440 months

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Causes of Death

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)

N N

Due to prostate

cancer

84 832 112 836

Due to protocol Rx 1 10 0 00

Other cause 8 79 11 82

Unknown 8 79 11 82

Missing 0 2

Total 101 136

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 134 19 115 B 142 26 116

Pro

ba

bility

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 263 82 181 492B 251 110 141 322

Pro

bability

In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month

improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team

OS by extent of metastatic disease at start of ADT

High volume Low volume

p=00006

HR=060 (045-081)

Median OS

ADT + D 492 months

ADT alone 322 months

p=01398

HR=063 (034-117)

Median OS

ADT + D Not reached

ADT alone Not reached

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docetaxel

benefited all

subgroups

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docet

(N=397)

N

ADT alone (N=393)

N

Biochem Sympt Radiog PD145 174

Symptom or Radiograph PD93 133

Docetaxel 49 129

Other Chemotherapy

Cabazitaxel 43 29

Mitoxantrone ampor Platinum22 23

Hormonal Therapy

AbirateroneEnzalutamide92 79

Antiandrogenketoconazole87 99

Immunotherapy

Sipuleucel T 20 18

Radiotherapy 54 67

Therapy beyond progression

Conclusion

bull The combination of standard ADT and 6 cycles

of docetaxel significantly improved overall

survival compared to standard ADT alone in

men with hormone sensitive prostate cancer

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Clinical interpretation

bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an

appropriate option for men with metastatic prostate cancer

commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy

bull The benefit in patients with a high volume of metastases is

clear and justifies the treatment burden

ndash longer follow-up is required for patients with low volume

metastatic disease

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

TRATAMIENTO PERSONALIZADO

Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata

durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer

de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de

cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente

con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA

En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe

seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal

GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas

Caso Cliacutenico

Caacutencer Proacutestata

Dr Yamil Loacutepez Chuken

Datos Generales

NOMBRE JGJA GENERO

Masculino

EDAD 70 ANtildeOS

ORIGEN

Torreoacuten Coahuila

OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente

gerente sucursal bancaria

ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA

TABAQUISMO negativo OH (+)

social

Quiruacutergicos RTU 2007 ver

adelante

Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios

en 2004

Resto interrogado y negado

PEEA

Fecha Evento

Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con

facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo

meacutedico

Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal

RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)

Ago 2007Prostatectomiacutea Radical

Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)

Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento

Agosto

2007

Prostatectomiacutea Radical

HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no

componente neuroendocrino

Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm

Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica

loacutebulo derecho

Vesiacuteculas

SeminalesNo afectadas

Invasioacuten vascular Presente

Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula

Gleason 3+5 8

Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos

TNM pT3a N0 M0 EC III

PEEA

Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL

Sep 2007

RADIONCOLOGIacuteA

Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones

teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes

Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL

Sep 2008APE 151 ngdL

Se solicita GGO y estudios extensioacuten

Nov 2008APE 198 ngdL

GGO TT y US Abdomen negativos para AT

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia

Falla post Prostatectomiacutea

gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones

Falla post RT

Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir

Fenoacutemeno de rebote de PSA

Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE

post RT y post Cxacutes

Estudios complementarios de extensioacuten tumoral

Papel del PET CT colina

Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica

Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Nov

2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)

Enero

2009

APE 01 ngdL

TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria

Continua BAT

Enero

2009 a

Febrero

2010

APE 001 ngml (28-Ene-09)

APE 001 ngml (3-feb-09)

APE 001 ngml (6-May-09)

APE 002 ngml (1-Ago-09)

APE 009 ngml (29-Oct-09)

APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT

APE 033 ngml (29-Dic-09)

Seguimiento del casoFecha Evento

Febrero

2010

Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo

No se miden niveles testosterona

Marzo

2011

APE 393 ngdL

Asx

Sep

2011

APE 1485 ngdL

Clinicamente asx

Sep

2011 a

May

2012

Docetaxel x 10

APE 32 ngdL

Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT

GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4

costilla clinicamente asx

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Mayo 2012

Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +

Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)

APE 161 ngdL

ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS

APE 72 ngdL Sepacute12 Asx

APE 669 ngdL Agoacute12 Asx

APE 667 ngdL Novacute12 Asx

APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol

APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene

APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT

Seguimiento del casoFecha Evento

Julio

2014

Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor

por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo

Previamente estaba con zolendronato

Agosto

2013

APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento

Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa

Marzo

2014

RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y

neumoniacutea obstructiva

BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente

para IHQ)

APE 141 ngdL

Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos

Agosto

2014

Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl

Respuesta completa pulmonar

Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2

Seguimiento del caso

Fecha Evento

ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS

APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab

APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos

APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios

APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual

APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion

no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT

Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica

Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion

Actualidad del Caso

Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten

con importantes secuelas de la QT y que

progresa a la abiraterona

Opciones de manejo

Cabazitaxel

Enzalutamida

Radio 223

Page 14: Cáncer de Próstata, tratamiento endocrino

Antiandroacutegenos

Inhibicioacuten competitiva receptor androacutegenos por la testosterona y la dihidrotestosterona

No disminuyen LH ni produccioacuten de androacutegenos

Conservan cierto grado de potencia sexual

Efectos secundarios Hepatotoxicidad Ginecomastia Mastalgia

USOS

Combinacioacuten con agonistas GnRH Continuo

Evitar ldquoflarerdquo por 3-4 semanas

NO SE RECOMIENDA SU

USO COMO

MONOTERAPIA DE

PRIMERA LINEA

AntiandrogenoT 12 Dosis Efectos Secudarios Comentario

Flutamida 5 hr 250 mg

Tid

Diarrea

ginecomastia

hepatotoxicidad

No aprobado

como

monoterapia en

EU

Bicalutamida 5-6 dias 50 mg

dia

Diarrea y

hepatoxicidad

menos frec

No aprobado

como

monoterapia en

EU

Nilutamida

(2da gen)

45 hrs Intolerancia OH

Alteracioacuten

visual naacuteusea

Neumonitis

intersticial

Tiene el perfil de

toxicidad Menos

favorable

No hay mayor

beneficio

Acetato de

CiproteronaNO ESTEROIDEO

100-200mg qd

como BAT 200-

300 mg mono

QT

Hepatotoxicidad No aprobado en

EU

No hay estudios cliacutenicos que los comparen entre siacute

Antiandroacutegenos vs Castracioacuten

Por lo menos 8 EC Fase III

3 mejoriacutea a favor de castracioacuten

5 sin diferencias

1 meta-anaacutelisis

2717 pacientes

Tendencia a mejoriacutea de sobrevida con castracioacuten

NS

Necesidad de descontinuar tratamiento meacutedico

0-4 Agonistas GnRH

4-10 antiandroacutegenos

Mejoriacutea a favor

castracioacuten

Antiandroacutegenos NE y esteroideos son inferiores a orquiectomia (ltSV)

Bloqueo Androgeacutenico Total

Prolongado

+

Bloqueo androgeacutenico completo

Todo paciente tratado inicialmente con

agonistas GnRH ameritaraacute inicio de

Antiandroacutegenos por 2-4 meses

Controversial el uso maacutes allaacute de este tiempo

No hay un acuerdo en las guiacuteas ASCO ni NCCN

Existen meta-anaacutelisis a favor de BAC en SG

Mayor toxicidad y costo

A controlled trial of leuprolide with and without flutamide in

prostatic carcinomaCrawford ED Eisenberger MA McLeod DG Spaulding JT Benson R Dorr FA Blumenstein BA Davis MA Goodman PJ

603 Px

2 brazos

Leuprolide + placebo vs leuprolide + Flutamida

Resultados a favor de BAT

SLP (165 m vs 139 m p=0039)

SG (356 vs 289 m P=0035)

N Engl J Med 1989 Aug 17321419-24

INT 0036

1387 Px

Aleatorizacioacuten

orquiectomia +

flutamida vs

Orquiectomia

+ placebo

(p=14)

INT 0105

Variable ORQ + Flutamida Placebo + ORQ

Normalizacioacuten de

APE (lt 4 ngml)

74 62 (ncs)

SLP 20m 19m (ncs)

SG 34m 30m (ncs)

Comparacioacuten ambos estudios

Posible bloqueo incompleto en INT 0036 por mal

apego terapeacuteutico

Mayor beneficio con el antiandroacutegeno

No se confirmaron niveles de testosterona de

castracioacuten con leuproleide

Beneficio en sobrevida a 5 antildeos (no antes) Tendencia disminucioacuten de mortalidad a 5 antildeos HR 096 Al excluir 7 EC con ciproterona el HR 092 (ES) No se incluyoacute el INT 0105 (orquiectomiacutea)

8275 Px

27 EC

CONCLUSIONES

Diferencia significativa en mortalidad al eliminar la Ciproterona

Con los datos disponibles NO es posible realizar una recomendacioacuten si el BAT es superior a castracioacuten Meacutedica oacute Quiruacutergica

Considerar con el paciente y cada caso de manera individual el riesgo beneficio y costo

No hay datos auacuten que soporten el uso de antiandroacutegenos(antagonistas de RA) maacutes potentes como la ENZALUTAMIDA sola oacute en combinacioacuten GnRH

Bloqueo Intermitente

Deprivacioacuten adrogeacutenica intermitente

Disminucioacuten de los efectos adversos de la

castracioacuten en pacientes respondedores

Teoriacuteas

BAT prolongado facilitar progresioacuten para

enfermedad hormono independiente

USO

Castracioacuten MeacutedicoQx oacute BAT hasta maacutexima

respuesta por APE (usualmente 7-8 meses) y

suspender medicacioacuten hasta elevacioacuten de APE 10-

20 ngdL oacute progresioacuten cliacutenico e imagen

Solo 11 teniacutean enfermedad metacutes

Resto T3 y T4 sin tx definitivo

50 sin tx gt 25 antildeos

28 sin txacutes gt 5 antildeos

Actualmente muchos de sus pxacutes se

dejariacutean en conducta espectante

SVG Total 88 a BAI vs

91a BAC HR 102

(p=024)

Estudio en poblacioacuten sin enfermedad medible solo progresioacuten

por APE demostroacute NO inferioridad de BAI

N= 1386 seguidos a 69 antildeos

N = 1535

Tx GnRH x 7 m y si APE lt 4ngdL intermitencia hasta APE 20ngdL oacute basal previo

EC NO INFERIORIDAD BAI es INFERIOR en SVG vs BAC

SVG Total

58 a vs

51 a HR

110

Estudio maacutes grande con la mayor representacioacuten

en enfermedad metastaacutesica que tiende la

evidencia hacia BAC

Conclusiones BAI

Basados en el INT 0162 para enfermedad

metastaacutesica el BAC continua siendo el estaacutendar

principalmente aquellos con ganglio positivo

Para enfermedad localizada y para progresioacuten

bioquiacutemica la evidencia es inconclusa y se debe

de informar al paciente de los riesgos y

beneficios de dicha modalidad

Mecanismos de Resistencia

Endoacutecrinas

Historia Natural del Caacutencer de prostata

bull Diferentes etapas en el transcurso de la enfermedad

Under the care of

ONCOLOGIST

UROLOGO

No metastatico Metastatico

Tratamiento

local

Bloqueo

Androgenico

Tratamiento despues de

agonistas LHRH y

antiandrogenos

Tratamiento primera liacutenea

Tratamiento rescate

Muerte

ONCOLOGO MEDICO

Higano C et al In Figg WD et al Drug management of prostate cancer 2010

Carga tumoral

Asintomaticos Sintomaticos

Hormonosensible Resistente a la castracioacuten

Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR- Progresioacuten del caacutencer de proacutestata en un medio bajo en testosterona

Dos teoriacuteas principales

Ceacutelulas secretoras luminales (AR+)

Ceacutelulas intermedias (AR-)

Ceacutelulas madre adultas en proacutestata

(AR-)

Ceacutelulas amplificadoras

de traacutensito (AR-)

ADT

Apoptosis masiva de ceacutelulas luminales AR+

ADAPTACIOacuteN

Crecimiento en un medio escaso

de testosterona

PROLIFERACIOacuteN CLONAL

(ceacutelulas AR negativas)

En la mayoriacutea de los pacientes ambas teoriacuteas coexisten respuesta a ADT en algunas

metaacutestasis pueden acompantildearse de una progresioacuten radioloacutegicacliacutenica en otros sitios

de metaacutestasis

Tombal B Eur J Cancer 2011 47 S179-188

Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR-

en la biopsia de un mismo paciente

Ceacutelulas tumorales

AR negativas

Ceacutelulas tumorales

AR positivas

Beltran H Cancer discovery 2011 1 487-495

AR

TDH

T

NUCLEUS

CYTOPLASM

Persistencia de produccioacuten de androacutegenos

bull Androacutegenos

producidos en

suprarrenales12

bull Androgenos

sintetizados de

novo por ceacutelulas

tumorales1

1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308

DHT Dihydrotestosterone T Testosterone

Cancer Research 2008

Efstathiou E et al

Mostaghel et al

Blanco biosiacutentesis endocrina de

esteroidesandroacutegenos

Blanco de Abiraterona inhibidor de CYP17

Expresioacuten heterogeacutenea de la biosiacutentesis de androacutegenos dentro

del microambiente tumoral oacuteseo (y primario)

43

Amplificacioacuten RA

bull 50ndash85 de los

casos CRPC 1

bull Sobreexpresioacuten

RA2

ndash Incremento

sensibilidad a

niveles bajos de

androgenos

AR

TDH

T

NUCLEUS

CYTOPLASM

1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308

DHT Dihydrotestosterone T Testosterone

Tumores primario Metastasis resistente

a la Castracioacuten

Scher et al

Endocrine-Related

Cancer 112004459

The Androgen Receptor esta

sobreexpresado

Incremento DNA de los RA

o

Variantes RA

bull Incremento de

valores de

variantes de RA

en pacientes con

CRPC1

bull Variantes pueden

tener actividad

intriacutenseca AR splice variant

TDH

T

DHT Dihydrotestosterone T Testosterone

1 Watson PA et al Proc Natl Acad Sci 201010716759ndash16765 2 Hu R et al Cancer Res 20096916ndash22

3 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

NUCLEUS

CYTOPLASM

Exon 1

Exon 1

Las variantes de RA pueden estar asociadas con

progresioacuten de caacutencer de proacutestata y puede ser

androacutegeno independiente Nuclear localization

N-terminal domain DBD HR Ligand-Binding Domain

NC dimerization and

transactivation (TAU-1 TAU-

5)

DNA-dependent

dimerization

Hsp-binding AF-2-mediated NC

dimerization and coregulator binding

ARFull length

Exon 2 Cryptic

Exon 2bAR 122bCE from intron sequence between exon 2 and 3

Exon 1 Exon 2Exon 3

Cryptic

Exon 14AR-V7

Differences in CE sequence and site of stop codon

CE from intron sequence between exon 3 and 4

Exon 2Exon 3

Exon 4Exon 5

Exon 6Exon 7

deleted in

ARv567es

Exon 8

Frame shift create stop

codon after novel 10aa

ARv567es

Mostaghel et al J Clin Oncol 2011 29(7S) Abstract 18 (Poster Presentation)

Activacioacuten por Tirosina cinasa bull Entrecruzamiento de las

viacuteas de sentildealizacioacuten entre factores de crecimiento pueden estimular crecimiento consin actividad de RA 12

bull Cinasas involucradas12

ndash ERK

ndash AKT

ndash PI3K

ndash mTOR

ndash Src

NUCLEUS

CYTOPLASM

Receptor

tyrosine kinase

PI3KAKTERKmTOR

ERK Extracellular signal-regulated kinase mTOR Mammalian target of rapamycin

PI3K Phosphatidylinositol-3 kinase

1 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308

2 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

Clasificacioacuten molecular de la progresioacuten del caacutencer de proacutestata

Fundamentos para la decisioacuten del tratamientoChristopher J Logothetis Gary E Gallick Sankar N Maity et al

NUEVA CLASIFICACIOacuteN MOLECULAR DE LA

PROGRESIOacuteN DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

FASE ENDOCRINO-DEPENDIENTE HORMONODEPENDIENTE

INICIA PROGRESIOacuteN EN ldquoESPIRAL ldquo

FASE DEPENDIENTE DE MICROAMBIENTE

FASE DE CEacuteLULAS TUMORALES AUTOacuteNOMAS

En hombres sanos la siacutentesis de androacutegenos comienza en

las glaacutendulas adrenales o en los testiacuteculos donde el

colesterol es metabolizado en hormonas

Existen dos pasos importantes en la siacutentesis de androacutegenos

bull La reaccioacuten 17α- hidroxilasa que es catalizada por

la CYP 17 y

bull La reaccioacuten 1720-liasa que tambieacuten es catalizada

por la CYP 17

Racional para desarrollo de

Abiraterona

NO olvidar prescribir terapia de remplazo de esteroides cuando se utilizan inhibidores

de CYP17 para evitar una crisis adrenal

La inhibicioacuten de la CYP 17 tiene

un espectro de accioacuten amplio

V60

COU-AA-301

Acetato Abiraterona

1000 mg diario

Placebo diario

Fase 3 multinacional multicentrico randomizado doble ciego controlado con placebo

(147 centros en 13 paises USA Europa Australia Canada)

OS (25 improvement HR 08)Endpoint Primario

bull 1195 pacientes con progresioacuten

mCRPC

bull Falla a 1 o 2 regiacutemenes de

quimioterapia una de las

cuales debe ser docetaxelbull Rand 21

bull Estratificacioacuten por

bull ECOG performance status

(0-1 vs 2)

bull Peor dolor presente en las

24 horas previas (BPI forma

simple 0-3 [ausente] vs 4-

10 [presente])

bull QMT previas (1 vs 2)

bull Tipo de progresioacuten (PSA

solo vs Radioloacutegica con o

sin progresioacuten PSA)

TRATAMIENTO

HASTA

PROGRESIacuteON

Prednisona 5mg dos vecesdiacutea

Prednisona 5mg dos vecesdiacutea

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

V60

COU-AA-301

Caracteriacutesticas de Pacientes

AA (n = 797)

Placebo (n = 398)

Total (n = 1195)

Mediana edad antildeos (rango)

690 (42-95)

690 (39-90)

690(39-95)

Raza

Blancos 933 927 931

Negros 35 38 36

Asiaticos 14 23 17

ECOG-PS 2 107 111 108

Dolor significativo presente

443 440 442

2 esquemas de QMT previas

282 284 283

Progresioacuten radioloacutegica

701 686 696

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO

V60

COU-AA-301

Caracteriacutesticas Basales de Enfermedad

AA (n = 797)

Placebo (n = 398)

Extensioacuten visceral

Osea 892 904

Ganglionar 454 415

Metastasis Visceral 290 241

Hiacutegado 113 76

Pulmoacuten 130 114

Otros organos 58 53

PSA (mediana ngmL) 1288 1377

Hemoglobina (mediana

gdL)

118 118

Fosfatasa Alcalina (median

IUL)

1335 1340

LDH (median IUL) 2230 2375

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO

V60

COU-AA-301

Mediana duracioacuten de seguimiento 202 ms

Mediana duracioacuten de tratamiento 8 ms con AA vs 4 ms con placebo

HR (95 CI) 074 (064-086)

p lt 00001

AA median OS (95 CI)

158 months (148-170)

Placebo median OS (95 CI)

112 months (104-131)

100

80

60

40

20

0

0

Su

rviv

al (

)

6 12 18 24

797

398

657

306

473

183

273

100

15

6

Time to Death (Months)

30

0

0

AA

Placebo

AA

Placebo

Fizazi et al ESMO 2011 abstract 7000 (oral presentation)

Anaacutelisis final beneficio Supervivencia Global

V60

COU-AA-301

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

El beneficio en Supervivencia obtenido es

consistente en la mayoriacutea de los subgrupos

V60

COU-AA-301

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

Mediana OS ndash AA vs Placebo

1 Liacutenea previa de QMT 171 vs 117 meses (HR=071 95 CI059-085)

2 Liacuteneas previas de QMT 142 vs 104 meses (HR=080 95 CI 061-103)

1 Liacutenea previa de QMT100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

557

275

467

214

348

130

210

72

9

5

AA

Placebo

30

0

0

100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

240

123

190

92

125

53

63

28

6

1

AA

Placebo

30

0

0

Abiraterona

171 meses

Placebo

117 meses

Abiraterona

142 mesesPlacebo

104 meses

Su

perv

ive

nc

ia(

)

Su

pe

rviv

en

cia

()

Tiempo a Muerte (Meses) Tiempo a Muerte (Meses)

2 Liacuteneas previas de QMT

Beneficio en supervivencia observado en

pacientes que recibieron 1 o 2 liacuteneas de QMT

V60

COU-AA-301

Tasa de Respuesta de PSA Total y Confirmada

Significativamente mayor en AA

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

AA Placebo

Total

Confirmed385

295

10155

p lt 00001

p lt 00001

Tasa

de R

esp

ue

sta

PS

A (

)

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

V60

COU-AA-301

Conclusiones (1)

Con mayor seguimiento la magnitud del tratamiento con

AA en supervivencia global se incremento en pacientes

con CPCR metastasico progresados a Docetaxel

ndash Mediana OS incremento de 112 a 158 meses

ndash 26 reduccioacuten del riesgo de muerte (HR = 074)

El beneficio en OS con AA fue consistente en todos los

subgrupos de pacientes

El beneficio cliacutenico se mantuvo aun en subgrupos de

pacientes difiacuteciles de tratar

ndash Pacientes antildeosos

ndash Pacientes con enfermedad visceral

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

V60

COU-AA-301

Uso de Inhibidores de la Biosiacutentesis de

Androacutegenos

V60

COU-AA-301

50 incremento en DFS radiologica and 25 incremento en OSEndpoint Primario

bull 1000 pacientes

CRPC

metastasico

asintomaacutetico o

moderadamente

sintomaacutetico

bull QMT naiumlve

bull Rand 21

bull Estratificacioacuten

ECOG

performance

status (0 vs 1)

Acetato Abiraterona

1000 mg diario

Placebo diario

Prednisona 5mg dos

vecesdiacutea

Prednisona 5mg dos

vecesdiacutea

TRATAMIENTO

HASTA

PROGRESIacuteON

V60

COU-AA-301

Abiraterona duplica el tiempo a rPFS

IA3 data rPFS assessed by investigator review at prespecified IA

100

80

60

40

20

0

0

Su

bje

cts

Witho

ut P

rog

ressio

n

or

De

ath

(

)

6 12 18 30 3624

546

542

389

244

240

133

157

78

20

7

0

0

Abiraterone

Prednisone

117

45

Months From Randomization

Abiraterone

Prednisone

Abiraterone (median mos) 165

Prednisone (median mos) 83

HR (95 CI) 053 (045-062)

p Value lt 00001

1593 21 27 33

485

406

311

176

195

99

131

62

66

20

4

0

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

V60

COU-AA-301

02 075 1 15

83

83

74

83

74

111

57

81

83

82

58

102

56

108

56

97

82

83

Variable Subgroup

Median (months)

AA Pred HR 95 CI

Favors

abiraterone

Favors

prednisone

165

164

180

167

107

207

112

166

165

149

128

194

141

166

136

194

166

163

ALL

0

1

0-1

2-3

YES

NO

lt 65

ge 65

ge 75

YES

NO

YES

NO

YES

NO

NA

Other

All subjects

Baseline ECOG

Baseline BPI

Bone metastasis only at entry

Age

Baseline PSA above median

Baseline LDH above median

Baseline ALK-P above median

Region

053

056

043

053

061

055

051

048

055

064

054

048

047

057

054

048

051

056

(045-062)

(047-067)

(030-061)

(043-065)

(044-083)

(042-071)

(041-062)

(035-066)

(046-067)

(048-084)

(043-068)

(038-061)

(038-060)

(045-071)

(043-068)

(038-061)

(040-063)

(045-071)

336542

256414

80128

208346

91147

124241

212301

100155

236387

104165

163260

173282

165259

171283

157256

179286

169275

167267

EventsN

AA Pred

271546

217416

54130

182370

68129

96238

175308

70135

201411

92185

157282

114264

139278

132268

153279

118267

143297

128249

IA3 data LDH lactate dehydrogenase ALK-P alkaline phosphatase

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

Beneficio en rPFS en los subgrupos de

pacientes

V60

COU-AA-301

Beneficio en OS para Abiraterona

IA3 data aPrespecified significance level by OrsquoBrien-Fleming Boundary = 00035

100

80

60

40

20

0

0

Su

bje

cts

Witho

ut D

ea

th (

)

6 12 18 30 3624

546

542

524

508

482

465

421

400

68

67

0

0

Abiraterone

Prednisone

333

283

Months From Randomization

Abiraterone

Prednisone

Abiraterone (median mos) 353

Prednisone (median mos) 301

HR (95 CI) 079 (066-095)

p Valuea 00151

1593 21 27 33

538

534

503

492

452

437

393

361

175

153

15

9

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

V60

COU-AA-301

Conclusiones

ndash Tanto la supervivencia global libre de progresioacuten

radioloacutegica y los end point secundarios son

favorables para los pacientes que recibieron

abiraterona

ndash El perfil de toxicidad no se modifico con respecto al

estudio en pacientes post docetaxel

ndash Se continua investigando esta droga en pacientes

con estadios mas tempranos de la enfermedad

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Antagonistas del receptor de

androacutegenos

V60

COU-AA-301

TRATAMIENTO DE RESISTENCIA A

CASTRACIOacuteN

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MDV3100 primer antagonista del

receptor de androacutegenos que tiene triple

accioacuten

MDV3100 enlentece el crecimiento tumoral e

induce muerte celular por medio de tres viacuteas

de accioacuten complementarias

Bloquea la unioacuten de testosterona al

receptor androgeacutenico

Impide la internalizacioacuten del RA al nuacutecleo

de la ceacutelula tumoral (traslocacioacuten nuclear)

Inhibe la unioacuten al ADN

V60

COU-AA-301

bull El objetivo primario del estudio es evaluar la

supervivencia global No utiliza corticoterapia

concomitante

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

Placebo PO daily (n = 390)

MDV3100 160 mg PO daily (n = 780)

Pacientes con mCPRC progresado

a docetaxel

(N = 1170)

V60

COU-AA-301

bull Mediana SG fue 18middot4 meses en la rama enzalutamida vs 13middot6 meses en la rama

placebo (plt0middot001)

bull Enzalutamida mejoroacute significativamente la supervivencia global tiempo a progresioacuten

de PSA y SLPr con un perfil de toxicidad bajo

bull Convulsiones en menos de 1 de los pacientes

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA G

LO

BA

L 48 meses

V60

COU-AA-301

bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses

para placebo (plt0middot001)

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA L

IBR

E D

E

PR

OG

RE

SIOacute

N R

AD

IOG

RAacute

FIC

A

V60

COU-AA-301

Conclusiones

Enzalutamida extiende de manera significativa la

supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata

metastasico resistente a castracioacuten

V60

COU-AA-301

V60

COU-AA-301

324m

302m

Otras terapias endoacutecrinas

Estroacutegenos

Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH

Supresioacuten de LH hipofisiaria

Competencia con testosterona por el receptor de

hormona esteroideo efecto citotoacutexico

Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2

semanas

Efectos secundarios

Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia

Previene peacuterdida oacutesea

Ketoconazol

Es inhibidor menos selectivo CYP17

Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos

Dosis 200-400 mg tid

Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos

Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash

Pxacutes con BAT se susp AA

N= 260

Ketoconazol400 mg tid

Hidrocortisona

Hidrocortisona

KETOCONAZOL

TR (gt50 APE) SLP APE SVG

27p=002

86 meses(ncs)

153

meses (ncs)

ABIRATERONA

TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA

SVG

62p=lt0001

165mp=0001

35 mp=01

Manejos QUIMIO-HORMONALES

E3805

CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen

Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in

Prostate Cancer

Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn

Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish

Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel

Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola

Early Chemo+ADT A debate in one slide

ndash a need for randomized phase 3 trial

bull Pro

ndash Attack de-novo testosterone

independent clones early - allow ADT

to keep PrCa in remission longer

ndash Some patients at the time of

progression are too frail for chemo

bull Conndash ADT will take cells out of

cycle and be less responsive to cytotoxics

ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy

Androgen Deprivation Therapy

Regression Re-emergence

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

E3805 ndash CHAARTED Treatment

STRATIFICATION

Extent of Mets

-High vs Low

Age

ge70 vs lt 70yo

ECOG PS

- 0-1 vs 2

CABgt 30 days

-Yes vs No

SRE Prevention

-Yes vs No

Prior Adjuvant ADT

le12 vs gt 12 months

R

A

N

D

O

M

I

Z

E

ARM A

ADT + Docetaxel

75mgm2 every 21

days for maximum

6 cycles

ARM B

ADT (androgen

deprivation therapy

alone)

Evaluate

every 3 weeks

while

receiving

docetaxel and

at week 24

then every 12

weeks

Evaluate

every 12

weeks

Follow for time

to progression

and overall

survival

Chemotherapy

at investigatorrsquos

discretion at

progression

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization

bull Intermittent ADT dosing was not allowed

bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone

Key Eligibility Criteria

bull Metastatic prostate cancer

ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue

bull Prior ADT limited to

ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24

months and no progression within 12 months of finish

bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)

bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and

neurological function suitable for docetaxel

bull No prior docetaxel

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33

improvement in median OS (with all versions)

High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases

(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Original Design

high volume only

First Revision allow

low volume

Final Design

Adjustment of

projected OS based

on new data

(S9346)

Sample size 568 600 780

Median OS

High volume ADT

24 months 24 months 33 months

(44 months in C-HT)

Median OS

Low volume ADT

Not enrolled 48 months 67 months

(89 months in C-HT)

with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)

Patient characteristics

ADT + Doc

(N=397)

ADT alone (N=393)

N N

Volume of Mets

Low 134 338 142 361

High 263 662 251 639

Gleason Score

4-6 21 59 21 61

7 96 269 82 239

8-10 240 672 240 700

Unknown 40 50

PSA (ngmL) at time of ADT start

Median 560 505

Range 04-85401 01-80560

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Primary endpoint Overall survival

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 397 101 296 576B 393 136 257 440

Pro

ba

bility

HR=061 (047-080) p=00003

Median OS

ADT + D 576 months

ADT alone 440 months

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Causes of Death

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)

N N

Due to prostate

cancer

84 832 112 836

Due to protocol Rx 1 10 0 00

Other cause 8 79 11 82

Unknown 8 79 11 82

Missing 0 2

Total 101 136

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 134 19 115 B 142 26 116

Pro

ba

bility

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 263 82 181 492B 251 110 141 322

Pro

bability

In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month

improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team

OS by extent of metastatic disease at start of ADT

High volume Low volume

p=00006

HR=060 (045-081)

Median OS

ADT + D 492 months

ADT alone 322 months

p=01398

HR=063 (034-117)

Median OS

ADT + D Not reached

ADT alone Not reached

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docetaxel

benefited all

subgroups

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docet

(N=397)

N

ADT alone (N=393)

N

Biochem Sympt Radiog PD145 174

Symptom or Radiograph PD93 133

Docetaxel 49 129

Other Chemotherapy

Cabazitaxel 43 29

Mitoxantrone ampor Platinum22 23

Hormonal Therapy

AbirateroneEnzalutamide92 79

Antiandrogenketoconazole87 99

Immunotherapy

Sipuleucel T 20 18

Radiotherapy 54 67

Therapy beyond progression

Conclusion

bull The combination of standard ADT and 6 cycles

of docetaxel significantly improved overall

survival compared to standard ADT alone in

men with hormone sensitive prostate cancer

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Clinical interpretation

bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an

appropriate option for men with metastatic prostate cancer

commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy

bull The benefit in patients with a high volume of metastases is

clear and justifies the treatment burden

ndash longer follow-up is required for patients with low volume

metastatic disease

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

TRATAMIENTO PERSONALIZADO

Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata

durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer

de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de

cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente

con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA

En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe

seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal

GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas

Caso Cliacutenico

Caacutencer Proacutestata

Dr Yamil Loacutepez Chuken

Datos Generales

NOMBRE JGJA GENERO

Masculino

EDAD 70 ANtildeOS

ORIGEN

Torreoacuten Coahuila

OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente

gerente sucursal bancaria

ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA

TABAQUISMO negativo OH (+)

social

Quiruacutergicos RTU 2007 ver

adelante

Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios

en 2004

Resto interrogado y negado

PEEA

Fecha Evento

Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con

facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo

meacutedico

Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal

RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)

Ago 2007Prostatectomiacutea Radical

Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)

Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento

Agosto

2007

Prostatectomiacutea Radical

HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no

componente neuroendocrino

Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm

Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica

loacutebulo derecho

Vesiacuteculas

SeminalesNo afectadas

Invasioacuten vascular Presente

Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula

Gleason 3+5 8

Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos

TNM pT3a N0 M0 EC III

PEEA

Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL

Sep 2007

RADIONCOLOGIacuteA

Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones

teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes

Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL

Sep 2008APE 151 ngdL

Se solicita GGO y estudios extensioacuten

Nov 2008APE 198 ngdL

GGO TT y US Abdomen negativos para AT

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia

Falla post Prostatectomiacutea

gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones

Falla post RT

Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir

Fenoacutemeno de rebote de PSA

Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE

post RT y post Cxacutes

Estudios complementarios de extensioacuten tumoral

Papel del PET CT colina

Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica

Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Nov

2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)

Enero

2009

APE 01 ngdL

TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria

Continua BAT

Enero

2009 a

Febrero

2010

APE 001 ngml (28-Ene-09)

APE 001 ngml (3-feb-09)

APE 001 ngml (6-May-09)

APE 002 ngml (1-Ago-09)

APE 009 ngml (29-Oct-09)

APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT

APE 033 ngml (29-Dic-09)

Seguimiento del casoFecha Evento

Febrero

2010

Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo

No se miden niveles testosterona

Marzo

2011

APE 393 ngdL

Asx

Sep

2011

APE 1485 ngdL

Clinicamente asx

Sep

2011 a

May

2012

Docetaxel x 10

APE 32 ngdL

Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT

GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4

costilla clinicamente asx

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Mayo 2012

Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +

Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)

APE 161 ngdL

ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS

APE 72 ngdL Sepacute12 Asx

APE 669 ngdL Agoacute12 Asx

APE 667 ngdL Novacute12 Asx

APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol

APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene

APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT

Seguimiento del casoFecha Evento

Julio

2014

Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor

por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo

Previamente estaba con zolendronato

Agosto

2013

APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento

Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa

Marzo

2014

RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y

neumoniacutea obstructiva

BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente

para IHQ)

APE 141 ngdL

Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos

Agosto

2014

Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl

Respuesta completa pulmonar

Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2

Seguimiento del caso

Fecha Evento

ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS

APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab

APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos

APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios

APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual

APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion

no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT

Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica

Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion

Actualidad del Caso

Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten

con importantes secuelas de la QT y que

progresa a la abiraterona

Opciones de manejo

Cabazitaxel

Enzalutamida

Radio 223

Page 15: Cáncer de Próstata, tratamiento endocrino

AntiandrogenoT 12 Dosis Efectos Secudarios Comentario

Flutamida 5 hr 250 mg

Tid

Diarrea

ginecomastia

hepatotoxicidad

No aprobado

como

monoterapia en

EU

Bicalutamida 5-6 dias 50 mg

dia

Diarrea y

hepatoxicidad

menos frec

No aprobado

como

monoterapia en

EU

Nilutamida

(2da gen)

45 hrs Intolerancia OH

Alteracioacuten

visual naacuteusea

Neumonitis

intersticial

Tiene el perfil de

toxicidad Menos

favorable

No hay mayor

beneficio

Acetato de

CiproteronaNO ESTEROIDEO

100-200mg qd

como BAT 200-

300 mg mono

QT

Hepatotoxicidad No aprobado en

EU

No hay estudios cliacutenicos que los comparen entre siacute

Antiandroacutegenos vs Castracioacuten

Por lo menos 8 EC Fase III

3 mejoriacutea a favor de castracioacuten

5 sin diferencias

1 meta-anaacutelisis

2717 pacientes

Tendencia a mejoriacutea de sobrevida con castracioacuten

NS

Necesidad de descontinuar tratamiento meacutedico

0-4 Agonistas GnRH

4-10 antiandroacutegenos

Mejoriacutea a favor

castracioacuten

Antiandroacutegenos NE y esteroideos son inferiores a orquiectomia (ltSV)

Bloqueo Androgeacutenico Total

Prolongado

+

Bloqueo androgeacutenico completo

Todo paciente tratado inicialmente con

agonistas GnRH ameritaraacute inicio de

Antiandroacutegenos por 2-4 meses

Controversial el uso maacutes allaacute de este tiempo

No hay un acuerdo en las guiacuteas ASCO ni NCCN

Existen meta-anaacutelisis a favor de BAC en SG

Mayor toxicidad y costo

A controlled trial of leuprolide with and without flutamide in

prostatic carcinomaCrawford ED Eisenberger MA McLeod DG Spaulding JT Benson R Dorr FA Blumenstein BA Davis MA Goodman PJ

603 Px

2 brazos

Leuprolide + placebo vs leuprolide + Flutamida

Resultados a favor de BAT

SLP (165 m vs 139 m p=0039)

SG (356 vs 289 m P=0035)

N Engl J Med 1989 Aug 17321419-24

INT 0036

1387 Px

Aleatorizacioacuten

orquiectomia +

flutamida vs

Orquiectomia

+ placebo

(p=14)

INT 0105

Variable ORQ + Flutamida Placebo + ORQ

Normalizacioacuten de

APE (lt 4 ngml)

74 62 (ncs)

SLP 20m 19m (ncs)

SG 34m 30m (ncs)

Comparacioacuten ambos estudios

Posible bloqueo incompleto en INT 0036 por mal

apego terapeacuteutico

Mayor beneficio con el antiandroacutegeno

No se confirmaron niveles de testosterona de

castracioacuten con leuproleide

Beneficio en sobrevida a 5 antildeos (no antes) Tendencia disminucioacuten de mortalidad a 5 antildeos HR 096 Al excluir 7 EC con ciproterona el HR 092 (ES) No se incluyoacute el INT 0105 (orquiectomiacutea)

8275 Px

27 EC

CONCLUSIONES

Diferencia significativa en mortalidad al eliminar la Ciproterona

Con los datos disponibles NO es posible realizar una recomendacioacuten si el BAT es superior a castracioacuten Meacutedica oacute Quiruacutergica

Considerar con el paciente y cada caso de manera individual el riesgo beneficio y costo

No hay datos auacuten que soporten el uso de antiandroacutegenos(antagonistas de RA) maacutes potentes como la ENZALUTAMIDA sola oacute en combinacioacuten GnRH

Bloqueo Intermitente

Deprivacioacuten adrogeacutenica intermitente

Disminucioacuten de los efectos adversos de la

castracioacuten en pacientes respondedores

Teoriacuteas

BAT prolongado facilitar progresioacuten para

enfermedad hormono independiente

USO

Castracioacuten MeacutedicoQx oacute BAT hasta maacutexima

respuesta por APE (usualmente 7-8 meses) y

suspender medicacioacuten hasta elevacioacuten de APE 10-

20 ngdL oacute progresioacuten cliacutenico e imagen

Solo 11 teniacutean enfermedad metacutes

Resto T3 y T4 sin tx definitivo

50 sin tx gt 25 antildeos

28 sin txacutes gt 5 antildeos

Actualmente muchos de sus pxacutes se

dejariacutean en conducta espectante

SVG Total 88 a BAI vs

91a BAC HR 102

(p=024)

Estudio en poblacioacuten sin enfermedad medible solo progresioacuten

por APE demostroacute NO inferioridad de BAI

N= 1386 seguidos a 69 antildeos

N = 1535

Tx GnRH x 7 m y si APE lt 4ngdL intermitencia hasta APE 20ngdL oacute basal previo

EC NO INFERIORIDAD BAI es INFERIOR en SVG vs BAC

SVG Total

58 a vs

51 a HR

110

Estudio maacutes grande con la mayor representacioacuten

en enfermedad metastaacutesica que tiende la

evidencia hacia BAC

Conclusiones BAI

Basados en el INT 0162 para enfermedad

metastaacutesica el BAC continua siendo el estaacutendar

principalmente aquellos con ganglio positivo

Para enfermedad localizada y para progresioacuten

bioquiacutemica la evidencia es inconclusa y se debe

de informar al paciente de los riesgos y

beneficios de dicha modalidad

Mecanismos de Resistencia

Endoacutecrinas

Historia Natural del Caacutencer de prostata

bull Diferentes etapas en el transcurso de la enfermedad

Under the care of

ONCOLOGIST

UROLOGO

No metastatico Metastatico

Tratamiento

local

Bloqueo

Androgenico

Tratamiento despues de

agonistas LHRH y

antiandrogenos

Tratamiento primera liacutenea

Tratamiento rescate

Muerte

ONCOLOGO MEDICO

Higano C et al In Figg WD et al Drug management of prostate cancer 2010

Carga tumoral

Asintomaticos Sintomaticos

Hormonosensible Resistente a la castracioacuten

Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR- Progresioacuten del caacutencer de proacutestata en un medio bajo en testosterona

Dos teoriacuteas principales

Ceacutelulas secretoras luminales (AR+)

Ceacutelulas intermedias (AR-)

Ceacutelulas madre adultas en proacutestata

(AR-)

Ceacutelulas amplificadoras

de traacutensito (AR-)

ADT

Apoptosis masiva de ceacutelulas luminales AR+

ADAPTACIOacuteN

Crecimiento en un medio escaso

de testosterona

PROLIFERACIOacuteN CLONAL

(ceacutelulas AR negativas)

En la mayoriacutea de los pacientes ambas teoriacuteas coexisten respuesta a ADT en algunas

metaacutestasis pueden acompantildearse de una progresioacuten radioloacutegicacliacutenica en otros sitios

de metaacutestasis

Tombal B Eur J Cancer 2011 47 S179-188

Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR-

en la biopsia de un mismo paciente

Ceacutelulas tumorales

AR negativas

Ceacutelulas tumorales

AR positivas

Beltran H Cancer discovery 2011 1 487-495

AR

TDH

T

NUCLEUS

CYTOPLASM

Persistencia de produccioacuten de androacutegenos

bull Androacutegenos

producidos en

suprarrenales12

bull Androgenos

sintetizados de

novo por ceacutelulas

tumorales1

1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308

DHT Dihydrotestosterone T Testosterone

Cancer Research 2008

Efstathiou E et al

Mostaghel et al

Blanco biosiacutentesis endocrina de

esteroidesandroacutegenos

Blanco de Abiraterona inhibidor de CYP17

Expresioacuten heterogeacutenea de la biosiacutentesis de androacutegenos dentro

del microambiente tumoral oacuteseo (y primario)

43

Amplificacioacuten RA

bull 50ndash85 de los

casos CRPC 1

bull Sobreexpresioacuten

RA2

ndash Incremento

sensibilidad a

niveles bajos de

androgenos

AR

TDH

T

NUCLEUS

CYTOPLASM

1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308

DHT Dihydrotestosterone T Testosterone

Tumores primario Metastasis resistente

a la Castracioacuten

Scher et al

Endocrine-Related

Cancer 112004459

The Androgen Receptor esta

sobreexpresado

Incremento DNA de los RA

o

Variantes RA

bull Incremento de

valores de

variantes de RA

en pacientes con

CRPC1

bull Variantes pueden

tener actividad

intriacutenseca AR splice variant

TDH

T

DHT Dihydrotestosterone T Testosterone

1 Watson PA et al Proc Natl Acad Sci 201010716759ndash16765 2 Hu R et al Cancer Res 20096916ndash22

3 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

NUCLEUS

CYTOPLASM

Exon 1

Exon 1

Las variantes de RA pueden estar asociadas con

progresioacuten de caacutencer de proacutestata y puede ser

androacutegeno independiente Nuclear localization

N-terminal domain DBD HR Ligand-Binding Domain

NC dimerization and

transactivation (TAU-1 TAU-

5)

DNA-dependent

dimerization

Hsp-binding AF-2-mediated NC

dimerization and coregulator binding

ARFull length

Exon 2 Cryptic

Exon 2bAR 122bCE from intron sequence between exon 2 and 3

Exon 1 Exon 2Exon 3

Cryptic

Exon 14AR-V7

Differences in CE sequence and site of stop codon

CE from intron sequence between exon 3 and 4

Exon 2Exon 3

Exon 4Exon 5

Exon 6Exon 7

deleted in

ARv567es

Exon 8

Frame shift create stop

codon after novel 10aa

ARv567es

Mostaghel et al J Clin Oncol 2011 29(7S) Abstract 18 (Poster Presentation)

Activacioacuten por Tirosina cinasa bull Entrecruzamiento de las

viacuteas de sentildealizacioacuten entre factores de crecimiento pueden estimular crecimiento consin actividad de RA 12

bull Cinasas involucradas12

ndash ERK

ndash AKT

ndash PI3K

ndash mTOR

ndash Src

NUCLEUS

CYTOPLASM

Receptor

tyrosine kinase

PI3KAKTERKmTOR

ERK Extracellular signal-regulated kinase mTOR Mammalian target of rapamycin

PI3K Phosphatidylinositol-3 kinase

1 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308

2 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

Clasificacioacuten molecular de la progresioacuten del caacutencer de proacutestata

Fundamentos para la decisioacuten del tratamientoChristopher J Logothetis Gary E Gallick Sankar N Maity et al

NUEVA CLASIFICACIOacuteN MOLECULAR DE LA

PROGRESIOacuteN DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

FASE ENDOCRINO-DEPENDIENTE HORMONODEPENDIENTE

INICIA PROGRESIOacuteN EN ldquoESPIRAL ldquo

FASE DEPENDIENTE DE MICROAMBIENTE

FASE DE CEacuteLULAS TUMORALES AUTOacuteNOMAS

En hombres sanos la siacutentesis de androacutegenos comienza en

las glaacutendulas adrenales o en los testiacuteculos donde el

colesterol es metabolizado en hormonas

Existen dos pasos importantes en la siacutentesis de androacutegenos

bull La reaccioacuten 17α- hidroxilasa que es catalizada por

la CYP 17 y

bull La reaccioacuten 1720-liasa que tambieacuten es catalizada

por la CYP 17

Racional para desarrollo de

Abiraterona

NO olvidar prescribir terapia de remplazo de esteroides cuando se utilizan inhibidores

de CYP17 para evitar una crisis adrenal

La inhibicioacuten de la CYP 17 tiene

un espectro de accioacuten amplio

V60

COU-AA-301

Acetato Abiraterona

1000 mg diario

Placebo diario

Fase 3 multinacional multicentrico randomizado doble ciego controlado con placebo

(147 centros en 13 paises USA Europa Australia Canada)

OS (25 improvement HR 08)Endpoint Primario

bull 1195 pacientes con progresioacuten

mCRPC

bull Falla a 1 o 2 regiacutemenes de

quimioterapia una de las

cuales debe ser docetaxelbull Rand 21

bull Estratificacioacuten por

bull ECOG performance status

(0-1 vs 2)

bull Peor dolor presente en las

24 horas previas (BPI forma

simple 0-3 [ausente] vs 4-

10 [presente])

bull QMT previas (1 vs 2)

bull Tipo de progresioacuten (PSA

solo vs Radioloacutegica con o

sin progresioacuten PSA)

TRATAMIENTO

HASTA

PROGRESIacuteON

Prednisona 5mg dos vecesdiacutea

Prednisona 5mg dos vecesdiacutea

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

V60

COU-AA-301

Caracteriacutesticas de Pacientes

AA (n = 797)

Placebo (n = 398)

Total (n = 1195)

Mediana edad antildeos (rango)

690 (42-95)

690 (39-90)

690(39-95)

Raza

Blancos 933 927 931

Negros 35 38 36

Asiaticos 14 23 17

ECOG-PS 2 107 111 108

Dolor significativo presente

443 440 442

2 esquemas de QMT previas

282 284 283

Progresioacuten radioloacutegica

701 686 696

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO

V60

COU-AA-301

Caracteriacutesticas Basales de Enfermedad

AA (n = 797)

Placebo (n = 398)

Extensioacuten visceral

Osea 892 904

Ganglionar 454 415

Metastasis Visceral 290 241

Hiacutegado 113 76

Pulmoacuten 130 114

Otros organos 58 53

PSA (mediana ngmL) 1288 1377

Hemoglobina (mediana

gdL)

118 118

Fosfatasa Alcalina (median

IUL)

1335 1340

LDH (median IUL) 2230 2375

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO

V60

COU-AA-301

Mediana duracioacuten de seguimiento 202 ms

Mediana duracioacuten de tratamiento 8 ms con AA vs 4 ms con placebo

HR (95 CI) 074 (064-086)

p lt 00001

AA median OS (95 CI)

158 months (148-170)

Placebo median OS (95 CI)

112 months (104-131)

100

80

60

40

20

0

0

Su

rviv

al (

)

6 12 18 24

797

398

657

306

473

183

273

100

15

6

Time to Death (Months)

30

0

0

AA

Placebo

AA

Placebo

Fizazi et al ESMO 2011 abstract 7000 (oral presentation)

Anaacutelisis final beneficio Supervivencia Global

V60

COU-AA-301

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

El beneficio en Supervivencia obtenido es

consistente en la mayoriacutea de los subgrupos

V60

COU-AA-301

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

Mediana OS ndash AA vs Placebo

1 Liacutenea previa de QMT 171 vs 117 meses (HR=071 95 CI059-085)

2 Liacuteneas previas de QMT 142 vs 104 meses (HR=080 95 CI 061-103)

1 Liacutenea previa de QMT100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

557

275

467

214

348

130

210

72

9

5

AA

Placebo

30

0

0

100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

240

123

190

92

125

53

63

28

6

1

AA

Placebo

30

0

0

Abiraterona

171 meses

Placebo

117 meses

Abiraterona

142 mesesPlacebo

104 meses

Su

perv

ive

nc

ia(

)

Su

pe

rviv

en

cia

()

Tiempo a Muerte (Meses) Tiempo a Muerte (Meses)

2 Liacuteneas previas de QMT

Beneficio en supervivencia observado en

pacientes que recibieron 1 o 2 liacuteneas de QMT

V60

COU-AA-301

Tasa de Respuesta de PSA Total y Confirmada

Significativamente mayor en AA

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

AA Placebo

Total

Confirmed385

295

10155

p lt 00001

p lt 00001

Tasa

de R

esp

ue

sta

PS

A (

)

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

V60

COU-AA-301

Conclusiones (1)

Con mayor seguimiento la magnitud del tratamiento con

AA en supervivencia global se incremento en pacientes

con CPCR metastasico progresados a Docetaxel

ndash Mediana OS incremento de 112 a 158 meses

ndash 26 reduccioacuten del riesgo de muerte (HR = 074)

El beneficio en OS con AA fue consistente en todos los

subgrupos de pacientes

El beneficio cliacutenico se mantuvo aun en subgrupos de

pacientes difiacuteciles de tratar

ndash Pacientes antildeosos

ndash Pacientes con enfermedad visceral

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

V60

COU-AA-301

Uso de Inhibidores de la Biosiacutentesis de

Androacutegenos

V60

COU-AA-301

50 incremento en DFS radiologica and 25 incremento en OSEndpoint Primario

bull 1000 pacientes

CRPC

metastasico

asintomaacutetico o

moderadamente

sintomaacutetico

bull QMT naiumlve

bull Rand 21

bull Estratificacioacuten

ECOG

performance

status (0 vs 1)

Acetato Abiraterona

1000 mg diario

Placebo diario

Prednisona 5mg dos

vecesdiacutea

Prednisona 5mg dos

vecesdiacutea

TRATAMIENTO

HASTA

PROGRESIacuteON

V60

COU-AA-301

Abiraterona duplica el tiempo a rPFS

IA3 data rPFS assessed by investigator review at prespecified IA

100

80

60

40

20

0

0

Su

bje

cts

Witho

ut P

rog

ressio

n

or

De

ath

(

)

6 12 18 30 3624

546

542

389

244

240

133

157

78

20

7

0

0

Abiraterone

Prednisone

117

45

Months From Randomization

Abiraterone

Prednisone

Abiraterone (median mos) 165

Prednisone (median mos) 83

HR (95 CI) 053 (045-062)

p Value lt 00001

1593 21 27 33

485

406

311

176

195

99

131

62

66

20

4

0

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

V60

COU-AA-301

02 075 1 15

83

83

74

83

74

111

57

81

83

82

58

102

56

108

56

97

82

83

Variable Subgroup

Median (months)

AA Pred HR 95 CI

Favors

abiraterone

Favors

prednisone

165

164

180

167

107

207

112

166

165

149

128

194

141

166

136

194

166

163

ALL

0

1

0-1

2-3

YES

NO

lt 65

ge 65

ge 75

YES

NO

YES

NO

YES

NO

NA

Other

All subjects

Baseline ECOG

Baseline BPI

Bone metastasis only at entry

Age

Baseline PSA above median

Baseline LDH above median

Baseline ALK-P above median

Region

053

056

043

053

061

055

051

048

055

064

054

048

047

057

054

048

051

056

(045-062)

(047-067)

(030-061)

(043-065)

(044-083)

(042-071)

(041-062)

(035-066)

(046-067)

(048-084)

(043-068)

(038-061)

(038-060)

(045-071)

(043-068)

(038-061)

(040-063)

(045-071)

336542

256414

80128

208346

91147

124241

212301

100155

236387

104165

163260

173282

165259

171283

157256

179286

169275

167267

EventsN

AA Pred

271546

217416

54130

182370

68129

96238

175308

70135

201411

92185

157282

114264

139278

132268

153279

118267

143297

128249

IA3 data LDH lactate dehydrogenase ALK-P alkaline phosphatase

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

Beneficio en rPFS en los subgrupos de

pacientes

V60

COU-AA-301

Beneficio en OS para Abiraterona

IA3 data aPrespecified significance level by OrsquoBrien-Fleming Boundary = 00035

100

80

60

40

20

0

0

Su

bje

cts

Witho

ut D

ea

th (

)

6 12 18 30 3624

546

542

524

508

482

465

421

400

68

67

0

0

Abiraterone

Prednisone

333

283

Months From Randomization

Abiraterone

Prednisone

Abiraterone (median mos) 353

Prednisone (median mos) 301

HR (95 CI) 079 (066-095)

p Valuea 00151

1593 21 27 33

538

534

503

492

452

437

393

361

175

153

15

9

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

V60

COU-AA-301

Conclusiones

ndash Tanto la supervivencia global libre de progresioacuten

radioloacutegica y los end point secundarios son

favorables para los pacientes que recibieron

abiraterona

ndash El perfil de toxicidad no se modifico con respecto al

estudio en pacientes post docetaxel

ndash Se continua investigando esta droga en pacientes

con estadios mas tempranos de la enfermedad

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Antagonistas del receptor de

androacutegenos

V60

COU-AA-301

TRATAMIENTO DE RESISTENCIA A

CASTRACIOacuteN

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MDV3100 primer antagonista del

receptor de androacutegenos que tiene triple

accioacuten

MDV3100 enlentece el crecimiento tumoral e

induce muerte celular por medio de tres viacuteas

de accioacuten complementarias

Bloquea la unioacuten de testosterona al

receptor androgeacutenico

Impide la internalizacioacuten del RA al nuacutecleo

de la ceacutelula tumoral (traslocacioacuten nuclear)

Inhibe la unioacuten al ADN

V60

COU-AA-301

bull El objetivo primario del estudio es evaluar la

supervivencia global No utiliza corticoterapia

concomitante

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

Placebo PO daily (n = 390)

MDV3100 160 mg PO daily (n = 780)

Pacientes con mCPRC progresado

a docetaxel

(N = 1170)

V60

COU-AA-301

bull Mediana SG fue 18middot4 meses en la rama enzalutamida vs 13middot6 meses en la rama

placebo (plt0middot001)

bull Enzalutamida mejoroacute significativamente la supervivencia global tiempo a progresioacuten

de PSA y SLPr con un perfil de toxicidad bajo

bull Convulsiones en menos de 1 de los pacientes

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA G

LO

BA

L 48 meses

V60

COU-AA-301

bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses

para placebo (plt0middot001)

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA L

IBR

E D

E

PR

OG

RE

SIOacute

N R

AD

IOG

RAacute

FIC

A

V60

COU-AA-301

Conclusiones

Enzalutamida extiende de manera significativa la

supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata

metastasico resistente a castracioacuten

V60

COU-AA-301

V60

COU-AA-301

324m

302m

Otras terapias endoacutecrinas

Estroacutegenos

Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH

Supresioacuten de LH hipofisiaria

Competencia con testosterona por el receptor de

hormona esteroideo efecto citotoacutexico

Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2

semanas

Efectos secundarios

Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia

Previene peacuterdida oacutesea

Ketoconazol

Es inhibidor menos selectivo CYP17

Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos

Dosis 200-400 mg tid

Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos

Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash

Pxacutes con BAT se susp AA

N= 260

Ketoconazol400 mg tid

Hidrocortisona

Hidrocortisona

KETOCONAZOL

TR (gt50 APE) SLP APE SVG

27p=002

86 meses(ncs)

153

meses (ncs)

ABIRATERONA

TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA

SVG

62p=lt0001

165mp=0001

35 mp=01

Manejos QUIMIO-HORMONALES

E3805

CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen

Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in

Prostate Cancer

Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn

Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish

Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel

Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola

Early Chemo+ADT A debate in one slide

ndash a need for randomized phase 3 trial

bull Pro

ndash Attack de-novo testosterone

independent clones early - allow ADT

to keep PrCa in remission longer

ndash Some patients at the time of

progression are too frail for chemo

bull Conndash ADT will take cells out of

cycle and be less responsive to cytotoxics

ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy

Androgen Deprivation Therapy

Regression Re-emergence

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

E3805 ndash CHAARTED Treatment

STRATIFICATION

Extent of Mets

-High vs Low

Age

ge70 vs lt 70yo

ECOG PS

- 0-1 vs 2

CABgt 30 days

-Yes vs No

SRE Prevention

-Yes vs No

Prior Adjuvant ADT

le12 vs gt 12 months

R

A

N

D

O

M

I

Z

E

ARM A

ADT + Docetaxel

75mgm2 every 21

days for maximum

6 cycles

ARM B

ADT (androgen

deprivation therapy

alone)

Evaluate

every 3 weeks

while

receiving

docetaxel and

at week 24

then every 12

weeks

Evaluate

every 12

weeks

Follow for time

to progression

and overall

survival

Chemotherapy

at investigatorrsquos

discretion at

progression

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization

bull Intermittent ADT dosing was not allowed

bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone

Key Eligibility Criteria

bull Metastatic prostate cancer

ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue

bull Prior ADT limited to

ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24

months and no progression within 12 months of finish

bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)

bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and

neurological function suitable for docetaxel

bull No prior docetaxel

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33

improvement in median OS (with all versions)

High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases

(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Original Design

high volume only

First Revision allow

low volume

Final Design

Adjustment of

projected OS based

on new data

(S9346)

Sample size 568 600 780

Median OS

High volume ADT

24 months 24 months 33 months

(44 months in C-HT)

Median OS

Low volume ADT

Not enrolled 48 months 67 months

(89 months in C-HT)

with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)

Patient characteristics

ADT + Doc

(N=397)

ADT alone (N=393)

N N

Volume of Mets

Low 134 338 142 361

High 263 662 251 639

Gleason Score

4-6 21 59 21 61

7 96 269 82 239

8-10 240 672 240 700

Unknown 40 50

PSA (ngmL) at time of ADT start

Median 560 505

Range 04-85401 01-80560

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Primary endpoint Overall survival

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 397 101 296 576B 393 136 257 440

Pro

ba

bility

HR=061 (047-080) p=00003

Median OS

ADT + D 576 months

ADT alone 440 months

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Causes of Death

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)

N N

Due to prostate

cancer

84 832 112 836

Due to protocol Rx 1 10 0 00

Other cause 8 79 11 82

Unknown 8 79 11 82

Missing 0 2

Total 101 136

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 134 19 115 B 142 26 116

Pro

ba

bility

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 263 82 181 492B 251 110 141 322

Pro

bability

In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month

improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team

OS by extent of metastatic disease at start of ADT

High volume Low volume

p=00006

HR=060 (045-081)

Median OS

ADT + D 492 months

ADT alone 322 months

p=01398

HR=063 (034-117)

Median OS

ADT + D Not reached

ADT alone Not reached

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docetaxel

benefited all

subgroups

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docet

(N=397)

N

ADT alone (N=393)

N

Biochem Sympt Radiog PD145 174

Symptom or Radiograph PD93 133

Docetaxel 49 129

Other Chemotherapy

Cabazitaxel 43 29

Mitoxantrone ampor Platinum22 23

Hormonal Therapy

AbirateroneEnzalutamide92 79

Antiandrogenketoconazole87 99

Immunotherapy

Sipuleucel T 20 18

Radiotherapy 54 67

Therapy beyond progression

Conclusion

bull The combination of standard ADT and 6 cycles

of docetaxel significantly improved overall

survival compared to standard ADT alone in

men with hormone sensitive prostate cancer

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Clinical interpretation

bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an

appropriate option for men with metastatic prostate cancer

commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy

bull The benefit in patients with a high volume of metastases is

clear and justifies the treatment burden

ndash longer follow-up is required for patients with low volume

metastatic disease

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

TRATAMIENTO PERSONALIZADO

Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata

durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer

de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de

cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente

con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA

En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe

seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal

GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas

Caso Cliacutenico

Caacutencer Proacutestata

Dr Yamil Loacutepez Chuken

Datos Generales

NOMBRE JGJA GENERO

Masculino

EDAD 70 ANtildeOS

ORIGEN

Torreoacuten Coahuila

OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente

gerente sucursal bancaria

ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA

TABAQUISMO negativo OH (+)

social

Quiruacutergicos RTU 2007 ver

adelante

Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios

en 2004

Resto interrogado y negado

PEEA

Fecha Evento

Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con

facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo

meacutedico

Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal

RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)

Ago 2007Prostatectomiacutea Radical

Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)

Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento

Agosto

2007

Prostatectomiacutea Radical

HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no

componente neuroendocrino

Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm

Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica

loacutebulo derecho

Vesiacuteculas

SeminalesNo afectadas

Invasioacuten vascular Presente

Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula

Gleason 3+5 8

Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos

TNM pT3a N0 M0 EC III

PEEA

Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL

Sep 2007

RADIONCOLOGIacuteA

Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones

teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes

Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL

Sep 2008APE 151 ngdL

Se solicita GGO y estudios extensioacuten

Nov 2008APE 198 ngdL

GGO TT y US Abdomen negativos para AT

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia

Falla post Prostatectomiacutea

gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones

Falla post RT

Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir

Fenoacutemeno de rebote de PSA

Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE

post RT y post Cxacutes

Estudios complementarios de extensioacuten tumoral

Papel del PET CT colina

Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica

Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Nov

2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)

Enero

2009

APE 01 ngdL

TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria

Continua BAT

Enero

2009 a

Febrero

2010

APE 001 ngml (28-Ene-09)

APE 001 ngml (3-feb-09)

APE 001 ngml (6-May-09)

APE 002 ngml (1-Ago-09)

APE 009 ngml (29-Oct-09)

APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT

APE 033 ngml (29-Dic-09)

Seguimiento del casoFecha Evento

Febrero

2010

Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo

No se miden niveles testosterona

Marzo

2011

APE 393 ngdL

Asx

Sep

2011

APE 1485 ngdL

Clinicamente asx

Sep

2011 a

May

2012

Docetaxel x 10

APE 32 ngdL

Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT

GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4

costilla clinicamente asx

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Mayo 2012

Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +

Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)

APE 161 ngdL

ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS

APE 72 ngdL Sepacute12 Asx

APE 669 ngdL Agoacute12 Asx

APE 667 ngdL Novacute12 Asx

APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol

APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene

APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT

Seguimiento del casoFecha Evento

Julio

2014

Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor

por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo

Previamente estaba con zolendronato

Agosto

2013

APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento

Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa

Marzo

2014

RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y

neumoniacutea obstructiva

BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente

para IHQ)

APE 141 ngdL

Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos

Agosto

2014

Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl

Respuesta completa pulmonar

Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2

Seguimiento del caso

Fecha Evento

ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS

APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab

APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos

APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios

APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual

APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion

no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT

Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica

Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion

Actualidad del Caso

Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten

con importantes secuelas de la QT y que

progresa a la abiraterona

Opciones de manejo

Cabazitaxel

Enzalutamida

Radio 223

Page 16: Cáncer de Próstata, tratamiento endocrino

Antiandroacutegenos vs Castracioacuten

Por lo menos 8 EC Fase III

3 mejoriacutea a favor de castracioacuten

5 sin diferencias

1 meta-anaacutelisis

2717 pacientes

Tendencia a mejoriacutea de sobrevida con castracioacuten

NS

Necesidad de descontinuar tratamiento meacutedico

0-4 Agonistas GnRH

4-10 antiandroacutegenos

Mejoriacutea a favor

castracioacuten

Antiandroacutegenos NE y esteroideos son inferiores a orquiectomia (ltSV)

Bloqueo Androgeacutenico Total

Prolongado

+

Bloqueo androgeacutenico completo

Todo paciente tratado inicialmente con

agonistas GnRH ameritaraacute inicio de

Antiandroacutegenos por 2-4 meses

Controversial el uso maacutes allaacute de este tiempo

No hay un acuerdo en las guiacuteas ASCO ni NCCN

Existen meta-anaacutelisis a favor de BAC en SG

Mayor toxicidad y costo

A controlled trial of leuprolide with and without flutamide in

prostatic carcinomaCrawford ED Eisenberger MA McLeod DG Spaulding JT Benson R Dorr FA Blumenstein BA Davis MA Goodman PJ

603 Px

2 brazos

Leuprolide + placebo vs leuprolide + Flutamida

Resultados a favor de BAT

SLP (165 m vs 139 m p=0039)

SG (356 vs 289 m P=0035)

N Engl J Med 1989 Aug 17321419-24

INT 0036

1387 Px

Aleatorizacioacuten

orquiectomia +

flutamida vs

Orquiectomia

+ placebo

(p=14)

INT 0105

Variable ORQ + Flutamida Placebo + ORQ

Normalizacioacuten de

APE (lt 4 ngml)

74 62 (ncs)

SLP 20m 19m (ncs)

SG 34m 30m (ncs)

Comparacioacuten ambos estudios

Posible bloqueo incompleto en INT 0036 por mal

apego terapeacuteutico

Mayor beneficio con el antiandroacutegeno

No se confirmaron niveles de testosterona de

castracioacuten con leuproleide

Beneficio en sobrevida a 5 antildeos (no antes) Tendencia disminucioacuten de mortalidad a 5 antildeos HR 096 Al excluir 7 EC con ciproterona el HR 092 (ES) No se incluyoacute el INT 0105 (orquiectomiacutea)

8275 Px

27 EC

CONCLUSIONES

Diferencia significativa en mortalidad al eliminar la Ciproterona

Con los datos disponibles NO es posible realizar una recomendacioacuten si el BAT es superior a castracioacuten Meacutedica oacute Quiruacutergica

Considerar con el paciente y cada caso de manera individual el riesgo beneficio y costo

No hay datos auacuten que soporten el uso de antiandroacutegenos(antagonistas de RA) maacutes potentes como la ENZALUTAMIDA sola oacute en combinacioacuten GnRH

Bloqueo Intermitente

Deprivacioacuten adrogeacutenica intermitente

Disminucioacuten de los efectos adversos de la

castracioacuten en pacientes respondedores

Teoriacuteas

BAT prolongado facilitar progresioacuten para

enfermedad hormono independiente

USO

Castracioacuten MeacutedicoQx oacute BAT hasta maacutexima

respuesta por APE (usualmente 7-8 meses) y

suspender medicacioacuten hasta elevacioacuten de APE 10-

20 ngdL oacute progresioacuten cliacutenico e imagen

Solo 11 teniacutean enfermedad metacutes

Resto T3 y T4 sin tx definitivo

50 sin tx gt 25 antildeos

28 sin txacutes gt 5 antildeos

Actualmente muchos de sus pxacutes se

dejariacutean en conducta espectante

SVG Total 88 a BAI vs

91a BAC HR 102

(p=024)

Estudio en poblacioacuten sin enfermedad medible solo progresioacuten

por APE demostroacute NO inferioridad de BAI

N= 1386 seguidos a 69 antildeos

N = 1535

Tx GnRH x 7 m y si APE lt 4ngdL intermitencia hasta APE 20ngdL oacute basal previo

EC NO INFERIORIDAD BAI es INFERIOR en SVG vs BAC

SVG Total

58 a vs

51 a HR

110

Estudio maacutes grande con la mayor representacioacuten

en enfermedad metastaacutesica que tiende la

evidencia hacia BAC

Conclusiones BAI

Basados en el INT 0162 para enfermedad

metastaacutesica el BAC continua siendo el estaacutendar

principalmente aquellos con ganglio positivo

Para enfermedad localizada y para progresioacuten

bioquiacutemica la evidencia es inconclusa y se debe

de informar al paciente de los riesgos y

beneficios de dicha modalidad

Mecanismos de Resistencia

Endoacutecrinas

Historia Natural del Caacutencer de prostata

bull Diferentes etapas en el transcurso de la enfermedad

Under the care of

ONCOLOGIST

UROLOGO

No metastatico Metastatico

Tratamiento

local

Bloqueo

Androgenico

Tratamiento despues de

agonistas LHRH y

antiandrogenos

Tratamiento primera liacutenea

Tratamiento rescate

Muerte

ONCOLOGO MEDICO

Higano C et al In Figg WD et al Drug management of prostate cancer 2010

Carga tumoral

Asintomaticos Sintomaticos

Hormonosensible Resistente a la castracioacuten

Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR- Progresioacuten del caacutencer de proacutestata en un medio bajo en testosterona

Dos teoriacuteas principales

Ceacutelulas secretoras luminales (AR+)

Ceacutelulas intermedias (AR-)

Ceacutelulas madre adultas en proacutestata

(AR-)

Ceacutelulas amplificadoras

de traacutensito (AR-)

ADT

Apoptosis masiva de ceacutelulas luminales AR+

ADAPTACIOacuteN

Crecimiento en un medio escaso

de testosterona

PROLIFERACIOacuteN CLONAL

(ceacutelulas AR negativas)

En la mayoriacutea de los pacientes ambas teoriacuteas coexisten respuesta a ADT en algunas

metaacutestasis pueden acompantildearse de una progresioacuten radioloacutegicacliacutenica en otros sitios

de metaacutestasis

Tombal B Eur J Cancer 2011 47 S179-188

Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR-

en la biopsia de un mismo paciente

Ceacutelulas tumorales

AR negativas

Ceacutelulas tumorales

AR positivas

Beltran H Cancer discovery 2011 1 487-495

AR

TDH

T

NUCLEUS

CYTOPLASM

Persistencia de produccioacuten de androacutegenos

bull Androacutegenos

producidos en

suprarrenales12

bull Androgenos

sintetizados de

novo por ceacutelulas

tumorales1

1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308

DHT Dihydrotestosterone T Testosterone

Cancer Research 2008

Efstathiou E et al

Mostaghel et al

Blanco biosiacutentesis endocrina de

esteroidesandroacutegenos

Blanco de Abiraterona inhibidor de CYP17

Expresioacuten heterogeacutenea de la biosiacutentesis de androacutegenos dentro

del microambiente tumoral oacuteseo (y primario)

43

Amplificacioacuten RA

bull 50ndash85 de los

casos CRPC 1

bull Sobreexpresioacuten

RA2

ndash Incremento

sensibilidad a

niveles bajos de

androgenos

AR

TDH

T

NUCLEUS

CYTOPLASM

1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308

DHT Dihydrotestosterone T Testosterone

Tumores primario Metastasis resistente

a la Castracioacuten

Scher et al

Endocrine-Related

Cancer 112004459

The Androgen Receptor esta

sobreexpresado

Incremento DNA de los RA

o

Variantes RA

bull Incremento de

valores de

variantes de RA

en pacientes con

CRPC1

bull Variantes pueden

tener actividad

intriacutenseca AR splice variant

TDH

T

DHT Dihydrotestosterone T Testosterone

1 Watson PA et al Proc Natl Acad Sci 201010716759ndash16765 2 Hu R et al Cancer Res 20096916ndash22

3 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

NUCLEUS

CYTOPLASM

Exon 1

Exon 1

Las variantes de RA pueden estar asociadas con

progresioacuten de caacutencer de proacutestata y puede ser

androacutegeno independiente Nuclear localization

N-terminal domain DBD HR Ligand-Binding Domain

NC dimerization and

transactivation (TAU-1 TAU-

5)

DNA-dependent

dimerization

Hsp-binding AF-2-mediated NC

dimerization and coregulator binding

ARFull length

Exon 2 Cryptic

Exon 2bAR 122bCE from intron sequence between exon 2 and 3

Exon 1 Exon 2Exon 3

Cryptic

Exon 14AR-V7

Differences in CE sequence and site of stop codon

CE from intron sequence between exon 3 and 4

Exon 2Exon 3

Exon 4Exon 5

Exon 6Exon 7

deleted in

ARv567es

Exon 8

Frame shift create stop

codon after novel 10aa

ARv567es

Mostaghel et al J Clin Oncol 2011 29(7S) Abstract 18 (Poster Presentation)

Activacioacuten por Tirosina cinasa bull Entrecruzamiento de las

viacuteas de sentildealizacioacuten entre factores de crecimiento pueden estimular crecimiento consin actividad de RA 12

bull Cinasas involucradas12

ndash ERK

ndash AKT

ndash PI3K

ndash mTOR

ndash Src

NUCLEUS

CYTOPLASM

Receptor

tyrosine kinase

PI3KAKTERKmTOR

ERK Extracellular signal-regulated kinase mTOR Mammalian target of rapamycin

PI3K Phosphatidylinositol-3 kinase

1 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308

2 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

Clasificacioacuten molecular de la progresioacuten del caacutencer de proacutestata

Fundamentos para la decisioacuten del tratamientoChristopher J Logothetis Gary E Gallick Sankar N Maity et al

NUEVA CLASIFICACIOacuteN MOLECULAR DE LA

PROGRESIOacuteN DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

FASE ENDOCRINO-DEPENDIENTE HORMONODEPENDIENTE

INICIA PROGRESIOacuteN EN ldquoESPIRAL ldquo

FASE DEPENDIENTE DE MICROAMBIENTE

FASE DE CEacuteLULAS TUMORALES AUTOacuteNOMAS

En hombres sanos la siacutentesis de androacutegenos comienza en

las glaacutendulas adrenales o en los testiacuteculos donde el

colesterol es metabolizado en hormonas

Existen dos pasos importantes en la siacutentesis de androacutegenos

bull La reaccioacuten 17α- hidroxilasa que es catalizada por

la CYP 17 y

bull La reaccioacuten 1720-liasa que tambieacuten es catalizada

por la CYP 17

Racional para desarrollo de

Abiraterona

NO olvidar prescribir terapia de remplazo de esteroides cuando se utilizan inhibidores

de CYP17 para evitar una crisis adrenal

La inhibicioacuten de la CYP 17 tiene

un espectro de accioacuten amplio

V60

COU-AA-301

Acetato Abiraterona

1000 mg diario

Placebo diario

Fase 3 multinacional multicentrico randomizado doble ciego controlado con placebo

(147 centros en 13 paises USA Europa Australia Canada)

OS (25 improvement HR 08)Endpoint Primario

bull 1195 pacientes con progresioacuten

mCRPC

bull Falla a 1 o 2 regiacutemenes de

quimioterapia una de las

cuales debe ser docetaxelbull Rand 21

bull Estratificacioacuten por

bull ECOG performance status

(0-1 vs 2)

bull Peor dolor presente en las

24 horas previas (BPI forma

simple 0-3 [ausente] vs 4-

10 [presente])

bull QMT previas (1 vs 2)

bull Tipo de progresioacuten (PSA

solo vs Radioloacutegica con o

sin progresioacuten PSA)

TRATAMIENTO

HASTA

PROGRESIacuteON

Prednisona 5mg dos vecesdiacutea

Prednisona 5mg dos vecesdiacutea

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

V60

COU-AA-301

Caracteriacutesticas de Pacientes

AA (n = 797)

Placebo (n = 398)

Total (n = 1195)

Mediana edad antildeos (rango)

690 (42-95)

690 (39-90)

690(39-95)

Raza

Blancos 933 927 931

Negros 35 38 36

Asiaticos 14 23 17

ECOG-PS 2 107 111 108

Dolor significativo presente

443 440 442

2 esquemas de QMT previas

282 284 283

Progresioacuten radioloacutegica

701 686 696

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO

V60

COU-AA-301

Caracteriacutesticas Basales de Enfermedad

AA (n = 797)

Placebo (n = 398)

Extensioacuten visceral

Osea 892 904

Ganglionar 454 415

Metastasis Visceral 290 241

Hiacutegado 113 76

Pulmoacuten 130 114

Otros organos 58 53

PSA (mediana ngmL) 1288 1377

Hemoglobina (mediana

gdL)

118 118

Fosfatasa Alcalina (median

IUL)

1335 1340

LDH (median IUL) 2230 2375

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO

V60

COU-AA-301

Mediana duracioacuten de seguimiento 202 ms

Mediana duracioacuten de tratamiento 8 ms con AA vs 4 ms con placebo

HR (95 CI) 074 (064-086)

p lt 00001

AA median OS (95 CI)

158 months (148-170)

Placebo median OS (95 CI)

112 months (104-131)

100

80

60

40

20

0

0

Su

rviv

al (

)

6 12 18 24

797

398

657

306

473

183

273

100

15

6

Time to Death (Months)

30

0

0

AA

Placebo

AA

Placebo

Fizazi et al ESMO 2011 abstract 7000 (oral presentation)

Anaacutelisis final beneficio Supervivencia Global

V60

COU-AA-301

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

El beneficio en Supervivencia obtenido es

consistente en la mayoriacutea de los subgrupos

V60

COU-AA-301

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

Mediana OS ndash AA vs Placebo

1 Liacutenea previa de QMT 171 vs 117 meses (HR=071 95 CI059-085)

2 Liacuteneas previas de QMT 142 vs 104 meses (HR=080 95 CI 061-103)

1 Liacutenea previa de QMT100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

557

275

467

214

348

130

210

72

9

5

AA

Placebo

30

0

0

100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

240

123

190

92

125

53

63

28

6

1

AA

Placebo

30

0

0

Abiraterona

171 meses

Placebo

117 meses

Abiraterona

142 mesesPlacebo

104 meses

Su

perv

ive

nc

ia(

)

Su

pe

rviv

en

cia

()

Tiempo a Muerte (Meses) Tiempo a Muerte (Meses)

2 Liacuteneas previas de QMT

Beneficio en supervivencia observado en

pacientes que recibieron 1 o 2 liacuteneas de QMT

V60

COU-AA-301

Tasa de Respuesta de PSA Total y Confirmada

Significativamente mayor en AA

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

AA Placebo

Total

Confirmed385

295

10155

p lt 00001

p lt 00001

Tasa

de R

esp

ue

sta

PS

A (

)

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

V60

COU-AA-301

Conclusiones (1)

Con mayor seguimiento la magnitud del tratamiento con

AA en supervivencia global se incremento en pacientes

con CPCR metastasico progresados a Docetaxel

ndash Mediana OS incremento de 112 a 158 meses

ndash 26 reduccioacuten del riesgo de muerte (HR = 074)

El beneficio en OS con AA fue consistente en todos los

subgrupos de pacientes

El beneficio cliacutenico se mantuvo aun en subgrupos de

pacientes difiacuteciles de tratar

ndash Pacientes antildeosos

ndash Pacientes con enfermedad visceral

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

V60

COU-AA-301

Uso de Inhibidores de la Biosiacutentesis de

Androacutegenos

V60

COU-AA-301

50 incremento en DFS radiologica and 25 incremento en OSEndpoint Primario

bull 1000 pacientes

CRPC

metastasico

asintomaacutetico o

moderadamente

sintomaacutetico

bull QMT naiumlve

bull Rand 21

bull Estratificacioacuten

ECOG

performance

status (0 vs 1)

Acetato Abiraterona

1000 mg diario

Placebo diario

Prednisona 5mg dos

vecesdiacutea

Prednisona 5mg dos

vecesdiacutea

TRATAMIENTO

HASTA

PROGRESIacuteON

V60

COU-AA-301

Abiraterona duplica el tiempo a rPFS

IA3 data rPFS assessed by investigator review at prespecified IA

100

80

60

40

20

0

0

Su

bje

cts

Witho

ut P

rog

ressio

n

or

De

ath

(

)

6 12 18 30 3624

546

542

389

244

240

133

157

78

20

7

0

0

Abiraterone

Prednisone

117

45

Months From Randomization

Abiraterone

Prednisone

Abiraterone (median mos) 165

Prednisone (median mos) 83

HR (95 CI) 053 (045-062)

p Value lt 00001

1593 21 27 33

485

406

311

176

195

99

131

62

66

20

4

0

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

V60

COU-AA-301

02 075 1 15

83

83

74

83

74

111

57

81

83

82

58

102

56

108

56

97

82

83

Variable Subgroup

Median (months)

AA Pred HR 95 CI

Favors

abiraterone

Favors

prednisone

165

164

180

167

107

207

112

166

165

149

128

194

141

166

136

194

166

163

ALL

0

1

0-1

2-3

YES

NO

lt 65

ge 65

ge 75

YES

NO

YES

NO

YES

NO

NA

Other

All subjects

Baseline ECOG

Baseline BPI

Bone metastasis only at entry

Age

Baseline PSA above median

Baseline LDH above median

Baseline ALK-P above median

Region

053

056

043

053

061

055

051

048

055

064

054

048

047

057

054

048

051

056

(045-062)

(047-067)

(030-061)

(043-065)

(044-083)

(042-071)

(041-062)

(035-066)

(046-067)

(048-084)

(043-068)

(038-061)

(038-060)

(045-071)

(043-068)

(038-061)

(040-063)

(045-071)

336542

256414

80128

208346

91147

124241

212301

100155

236387

104165

163260

173282

165259

171283

157256

179286

169275

167267

EventsN

AA Pred

271546

217416

54130

182370

68129

96238

175308

70135

201411

92185

157282

114264

139278

132268

153279

118267

143297

128249

IA3 data LDH lactate dehydrogenase ALK-P alkaline phosphatase

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

Beneficio en rPFS en los subgrupos de

pacientes

V60

COU-AA-301

Beneficio en OS para Abiraterona

IA3 data aPrespecified significance level by OrsquoBrien-Fleming Boundary = 00035

100

80

60

40

20

0

0

Su

bje

cts

Witho

ut D

ea

th (

)

6 12 18 30 3624

546

542

524

508

482

465

421

400

68

67

0

0

Abiraterone

Prednisone

333

283

Months From Randomization

Abiraterone

Prednisone

Abiraterone (median mos) 353

Prednisone (median mos) 301

HR (95 CI) 079 (066-095)

p Valuea 00151

1593 21 27 33

538

534

503

492

452

437

393

361

175

153

15

9

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

V60

COU-AA-301

Conclusiones

ndash Tanto la supervivencia global libre de progresioacuten

radioloacutegica y los end point secundarios son

favorables para los pacientes que recibieron

abiraterona

ndash El perfil de toxicidad no se modifico con respecto al

estudio en pacientes post docetaxel

ndash Se continua investigando esta droga en pacientes

con estadios mas tempranos de la enfermedad

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Antagonistas del receptor de

androacutegenos

V60

COU-AA-301

TRATAMIENTO DE RESISTENCIA A

CASTRACIOacuteN

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MDV3100 primer antagonista del

receptor de androacutegenos que tiene triple

accioacuten

MDV3100 enlentece el crecimiento tumoral e

induce muerte celular por medio de tres viacuteas

de accioacuten complementarias

Bloquea la unioacuten de testosterona al

receptor androgeacutenico

Impide la internalizacioacuten del RA al nuacutecleo

de la ceacutelula tumoral (traslocacioacuten nuclear)

Inhibe la unioacuten al ADN

V60

COU-AA-301

bull El objetivo primario del estudio es evaluar la

supervivencia global No utiliza corticoterapia

concomitante

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

Placebo PO daily (n = 390)

MDV3100 160 mg PO daily (n = 780)

Pacientes con mCPRC progresado

a docetaxel

(N = 1170)

V60

COU-AA-301

bull Mediana SG fue 18middot4 meses en la rama enzalutamida vs 13middot6 meses en la rama

placebo (plt0middot001)

bull Enzalutamida mejoroacute significativamente la supervivencia global tiempo a progresioacuten

de PSA y SLPr con un perfil de toxicidad bajo

bull Convulsiones en menos de 1 de los pacientes

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA G

LO

BA

L 48 meses

V60

COU-AA-301

bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses

para placebo (plt0middot001)

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA L

IBR

E D

E

PR

OG

RE

SIOacute

N R

AD

IOG

RAacute

FIC

A

V60

COU-AA-301

Conclusiones

Enzalutamida extiende de manera significativa la

supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata

metastasico resistente a castracioacuten

V60

COU-AA-301

V60

COU-AA-301

324m

302m

Otras terapias endoacutecrinas

Estroacutegenos

Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH

Supresioacuten de LH hipofisiaria

Competencia con testosterona por el receptor de

hormona esteroideo efecto citotoacutexico

Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2

semanas

Efectos secundarios

Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia

Previene peacuterdida oacutesea

Ketoconazol

Es inhibidor menos selectivo CYP17

Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos

Dosis 200-400 mg tid

Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos

Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash

Pxacutes con BAT se susp AA

N= 260

Ketoconazol400 mg tid

Hidrocortisona

Hidrocortisona

KETOCONAZOL

TR (gt50 APE) SLP APE SVG

27p=002

86 meses(ncs)

153

meses (ncs)

ABIRATERONA

TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA

SVG

62p=lt0001

165mp=0001

35 mp=01

Manejos QUIMIO-HORMONALES

E3805

CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen

Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in

Prostate Cancer

Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn

Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish

Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel

Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola

Early Chemo+ADT A debate in one slide

ndash a need for randomized phase 3 trial

bull Pro

ndash Attack de-novo testosterone

independent clones early - allow ADT

to keep PrCa in remission longer

ndash Some patients at the time of

progression are too frail for chemo

bull Conndash ADT will take cells out of

cycle and be less responsive to cytotoxics

ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy

Androgen Deprivation Therapy

Regression Re-emergence

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

E3805 ndash CHAARTED Treatment

STRATIFICATION

Extent of Mets

-High vs Low

Age

ge70 vs lt 70yo

ECOG PS

- 0-1 vs 2

CABgt 30 days

-Yes vs No

SRE Prevention

-Yes vs No

Prior Adjuvant ADT

le12 vs gt 12 months

R

A

N

D

O

M

I

Z

E

ARM A

ADT + Docetaxel

75mgm2 every 21

days for maximum

6 cycles

ARM B

ADT (androgen

deprivation therapy

alone)

Evaluate

every 3 weeks

while

receiving

docetaxel and

at week 24

then every 12

weeks

Evaluate

every 12

weeks

Follow for time

to progression

and overall

survival

Chemotherapy

at investigatorrsquos

discretion at

progression

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization

bull Intermittent ADT dosing was not allowed

bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone

Key Eligibility Criteria

bull Metastatic prostate cancer

ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue

bull Prior ADT limited to

ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24

months and no progression within 12 months of finish

bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)

bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and

neurological function suitable for docetaxel

bull No prior docetaxel

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33

improvement in median OS (with all versions)

High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases

(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Original Design

high volume only

First Revision allow

low volume

Final Design

Adjustment of

projected OS based

on new data

(S9346)

Sample size 568 600 780

Median OS

High volume ADT

24 months 24 months 33 months

(44 months in C-HT)

Median OS

Low volume ADT

Not enrolled 48 months 67 months

(89 months in C-HT)

with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)

Patient characteristics

ADT + Doc

(N=397)

ADT alone (N=393)

N N

Volume of Mets

Low 134 338 142 361

High 263 662 251 639

Gleason Score

4-6 21 59 21 61

7 96 269 82 239

8-10 240 672 240 700

Unknown 40 50

PSA (ngmL) at time of ADT start

Median 560 505

Range 04-85401 01-80560

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Primary endpoint Overall survival

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 397 101 296 576B 393 136 257 440

Pro

ba

bility

HR=061 (047-080) p=00003

Median OS

ADT + D 576 months

ADT alone 440 months

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Causes of Death

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)

N N

Due to prostate

cancer

84 832 112 836

Due to protocol Rx 1 10 0 00

Other cause 8 79 11 82

Unknown 8 79 11 82

Missing 0 2

Total 101 136

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 134 19 115 B 142 26 116

Pro

ba

bility

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 263 82 181 492B 251 110 141 322

Pro

bability

In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month

improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team

OS by extent of metastatic disease at start of ADT

High volume Low volume

p=00006

HR=060 (045-081)

Median OS

ADT + D 492 months

ADT alone 322 months

p=01398

HR=063 (034-117)

Median OS

ADT + D Not reached

ADT alone Not reached

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docetaxel

benefited all

subgroups

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docet

(N=397)

N

ADT alone (N=393)

N

Biochem Sympt Radiog PD145 174

Symptom or Radiograph PD93 133

Docetaxel 49 129

Other Chemotherapy

Cabazitaxel 43 29

Mitoxantrone ampor Platinum22 23

Hormonal Therapy

AbirateroneEnzalutamide92 79

Antiandrogenketoconazole87 99

Immunotherapy

Sipuleucel T 20 18

Radiotherapy 54 67

Therapy beyond progression

Conclusion

bull The combination of standard ADT and 6 cycles

of docetaxel significantly improved overall

survival compared to standard ADT alone in

men with hormone sensitive prostate cancer

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Clinical interpretation

bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an

appropriate option for men with metastatic prostate cancer

commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy

bull The benefit in patients with a high volume of metastases is

clear and justifies the treatment burden

ndash longer follow-up is required for patients with low volume

metastatic disease

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

TRATAMIENTO PERSONALIZADO

Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata

durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer

de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de

cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente

con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA

En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe

seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal

GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas

Caso Cliacutenico

Caacutencer Proacutestata

Dr Yamil Loacutepez Chuken

Datos Generales

NOMBRE JGJA GENERO

Masculino

EDAD 70 ANtildeOS

ORIGEN

Torreoacuten Coahuila

OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente

gerente sucursal bancaria

ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA

TABAQUISMO negativo OH (+)

social

Quiruacutergicos RTU 2007 ver

adelante

Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios

en 2004

Resto interrogado y negado

PEEA

Fecha Evento

Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con

facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo

meacutedico

Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal

RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)

Ago 2007Prostatectomiacutea Radical

Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)

Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento

Agosto

2007

Prostatectomiacutea Radical

HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no

componente neuroendocrino

Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm

Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica

loacutebulo derecho

Vesiacuteculas

SeminalesNo afectadas

Invasioacuten vascular Presente

Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula

Gleason 3+5 8

Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos

TNM pT3a N0 M0 EC III

PEEA

Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL

Sep 2007

RADIONCOLOGIacuteA

Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones

teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes

Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL

Sep 2008APE 151 ngdL

Se solicita GGO y estudios extensioacuten

Nov 2008APE 198 ngdL

GGO TT y US Abdomen negativos para AT

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia

Falla post Prostatectomiacutea

gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones

Falla post RT

Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir

Fenoacutemeno de rebote de PSA

Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE

post RT y post Cxacutes

Estudios complementarios de extensioacuten tumoral

Papel del PET CT colina

Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica

Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Nov

2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)

Enero

2009

APE 01 ngdL

TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria

Continua BAT

Enero

2009 a

Febrero

2010

APE 001 ngml (28-Ene-09)

APE 001 ngml (3-feb-09)

APE 001 ngml (6-May-09)

APE 002 ngml (1-Ago-09)

APE 009 ngml (29-Oct-09)

APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT

APE 033 ngml (29-Dic-09)

Seguimiento del casoFecha Evento

Febrero

2010

Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo

No se miden niveles testosterona

Marzo

2011

APE 393 ngdL

Asx

Sep

2011

APE 1485 ngdL

Clinicamente asx

Sep

2011 a

May

2012

Docetaxel x 10

APE 32 ngdL

Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT

GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4

costilla clinicamente asx

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Mayo 2012

Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +

Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)

APE 161 ngdL

ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS

APE 72 ngdL Sepacute12 Asx

APE 669 ngdL Agoacute12 Asx

APE 667 ngdL Novacute12 Asx

APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol

APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene

APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT

Seguimiento del casoFecha Evento

Julio

2014

Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor

por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo

Previamente estaba con zolendronato

Agosto

2013

APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento

Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa

Marzo

2014

RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y

neumoniacutea obstructiva

BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente

para IHQ)

APE 141 ngdL

Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos

Agosto

2014

Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl

Respuesta completa pulmonar

Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2

Seguimiento del caso

Fecha Evento

ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS

APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab

APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos

APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios

APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual

APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion

no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT

Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica

Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion

Actualidad del Caso

Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten

con importantes secuelas de la QT y que

progresa a la abiraterona

Opciones de manejo

Cabazitaxel

Enzalutamida

Radio 223

Page 17: Cáncer de Próstata, tratamiento endocrino

Mejoriacutea a favor

castracioacuten

Antiandroacutegenos NE y esteroideos son inferiores a orquiectomia (ltSV)

Bloqueo Androgeacutenico Total

Prolongado

+

Bloqueo androgeacutenico completo

Todo paciente tratado inicialmente con

agonistas GnRH ameritaraacute inicio de

Antiandroacutegenos por 2-4 meses

Controversial el uso maacutes allaacute de este tiempo

No hay un acuerdo en las guiacuteas ASCO ni NCCN

Existen meta-anaacutelisis a favor de BAC en SG

Mayor toxicidad y costo

A controlled trial of leuprolide with and without flutamide in

prostatic carcinomaCrawford ED Eisenberger MA McLeod DG Spaulding JT Benson R Dorr FA Blumenstein BA Davis MA Goodman PJ

603 Px

2 brazos

Leuprolide + placebo vs leuprolide + Flutamida

Resultados a favor de BAT

SLP (165 m vs 139 m p=0039)

SG (356 vs 289 m P=0035)

N Engl J Med 1989 Aug 17321419-24

INT 0036

1387 Px

Aleatorizacioacuten

orquiectomia +

flutamida vs

Orquiectomia

+ placebo

(p=14)

INT 0105

Variable ORQ + Flutamida Placebo + ORQ

Normalizacioacuten de

APE (lt 4 ngml)

74 62 (ncs)

SLP 20m 19m (ncs)

SG 34m 30m (ncs)

Comparacioacuten ambos estudios

Posible bloqueo incompleto en INT 0036 por mal

apego terapeacuteutico

Mayor beneficio con el antiandroacutegeno

No se confirmaron niveles de testosterona de

castracioacuten con leuproleide

Beneficio en sobrevida a 5 antildeos (no antes) Tendencia disminucioacuten de mortalidad a 5 antildeos HR 096 Al excluir 7 EC con ciproterona el HR 092 (ES) No se incluyoacute el INT 0105 (orquiectomiacutea)

8275 Px

27 EC

CONCLUSIONES

Diferencia significativa en mortalidad al eliminar la Ciproterona

Con los datos disponibles NO es posible realizar una recomendacioacuten si el BAT es superior a castracioacuten Meacutedica oacute Quiruacutergica

Considerar con el paciente y cada caso de manera individual el riesgo beneficio y costo

No hay datos auacuten que soporten el uso de antiandroacutegenos(antagonistas de RA) maacutes potentes como la ENZALUTAMIDA sola oacute en combinacioacuten GnRH

Bloqueo Intermitente

Deprivacioacuten adrogeacutenica intermitente

Disminucioacuten de los efectos adversos de la

castracioacuten en pacientes respondedores

Teoriacuteas

BAT prolongado facilitar progresioacuten para

enfermedad hormono independiente

USO

Castracioacuten MeacutedicoQx oacute BAT hasta maacutexima

respuesta por APE (usualmente 7-8 meses) y

suspender medicacioacuten hasta elevacioacuten de APE 10-

20 ngdL oacute progresioacuten cliacutenico e imagen

Solo 11 teniacutean enfermedad metacutes

Resto T3 y T4 sin tx definitivo

50 sin tx gt 25 antildeos

28 sin txacutes gt 5 antildeos

Actualmente muchos de sus pxacutes se

dejariacutean en conducta espectante

SVG Total 88 a BAI vs

91a BAC HR 102

(p=024)

Estudio en poblacioacuten sin enfermedad medible solo progresioacuten

por APE demostroacute NO inferioridad de BAI

N= 1386 seguidos a 69 antildeos

N = 1535

Tx GnRH x 7 m y si APE lt 4ngdL intermitencia hasta APE 20ngdL oacute basal previo

EC NO INFERIORIDAD BAI es INFERIOR en SVG vs BAC

SVG Total

58 a vs

51 a HR

110

Estudio maacutes grande con la mayor representacioacuten

en enfermedad metastaacutesica que tiende la

evidencia hacia BAC

Conclusiones BAI

Basados en el INT 0162 para enfermedad

metastaacutesica el BAC continua siendo el estaacutendar

principalmente aquellos con ganglio positivo

Para enfermedad localizada y para progresioacuten

bioquiacutemica la evidencia es inconclusa y se debe

de informar al paciente de los riesgos y

beneficios de dicha modalidad

Mecanismos de Resistencia

Endoacutecrinas

Historia Natural del Caacutencer de prostata

bull Diferentes etapas en el transcurso de la enfermedad

Under the care of

ONCOLOGIST

UROLOGO

No metastatico Metastatico

Tratamiento

local

Bloqueo

Androgenico

Tratamiento despues de

agonistas LHRH y

antiandrogenos

Tratamiento primera liacutenea

Tratamiento rescate

Muerte

ONCOLOGO MEDICO

Higano C et al In Figg WD et al Drug management of prostate cancer 2010

Carga tumoral

Asintomaticos Sintomaticos

Hormonosensible Resistente a la castracioacuten

Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR- Progresioacuten del caacutencer de proacutestata en un medio bajo en testosterona

Dos teoriacuteas principales

Ceacutelulas secretoras luminales (AR+)

Ceacutelulas intermedias (AR-)

Ceacutelulas madre adultas en proacutestata

(AR-)

Ceacutelulas amplificadoras

de traacutensito (AR-)

ADT

Apoptosis masiva de ceacutelulas luminales AR+

ADAPTACIOacuteN

Crecimiento en un medio escaso

de testosterona

PROLIFERACIOacuteN CLONAL

(ceacutelulas AR negativas)

En la mayoriacutea de los pacientes ambas teoriacuteas coexisten respuesta a ADT en algunas

metaacutestasis pueden acompantildearse de una progresioacuten radioloacutegicacliacutenica en otros sitios

de metaacutestasis

Tombal B Eur J Cancer 2011 47 S179-188

Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR-

en la biopsia de un mismo paciente

Ceacutelulas tumorales

AR negativas

Ceacutelulas tumorales

AR positivas

Beltran H Cancer discovery 2011 1 487-495

AR

TDH

T

NUCLEUS

CYTOPLASM

Persistencia de produccioacuten de androacutegenos

bull Androacutegenos

producidos en

suprarrenales12

bull Androgenos

sintetizados de

novo por ceacutelulas

tumorales1

1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308

DHT Dihydrotestosterone T Testosterone

Cancer Research 2008

Efstathiou E et al

Mostaghel et al

Blanco biosiacutentesis endocrina de

esteroidesandroacutegenos

Blanco de Abiraterona inhibidor de CYP17

Expresioacuten heterogeacutenea de la biosiacutentesis de androacutegenos dentro

del microambiente tumoral oacuteseo (y primario)

43

Amplificacioacuten RA

bull 50ndash85 de los

casos CRPC 1

bull Sobreexpresioacuten

RA2

ndash Incremento

sensibilidad a

niveles bajos de

androgenos

AR

TDH

T

NUCLEUS

CYTOPLASM

1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308

DHT Dihydrotestosterone T Testosterone

Tumores primario Metastasis resistente

a la Castracioacuten

Scher et al

Endocrine-Related

Cancer 112004459

The Androgen Receptor esta

sobreexpresado

Incremento DNA de los RA

o

Variantes RA

bull Incremento de

valores de

variantes de RA

en pacientes con

CRPC1

bull Variantes pueden

tener actividad

intriacutenseca AR splice variant

TDH

T

DHT Dihydrotestosterone T Testosterone

1 Watson PA et al Proc Natl Acad Sci 201010716759ndash16765 2 Hu R et al Cancer Res 20096916ndash22

3 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

NUCLEUS

CYTOPLASM

Exon 1

Exon 1

Las variantes de RA pueden estar asociadas con

progresioacuten de caacutencer de proacutestata y puede ser

androacutegeno independiente Nuclear localization

N-terminal domain DBD HR Ligand-Binding Domain

NC dimerization and

transactivation (TAU-1 TAU-

5)

DNA-dependent

dimerization

Hsp-binding AF-2-mediated NC

dimerization and coregulator binding

ARFull length

Exon 2 Cryptic

Exon 2bAR 122bCE from intron sequence between exon 2 and 3

Exon 1 Exon 2Exon 3

Cryptic

Exon 14AR-V7

Differences in CE sequence and site of stop codon

CE from intron sequence between exon 3 and 4

Exon 2Exon 3

Exon 4Exon 5

Exon 6Exon 7

deleted in

ARv567es

Exon 8

Frame shift create stop

codon after novel 10aa

ARv567es

Mostaghel et al J Clin Oncol 2011 29(7S) Abstract 18 (Poster Presentation)

Activacioacuten por Tirosina cinasa bull Entrecruzamiento de las

viacuteas de sentildealizacioacuten entre factores de crecimiento pueden estimular crecimiento consin actividad de RA 12

bull Cinasas involucradas12

ndash ERK

ndash AKT

ndash PI3K

ndash mTOR

ndash Src

NUCLEUS

CYTOPLASM

Receptor

tyrosine kinase

PI3KAKTERKmTOR

ERK Extracellular signal-regulated kinase mTOR Mammalian target of rapamycin

PI3K Phosphatidylinositol-3 kinase

1 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308

2 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

Clasificacioacuten molecular de la progresioacuten del caacutencer de proacutestata

Fundamentos para la decisioacuten del tratamientoChristopher J Logothetis Gary E Gallick Sankar N Maity et al

NUEVA CLASIFICACIOacuteN MOLECULAR DE LA

PROGRESIOacuteN DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

FASE ENDOCRINO-DEPENDIENTE HORMONODEPENDIENTE

INICIA PROGRESIOacuteN EN ldquoESPIRAL ldquo

FASE DEPENDIENTE DE MICROAMBIENTE

FASE DE CEacuteLULAS TUMORALES AUTOacuteNOMAS

En hombres sanos la siacutentesis de androacutegenos comienza en

las glaacutendulas adrenales o en los testiacuteculos donde el

colesterol es metabolizado en hormonas

Existen dos pasos importantes en la siacutentesis de androacutegenos

bull La reaccioacuten 17α- hidroxilasa que es catalizada por

la CYP 17 y

bull La reaccioacuten 1720-liasa que tambieacuten es catalizada

por la CYP 17

Racional para desarrollo de

Abiraterona

NO olvidar prescribir terapia de remplazo de esteroides cuando se utilizan inhibidores

de CYP17 para evitar una crisis adrenal

La inhibicioacuten de la CYP 17 tiene

un espectro de accioacuten amplio

V60

COU-AA-301

Acetato Abiraterona

1000 mg diario

Placebo diario

Fase 3 multinacional multicentrico randomizado doble ciego controlado con placebo

(147 centros en 13 paises USA Europa Australia Canada)

OS (25 improvement HR 08)Endpoint Primario

bull 1195 pacientes con progresioacuten

mCRPC

bull Falla a 1 o 2 regiacutemenes de

quimioterapia una de las

cuales debe ser docetaxelbull Rand 21

bull Estratificacioacuten por

bull ECOG performance status

(0-1 vs 2)

bull Peor dolor presente en las

24 horas previas (BPI forma

simple 0-3 [ausente] vs 4-

10 [presente])

bull QMT previas (1 vs 2)

bull Tipo de progresioacuten (PSA

solo vs Radioloacutegica con o

sin progresioacuten PSA)

TRATAMIENTO

HASTA

PROGRESIacuteON

Prednisona 5mg dos vecesdiacutea

Prednisona 5mg dos vecesdiacutea

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

V60

COU-AA-301

Caracteriacutesticas de Pacientes

AA (n = 797)

Placebo (n = 398)

Total (n = 1195)

Mediana edad antildeos (rango)

690 (42-95)

690 (39-90)

690(39-95)

Raza

Blancos 933 927 931

Negros 35 38 36

Asiaticos 14 23 17

ECOG-PS 2 107 111 108

Dolor significativo presente

443 440 442

2 esquemas de QMT previas

282 284 283

Progresioacuten radioloacutegica

701 686 696

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO

V60

COU-AA-301

Caracteriacutesticas Basales de Enfermedad

AA (n = 797)

Placebo (n = 398)

Extensioacuten visceral

Osea 892 904

Ganglionar 454 415

Metastasis Visceral 290 241

Hiacutegado 113 76

Pulmoacuten 130 114

Otros organos 58 53

PSA (mediana ngmL) 1288 1377

Hemoglobina (mediana

gdL)

118 118

Fosfatasa Alcalina (median

IUL)

1335 1340

LDH (median IUL) 2230 2375

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO

V60

COU-AA-301

Mediana duracioacuten de seguimiento 202 ms

Mediana duracioacuten de tratamiento 8 ms con AA vs 4 ms con placebo

HR (95 CI) 074 (064-086)

p lt 00001

AA median OS (95 CI)

158 months (148-170)

Placebo median OS (95 CI)

112 months (104-131)

100

80

60

40

20

0

0

Su

rviv

al (

)

6 12 18 24

797

398

657

306

473

183

273

100

15

6

Time to Death (Months)

30

0

0

AA

Placebo

AA

Placebo

Fizazi et al ESMO 2011 abstract 7000 (oral presentation)

Anaacutelisis final beneficio Supervivencia Global

V60

COU-AA-301

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

El beneficio en Supervivencia obtenido es

consistente en la mayoriacutea de los subgrupos

V60

COU-AA-301

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

Mediana OS ndash AA vs Placebo

1 Liacutenea previa de QMT 171 vs 117 meses (HR=071 95 CI059-085)

2 Liacuteneas previas de QMT 142 vs 104 meses (HR=080 95 CI 061-103)

1 Liacutenea previa de QMT100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

557

275

467

214

348

130

210

72

9

5

AA

Placebo

30

0

0

100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

240

123

190

92

125

53

63

28

6

1

AA

Placebo

30

0

0

Abiraterona

171 meses

Placebo

117 meses

Abiraterona

142 mesesPlacebo

104 meses

Su

perv

ive

nc

ia(

)

Su

pe

rviv

en

cia

()

Tiempo a Muerte (Meses) Tiempo a Muerte (Meses)

2 Liacuteneas previas de QMT

Beneficio en supervivencia observado en

pacientes que recibieron 1 o 2 liacuteneas de QMT

V60

COU-AA-301

Tasa de Respuesta de PSA Total y Confirmada

Significativamente mayor en AA

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

AA Placebo

Total

Confirmed385

295

10155

p lt 00001

p lt 00001

Tasa

de R

esp

ue

sta

PS

A (

)

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

V60

COU-AA-301

Conclusiones (1)

Con mayor seguimiento la magnitud del tratamiento con

AA en supervivencia global se incremento en pacientes

con CPCR metastasico progresados a Docetaxel

ndash Mediana OS incremento de 112 a 158 meses

ndash 26 reduccioacuten del riesgo de muerte (HR = 074)

El beneficio en OS con AA fue consistente en todos los

subgrupos de pacientes

El beneficio cliacutenico se mantuvo aun en subgrupos de

pacientes difiacuteciles de tratar

ndash Pacientes antildeosos

ndash Pacientes con enfermedad visceral

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

V60

COU-AA-301

Uso de Inhibidores de la Biosiacutentesis de

Androacutegenos

V60

COU-AA-301

50 incremento en DFS radiologica and 25 incremento en OSEndpoint Primario

bull 1000 pacientes

CRPC

metastasico

asintomaacutetico o

moderadamente

sintomaacutetico

bull QMT naiumlve

bull Rand 21

bull Estratificacioacuten

ECOG

performance

status (0 vs 1)

Acetato Abiraterona

1000 mg diario

Placebo diario

Prednisona 5mg dos

vecesdiacutea

Prednisona 5mg dos

vecesdiacutea

TRATAMIENTO

HASTA

PROGRESIacuteON

V60

COU-AA-301

Abiraterona duplica el tiempo a rPFS

IA3 data rPFS assessed by investigator review at prespecified IA

100

80

60

40

20

0

0

Su

bje

cts

Witho

ut P

rog

ressio

n

or

De

ath

(

)

6 12 18 30 3624

546

542

389

244

240

133

157

78

20

7

0

0

Abiraterone

Prednisone

117

45

Months From Randomization

Abiraterone

Prednisone

Abiraterone (median mos) 165

Prednisone (median mos) 83

HR (95 CI) 053 (045-062)

p Value lt 00001

1593 21 27 33

485

406

311

176

195

99

131

62

66

20

4

0

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

V60

COU-AA-301

02 075 1 15

83

83

74

83

74

111

57

81

83

82

58

102

56

108

56

97

82

83

Variable Subgroup

Median (months)

AA Pred HR 95 CI

Favors

abiraterone

Favors

prednisone

165

164

180

167

107

207

112

166

165

149

128

194

141

166

136

194

166

163

ALL

0

1

0-1

2-3

YES

NO

lt 65

ge 65

ge 75

YES

NO

YES

NO

YES

NO

NA

Other

All subjects

Baseline ECOG

Baseline BPI

Bone metastasis only at entry

Age

Baseline PSA above median

Baseline LDH above median

Baseline ALK-P above median

Region

053

056

043

053

061

055

051

048

055

064

054

048

047

057

054

048

051

056

(045-062)

(047-067)

(030-061)

(043-065)

(044-083)

(042-071)

(041-062)

(035-066)

(046-067)

(048-084)

(043-068)

(038-061)

(038-060)

(045-071)

(043-068)

(038-061)

(040-063)

(045-071)

336542

256414

80128

208346

91147

124241

212301

100155

236387

104165

163260

173282

165259

171283

157256

179286

169275

167267

EventsN

AA Pred

271546

217416

54130

182370

68129

96238

175308

70135

201411

92185

157282

114264

139278

132268

153279

118267

143297

128249

IA3 data LDH lactate dehydrogenase ALK-P alkaline phosphatase

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

Beneficio en rPFS en los subgrupos de

pacientes

V60

COU-AA-301

Beneficio en OS para Abiraterona

IA3 data aPrespecified significance level by OrsquoBrien-Fleming Boundary = 00035

100

80

60

40

20

0

0

Su

bje

cts

Witho

ut D

ea

th (

)

6 12 18 30 3624

546

542

524

508

482

465

421

400

68

67

0

0

Abiraterone

Prednisone

333

283

Months From Randomization

Abiraterone

Prednisone

Abiraterone (median mos) 353

Prednisone (median mos) 301

HR (95 CI) 079 (066-095)

p Valuea 00151

1593 21 27 33

538

534

503

492

452

437

393

361

175

153

15

9

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

V60

COU-AA-301

Conclusiones

ndash Tanto la supervivencia global libre de progresioacuten

radioloacutegica y los end point secundarios son

favorables para los pacientes que recibieron

abiraterona

ndash El perfil de toxicidad no se modifico con respecto al

estudio en pacientes post docetaxel

ndash Se continua investigando esta droga en pacientes

con estadios mas tempranos de la enfermedad

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Antagonistas del receptor de

androacutegenos

V60

COU-AA-301

TRATAMIENTO DE RESISTENCIA A

CASTRACIOacuteN

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MDV3100 primer antagonista del

receptor de androacutegenos que tiene triple

accioacuten

MDV3100 enlentece el crecimiento tumoral e

induce muerte celular por medio de tres viacuteas

de accioacuten complementarias

Bloquea la unioacuten de testosterona al

receptor androgeacutenico

Impide la internalizacioacuten del RA al nuacutecleo

de la ceacutelula tumoral (traslocacioacuten nuclear)

Inhibe la unioacuten al ADN

V60

COU-AA-301

bull El objetivo primario del estudio es evaluar la

supervivencia global No utiliza corticoterapia

concomitante

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

Placebo PO daily (n = 390)

MDV3100 160 mg PO daily (n = 780)

Pacientes con mCPRC progresado

a docetaxel

(N = 1170)

V60

COU-AA-301

bull Mediana SG fue 18middot4 meses en la rama enzalutamida vs 13middot6 meses en la rama

placebo (plt0middot001)

bull Enzalutamida mejoroacute significativamente la supervivencia global tiempo a progresioacuten

de PSA y SLPr con un perfil de toxicidad bajo

bull Convulsiones en menos de 1 de los pacientes

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA G

LO

BA

L 48 meses

V60

COU-AA-301

bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses

para placebo (plt0middot001)

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA L

IBR

E D

E

PR

OG

RE

SIOacute

N R

AD

IOG

RAacute

FIC

A

V60

COU-AA-301

Conclusiones

Enzalutamida extiende de manera significativa la

supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata

metastasico resistente a castracioacuten

V60

COU-AA-301

V60

COU-AA-301

324m

302m

Otras terapias endoacutecrinas

Estroacutegenos

Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH

Supresioacuten de LH hipofisiaria

Competencia con testosterona por el receptor de

hormona esteroideo efecto citotoacutexico

Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2

semanas

Efectos secundarios

Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia

Previene peacuterdida oacutesea

Ketoconazol

Es inhibidor menos selectivo CYP17

Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos

Dosis 200-400 mg tid

Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos

Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash

Pxacutes con BAT se susp AA

N= 260

Ketoconazol400 mg tid

Hidrocortisona

Hidrocortisona

KETOCONAZOL

TR (gt50 APE) SLP APE SVG

27p=002

86 meses(ncs)

153

meses (ncs)

ABIRATERONA

TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA

SVG

62p=lt0001

165mp=0001

35 mp=01

Manejos QUIMIO-HORMONALES

E3805

CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen

Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in

Prostate Cancer

Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn

Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish

Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel

Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola

Early Chemo+ADT A debate in one slide

ndash a need for randomized phase 3 trial

bull Pro

ndash Attack de-novo testosterone

independent clones early - allow ADT

to keep PrCa in remission longer

ndash Some patients at the time of

progression are too frail for chemo

bull Conndash ADT will take cells out of

cycle and be less responsive to cytotoxics

ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy

Androgen Deprivation Therapy

Regression Re-emergence

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

E3805 ndash CHAARTED Treatment

STRATIFICATION

Extent of Mets

-High vs Low

Age

ge70 vs lt 70yo

ECOG PS

- 0-1 vs 2

CABgt 30 days

-Yes vs No

SRE Prevention

-Yes vs No

Prior Adjuvant ADT

le12 vs gt 12 months

R

A

N

D

O

M

I

Z

E

ARM A

ADT + Docetaxel

75mgm2 every 21

days for maximum

6 cycles

ARM B

ADT (androgen

deprivation therapy

alone)

Evaluate

every 3 weeks

while

receiving

docetaxel and

at week 24

then every 12

weeks

Evaluate

every 12

weeks

Follow for time

to progression

and overall

survival

Chemotherapy

at investigatorrsquos

discretion at

progression

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization

bull Intermittent ADT dosing was not allowed

bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone

Key Eligibility Criteria

bull Metastatic prostate cancer

ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue

bull Prior ADT limited to

ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24

months and no progression within 12 months of finish

bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)

bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and

neurological function suitable for docetaxel

bull No prior docetaxel

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33

improvement in median OS (with all versions)

High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases

(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Original Design

high volume only

First Revision allow

low volume

Final Design

Adjustment of

projected OS based

on new data

(S9346)

Sample size 568 600 780

Median OS

High volume ADT

24 months 24 months 33 months

(44 months in C-HT)

Median OS

Low volume ADT

Not enrolled 48 months 67 months

(89 months in C-HT)

with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)

Patient characteristics

ADT + Doc

(N=397)

ADT alone (N=393)

N N

Volume of Mets

Low 134 338 142 361

High 263 662 251 639

Gleason Score

4-6 21 59 21 61

7 96 269 82 239

8-10 240 672 240 700

Unknown 40 50

PSA (ngmL) at time of ADT start

Median 560 505

Range 04-85401 01-80560

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Primary endpoint Overall survival

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 397 101 296 576B 393 136 257 440

Pro

ba

bility

HR=061 (047-080) p=00003

Median OS

ADT + D 576 months

ADT alone 440 months

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Causes of Death

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)

N N

Due to prostate

cancer

84 832 112 836

Due to protocol Rx 1 10 0 00

Other cause 8 79 11 82

Unknown 8 79 11 82

Missing 0 2

Total 101 136

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 134 19 115 B 142 26 116

Pro

ba

bility

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 263 82 181 492B 251 110 141 322

Pro

bability

In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month

improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team

OS by extent of metastatic disease at start of ADT

High volume Low volume

p=00006

HR=060 (045-081)

Median OS

ADT + D 492 months

ADT alone 322 months

p=01398

HR=063 (034-117)

Median OS

ADT + D Not reached

ADT alone Not reached

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docetaxel

benefited all

subgroups

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docet

(N=397)

N

ADT alone (N=393)

N

Biochem Sympt Radiog PD145 174

Symptom or Radiograph PD93 133

Docetaxel 49 129

Other Chemotherapy

Cabazitaxel 43 29

Mitoxantrone ampor Platinum22 23

Hormonal Therapy

AbirateroneEnzalutamide92 79

Antiandrogenketoconazole87 99

Immunotherapy

Sipuleucel T 20 18

Radiotherapy 54 67

Therapy beyond progression

Conclusion

bull The combination of standard ADT and 6 cycles

of docetaxel significantly improved overall

survival compared to standard ADT alone in

men with hormone sensitive prostate cancer

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Clinical interpretation

bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an

appropriate option for men with metastatic prostate cancer

commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy

bull The benefit in patients with a high volume of metastases is

clear and justifies the treatment burden

ndash longer follow-up is required for patients with low volume

metastatic disease

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

TRATAMIENTO PERSONALIZADO

Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata

durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer

de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de

cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente

con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA

En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe

seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal

GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas

Caso Cliacutenico

Caacutencer Proacutestata

Dr Yamil Loacutepez Chuken

Datos Generales

NOMBRE JGJA GENERO

Masculino

EDAD 70 ANtildeOS

ORIGEN

Torreoacuten Coahuila

OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente

gerente sucursal bancaria

ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA

TABAQUISMO negativo OH (+)

social

Quiruacutergicos RTU 2007 ver

adelante

Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios

en 2004

Resto interrogado y negado

PEEA

Fecha Evento

Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con

facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo

meacutedico

Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal

RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)

Ago 2007Prostatectomiacutea Radical

Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)

Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento

Agosto

2007

Prostatectomiacutea Radical

HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no

componente neuroendocrino

Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm

Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica

loacutebulo derecho

Vesiacuteculas

SeminalesNo afectadas

Invasioacuten vascular Presente

Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula

Gleason 3+5 8

Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos

TNM pT3a N0 M0 EC III

PEEA

Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL

Sep 2007

RADIONCOLOGIacuteA

Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones

teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes

Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL

Sep 2008APE 151 ngdL

Se solicita GGO y estudios extensioacuten

Nov 2008APE 198 ngdL

GGO TT y US Abdomen negativos para AT

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia

Falla post Prostatectomiacutea

gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones

Falla post RT

Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir

Fenoacutemeno de rebote de PSA

Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE

post RT y post Cxacutes

Estudios complementarios de extensioacuten tumoral

Papel del PET CT colina

Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica

Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Nov

2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)

Enero

2009

APE 01 ngdL

TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria

Continua BAT

Enero

2009 a

Febrero

2010

APE 001 ngml (28-Ene-09)

APE 001 ngml (3-feb-09)

APE 001 ngml (6-May-09)

APE 002 ngml (1-Ago-09)

APE 009 ngml (29-Oct-09)

APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT

APE 033 ngml (29-Dic-09)

Seguimiento del casoFecha Evento

Febrero

2010

Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo

No se miden niveles testosterona

Marzo

2011

APE 393 ngdL

Asx

Sep

2011

APE 1485 ngdL

Clinicamente asx

Sep

2011 a

May

2012

Docetaxel x 10

APE 32 ngdL

Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT

GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4

costilla clinicamente asx

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Mayo 2012

Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +

Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)

APE 161 ngdL

ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS

APE 72 ngdL Sepacute12 Asx

APE 669 ngdL Agoacute12 Asx

APE 667 ngdL Novacute12 Asx

APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol

APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene

APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT

Seguimiento del casoFecha Evento

Julio

2014

Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor

por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo

Previamente estaba con zolendronato

Agosto

2013

APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento

Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa

Marzo

2014

RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y

neumoniacutea obstructiva

BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente

para IHQ)

APE 141 ngdL

Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos

Agosto

2014

Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl

Respuesta completa pulmonar

Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2

Seguimiento del caso

Fecha Evento

ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS

APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab

APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos

APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios

APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual

APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion

no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT

Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica

Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion

Actualidad del Caso

Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten

con importantes secuelas de la QT y que

progresa a la abiraterona

Opciones de manejo

Cabazitaxel

Enzalutamida

Radio 223

Page 18: Cáncer de Próstata, tratamiento endocrino

Antiandroacutegenos NE y esteroideos son inferiores a orquiectomia (ltSV)

Bloqueo Androgeacutenico Total

Prolongado

+

Bloqueo androgeacutenico completo

Todo paciente tratado inicialmente con

agonistas GnRH ameritaraacute inicio de

Antiandroacutegenos por 2-4 meses

Controversial el uso maacutes allaacute de este tiempo

No hay un acuerdo en las guiacuteas ASCO ni NCCN

Existen meta-anaacutelisis a favor de BAC en SG

Mayor toxicidad y costo

A controlled trial of leuprolide with and without flutamide in

prostatic carcinomaCrawford ED Eisenberger MA McLeod DG Spaulding JT Benson R Dorr FA Blumenstein BA Davis MA Goodman PJ

603 Px

2 brazos

Leuprolide + placebo vs leuprolide + Flutamida

Resultados a favor de BAT

SLP (165 m vs 139 m p=0039)

SG (356 vs 289 m P=0035)

N Engl J Med 1989 Aug 17321419-24

INT 0036

1387 Px

Aleatorizacioacuten

orquiectomia +

flutamida vs

Orquiectomia

+ placebo

(p=14)

INT 0105

Variable ORQ + Flutamida Placebo + ORQ

Normalizacioacuten de

APE (lt 4 ngml)

74 62 (ncs)

SLP 20m 19m (ncs)

SG 34m 30m (ncs)

Comparacioacuten ambos estudios

Posible bloqueo incompleto en INT 0036 por mal

apego terapeacuteutico

Mayor beneficio con el antiandroacutegeno

No se confirmaron niveles de testosterona de

castracioacuten con leuproleide

Beneficio en sobrevida a 5 antildeos (no antes) Tendencia disminucioacuten de mortalidad a 5 antildeos HR 096 Al excluir 7 EC con ciproterona el HR 092 (ES) No se incluyoacute el INT 0105 (orquiectomiacutea)

8275 Px

27 EC

CONCLUSIONES

Diferencia significativa en mortalidad al eliminar la Ciproterona

Con los datos disponibles NO es posible realizar una recomendacioacuten si el BAT es superior a castracioacuten Meacutedica oacute Quiruacutergica

Considerar con el paciente y cada caso de manera individual el riesgo beneficio y costo

No hay datos auacuten que soporten el uso de antiandroacutegenos(antagonistas de RA) maacutes potentes como la ENZALUTAMIDA sola oacute en combinacioacuten GnRH

Bloqueo Intermitente

Deprivacioacuten adrogeacutenica intermitente

Disminucioacuten de los efectos adversos de la

castracioacuten en pacientes respondedores

Teoriacuteas

BAT prolongado facilitar progresioacuten para

enfermedad hormono independiente

USO

Castracioacuten MeacutedicoQx oacute BAT hasta maacutexima

respuesta por APE (usualmente 7-8 meses) y

suspender medicacioacuten hasta elevacioacuten de APE 10-

20 ngdL oacute progresioacuten cliacutenico e imagen

Solo 11 teniacutean enfermedad metacutes

Resto T3 y T4 sin tx definitivo

50 sin tx gt 25 antildeos

28 sin txacutes gt 5 antildeos

Actualmente muchos de sus pxacutes se

dejariacutean en conducta espectante

SVG Total 88 a BAI vs

91a BAC HR 102

(p=024)

Estudio en poblacioacuten sin enfermedad medible solo progresioacuten

por APE demostroacute NO inferioridad de BAI

N= 1386 seguidos a 69 antildeos

N = 1535

Tx GnRH x 7 m y si APE lt 4ngdL intermitencia hasta APE 20ngdL oacute basal previo

EC NO INFERIORIDAD BAI es INFERIOR en SVG vs BAC

SVG Total

58 a vs

51 a HR

110

Estudio maacutes grande con la mayor representacioacuten

en enfermedad metastaacutesica que tiende la

evidencia hacia BAC

Conclusiones BAI

Basados en el INT 0162 para enfermedad

metastaacutesica el BAC continua siendo el estaacutendar

principalmente aquellos con ganglio positivo

Para enfermedad localizada y para progresioacuten

bioquiacutemica la evidencia es inconclusa y se debe

de informar al paciente de los riesgos y

beneficios de dicha modalidad

Mecanismos de Resistencia

Endoacutecrinas

Historia Natural del Caacutencer de prostata

bull Diferentes etapas en el transcurso de la enfermedad

Under the care of

ONCOLOGIST

UROLOGO

No metastatico Metastatico

Tratamiento

local

Bloqueo

Androgenico

Tratamiento despues de

agonistas LHRH y

antiandrogenos

Tratamiento primera liacutenea

Tratamiento rescate

Muerte

ONCOLOGO MEDICO

Higano C et al In Figg WD et al Drug management of prostate cancer 2010

Carga tumoral

Asintomaticos Sintomaticos

Hormonosensible Resistente a la castracioacuten

Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR- Progresioacuten del caacutencer de proacutestata en un medio bajo en testosterona

Dos teoriacuteas principales

Ceacutelulas secretoras luminales (AR+)

Ceacutelulas intermedias (AR-)

Ceacutelulas madre adultas en proacutestata

(AR-)

Ceacutelulas amplificadoras

de traacutensito (AR-)

ADT

Apoptosis masiva de ceacutelulas luminales AR+

ADAPTACIOacuteN

Crecimiento en un medio escaso

de testosterona

PROLIFERACIOacuteN CLONAL

(ceacutelulas AR negativas)

En la mayoriacutea de los pacientes ambas teoriacuteas coexisten respuesta a ADT en algunas

metaacutestasis pueden acompantildearse de una progresioacuten radioloacutegicacliacutenica en otros sitios

de metaacutestasis

Tombal B Eur J Cancer 2011 47 S179-188

Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR-

en la biopsia de un mismo paciente

Ceacutelulas tumorales

AR negativas

Ceacutelulas tumorales

AR positivas

Beltran H Cancer discovery 2011 1 487-495

AR

TDH

T

NUCLEUS

CYTOPLASM

Persistencia de produccioacuten de androacutegenos

bull Androacutegenos

producidos en

suprarrenales12

bull Androgenos

sintetizados de

novo por ceacutelulas

tumorales1

1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308

DHT Dihydrotestosterone T Testosterone

Cancer Research 2008

Efstathiou E et al

Mostaghel et al

Blanco biosiacutentesis endocrina de

esteroidesandroacutegenos

Blanco de Abiraterona inhibidor de CYP17

Expresioacuten heterogeacutenea de la biosiacutentesis de androacutegenos dentro

del microambiente tumoral oacuteseo (y primario)

43

Amplificacioacuten RA

bull 50ndash85 de los

casos CRPC 1

bull Sobreexpresioacuten

RA2

ndash Incremento

sensibilidad a

niveles bajos de

androgenos

AR

TDH

T

NUCLEUS

CYTOPLASM

1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308

DHT Dihydrotestosterone T Testosterone

Tumores primario Metastasis resistente

a la Castracioacuten

Scher et al

Endocrine-Related

Cancer 112004459

The Androgen Receptor esta

sobreexpresado

Incremento DNA de los RA

o

Variantes RA

bull Incremento de

valores de

variantes de RA

en pacientes con

CRPC1

bull Variantes pueden

tener actividad

intriacutenseca AR splice variant

TDH

T

DHT Dihydrotestosterone T Testosterone

1 Watson PA et al Proc Natl Acad Sci 201010716759ndash16765 2 Hu R et al Cancer Res 20096916ndash22

3 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

NUCLEUS

CYTOPLASM

Exon 1

Exon 1

Las variantes de RA pueden estar asociadas con

progresioacuten de caacutencer de proacutestata y puede ser

androacutegeno independiente Nuclear localization

N-terminal domain DBD HR Ligand-Binding Domain

NC dimerization and

transactivation (TAU-1 TAU-

5)

DNA-dependent

dimerization

Hsp-binding AF-2-mediated NC

dimerization and coregulator binding

ARFull length

Exon 2 Cryptic

Exon 2bAR 122bCE from intron sequence between exon 2 and 3

Exon 1 Exon 2Exon 3

Cryptic

Exon 14AR-V7

Differences in CE sequence and site of stop codon

CE from intron sequence between exon 3 and 4

Exon 2Exon 3

Exon 4Exon 5

Exon 6Exon 7

deleted in

ARv567es

Exon 8

Frame shift create stop

codon after novel 10aa

ARv567es

Mostaghel et al J Clin Oncol 2011 29(7S) Abstract 18 (Poster Presentation)

Activacioacuten por Tirosina cinasa bull Entrecruzamiento de las

viacuteas de sentildealizacioacuten entre factores de crecimiento pueden estimular crecimiento consin actividad de RA 12

bull Cinasas involucradas12

ndash ERK

ndash AKT

ndash PI3K

ndash mTOR

ndash Src

NUCLEUS

CYTOPLASM

Receptor

tyrosine kinase

PI3KAKTERKmTOR

ERK Extracellular signal-regulated kinase mTOR Mammalian target of rapamycin

PI3K Phosphatidylinositol-3 kinase

1 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308

2 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

Clasificacioacuten molecular de la progresioacuten del caacutencer de proacutestata

Fundamentos para la decisioacuten del tratamientoChristopher J Logothetis Gary E Gallick Sankar N Maity et al

NUEVA CLASIFICACIOacuteN MOLECULAR DE LA

PROGRESIOacuteN DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

FASE ENDOCRINO-DEPENDIENTE HORMONODEPENDIENTE

INICIA PROGRESIOacuteN EN ldquoESPIRAL ldquo

FASE DEPENDIENTE DE MICROAMBIENTE

FASE DE CEacuteLULAS TUMORALES AUTOacuteNOMAS

En hombres sanos la siacutentesis de androacutegenos comienza en

las glaacutendulas adrenales o en los testiacuteculos donde el

colesterol es metabolizado en hormonas

Existen dos pasos importantes en la siacutentesis de androacutegenos

bull La reaccioacuten 17α- hidroxilasa que es catalizada por

la CYP 17 y

bull La reaccioacuten 1720-liasa que tambieacuten es catalizada

por la CYP 17

Racional para desarrollo de

Abiraterona

NO olvidar prescribir terapia de remplazo de esteroides cuando se utilizan inhibidores

de CYP17 para evitar una crisis adrenal

La inhibicioacuten de la CYP 17 tiene

un espectro de accioacuten amplio

V60

COU-AA-301

Acetato Abiraterona

1000 mg diario

Placebo diario

Fase 3 multinacional multicentrico randomizado doble ciego controlado con placebo

(147 centros en 13 paises USA Europa Australia Canada)

OS (25 improvement HR 08)Endpoint Primario

bull 1195 pacientes con progresioacuten

mCRPC

bull Falla a 1 o 2 regiacutemenes de

quimioterapia una de las

cuales debe ser docetaxelbull Rand 21

bull Estratificacioacuten por

bull ECOG performance status

(0-1 vs 2)

bull Peor dolor presente en las

24 horas previas (BPI forma

simple 0-3 [ausente] vs 4-

10 [presente])

bull QMT previas (1 vs 2)

bull Tipo de progresioacuten (PSA

solo vs Radioloacutegica con o

sin progresioacuten PSA)

TRATAMIENTO

HASTA

PROGRESIacuteON

Prednisona 5mg dos vecesdiacutea

Prednisona 5mg dos vecesdiacutea

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

V60

COU-AA-301

Caracteriacutesticas de Pacientes

AA (n = 797)

Placebo (n = 398)

Total (n = 1195)

Mediana edad antildeos (rango)

690 (42-95)

690 (39-90)

690(39-95)

Raza

Blancos 933 927 931

Negros 35 38 36

Asiaticos 14 23 17

ECOG-PS 2 107 111 108

Dolor significativo presente

443 440 442

2 esquemas de QMT previas

282 284 283

Progresioacuten radioloacutegica

701 686 696

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO

V60

COU-AA-301

Caracteriacutesticas Basales de Enfermedad

AA (n = 797)

Placebo (n = 398)

Extensioacuten visceral

Osea 892 904

Ganglionar 454 415

Metastasis Visceral 290 241

Hiacutegado 113 76

Pulmoacuten 130 114

Otros organos 58 53

PSA (mediana ngmL) 1288 1377

Hemoglobina (mediana

gdL)

118 118

Fosfatasa Alcalina (median

IUL)

1335 1340

LDH (median IUL) 2230 2375

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO

V60

COU-AA-301

Mediana duracioacuten de seguimiento 202 ms

Mediana duracioacuten de tratamiento 8 ms con AA vs 4 ms con placebo

HR (95 CI) 074 (064-086)

p lt 00001

AA median OS (95 CI)

158 months (148-170)

Placebo median OS (95 CI)

112 months (104-131)

100

80

60

40

20

0

0

Su

rviv

al (

)

6 12 18 24

797

398

657

306

473

183

273

100

15

6

Time to Death (Months)

30

0

0

AA

Placebo

AA

Placebo

Fizazi et al ESMO 2011 abstract 7000 (oral presentation)

Anaacutelisis final beneficio Supervivencia Global

V60

COU-AA-301

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

El beneficio en Supervivencia obtenido es

consistente en la mayoriacutea de los subgrupos

V60

COU-AA-301

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

Mediana OS ndash AA vs Placebo

1 Liacutenea previa de QMT 171 vs 117 meses (HR=071 95 CI059-085)

2 Liacuteneas previas de QMT 142 vs 104 meses (HR=080 95 CI 061-103)

1 Liacutenea previa de QMT100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

557

275

467

214

348

130

210

72

9

5

AA

Placebo

30

0

0

100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

240

123

190

92

125

53

63

28

6

1

AA

Placebo

30

0

0

Abiraterona

171 meses

Placebo

117 meses

Abiraterona

142 mesesPlacebo

104 meses

Su

perv

ive

nc

ia(

)

Su

pe

rviv

en

cia

()

Tiempo a Muerte (Meses) Tiempo a Muerte (Meses)

2 Liacuteneas previas de QMT

Beneficio en supervivencia observado en

pacientes que recibieron 1 o 2 liacuteneas de QMT

V60

COU-AA-301

Tasa de Respuesta de PSA Total y Confirmada

Significativamente mayor en AA

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

AA Placebo

Total

Confirmed385

295

10155

p lt 00001

p lt 00001

Tasa

de R

esp

ue

sta

PS

A (

)

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

V60

COU-AA-301

Conclusiones (1)

Con mayor seguimiento la magnitud del tratamiento con

AA en supervivencia global se incremento en pacientes

con CPCR metastasico progresados a Docetaxel

ndash Mediana OS incremento de 112 a 158 meses

ndash 26 reduccioacuten del riesgo de muerte (HR = 074)

El beneficio en OS con AA fue consistente en todos los

subgrupos de pacientes

El beneficio cliacutenico se mantuvo aun en subgrupos de

pacientes difiacuteciles de tratar

ndash Pacientes antildeosos

ndash Pacientes con enfermedad visceral

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

V60

COU-AA-301

Uso de Inhibidores de la Biosiacutentesis de

Androacutegenos

V60

COU-AA-301

50 incremento en DFS radiologica and 25 incremento en OSEndpoint Primario

bull 1000 pacientes

CRPC

metastasico

asintomaacutetico o

moderadamente

sintomaacutetico

bull QMT naiumlve

bull Rand 21

bull Estratificacioacuten

ECOG

performance

status (0 vs 1)

Acetato Abiraterona

1000 mg diario

Placebo diario

Prednisona 5mg dos

vecesdiacutea

Prednisona 5mg dos

vecesdiacutea

TRATAMIENTO

HASTA

PROGRESIacuteON

V60

COU-AA-301

Abiraterona duplica el tiempo a rPFS

IA3 data rPFS assessed by investigator review at prespecified IA

100

80

60

40

20

0

0

Su

bje

cts

Witho

ut P

rog

ressio

n

or

De

ath

(

)

6 12 18 30 3624

546

542

389

244

240

133

157

78

20

7

0

0

Abiraterone

Prednisone

117

45

Months From Randomization

Abiraterone

Prednisone

Abiraterone (median mos) 165

Prednisone (median mos) 83

HR (95 CI) 053 (045-062)

p Value lt 00001

1593 21 27 33

485

406

311

176

195

99

131

62

66

20

4

0

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

V60

COU-AA-301

02 075 1 15

83

83

74

83

74

111

57

81

83

82

58

102

56

108

56

97

82

83

Variable Subgroup

Median (months)

AA Pred HR 95 CI

Favors

abiraterone

Favors

prednisone

165

164

180

167

107

207

112

166

165

149

128

194

141

166

136

194

166

163

ALL

0

1

0-1

2-3

YES

NO

lt 65

ge 65

ge 75

YES

NO

YES

NO

YES

NO

NA

Other

All subjects

Baseline ECOG

Baseline BPI

Bone metastasis only at entry

Age

Baseline PSA above median

Baseline LDH above median

Baseline ALK-P above median

Region

053

056

043

053

061

055

051

048

055

064

054

048

047

057

054

048

051

056

(045-062)

(047-067)

(030-061)

(043-065)

(044-083)

(042-071)

(041-062)

(035-066)

(046-067)

(048-084)

(043-068)

(038-061)

(038-060)

(045-071)

(043-068)

(038-061)

(040-063)

(045-071)

336542

256414

80128

208346

91147

124241

212301

100155

236387

104165

163260

173282

165259

171283

157256

179286

169275

167267

EventsN

AA Pred

271546

217416

54130

182370

68129

96238

175308

70135

201411

92185

157282

114264

139278

132268

153279

118267

143297

128249

IA3 data LDH lactate dehydrogenase ALK-P alkaline phosphatase

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

Beneficio en rPFS en los subgrupos de

pacientes

V60

COU-AA-301

Beneficio en OS para Abiraterona

IA3 data aPrespecified significance level by OrsquoBrien-Fleming Boundary = 00035

100

80

60

40

20

0

0

Su

bje

cts

Witho

ut D

ea

th (

)

6 12 18 30 3624

546

542

524

508

482

465

421

400

68

67

0

0

Abiraterone

Prednisone

333

283

Months From Randomization

Abiraterone

Prednisone

Abiraterone (median mos) 353

Prednisone (median mos) 301

HR (95 CI) 079 (066-095)

p Valuea 00151

1593 21 27 33

538

534

503

492

452

437

393

361

175

153

15

9

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

V60

COU-AA-301

Conclusiones

ndash Tanto la supervivencia global libre de progresioacuten

radioloacutegica y los end point secundarios son

favorables para los pacientes que recibieron

abiraterona

ndash El perfil de toxicidad no se modifico con respecto al

estudio en pacientes post docetaxel

ndash Se continua investigando esta droga en pacientes

con estadios mas tempranos de la enfermedad

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Antagonistas del receptor de

androacutegenos

V60

COU-AA-301

TRATAMIENTO DE RESISTENCIA A

CASTRACIOacuteN

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MDV3100 primer antagonista del

receptor de androacutegenos que tiene triple

accioacuten

MDV3100 enlentece el crecimiento tumoral e

induce muerte celular por medio de tres viacuteas

de accioacuten complementarias

Bloquea la unioacuten de testosterona al

receptor androgeacutenico

Impide la internalizacioacuten del RA al nuacutecleo

de la ceacutelula tumoral (traslocacioacuten nuclear)

Inhibe la unioacuten al ADN

V60

COU-AA-301

bull El objetivo primario del estudio es evaluar la

supervivencia global No utiliza corticoterapia

concomitante

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

Placebo PO daily (n = 390)

MDV3100 160 mg PO daily (n = 780)

Pacientes con mCPRC progresado

a docetaxel

(N = 1170)

V60

COU-AA-301

bull Mediana SG fue 18middot4 meses en la rama enzalutamida vs 13middot6 meses en la rama

placebo (plt0middot001)

bull Enzalutamida mejoroacute significativamente la supervivencia global tiempo a progresioacuten

de PSA y SLPr con un perfil de toxicidad bajo

bull Convulsiones en menos de 1 de los pacientes

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA G

LO

BA

L 48 meses

V60

COU-AA-301

bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses

para placebo (plt0middot001)

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA L

IBR

E D

E

PR

OG

RE

SIOacute

N R

AD

IOG

RAacute

FIC

A

V60

COU-AA-301

Conclusiones

Enzalutamida extiende de manera significativa la

supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata

metastasico resistente a castracioacuten

V60

COU-AA-301

V60

COU-AA-301

324m

302m

Otras terapias endoacutecrinas

Estroacutegenos

Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH

Supresioacuten de LH hipofisiaria

Competencia con testosterona por el receptor de

hormona esteroideo efecto citotoacutexico

Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2

semanas

Efectos secundarios

Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia

Previene peacuterdida oacutesea

Ketoconazol

Es inhibidor menos selectivo CYP17

Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos

Dosis 200-400 mg tid

Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos

Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash

Pxacutes con BAT se susp AA

N= 260

Ketoconazol400 mg tid

Hidrocortisona

Hidrocortisona

KETOCONAZOL

TR (gt50 APE) SLP APE SVG

27p=002

86 meses(ncs)

153

meses (ncs)

ABIRATERONA

TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA

SVG

62p=lt0001

165mp=0001

35 mp=01

Manejos QUIMIO-HORMONALES

E3805

CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen

Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in

Prostate Cancer

Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn

Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish

Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel

Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola

Early Chemo+ADT A debate in one slide

ndash a need for randomized phase 3 trial

bull Pro

ndash Attack de-novo testosterone

independent clones early - allow ADT

to keep PrCa in remission longer

ndash Some patients at the time of

progression are too frail for chemo

bull Conndash ADT will take cells out of

cycle and be less responsive to cytotoxics

ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy

Androgen Deprivation Therapy

Regression Re-emergence

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

E3805 ndash CHAARTED Treatment

STRATIFICATION

Extent of Mets

-High vs Low

Age

ge70 vs lt 70yo

ECOG PS

- 0-1 vs 2

CABgt 30 days

-Yes vs No

SRE Prevention

-Yes vs No

Prior Adjuvant ADT

le12 vs gt 12 months

R

A

N

D

O

M

I

Z

E

ARM A

ADT + Docetaxel

75mgm2 every 21

days for maximum

6 cycles

ARM B

ADT (androgen

deprivation therapy

alone)

Evaluate

every 3 weeks

while

receiving

docetaxel and

at week 24

then every 12

weeks

Evaluate

every 12

weeks

Follow for time

to progression

and overall

survival

Chemotherapy

at investigatorrsquos

discretion at

progression

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization

bull Intermittent ADT dosing was not allowed

bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone

Key Eligibility Criteria

bull Metastatic prostate cancer

ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue

bull Prior ADT limited to

ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24

months and no progression within 12 months of finish

bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)

bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and

neurological function suitable for docetaxel

bull No prior docetaxel

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33

improvement in median OS (with all versions)

High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases

(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Original Design

high volume only

First Revision allow

low volume

Final Design

Adjustment of

projected OS based

on new data

(S9346)

Sample size 568 600 780

Median OS

High volume ADT

24 months 24 months 33 months

(44 months in C-HT)

Median OS

Low volume ADT

Not enrolled 48 months 67 months

(89 months in C-HT)

with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)

Patient characteristics

ADT + Doc

(N=397)

ADT alone (N=393)

N N

Volume of Mets

Low 134 338 142 361

High 263 662 251 639

Gleason Score

4-6 21 59 21 61

7 96 269 82 239

8-10 240 672 240 700

Unknown 40 50

PSA (ngmL) at time of ADT start

Median 560 505

Range 04-85401 01-80560

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Primary endpoint Overall survival

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 397 101 296 576B 393 136 257 440

Pro

ba

bility

HR=061 (047-080) p=00003

Median OS

ADT + D 576 months

ADT alone 440 months

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Causes of Death

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)

N N

Due to prostate

cancer

84 832 112 836

Due to protocol Rx 1 10 0 00

Other cause 8 79 11 82

Unknown 8 79 11 82

Missing 0 2

Total 101 136

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 134 19 115 B 142 26 116

Pro

ba

bility

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 263 82 181 492B 251 110 141 322

Pro

bability

In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month

improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team

OS by extent of metastatic disease at start of ADT

High volume Low volume

p=00006

HR=060 (045-081)

Median OS

ADT + D 492 months

ADT alone 322 months

p=01398

HR=063 (034-117)

Median OS

ADT + D Not reached

ADT alone Not reached

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docetaxel

benefited all

subgroups

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docet

(N=397)

N

ADT alone (N=393)

N

Biochem Sympt Radiog PD145 174

Symptom or Radiograph PD93 133

Docetaxel 49 129

Other Chemotherapy

Cabazitaxel 43 29

Mitoxantrone ampor Platinum22 23

Hormonal Therapy

AbirateroneEnzalutamide92 79

Antiandrogenketoconazole87 99

Immunotherapy

Sipuleucel T 20 18

Radiotherapy 54 67

Therapy beyond progression

Conclusion

bull The combination of standard ADT and 6 cycles

of docetaxel significantly improved overall

survival compared to standard ADT alone in

men with hormone sensitive prostate cancer

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Clinical interpretation

bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an

appropriate option for men with metastatic prostate cancer

commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy

bull The benefit in patients with a high volume of metastases is

clear and justifies the treatment burden

ndash longer follow-up is required for patients with low volume

metastatic disease

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

TRATAMIENTO PERSONALIZADO

Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata

durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer

de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de

cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente

con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA

En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe

seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal

GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas

Caso Cliacutenico

Caacutencer Proacutestata

Dr Yamil Loacutepez Chuken

Datos Generales

NOMBRE JGJA GENERO

Masculino

EDAD 70 ANtildeOS

ORIGEN

Torreoacuten Coahuila

OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente

gerente sucursal bancaria

ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA

TABAQUISMO negativo OH (+)

social

Quiruacutergicos RTU 2007 ver

adelante

Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios

en 2004

Resto interrogado y negado

PEEA

Fecha Evento

Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con

facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo

meacutedico

Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal

RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)

Ago 2007Prostatectomiacutea Radical

Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)

Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento

Agosto

2007

Prostatectomiacutea Radical

HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no

componente neuroendocrino

Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm

Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica

loacutebulo derecho

Vesiacuteculas

SeminalesNo afectadas

Invasioacuten vascular Presente

Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula

Gleason 3+5 8

Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos

TNM pT3a N0 M0 EC III

PEEA

Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL

Sep 2007

RADIONCOLOGIacuteA

Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones

teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes

Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL

Sep 2008APE 151 ngdL

Se solicita GGO y estudios extensioacuten

Nov 2008APE 198 ngdL

GGO TT y US Abdomen negativos para AT

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia

Falla post Prostatectomiacutea

gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones

Falla post RT

Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir

Fenoacutemeno de rebote de PSA

Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE

post RT y post Cxacutes

Estudios complementarios de extensioacuten tumoral

Papel del PET CT colina

Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica

Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Nov

2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)

Enero

2009

APE 01 ngdL

TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria

Continua BAT

Enero

2009 a

Febrero

2010

APE 001 ngml (28-Ene-09)

APE 001 ngml (3-feb-09)

APE 001 ngml (6-May-09)

APE 002 ngml (1-Ago-09)

APE 009 ngml (29-Oct-09)

APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT

APE 033 ngml (29-Dic-09)

Seguimiento del casoFecha Evento

Febrero

2010

Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo

No se miden niveles testosterona

Marzo

2011

APE 393 ngdL

Asx

Sep

2011

APE 1485 ngdL

Clinicamente asx

Sep

2011 a

May

2012

Docetaxel x 10

APE 32 ngdL

Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT

GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4

costilla clinicamente asx

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Mayo 2012

Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +

Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)

APE 161 ngdL

ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS

APE 72 ngdL Sepacute12 Asx

APE 669 ngdL Agoacute12 Asx

APE 667 ngdL Novacute12 Asx

APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol

APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene

APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT

Seguimiento del casoFecha Evento

Julio

2014

Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor

por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo

Previamente estaba con zolendronato

Agosto

2013

APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento

Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa

Marzo

2014

RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y

neumoniacutea obstructiva

BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente

para IHQ)

APE 141 ngdL

Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos

Agosto

2014

Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl

Respuesta completa pulmonar

Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2

Seguimiento del caso

Fecha Evento

ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS

APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab

APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos

APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios

APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual

APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion

no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT

Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica

Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion

Actualidad del Caso

Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten

con importantes secuelas de la QT y que

progresa a la abiraterona

Opciones de manejo

Cabazitaxel

Enzalutamida

Radio 223

Page 19: Cáncer de Próstata, tratamiento endocrino

Bloqueo Androgeacutenico Total

Prolongado

+

Bloqueo androgeacutenico completo

Todo paciente tratado inicialmente con

agonistas GnRH ameritaraacute inicio de

Antiandroacutegenos por 2-4 meses

Controversial el uso maacutes allaacute de este tiempo

No hay un acuerdo en las guiacuteas ASCO ni NCCN

Existen meta-anaacutelisis a favor de BAC en SG

Mayor toxicidad y costo

A controlled trial of leuprolide with and without flutamide in

prostatic carcinomaCrawford ED Eisenberger MA McLeod DG Spaulding JT Benson R Dorr FA Blumenstein BA Davis MA Goodman PJ

603 Px

2 brazos

Leuprolide + placebo vs leuprolide + Flutamida

Resultados a favor de BAT

SLP (165 m vs 139 m p=0039)

SG (356 vs 289 m P=0035)

N Engl J Med 1989 Aug 17321419-24

INT 0036

1387 Px

Aleatorizacioacuten

orquiectomia +

flutamida vs

Orquiectomia

+ placebo

(p=14)

INT 0105

Variable ORQ + Flutamida Placebo + ORQ

Normalizacioacuten de

APE (lt 4 ngml)

74 62 (ncs)

SLP 20m 19m (ncs)

SG 34m 30m (ncs)

Comparacioacuten ambos estudios

Posible bloqueo incompleto en INT 0036 por mal

apego terapeacuteutico

Mayor beneficio con el antiandroacutegeno

No se confirmaron niveles de testosterona de

castracioacuten con leuproleide

Beneficio en sobrevida a 5 antildeos (no antes) Tendencia disminucioacuten de mortalidad a 5 antildeos HR 096 Al excluir 7 EC con ciproterona el HR 092 (ES) No se incluyoacute el INT 0105 (orquiectomiacutea)

8275 Px

27 EC

CONCLUSIONES

Diferencia significativa en mortalidad al eliminar la Ciproterona

Con los datos disponibles NO es posible realizar una recomendacioacuten si el BAT es superior a castracioacuten Meacutedica oacute Quiruacutergica

Considerar con el paciente y cada caso de manera individual el riesgo beneficio y costo

No hay datos auacuten que soporten el uso de antiandroacutegenos(antagonistas de RA) maacutes potentes como la ENZALUTAMIDA sola oacute en combinacioacuten GnRH

Bloqueo Intermitente

Deprivacioacuten adrogeacutenica intermitente

Disminucioacuten de los efectos adversos de la

castracioacuten en pacientes respondedores

Teoriacuteas

BAT prolongado facilitar progresioacuten para

enfermedad hormono independiente

USO

Castracioacuten MeacutedicoQx oacute BAT hasta maacutexima

respuesta por APE (usualmente 7-8 meses) y

suspender medicacioacuten hasta elevacioacuten de APE 10-

20 ngdL oacute progresioacuten cliacutenico e imagen

Solo 11 teniacutean enfermedad metacutes

Resto T3 y T4 sin tx definitivo

50 sin tx gt 25 antildeos

28 sin txacutes gt 5 antildeos

Actualmente muchos de sus pxacutes se

dejariacutean en conducta espectante

SVG Total 88 a BAI vs

91a BAC HR 102

(p=024)

Estudio en poblacioacuten sin enfermedad medible solo progresioacuten

por APE demostroacute NO inferioridad de BAI

N= 1386 seguidos a 69 antildeos

N = 1535

Tx GnRH x 7 m y si APE lt 4ngdL intermitencia hasta APE 20ngdL oacute basal previo

EC NO INFERIORIDAD BAI es INFERIOR en SVG vs BAC

SVG Total

58 a vs

51 a HR

110

Estudio maacutes grande con la mayor representacioacuten

en enfermedad metastaacutesica que tiende la

evidencia hacia BAC

Conclusiones BAI

Basados en el INT 0162 para enfermedad

metastaacutesica el BAC continua siendo el estaacutendar

principalmente aquellos con ganglio positivo

Para enfermedad localizada y para progresioacuten

bioquiacutemica la evidencia es inconclusa y se debe

de informar al paciente de los riesgos y

beneficios de dicha modalidad

Mecanismos de Resistencia

Endoacutecrinas

Historia Natural del Caacutencer de prostata

bull Diferentes etapas en el transcurso de la enfermedad

Under the care of

ONCOLOGIST

UROLOGO

No metastatico Metastatico

Tratamiento

local

Bloqueo

Androgenico

Tratamiento despues de

agonistas LHRH y

antiandrogenos

Tratamiento primera liacutenea

Tratamiento rescate

Muerte

ONCOLOGO MEDICO

Higano C et al In Figg WD et al Drug management of prostate cancer 2010

Carga tumoral

Asintomaticos Sintomaticos

Hormonosensible Resistente a la castracioacuten

Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR- Progresioacuten del caacutencer de proacutestata en un medio bajo en testosterona

Dos teoriacuteas principales

Ceacutelulas secretoras luminales (AR+)

Ceacutelulas intermedias (AR-)

Ceacutelulas madre adultas en proacutestata

(AR-)

Ceacutelulas amplificadoras

de traacutensito (AR-)

ADT

Apoptosis masiva de ceacutelulas luminales AR+

ADAPTACIOacuteN

Crecimiento en un medio escaso

de testosterona

PROLIFERACIOacuteN CLONAL

(ceacutelulas AR negativas)

En la mayoriacutea de los pacientes ambas teoriacuteas coexisten respuesta a ADT en algunas

metaacutestasis pueden acompantildearse de una progresioacuten radioloacutegicacliacutenica en otros sitios

de metaacutestasis

Tombal B Eur J Cancer 2011 47 S179-188

Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR-

en la biopsia de un mismo paciente

Ceacutelulas tumorales

AR negativas

Ceacutelulas tumorales

AR positivas

Beltran H Cancer discovery 2011 1 487-495

AR

TDH

T

NUCLEUS

CYTOPLASM

Persistencia de produccioacuten de androacutegenos

bull Androacutegenos

producidos en

suprarrenales12

bull Androgenos

sintetizados de

novo por ceacutelulas

tumorales1

1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308

DHT Dihydrotestosterone T Testosterone

Cancer Research 2008

Efstathiou E et al

Mostaghel et al

Blanco biosiacutentesis endocrina de

esteroidesandroacutegenos

Blanco de Abiraterona inhibidor de CYP17

Expresioacuten heterogeacutenea de la biosiacutentesis de androacutegenos dentro

del microambiente tumoral oacuteseo (y primario)

43

Amplificacioacuten RA

bull 50ndash85 de los

casos CRPC 1

bull Sobreexpresioacuten

RA2

ndash Incremento

sensibilidad a

niveles bajos de

androgenos

AR

TDH

T

NUCLEUS

CYTOPLASM

1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308

DHT Dihydrotestosterone T Testosterone

Tumores primario Metastasis resistente

a la Castracioacuten

Scher et al

Endocrine-Related

Cancer 112004459

The Androgen Receptor esta

sobreexpresado

Incremento DNA de los RA

o

Variantes RA

bull Incremento de

valores de

variantes de RA

en pacientes con

CRPC1

bull Variantes pueden

tener actividad

intriacutenseca AR splice variant

TDH

T

DHT Dihydrotestosterone T Testosterone

1 Watson PA et al Proc Natl Acad Sci 201010716759ndash16765 2 Hu R et al Cancer Res 20096916ndash22

3 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

NUCLEUS

CYTOPLASM

Exon 1

Exon 1

Las variantes de RA pueden estar asociadas con

progresioacuten de caacutencer de proacutestata y puede ser

androacutegeno independiente Nuclear localization

N-terminal domain DBD HR Ligand-Binding Domain

NC dimerization and

transactivation (TAU-1 TAU-

5)

DNA-dependent

dimerization

Hsp-binding AF-2-mediated NC

dimerization and coregulator binding

ARFull length

Exon 2 Cryptic

Exon 2bAR 122bCE from intron sequence between exon 2 and 3

Exon 1 Exon 2Exon 3

Cryptic

Exon 14AR-V7

Differences in CE sequence and site of stop codon

CE from intron sequence between exon 3 and 4

Exon 2Exon 3

Exon 4Exon 5

Exon 6Exon 7

deleted in

ARv567es

Exon 8

Frame shift create stop

codon after novel 10aa

ARv567es

Mostaghel et al J Clin Oncol 2011 29(7S) Abstract 18 (Poster Presentation)

Activacioacuten por Tirosina cinasa bull Entrecruzamiento de las

viacuteas de sentildealizacioacuten entre factores de crecimiento pueden estimular crecimiento consin actividad de RA 12

bull Cinasas involucradas12

ndash ERK

ndash AKT

ndash PI3K

ndash mTOR

ndash Src

NUCLEUS

CYTOPLASM

Receptor

tyrosine kinase

PI3KAKTERKmTOR

ERK Extracellular signal-regulated kinase mTOR Mammalian target of rapamycin

PI3K Phosphatidylinositol-3 kinase

1 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308

2 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

Clasificacioacuten molecular de la progresioacuten del caacutencer de proacutestata

Fundamentos para la decisioacuten del tratamientoChristopher J Logothetis Gary E Gallick Sankar N Maity et al

NUEVA CLASIFICACIOacuteN MOLECULAR DE LA

PROGRESIOacuteN DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

FASE ENDOCRINO-DEPENDIENTE HORMONODEPENDIENTE

INICIA PROGRESIOacuteN EN ldquoESPIRAL ldquo

FASE DEPENDIENTE DE MICROAMBIENTE

FASE DE CEacuteLULAS TUMORALES AUTOacuteNOMAS

En hombres sanos la siacutentesis de androacutegenos comienza en

las glaacutendulas adrenales o en los testiacuteculos donde el

colesterol es metabolizado en hormonas

Existen dos pasos importantes en la siacutentesis de androacutegenos

bull La reaccioacuten 17α- hidroxilasa que es catalizada por

la CYP 17 y

bull La reaccioacuten 1720-liasa que tambieacuten es catalizada

por la CYP 17

Racional para desarrollo de

Abiraterona

NO olvidar prescribir terapia de remplazo de esteroides cuando se utilizan inhibidores

de CYP17 para evitar una crisis adrenal

La inhibicioacuten de la CYP 17 tiene

un espectro de accioacuten amplio

V60

COU-AA-301

Acetato Abiraterona

1000 mg diario

Placebo diario

Fase 3 multinacional multicentrico randomizado doble ciego controlado con placebo

(147 centros en 13 paises USA Europa Australia Canada)

OS (25 improvement HR 08)Endpoint Primario

bull 1195 pacientes con progresioacuten

mCRPC

bull Falla a 1 o 2 regiacutemenes de

quimioterapia una de las

cuales debe ser docetaxelbull Rand 21

bull Estratificacioacuten por

bull ECOG performance status

(0-1 vs 2)

bull Peor dolor presente en las

24 horas previas (BPI forma

simple 0-3 [ausente] vs 4-

10 [presente])

bull QMT previas (1 vs 2)

bull Tipo de progresioacuten (PSA

solo vs Radioloacutegica con o

sin progresioacuten PSA)

TRATAMIENTO

HASTA

PROGRESIacuteON

Prednisona 5mg dos vecesdiacutea

Prednisona 5mg dos vecesdiacutea

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

V60

COU-AA-301

Caracteriacutesticas de Pacientes

AA (n = 797)

Placebo (n = 398)

Total (n = 1195)

Mediana edad antildeos (rango)

690 (42-95)

690 (39-90)

690(39-95)

Raza

Blancos 933 927 931

Negros 35 38 36

Asiaticos 14 23 17

ECOG-PS 2 107 111 108

Dolor significativo presente

443 440 442

2 esquemas de QMT previas

282 284 283

Progresioacuten radioloacutegica

701 686 696

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO

V60

COU-AA-301

Caracteriacutesticas Basales de Enfermedad

AA (n = 797)

Placebo (n = 398)

Extensioacuten visceral

Osea 892 904

Ganglionar 454 415

Metastasis Visceral 290 241

Hiacutegado 113 76

Pulmoacuten 130 114

Otros organos 58 53

PSA (mediana ngmL) 1288 1377

Hemoglobina (mediana

gdL)

118 118

Fosfatasa Alcalina (median

IUL)

1335 1340

LDH (median IUL) 2230 2375

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO

V60

COU-AA-301

Mediana duracioacuten de seguimiento 202 ms

Mediana duracioacuten de tratamiento 8 ms con AA vs 4 ms con placebo

HR (95 CI) 074 (064-086)

p lt 00001

AA median OS (95 CI)

158 months (148-170)

Placebo median OS (95 CI)

112 months (104-131)

100

80

60

40

20

0

0

Su

rviv

al (

)

6 12 18 24

797

398

657

306

473

183

273

100

15

6

Time to Death (Months)

30

0

0

AA

Placebo

AA

Placebo

Fizazi et al ESMO 2011 abstract 7000 (oral presentation)

Anaacutelisis final beneficio Supervivencia Global

V60

COU-AA-301

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

El beneficio en Supervivencia obtenido es

consistente en la mayoriacutea de los subgrupos

V60

COU-AA-301

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

Mediana OS ndash AA vs Placebo

1 Liacutenea previa de QMT 171 vs 117 meses (HR=071 95 CI059-085)

2 Liacuteneas previas de QMT 142 vs 104 meses (HR=080 95 CI 061-103)

1 Liacutenea previa de QMT100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

557

275

467

214

348

130

210

72

9

5

AA

Placebo

30

0

0

100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

240

123

190

92

125

53

63

28

6

1

AA

Placebo

30

0

0

Abiraterona

171 meses

Placebo

117 meses

Abiraterona

142 mesesPlacebo

104 meses

Su

perv

ive

nc

ia(

)

Su

pe

rviv

en

cia

()

Tiempo a Muerte (Meses) Tiempo a Muerte (Meses)

2 Liacuteneas previas de QMT

Beneficio en supervivencia observado en

pacientes que recibieron 1 o 2 liacuteneas de QMT

V60

COU-AA-301

Tasa de Respuesta de PSA Total y Confirmada

Significativamente mayor en AA

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

AA Placebo

Total

Confirmed385

295

10155

p lt 00001

p lt 00001

Tasa

de R

esp

ue

sta

PS

A (

)

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

V60

COU-AA-301

Conclusiones (1)

Con mayor seguimiento la magnitud del tratamiento con

AA en supervivencia global se incremento en pacientes

con CPCR metastasico progresados a Docetaxel

ndash Mediana OS incremento de 112 a 158 meses

ndash 26 reduccioacuten del riesgo de muerte (HR = 074)

El beneficio en OS con AA fue consistente en todos los

subgrupos de pacientes

El beneficio cliacutenico se mantuvo aun en subgrupos de

pacientes difiacuteciles de tratar

ndash Pacientes antildeosos

ndash Pacientes con enfermedad visceral

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

V60

COU-AA-301

Uso de Inhibidores de la Biosiacutentesis de

Androacutegenos

V60

COU-AA-301

50 incremento en DFS radiologica and 25 incremento en OSEndpoint Primario

bull 1000 pacientes

CRPC

metastasico

asintomaacutetico o

moderadamente

sintomaacutetico

bull QMT naiumlve

bull Rand 21

bull Estratificacioacuten

ECOG

performance

status (0 vs 1)

Acetato Abiraterona

1000 mg diario

Placebo diario

Prednisona 5mg dos

vecesdiacutea

Prednisona 5mg dos

vecesdiacutea

TRATAMIENTO

HASTA

PROGRESIacuteON

V60

COU-AA-301

Abiraterona duplica el tiempo a rPFS

IA3 data rPFS assessed by investigator review at prespecified IA

100

80

60

40

20

0

0

Su

bje

cts

Witho

ut P

rog

ressio

n

or

De

ath

(

)

6 12 18 30 3624

546

542

389

244

240

133

157

78

20

7

0

0

Abiraterone

Prednisone

117

45

Months From Randomization

Abiraterone

Prednisone

Abiraterone (median mos) 165

Prednisone (median mos) 83

HR (95 CI) 053 (045-062)

p Value lt 00001

1593 21 27 33

485

406

311

176

195

99

131

62

66

20

4

0

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

V60

COU-AA-301

02 075 1 15

83

83

74

83

74

111

57

81

83

82

58

102

56

108

56

97

82

83

Variable Subgroup

Median (months)

AA Pred HR 95 CI

Favors

abiraterone

Favors

prednisone

165

164

180

167

107

207

112

166

165

149

128

194

141

166

136

194

166

163

ALL

0

1

0-1

2-3

YES

NO

lt 65

ge 65

ge 75

YES

NO

YES

NO

YES

NO

NA

Other

All subjects

Baseline ECOG

Baseline BPI

Bone metastasis only at entry

Age

Baseline PSA above median

Baseline LDH above median

Baseline ALK-P above median

Region

053

056

043

053

061

055

051

048

055

064

054

048

047

057

054

048

051

056

(045-062)

(047-067)

(030-061)

(043-065)

(044-083)

(042-071)

(041-062)

(035-066)

(046-067)

(048-084)

(043-068)

(038-061)

(038-060)

(045-071)

(043-068)

(038-061)

(040-063)

(045-071)

336542

256414

80128

208346

91147

124241

212301

100155

236387

104165

163260

173282

165259

171283

157256

179286

169275

167267

EventsN

AA Pred

271546

217416

54130

182370

68129

96238

175308

70135

201411

92185

157282

114264

139278

132268

153279

118267

143297

128249

IA3 data LDH lactate dehydrogenase ALK-P alkaline phosphatase

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

Beneficio en rPFS en los subgrupos de

pacientes

V60

COU-AA-301

Beneficio en OS para Abiraterona

IA3 data aPrespecified significance level by OrsquoBrien-Fleming Boundary = 00035

100

80

60

40

20

0

0

Su

bje

cts

Witho

ut D

ea

th (

)

6 12 18 30 3624

546

542

524

508

482

465

421

400

68

67

0

0

Abiraterone

Prednisone

333

283

Months From Randomization

Abiraterone

Prednisone

Abiraterone (median mos) 353

Prednisone (median mos) 301

HR (95 CI) 079 (066-095)

p Valuea 00151

1593 21 27 33

538

534

503

492

452

437

393

361

175

153

15

9

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

V60

COU-AA-301

Conclusiones

ndash Tanto la supervivencia global libre de progresioacuten

radioloacutegica y los end point secundarios son

favorables para los pacientes que recibieron

abiraterona

ndash El perfil de toxicidad no se modifico con respecto al

estudio en pacientes post docetaxel

ndash Se continua investigando esta droga en pacientes

con estadios mas tempranos de la enfermedad

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Antagonistas del receptor de

androacutegenos

V60

COU-AA-301

TRATAMIENTO DE RESISTENCIA A

CASTRACIOacuteN

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MDV3100 primer antagonista del

receptor de androacutegenos que tiene triple

accioacuten

MDV3100 enlentece el crecimiento tumoral e

induce muerte celular por medio de tres viacuteas

de accioacuten complementarias

Bloquea la unioacuten de testosterona al

receptor androgeacutenico

Impide la internalizacioacuten del RA al nuacutecleo

de la ceacutelula tumoral (traslocacioacuten nuclear)

Inhibe la unioacuten al ADN

V60

COU-AA-301

bull El objetivo primario del estudio es evaluar la

supervivencia global No utiliza corticoterapia

concomitante

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

Placebo PO daily (n = 390)

MDV3100 160 mg PO daily (n = 780)

Pacientes con mCPRC progresado

a docetaxel

(N = 1170)

V60

COU-AA-301

bull Mediana SG fue 18middot4 meses en la rama enzalutamida vs 13middot6 meses en la rama

placebo (plt0middot001)

bull Enzalutamida mejoroacute significativamente la supervivencia global tiempo a progresioacuten

de PSA y SLPr con un perfil de toxicidad bajo

bull Convulsiones en menos de 1 de los pacientes

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA G

LO

BA

L 48 meses

V60

COU-AA-301

bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses

para placebo (plt0middot001)

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA L

IBR

E D

E

PR

OG

RE

SIOacute

N R

AD

IOG

RAacute

FIC

A

V60

COU-AA-301

Conclusiones

Enzalutamida extiende de manera significativa la

supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata

metastasico resistente a castracioacuten

V60

COU-AA-301

V60

COU-AA-301

324m

302m

Otras terapias endoacutecrinas

Estroacutegenos

Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH

Supresioacuten de LH hipofisiaria

Competencia con testosterona por el receptor de

hormona esteroideo efecto citotoacutexico

Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2

semanas

Efectos secundarios

Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia

Previene peacuterdida oacutesea

Ketoconazol

Es inhibidor menos selectivo CYP17

Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos

Dosis 200-400 mg tid

Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos

Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash

Pxacutes con BAT se susp AA

N= 260

Ketoconazol400 mg tid

Hidrocortisona

Hidrocortisona

KETOCONAZOL

TR (gt50 APE) SLP APE SVG

27p=002

86 meses(ncs)

153

meses (ncs)

ABIRATERONA

TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA

SVG

62p=lt0001

165mp=0001

35 mp=01

Manejos QUIMIO-HORMONALES

E3805

CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen

Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in

Prostate Cancer

Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn

Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish

Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel

Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola

Early Chemo+ADT A debate in one slide

ndash a need for randomized phase 3 trial

bull Pro

ndash Attack de-novo testosterone

independent clones early - allow ADT

to keep PrCa in remission longer

ndash Some patients at the time of

progression are too frail for chemo

bull Conndash ADT will take cells out of

cycle and be less responsive to cytotoxics

ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy

Androgen Deprivation Therapy

Regression Re-emergence

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

E3805 ndash CHAARTED Treatment

STRATIFICATION

Extent of Mets

-High vs Low

Age

ge70 vs lt 70yo

ECOG PS

- 0-1 vs 2

CABgt 30 days

-Yes vs No

SRE Prevention

-Yes vs No

Prior Adjuvant ADT

le12 vs gt 12 months

R

A

N

D

O

M

I

Z

E

ARM A

ADT + Docetaxel

75mgm2 every 21

days for maximum

6 cycles

ARM B

ADT (androgen

deprivation therapy

alone)

Evaluate

every 3 weeks

while

receiving

docetaxel and

at week 24

then every 12

weeks

Evaluate

every 12

weeks

Follow for time

to progression

and overall

survival

Chemotherapy

at investigatorrsquos

discretion at

progression

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization

bull Intermittent ADT dosing was not allowed

bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone

Key Eligibility Criteria

bull Metastatic prostate cancer

ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue

bull Prior ADT limited to

ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24

months and no progression within 12 months of finish

bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)

bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and

neurological function suitable for docetaxel

bull No prior docetaxel

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33

improvement in median OS (with all versions)

High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases

(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Original Design

high volume only

First Revision allow

low volume

Final Design

Adjustment of

projected OS based

on new data

(S9346)

Sample size 568 600 780

Median OS

High volume ADT

24 months 24 months 33 months

(44 months in C-HT)

Median OS

Low volume ADT

Not enrolled 48 months 67 months

(89 months in C-HT)

with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)

Patient characteristics

ADT + Doc

(N=397)

ADT alone (N=393)

N N

Volume of Mets

Low 134 338 142 361

High 263 662 251 639

Gleason Score

4-6 21 59 21 61

7 96 269 82 239

8-10 240 672 240 700

Unknown 40 50

PSA (ngmL) at time of ADT start

Median 560 505

Range 04-85401 01-80560

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Primary endpoint Overall survival

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 397 101 296 576B 393 136 257 440

Pro

ba

bility

HR=061 (047-080) p=00003

Median OS

ADT + D 576 months

ADT alone 440 months

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Causes of Death

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)

N N

Due to prostate

cancer

84 832 112 836

Due to protocol Rx 1 10 0 00

Other cause 8 79 11 82

Unknown 8 79 11 82

Missing 0 2

Total 101 136

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 134 19 115 B 142 26 116

Pro

ba

bility

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 263 82 181 492B 251 110 141 322

Pro

bability

In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month

improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team

OS by extent of metastatic disease at start of ADT

High volume Low volume

p=00006

HR=060 (045-081)

Median OS

ADT + D 492 months

ADT alone 322 months

p=01398

HR=063 (034-117)

Median OS

ADT + D Not reached

ADT alone Not reached

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docetaxel

benefited all

subgroups

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docet

(N=397)

N

ADT alone (N=393)

N

Biochem Sympt Radiog PD145 174

Symptom or Radiograph PD93 133

Docetaxel 49 129

Other Chemotherapy

Cabazitaxel 43 29

Mitoxantrone ampor Platinum22 23

Hormonal Therapy

AbirateroneEnzalutamide92 79

Antiandrogenketoconazole87 99

Immunotherapy

Sipuleucel T 20 18

Radiotherapy 54 67

Therapy beyond progression

Conclusion

bull The combination of standard ADT and 6 cycles

of docetaxel significantly improved overall

survival compared to standard ADT alone in

men with hormone sensitive prostate cancer

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Clinical interpretation

bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an

appropriate option for men with metastatic prostate cancer

commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy

bull The benefit in patients with a high volume of metastases is

clear and justifies the treatment burden

ndash longer follow-up is required for patients with low volume

metastatic disease

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

TRATAMIENTO PERSONALIZADO

Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata

durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer

de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de

cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente

con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA

En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe

seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal

GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas

Caso Cliacutenico

Caacutencer Proacutestata

Dr Yamil Loacutepez Chuken

Datos Generales

NOMBRE JGJA GENERO

Masculino

EDAD 70 ANtildeOS

ORIGEN

Torreoacuten Coahuila

OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente

gerente sucursal bancaria

ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA

TABAQUISMO negativo OH (+)

social

Quiruacutergicos RTU 2007 ver

adelante

Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios

en 2004

Resto interrogado y negado

PEEA

Fecha Evento

Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con

facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo

meacutedico

Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal

RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)

Ago 2007Prostatectomiacutea Radical

Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)

Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento

Agosto

2007

Prostatectomiacutea Radical

HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no

componente neuroendocrino

Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm

Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica

loacutebulo derecho

Vesiacuteculas

SeminalesNo afectadas

Invasioacuten vascular Presente

Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula

Gleason 3+5 8

Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos

TNM pT3a N0 M0 EC III

PEEA

Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL

Sep 2007

RADIONCOLOGIacuteA

Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones

teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes

Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL

Sep 2008APE 151 ngdL

Se solicita GGO y estudios extensioacuten

Nov 2008APE 198 ngdL

GGO TT y US Abdomen negativos para AT

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia

Falla post Prostatectomiacutea

gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones

Falla post RT

Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir

Fenoacutemeno de rebote de PSA

Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE

post RT y post Cxacutes

Estudios complementarios de extensioacuten tumoral

Papel del PET CT colina

Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica

Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Nov

2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)

Enero

2009

APE 01 ngdL

TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria

Continua BAT

Enero

2009 a

Febrero

2010

APE 001 ngml (28-Ene-09)

APE 001 ngml (3-feb-09)

APE 001 ngml (6-May-09)

APE 002 ngml (1-Ago-09)

APE 009 ngml (29-Oct-09)

APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT

APE 033 ngml (29-Dic-09)

Seguimiento del casoFecha Evento

Febrero

2010

Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo

No se miden niveles testosterona

Marzo

2011

APE 393 ngdL

Asx

Sep

2011

APE 1485 ngdL

Clinicamente asx

Sep

2011 a

May

2012

Docetaxel x 10

APE 32 ngdL

Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT

GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4

costilla clinicamente asx

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Mayo 2012

Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +

Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)

APE 161 ngdL

ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS

APE 72 ngdL Sepacute12 Asx

APE 669 ngdL Agoacute12 Asx

APE 667 ngdL Novacute12 Asx

APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol

APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene

APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT

Seguimiento del casoFecha Evento

Julio

2014

Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor

por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo

Previamente estaba con zolendronato

Agosto

2013

APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento

Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa

Marzo

2014

RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y

neumoniacutea obstructiva

BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente

para IHQ)

APE 141 ngdL

Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos

Agosto

2014

Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl

Respuesta completa pulmonar

Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2

Seguimiento del caso

Fecha Evento

ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS

APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab

APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos

APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios

APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual

APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion

no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT

Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica

Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion

Actualidad del Caso

Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten

con importantes secuelas de la QT y que

progresa a la abiraterona

Opciones de manejo

Cabazitaxel

Enzalutamida

Radio 223

Page 20: Cáncer de Próstata, tratamiento endocrino

Bloqueo androgeacutenico completo

Todo paciente tratado inicialmente con

agonistas GnRH ameritaraacute inicio de

Antiandroacutegenos por 2-4 meses

Controversial el uso maacutes allaacute de este tiempo

No hay un acuerdo en las guiacuteas ASCO ni NCCN

Existen meta-anaacutelisis a favor de BAC en SG

Mayor toxicidad y costo

A controlled trial of leuprolide with and without flutamide in

prostatic carcinomaCrawford ED Eisenberger MA McLeod DG Spaulding JT Benson R Dorr FA Blumenstein BA Davis MA Goodman PJ

603 Px

2 brazos

Leuprolide + placebo vs leuprolide + Flutamida

Resultados a favor de BAT

SLP (165 m vs 139 m p=0039)

SG (356 vs 289 m P=0035)

N Engl J Med 1989 Aug 17321419-24

INT 0036

1387 Px

Aleatorizacioacuten

orquiectomia +

flutamida vs

Orquiectomia

+ placebo

(p=14)

INT 0105

Variable ORQ + Flutamida Placebo + ORQ

Normalizacioacuten de

APE (lt 4 ngml)

74 62 (ncs)

SLP 20m 19m (ncs)

SG 34m 30m (ncs)

Comparacioacuten ambos estudios

Posible bloqueo incompleto en INT 0036 por mal

apego terapeacuteutico

Mayor beneficio con el antiandroacutegeno

No se confirmaron niveles de testosterona de

castracioacuten con leuproleide

Beneficio en sobrevida a 5 antildeos (no antes) Tendencia disminucioacuten de mortalidad a 5 antildeos HR 096 Al excluir 7 EC con ciproterona el HR 092 (ES) No se incluyoacute el INT 0105 (orquiectomiacutea)

8275 Px

27 EC

CONCLUSIONES

Diferencia significativa en mortalidad al eliminar la Ciproterona

Con los datos disponibles NO es posible realizar una recomendacioacuten si el BAT es superior a castracioacuten Meacutedica oacute Quiruacutergica

Considerar con el paciente y cada caso de manera individual el riesgo beneficio y costo

No hay datos auacuten que soporten el uso de antiandroacutegenos(antagonistas de RA) maacutes potentes como la ENZALUTAMIDA sola oacute en combinacioacuten GnRH

Bloqueo Intermitente

Deprivacioacuten adrogeacutenica intermitente

Disminucioacuten de los efectos adversos de la

castracioacuten en pacientes respondedores

Teoriacuteas

BAT prolongado facilitar progresioacuten para

enfermedad hormono independiente

USO

Castracioacuten MeacutedicoQx oacute BAT hasta maacutexima

respuesta por APE (usualmente 7-8 meses) y

suspender medicacioacuten hasta elevacioacuten de APE 10-

20 ngdL oacute progresioacuten cliacutenico e imagen

Solo 11 teniacutean enfermedad metacutes

Resto T3 y T4 sin tx definitivo

50 sin tx gt 25 antildeos

28 sin txacutes gt 5 antildeos

Actualmente muchos de sus pxacutes se

dejariacutean en conducta espectante

SVG Total 88 a BAI vs

91a BAC HR 102

(p=024)

Estudio en poblacioacuten sin enfermedad medible solo progresioacuten

por APE demostroacute NO inferioridad de BAI

N= 1386 seguidos a 69 antildeos

N = 1535

Tx GnRH x 7 m y si APE lt 4ngdL intermitencia hasta APE 20ngdL oacute basal previo

EC NO INFERIORIDAD BAI es INFERIOR en SVG vs BAC

SVG Total

58 a vs

51 a HR

110

Estudio maacutes grande con la mayor representacioacuten

en enfermedad metastaacutesica que tiende la

evidencia hacia BAC

Conclusiones BAI

Basados en el INT 0162 para enfermedad

metastaacutesica el BAC continua siendo el estaacutendar

principalmente aquellos con ganglio positivo

Para enfermedad localizada y para progresioacuten

bioquiacutemica la evidencia es inconclusa y se debe

de informar al paciente de los riesgos y

beneficios de dicha modalidad

Mecanismos de Resistencia

Endoacutecrinas

Historia Natural del Caacutencer de prostata

bull Diferentes etapas en el transcurso de la enfermedad

Under the care of

ONCOLOGIST

UROLOGO

No metastatico Metastatico

Tratamiento

local

Bloqueo

Androgenico

Tratamiento despues de

agonistas LHRH y

antiandrogenos

Tratamiento primera liacutenea

Tratamiento rescate

Muerte

ONCOLOGO MEDICO

Higano C et al In Figg WD et al Drug management of prostate cancer 2010

Carga tumoral

Asintomaticos Sintomaticos

Hormonosensible Resistente a la castracioacuten

Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR- Progresioacuten del caacutencer de proacutestata en un medio bajo en testosterona

Dos teoriacuteas principales

Ceacutelulas secretoras luminales (AR+)

Ceacutelulas intermedias (AR-)

Ceacutelulas madre adultas en proacutestata

(AR-)

Ceacutelulas amplificadoras

de traacutensito (AR-)

ADT

Apoptosis masiva de ceacutelulas luminales AR+

ADAPTACIOacuteN

Crecimiento en un medio escaso

de testosterona

PROLIFERACIOacuteN CLONAL

(ceacutelulas AR negativas)

En la mayoriacutea de los pacientes ambas teoriacuteas coexisten respuesta a ADT en algunas

metaacutestasis pueden acompantildearse de una progresioacuten radioloacutegicacliacutenica en otros sitios

de metaacutestasis

Tombal B Eur J Cancer 2011 47 S179-188

Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR-

en la biopsia de un mismo paciente

Ceacutelulas tumorales

AR negativas

Ceacutelulas tumorales

AR positivas

Beltran H Cancer discovery 2011 1 487-495

AR

TDH

T

NUCLEUS

CYTOPLASM

Persistencia de produccioacuten de androacutegenos

bull Androacutegenos

producidos en

suprarrenales12

bull Androgenos

sintetizados de

novo por ceacutelulas

tumorales1

1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308

DHT Dihydrotestosterone T Testosterone

Cancer Research 2008

Efstathiou E et al

Mostaghel et al

Blanco biosiacutentesis endocrina de

esteroidesandroacutegenos

Blanco de Abiraterona inhibidor de CYP17

Expresioacuten heterogeacutenea de la biosiacutentesis de androacutegenos dentro

del microambiente tumoral oacuteseo (y primario)

43

Amplificacioacuten RA

bull 50ndash85 de los

casos CRPC 1

bull Sobreexpresioacuten

RA2

ndash Incremento

sensibilidad a

niveles bajos de

androgenos

AR

TDH

T

NUCLEUS

CYTOPLASM

1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308

DHT Dihydrotestosterone T Testosterone

Tumores primario Metastasis resistente

a la Castracioacuten

Scher et al

Endocrine-Related

Cancer 112004459

The Androgen Receptor esta

sobreexpresado

Incremento DNA de los RA

o

Variantes RA

bull Incremento de

valores de

variantes de RA

en pacientes con

CRPC1

bull Variantes pueden

tener actividad

intriacutenseca AR splice variant

TDH

T

DHT Dihydrotestosterone T Testosterone

1 Watson PA et al Proc Natl Acad Sci 201010716759ndash16765 2 Hu R et al Cancer Res 20096916ndash22

3 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

NUCLEUS

CYTOPLASM

Exon 1

Exon 1

Las variantes de RA pueden estar asociadas con

progresioacuten de caacutencer de proacutestata y puede ser

androacutegeno independiente Nuclear localization

N-terminal domain DBD HR Ligand-Binding Domain

NC dimerization and

transactivation (TAU-1 TAU-

5)

DNA-dependent

dimerization

Hsp-binding AF-2-mediated NC

dimerization and coregulator binding

ARFull length

Exon 2 Cryptic

Exon 2bAR 122bCE from intron sequence between exon 2 and 3

Exon 1 Exon 2Exon 3

Cryptic

Exon 14AR-V7

Differences in CE sequence and site of stop codon

CE from intron sequence between exon 3 and 4

Exon 2Exon 3

Exon 4Exon 5

Exon 6Exon 7

deleted in

ARv567es

Exon 8

Frame shift create stop

codon after novel 10aa

ARv567es

Mostaghel et al J Clin Oncol 2011 29(7S) Abstract 18 (Poster Presentation)

Activacioacuten por Tirosina cinasa bull Entrecruzamiento de las

viacuteas de sentildealizacioacuten entre factores de crecimiento pueden estimular crecimiento consin actividad de RA 12

bull Cinasas involucradas12

ndash ERK

ndash AKT

ndash PI3K

ndash mTOR

ndash Src

NUCLEUS

CYTOPLASM

Receptor

tyrosine kinase

PI3KAKTERKmTOR

ERK Extracellular signal-regulated kinase mTOR Mammalian target of rapamycin

PI3K Phosphatidylinositol-3 kinase

1 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308

2 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

Clasificacioacuten molecular de la progresioacuten del caacutencer de proacutestata

Fundamentos para la decisioacuten del tratamientoChristopher J Logothetis Gary E Gallick Sankar N Maity et al

NUEVA CLASIFICACIOacuteN MOLECULAR DE LA

PROGRESIOacuteN DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

FASE ENDOCRINO-DEPENDIENTE HORMONODEPENDIENTE

INICIA PROGRESIOacuteN EN ldquoESPIRAL ldquo

FASE DEPENDIENTE DE MICROAMBIENTE

FASE DE CEacuteLULAS TUMORALES AUTOacuteNOMAS

En hombres sanos la siacutentesis de androacutegenos comienza en

las glaacutendulas adrenales o en los testiacuteculos donde el

colesterol es metabolizado en hormonas

Existen dos pasos importantes en la siacutentesis de androacutegenos

bull La reaccioacuten 17α- hidroxilasa que es catalizada por

la CYP 17 y

bull La reaccioacuten 1720-liasa que tambieacuten es catalizada

por la CYP 17

Racional para desarrollo de

Abiraterona

NO olvidar prescribir terapia de remplazo de esteroides cuando se utilizan inhibidores

de CYP17 para evitar una crisis adrenal

La inhibicioacuten de la CYP 17 tiene

un espectro de accioacuten amplio

V60

COU-AA-301

Acetato Abiraterona

1000 mg diario

Placebo diario

Fase 3 multinacional multicentrico randomizado doble ciego controlado con placebo

(147 centros en 13 paises USA Europa Australia Canada)

OS (25 improvement HR 08)Endpoint Primario

bull 1195 pacientes con progresioacuten

mCRPC

bull Falla a 1 o 2 regiacutemenes de

quimioterapia una de las

cuales debe ser docetaxelbull Rand 21

bull Estratificacioacuten por

bull ECOG performance status

(0-1 vs 2)

bull Peor dolor presente en las

24 horas previas (BPI forma

simple 0-3 [ausente] vs 4-

10 [presente])

bull QMT previas (1 vs 2)

bull Tipo de progresioacuten (PSA

solo vs Radioloacutegica con o

sin progresioacuten PSA)

TRATAMIENTO

HASTA

PROGRESIacuteON

Prednisona 5mg dos vecesdiacutea

Prednisona 5mg dos vecesdiacutea

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

V60

COU-AA-301

Caracteriacutesticas de Pacientes

AA (n = 797)

Placebo (n = 398)

Total (n = 1195)

Mediana edad antildeos (rango)

690 (42-95)

690 (39-90)

690(39-95)

Raza

Blancos 933 927 931

Negros 35 38 36

Asiaticos 14 23 17

ECOG-PS 2 107 111 108

Dolor significativo presente

443 440 442

2 esquemas de QMT previas

282 284 283

Progresioacuten radioloacutegica

701 686 696

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO

V60

COU-AA-301

Caracteriacutesticas Basales de Enfermedad

AA (n = 797)

Placebo (n = 398)

Extensioacuten visceral

Osea 892 904

Ganglionar 454 415

Metastasis Visceral 290 241

Hiacutegado 113 76

Pulmoacuten 130 114

Otros organos 58 53

PSA (mediana ngmL) 1288 1377

Hemoglobina (mediana

gdL)

118 118

Fosfatasa Alcalina (median

IUL)

1335 1340

LDH (median IUL) 2230 2375

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO

V60

COU-AA-301

Mediana duracioacuten de seguimiento 202 ms

Mediana duracioacuten de tratamiento 8 ms con AA vs 4 ms con placebo

HR (95 CI) 074 (064-086)

p lt 00001

AA median OS (95 CI)

158 months (148-170)

Placebo median OS (95 CI)

112 months (104-131)

100

80

60

40

20

0

0

Su

rviv

al (

)

6 12 18 24

797

398

657

306

473

183

273

100

15

6

Time to Death (Months)

30

0

0

AA

Placebo

AA

Placebo

Fizazi et al ESMO 2011 abstract 7000 (oral presentation)

Anaacutelisis final beneficio Supervivencia Global

V60

COU-AA-301

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

El beneficio en Supervivencia obtenido es

consistente en la mayoriacutea de los subgrupos

V60

COU-AA-301

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

Mediana OS ndash AA vs Placebo

1 Liacutenea previa de QMT 171 vs 117 meses (HR=071 95 CI059-085)

2 Liacuteneas previas de QMT 142 vs 104 meses (HR=080 95 CI 061-103)

1 Liacutenea previa de QMT100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

557

275

467

214

348

130

210

72

9

5

AA

Placebo

30

0

0

100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

240

123

190

92

125

53

63

28

6

1

AA

Placebo

30

0

0

Abiraterona

171 meses

Placebo

117 meses

Abiraterona

142 mesesPlacebo

104 meses

Su

perv

ive

nc

ia(

)

Su

pe

rviv

en

cia

()

Tiempo a Muerte (Meses) Tiempo a Muerte (Meses)

2 Liacuteneas previas de QMT

Beneficio en supervivencia observado en

pacientes que recibieron 1 o 2 liacuteneas de QMT

V60

COU-AA-301

Tasa de Respuesta de PSA Total y Confirmada

Significativamente mayor en AA

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

AA Placebo

Total

Confirmed385

295

10155

p lt 00001

p lt 00001

Tasa

de R

esp

ue

sta

PS

A (

)

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

V60

COU-AA-301

Conclusiones (1)

Con mayor seguimiento la magnitud del tratamiento con

AA en supervivencia global se incremento en pacientes

con CPCR metastasico progresados a Docetaxel

ndash Mediana OS incremento de 112 a 158 meses

ndash 26 reduccioacuten del riesgo de muerte (HR = 074)

El beneficio en OS con AA fue consistente en todos los

subgrupos de pacientes

El beneficio cliacutenico se mantuvo aun en subgrupos de

pacientes difiacuteciles de tratar

ndash Pacientes antildeosos

ndash Pacientes con enfermedad visceral

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

V60

COU-AA-301

Uso de Inhibidores de la Biosiacutentesis de

Androacutegenos

V60

COU-AA-301

50 incremento en DFS radiologica and 25 incremento en OSEndpoint Primario

bull 1000 pacientes

CRPC

metastasico

asintomaacutetico o

moderadamente

sintomaacutetico

bull QMT naiumlve

bull Rand 21

bull Estratificacioacuten

ECOG

performance

status (0 vs 1)

Acetato Abiraterona

1000 mg diario

Placebo diario

Prednisona 5mg dos

vecesdiacutea

Prednisona 5mg dos

vecesdiacutea

TRATAMIENTO

HASTA

PROGRESIacuteON

V60

COU-AA-301

Abiraterona duplica el tiempo a rPFS

IA3 data rPFS assessed by investigator review at prespecified IA

100

80

60

40

20

0

0

Su

bje

cts

Witho

ut P

rog

ressio

n

or

De

ath

(

)

6 12 18 30 3624

546

542

389

244

240

133

157

78

20

7

0

0

Abiraterone

Prednisone

117

45

Months From Randomization

Abiraterone

Prednisone

Abiraterone (median mos) 165

Prednisone (median mos) 83

HR (95 CI) 053 (045-062)

p Value lt 00001

1593 21 27 33

485

406

311

176

195

99

131

62

66

20

4

0

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

V60

COU-AA-301

02 075 1 15

83

83

74

83

74

111

57

81

83

82

58

102

56

108

56

97

82

83

Variable Subgroup

Median (months)

AA Pred HR 95 CI

Favors

abiraterone

Favors

prednisone

165

164

180

167

107

207

112

166

165

149

128

194

141

166

136

194

166

163

ALL

0

1

0-1

2-3

YES

NO

lt 65

ge 65

ge 75

YES

NO

YES

NO

YES

NO

NA

Other

All subjects

Baseline ECOG

Baseline BPI

Bone metastasis only at entry

Age

Baseline PSA above median

Baseline LDH above median

Baseline ALK-P above median

Region

053

056

043

053

061

055

051

048

055

064

054

048

047

057

054

048

051

056

(045-062)

(047-067)

(030-061)

(043-065)

(044-083)

(042-071)

(041-062)

(035-066)

(046-067)

(048-084)

(043-068)

(038-061)

(038-060)

(045-071)

(043-068)

(038-061)

(040-063)

(045-071)

336542

256414

80128

208346

91147

124241

212301

100155

236387

104165

163260

173282

165259

171283

157256

179286

169275

167267

EventsN

AA Pred

271546

217416

54130

182370

68129

96238

175308

70135

201411

92185

157282

114264

139278

132268

153279

118267

143297

128249

IA3 data LDH lactate dehydrogenase ALK-P alkaline phosphatase

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

Beneficio en rPFS en los subgrupos de

pacientes

V60

COU-AA-301

Beneficio en OS para Abiraterona

IA3 data aPrespecified significance level by OrsquoBrien-Fleming Boundary = 00035

100

80

60

40

20

0

0

Su

bje

cts

Witho

ut D

ea

th (

)

6 12 18 30 3624

546

542

524

508

482

465

421

400

68

67

0

0

Abiraterone

Prednisone

333

283

Months From Randomization

Abiraterone

Prednisone

Abiraterone (median mos) 353

Prednisone (median mos) 301

HR (95 CI) 079 (066-095)

p Valuea 00151

1593 21 27 33

538

534

503

492

452

437

393

361

175

153

15

9

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

V60

COU-AA-301

Conclusiones

ndash Tanto la supervivencia global libre de progresioacuten

radioloacutegica y los end point secundarios son

favorables para los pacientes que recibieron

abiraterona

ndash El perfil de toxicidad no se modifico con respecto al

estudio en pacientes post docetaxel

ndash Se continua investigando esta droga en pacientes

con estadios mas tempranos de la enfermedad

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Antagonistas del receptor de

androacutegenos

V60

COU-AA-301

TRATAMIENTO DE RESISTENCIA A

CASTRACIOacuteN

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MDV3100 primer antagonista del

receptor de androacutegenos que tiene triple

accioacuten

MDV3100 enlentece el crecimiento tumoral e

induce muerte celular por medio de tres viacuteas

de accioacuten complementarias

Bloquea la unioacuten de testosterona al

receptor androgeacutenico

Impide la internalizacioacuten del RA al nuacutecleo

de la ceacutelula tumoral (traslocacioacuten nuclear)

Inhibe la unioacuten al ADN

V60

COU-AA-301

bull El objetivo primario del estudio es evaluar la

supervivencia global No utiliza corticoterapia

concomitante

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

Placebo PO daily (n = 390)

MDV3100 160 mg PO daily (n = 780)

Pacientes con mCPRC progresado

a docetaxel

(N = 1170)

V60

COU-AA-301

bull Mediana SG fue 18middot4 meses en la rama enzalutamida vs 13middot6 meses en la rama

placebo (plt0middot001)

bull Enzalutamida mejoroacute significativamente la supervivencia global tiempo a progresioacuten

de PSA y SLPr con un perfil de toxicidad bajo

bull Convulsiones en menos de 1 de los pacientes

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA G

LO

BA

L 48 meses

V60

COU-AA-301

bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses

para placebo (plt0middot001)

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA L

IBR

E D

E

PR

OG

RE

SIOacute

N R

AD

IOG

RAacute

FIC

A

V60

COU-AA-301

Conclusiones

Enzalutamida extiende de manera significativa la

supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata

metastasico resistente a castracioacuten

V60

COU-AA-301

V60

COU-AA-301

324m

302m

Otras terapias endoacutecrinas

Estroacutegenos

Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH

Supresioacuten de LH hipofisiaria

Competencia con testosterona por el receptor de

hormona esteroideo efecto citotoacutexico

Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2

semanas

Efectos secundarios

Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia

Previene peacuterdida oacutesea

Ketoconazol

Es inhibidor menos selectivo CYP17

Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos

Dosis 200-400 mg tid

Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos

Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash

Pxacutes con BAT se susp AA

N= 260

Ketoconazol400 mg tid

Hidrocortisona

Hidrocortisona

KETOCONAZOL

TR (gt50 APE) SLP APE SVG

27p=002

86 meses(ncs)

153

meses (ncs)

ABIRATERONA

TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA

SVG

62p=lt0001

165mp=0001

35 mp=01

Manejos QUIMIO-HORMONALES

E3805

CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen

Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in

Prostate Cancer

Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn

Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish

Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel

Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola

Early Chemo+ADT A debate in one slide

ndash a need for randomized phase 3 trial

bull Pro

ndash Attack de-novo testosterone

independent clones early - allow ADT

to keep PrCa in remission longer

ndash Some patients at the time of

progression are too frail for chemo

bull Conndash ADT will take cells out of

cycle and be less responsive to cytotoxics

ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy

Androgen Deprivation Therapy

Regression Re-emergence

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

E3805 ndash CHAARTED Treatment

STRATIFICATION

Extent of Mets

-High vs Low

Age

ge70 vs lt 70yo

ECOG PS

- 0-1 vs 2

CABgt 30 days

-Yes vs No

SRE Prevention

-Yes vs No

Prior Adjuvant ADT

le12 vs gt 12 months

R

A

N

D

O

M

I

Z

E

ARM A

ADT + Docetaxel

75mgm2 every 21

days for maximum

6 cycles

ARM B

ADT (androgen

deprivation therapy

alone)

Evaluate

every 3 weeks

while

receiving

docetaxel and

at week 24

then every 12

weeks

Evaluate

every 12

weeks

Follow for time

to progression

and overall

survival

Chemotherapy

at investigatorrsquos

discretion at

progression

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization

bull Intermittent ADT dosing was not allowed

bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone

Key Eligibility Criteria

bull Metastatic prostate cancer

ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue

bull Prior ADT limited to

ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24

months and no progression within 12 months of finish

bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)

bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and

neurological function suitable for docetaxel

bull No prior docetaxel

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33

improvement in median OS (with all versions)

High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases

(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Original Design

high volume only

First Revision allow

low volume

Final Design

Adjustment of

projected OS based

on new data

(S9346)

Sample size 568 600 780

Median OS

High volume ADT

24 months 24 months 33 months

(44 months in C-HT)

Median OS

Low volume ADT

Not enrolled 48 months 67 months

(89 months in C-HT)

with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)

Patient characteristics

ADT + Doc

(N=397)

ADT alone (N=393)

N N

Volume of Mets

Low 134 338 142 361

High 263 662 251 639

Gleason Score

4-6 21 59 21 61

7 96 269 82 239

8-10 240 672 240 700

Unknown 40 50

PSA (ngmL) at time of ADT start

Median 560 505

Range 04-85401 01-80560

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Primary endpoint Overall survival

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 397 101 296 576B 393 136 257 440

Pro

ba

bility

HR=061 (047-080) p=00003

Median OS

ADT + D 576 months

ADT alone 440 months

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Causes of Death

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)

N N

Due to prostate

cancer

84 832 112 836

Due to protocol Rx 1 10 0 00

Other cause 8 79 11 82

Unknown 8 79 11 82

Missing 0 2

Total 101 136

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 134 19 115 B 142 26 116

Pro

ba

bility

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 263 82 181 492B 251 110 141 322

Pro

bability

In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month

improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team

OS by extent of metastatic disease at start of ADT

High volume Low volume

p=00006

HR=060 (045-081)

Median OS

ADT + D 492 months

ADT alone 322 months

p=01398

HR=063 (034-117)

Median OS

ADT + D Not reached

ADT alone Not reached

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docetaxel

benefited all

subgroups

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docet

(N=397)

N

ADT alone (N=393)

N

Biochem Sympt Radiog PD145 174

Symptom or Radiograph PD93 133

Docetaxel 49 129

Other Chemotherapy

Cabazitaxel 43 29

Mitoxantrone ampor Platinum22 23

Hormonal Therapy

AbirateroneEnzalutamide92 79

Antiandrogenketoconazole87 99

Immunotherapy

Sipuleucel T 20 18

Radiotherapy 54 67

Therapy beyond progression

Conclusion

bull The combination of standard ADT and 6 cycles

of docetaxel significantly improved overall

survival compared to standard ADT alone in

men with hormone sensitive prostate cancer

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Clinical interpretation

bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an

appropriate option for men with metastatic prostate cancer

commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy

bull The benefit in patients with a high volume of metastases is

clear and justifies the treatment burden

ndash longer follow-up is required for patients with low volume

metastatic disease

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

TRATAMIENTO PERSONALIZADO

Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata

durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer

de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de

cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente

con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA

En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe

seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal

GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas

Caso Cliacutenico

Caacutencer Proacutestata

Dr Yamil Loacutepez Chuken

Datos Generales

NOMBRE JGJA GENERO

Masculino

EDAD 70 ANtildeOS

ORIGEN

Torreoacuten Coahuila

OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente

gerente sucursal bancaria

ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA

TABAQUISMO negativo OH (+)

social

Quiruacutergicos RTU 2007 ver

adelante

Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios

en 2004

Resto interrogado y negado

PEEA

Fecha Evento

Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con

facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo

meacutedico

Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal

RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)

Ago 2007Prostatectomiacutea Radical

Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)

Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento

Agosto

2007

Prostatectomiacutea Radical

HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no

componente neuroendocrino

Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm

Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica

loacutebulo derecho

Vesiacuteculas

SeminalesNo afectadas

Invasioacuten vascular Presente

Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula

Gleason 3+5 8

Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos

TNM pT3a N0 M0 EC III

PEEA

Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL

Sep 2007

RADIONCOLOGIacuteA

Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones

teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes

Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL

Sep 2008APE 151 ngdL

Se solicita GGO y estudios extensioacuten

Nov 2008APE 198 ngdL

GGO TT y US Abdomen negativos para AT

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia

Falla post Prostatectomiacutea

gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones

Falla post RT

Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir

Fenoacutemeno de rebote de PSA

Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE

post RT y post Cxacutes

Estudios complementarios de extensioacuten tumoral

Papel del PET CT colina

Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica

Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Nov

2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)

Enero

2009

APE 01 ngdL

TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria

Continua BAT

Enero

2009 a

Febrero

2010

APE 001 ngml (28-Ene-09)

APE 001 ngml (3-feb-09)

APE 001 ngml (6-May-09)

APE 002 ngml (1-Ago-09)

APE 009 ngml (29-Oct-09)

APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT

APE 033 ngml (29-Dic-09)

Seguimiento del casoFecha Evento

Febrero

2010

Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo

No se miden niveles testosterona

Marzo

2011

APE 393 ngdL

Asx

Sep

2011

APE 1485 ngdL

Clinicamente asx

Sep

2011 a

May

2012

Docetaxel x 10

APE 32 ngdL

Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT

GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4

costilla clinicamente asx

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Mayo 2012

Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +

Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)

APE 161 ngdL

ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS

APE 72 ngdL Sepacute12 Asx

APE 669 ngdL Agoacute12 Asx

APE 667 ngdL Novacute12 Asx

APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol

APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene

APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT

Seguimiento del casoFecha Evento

Julio

2014

Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor

por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo

Previamente estaba con zolendronato

Agosto

2013

APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento

Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa

Marzo

2014

RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y

neumoniacutea obstructiva

BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente

para IHQ)

APE 141 ngdL

Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos

Agosto

2014

Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl

Respuesta completa pulmonar

Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2

Seguimiento del caso

Fecha Evento

ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS

APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab

APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos

APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios

APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual

APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion

no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT

Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica

Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion

Actualidad del Caso

Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten

con importantes secuelas de la QT y que

progresa a la abiraterona

Opciones de manejo

Cabazitaxel

Enzalutamida

Radio 223

Page 21: Cáncer de Próstata, tratamiento endocrino

A controlled trial of leuprolide with and without flutamide in

prostatic carcinomaCrawford ED Eisenberger MA McLeod DG Spaulding JT Benson R Dorr FA Blumenstein BA Davis MA Goodman PJ

603 Px

2 brazos

Leuprolide + placebo vs leuprolide + Flutamida

Resultados a favor de BAT

SLP (165 m vs 139 m p=0039)

SG (356 vs 289 m P=0035)

N Engl J Med 1989 Aug 17321419-24

INT 0036

1387 Px

Aleatorizacioacuten

orquiectomia +

flutamida vs

Orquiectomia

+ placebo

(p=14)

INT 0105

Variable ORQ + Flutamida Placebo + ORQ

Normalizacioacuten de

APE (lt 4 ngml)

74 62 (ncs)

SLP 20m 19m (ncs)

SG 34m 30m (ncs)

Comparacioacuten ambos estudios

Posible bloqueo incompleto en INT 0036 por mal

apego terapeacuteutico

Mayor beneficio con el antiandroacutegeno

No se confirmaron niveles de testosterona de

castracioacuten con leuproleide

Beneficio en sobrevida a 5 antildeos (no antes) Tendencia disminucioacuten de mortalidad a 5 antildeos HR 096 Al excluir 7 EC con ciproterona el HR 092 (ES) No se incluyoacute el INT 0105 (orquiectomiacutea)

8275 Px

27 EC

CONCLUSIONES

Diferencia significativa en mortalidad al eliminar la Ciproterona

Con los datos disponibles NO es posible realizar una recomendacioacuten si el BAT es superior a castracioacuten Meacutedica oacute Quiruacutergica

Considerar con el paciente y cada caso de manera individual el riesgo beneficio y costo

No hay datos auacuten que soporten el uso de antiandroacutegenos(antagonistas de RA) maacutes potentes como la ENZALUTAMIDA sola oacute en combinacioacuten GnRH

Bloqueo Intermitente

Deprivacioacuten adrogeacutenica intermitente

Disminucioacuten de los efectos adversos de la

castracioacuten en pacientes respondedores

Teoriacuteas

BAT prolongado facilitar progresioacuten para

enfermedad hormono independiente

USO

Castracioacuten MeacutedicoQx oacute BAT hasta maacutexima

respuesta por APE (usualmente 7-8 meses) y

suspender medicacioacuten hasta elevacioacuten de APE 10-

20 ngdL oacute progresioacuten cliacutenico e imagen

Solo 11 teniacutean enfermedad metacutes

Resto T3 y T4 sin tx definitivo

50 sin tx gt 25 antildeos

28 sin txacutes gt 5 antildeos

Actualmente muchos de sus pxacutes se

dejariacutean en conducta espectante

SVG Total 88 a BAI vs

91a BAC HR 102

(p=024)

Estudio en poblacioacuten sin enfermedad medible solo progresioacuten

por APE demostroacute NO inferioridad de BAI

N= 1386 seguidos a 69 antildeos

N = 1535

Tx GnRH x 7 m y si APE lt 4ngdL intermitencia hasta APE 20ngdL oacute basal previo

EC NO INFERIORIDAD BAI es INFERIOR en SVG vs BAC

SVG Total

58 a vs

51 a HR

110

Estudio maacutes grande con la mayor representacioacuten

en enfermedad metastaacutesica que tiende la

evidencia hacia BAC

Conclusiones BAI

Basados en el INT 0162 para enfermedad

metastaacutesica el BAC continua siendo el estaacutendar

principalmente aquellos con ganglio positivo

Para enfermedad localizada y para progresioacuten

bioquiacutemica la evidencia es inconclusa y se debe

de informar al paciente de los riesgos y

beneficios de dicha modalidad

Mecanismos de Resistencia

Endoacutecrinas

Historia Natural del Caacutencer de prostata

bull Diferentes etapas en el transcurso de la enfermedad

Under the care of

ONCOLOGIST

UROLOGO

No metastatico Metastatico

Tratamiento

local

Bloqueo

Androgenico

Tratamiento despues de

agonistas LHRH y

antiandrogenos

Tratamiento primera liacutenea

Tratamiento rescate

Muerte

ONCOLOGO MEDICO

Higano C et al In Figg WD et al Drug management of prostate cancer 2010

Carga tumoral

Asintomaticos Sintomaticos

Hormonosensible Resistente a la castracioacuten

Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR- Progresioacuten del caacutencer de proacutestata en un medio bajo en testosterona

Dos teoriacuteas principales

Ceacutelulas secretoras luminales (AR+)

Ceacutelulas intermedias (AR-)

Ceacutelulas madre adultas en proacutestata

(AR-)

Ceacutelulas amplificadoras

de traacutensito (AR-)

ADT

Apoptosis masiva de ceacutelulas luminales AR+

ADAPTACIOacuteN

Crecimiento en un medio escaso

de testosterona

PROLIFERACIOacuteN CLONAL

(ceacutelulas AR negativas)

En la mayoriacutea de los pacientes ambas teoriacuteas coexisten respuesta a ADT en algunas

metaacutestasis pueden acompantildearse de una progresioacuten radioloacutegicacliacutenica en otros sitios

de metaacutestasis

Tombal B Eur J Cancer 2011 47 S179-188

Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR-

en la biopsia de un mismo paciente

Ceacutelulas tumorales

AR negativas

Ceacutelulas tumorales

AR positivas

Beltran H Cancer discovery 2011 1 487-495

AR

TDH

T

NUCLEUS

CYTOPLASM

Persistencia de produccioacuten de androacutegenos

bull Androacutegenos

producidos en

suprarrenales12

bull Androgenos

sintetizados de

novo por ceacutelulas

tumorales1

1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308

DHT Dihydrotestosterone T Testosterone

Cancer Research 2008

Efstathiou E et al

Mostaghel et al

Blanco biosiacutentesis endocrina de

esteroidesandroacutegenos

Blanco de Abiraterona inhibidor de CYP17

Expresioacuten heterogeacutenea de la biosiacutentesis de androacutegenos dentro

del microambiente tumoral oacuteseo (y primario)

43

Amplificacioacuten RA

bull 50ndash85 de los

casos CRPC 1

bull Sobreexpresioacuten

RA2

ndash Incremento

sensibilidad a

niveles bajos de

androgenos

AR

TDH

T

NUCLEUS

CYTOPLASM

1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308

DHT Dihydrotestosterone T Testosterone

Tumores primario Metastasis resistente

a la Castracioacuten

Scher et al

Endocrine-Related

Cancer 112004459

The Androgen Receptor esta

sobreexpresado

Incremento DNA de los RA

o

Variantes RA

bull Incremento de

valores de

variantes de RA

en pacientes con

CRPC1

bull Variantes pueden

tener actividad

intriacutenseca AR splice variant

TDH

T

DHT Dihydrotestosterone T Testosterone

1 Watson PA et al Proc Natl Acad Sci 201010716759ndash16765 2 Hu R et al Cancer Res 20096916ndash22

3 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

NUCLEUS

CYTOPLASM

Exon 1

Exon 1

Las variantes de RA pueden estar asociadas con

progresioacuten de caacutencer de proacutestata y puede ser

androacutegeno independiente Nuclear localization

N-terminal domain DBD HR Ligand-Binding Domain

NC dimerization and

transactivation (TAU-1 TAU-

5)

DNA-dependent

dimerization

Hsp-binding AF-2-mediated NC

dimerization and coregulator binding

ARFull length

Exon 2 Cryptic

Exon 2bAR 122bCE from intron sequence between exon 2 and 3

Exon 1 Exon 2Exon 3

Cryptic

Exon 14AR-V7

Differences in CE sequence and site of stop codon

CE from intron sequence between exon 3 and 4

Exon 2Exon 3

Exon 4Exon 5

Exon 6Exon 7

deleted in

ARv567es

Exon 8

Frame shift create stop

codon after novel 10aa

ARv567es

Mostaghel et al J Clin Oncol 2011 29(7S) Abstract 18 (Poster Presentation)

Activacioacuten por Tirosina cinasa bull Entrecruzamiento de las

viacuteas de sentildealizacioacuten entre factores de crecimiento pueden estimular crecimiento consin actividad de RA 12

bull Cinasas involucradas12

ndash ERK

ndash AKT

ndash PI3K

ndash mTOR

ndash Src

NUCLEUS

CYTOPLASM

Receptor

tyrosine kinase

PI3KAKTERKmTOR

ERK Extracellular signal-regulated kinase mTOR Mammalian target of rapamycin

PI3K Phosphatidylinositol-3 kinase

1 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308

2 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

Clasificacioacuten molecular de la progresioacuten del caacutencer de proacutestata

Fundamentos para la decisioacuten del tratamientoChristopher J Logothetis Gary E Gallick Sankar N Maity et al

NUEVA CLASIFICACIOacuteN MOLECULAR DE LA

PROGRESIOacuteN DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

FASE ENDOCRINO-DEPENDIENTE HORMONODEPENDIENTE

INICIA PROGRESIOacuteN EN ldquoESPIRAL ldquo

FASE DEPENDIENTE DE MICROAMBIENTE

FASE DE CEacuteLULAS TUMORALES AUTOacuteNOMAS

En hombres sanos la siacutentesis de androacutegenos comienza en

las glaacutendulas adrenales o en los testiacuteculos donde el

colesterol es metabolizado en hormonas

Existen dos pasos importantes en la siacutentesis de androacutegenos

bull La reaccioacuten 17α- hidroxilasa que es catalizada por

la CYP 17 y

bull La reaccioacuten 1720-liasa que tambieacuten es catalizada

por la CYP 17

Racional para desarrollo de

Abiraterona

NO olvidar prescribir terapia de remplazo de esteroides cuando se utilizan inhibidores

de CYP17 para evitar una crisis adrenal

La inhibicioacuten de la CYP 17 tiene

un espectro de accioacuten amplio

V60

COU-AA-301

Acetato Abiraterona

1000 mg diario

Placebo diario

Fase 3 multinacional multicentrico randomizado doble ciego controlado con placebo

(147 centros en 13 paises USA Europa Australia Canada)

OS (25 improvement HR 08)Endpoint Primario

bull 1195 pacientes con progresioacuten

mCRPC

bull Falla a 1 o 2 regiacutemenes de

quimioterapia una de las

cuales debe ser docetaxelbull Rand 21

bull Estratificacioacuten por

bull ECOG performance status

(0-1 vs 2)

bull Peor dolor presente en las

24 horas previas (BPI forma

simple 0-3 [ausente] vs 4-

10 [presente])

bull QMT previas (1 vs 2)

bull Tipo de progresioacuten (PSA

solo vs Radioloacutegica con o

sin progresioacuten PSA)

TRATAMIENTO

HASTA

PROGRESIacuteON

Prednisona 5mg dos vecesdiacutea

Prednisona 5mg dos vecesdiacutea

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

V60

COU-AA-301

Caracteriacutesticas de Pacientes

AA (n = 797)

Placebo (n = 398)

Total (n = 1195)

Mediana edad antildeos (rango)

690 (42-95)

690 (39-90)

690(39-95)

Raza

Blancos 933 927 931

Negros 35 38 36

Asiaticos 14 23 17

ECOG-PS 2 107 111 108

Dolor significativo presente

443 440 442

2 esquemas de QMT previas

282 284 283

Progresioacuten radioloacutegica

701 686 696

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO

V60

COU-AA-301

Caracteriacutesticas Basales de Enfermedad

AA (n = 797)

Placebo (n = 398)

Extensioacuten visceral

Osea 892 904

Ganglionar 454 415

Metastasis Visceral 290 241

Hiacutegado 113 76

Pulmoacuten 130 114

Otros organos 58 53

PSA (mediana ngmL) 1288 1377

Hemoglobina (mediana

gdL)

118 118

Fosfatasa Alcalina (median

IUL)

1335 1340

LDH (median IUL) 2230 2375

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO

V60

COU-AA-301

Mediana duracioacuten de seguimiento 202 ms

Mediana duracioacuten de tratamiento 8 ms con AA vs 4 ms con placebo

HR (95 CI) 074 (064-086)

p lt 00001

AA median OS (95 CI)

158 months (148-170)

Placebo median OS (95 CI)

112 months (104-131)

100

80

60

40

20

0

0

Su

rviv

al (

)

6 12 18 24

797

398

657

306

473

183

273

100

15

6

Time to Death (Months)

30

0

0

AA

Placebo

AA

Placebo

Fizazi et al ESMO 2011 abstract 7000 (oral presentation)

Anaacutelisis final beneficio Supervivencia Global

V60

COU-AA-301

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

El beneficio en Supervivencia obtenido es

consistente en la mayoriacutea de los subgrupos

V60

COU-AA-301

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

Mediana OS ndash AA vs Placebo

1 Liacutenea previa de QMT 171 vs 117 meses (HR=071 95 CI059-085)

2 Liacuteneas previas de QMT 142 vs 104 meses (HR=080 95 CI 061-103)

1 Liacutenea previa de QMT100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

557

275

467

214

348

130

210

72

9

5

AA

Placebo

30

0

0

100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

240

123

190

92

125

53

63

28

6

1

AA

Placebo

30

0

0

Abiraterona

171 meses

Placebo

117 meses

Abiraterona

142 mesesPlacebo

104 meses

Su

perv

ive

nc

ia(

)

Su

pe

rviv

en

cia

()

Tiempo a Muerte (Meses) Tiempo a Muerte (Meses)

2 Liacuteneas previas de QMT

Beneficio en supervivencia observado en

pacientes que recibieron 1 o 2 liacuteneas de QMT

V60

COU-AA-301

Tasa de Respuesta de PSA Total y Confirmada

Significativamente mayor en AA

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

AA Placebo

Total

Confirmed385

295

10155

p lt 00001

p lt 00001

Tasa

de R

esp

ue

sta

PS

A (

)

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

V60

COU-AA-301

Conclusiones (1)

Con mayor seguimiento la magnitud del tratamiento con

AA en supervivencia global se incremento en pacientes

con CPCR metastasico progresados a Docetaxel

ndash Mediana OS incremento de 112 a 158 meses

ndash 26 reduccioacuten del riesgo de muerte (HR = 074)

El beneficio en OS con AA fue consistente en todos los

subgrupos de pacientes

El beneficio cliacutenico se mantuvo aun en subgrupos de

pacientes difiacuteciles de tratar

ndash Pacientes antildeosos

ndash Pacientes con enfermedad visceral

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

V60

COU-AA-301

Uso de Inhibidores de la Biosiacutentesis de

Androacutegenos

V60

COU-AA-301

50 incremento en DFS radiologica and 25 incremento en OSEndpoint Primario

bull 1000 pacientes

CRPC

metastasico

asintomaacutetico o

moderadamente

sintomaacutetico

bull QMT naiumlve

bull Rand 21

bull Estratificacioacuten

ECOG

performance

status (0 vs 1)

Acetato Abiraterona

1000 mg diario

Placebo diario

Prednisona 5mg dos

vecesdiacutea

Prednisona 5mg dos

vecesdiacutea

TRATAMIENTO

HASTA

PROGRESIacuteON

V60

COU-AA-301

Abiraterona duplica el tiempo a rPFS

IA3 data rPFS assessed by investigator review at prespecified IA

100

80

60

40

20

0

0

Su

bje

cts

Witho

ut P

rog

ressio

n

or

De

ath

(

)

6 12 18 30 3624

546

542

389

244

240

133

157

78

20

7

0

0

Abiraterone

Prednisone

117

45

Months From Randomization

Abiraterone

Prednisone

Abiraterone (median mos) 165

Prednisone (median mos) 83

HR (95 CI) 053 (045-062)

p Value lt 00001

1593 21 27 33

485

406

311

176

195

99

131

62

66

20

4

0

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

V60

COU-AA-301

02 075 1 15

83

83

74

83

74

111

57

81

83

82

58

102

56

108

56

97

82

83

Variable Subgroup

Median (months)

AA Pred HR 95 CI

Favors

abiraterone

Favors

prednisone

165

164

180

167

107

207

112

166

165

149

128

194

141

166

136

194

166

163

ALL

0

1

0-1

2-3

YES

NO

lt 65

ge 65

ge 75

YES

NO

YES

NO

YES

NO

NA

Other

All subjects

Baseline ECOG

Baseline BPI

Bone metastasis only at entry

Age

Baseline PSA above median

Baseline LDH above median

Baseline ALK-P above median

Region

053

056

043

053

061

055

051

048

055

064

054

048

047

057

054

048

051

056

(045-062)

(047-067)

(030-061)

(043-065)

(044-083)

(042-071)

(041-062)

(035-066)

(046-067)

(048-084)

(043-068)

(038-061)

(038-060)

(045-071)

(043-068)

(038-061)

(040-063)

(045-071)

336542

256414

80128

208346

91147

124241

212301

100155

236387

104165

163260

173282

165259

171283

157256

179286

169275

167267

EventsN

AA Pred

271546

217416

54130

182370

68129

96238

175308

70135

201411

92185

157282

114264

139278

132268

153279

118267

143297

128249

IA3 data LDH lactate dehydrogenase ALK-P alkaline phosphatase

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

Beneficio en rPFS en los subgrupos de

pacientes

V60

COU-AA-301

Beneficio en OS para Abiraterona

IA3 data aPrespecified significance level by OrsquoBrien-Fleming Boundary = 00035

100

80

60

40

20

0

0

Su

bje

cts

Witho

ut D

ea

th (

)

6 12 18 30 3624

546

542

524

508

482

465

421

400

68

67

0

0

Abiraterone

Prednisone

333

283

Months From Randomization

Abiraterone

Prednisone

Abiraterone (median mos) 353

Prednisone (median mos) 301

HR (95 CI) 079 (066-095)

p Valuea 00151

1593 21 27 33

538

534

503

492

452

437

393

361

175

153

15

9

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

V60

COU-AA-301

Conclusiones

ndash Tanto la supervivencia global libre de progresioacuten

radioloacutegica y los end point secundarios son

favorables para los pacientes que recibieron

abiraterona

ndash El perfil de toxicidad no se modifico con respecto al

estudio en pacientes post docetaxel

ndash Se continua investigando esta droga en pacientes

con estadios mas tempranos de la enfermedad

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Antagonistas del receptor de

androacutegenos

V60

COU-AA-301

TRATAMIENTO DE RESISTENCIA A

CASTRACIOacuteN

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MDV3100 primer antagonista del

receptor de androacutegenos que tiene triple

accioacuten

MDV3100 enlentece el crecimiento tumoral e

induce muerte celular por medio de tres viacuteas

de accioacuten complementarias

Bloquea la unioacuten de testosterona al

receptor androgeacutenico

Impide la internalizacioacuten del RA al nuacutecleo

de la ceacutelula tumoral (traslocacioacuten nuclear)

Inhibe la unioacuten al ADN

V60

COU-AA-301

bull El objetivo primario del estudio es evaluar la

supervivencia global No utiliza corticoterapia

concomitante

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

Placebo PO daily (n = 390)

MDV3100 160 mg PO daily (n = 780)

Pacientes con mCPRC progresado

a docetaxel

(N = 1170)

V60

COU-AA-301

bull Mediana SG fue 18middot4 meses en la rama enzalutamida vs 13middot6 meses en la rama

placebo (plt0middot001)

bull Enzalutamida mejoroacute significativamente la supervivencia global tiempo a progresioacuten

de PSA y SLPr con un perfil de toxicidad bajo

bull Convulsiones en menos de 1 de los pacientes

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA G

LO

BA

L 48 meses

V60

COU-AA-301

bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses

para placebo (plt0middot001)

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA L

IBR

E D

E

PR

OG

RE

SIOacute

N R

AD

IOG

RAacute

FIC

A

V60

COU-AA-301

Conclusiones

Enzalutamida extiende de manera significativa la

supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata

metastasico resistente a castracioacuten

V60

COU-AA-301

V60

COU-AA-301

324m

302m

Otras terapias endoacutecrinas

Estroacutegenos

Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH

Supresioacuten de LH hipofisiaria

Competencia con testosterona por el receptor de

hormona esteroideo efecto citotoacutexico

Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2

semanas

Efectos secundarios

Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia

Previene peacuterdida oacutesea

Ketoconazol

Es inhibidor menos selectivo CYP17

Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos

Dosis 200-400 mg tid

Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos

Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash

Pxacutes con BAT se susp AA

N= 260

Ketoconazol400 mg tid

Hidrocortisona

Hidrocortisona

KETOCONAZOL

TR (gt50 APE) SLP APE SVG

27p=002

86 meses(ncs)

153

meses (ncs)

ABIRATERONA

TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA

SVG

62p=lt0001

165mp=0001

35 mp=01

Manejos QUIMIO-HORMONALES

E3805

CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen

Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in

Prostate Cancer

Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn

Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish

Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel

Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola

Early Chemo+ADT A debate in one slide

ndash a need for randomized phase 3 trial

bull Pro

ndash Attack de-novo testosterone

independent clones early - allow ADT

to keep PrCa in remission longer

ndash Some patients at the time of

progression are too frail for chemo

bull Conndash ADT will take cells out of

cycle and be less responsive to cytotoxics

ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy

Androgen Deprivation Therapy

Regression Re-emergence

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

E3805 ndash CHAARTED Treatment

STRATIFICATION

Extent of Mets

-High vs Low

Age

ge70 vs lt 70yo

ECOG PS

- 0-1 vs 2

CABgt 30 days

-Yes vs No

SRE Prevention

-Yes vs No

Prior Adjuvant ADT

le12 vs gt 12 months

R

A

N

D

O

M

I

Z

E

ARM A

ADT + Docetaxel

75mgm2 every 21

days for maximum

6 cycles

ARM B

ADT (androgen

deprivation therapy

alone)

Evaluate

every 3 weeks

while

receiving

docetaxel and

at week 24

then every 12

weeks

Evaluate

every 12

weeks

Follow for time

to progression

and overall

survival

Chemotherapy

at investigatorrsquos

discretion at

progression

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization

bull Intermittent ADT dosing was not allowed

bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone

Key Eligibility Criteria

bull Metastatic prostate cancer

ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue

bull Prior ADT limited to

ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24

months and no progression within 12 months of finish

bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)

bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and

neurological function suitable for docetaxel

bull No prior docetaxel

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33

improvement in median OS (with all versions)

High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases

(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Original Design

high volume only

First Revision allow

low volume

Final Design

Adjustment of

projected OS based

on new data

(S9346)

Sample size 568 600 780

Median OS

High volume ADT

24 months 24 months 33 months

(44 months in C-HT)

Median OS

Low volume ADT

Not enrolled 48 months 67 months

(89 months in C-HT)

with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)

Patient characteristics

ADT + Doc

(N=397)

ADT alone (N=393)

N N

Volume of Mets

Low 134 338 142 361

High 263 662 251 639

Gleason Score

4-6 21 59 21 61

7 96 269 82 239

8-10 240 672 240 700

Unknown 40 50

PSA (ngmL) at time of ADT start

Median 560 505

Range 04-85401 01-80560

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Primary endpoint Overall survival

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 397 101 296 576B 393 136 257 440

Pro

ba

bility

HR=061 (047-080) p=00003

Median OS

ADT + D 576 months

ADT alone 440 months

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Causes of Death

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)

N N

Due to prostate

cancer

84 832 112 836

Due to protocol Rx 1 10 0 00

Other cause 8 79 11 82

Unknown 8 79 11 82

Missing 0 2

Total 101 136

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 134 19 115 B 142 26 116

Pro

ba

bility

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 263 82 181 492B 251 110 141 322

Pro

bability

In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month

improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team

OS by extent of metastatic disease at start of ADT

High volume Low volume

p=00006

HR=060 (045-081)

Median OS

ADT + D 492 months

ADT alone 322 months

p=01398

HR=063 (034-117)

Median OS

ADT + D Not reached

ADT alone Not reached

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docetaxel

benefited all

subgroups

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docet

(N=397)

N

ADT alone (N=393)

N

Biochem Sympt Radiog PD145 174

Symptom or Radiograph PD93 133

Docetaxel 49 129

Other Chemotherapy

Cabazitaxel 43 29

Mitoxantrone ampor Platinum22 23

Hormonal Therapy

AbirateroneEnzalutamide92 79

Antiandrogenketoconazole87 99

Immunotherapy

Sipuleucel T 20 18

Radiotherapy 54 67

Therapy beyond progression

Conclusion

bull The combination of standard ADT and 6 cycles

of docetaxel significantly improved overall

survival compared to standard ADT alone in

men with hormone sensitive prostate cancer

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Clinical interpretation

bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an

appropriate option for men with metastatic prostate cancer

commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy

bull The benefit in patients with a high volume of metastases is

clear and justifies the treatment burden

ndash longer follow-up is required for patients with low volume

metastatic disease

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

TRATAMIENTO PERSONALIZADO

Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata

durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer

de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de

cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente

con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA

En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe

seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal

GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas

Caso Cliacutenico

Caacutencer Proacutestata

Dr Yamil Loacutepez Chuken

Datos Generales

NOMBRE JGJA GENERO

Masculino

EDAD 70 ANtildeOS

ORIGEN

Torreoacuten Coahuila

OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente

gerente sucursal bancaria

ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA

TABAQUISMO negativo OH (+)

social

Quiruacutergicos RTU 2007 ver

adelante

Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios

en 2004

Resto interrogado y negado

PEEA

Fecha Evento

Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con

facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo

meacutedico

Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal

RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)

Ago 2007Prostatectomiacutea Radical

Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)

Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento

Agosto

2007

Prostatectomiacutea Radical

HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no

componente neuroendocrino

Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm

Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica

loacutebulo derecho

Vesiacuteculas

SeminalesNo afectadas

Invasioacuten vascular Presente

Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula

Gleason 3+5 8

Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos

TNM pT3a N0 M0 EC III

PEEA

Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL

Sep 2007

RADIONCOLOGIacuteA

Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones

teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes

Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL

Sep 2008APE 151 ngdL

Se solicita GGO y estudios extensioacuten

Nov 2008APE 198 ngdL

GGO TT y US Abdomen negativos para AT

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia

Falla post Prostatectomiacutea

gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones

Falla post RT

Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir

Fenoacutemeno de rebote de PSA

Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE

post RT y post Cxacutes

Estudios complementarios de extensioacuten tumoral

Papel del PET CT colina

Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica

Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Nov

2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)

Enero

2009

APE 01 ngdL

TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria

Continua BAT

Enero

2009 a

Febrero

2010

APE 001 ngml (28-Ene-09)

APE 001 ngml (3-feb-09)

APE 001 ngml (6-May-09)

APE 002 ngml (1-Ago-09)

APE 009 ngml (29-Oct-09)

APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT

APE 033 ngml (29-Dic-09)

Seguimiento del casoFecha Evento

Febrero

2010

Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo

No se miden niveles testosterona

Marzo

2011

APE 393 ngdL

Asx

Sep

2011

APE 1485 ngdL

Clinicamente asx

Sep

2011 a

May

2012

Docetaxel x 10

APE 32 ngdL

Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT

GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4

costilla clinicamente asx

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Mayo 2012

Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +

Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)

APE 161 ngdL

ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS

APE 72 ngdL Sepacute12 Asx

APE 669 ngdL Agoacute12 Asx

APE 667 ngdL Novacute12 Asx

APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol

APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene

APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT

Seguimiento del casoFecha Evento

Julio

2014

Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor

por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo

Previamente estaba con zolendronato

Agosto

2013

APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento

Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa

Marzo

2014

RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y

neumoniacutea obstructiva

BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente

para IHQ)

APE 141 ngdL

Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos

Agosto

2014

Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl

Respuesta completa pulmonar

Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2

Seguimiento del caso

Fecha Evento

ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS

APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab

APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos

APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios

APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual

APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion

no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT

Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica

Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion

Actualidad del Caso

Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten

con importantes secuelas de la QT y que

progresa a la abiraterona

Opciones de manejo

Cabazitaxel

Enzalutamida

Radio 223

Page 22: Cáncer de Próstata, tratamiento endocrino

1387 Px

Aleatorizacioacuten

orquiectomia +

flutamida vs

Orquiectomia

+ placebo

(p=14)

INT 0105

Variable ORQ + Flutamida Placebo + ORQ

Normalizacioacuten de

APE (lt 4 ngml)

74 62 (ncs)

SLP 20m 19m (ncs)

SG 34m 30m (ncs)

Comparacioacuten ambos estudios

Posible bloqueo incompleto en INT 0036 por mal

apego terapeacuteutico

Mayor beneficio con el antiandroacutegeno

No se confirmaron niveles de testosterona de

castracioacuten con leuproleide

Beneficio en sobrevida a 5 antildeos (no antes) Tendencia disminucioacuten de mortalidad a 5 antildeos HR 096 Al excluir 7 EC con ciproterona el HR 092 (ES) No se incluyoacute el INT 0105 (orquiectomiacutea)

8275 Px

27 EC

CONCLUSIONES

Diferencia significativa en mortalidad al eliminar la Ciproterona

Con los datos disponibles NO es posible realizar una recomendacioacuten si el BAT es superior a castracioacuten Meacutedica oacute Quiruacutergica

Considerar con el paciente y cada caso de manera individual el riesgo beneficio y costo

No hay datos auacuten que soporten el uso de antiandroacutegenos(antagonistas de RA) maacutes potentes como la ENZALUTAMIDA sola oacute en combinacioacuten GnRH

Bloqueo Intermitente

Deprivacioacuten adrogeacutenica intermitente

Disminucioacuten de los efectos adversos de la

castracioacuten en pacientes respondedores

Teoriacuteas

BAT prolongado facilitar progresioacuten para

enfermedad hormono independiente

USO

Castracioacuten MeacutedicoQx oacute BAT hasta maacutexima

respuesta por APE (usualmente 7-8 meses) y

suspender medicacioacuten hasta elevacioacuten de APE 10-

20 ngdL oacute progresioacuten cliacutenico e imagen

Solo 11 teniacutean enfermedad metacutes

Resto T3 y T4 sin tx definitivo

50 sin tx gt 25 antildeos

28 sin txacutes gt 5 antildeos

Actualmente muchos de sus pxacutes se

dejariacutean en conducta espectante

SVG Total 88 a BAI vs

91a BAC HR 102

(p=024)

Estudio en poblacioacuten sin enfermedad medible solo progresioacuten

por APE demostroacute NO inferioridad de BAI

N= 1386 seguidos a 69 antildeos

N = 1535

Tx GnRH x 7 m y si APE lt 4ngdL intermitencia hasta APE 20ngdL oacute basal previo

EC NO INFERIORIDAD BAI es INFERIOR en SVG vs BAC

SVG Total

58 a vs

51 a HR

110

Estudio maacutes grande con la mayor representacioacuten

en enfermedad metastaacutesica que tiende la

evidencia hacia BAC

Conclusiones BAI

Basados en el INT 0162 para enfermedad

metastaacutesica el BAC continua siendo el estaacutendar

principalmente aquellos con ganglio positivo

Para enfermedad localizada y para progresioacuten

bioquiacutemica la evidencia es inconclusa y se debe

de informar al paciente de los riesgos y

beneficios de dicha modalidad

Mecanismos de Resistencia

Endoacutecrinas

Historia Natural del Caacutencer de prostata

bull Diferentes etapas en el transcurso de la enfermedad

Under the care of

ONCOLOGIST

UROLOGO

No metastatico Metastatico

Tratamiento

local

Bloqueo

Androgenico

Tratamiento despues de

agonistas LHRH y

antiandrogenos

Tratamiento primera liacutenea

Tratamiento rescate

Muerte

ONCOLOGO MEDICO

Higano C et al In Figg WD et al Drug management of prostate cancer 2010

Carga tumoral

Asintomaticos Sintomaticos

Hormonosensible Resistente a la castracioacuten

Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR- Progresioacuten del caacutencer de proacutestata en un medio bajo en testosterona

Dos teoriacuteas principales

Ceacutelulas secretoras luminales (AR+)

Ceacutelulas intermedias (AR-)

Ceacutelulas madre adultas en proacutestata

(AR-)

Ceacutelulas amplificadoras

de traacutensito (AR-)

ADT

Apoptosis masiva de ceacutelulas luminales AR+

ADAPTACIOacuteN

Crecimiento en un medio escaso

de testosterona

PROLIFERACIOacuteN CLONAL

(ceacutelulas AR negativas)

En la mayoriacutea de los pacientes ambas teoriacuteas coexisten respuesta a ADT en algunas

metaacutestasis pueden acompantildearse de una progresioacuten radioloacutegicacliacutenica en otros sitios

de metaacutestasis

Tombal B Eur J Cancer 2011 47 S179-188

Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR-

en la biopsia de un mismo paciente

Ceacutelulas tumorales

AR negativas

Ceacutelulas tumorales

AR positivas

Beltran H Cancer discovery 2011 1 487-495

AR

TDH

T

NUCLEUS

CYTOPLASM

Persistencia de produccioacuten de androacutegenos

bull Androacutegenos

producidos en

suprarrenales12

bull Androgenos

sintetizados de

novo por ceacutelulas

tumorales1

1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308

DHT Dihydrotestosterone T Testosterone

Cancer Research 2008

Efstathiou E et al

Mostaghel et al

Blanco biosiacutentesis endocrina de

esteroidesandroacutegenos

Blanco de Abiraterona inhibidor de CYP17

Expresioacuten heterogeacutenea de la biosiacutentesis de androacutegenos dentro

del microambiente tumoral oacuteseo (y primario)

43

Amplificacioacuten RA

bull 50ndash85 de los

casos CRPC 1

bull Sobreexpresioacuten

RA2

ndash Incremento

sensibilidad a

niveles bajos de

androgenos

AR

TDH

T

NUCLEUS

CYTOPLASM

1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308

DHT Dihydrotestosterone T Testosterone

Tumores primario Metastasis resistente

a la Castracioacuten

Scher et al

Endocrine-Related

Cancer 112004459

The Androgen Receptor esta

sobreexpresado

Incremento DNA de los RA

o

Variantes RA

bull Incremento de

valores de

variantes de RA

en pacientes con

CRPC1

bull Variantes pueden

tener actividad

intriacutenseca AR splice variant

TDH

T

DHT Dihydrotestosterone T Testosterone

1 Watson PA et al Proc Natl Acad Sci 201010716759ndash16765 2 Hu R et al Cancer Res 20096916ndash22

3 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

NUCLEUS

CYTOPLASM

Exon 1

Exon 1

Las variantes de RA pueden estar asociadas con

progresioacuten de caacutencer de proacutestata y puede ser

androacutegeno independiente Nuclear localization

N-terminal domain DBD HR Ligand-Binding Domain

NC dimerization and

transactivation (TAU-1 TAU-

5)

DNA-dependent

dimerization

Hsp-binding AF-2-mediated NC

dimerization and coregulator binding

ARFull length

Exon 2 Cryptic

Exon 2bAR 122bCE from intron sequence between exon 2 and 3

Exon 1 Exon 2Exon 3

Cryptic

Exon 14AR-V7

Differences in CE sequence and site of stop codon

CE from intron sequence between exon 3 and 4

Exon 2Exon 3

Exon 4Exon 5

Exon 6Exon 7

deleted in

ARv567es

Exon 8

Frame shift create stop

codon after novel 10aa

ARv567es

Mostaghel et al J Clin Oncol 2011 29(7S) Abstract 18 (Poster Presentation)

Activacioacuten por Tirosina cinasa bull Entrecruzamiento de las

viacuteas de sentildealizacioacuten entre factores de crecimiento pueden estimular crecimiento consin actividad de RA 12

bull Cinasas involucradas12

ndash ERK

ndash AKT

ndash PI3K

ndash mTOR

ndash Src

NUCLEUS

CYTOPLASM

Receptor

tyrosine kinase

PI3KAKTERKmTOR

ERK Extracellular signal-regulated kinase mTOR Mammalian target of rapamycin

PI3K Phosphatidylinositol-3 kinase

1 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308

2 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

Clasificacioacuten molecular de la progresioacuten del caacutencer de proacutestata

Fundamentos para la decisioacuten del tratamientoChristopher J Logothetis Gary E Gallick Sankar N Maity et al

NUEVA CLASIFICACIOacuteN MOLECULAR DE LA

PROGRESIOacuteN DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

FASE ENDOCRINO-DEPENDIENTE HORMONODEPENDIENTE

INICIA PROGRESIOacuteN EN ldquoESPIRAL ldquo

FASE DEPENDIENTE DE MICROAMBIENTE

FASE DE CEacuteLULAS TUMORALES AUTOacuteNOMAS

En hombres sanos la siacutentesis de androacutegenos comienza en

las glaacutendulas adrenales o en los testiacuteculos donde el

colesterol es metabolizado en hormonas

Existen dos pasos importantes en la siacutentesis de androacutegenos

bull La reaccioacuten 17α- hidroxilasa que es catalizada por

la CYP 17 y

bull La reaccioacuten 1720-liasa que tambieacuten es catalizada

por la CYP 17

Racional para desarrollo de

Abiraterona

NO olvidar prescribir terapia de remplazo de esteroides cuando se utilizan inhibidores

de CYP17 para evitar una crisis adrenal

La inhibicioacuten de la CYP 17 tiene

un espectro de accioacuten amplio

V60

COU-AA-301

Acetato Abiraterona

1000 mg diario

Placebo diario

Fase 3 multinacional multicentrico randomizado doble ciego controlado con placebo

(147 centros en 13 paises USA Europa Australia Canada)

OS (25 improvement HR 08)Endpoint Primario

bull 1195 pacientes con progresioacuten

mCRPC

bull Falla a 1 o 2 regiacutemenes de

quimioterapia una de las

cuales debe ser docetaxelbull Rand 21

bull Estratificacioacuten por

bull ECOG performance status

(0-1 vs 2)

bull Peor dolor presente en las

24 horas previas (BPI forma

simple 0-3 [ausente] vs 4-

10 [presente])

bull QMT previas (1 vs 2)

bull Tipo de progresioacuten (PSA

solo vs Radioloacutegica con o

sin progresioacuten PSA)

TRATAMIENTO

HASTA

PROGRESIacuteON

Prednisona 5mg dos vecesdiacutea

Prednisona 5mg dos vecesdiacutea

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

V60

COU-AA-301

Caracteriacutesticas de Pacientes

AA (n = 797)

Placebo (n = 398)

Total (n = 1195)

Mediana edad antildeos (rango)

690 (42-95)

690 (39-90)

690(39-95)

Raza

Blancos 933 927 931

Negros 35 38 36

Asiaticos 14 23 17

ECOG-PS 2 107 111 108

Dolor significativo presente

443 440 442

2 esquemas de QMT previas

282 284 283

Progresioacuten radioloacutegica

701 686 696

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO

V60

COU-AA-301

Caracteriacutesticas Basales de Enfermedad

AA (n = 797)

Placebo (n = 398)

Extensioacuten visceral

Osea 892 904

Ganglionar 454 415

Metastasis Visceral 290 241

Hiacutegado 113 76

Pulmoacuten 130 114

Otros organos 58 53

PSA (mediana ngmL) 1288 1377

Hemoglobina (mediana

gdL)

118 118

Fosfatasa Alcalina (median

IUL)

1335 1340

LDH (median IUL) 2230 2375

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO

V60

COU-AA-301

Mediana duracioacuten de seguimiento 202 ms

Mediana duracioacuten de tratamiento 8 ms con AA vs 4 ms con placebo

HR (95 CI) 074 (064-086)

p lt 00001

AA median OS (95 CI)

158 months (148-170)

Placebo median OS (95 CI)

112 months (104-131)

100

80

60

40

20

0

0

Su

rviv

al (

)

6 12 18 24

797

398

657

306

473

183

273

100

15

6

Time to Death (Months)

30

0

0

AA

Placebo

AA

Placebo

Fizazi et al ESMO 2011 abstract 7000 (oral presentation)

Anaacutelisis final beneficio Supervivencia Global

V60

COU-AA-301

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

El beneficio en Supervivencia obtenido es

consistente en la mayoriacutea de los subgrupos

V60

COU-AA-301

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

Mediana OS ndash AA vs Placebo

1 Liacutenea previa de QMT 171 vs 117 meses (HR=071 95 CI059-085)

2 Liacuteneas previas de QMT 142 vs 104 meses (HR=080 95 CI 061-103)

1 Liacutenea previa de QMT100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

557

275

467

214

348

130

210

72

9

5

AA

Placebo

30

0

0

100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

240

123

190

92

125

53

63

28

6

1

AA

Placebo

30

0

0

Abiraterona

171 meses

Placebo

117 meses

Abiraterona

142 mesesPlacebo

104 meses

Su

perv

ive

nc

ia(

)

Su

pe

rviv

en

cia

()

Tiempo a Muerte (Meses) Tiempo a Muerte (Meses)

2 Liacuteneas previas de QMT

Beneficio en supervivencia observado en

pacientes que recibieron 1 o 2 liacuteneas de QMT

V60

COU-AA-301

Tasa de Respuesta de PSA Total y Confirmada

Significativamente mayor en AA

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

AA Placebo

Total

Confirmed385

295

10155

p lt 00001

p lt 00001

Tasa

de R

esp

ue

sta

PS

A (

)

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

V60

COU-AA-301

Conclusiones (1)

Con mayor seguimiento la magnitud del tratamiento con

AA en supervivencia global se incremento en pacientes

con CPCR metastasico progresados a Docetaxel

ndash Mediana OS incremento de 112 a 158 meses

ndash 26 reduccioacuten del riesgo de muerte (HR = 074)

El beneficio en OS con AA fue consistente en todos los

subgrupos de pacientes

El beneficio cliacutenico se mantuvo aun en subgrupos de

pacientes difiacuteciles de tratar

ndash Pacientes antildeosos

ndash Pacientes con enfermedad visceral

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

V60

COU-AA-301

Uso de Inhibidores de la Biosiacutentesis de

Androacutegenos

V60

COU-AA-301

50 incremento en DFS radiologica and 25 incremento en OSEndpoint Primario

bull 1000 pacientes

CRPC

metastasico

asintomaacutetico o

moderadamente

sintomaacutetico

bull QMT naiumlve

bull Rand 21

bull Estratificacioacuten

ECOG

performance

status (0 vs 1)

Acetato Abiraterona

1000 mg diario

Placebo diario

Prednisona 5mg dos

vecesdiacutea

Prednisona 5mg dos

vecesdiacutea

TRATAMIENTO

HASTA

PROGRESIacuteON

V60

COU-AA-301

Abiraterona duplica el tiempo a rPFS

IA3 data rPFS assessed by investigator review at prespecified IA

100

80

60

40

20

0

0

Su

bje

cts

Witho

ut P

rog

ressio

n

or

De

ath

(

)

6 12 18 30 3624

546

542

389

244

240

133

157

78

20

7

0

0

Abiraterone

Prednisone

117

45

Months From Randomization

Abiraterone

Prednisone

Abiraterone (median mos) 165

Prednisone (median mos) 83

HR (95 CI) 053 (045-062)

p Value lt 00001

1593 21 27 33

485

406

311

176

195

99

131

62

66

20

4

0

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

V60

COU-AA-301

02 075 1 15

83

83

74

83

74

111

57

81

83

82

58

102

56

108

56

97

82

83

Variable Subgroup

Median (months)

AA Pred HR 95 CI

Favors

abiraterone

Favors

prednisone

165

164

180

167

107

207

112

166

165

149

128

194

141

166

136

194

166

163

ALL

0

1

0-1

2-3

YES

NO

lt 65

ge 65

ge 75

YES

NO

YES

NO

YES

NO

NA

Other

All subjects

Baseline ECOG

Baseline BPI

Bone metastasis only at entry

Age

Baseline PSA above median

Baseline LDH above median

Baseline ALK-P above median

Region

053

056

043

053

061

055

051

048

055

064

054

048

047

057

054

048

051

056

(045-062)

(047-067)

(030-061)

(043-065)

(044-083)

(042-071)

(041-062)

(035-066)

(046-067)

(048-084)

(043-068)

(038-061)

(038-060)

(045-071)

(043-068)

(038-061)

(040-063)

(045-071)

336542

256414

80128

208346

91147

124241

212301

100155

236387

104165

163260

173282

165259

171283

157256

179286

169275

167267

EventsN

AA Pred

271546

217416

54130

182370

68129

96238

175308

70135

201411

92185

157282

114264

139278

132268

153279

118267

143297

128249

IA3 data LDH lactate dehydrogenase ALK-P alkaline phosphatase

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

Beneficio en rPFS en los subgrupos de

pacientes

V60

COU-AA-301

Beneficio en OS para Abiraterona

IA3 data aPrespecified significance level by OrsquoBrien-Fleming Boundary = 00035

100

80

60

40

20

0

0

Su

bje

cts

Witho

ut D

ea

th (

)

6 12 18 30 3624

546

542

524

508

482

465

421

400

68

67

0

0

Abiraterone

Prednisone

333

283

Months From Randomization

Abiraterone

Prednisone

Abiraterone (median mos) 353

Prednisone (median mos) 301

HR (95 CI) 079 (066-095)

p Valuea 00151

1593 21 27 33

538

534

503

492

452

437

393

361

175

153

15

9

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

V60

COU-AA-301

Conclusiones

ndash Tanto la supervivencia global libre de progresioacuten

radioloacutegica y los end point secundarios son

favorables para los pacientes que recibieron

abiraterona

ndash El perfil de toxicidad no se modifico con respecto al

estudio en pacientes post docetaxel

ndash Se continua investigando esta droga en pacientes

con estadios mas tempranos de la enfermedad

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Antagonistas del receptor de

androacutegenos

V60

COU-AA-301

TRATAMIENTO DE RESISTENCIA A

CASTRACIOacuteN

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MDV3100 primer antagonista del

receptor de androacutegenos que tiene triple

accioacuten

MDV3100 enlentece el crecimiento tumoral e

induce muerte celular por medio de tres viacuteas

de accioacuten complementarias

Bloquea la unioacuten de testosterona al

receptor androgeacutenico

Impide la internalizacioacuten del RA al nuacutecleo

de la ceacutelula tumoral (traslocacioacuten nuclear)

Inhibe la unioacuten al ADN

V60

COU-AA-301

bull El objetivo primario del estudio es evaluar la

supervivencia global No utiliza corticoterapia

concomitante

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

Placebo PO daily (n = 390)

MDV3100 160 mg PO daily (n = 780)

Pacientes con mCPRC progresado

a docetaxel

(N = 1170)

V60

COU-AA-301

bull Mediana SG fue 18middot4 meses en la rama enzalutamida vs 13middot6 meses en la rama

placebo (plt0middot001)

bull Enzalutamida mejoroacute significativamente la supervivencia global tiempo a progresioacuten

de PSA y SLPr con un perfil de toxicidad bajo

bull Convulsiones en menos de 1 de los pacientes

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA G

LO

BA

L 48 meses

V60

COU-AA-301

bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses

para placebo (plt0middot001)

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA L

IBR

E D

E

PR

OG

RE

SIOacute

N R

AD

IOG

RAacute

FIC

A

V60

COU-AA-301

Conclusiones

Enzalutamida extiende de manera significativa la

supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata

metastasico resistente a castracioacuten

V60

COU-AA-301

V60

COU-AA-301

324m

302m

Otras terapias endoacutecrinas

Estroacutegenos

Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH

Supresioacuten de LH hipofisiaria

Competencia con testosterona por el receptor de

hormona esteroideo efecto citotoacutexico

Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2

semanas

Efectos secundarios

Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia

Previene peacuterdida oacutesea

Ketoconazol

Es inhibidor menos selectivo CYP17

Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos

Dosis 200-400 mg tid

Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos

Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash

Pxacutes con BAT se susp AA

N= 260

Ketoconazol400 mg tid

Hidrocortisona

Hidrocortisona

KETOCONAZOL

TR (gt50 APE) SLP APE SVG

27p=002

86 meses(ncs)

153

meses (ncs)

ABIRATERONA

TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA

SVG

62p=lt0001

165mp=0001

35 mp=01

Manejos QUIMIO-HORMONALES

E3805

CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen

Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in

Prostate Cancer

Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn

Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish

Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel

Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola

Early Chemo+ADT A debate in one slide

ndash a need for randomized phase 3 trial

bull Pro

ndash Attack de-novo testosterone

independent clones early - allow ADT

to keep PrCa in remission longer

ndash Some patients at the time of

progression are too frail for chemo

bull Conndash ADT will take cells out of

cycle and be less responsive to cytotoxics

ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy

Androgen Deprivation Therapy

Regression Re-emergence

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

E3805 ndash CHAARTED Treatment

STRATIFICATION

Extent of Mets

-High vs Low

Age

ge70 vs lt 70yo

ECOG PS

- 0-1 vs 2

CABgt 30 days

-Yes vs No

SRE Prevention

-Yes vs No

Prior Adjuvant ADT

le12 vs gt 12 months

R

A

N

D

O

M

I

Z

E

ARM A

ADT + Docetaxel

75mgm2 every 21

days for maximum

6 cycles

ARM B

ADT (androgen

deprivation therapy

alone)

Evaluate

every 3 weeks

while

receiving

docetaxel and

at week 24

then every 12

weeks

Evaluate

every 12

weeks

Follow for time

to progression

and overall

survival

Chemotherapy

at investigatorrsquos

discretion at

progression

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization

bull Intermittent ADT dosing was not allowed

bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone

Key Eligibility Criteria

bull Metastatic prostate cancer

ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue

bull Prior ADT limited to

ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24

months and no progression within 12 months of finish

bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)

bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and

neurological function suitable for docetaxel

bull No prior docetaxel

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33

improvement in median OS (with all versions)

High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases

(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Original Design

high volume only

First Revision allow

low volume

Final Design

Adjustment of

projected OS based

on new data

(S9346)

Sample size 568 600 780

Median OS

High volume ADT

24 months 24 months 33 months

(44 months in C-HT)

Median OS

Low volume ADT

Not enrolled 48 months 67 months

(89 months in C-HT)

with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)

Patient characteristics

ADT + Doc

(N=397)

ADT alone (N=393)

N N

Volume of Mets

Low 134 338 142 361

High 263 662 251 639

Gleason Score

4-6 21 59 21 61

7 96 269 82 239

8-10 240 672 240 700

Unknown 40 50

PSA (ngmL) at time of ADT start

Median 560 505

Range 04-85401 01-80560

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Primary endpoint Overall survival

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 397 101 296 576B 393 136 257 440

Pro

ba

bility

HR=061 (047-080) p=00003

Median OS

ADT + D 576 months

ADT alone 440 months

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Causes of Death

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)

N N

Due to prostate

cancer

84 832 112 836

Due to protocol Rx 1 10 0 00

Other cause 8 79 11 82

Unknown 8 79 11 82

Missing 0 2

Total 101 136

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 134 19 115 B 142 26 116

Pro

ba

bility

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 263 82 181 492B 251 110 141 322

Pro

bability

In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month

improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team

OS by extent of metastatic disease at start of ADT

High volume Low volume

p=00006

HR=060 (045-081)

Median OS

ADT + D 492 months

ADT alone 322 months

p=01398

HR=063 (034-117)

Median OS

ADT + D Not reached

ADT alone Not reached

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docetaxel

benefited all

subgroups

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docet

(N=397)

N

ADT alone (N=393)

N

Biochem Sympt Radiog PD145 174

Symptom or Radiograph PD93 133

Docetaxel 49 129

Other Chemotherapy

Cabazitaxel 43 29

Mitoxantrone ampor Platinum22 23

Hormonal Therapy

AbirateroneEnzalutamide92 79

Antiandrogenketoconazole87 99

Immunotherapy

Sipuleucel T 20 18

Radiotherapy 54 67

Therapy beyond progression

Conclusion

bull The combination of standard ADT and 6 cycles

of docetaxel significantly improved overall

survival compared to standard ADT alone in

men with hormone sensitive prostate cancer

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Clinical interpretation

bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an

appropriate option for men with metastatic prostate cancer

commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy

bull The benefit in patients with a high volume of metastases is

clear and justifies the treatment burden

ndash longer follow-up is required for patients with low volume

metastatic disease

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

TRATAMIENTO PERSONALIZADO

Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata

durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer

de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de

cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente

con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA

En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe

seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal

GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas

Caso Cliacutenico

Caacutencer Proacutestata

Dr Yamil Loacutepez Chuken

Datos Generales

NOMBRE JGJA GENERO

Masculino

EDAD 70 ANtildeOS

ORIGEN

Torreoacuten Coahuila

OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente

gerente sucursal bancaria

ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA

TABAQUISMO negativo OH (+)

social

Quiruacutergicos RTU 2007 ver

adelante

Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios

en 2004

Resto interrogado y negado

PEEA

Fecha Evento

Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con

facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo

meacutedico

Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal

RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)

Ago 2007Prostatectomiacutea Radical

Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)

Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento

Agosto

2007

Prostatectomiacutea Radical

HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no

componente neuroendocrino

Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm

Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica

loacutebulo derecho

Vesiacuteculas

SeminalesNo afectadas

Invasioacuten vascular Presente

Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula

Gleason 3+5 8

Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos

TNM pT3a N0 M0 EC III

PEEA

Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL

Sep 2007

RADIONCOLOGIacuteA

Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones

teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes

Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL

Sep 2008APE 151 ngdL

Se solicita GGO y estudios extensioacuten

Nov 2008APE 198 ngdL

GGO TT y US Abdomen negativos para AT

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia

Falla post Prostatectomiacutea

gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones

Falla post RT

Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir

Fenoacutemeno de rebote de PSA

Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE

post RT y post Cxacutes

Estudios complementarios de extensioacuten tumoral

Papel del PET CT colina

Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica

Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Nov

2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)

Enero

2009

APE 01 ngdL

TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria

Continua BAT

Enero

2009 a

Febrero

2010

APE 001 ngml (28-Ene-09)

APE 001 ngml (3-feb-09)

APE 001 ngml (6-May-09)

APE 002 ngml (1-Ago-09)

APE 009 ngml (29-Oct-09)

APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT

APE 033 ngml (29-Dic-09)

Seguimiento del casoFecha Evento

Febrero

2010

Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo

No se miden niveles testosterona

Marzo

2011

APE 393 ngdL

Asx

Sep

2011

APE 1485 ngdL

Clinicamente asx

Sep

2011 a

May

2012

Docetaxel x 10

APE 32 ngdL

Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT

GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4

costilla clinicamente asx

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Mayo 2012

Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +

Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)

APE 161 ngdL

ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS

APE 72 ngdL Sepacute12 Asx

APE 669 ngdL Agoacute12 Asx

APE 667 ngdL Novacute12 Asx

APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol

APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene

APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT

Seguimiento del casoFecha Evento

Julio

2014

Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor

por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo

Previamente estaba con zolendronato

Agosto

2013

APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento

Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa

Marzo

2014

RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y

neumoniacutea obstructiva

BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente

para IHQ)

APE 141 ngdL

Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos

Agosto

2014

Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl

Respuesta completa pulmonar

Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2

Seguimiento del caso

Fecha Evento

ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS

APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab

APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos

APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios

APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual

APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion

no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT

Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica

Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion

Actualidad del Caso

Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten

con importantes secuelas de la QT y que

progresa a la abiraterona

Opciones de manejo

Cabazitaxel

Enzalutamida

Radio 223

Page 23: Cáncer de Próstata, tratamiento endocrino

Comparacioacuten ambos estudios

Posible bloqueo incompleto en INT 0036 por mal

apego terapeacuteutico

Mayor beneficio con el antiandroacutegeno

No se confirmaron niveles de testosterona de

castracioacuten con leuproleide

Beneficio en sobrevida a 5 antildeos (no antes) Tendencia disminucioacuten de mortalidad a 5 antildeos HR 096 Al excluir 7 EC con ciproterona el HR 092 (ES) No se incluyoacute el INT 0105 (orquiectomiacutea)

8275 Px

27 EC

CONCLUSIONES

Diferencia significativa en mortalidad al eliminar la Ciproterona

Con los datos disponibles NO es posible realizar una recomendacioacuten si el BAT es superior a castracioacuten Meacutedica oacute Quiruacutergica

Considerar con el paciente y cada caso de manera individual el riesgo beneficio y costo

No hay datos auacuten que soporten el uso de antiandroacutegenos(antagonistas de RA) maacutes potentes como la ENZALUTAMIDA sola oacute en combinacioacuten GnRH

Bloqueo Intermitente

Deprivacioacuten adrogeacutenica intermitente

Disminucioacuten de los efectos adversos de la

castracioacuten en pacientes respondedores

Teoriacuteas

BAT prolongado facilitar progresioacuten para

enfermedad hormono independiente

USO

Castracioacuten MeacutedicoQx oacute BAT hasta maacutexima

respuesta por APE (usualmente 7-8 meses) y

suspender medicacioacuten hasta elevacioacuten de APE 10-

20 ngdL oacute progresioacuten cliacutenico e imagen

Solo 11 teniacutean enfermedad metacutes

Resto T3 y T4 sin tx definitivo

50 sin tx gt 25 antildeos

28 sin txacutes gt 5 antildeos

Actualmente muchos de sus pxacutes se

dejariacutean en conducta espectante

SVG Total 88 a BAI vs

91a BAC HR 102

(p=024)

Estudio en poblacioacuten sin enfermedad medible solo progresioacuten

por APE demostroacute NO inferioridad de BAI

N= 1386 seguidos a 69 antildeos

N = 1535

Tx GnRH x 7 m y si APE lt 4ngdL intermitencia hasta APE 20ngdL oacute basal previo

EC NO INFERIORIDAD BAI es INFERIOR en SVG vs BAC

SVG Total

58 a vs

51 a HR

110

Estudio maacutes grande con la mayor representacioacuten

en enfermedad metastaacutesica que tiende la

evidencia hacia BAC

Conclusiones BAI

Basados en el INT 0162 para enfermedad

metastaacutesica el BAC continua siendo el estaacutendar

principalmente aquellos con ganglio positivo

Para enfermedad localizada y para progresioacuten

bioquiacutemica la evidencia es inconclusa y se debe

de informar al paciente de los riesgos y

beneficios de dicha modalidad

Mecanismos de Resistencia

Endoacutecrinas

Historia Natural del Caacutencer de prostata

bull Diferentes etapas en el transcurso de la enfermedad

Under the care of

ONCOLOGIST

UROLOGO

No metastatico Metastatico

Tratamiento

local

Bloqueo

Androgenico

Tratamiento despues de

agonistas LHRH y

antiandrogenos

Tratamiento primera liacutenea

Tratamiento rescate

Muerte

ONCOLOGO MEDICO

Higano C et al In Figg WD et al Drug management of prostate cancer 2010

Carga tumoral

Asintomaticos Sintomaticos

Hormonosensible Resistente a la castracioacuten

Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR- Progresioacuten del caacutencer de proacutestata en un medio bajo en testosterona

Dos teoriacuteas principales

Ceacutelulas secretoras luminales (AR+)

Ceacutelulas intermedias (AR-)

Ceacutelulas madre adultas en proacutestata

(AR-)

Ceacutelulas amplificadoras

de traacutensito (AR-)

ADT

Apoptosis masiva de ceacutelulas luminales AR+

ADAPTACIOacuteN

Crecimiento en un medio escaso

de testosterona

PROLIFERACIOacuteN CLONAL

(ceacutelulas AR negativas)

En la mayoriacutea de los pacientes ambas teoriacuteas coexisten respuesta a ADT en algunas

metaacutestasis pueden acompantildearse de una progresioacuten radioloacutegicacliacutenica en otros sitios

de metaacutestasis

Tombal B Eur J Cancer 2011 47 S179-188

Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR-

en la biopsia de un mismo paciente

Ceacutelulas tumorales

AR negativas

Ceacutelulas tumorales

AR positivas

Beltran H Cancer discovery 2011 1 487-495

AR

TDH

T

NUCLEUS

CYTOPLASM

Persistencia de produccioacuten de androacutegenos

bull Androacutegenos

producidos en

suprarrenales12

bull Androgenos

sintetizados de

novo por ceacutelulas

tumorales1

1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308

DHT Dihydrotestosterone T Testosterone

Cancer Research 2008

Efstathiou E et al

Mostaghel et al

Blanco biosiacutentesis endocrina de

esteroidesandroacutegenos

Blanco de Abiraterona inhibidor de CYP17

Expresioacuten heterogeacutenea de la biosiacutentesis de androacutegenos dentro

del microambiente tumoral oacuteseo (y primario)

43

Amplificacioacuten RA

bull 50ndash85 de los

casos CRPC 1

bull Sobreexpresioacuten

RA2

ndash Incremento

sensibilidad a

niveles bajos de

androgenos

AR

TDH

T

NUCLEUS

CYTOPLASM

1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308

DHT Dihydrotestosterone T Testosterone

Tumores primario Metastasis resistente

a la Castracioacuten

Scher et al

Endocrine-Related

Cancer 112004459

The Androgen Receptor esta

sobreexpresado

Incremento DNA de los RA

o

Variantes RA

bull Incremento de

valores de

variantes de RA

en pacientes con

CRPC1

bull Variantes pueden

tener actividad

intriacutenseca AR splice variant

TDH

T

DHT Dihydrotestosterone T Testosterone

1 Watson PA et al Proc Natl Acad Sci 201010716759ndash16765 2 Hu R et al Cancer Res 20096916ndash22

3 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

NUCLEUS

CYTOPLASM

Exon 1

Exon 1

Las variantes de RA pueden estar asociadas con

progresioacuten de caacutencer de proacutestata y puede ser

androacutegeno independiente Nuclear localization

N-terminal domain DBD HR Ligand-Binding Domain

NC dimerization and

transactivation (TAU-1 TAU-

5)

DNA-dependent

dimerization

Hsp-binding AF-2-mediated NC

dimerization and coregulator binding

ARFull length

Exon 2 Cryptic

Exon 2bAR 122bCE from intron sequence between exon 2 and 3

Exon 1 Exon 2Exon 3

Cryptic

Exon 14AR-V7

Differences in CE sequence and site of stop codon

CE from intron sequence between exon 3 and 4

Exon 2Exon 3

Exon 4Exon 5

Exon 6Exon 7

deleted in

ARv567es

Exon 8

Frame shift create stop

codon after novel 10aa

ARv567es

Mostaghel et al J Clin Oncol 2011 29(7S) Abstract 18 (Poster Presentation)

Activacioacuten por Tirosina cinasa bull Entrecruzamiento de las

viacuteas de sentildealizacioacuten entre factores de crecimiento pueden estimular crecimiento consin actividad de RA 12

bull Cinasas involucradas12

ndash ERK

ndash AKT

ndash PI3K

ndash mTOR

ndash Src

NUCLEUS

CYTOPLASM

Receptor

tyrosine kinase

PI3KAKTERKmTOR

ERK Extracellular signal-regulated kinase mTOR Mammalian target of rapamycin

PI3K Phosphatidylinositol-3 kinase

1 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308

2 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

Clasificacioacuten molecular de la progresioacuten del caacutencer de proacutestata

Fundamentos para la decisioacuten del tratamientoChristopher J Logothetis Gary E Gallick Sankar N Maity et al

NUEVA CLASIFICACIOacuteN MOLECULAR DE LA

PROGRESIOacuteN DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

FASE ENDOCRINO-DEPENDIENTE HORMONODEPENDIENTE

INICIA PROGRESIOacuteN EN ldquoESPIRAL ldquo

FASE DEPENDIENTE DE MICROAMBIENTE

FASE DE CEacuteLULAS TUMORALES AUTOacuteNOMAS

En hombres sanos la siacutentesis de androacutegenos comienza en

las glaacutendulas adrenales o en los testiacuteculos donde el

colesterol es metabolizado en hormonas

Existen dos pasos importantes en la siacutentesis de androacutegenos

bull La reaccioacuten 17α- hidroxilasa que es catalizada por

la CYP 17 y

bull La reaccioacuten 1720-liasa que tambieacuten es catalizada

por la CYP 17

Racional para desarrollo de

Abiraterona

NO olvidar prescribir terapia de remplazo de esteroides cuando se utilizan inhibidores

de CYP17 para evitar una crisis adrenal

La inhibicioacuten de la CYP 17 tiene

un espectro de accioacuten amplio

V60

COU-AA-301

Acetato Abiraterona

1000 mg diario

Placebo diario

Fase 3 multinacional multicentrico randomizado doble ciego controlado con placebo

(147 centros en 13 paises USA Europa Australia Canada)

OS (25 improvement HR 08)Endpoint Primario

bull 1195 pacientes con progresioacuten

mCRPC

bull Falla a 1 o 2 regiacutemenes de

quimioterapia una de las

cuales debe ser docetaxelbull Rand 21

bull Estratificacioacuten por

bull ECOG performance status

(0-1 vs 2)

bull Peor dolor presente en las

24 horas previas (BPI forma

simple 0-3 [ausente] vs 4-

10 [presente])

bull QMT previas (1 vs 2)

bull Tipo de progresioacuten (PSA

solo vs Radioloacutegica con o

sin progresioacuten PSA)

TRATAMIENTO

HASTA

PROGRESIacuteON

Prednisona 5mg dos vecesdiacutea

Prednisona 5mg dos vecesdiacutea

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

V60

COU-AA-301

Caracteriacutesticas de Pacientes

AA (n = 797)

Placebo (n = 398)

Total (n = 1195)

Mediana edad antildeos (rango)

690 (42-95)

690 (39-90)

690(39-95)

Raza

Blancos 933 927 931

Negros 35 38 36

Asiaticos 14 23 17

ECOG-PS 2 107 111 108

Dolor significativo presente

443 440 442

2 esquemas de QMT previas

282 284 283

Progresioacuten radioloacutegica

701 686 696

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO

V60

COU-AA-301

Caracteriacutesticas Basales de Enfermedad

AA (n = 797)

Placebo (n = 398)

Extensioacuten visceral

Osea 892 904

Ganglionar 454 415

Metastasis Visceral 290 241

Hiacutegado 113 76

Pulmoacuten 130 114

Otros organos 58 53

PSA (mediana ngmL) 1288 1377

Hemoglobina (mediana

gdL)

118 118

Fosfatasa Alcalina (median

IUL)

1335 1340

LDH (median IUL) 2230 2375

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO

V60

COU-AA-301

Mediana duracioacuten de seguimiento 202 ms

Mediana duracioacuten de tratamiento 8 ms con AA vs 4 ms con placebo

HR (95 CI) 074 (064-086)

p lt 00001

AA median OS (95 CI)

158 months (148-170)

Placebo median OS (95 CI)

112 months (104-131)

100

80

60

40

20

0

0

Su

rviv

al (

)

6 12 18 24

797

398

657

306

473

183

273

100

15

6

Time to Death (Months)

30

0

0

AA

Placebo

AA

Placebo

Fizazi et al ESMO 2011 abstract 7000 (oral presentation)

Anaacutelisis final beneficio Supervivencia Global

V60

COU-AA-301

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

El beneficio en Supervivencia obtenido es

consistente en la mayoriacutea de los subgrupos

V60

COU-AA-301

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

Mediana OS ndash AA vs Placebo

1 Liacutenea previa de QMT 171 vs 117 meses (HR=071 95 CI059-085)

2 Liacuteneas previas de QMT 142 vs 104 meses (HR=080 95 CI 061-103)

1 Liacutenea previa de QMT100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

557

275

467

214

348

130

210

72

9

5

AA

Placebo

30

0

0

100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

240

123

190

92

125

53

63

28

6

1

AA

Placebo

30

0

0

Abiraterona

171 meses

Placebo

117 meses

Abiraterona

142 mesesPlacebo

104 meses

Su

perv

ive

nc

ia(

)

Su

pe

rviv

en

cia

()

Tiempo a Muerte (Meses) Tiempo a Muerte (Meses)

2 Liacuteneas previas de QMT

Beneficio en supervivencia observado en

pacientes que recibieron 1 o 2 liacuteneas de QMT

V60

COU-AA-301

Tasa de Respuesta de PSA Total y Confirmada

Significativamente mayor en AA

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

AA Placebo

Total

Confirmed385

295

10155

p lt 00001

p lt 00001

Tasa

de R

esp

ue

sta

PS

A (

)

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

V60

COU-AA-301

Conclusiones (1)

Con mayor seguimiento la magnitud del tratamiento con

AA en supervivencia global se incremento en pacientes

con CPCR metastasico progresados a Docetaxel

ndash Mediana OS incremento de 112 a 158 meses

ndash 26 reduccioacuten del riesgo de muerte (HR = 074)

El beneficio en OS con AA fue consistente en todos los

subgrupos de pacientes

El beneficio cliacutenico se mantuvo aun en subgrupos de

pacientes difiacuteciles de tratar

ndash Pacientes antildeosos

ndash Pacientes con enfermedad visceral

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

V60

COU-AA-301

Uso de Inhibidores de la Biosiacutentesis de

Androacutegenos

V60

COU-AA-301

50 incremento en DFS radiologica and 25 incremento en OSEndpoint Primario

bull 1000 pacientes

CRPC

metastasico

asintomaacutetico o

moderadamente

sintomaacutetico

bull QMT naiumlve

bull Rand 21

bull Estratificacioacuten

ECOG

performance

status (0 vs 1)

Acetato Abiraterona

1000 mg diario

Placebo diario

Prednisona 5mg dos

vecesdiacutea

Prednisona 5mg dos

vecesdiacutea

TRATAMIENTO

HASTA

PROGRESIacuteON

V60

COU-AA-301

Abiraterona duplica el tiempo a rPFS

IA3 data rPFS assessed by investigator review at prespecified IA

100

80

60

40

20

0

0

Su

bje

cts

Witho

ut P

rog

ressio

n

or

De

ath

(

)

6 12 18 30 3624

546

542

389

244

240

133

157

78

20

7

0

0

Abiraterone

Prednisone

117

45

Months From Randomization

Abiraterone

Prednisone

Abiraterone (median mos) 165

Prednisone (median mos) 83

HR (95 CI) 053 (045-062)

p Value lt 00001

1593 21 27 33

485

406

311

176

195

99

131

62

66

20

4

0

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

V60

COU-AA-301

02 075 1 15

83

83

74

83

74

111

57

81

83

82

58

102

56

108

56

97

82

83

Variable Subgroup

Median (months)

AA Pred HR 95 CI

Favors

abiraterone

Favors

prednisone

165

164

180

167

107

207

112

166

165

149

128

194

141

166

136

194

166

163

ALL

0

1

0-1

2-3

YES

NO

lt 65

ge 65

ge 75

YES

NO

YES

NO

YES

NO

NA

Other

All subjects

Baseline ECOG

Baseline BPI

Bone metastasis only at entry

Age

Baseline PSA above median

Baseline LDH above median

Baseline ALK-P above median

Region

053

056

043

053

061

055

051

048

055

064

054

048

047

057

054

048

051

056

(045-062)

(047-067)

(030-061)

(043-065)

(044-083)

(042-071)

(041-062)

(035-066)

(046-067)

(048-084)

(043-068)

(038-061)

(038-060)

(045-071)

(043-068)

(038-061)

(040-063)

(045-071)

336542

256414

80128

208346

91147

124241

212301

100155

236387

104165

163260

173282

165259

171283

157256

179286

169275

167267

EventsN

AA Pred

271546

217416

54130

182370

68129

96238

175308

70135

201411

92185

157282

114264

139278

132268

153279

118267

143297

128249

IA3 data LDH lactate dehydrogenase ALK-P alkaline phosphatase

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

Beneficio en rPFS en los subgrupos de

pacientes

V60

COU-AA-301

Beneficio en OS para Abiraterona

IA3 data aPrespecified significance level by OrsquoBrien-Fleming Boundary = 00035

100

80

60

40

20

0

0

Su

bje

cts

Witho

ut D

ea

th (

)

6 12 18 30 3624

546

542

524

508

482

465

421

400

68

67

0

0

Abiraterone

Prednisone

333

283

Months From Randomization

Abiraterone

Prednisone

Abiraterone (median mos) 353

Prednisone (median mos) 301

HR (95 CI) 079 (066-095)

p Valuea 00151

1593 21 27 33

538

534

503

492

452

437

393

361

175

153

15

9

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

V60

COU-AA-301

Conclusiones

ndash Tanto la supervivencia global libre de progresioacuten

radioloacutegica y los end point secundarios son

favorables para los pacientes que recibieron

abiraterona

ndash El perfil de toxicidad no se modifico con respecto al

estudio en pacientes post docetaxel

ndash Se continua investigando esta droga en pacientes

con estadios mas tempranos de la enfermedad

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Antagonistas del receptor de

androacutegenos

V60

COU-AA-301

TRATAMIENTO DE RESISTENCIA A

CASTRACIOacuteN

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MDV3100 primer antagonista del

receptor de androacutegenos que tiene triple

accioacuten

MDV3100 enlentece el crecimiento tumoral e

induce muerte celular por medio de tres viacuteas

de accioacuten complementarias

Bloquea la unioacuten de testosterona al

receptor androgeacutenico

Impide la internalizacioacuten del RA al nuacutecleo

de la ceacutelula tumoral (traslocacioacuten nuclear)

Inhibe la unioacuten al ADN

V60

COU-AA-301

bull El objetivo primario del estudio es evaluar la

supervivencia global No utiliza corticoterapia

concomitante

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

Placebo PO daily (n = 390)

MDV3100 160 mg PO daily (n = 780)

Pacientes con mCPRC progresado

a docetaxel

(N = 1170)

V60

COU-AA-301

bull Mediana SG fue 18middot4 meses en la rama enzalutamida vs 13middot6 meses en la rama

placebo (plt0middot001)

bull Enzalutamida mejoroacute significativamente la supervivencia global tiempo a progresioacuten

de PSA y SLPr con un perfil de toxicidad bajo

bull Convulsiones en menos de 1 de los pacientes

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA G

LO

BA

L 48 meses

V60

COU-AA-301

bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses

para placebo (plt0middot001)

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA L

IBR

E D

E

PR

OG

RE

SIOacute

N R

AD

IOG

RAacute

FIC

A

V60

COU-AA-301

Conclusiones

Enzalutamida extiende de manera significativa la

supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata

metastasico resistente a castracioacuten

V60

COU-AA-301

V60

COU-AA-301

324m

302m

Otras terapias endoacutecrinas

Estroacutegenos

Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH

Supresioacuten de LH hipofisiaria

Competencia con testosterona por el receptor de

hormona esteroideo efecto citotoacutexico

Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2

semanas

Efectos secundarios

Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia

Previene peacuterdida oacutesea

Ketoconazol

Es inhibidor menos selectivo CYP17

Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos

Dosis 200-400 mg tid

Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos

Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash

Pxacutes con BAT se susp AA

N= 260

Ketoconazol400 mg tid

Hidrocortisona

Hidrocortisona

KETOCONAZOL

TR (gt50 APE) SLP APE SVG

27p=002

86 meses(ncs)

153

meses (ncs)

ABIRATERONA

TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA

SVG

62p=lt0001

165mp=0001

35 mp=01

Manejos QUIMIO-HORMONALES

E3805

CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen

Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in

Prostate Cancer

Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn

Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish

Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel

Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola

Early Chemo+ADT A debate in one slide

ndash a need for randomized phase 3 trial

bull Pro

ndash Attack de-novo testosterone

independent clones early - allow ADT

to keep PrCa in remission longer

ndash Some patients at the time of

progression are too frail for chemo

bull Conndash ADT will take cells out of

cycle and be less responsive to cytotoxics

ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy

Androgen Deprivation Therapy

Regression Re-emergence

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

E3805 ndash CHAARTED Treatment

STRATIFICATION

Extent of Mets

-High vs Low

Age

ge70 vs lt 70yo

ECOG PS

- 0-1 vs 2

CABgt 30 days

-Yes vs No

SRE Prevention

-Yes vs No

Prior Adjuvant ADT

le12 vs gt 12 months

R

A

N

D

O

M

I

Z

E

ARM A

ADT + Docetaxel

75mgm2 every 21

days for maximum

6 cycles

ARM B

ADT (androgen

deprivation therapy

alone)

Evaluate

every 3 weeks

while

receiving

docetaxel and

at week 24

then every 12

weeks

Evaluate

every 12

weeks

Follow for time

to progression

and overall

survival

Chemotherapy

at investigatorrsquos

discretion at

progression

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization

bull Intermittent ADT dosing was not allowed

bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone

Key Eligibility Criteria

bull Metastatic prostate cancer

ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue

bull Prior ADT limited to

ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24

months and no progression within 12 months of finish

bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)

bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and

neurological function suitable for docetaxel

bull No prior docetaxel

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33

improvement in median OS (with all versions)

High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases

(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Original Design

high volume only

First Revision allow

low volume

Final Design

Adjustment of

projected OS based

on new data

(S9346)

Sample size 568 600 780

Median OS

High volume ADT

24 months 24 months 33 months

(44 months in C-HT)

Median OS

Low volume ADT

Not enrolled 48 months 67 months

(89 months in C-HT)

with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)

Patient characteristics

ADT + Doc

(N=397)

ADT alone (N=393)

N N

Volume of Mets

Low 134 338 142 361

High 263 662 251 639

Gleason Score

4-6 21 59 21 61

7 96 269 82 239

8-10 240 672 240 700

Unknown 40 50

PSA (ngmL) at time of ADT start

Median 560 505

Range 04-85401 01-80560

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Primary endpoint Overall survival

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 397 101 296 576B 393 136 257 440

Pro

ba

bility

HR=061 (047-080) p=00003

Median OS

ADT + D 576 months

ADT alone 440 months

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Causes of Death

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)

N N

Due to prostate

cancer

84 832 112 836

Due to protocol Rx 1 10 0 00

Other cause 8 79 11 82

Unknown 8 79 11 82

Missing 0 2

Total 101 136

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 134 19 115 B 142 26 116

Pro

ba

bility

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 263 82 181 492B 251 110 141 322

Pro

bability

In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month

improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team

OS by extent of metastatic disease at start of ADT

High volume Low volume

p=00006

HR=060 (045-081)

Median OS

ADT + D 492 months

ADT alone 322 months

p=01398

HR=063 (034-117)

Median OS

ADT + D Not reached

ADT alone Not reached

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docetaxel

benefited all

subgroups

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docet

(N=397)

N

ADT alone (N=393)

N

Biochem Sympt Radiog PD145 174

Symptom or Radiograph PD93 133

Docetaxel 49 129

Other Chemotherapy

Cabazitaxel 43 29

Mitoxantrone ampor Platinum22 23

Hormonal Therapy

AbirateroneEnzalutamide92 79

Antiandrogenketoconazole87 99

Immunotherapy

Sipuleucel T 20 18

Radiotherapy 54 67

Therapy beyond progression

Conclusion

bull The combination of standard ADT and 6 cycles

of docetaxel significantly improved overall

survival compared to standard ADT alone in

men with hormone sensitive prostate cancer

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Clinical interpretation

bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an

appropriate option for men with metastatic prostate cancer

commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy

bull The benefit in patients with a high volume of metastases is

clear and justifies the treatment burden

ndash longer follow-up is required for patients with low volume

metastatic disease

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

TRATAMIENTO PERSONALIZADO

Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata

durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer

de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de

cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente

con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA

En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe

seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal

GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas

Caso Cliacutenico

Caacutencer Proacutestata

Dr Yamil Loacutepez Chuken

Datos Generales

NOMBRE JGJA GENERO

Masculino

EDAD 70 ANtildeOS

ORIGEN

Torreoacuten Coahuila

OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente

gerente sucursal bancaria

ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA

TABAQUISMO negativo OH (+)

social

Quiruacutergicos RTU 2007 ver

adelante

Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios

en 2004

Resto interrogado y negado

PEEA

Fecha Evento

Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con

facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo

meacutedico

Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal

RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)

Ago 2007Prostatectomiacutea Radical

Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)

Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento

Agosto

2007

Prostatectomiacutea Radical

HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no

componente neuroendocrino

Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm

Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica

loacutebulo derecho

Vesiacuteculas

SeminalesNo afectadas

Invasioacuten vascular Presente

Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula

Gleason 3+5 8

Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos

TNM pT3a N0 M0 EC III

PEEA

Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL

Sep 2007

RADIONCOLOGIacuteA

Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones

teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes

Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL

Sep 2008APE 151 ngdL

Se solicita GGO y estudios extensioacuten

Nov 2008APE 198 ngdL

GGO TT y US Abdomen negativos para AT

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia

Falla post Prostatectomiacutea

gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones

Falla post RT

Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir

Fenoacutemeno de rebote de PSA

Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE

post RT y post Cxacutes

Estudios complementarios de extensioacuten tumoral

Papel del PET CT colina

Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica

Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Nov

2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)

Enero

2009

APE 01 ngdL

TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria

Continua BAT

Enero

2009 a

Febrero

2010

APE 001 ngml (28-Ene-09)

APE 001 ngml (3-feb-09)

APE 001 ngml (6-May-09)

APE 002 ngml (1-Ago-09)

APE 009 ngml (29-Oct-09)

APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT

APE 033 ngml (29-Dic-09)

Seguimiento del casoFecha Evento

Febrero

2010

Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo

No se miden niveles testosterona

Marzo

2011

APE 393 ngdL

Asx

Sep

2011

APE 1485 ngdL

Clinicamente asx

Sep

2011 a

May

2012

Docetaxel x 10

APE 32 ngdL

Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT

GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4

costilla clinicamente asx

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Mayo 2012

Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +

Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)

APE 161 ngdL

ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS

APE 72 ngdL Sepacute12 Asx

APE 669 ngdL Agoacute12 Asx

APE 667 ngdL Novacute12 Asx

APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol

APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene

APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT

Seguimiento del casoFecha Evento

Julio

2014

Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor

por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo

Previamente estaba con zolendronato

Agosto

2013

APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento

Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa

Marzo

2014

RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y

neumoniacutea obstructiva

BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente

para IHQ)

APE 141 ngdL

Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos

Agosto

2014

Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl

Respuesta completa pulmonar

Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2

Seguimiento del caso

Fecha Evento

ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS

APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab

APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos

APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios

APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual

APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion

no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT

Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica

Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion

Actualidad del Caso

Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten

con importantes secuelas de la QT y que

progresa a la abiraterona

Opciones de manejo

Cabazitaxel

Enzalutamida

Radio 223

Page 24: Cáncer de Próstata, tratamiento endocrino

Beneficio en sobrevida a 5 antildeos (no antes) Tendencia disminucioacuten de mortalidad a 5 antildeos HR 096 Al excluir 7 EC con ciproterona el HR 092 (ES) No se incluyoacute el INT 0105 (orquiectomiacutea)

8275 Px

27 EC

CONCLUSIONES

Diferencia significativa en mortalidad al eliminar la Ciproterona

Con los datos disponibles NO es posible realizar una recomendacioacuten si el BAT es superior a castracioacuten Meacutedica oacute Quiruacutergica

Considerar con el paciente y cada caso de manera individual el riesgo beneficio y costo

No hay datos auacuten que soporten el uso de antiandroacutegenos(antagonistas de RA) maacutes potentes como la ENZALUTAMIDA sola oacute en combinacioacuten GnRH

Bloqueo Intermitente

Deprivacioacuten adrogeacutenica intermitente

Disminucioacuten de los efectos adversos de la

castracioacuten en pacientes respondedores

Teoriacuteas

BAT prolongado facilitar progresioacuten para

enfermedad hormono independiente

USO

Castracioacuten MeacutedicoQx oacute BAT hasta maacutexima

respuesta por APE (usualmente 7-8 meses) y

suspender medicacioacuten hasta elevacioacuten de APE 10-

20 ngdL oacute progresioacuten cliacutenico e imagen

Solo 11 teniacutean enfermedad metacutes

Resto T3 y T4 sin tx definitivo

50 sin tx gt 25 antildeos

28 sin txacutes gt 5 antildeos

Actualmente muchos de sus pxacutes se

dejariacutean en conducta espectante

SVG Total 88 a BAI vs

91a BAC HR 102

(p=024)

Estudio en poblacioacuten sin enfermedad medible solo progresioacuten

por APE demostroacute NO inferioridad de BAI

N= 1386 seguidos a 69 antildeos

N = 1535

Tx GnRH x 7 m y si APE lt 4ngdL intermitencia hasta APE 20ngdL oacute basal previo

EC NO INFERIORIDAD BAI es INFERIOR en SVG vs BAC

SVG Total

58 a vs

51 a HR

110

Estudio maacutes grande con la mayor representacioacuten

en enfermedad metastaacutesica que tiende la

evidencia hacia BAC

Conclusiones BAI

Basados en el INT 0162 para enfermedad

metastaacutesica el BAC continua siendo el estaacutendar

principalmente aquellos con ganglio positivo

Para enfermedad localizada y para progresioacuten

bioquiacutemica la evidencia es inconclusa y se debe

de informar al paciente de los riesgos y

beneficios de dicha modalidad

Mecanismos de Resistencia

Endoacutecrinas

Historia Natural del Caacutencer de prostata

bull Diferentes etapas en el transcurso de la enfermedad

Under the care of

ONCOLOGIST

UROLOGO

No metastatico Metastatico

Tratamiento

local

Bloqueo

Androgenico

Tratamiento despues de

agonistas LHRH y

antiandrogenos

Tratamiento primera liacutenea

Tratamiento rescate

Muerte

ONCOLOGO MEDICO

Higano C et al In Figg WD et al Drug management of prostate cancer 2010

Carga tumoral

Asintomaticos Sintomaticos

Hormonosensible Resistente a la castracioacuten

Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR- Progresioacuten del caacutencer de proacutestata en un medio bajo en testosterona

Dos teoriacuteas principales

Ceacutelulas secretoras luminales (AR+)

Ceacutelulas intermedias (AR-)

Ceacutelulas madre adultas en proacutestata

(AR-)

Ceacutelulas amplificadoras

de traacutensito (AR-)

ADT

Apoptosis masiva de ceacutelulas luminales AR+

ADAPTACIOacuteN

Crecimiento en un medio escaso

de testosterona

PROLIFERACIOacuteN CLONAL

(ceacutelulas AR negativas)

En la mayoriacutea de los pacientes ambas teoriacuteas coexisten respuesta a ADT en algunas

metaacutestasis pueden acompantildearse de una progresioacuten radioloacutegicacliacutenica en otros sitios

de metaacutestasis

Tombal B Eur J Cancer 2011 47 S179-188

Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR-

en la biopsia de un mismo paciente

Ceacutelulas tumorales

AR negativas

Ceacutelulas tumorales

AR positivas

Beltran H Cancer discovery 2011 1 487-495

AR

TDH

T

NUCLEUS

CYTOPLASM

Persistencia de produccioacuten de androacutegenos

bull Androacutegenos

producidos en

suprarrenales12

bull Androgenos

sintetizados de

novo por ceacutelulas

tumorales1

1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308

DHT Dihydrotestosterone T Testosterone

Cancer Research 2008

Efstathiou E et al

Mostaghel et al

Blanco biosiacutentesis endocrina de

esteroidesandroacutegenos

Blanco de Abiraterona inhibidor de CYP17

Expresioacuten heterogeacutenea de la biosiacutentesis de androacutegenos dentro

del microambiente tumoral oacuteseo (y primario)

43

Amplificacioacuten RA

bull 50ndash85 de los

casos CRPC 1

bull Sobreexpresioacuten

RA2

ndash Incremento

sensibilidad a

niveles bajos de

androgenos

AR

TDH

T

NUCLEUS

CYTOPLASM

1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308

DHT Dihydrotestosterone T Testosterone

Tumores primario Metastasis resistente

a la Castracioacuten

Scher et al

Endocrine-Related

Cancer 112004459

The Androgen Receptor esta

sobreexpresado

Incremento DNA de los RA

o

Variantes RA

bull Incremento de

valores de

variantes de RA

en pacientes con

CRPC1

bull Variantes pueden

tener actividad

intriacutenseca AR splice variant

TDH

T

DHT Dihydrotestosterone T Testosterone

1 Watson PA et al Proc Natl Acad Sci 201010716759ndash16765 2 Hu R et al Cancer Res 20096916ndash22

3 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

NUCLEUS

CYTOPLASM

Exon 1

Exon 1

Las variantes de RA pueden estar asociadas con

progresioacuten de caacutencer de proacutestata y puede ser

androacutegeno independiente Nuclear localization

N-terminal domain DBD HR Ligand-Binding Domain

NC dimerization and

transactivation (TAU-1 TAU-

5)

DNA-dependent

dimerization

Hsp-binding AF-2-mediated NC

dimerization and coregulator binding

ARFull length

Exon 2 Cryptic

Exon 2bAR 122bCE from intron sequence between exon 2 and 3

Exon 1 Exon 2Exon 3

Cryptic

Exon 14AR-V7

Differences in CE sequence and site of stop codon

CE from intron sequence between exon 3 and 4

Exon 2Exon 3

Exon 4Exon 5

Exon 6Exon 7

deleted in

ARv567es

Exon 8

Frame shift create stop

codon after novel 10aa

ARv567es

Mostaghel et al J Clin Oncol 2011 29(7S) Abstract 18 (Poster Presentation)

Activacioacuten por Tirosina cinasa bull Entrecruzamiento de las

viacuteas de sentildealizacioacuten entre factores de crecimiento pueden estimular crecimiento consin actividad de RA 12

bull Cinasas involucradas12

ndash ERK

ndash AKT

ndash PI3K

ndash mTOR

ndash Src

NUCLEUS

CYTOPLASM

Receptor

tyrosine kinase

PI3KAKTERKmTOR

ERK Extracellular signal-regulated kinase mTOR Mammalian target of rapamycin

PI3K Phosphatidylinositol-3 kinase

1 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308

2 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

Clasificacioacuten molecular de la progresioacuten del caacutencer de proacutestata

Fundamentos para la decisioacuten del tratamientoChristopher J Logothetis Gary E Gallick Sankar N Maity et al

NUEVA CLASIFICACIOacuteN MOLECULAR DE LA

PROGRESIOacuteN DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

FASE ENDOCRINO-DEPENDIENTE HORMONODEPENDIENTE

INICIA PROGRESIOacuteN EN ldquoESPIRAL ldquo

FASE DEPENDIENTE DE MICROAMBIENTE

FASE DE CEacuteLULAS TUMORALES AUTOacuteNOMAS

En hombres sanos la siacutentesis de androacutegenos comienza en

las glaacutendulas adrenales o en los testiacuteculos donde el

colesterol es metabolizado en hormonas

Existen dos pasos importantes en la siacutentesis de androacutegenos

bull La reaccioacuten 17α- hidroxilasa que es catalizada por

la CYP 17 y

bull La reaccioacuten 1720-liasa que tambieacuten es catalizada

por la CYP 17

Racional para desarrollo de

Abiraterona

NO olvidar prescribir terapia de remplazo de esteroides cuando se utilizan inhibidores

de CYP17 para evitar una crisis adrenal

La inhibicioacuten de la CYP 17 tiene

un espectro de accioacuten amplio

V60

COU-AA-301

Acetato Abiraterona

1000 mg diario

Placebo diario

Fase 3 multinacional multicentrico randomizado doble ciego controlado con placebo

(147 centros en 13 paises USA Europa Australia Canada)

OS (25 improvement HR 08)Endpoint Primario

bull 1195 pacientes con progresioacuten

mCRPC

bull Falla a 1 o 2 regiacutemenes de

quimioterapia una de las

cuales debe ser docetaxelbull Rand 21

bull Estratificacioacuten por

bull ECOG performance status

(0-1 vs 2)

bull Peor dolor presente en las

24 horas previas (BPI forma

simple 0-3 [ausente] vs 4-

10 [presente])

bull QMT previas (1 vs 2)

bull Tipo de progresioacuten (PSA

solo vs Radioloacutegica con o

sin progresioacuten PSA)

TRATAMIENTO

HASTA

PROGRESIacuteON

Prednisona 5mg dos vecesdiacutea

Prednisona 5mg dos vecesdiacutea

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

V60

COU-AA-301

Caracteriacutesticas de Pacientes

AA (n = 797)

Placebo (n = 398)

Total (n = 1195)

Mediana edad antildeos (rango)

690 (42-95)

690 (39-90)

690(39-95)

Raza

Blancos 933 927 931

Negros 35 38 36

Asiaticos 14 23 17

ECOG-PS 2 107 111 108

Dolor significativo presente

443 440 442

2 esquemas de QMT previas

282 284 283

Progresioacuten radioloacutegica

701 686 696

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO

V60

COU-AA-301

Caracteriacutesticas Basales de Enfermedad

AA (n = 797)

Placebo (n = 398)

Extensioacuten visceral

Osea 892 904

Ganglionar 454 415

Metastasis Visceral 290 241

Hiacutegado 113 76

Pulmoacuten 130 114

Otros organos 58 53

PSA (mediana ngmL) 1288 1377

Hemoglobina (mediana

gdL)

118 118

Fosfatasa Alcalina (median

IUL)

1335 1340

LDH (median IUL) 2230 2375

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO

V60

COU-AA-301

Mediana duracioacuten de seguimiento 202 ms

Mediana duracioacuten de tratamiento 8 ms con AA vs 4 ms con placebo

HR (95 CI) 074 (064-086)

p lt 00001

AA median OS (95 CI)

158 months (148-170)

Placebo median OS (95 CI)

112 months (104-131)

100

80

60

40

20

0

0

Su

rviv

al (

)

6 12 18 24

797

398

657

306

473

183

273

100

15

6

Time to Death (Months)

30

0

0

AA

Placebo

AA

Placebo

Fizazi et al ESMO 2011 abstract 7000 (oral presentation)

Anaacutelisis final beneficio Supervivencia Global

V60

COU-AA-301

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

El beneficio en Supervivencia obtenido es

consistente en la mayoriacutea de los subgrupos

V60

COU-AA-301

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

Mediana OS ndash AA vs Placebo

1 Liacutenea previa de QMT 171 vs 117 meses (HR=071 95 CI059-085)

2 Liacuteneas previas de QMT 142 vs 104 meses (HR=080 95 CI 061-103)

1 Liacutenea previa de QMT100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

557

275

467

214

348

130

210

72

9

5

AA

Placebo

30

0

0

100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

240

123

190

92

125

53

63

28

6

1

AA

Placebo

30

0

0

Abiraterona

171 meses

Placebo

117 meses

Abiraterona

142 mesesPlacebo

104 meses

Su

perv

ive

nc

ia(

)

Su

pe

rviv

en

cia

()

Tiempo a Muerte (Meses) Tiempo a Muerte (Meses)

2 Liacuteneas previas de QMT

Beneficio en supervivencia observado en

pacientes que recibieron 1 o 2 liacuteneas de QMT

V60

COU-AA-301

Tasa de Respuesta de PSA Total y Confirmada

Significativamente mayor en AA

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

AA Placebo

Total

Confirmed385

295

10155

p lt 00001

p lt 00001

Tasa

de R

esp

ue

sta

PS

A (

)

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

V60

COU-AA-301

Conclusiones (1)

Con mayor seguimiento la magnitud del tratamiento con

AA en supervivencia global se incremento en pacientes

con CPCR metastasico progresados a Docetaxel

ndash Mediana OS incremento de 112 a 158 meses

ndash 26 reduccioacuten del riesgo de muerte (HR = 074)

El beneficio en OS con AA fue consistente en todos los

subgrupos de pacientes

El beneficio cliacutenico se mantuvo aun en subgrupos de

pacientes difiacuteciles de tratar

ndash Pacientes antildeosos

ndash Pacientes con enfermedad visceral

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

V60

COU-AA-301

Uso de Inhibidores de la Biosiacutentesis de

Androacutegenos

V60

COU-AA-301

50 incremento en DFS radiologica and 25 incremento en OSEndpoint Primario

bull 1000 pacientes

CRPC

metastasico

asintomaacutetico o

moderadamente

sintomaacutetico

bull QMT naiumlve

bull Rand 21

bull Estratificacioacuten

ECOG

performance

status (0 vs 1)

Acetato Abiraterona

1000 mg diario

Placebo diario

Prednisona 5mg dos

vecesdiacutea

Prednisona 5mg dos

vecesdiacutea

TRATAMIENTO

HASTA

PROGRESIacuteON

V60

COU-AA-301

Abiraterona duplica el tiempo a rPFS

IA3 data rPFS assessed by investigator review at prespecified IA

100

80

60

40

20

0

0

Su

bje

cts

Witho

ut P

rog

ressio

n

or

De

ath

(

)

6 12 18 30 3624

546

542

389

244

240

133

157

78

20

7

0

0

Abiraterone

Prednisone

117

45

Months From Randomization

Abiraterone

Prednisone

Abiraterone (median mos) 165

Prednisone (median mos) 83

HR (95 CI) 053 (045-062)

p Value lt 00001

1593 21 27 33

485

406

311

176

195

99

131

62

66

20

4

0

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

V60

COU-AA-301

02 075 1 15

83

83

74

83

74

111

57

81

83

82

58

102

56

108

56

97

82

83

Variable Subgroup

Median (months)

AA Pred HR 95 CI

Favors

abiraterone

Favors

prednisone

165

164

180

167

107

207

112

166

165

149

128

194

141

166

136

194

166

163

ALL

0

1

0-1

2-3

YES

NO

lt 65

ge 65

ge 75

YES

NO

YES

NO

YES

NO

NA

Other

All subjects

Baseline ECOG

Baseline BPI

Bone metastasis only at entry

Age

Baseline PSA above median

Baseline LDH above median

Baseline ALK-P above median

Region

053

056

043

053

061

055

051

048

055

064

054

048

047

057

054

048

051

056

(045-062)

(047-067)

(030-061)

(043-065)

(044-083)

(042-071)

(041-062)

(035-066)

(046-067)

(048-084)

(043-068)

(038-061)

(038-060)

(045-071)

(043-068)

(038-061)

(040-063)

(045-071)

336542

256414

80128

208346

91147

124241

212301

100155

236387

104165

163260

173282

165259

171283

157256

179286

169275

167267

EventsN

AA Pred

271546

217416

54130

182370

68129

96238

175308

70135

201411

92185

157282

114264

139278

132268

153279

118267

143297

128249

IA3 data LDH lactate dehydrogenase ALK-P alkaline phosphatase

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

Beneficio en rPFS en los subgrupos de

pacientes

V60

COU-AA-301

Beneficio en OS para Abiraterona

IA3 data aPrespecified significance level by OrsquoBrien-Fleming Boundary = 00035

100

80

60

40

20

0

0

Su

bje

cts

Witho

ut D

ea

th (

)

6 12 18 30 3624

546

542

524

508

482

465

421

400

68

67

0

0

Abiraterone

Prednisone

333

283

Months From Randomization

Abiraterone

Prednisone

Abiraterone (median mos) 353

Prednisone (median mos) 301

HR (95 CI) 079 (066-095)

p Valuea 00151

1593 21 27 33

538

534

503

492

452

437

393

361

175

153

15

9

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

V60

COU-AA-301

Conclusiones

ndash Tanto la supervivencia global libre de progresioacuten

radioloacutegica y los end point secundarios son

favorables para los pacientes que recibieron

abiraterona

ndash El perfil de toxicidad no se modifico con respecto al

estudio en pacientes post docetaxel

ndash Se continua investigando esta droga en pacientes

con estadios mas tempranos de la enfermedad

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Antagonistas del receptor de

androacutegenos

V60

COU-AA-301

TRATAMIENTO DE RESISTENCIA A

CASTRACIOacuteN

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MDV3100 primer antagonista del

receptor de androacutegenos que tiene triple

accioacuten

MDV3100 enlentece el crecimiento tumoral e

induce muerte celular por medio de tres viacuteas

de accioacuten complementarias

Bloquea la unioacuten de testosterona al

receptor androgeacutenico

Impide la internalizacioacuten del RA al nuacutecleo

de la ceacutelula tumoral (traslocacioacuten nuclear)

Inhibe la unioacuten al ADN

V60

COU-AA-301

bull El objetivo primario del estudio es evaluar la

supervivencia global No utiliza corticoterapia

concomitante

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

Placebo PO daily (n = 390)

MDV3100 160 mg PO daily (n = 780)

Pacientes con mCPRC progresado

a docetaxel

(N = 1170)

V60

COU-AA-301

bull Mediana SG fue 18middot4 meses en la rama enzalutamida vs 13middot6 meses en la rama

placebo (plt0middot001)

bull Enzalutamida mejoroacute significativamente la supervivencia global tiempo a progresioacuten

de PSA y SLPr con un perfil de toxicidad bajo

bull Convulsiones en menos de 1 de los pacientes

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA G

LO

BA

L 48 meses

V60

COU-AA-301

bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses

para placebo (plt0middot001)

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA L

IBR

E D

E

PR

OG

RE

SIOacute

N R

AD

IOG

RAacute

FIC

A

V60

COU-AA-301

Conclusiones

Enzalutamida extiende de manera significativa la

supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata

metastasico resistente a castracioacuten

V60

COU-AA-301

V60

COU-AA-301

324m

302m

Otras terapias endoacutecrinas

Estroacutegenos

Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH

Supresioacuten de LH hipofisiaria

Competencia con testosterona por el receptor de

hormona esteroideo efecto citotoacutexico

Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2

semanas

Efectos secundarios

Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia

Previene peacuterdida oacutesea

Ketoconazol

Es inhibidor menos selectivo CYP17

Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos

Dosis 200-400 mg tid

Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos

Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash

Pxacutes con BAT se susp AA

N= 260

Ketoconazol400 mg tid

Hidrocortisona

Hidrocortisona

KETOCONAZOL

TR (gt50 APE) SLP APE SVG

27p=002

86 meses(ncs)

153

meses (ncs)

ABIRATERONA

TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA

SVG

62p=lt0001

165mp=0001

35 mp=01

Manejos QUIMIO-HORMONALES

E3805

CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen

Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in

Prostate Cancer

Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn

Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish

Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel

Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola

Early Chemo+ADT A debate in one slide

ndash a need for randomized phase 3 trial

bull Pro

ndash Attack de-novo testosterone

independent clones early - allow ADT

to keep PrCa in remission longer

ndash Some patients at the time of

progression are too frail for chemo

bull Conndash ADT will take cells out of

cycle and be less responsive to cytotoxics

ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy

Androgen Deprivation Therapy

Regression Re-emergence

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

E3805 ndash CHAARTED Treatment

STRATIFICATION

Extent of Mets

-High vs Low

Age

ge70 vs lt 70yo

ECOG PS

- 0-1 vs 2

CABgt 30 days

-Yes vs No

SRE Prevention

-Yes vs No

Prior Adjuvant ADT

le12 vs gt 12 months

R

A

N

D

O

M

I

Z

E

ARM A

ADT + Docetaxel

75mgm2 every 21

days for maximum

6 cycles

ARM B

ADT (androgen

deprivation therapy

alone)

Evaluate

every 3 weeks

while

receiving

docetaxel and

at week 24

then every 12

weeks

Evaluate

every 12

weeks

Follow for time

to progression

and overall

survival

Chemotherapy

at investigatorrsquos

discretion at

progression

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization

bull Intermittent ADT dosing was not allowed

bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone

Key Eligibility Criteria

bull Metastatic prostate cancer

ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue

bull Prior ADT limited to

ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24

months and no progression within 12 months of finish

bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)

bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and

neurological function suitable for docetaxel

bull No prior docetaxel

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33

improvement in median OS (with all versions)

High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases

(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Original Design

high volume only

First Revision allow

low volume

Final Design

Adjustment of

projected OS based

on new data

(S9346)

Sample size 568 600 780

Median OS

High volume ADT

24 months 24 months 33 months

(44 months in C-HT)

Median OS

Low volume ADT

Not enrolled 48 months 67 months

(89 months in C-HT)

with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)

Patient characteristics

ADT + Doc

(N=397)

ADT alone (N=393)

N N

Volume of Mets

Low 134 338 142 361

High 263 662 251 639

Gleason Score

4-6 21 59 21 61

7 96 269 82 239

8-10 240 672 240 700

Unknown 40 50

PSA (ngmL) at time of ADT start

Median 560 505

Range 04-85401 01-80560

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Primary endpoint Overall survival

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 397 101 296 576B 393 136 257 440

Pro

ba

bility

HR=061 (047-080) p=00003

Median OS

ADT + D 576 months

ADT alone 440 months

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Causes of Death

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)

N N

Due to prostate

cancer

84 832 112 836

Due to protocol Rx 1 10 0 00

Other cause 8 79 11 82

Unknown 8 79 11 82

Missing 0 2

Total 101 136

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 134 19 115 B 142 26 116

Pro

ba

bility

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 263 82 181 492B 251 110 141 322

Pro

bability

In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month

improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team

OS by extent of metastatic disease at start of ADT

High volume Low volume

p=00006

HR=060 (045-081)

Median OS

ADT + D 492 months

ADT alone 322 months

p=01398

HR=063 (034-117)

Median OS

ADT + D Not reached

ADT alone Not reached

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docetaxel

benefited all

subgroups

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docet

(N=397)

N

ADT alone (N=393)

N

Biochem Sympt Radiog PD145 174

Symptom or Radiograph PD93 133

Docetaxel 49 129

Other Chemotherapy

Cabazitaxel 43 29

Mitoxantrone ampor Platinum22 23

Hormonal Therapy

AbirateroneEnzalutamide92 79

Antiandrogenketoconazole87 99

Immunotherapy

Sipuleucel T 20 18

Radiotherapy 54 67

Therapy beyond progression

Conclusion

bull The combination of standard ADT and 6 cycles

of docetaxel significantly improved overall

survival compared to standard ADT alone in

men with hormone sensitive prostate cancer

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Clinical interpretation

bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an

appropriate option for men with metastatic prostate cancer

commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy

bull The benefit in patients with a high volume of metastases is

clear and justifies the treatment burden

ndash longer follow-up is required for patients with low volume

metastatic disease

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

TRATAMIENTO PERSONALIZADO

Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata

durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer

de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de

cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente

con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA

En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe

seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal

GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas

Caso Cliacutenico

Caacutencer Proacutestata

Dr Yamil Loacutepez Chuken

Datos Generales

NOMBRE JGJA GENERO

Masculino

EDAD 70 ANtildeOS

ORIGEN

Torreoacuten Coahuila

OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente

gerente sucursal bancaria

ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA

TABAQUISMO negativo OH (+)

social

Quiruacutergicos RTU 2007 ver

adelante

Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios

en 2004

Resto interrogado y negado

PEEA

Fecha Evento

Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con

facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo

meacutedico

Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal

RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)

Ago 2007Prostatectomiacutea Radical

Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)

Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento

Agosto

2007

Prostatectomiacutea Radical

HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no

componente neuroendocrino

Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm

Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica

loacutebulo derecho

Vesiacuteculas

SeminalesNo afectadas

Invasioacuten vascular Presente

Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula

Gleason 3+5 8

Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos

TNM pT3a N0 M0 EC III

PEEA

Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL

Sep 2007

RADIONCOLOGIacuteA

Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones

teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes

Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL

Sep 2008APE 151 ngdL

Se solicita GGO y estudios extensioacuten

Nov 2008APE 198 ngdL

GGO TT y US Abdomen negativos para AT

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia

Falla post Prostatectomiacutea

gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones

Falla post RT

Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir

Fenoacutemeno de rebote de PSA

Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE

post RT y post Cxacutes

Estudios complementarios de extensioacuten tumoral

Papel del PET CT colina

Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica

Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Nov

2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)

Enero

2009

APE 01 ngdL

TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria

Continua BAT

Enero

2009 a

Febrero

2010

APE 001 ngml (28-Ene-09)

APE 001 ngml (3-feb-09)

APE 001 ngml (6-May-09)

APE 002 ngml (1-Ago-09)

APE 009 ngml (29-Oct-09)

APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT

APE 033 ngml (29-Dic-09)

Seguimiento del casoFecha Evento

Febrero

2010

Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo

No se miden niveles testosterona

Marzo

2011

APE 393 ngdL

Asx

Sep

2011

APE 1485 ngdL

Clinicamente asx

Sep

2011 a

May

2012

Docetaxel x 10

APE 32 ngdL

Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT

GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4

costilla clinicamente asx

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Mayo 2012

Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +

Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)

APE 161 ngdL

ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS

APE 72 ngdL Sepacute12 Asx

APE 669 ngdL Agoacute12 Asx

APE 667 ngdL Novacute12 Asx

APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol

APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene

APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT

Seguimiento del casoFecha Evento

Julio

2014

Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor

por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo

Previamente estaba con zolendronato

Agosto

2013

APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento

Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa

Marzo

2014

RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y

neumoniacutea obstructiva

BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente

para IHQ)

APE 141 ngdL

Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos

Agosto

2014

Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl

Respuesta completa pulmonar

Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2

Seguimiento del caso

Fecha Evento

ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS

APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab

APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos

APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios

APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual

APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion

no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT

Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica

Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion

Actualidad del Caso

Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten

con importantes secuelas de la QT y que

progresa a la abiraterona

Opciones de manejo

Cabazitaxel

Enzalutamida

Radio 223

Page 25: Cáncer de Próstata, tratamiento endocrino

CONCLUSIONES

Diferencia significativa en mortalidad al eliminar la Ciproterona

Con los datos disponibles NO es posible realizar una recomendacioacuten si el BAT es superior a castracioacuten Meacutedica oacute Quiruacutergica

Considerar con el paciente y cada caso de manera individual el riesgo beneficio y costo

No hay datos auacuten que soporten el uso de antiandroacutegenos(antagonistas de RA) maacutes potentes como la ENZALUTAMIDA sola oacute en combinacioacuten GnRH

Bloqueo Intermitente

Deprivacioacuten adrogeacutenica intermitente

Disminucioacuten de los efectos adversos de la

castracioacuten en pacientes respondedores

Teoriacuteas

BAT prolongado facilitar progresioacuten para

enfermedad hormono independiente

USO

Castracioacuten MeacutedicoQx oacute BAT hasta maacutexima

respuesta por APE (usualmente 7-8 meses) y

suspender medicacioacuten hasta elevacioacuten de APE 10-

20 ngdL oacute progresioacuten cliacutenico e imagen

Solo 11 teniacutean enfermedad metacutes

Resto T3 y T4 sin tx definitivo

50 sin tx gt 25 antildeos

28 sin txacutes gt 5 antildeos

Actualmente muchos de sus pxacutes se

dejariacutean en conducta espectante

SVG Total 88 a BAI vs

91a BAC HR 102

(p=024)

Estudio en poblacioacuten sin enfermedad medible solo progresioacuten

por APE demostroacute NO inferioridad de BAI

N= 1386 seguidos a 69 antildeos

N = 1535

Tx GnRH x 7 m y si APE lt 4ngdL intermitencia hasta APE 20ngdL oacute basal previo

EC NO INFERIORIDAD BAI es INFERIOR en SVG vs BAC

SVG Total

58 a vs

51 a HR

110

Estudio maacutes grande con la mayor representacioacuten

en enfermedad metastaacutesica que tiende la

evidencia hacia BAC

Conclusiones BAI

Basados en el INT 0162 para enfermedad

metastaacutesica el BAC continua siendo el estaacutendar

principalmente aquellos con ganglio positivo

Para enfermedad localizada y para progresioacuten

bioquiacutemica la evidencia es inconclusa y se debe

de informar al paciente de los riesgos y

beneficios de dicha modalidad

Mecanismos de Resistencia

Endoacutecrinas

Historia Natural del Caacutencer de prostata

bull Diferentes etapas en el transcurso de la enfermedad

Under the care of

ONCOLOGIST

UROLOGO

No metastatico Metastatico

Tratamiento

local

Bloqueo

Androgenico

Tratamiento despues de

agonistas LHRH y

antiandrogenos

Tratamiento primera liacutenea

Tratamiento rescate

Muerte

ONCOLOGO MEDICO

Higano C et al In Figg WD et al Drug management of prostate cancer 2010

Carga tumoral

Asintomaticos Sintomaticos

Hormonosensible Resistente a la castracioacuten

Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR- Progresioacuten del caacutencer de proacutestata en un medio bajo en testosterona

Dos teoriacuteas principales

Ceacutelulas secretoras luminales (AR+)

Ceacutelulas intermedias (AR-)

Ceacutelulas madre adultas en proacutestata

(AR-)

Ceacutelulas amplificadoras

de traacutensito (AR-)

ADT

Apoptosis masiva de ceacutelulas luminales AR+

ADAPTACIOacuteN

Crecimiento en un medio escaso

de testosterona

PROLIFERACIOacuteN CLONAL

(ceacutelulas AR negativas)

En la mayoriacutea de los pacientes ambas teoriacuteas coexisten respuesta a ADT en algunas

metaacutestasis pueden acompantildearse de una progresioacuten radioloacutegicacliacutenica en otros sitios

de metaacutestasis

Tombal B Eur J Cancer 2011 47 S179-188

Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR-

en la biopsia de un mismo paciente

Ceacutelulas tumorales

AR negativas

Ceacutelulas tumorales

AR positivas

Beltran H Cancer discovery 2011 1 487-495

AR

TDH

T

NUCLEUS

CYTOPLASM

Persistencia de produccioacuten de androacutegenos

bull Androacutegenos

producidos en

suprarrenales12

bull Androgenos

sintetizados de

novo por ceacutelulas

tumorales1

1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308

DHT Dihydrotestosterone T Testosterone

Cancer Research 2008

Efstathiou E et al

Mostaghel et al

Blanco biosiacutentesis endocrina de

esteroidesandroacutegenos

Blanco de Abiraterona inhibidor de CYP17

Expresioacuten heterogeacutenea de la biosiacutentesis de androacutegenos dentro

del microambiente tumoral oacuteseo (y primario)

43

Amplificacioacuten RA

bull 50ndash85 de los

casos CRPC 1

bull Sobreexpresioacuten

RA2

ndash Incremento

sensibilidad a

niveles bajos de

androgenos

AR

TDH

T

NUCLEUS

CYTOPLASM

1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308

DHT Dihydrotestosterone T Testosterone

Tumores primario Metastasis resistente

a la Castracioacuten

Scher et al

Endocrine-Related

Cancer 112004459

The Androgen Receptor esta

sobreexpresado

Incremento DNA de los RA

o

Variantes RA

bull Incremento de

valores de

variantes de RA

en pacientes con

CRPC1

bull Variantes pueden

tener actividad

intriacutenseca AR splice variant

TDH

T

DHT Dihydrotestosterone T Testosterone

1 Watson PA et al Proc Natl Acad Sci 201010716759ndash16765 2 Hu R et al Cancer Res 20096916ndash22

3 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

NUCLEUS

CYTOPLASM

Exon 1

Exon 1

Las variantes de RA pueden estar asociadas con

progresioacuten de caacutencer de proacutestata y puede ser

androacutegeno independiente Nuclear localization

N-terminal domain DBD HR Ligand-Binding Domain

NC dimerization and

transactivation (TAU-1 TAU-

5)

DNA-dependent

dimerization

Hsp-binding AF-2-mediated NC

dimerization and coregulator binding

ARFull length

Exon 2 Cryptic

Exon 2bAR 122bCE from intron sequence between exon 2 and 3

Exon 1 Exon 2Exon 3

Cryptic

Exon 14AR-V7

Differences in CE sequence and site of stop codon

CE from intron sequence between exon 3 and 4

Exon 2Exon 3

Exon 4Exon 5

Exon 6Exon 7

deleted in

ARv567es

Exon 8

Frame shift create stop

codon after novel 10aa

ARv567es

Mostaghel et al J Clin Oncol 2011 29(7S) Abstract 18 (Poster Presentation)

Activacioacuten por Tirosina cinasa bull Entrecruzamiento de las

viacuteas de sentildealizacioacuten entre factores de crecimiento pueden estimular crecimiento consin actividad de RA 12

bull Cinasas involucradas12

ndash ERK

ndash AKT

ndash PI3K

ndash mTOR

ndash Src

NUCLEUS

CYTOPLASM

Receptor

tyrosine kinase

PI3KAKTERKmTOR

ERK Extracellular signal-regulated kinase mTOR Mammalian target of rapamycin

PI3K Phosphatidylinositol-3 kinase

1 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308

2 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

Clasificacioacuten molecular de la progresioacuten del caacutencer de proacutestata

Fundamentos para la decisioacuten del tratamientoChristopher J Logothetis Gary E Gallick Sankar N Maity et al

NUEVA CLASIFICACIOacuteN MOLECULAR DE LA

PROGRESIOacuteN DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

FASE ENDOCRINO-DEPENDIENTE HORMONODEPENDIENTE

INICIA PROGRESIOacuteN EN ldquoESPIRAL ldquo

FASE DEPENDIENTE DE MICROAMBIENTE

FASE DE CEacuteLULAS TUMORALES AUTOacuteNOMAS

En hombres sanos la siacutentesis de androacutegenos comienza en

las glaacutendulas adrenales o en los testiacuteculos donde el

colesterol es metabolizado en hormonas

Existen dos pasos importantes en la siacutentesis de androacutegenos

bull La reaccioacuten 17α- hidroxilasa que es catalizada por

la CYP 17 y

bull La reaccioacuten 1720-liasa que tambieacuten es catalizada

por la CYP 17

Racional para desarrollo de

Abiraterona

NO olvidar prescribir terapia de remplazo de esteroides cuando se utilizan inhibidores

de CYP17 para evitar una crisis adrenal

La inhibicioacuten de la CYP 17 tiene

un espectro de accioacuten amplio

V60

COU-AA-301

Acetato Abiraterona

1000 mg diario

Placebo diario

Fase 3 multinacional multicentrico randomizado doble ciego controlado con placebo

(147 centros en 13 paises USA Europa Australia Canada)

OS (25 improvement HR 08)Endpoint Primario

bull 1195 pacientes con progresioacuten

mCRPC

bull Falla a 1 o 2 regiacutemenes de

quimioterapia una de las

cuales debe ser docetaxelbull Rand 21

bull Estratificacioacuten por

bull ECOG performance status

(0-1 vs 2)

bull Peor dolor presente en las

24 horas previas (BPI forma

simple 0-3 [ausente] vs 4-

10 [presente])

bull QMT previas (1 vs 2)

bull Tipo de progresioacuten (PSA

solo vs Radioloacutegica con o

sin progresioacuten PSA)

TRATAMIENTO

HASTA

PROGRESIacuteON

Prednisona 5mg dos vecesdiacutea

Prednisona 5mg dos vecesdiacutea

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

V60

COU-AA-301

Caracteriacutesticas de Pacientes

AA (n = 797)

Placebo (n = 398)

Total (n = 1195)

Mediana edad antildeos (rango)

690 (42-95)

690 (39-90)

690(39-95)

Raza

Blancos 933 927 931

Negros 35 38 36

Asiaticos 14 23 17

ECOG-PS 2 107 111 108

Dolor significativo presente

443 440 442

2 esquemas de QMT previas

282 284 283

Progresioacuten radioloacutegica

701 686 696

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO

V60

COU-AA-301

Caracteriacutesticas Basales de Enfermedad

AA (n = 797)

Placebo (n = 398)

Extensioacuten visceral

Osea 892 904

Ganglionar 454 415

Metastasis Visceral 290 241

Hiacutegado 113 76

Pulmoacuten 130 114

Otros organos 58 53

PSA (mediana ngmL) 1288 1377

Hemoglobina (mediana

gdL)

118 118

Fosfatasa Alcalina (median

IUL)

1335 1340

LDH (median IUL) 2230 2375

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO

V60

COU-AA-301

Mediana duracioacuten de seguimiento 202 ms

Mediana duracioacuten de tratamiento 8 ms con AA vs 4 ms con placebo

HR (95 CI) 074 (064-086)

p lt 00001

AA median OS (95 CI)

158 months (148-170)

Placebo median OS (95 CI)

112 months (104-131)

100

80

60

40

20

0

0

Su

rviv

al (

)

6 12 18 24

797

398

657

306

473

183

273

100

15

6

Time to Death (Months)

30

0

0

AA

Placebo

AA

Placebo

Fizazi et al ESMO 2011 abstract 7000 (oral presentation)

Anaacutelisis final beneficio Supervivencia Global

V60

COU-AA-301

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

El beneficio en Supervivencia obtenido es

consistente en la mayoriacutea de los subgrupos

V60

COU-AA-301

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

Mediana OS ndash AA vs Placebo

1 Liacutenea previa de QMT 171 vs 117 meses (HR=071 95 CI059-085)

2 Liacuteneas previas de QMT 142 vs 104 meses (HR=080 95 CI 061-103)

1 Liacutenea previa de QMT100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

557

275

467

214

348

130

210

72

9

5

AA

Placebo

30

0

0

100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

240

123

190

92

125

53

63

28

6

1

AA

Placebo

30

0

0

Abiraterona

171 meses

Placebo

117 meses

Abiraterona

142 mesesPlacebo

104 meses

Su

perv

ive

nc

ia(

)

Su

pe

rviv

en

cia

()

Tiempo a Muerte (Meses) Tiempo a Muerte (Meses)

2 Liacuteneas previas de QMT

Beneficio en supervivencia observado en

pacientes que recibieron 1 o 2 liacuteneas de QMT

V60

COU-AA-301

Tasa de Respuesta de PSA Total y Confirmada

Significativamente mayor en AA

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

AA Placebo

Total

Confirmed385

295

10155

p lt 00001

p lt 00001

Tasa

de R

esp

ue

sta

PS

A (

)

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

V60

COU-AA-301

Conclusiones (1)

Con mayor seguimiento la magnitud del tratamiento con

AA en supervivencia global se incremento en pacientes

con CPCR metastasico progresados a Docetaxel

ndash Mediana OS incremento de 112 a 158 meses

ndash 26 reduccioacuten del riesgo de muerte (HR = 074)

El beneficio en OS con AA fue consistente en todos los

subgrupos de pacientes

El beneficio cliacutenico se mantuvo aun en subgrupos de

pacientes difiacuteciles de tratar

ndash Pacientes antildeosos

ndash Pacientes con enfermedad visceral

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

V60

COU-AA-301

Uso de Inhibidores de la Biosiacutentesis de

Androacutegenos

V60

COU-AA-301

50 incremento en DFS radiologica and 25 incremento en OSEndpoint Primario

bull 1000 pacientes

CRPC

metastasico

asintomaacutetico o

moderadamente

sintomaacutetico

bull QMT naiumlve

bull Rand 21

bull Estratificacioacuten

ECOG

performance

status (0 vs 1)

Acetato Abiraterona

1000 mg diario

Placebo diario

Prednisona 5mg dos

vecesdiacutea

Prednisona 5mg dos

vecesdiacutea

TRATAMIENTO

HASTA

PROGRESIacuteON

V60

COU-AA-301

Abiraterona duplica el tiempo a rPFS

IA3 data rPFS assessed by investigator review at prespecified IA

100

80

60

40

20

0

0

Su

bje

cts

Witho

ut P

rog

ressio

n

or

De

ath

(

)

6 12 18 30 3624

546

542

389

244

240

133

157

78

20

7

0

0

Abiraterone

Prednisone

117

45

Months From Randomization

Abiraterone

Prednisone

Abiraterone (median mos) 165

Prednisone (median mos) 83

HR (95 CI) 053 (045-062)

p Value lt 00001

1593 21 27 33

485

406

311

176

195

99

131

62

66

20

4

0

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

V60

COU-AA-301

02 075 1 15

83

83

74

83

74

111

57

81

83

82

58

102

56

108

56

97

82

83

Variable Subgroup

Median (months)

AA Pred HR 95 CI

Favors

abiraterone

Favors

prednisone

165

164

180

167

107

207

112

166

165

149

128

194

141

166

136

194

166

163

ALL

0

1

0-1

2-3

YES

NO

lt 65

ge 65

ge 75

YES

NO

YES

NO

YES

NO

NA

Other

All subjects

Baseline ECOG

Baseline BPI

Bone metastasis only at entry

Age

Baseline PSA above median

Baseline LDH above median

Baseline ALK-P above median

Region

053

056

043

053

061

055

051

048

055

064

054

048

047

057

054

048

051

056

(045-062)

(047-067)

(030-061)

(043-065)

(044-083)

(042-071)

(041-062)

(035-066)

(046-067)

(048-084)

(043-068)

(038-061)

(038-060)

(045-071)

(043-068)

(038-061)

(040-063)

(045-071)

336542

256414

80128

208346

91147

124241

212301

100155

236387

104165

163260

173282

165259

171283

157256

179286

169275

167267

EventsN

AA Pred

271546

217416

54130

182370

68129

96238

175308

70135

201411

92185

157282

114264

139278

132268

153279

118267

143297

128249

IA3 data LDH lactate dehydrogenase ALK-P alkaline phosphatase

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

Beneficio en rPFS en los subgrupos de

pacientes

V60

COU-AA-301

Beneficio en OS para Abiraterona

IA3 data aPrespecified significance level by OrsquoBrien-Fleming Boundary = 00035

100

80

60

40

20

0

0

Su

bje

cts

Witho

ut D

ea

th (

)

6 12 18 30 3624

546

542

524

508

482

465

421

400

68

67

0

0

Abiraterone

Prednisone

333

283

Months From Randomization

Abiraterone

Prednisone

Abiraterone (median mos) 353

Prednisone (median mos) 301

HR (95 CI) 079 (066-095)

p Valuea 00151

1593 21 27 33

538

534

503

492

452

437

393

361

175

153

15

9

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

V60

COU-AA-301

Conclusiones

ndash Tanto la supervivencia global libre de progresioacuten

radioloacutegica y los end point secundarios son

favorables para los pacientes que recibieron

abiraterona

ndash El perfil de toxicidad no se modifico con respecto al

estudio en pacientes post docetaxel

ndash Se continua investigando esta droga en pacientes

con estadios mas tempranos de la enfermedad

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Antagonistas del receptor de

androacutegenos

V60

COU-AA-301

TRATAMIENTO DE RESISTENCIA A

CASTRACIOacuteN

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MDV3100 primer antagonista del

receptor de androacutegenos que tiene triple

accioacuten

MDV3100 enlentece el crecimiento tumoral e

induce muerte celular por medio de tres viacuteas

de accioacuten complementarias

Bloquea la unioacuten de testosterona al

receptor androgeacutenico

Impide la internalizacioacuten del RA al nuacutecleo

de la ceacutelula tumoral (traslocacioacuten nuclear)

Inhibe la unioacuten al ADN

V60

COU-AA-301

bull El objetivo primario del estudio es evaluar la

supervivencia global No utiliza corticoterapia

concomitante

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

Placebo PO daily (n = 390)

MDV3100 160 mg PO daily (n = 780)

Pacientes con mCPRC progresado

a docetaxel

(N = 1170)

V60

COU-AA-301

bull Mediana SG fue 18middot4 meses en la rama enzalutamida vs 13middot6 meses en la rama

placebo (plt0middot001)

bull Enzalutamida mejoroacute significativamente la supervivencia global tiempo a progresioacuten

de PSA y SLPr con un perfil de toxicidad bajo

bull Convulsiones en menos de 1 de los pacientes

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA G

LO

BA

L 48 meses

V60

COU-AA-301

bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses

para placebo (plt0middot001)

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA L

IBR

E D

E

PR

OG

RE

SIOacute

N R

AD

IOG

RAacute

FIC

A

V60

COU-AA-301

Conclusiones

Enzalutamida extiende de manera significativa la

supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata

metastasico resistente a castracioacuten

V60

COU-AA-301

V60

COU-AA-301

324m

302m

Otras terapias endoacutecrinas

Estroacutegenos

Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH

Supresioacuten de LH hipofisiaria

Competencia con testosterona por el receptor de

hormona esteroideo efecto citotoacutexico

Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2

semanas

Efectos secundarios

Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia

Previene peacuterdida oacutesea

Ketoconazol

Es inhibidor menos selectivo CYP17

Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos

Dosis 200-400 mg tid

Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos

Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash

Pxacutes con BAT se susp AA

N= 260

Ketoconazol400 mg tid

Hidrocortisona

Hidrocortisona

KETOCONAZOL

TR (gt50 APE) SLP APE SVG

27p=002

86 meses(ncs)

153

meses (ncs)

ABIRATERONA

TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA

SVG

62p=lt0001

165mp=0001

35 mp=01

Manejos QUIMIO-HORMONALES

E3805

CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen

Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in

Prostate Cancer

Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn

Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish

Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel

Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola

Early Chemo+ADT A debate in one slide

ndash a need for randomized phase 3 trial

bull Pro

ndash Attack de-novo testosterone

independent clones early - allow ADT

to keep PrCa in remission longer

ndash Some patients at the time of

progression are too frail for chemo

bull Conndash ADT will take cells out of

cycle and be less responsive to cytotoxics

ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy

Androgen Deprivation Therapy

Regression Re-emergence

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

E3805 ndash CHAARTED Treatment

STRATIFICATION

Extent of Mets

-High vs Low

Age

ge70 vs lt 70yo

ECOG PS

- 0-1 vs 2

CABgt 30 days

-Yes vs No

SRE Prevention

-Yes vs No

Prior Adjuvant ADT

le12 vs gt 12 months

R

A

N

D

O

M

I

Z

E

ARM A

ADT + Docetaxel

75mgm2 every 21

days for maximum

6 cycles

ARM B

ADT (androgen

deprivation therapy

alone)

Evaluate

every 3 weeks

while

receiving

docetaxel and

at week 24

then every 12

weeks

Evaluate

every 12

weeks

Follow for time

to progression

and overall

survival

Chemotherapy

at investigatorrsquos

discretion at

progression

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization

bull Intermittent ADT dosing was not allowed

bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone

Key Eligibility Criteria

bull Metastatic prostate cancer

ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue

bull Prior ADT limited to

ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24

months and no progression within 12 months of finish

bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)

bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and

neurological function suitable for docetaxel

bull No prior docetaxel

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33

improvement in median OS (with all versions)

High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases

(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Original Design

high volume only

First Revision allow

low volume

Final Design

Adjustment of

projected OS based

on new data

(S9346)

Sample size 568 600 780

Median OS

High volume ADT

24 months 24 months 33 months

(44 months in C-HT)

Median OS

Low volume ADT

Not enrolled 48 months 67 months

(89 months in C-HT)

with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)

Patient characteristics

ADT + Doc

(N=397)

ADT alone (N=393)

N N

Volume of Mets

Low 134 338 142 361

High 263 662 251 639

Gleason Score

4-6 21 59 21 61

7 96 269 82 239

8-10 240 672 240 700

Unknown 40 50

PSA (ngmL) at time of ADT start

Median 560 505

Range 04-85401 01-80560

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Primary endpoint Overall survival

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 397 101 296 576B 393 136 257 440

Pro

ba

bility

HR=061 (047-080) p=00003

Median OS

ADT + D 576 months

ADT alone 440 months

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Causes of Death

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)

N N

Due to prostate

cancer

84 832 112 836

Due to protocol Rx 1 10 0 00

Other cause 8 79 11 82

Unknown 8 79 11 82

Missing 0 2

Total 101 136

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 134 19 115 B 142 26 116

Pro

ba

bility

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 263 82 181 492B 251 110 141 322

Pro

bability

In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month

improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team

OS by extent of metastatic disease at start of ADT

High volume Low volume

p=00006

HR=060 (045-081)

Median OS

ADT + D 492 months

ADT alone 322 months

p=01398

HR=063 (034-117)

Median OS

ADT + D Not reached

ADT alone Not reached

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docetaxel

benefited all

subgroups

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docet

(N=397)

N

ADT alone (N=393)

N

Biochem Sympt Radiog PD145 174

Symptom or Radiograph PD93 133

Docetaxel 49 129

Other Chemotherapy

Cabazitaxel 43 29

Mitoxantrone ampor Platinum22 23

Hormonal Therapy

AbirateroneEnzalutamide92 79

Antiandrogenketoconazole87 99

Immunotherapy

Sipuleucel T 20 18

Radiotherapy 54 67

Therapy beyond progression

Conclusion

bull The combination of standard ADT and 6 cycles

of docetaxel significantly improved overall

survival compared to standard ADT alone in

men with hormone sensitive prostate cancer

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Clinical interpretation

bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an

appropriate option for men with metastatic prostate cancer

commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy

bull The benefit in patients with a high volume of metastases is

clear and justifies the treatment burden

ndash longer follow-up is required for patients with low volume

metastatic disease

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

TRATAMIENTO PERSONALIZADO

Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata

durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer

de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de

cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente

con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA

En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe

seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal

GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas

Caso Cliacutenico

Caacutencer Proacutestata

Dr Yamil Loacutepez Chuken

Datos Generales

NOMBRE JGJA GENERO

Masculino

EDAD 70 ANtildeOS

ORIGEN

Torreoacuten Coahuila

OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente

gerente sucursal bancaria

ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA

TABAQUISMO negativo OH (+)

social

Quiruacutergicos RTU 2007 ver

adelante

Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios

en 2004

Resto interrogado y negado

PEEA

Fecha Evento

Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con

facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo

meacutedico

Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal

RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)

Ago 2007Prostatectomiacutea Radical

Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)

Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento

Agosto

2007

Prostatectomiacutea Radical

HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no

componente neuroendocrino

Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm

Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica

loacutebulo derecho

Vesiacuteculas

SeminalesNo afectadas

Invasioacuten vascular Presente

Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula

Gleason 3+5 8

Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos

TNM pT3a N0 M0 EC III

PEEA

Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL

Sep 2007

RADIONCOLOGIacuteA

Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones

teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes

Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL

Sep 2008APE 151 ngdL

Se solicita GGO y estudios extensioacuten

Nov 2008APE 198 ngdL

GGO TT y US Abdomen negativos para AT

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia

Falla post Prostatectomiacutea

gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones

Falla post RT

Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir

Fenoacutemeno de rebote de PSA

Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE

post RT y post Cxacutes

Estudios complementarios de extensioacuten tumoral

Papel del PET CT colina

Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica

Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Nov

2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)

Enero

2009

APE 01 ngdL

TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria

Continua BAT

Enero

2009 a

Febrero

2010

APE 001 ngml (28-Ene-09)

APE 001 ngml (3-feb-09)

APE 001 ngml (6-May-09)

APE 002 ngml (1-Ago-09)

APE 009 ngml (29-Oct-09)

APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT

APE 033 ngml (29-Dic-09)

Seguimiento del casoFecha Evento

Febrero

2010

Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo

No se miden niveles testosterona

Marzo

2011

APE 393 ngdL

Asx

Sep

2011

APE 1485 ngdL

Clinicamente asx

Sep

2011 a

May

2012

Docetaxel x 10

APE 32 ngdL

Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT

GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4

costilla clinicamente asx

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Mayo 2012

Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +

Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)

APE 161 ngdL

ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS

APE 72 ngdL Sepacute12 Asx

APE 669 ngdL Agoacute12 Asx

APE 667 ngdL Novacute12 Asx

APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol

APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene

APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT

Seguimiento del casoFecha Evento

Julio

2014

Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor

por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo

Previamente estaba con zolendronato

Agosto

2013

APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento

Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa

Marzo

2014

RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y

neumoniacutea obstructiva

BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente

para IHQ)

APE 141 ngdL

Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos

Agosto

2014

Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl

Respuesta completa pulmonar

Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2

Seguimiento del caso

Fecha Evento

ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS

APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab

APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos

APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios

APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual

APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion

no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT

Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica

Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion

Actualidad del Caso

Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten

con importantes secuelas de la QT y que

progresa a la abiraterona

Opciones de manejo

Cabazitaxel

Enzalutamida

Radio 223

Page 26: Cáncer de Próstata, tratamiento endocrino

Bloqueo Intermitente

Deprivacioacuten adrogeacutenica intermitente

Disminucioacuten de los efectos adversos de la

castracioacuten en pacientes respondedores

Teoriacuteas

BAT prolongado facilitar progresioacuten para

enfermedad hormono independiente

USO

Castracioacuten MeacutedicoQx oacute BAT hasta maacutexima

respuesta por APE (usualmente 7-8 meses) y

suspender medicacioacuten hasta elevacioacuten de APE 10-

20 ngdL oacute progresioacuten cliacutenico e imagen

Solo 11 teniacutean enfermedad metacutes

Resto T3 y T4 sin tx definitivo

50 sin tx gt 25 antildeos

28 sin txacutes gt 5 antildeos

Actualmente muchos de sus pxacutes se

dejariacutean en conducta espectante

SVG Total 88 a BAI vs

91a BAC HR 102

(p=024)

Estudio en poblacioacuten sin enfermedad medible solo progresioacuten

por APE demostroacute NO inferioridad de BAI

N= 1386 seguidos a 69 antildeos

N = 1535

Tx GnRH x 7 m y si APE lt 4ngdL intermitencia hasta APE 20ngdL oacute basal previo

EC NO INFERIORIDAD BAI es INFERIOR en SVG vs BAC

SVG Total

58 a vs

51 a HR

110

Estudio maacutes grande con la mayor representacioacuten

en enfermedad metastaacutesica que tiende la

evidencia hacia BAC

Conclusiones BAI

Basados en el INT 0162 para enfermedad

metastaacutesica el BAC continua siendo el estaacutendar

principalmente aquellos con ganglio positivo

Para enfermedad localizada y para progresioacuten

bioquiacutemica la evidencia es inconclusa y se debe

de informar al paciente de los riesgos y

beneficios de dicha modalidad

Mecanismos de Resistencia

Endoacutecrinas

Historia Natural del Caacutencer de prostata

bull Diferentes etapas en el transcurso de la enfermedad

Under the care of

ONCOLOGIST

UROLOGO

No metastatico Metastatico

Tratamiento

local

Bloqueo

Androgenico

Tratamiento despues de

agonistas LHRH y

antiandrogenos

Tratamiento primera liacutenea

Tratamiento rescate

Muerte

ONCOLOGO MEDICO

Higano C et al In Figg WD et al Drug management of prostate cancer 2010

Carga tumoral

Asintomaticos Sintomaticos

Hormonosensible Resistente a la castracioacuten

Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR- Progresioacuten del caacutencer de proacutestata en un medio bajo en testosterona

Dos teoriacuteas principales

Ceacutelulas secretoras luminales (AR+)

Ceacutelulas intermedias (AR-)

Ceacutelulas madre adultas en proacutestata

(AR-)

Ceacutelulas amplificadoras

de traacutensito (AR-)

ADT

Apoptosis masiva de ceacutelulas luminales AR+

ADAPTACIOacuteN

Crecimiento en un medio escaso

de testosterona

PROLIFERACIOacuteN CLONAL

(ceacutelulas AR negativas)

En la mayoriacutea de los pacientes ambas teoriacuteas coexisten respuesta a ADT en algunas

metaacutestasis pueden acompantildearse de una progresioacuten radioloacutegicacliacutenica en otros sitios

de metaacutestasis

Tombal B Eur J Cancer 2011 47 S179-188

Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR-

en la biopsia de un mismo paciente

Ceacutelulas tumorales

AR negativas

Ceacutelulas tumorales

AR positivas

Beltran H Cancer discovery 2011 1 487-495

AR

TDH

T

NUCLEUS

CYTOPLASM

Persistencia de produccioacuten de androacutegenos

bull Androacutegenos

producidos en

suprarrenales12

bull Androgenos

sintetizados de

novo por ceacutelulas

tumorales1

1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308

DHT Dihydrotestosterone T Testosterone

Cancer Research 2008

Efstathiou E et al

Mostaghel et al

Blanco biosiacutentesis endocrina de

esteroidesandroacutegenos

Blanco de Abiraterona inhibidor de CYP17

Expresioacuten heterogeacutenea de la biosiacutentesis de androacutegenos dentro

del microambiente tumoral oacuteseo (y primario)

43

Amplificacioacuten RA

bull 50ndash85 de los

casos CRPC 1

bull Sobreexpresioacuten

RA2

ndash Incremento

sensibilidad a

niveles bajos de

androgenos

AR

TDH

T

NUCLEUS

CYTOPLASM

1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308

DHT Dihydrotestosterone T Testosterone

Tumores primario Metastasis resistente

a la Castracioacuten

Scher et al

Endocrine-Related

Cancer 112004459

The Androgen Receptor esta

sobreexpresado

Incremento DNA de los RA

o

Variantes RA

bull Incremento de

valores de

variantes de RA

en pacientes con

CRPC1

bull Variantes pueden

tener actividad

intriacutenseca AR splice variant

TDH

T

DHT Dihydrotestosterone T Testosterone

1 Watson PA et al Proc Natl Acad Sci 201010716759ndash16765 2 Hu R et al Cancer Res 20096916ndash22

3 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

NUCLEUS

CYTOPLASM

Exon 1

Exon 1

Las variantes de RA pueden estar asociadas con

progresioacuten de caacutencer de proacutestata y puede ser

androacutegeno independiente Nuclear localization

N-terminal domain DBD HR Ligand-Binding Domain

NC dimerization and

transactivation (TAU-1 TAU-

5)

DNA-dependent

dimerization

Hsp-binding AF-2-mediated NC

dimerization and coregulator binding

ARFull length

Exon 2 Cryptic

Exon 2bAR 122bCE from intron sequence between exon 2 and 3

Exon 1 Exon 2Exon 3

Cryptic

Exon 14AR-V7

Differences in CE sequence and site of stop codon

CE from intron sequence between exon 3 and 4

Exon 2Exon 3

Exon 4Exon 5

Exon 6Exon 7

deleted in

ARv567es

Exon 8

Frame shift create stop

codon after novel 10aa

ARv567es

Mostaghel et al J Clin Oncol 2011 29(7S) Abstract 18 (Poster Presentation)

Activacioacuten por Tirosina cinasa bull Entrecruzamiento de las

viacuteas de sentildealizacioacuten entre factores de crecimiento pueden estimular crecimiento consin actividad de RA 12

bull Cinasas involucradas12

ndash ERK

ndash AKT

ndash PI3K

ndash mTOR

ndash Src

NUCLEUS

CYTOPLASM

Receptor

tyrosine kinase

PI3KAKTERKmTOR

ERK Extracellular signal-regulated kinase mTOR Mammalian target of rapamycin

PI3K Phosphatidylinositol-3 kinase

1 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308

2 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

Clasificacioacuten molecular de la progresioacuten del caacutencer de proacutestata

Fundamentos para la decisioacuten del tratamientoChristopher J Logothetis Gary E Gallick Sankar N Maity et al

NUEVA CLASIFICACIOacuteN MOLECULAR DE LA

PROGRESIOacuteN DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

FASE ENDOCRINO-DEPENDIENTE HORMONODEPENDIENTE

INICIA PROGRESIOacuteN EN ldquoESPIRAL ldquo

FASE DEPENDIENTE DE MICROAMBIENTE

FASE DE CEacuteLULAS TUMORALES AUTOacuteNOMAS

En hombres sanos la siacutentesis de androacutegenos comienza en

las glaacutendulas adrenales o en los testiacuteculos donde el

colesterol es metabolizado en hormonas

Existen dos pasos importantes en la siacutentesis de androacutegenos

bull La reaccioacuten 17α- hidroxilasa que es catalizada por

la CYP 17 y

bull La reaccioacuten 1720-liasa que tambieacuten es catalizada

por la CYP 17

Racional para desarrollo de

Abiraterona

NO olvidar prescribir terapia de remplazo de esteroides cuando se utilizan inhibidores

de CYP17 para evitar una crisis adrenal

La inhibicioacuten de la CYP 17 tiene

un espectro de accioacuten amplio

V60

COU-AA-301

Acetato Abiraterona

1000 mg diario

Placebo diario

Fase 3 multinacional multicentrico randomizado doble ciego controlado con placebo

(147 centros en 13 paises USA Europa Australia Canada)

OS (25 improvement HR 08)Endpoint Primario

bull 1195 pacientes con progresioacuten

mCRPC

bull Falla a 1 o 2 regiacutemenes de

quimioterapia una de las

cuales debe ser docetaxelbull Rand 21

bull Estratificacioacuten por

bull ECOG performance status

(0-1 vs 2)

bull Peor dolor presente en las

24 horas previas (BPI forma

simple 0-3 [ausente] vs 4-

10 [presente])

bull QMT previas (1 vs 2)

bull Tipo de progresioacuten (PSA

solo vs Radioloacutegica con o

sin progresioacuten PSA)

TRATAMIENTO

HASTA

PROGRESIacuteON

Prednisona 5mg dos vecesdiacutea

Prednisona 5mg dos vecesdiacutea

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

V60

COU-AA-301

Caracteriacutesticas de Pacientes

AA (n = 797)

Placebo (n = 398)

Total (n = 1195)

Mediana edad antildeos (rango)

690 (42-95)

690 (39-90)

690(39-95)

Raza

Blancos 933 927 931

Negros 35 38 36

Asiaticos 14 23 17

ECOG-PS 2 107 111 108

Dolor significativo presente

443 440 442

2 esquemas de QMT previas

282 284 283

Progresioacuten radioloacutegica

701 686 696

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO

V60

COU-AA-301

Caracteriacutesticas Basales de Enfermedad

AA (n = 797)

Placebo (n = 398)

Extensioacuten visceral

Osea 892 904

Ganglionar 454 415

Metastasis Visceral 290 241

Hiacutegado 113 76

Pulmoacuten 130 114

Otros organos 58 53

PSA (mediana ngmL) 1288 1377

Hemoglobina (mediana

gdL)

118 118

Fosfatasa Alcalina (median

IUL)

1335 1340

LDH (median IUL) 2230 2375

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO

V60

COU-AA-301

Mediana duracioacuten de seguimiento 202 ms

Mediana duracioacuten de tratamiento 8 ms con AA vs 4 ms con placebo

HR (95 CI) 074 (064-086)

p lt 00001

AA median OS (95 CI)

158 months (148-170)

Placebo median OS (95 CI)

112 months (104-131)

100

80

60

40

20

0

0

Su

rviv

al (

)

6 12 18 24

797

398

657

306

473

183

273

100

15

6

Time to Death (Months)

30

0

0

AA

Placebo

AA

Placebo

Fizazi et al ESMO 2011 abstract 7000 (oral presentation)

Anaacutelisis final beneficio Supervivencia Global

V60

COU-AA-301

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

El beneficio en Supervivencia obtenido es

consistente en la mayoriacutea de los subgrupos

V60

COU-AA-301

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

Mediana OS ndash AA vs Placebo

1 Liacutenea previa de QMT 171 vs 117 meses (HR=071 95 CI059-085)

2 Liacuteneas previas de QMT 142 vs 104 meses (HR=080 95 CI 061-103)

1 Liacutenea previa de QMT100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

557

275

467

214

348

130

210

72

9

5

AA

Placebo

30

0

0

100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

240

123

190

92

125

53

63

28

6

1

AA

Placebo

30

0

0

Abiraterona

171 meses

Placebo

117 meses

Abiraterona

142 mesesPlacebo

104 meses

Su

perv

ive

nc

ia(

)

Su

pe

rviv

en

cia

()

Tiempo a Muerte (Meses) Tiempo a Muerte (Meses)

2 Liacuteneas previas de QMT

Beneficio en supervivencia observado en

pacientes que recibieron 1 o 2 liacuteneas de QMT

V60

COU-AA-301

Tasa de Respuesta de PSA Total y Confirmada

Significativamente mayor en AA

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

AA Placebo

Total

Confirmed385

295

10155

p lt 00001

p lt 00001

Tasa

de R

esp

ue

sta

PS

A (

)

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

V60

COU-AA-301

Conclusiones (1)

Con mayor seguimiento la magnitud del tratamiento con

AA en supervivencia global se incremento en pacientes

con CPCR metastasico progresados a Docetaxel

ndash Mediana OS incremento de 112 a 158 meses

ndash 26 reduccioacuten del riesgo de muerte (HR = 074)

El beneficio en OS con AA fue consistente en todos los

subgrupos de pacientes

El beneficio cliacutenico se mantuvo aun en subgrupos de

pacientes difiacuteciles de tratar

ndash Pacientes antildeosos

ndash Pacientes con enfermedad visceral

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

V60

COU-AA-301

Uso de Inhibidores de la Biosiacutentesis de

Androacutegenos

V60

COU-AA-301

50 incremento en DFS radiologica and 25 incremento en OSEndpoint Primario

bull 1000 pacientes

CRPC

metastasico

asintomaacutetico o

moderadamente

sintomaacutetico

bull QMT naiumlve

bull Rand 21

bull Estratificacioacuten

ECOG

performance

status (0 vs 1)

Acetato Abiraterona

1000 mg diario

Placebo diario

Prednisona 5mg dos

vecesdiacutea

Prednisona 5mg dos

vecesdiacutea

TRATAMIENTO

HASTA

PROGRESIacuteON

V60

COU-AA-301

Abiraterona duplica el tiempo a rPFS

IA3 data rPFS assessed by investigator review at prespecified IA

100

80

60

40

20

0

0

Su

bje

cts

Witho

ut P

rog

ressio

n

or

De

ath

(

)

6 12 18 30 3624

546

542

389

244

240

133

157

78

20

7

0

0

Abiraterone

Prednisone

117

45

Months From Randomization

Abiraterone

Prednisone

Abiraterone (median mos) 165

Prednisone (median mos) 83

HR (95 CI) 053 (045-062)

p Value lt 00001

1593 21 27 33

485

406

311

176

195

99

131

62

66

20

4

0

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

V60

COU-AA-301

02 075 1 15

83

83

74

83

74

111

57

81

83

82

58

102

56

108

56

97

82

83

Variable Subgroup

Median (months)

AA Pred HR 95 CI

Favors

abiraterone

Favors

prednisone

165

164

180

167

107

207

112

166

165

149

128

194

141

166

136

194

166

163

ALL

0

1

0-1

2-3

YES

NO

lt 65

ge 65

ge 75

YES

NO

YES

NO

YES

NO

NA

Other

All subjects

Baseline ECOG

Baseline BPI

Bone metastasis only at entry

Age

Baseline PSA above median

Baseline LDH above median

Baseline ALK-P above median

Region

053

056

043

053

061

055

051

048

055

064

054

048

047

057

054

048

051

056

(045-062)

(047-067)

(030-061)

(043-065)

(044-083)

(042-071)

(041-062)

(035-066)

(046-067)

(048-084)

(043-068)

(038-061)

(038-060)

(045-071)

(043-068)

(038-061)

(040-063)

(045-071)

336542

256414

80128

208346

91147

124241

212301

100155

236387

104165

163260

173282

165259

171283

157256

179286

169275

167267

EventsN

AA Pred

271546

217416

54130

182370

68129

96238

175308

70135

201411

92185

157282

114264

139278

132268

153279

118267

143297

128249

IA3 data LDH lactate dehydrogenase ALK-P alkaline phosphatase

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

Beneficio en rPFS en los subgrupos de

pacientes

V60

COU-AA-301

Beneficio en OS para Abiraterona

IA3 data aPrespecified significance level by OrsquoBrien-Fleming Boundary = 00035

100

80

60

40

20

0

0

Su

bje

cts

Witho

ut D

ea

th (

)

6 12 18 30 3624

546

542

524

508

482

465

421

400

68

67

0

0

Abiraterone

Prednisone

333

283

Months From Randomization

Abiraterone

Prednisone

Abiraterone (median mos) 353

Prednisone (median mos) 301

HR (95 CI) 079 (066-095)

p Valuea 00151

1593 21 27 33

538

534

503

492

452

437

393

361

175

153

15

9

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

V60

COU-AA-301

Conclusiones

ndash Tanto la supervivencia global libre de progresioacuten

radioloacutegica y los end point secundarios son

favorables para los pacientes que recibieron

abiraterona

ndash El perfil de toxicidad no se modifico con respecto al

estudio en pacientes post docetaxel

ndash Se continua investigando esta droga en pacientes

con estadios mas tempranos de la enfermedad

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Antagonistas del receptor de

androacutegenos

V60

COU-AA-301

TRATAMIENTO DE RESISTENCIA A

CASTRACIOacuteN

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MDV3100 primer antagonista del

receptor de androacutegenos que tiene triple

accioacuten

MDV3100 enlentece el crecimiento tumoral e

induce muerte celular por medio de tres viacuteas

de accioacuten complementarias

Bloquea la unioacuten de testosterona al

receptor androgeacutenico

Impide la internalizacioacuten del RA al nuacutecleo

de la ceacutelula tumoral (traslocacioacuten nuclear)

Inhibe la unioacuten al ADN

V60

COU-AA-301

bull El objetivo primario del estudio es evaluar la

supervivencia global No utiliza corticoterapia

concomitante

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

Placebo PO daily (n = 390)

MDV3100 160 mg PO daily (n = 780)

Pacientes con mCPRC progresado

a docetaxel

(N = 1170)

V60

COU-AA-301

bull Mediana SG fue 18middot4 meses en la rama enzalutamida vs 13middot6 meses en la rama

placebo (plt0middot001)

bull Enzalutamida mejoroacute significativamente la supervivencia global tiempo a progresioacuten

de PSA y SLPr con un perfil de toxicidad bajo

bull Convulsiones en menos de 1 de los pacientes

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA G

LO

BA

L 48 meses

V60

COU-AA-301

bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses

para placebo (plt0middot001)

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA L

IBR

E D

E

PR

OG

RE

SIOacute

N R

AD

IOG

RAacute

FIC

A

V60

COU-AA-301

Conclusiones

Enzalutamida extiende de manera significativa la

supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata

metastasico resistente a castracioacuten

V60

COU-AA-301

V60

COU-AA-301

324m

302m

Otras terapias endoacutecrinas

Estroacutegenos

Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH

Supresioacuten de LH hipofisiaria

Competencia con testosterona por el receptor de

hormona esteroideo efecto citotoacutexico

Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2

semanas

Efectos secundarios

Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia

Previene peacuterdida oacutesea

Ketoconazol

Es inhibidor menos selectivo CYP17

Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos

Dosis 200-400 mg tid

Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos

Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash

Pxacutes con BAT se susp AA

N= 260

Ketoconazol400 mg tid

Hidrocortisona

Hidrocortisona

KETOCONAZOL

TR (gt50 APE) SLP APE SVG

27p=002

86 meses(ncs)

153

meses (ncs)

ABIRATERONA

TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA

SVG

62p=lt0001

165mp=0001

35 mp=01

Manejos QUIMIO-HORMONALES

E3805

CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen

Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in

Prostate Cancer

Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn

Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish

Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel

Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola

Early Chemo+ADT A debate in one slide

ndash a need for randomized phase 3 trial

bull Pro

ndash Attack de-novo testosterone

independent clones early - allow ADT

to keep PrCa in remission longer

ndash Some patients at the time of

progression are too frail for chemo

bull Conndash ADT will take cells out of

cycle and be less responsive to cytotoxics

ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy

Androgen Deprivation Therapy

Regression Re-emergence

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

E3805 ndash CHAARTED Treatment

STRATIFICATION

Extent of Mets

-High vs Low

Age

ge70 vs lt 70yo

ECOG PS

- 0-1 vs 2

CABgt 30 days

-Yes vs No

SRE Prevention

-Yes vs No

Prior Adjuvant ADT

le12 vs gt 12 months

R

A

N

D

O

M

I

Z

E

ARM A

ADT + Docetaxel

75mgm2 every 21

days for maximum

6 cycles

ARM B

ADT (androgen

deprivation therapy

alone)

Evaluate

every 3 weeks

while

receiving

docetaxel and

at week 24

then every 12

weeks

Evaluate

every 12

weeks

Follow for time

to progression

and overall

survival

Chemotherapy

at investigatorrsquos

discretion at

progression

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization

bull Intermittent ADT dosing was not allowed

bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone

Key Eligibility Criteria

bull Metastatic prostate cancer

ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue

bull Prior ADT limited to

ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24

months and no progression within 12 months of finish

bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)

bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and

neurological function suitable for docetaxel

bull No prior docetaxel

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33

improvement in median OS (with all versions)

High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases

(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Original Design

high volume only

First Revision allow

low volume

Final Design

Adjustment of

projected OS based

on new data

(S9346)

Sample size 568 600 780

Median OS

High volume ADT

24 months 24 months 33 months

(44 months in C-HT)

Median OS

Low volume ADT

Not enrolled 48 months 67 months

(89 months in C-HT)

with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)

Patient characteristics

ADT + Doc

(N=397)

ADT alone (N=393)

N N

Volume of Mets

Low 134 338 142 361

High 263 662 251 639

Gleason Score

4-6 21 59 21 61

7 96 269 82 239

8-10 240 672 240 700

Unknown 40 50

PSA (ngmL) at time of ADT start

Median 560 505

Range 04-85401 01-80560

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Primary endpoint Overall survival

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 397 101 296 576B 393 136 257 440

Pro

ba

bility

HR=061 (047-080) p=00003

Median OS

ADT + D 576 months

ADT alone 440 months

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Causes of Death

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)

N N

Due to prostate

cancer

84 832 112 836

Due to protocol Rx 1 10 0 00

Other cause 8 79 11 82

Unknown 8 79 11 82

Missing 0 2

Total 101 136

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 134 19 115 B 142 26 116

Pro

ba

bility

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 263 82 181 492B 251 110 141 322

Pro

bability

In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month

improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team

OS by extent of metastatic disease at start of ADT

High volume Low volume

p=00006

HR=060 (045-081)

Median OS

ADT + D 492 months

ADT alone 322 months

p=01398

HR=063 (034-117)

Median OS

ADT + D Not reached

ADT alone Not reached

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docetaxel

benefited all

subgroups

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docet

(N=397)

N

ADT alone (N=393)

N

Biochem Sympt Radiog PD145 174

Symptom or Radiograph PD93 133

Docetaxel 49 129

Other Chemotherapy

Cabazitaxel 43 29

Mitoxantrone ampor Platinum22 23

Hormonal Therapy

AbirateroneEnzalutamide92 79

Antiandrogenketoconazole87 99

Immunotherapy

Sipuleucel T 20 18

Radiotherapy 54 67

Therapy beyond progression

Conclusion

bull The combination of standard ADT and 6 cycles

of docetaxel significantly improved overall

survival compared to standard ADT alone in

men with hormone sensitive prostate cancer

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Clinical interpretation

bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an

appropriate option for men with metastatic prostate cancer

commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy

bull The benefit in patients with a high volume of metastases is

clear and justifies the treatment burden

ndash longer follow-up is required for patients with low volume

metastatic disease

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

TRATAMIENTO PERSONALIZADO

Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata

durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer

de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de

cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente

con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA

En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe

seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal

GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas

Caso Cliacutenico

Caacutencer Proacutestata

Dr Yamil Loacutepez Chuken

Datos Generales

NOMBRE JGJA GENERO

Masculino

EDAD 70 ANtildeOS

ORIGEN

Torreoacuten Coahuila

OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente

gerente sucursal bancaria

ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA

TABAQUISMO negativo OH (+)

social

Quiruacutergicos RTU 2007 ver

adelante

Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios

en 2004

Resto interrogado y negado

PEEA

Fecha Evento

Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con

facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo

meacutedico

Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal

RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)

Ago 2007Prostatectomiacutea Radical

Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)

Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento

Agosto

2007

Prostatectomiacutea Radical

HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no

componente neuroendocrino

Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm

Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica

loacutebulo derecho

Vesiacuteculas

SeminalesNo afectadas

Invasioacuten vascular Presente

Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula

Gleason 3+5 8

Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos

TNM pT3a N0 M0 EC III

PEEA

Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL

Sep 2007

RADIONCOLOGIacuteA

Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones

teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes

Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL

Sep 2008APE 151 ngdL

Se solicita GGO y estudios extensioacuten

Nov 2008APE 198 ngdL

GGO TT y US Abdomen negativos para AT

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia

Falla post Prostatectomiacutea

gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones

Falla post RT

Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir

Fenoacutemeno de rebote de PSA

Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE

post RT y post Cxacutes

Estudios complementarios de extensioacuten tumoral

Papel del PET CT colina

Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica

Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Nov

2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)

Enero

2009

APE 01 ngdL

TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria

Continua BAT

Enero

2009 a

Febrero

2010

APE 001 ngml (28-Ene-09)

APE 001 ngml (3-feb-09)

APE 001 ngml (6-May-09)

APE 002 ngml (1-Ago-09)

APE 009 ngml (29-Oct-09)

APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT

APE 033 ngml (29-Dic-09)

Seguimiento del casoFecha Evento

Febrero

2010

Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo

No se miden niveles testosterona

Marzo

2011

APE 393 ngdL

Asx

Sep

2011

APE 1485 ngdL

Clinicamente asx

Sep

2011 a

May

2012

Docetaxel x 10

APE 32 ngdL

Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT

GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4

costilla clinicamente asx

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Mayo 2012

Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +

Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)

APE 161 ngdL

ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS

APE 72 ngdL Sepacute12 Asx

APE 669 ngdL Agoacute12 Asx

APE 667 ngdL Novacute12 Asx

APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol

APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene

APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT

Seguimiento del casoFecha Evento

Julio

2014

Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor

por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo

Previamente estaba con zolendronato

Agosto

2013

APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento

Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa

Marzo

2014

RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y

neumoniacutea obstructiva

BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente

para IHQ)

APE 141 ngdL

Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos

Agosto

2014

Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl

Respuesta completa pulmonar

Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2

Seguimiento del caso

Fecha Evento

ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS

APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab

APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos

APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios

APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual

APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion

no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT

Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica

Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion

Actualidad del Caso

Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten

con importantes secuelas de la QT y que

progresa a la abiraterona

Opciones de manejo

Cabazitaxel

Enzalutamida

Radio 223

Page 27: Cáncer de Próstata, tratamiento endocrino

Deprivacioacuten adrogeacutenica intermitente

Disminucioacuten de los efectos adversos de la

castracioacuten en pacientes respondedores

Teoriacuteas

BAT prolongado facilitar progresioacuten para

enfermedad hormono independiente

USO

Castracioacuten MeacutedicoQx oacute BAT hasta maacutexima

respuesta por APE (usualmente 7-8 meses) y

suspender medicacioacuten hasta elevacioacuten de APE 10-

20 ngdL oacute progresioacuten cliacutenico e imagen

Solo 11 teniacutean enfermedad metacutes

Resto T3 y T4 sin tx definitivo

50 sin tx gt 25 antildeos

28 sin txacutes gt 5 antildeos

Actualmente muchos de sus pxacutes se

dejariacutean en conducta espectante

SVG Total 88 a BAI vs

91a BAC HR 102

(p=024)

Estudio en poblacioacuten sin enfermedad medible solo progresioacuten

por APE demostroacute NO inferioridad de BAI

N= 1386 seguidos a 69 antildeos

N = 1535

Tx GnRH x 7 m y si APE lt 4ngdL intermitencia hasta APE 20ngdL oacute basal previo

EC NO INFERIORIDAD BAI es INFERIOR en SVG vs BAC

SVG Total

58 a vs

51 a HR

110

Estudio maacutes grande con la mayor representacioacuten

en enfermedad metastaacutesica que tiende la

evidencia hacia BAC

Conclusiones BAI

Basados en el INT 0162 para enfermedad

metastaacutesica el BAC continua siendo el estaacutendar

principalmente aquellos con ganglio positivo

Para enfermedad localizada y para progresioacuten

bioquiacutemica la evidencia es inconclusa y se debe

de informar al paciente de los riesgos y

beneficios de dicha modalidad

Mecanismos de Resistencia

Endoacutecrinas

Historia Natural del Caacutencer de prostata

bull Diferentes etapas en el transcurso de la enfermedad

Under the care of

ONCOLOGIST

UROLOGO

No metastatico Metastatico

Tratamiento

local

Bloqueo

Androgenico

Tratamiento despues de

agonistas LHRH y

antiandrogenos

Tratamiento primera liacutenea

Tratamiento rescate

Muerte

ONCOLOGO MEDICO

Higano C et al In Figg WD et al Drug management of prostate cancer 2010

Carga tumoral

Asintomaticos Sintomaticos

Hormonosensible Resistente a la castracioacuten

Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR- Progresioacuten del caacutencer de proacutestata en un medio bajo en testosterona

Dos teoriacuteas principales

Ceacutelulas secretoras luminales (AR+)

Ceacutelulas intermedias (AR-)

Ceacutelulas madre adultas en proacutestata

(AR-)

Ceacutelulas amplificadoras

de traacutensito (AR-)

ADT

Apoptosis masiva de ceacutelulas luminales AR+

ADAPTACIOacuteN

Crecimiento en un medio escaso

de testosterona

PROLIFERACIOacuteN CLONAL

(ceacutelulas AR negativas)

En la mayoriacutea de los pacientes ambas teoriacuteas coexisten respuesta a ADT en algunas

metaacutestasis pueden acompantildearse de una progresioacuten radioloacutegicacliacutenica en otros sitios

de metaacutestasis

Tombal B Eur J Cancer 2011 47 S179-188

Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR-

en la biopsia de un mismo paciente

Ceacutelulas tumorales

AR negativas

Ceacutelulas tumorales

AR positivas

Beltran H Cancer discovery 2011 1 487-495

AR

TDH

T

NUCLEUS

CYTOPLASM

Persistencia de produccioacuten de androacutegenos

bull Androacutegenos

producidos en

suprarrenales12

bull Androgenos

sintetizados de

novo por ceacutelulas

tumorales1

1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308

DHT Dihydrotestosterone T Testosterone

Cancer Research 2008

Efstathiou E et al

Mostaghel et al

Blanco biosiacutentesis endocrina de

esteroidesandroacutegenos

Blanco de Abiraterona inhibidor de CYP17

Expresioacuten heterogeacutenea de la biosiacutentesis de androacutegenos dentro

del microambiente tumoral oacuteseo (y primario)

43

Amplificacioacuten RA

bull 50ndash85 de los

casos CRPC 1

bull Sobreexpresioacuten

RA2

ndash Incremento

sensibilidad a

niveles bajos de

androgenos

AR

TDH

T

NUCLEUS

CYTOPLASM

1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308

DHT Dihydrotestosterone T Testosterone

Tumores primario Metastasis resistente

a la Castracioacuten

Scher et al

Endocrine-Related

Cancer 112004459

The Androgen Receptor esta

sobreexpresado

Incremento DNA de los RA

o

Variantes RA

bull Incremento de

valores de

variantes de RA

en pacientes con

CRPC1

bull Variantes pueden

tener actividad

intriacutenseca AR splice variant

TDH

T

DHT Dihydrotestosterone T Testosterone

1 Watson PA et al Proc Natl Acad Sci 201010716759ndash16765 2 Hu R et al Cancer Res 20096916ndash22

3 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

NUCLEUS

CYTOPLASM

Exon 1

Exon 1

Las variantes de RA pueden estar asociadas con

progresioacuten de caacutencer de proacutestata y puede ser

androacutegeno independiente Nuclear localization

N-terminal domain DBD HR Ligand-Binding Domain

NC dimerization and

transactivation (TAU-1 TAU-

5)

DNA-dependent

dimerization

Hsp-binding AF-2-mediated NC

dimerization and coregulator binding

ARFull length

Exon 2 Cryptic

Exon 2bAR 122bCE from intron sequence between exon 2 and 3

Exon 1 Exon 2Exon 3

Cryptic

Exon 14AR-V7

Differences in CE sequence and site of stop codon

CE from intron sequence between exon 3 and 4

Exon 2Exon 3

Exon 4Exon 5

Exon 6Exon 7

deleted in

ARv567es

Exon 8

Frame shift create stop

codon after novel 10aa

ARv567es

Mostaghel et al J Clin Oncol 2011 29(7S) Abstract 18 (Poster Presentation)

Activacioacuten por Tirosina cinasa bull Entrecruzamiento de las

viacuteas de sentildealizacioacuten entre factores de crecimiento pueden estimular crecimiento consin actividad de RA 12

bull Cinasas involucradas12

ndash ERK

ndash AKT

ndash PI3K

ndash mTOR

ndash Src

NUCLEUS

CYTOPLASM

Receptor

tyrosine kinase

PI3KAKTERKmTOR

ERK Extracellular signal-regulated kinase mTOR Mammalian target of rapamycin

PI3K Phosphatidylinositol-3 kinase

1 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308

2 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

Clasificacioacuten molecular de la progresioacuten del caacutencer de proacutestata

Fundamentos para la decisioacuten del tratamientoChristopher J Logothetis Gary E Gallick Sankar N Maity et al

NUEVA CLASIFICACIOacuteN MOLECULAR DE LA

PROGRESIOacuteN DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

FASE ENDOCRINO-DEPENDIENTE HORMONODEPENDIENTE

INICIA PROGRESIOacuteN EN ldquoESPIRAL ldquo

FASE DEPENDIENTE DE MICROAMBIENTE

FASE DE CEacuteLULAS TUMORALES AUTOacuteNOMAS

En hombres sanos la siacutentesis de androacutegenos comienza en

las glaacutendulas adrenales o en los testiacuteculos donde el

colesterol es metabolizado en hormonas

Existen dos pasos importantes en la siacutentesis de androacutegenos

bull La reaccioacuten 17α- hidroxilasa que es catalizada por

la CYP 17 y

bull La reaccioacuten 1720-liasa que tambieacuten es catalizada

por la CYP 17

Racional para desarrollo de

Abiraterona

NO olvidar prescribir terapia de remplazo de esteroides cuando se utilizan inhibidores

de CYP17 para evitar una crisis adrenal

La inhibicioacuten de la CYP 17 tiene

un espectro de accioacuten amplio

V60

COU-AA-301

Acetato Abiraterona

1000 mg diario

Placebo diario

Fase 3 multinacional multicentrico randomizado doble ciego controlado con placebo

(147 centros en 13 paises USA Europa Australia Canada)

OS (25 improvement HR 08)Endpoint Primario

bull 1195 pacientes con progresioacuten

mCRPC

bull Falla a 1 o 2 regiacutemenes de

quimioterapia una de las

cuales debe ser docetaxelbull Rand 21

bull Estratificacioacuten por

bull ECOG performance status

(0-1 vs 2)

bull Peor dolor presente en las

24 horas previas (BPI forma

simple 0-3 [ausente] vs 4-

10 [presente])

bull QMT previas (1 vs 2)

bull Tipo de progresioacuten (PSA

solo vs Radioloacutegica con o

sin progresioacuten PSA)

TRATAMIENTO

HASTA

PROGRESIacuteON

Prednisona 5mg dos vecesdiacutea

Prednisona 5mg dos vecesdiacutea

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

V60

COU-AA-301

Caracteriacutesticas de Pacientes

AA (n = 797)

Placebo (n = 398)

Total (n = 1195)

Mediana edad antildeos (rango)

690 (42-95)

690 (39-90)

690(39-95)

Raza

Blancos 933 927 931

Negros 35 38 36

Asiaticos 14 23 17

ECOG-PS 2 107 111 108

Dolor significativo presente

443 440 442

2 esquemas de QMT previas

282 284 283

Progresioacuten radioloacutegica

701 686 696

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO

V60

COU-AA-301

Caracteriacutesticas Basales de Enfermedad

AA (n = 797)

Placebo (n = 398)

Extensioacuten visceral

Osea 892 904

Ganglionar 454 415

Metastasis Visceral 290 241

Hiacutegado 113 76

Pulmoacuten 130 114

Otros organos 58 53

PSA (mediana ngmL) 1288 1377

Hemoglobina (mediana

gdL)

118 118

Fosfatasa Alcalina (median

IUL)

1335 1340

LDH (median IUL) 2230 2375

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO

V60

COU-AA-301

Mediana duracioacuten de seguimiento 202 ms

Mediana duracioacuten de tratamiento 8 ms con AA vs 4 ms con placebo

HR (95 CI) 074 (064-086)

p lt 00001

AA median OS (95 CI)

158 months (148-170)

Placebo median OS (95 CI)

112 months (104-131)

100

80

60

40

20

0

0

Su

rviv

al (

)

6 12 18 24

797

398

657

306

473

183

273

100

15

6

Time to Death (Months)

30

0

0

AA

Placebo

AA

Placebo

Fizazi et al ESMO 2011 abstract 7000 (oral presentation)

Anaacutelisis final beneficio Supervivencia Global

V60

COU-AA-301

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

El beneficio en Supervivencia obtenido es

consistente en la mayoriacutea de los subgrupos

V60

COU-AA-301

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

Mediana OS ndash AA vs Placebo

1 Liacutenea previa de QMT 171 vs 117 meses (HR=071 95 CI059-085)

2 Liacuteneas previas de QMT 142 vs 104 meses (HR=080 95 CI 061-103)

1 Liacutenea previa de QMT100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

557

275

467

214

348

130

210

72

9

5

AA

Placebo

30

0

0

100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

240

123

190

92

125

53

63

28

6

1

AA

Placebo

30

0

0

Abiraterona

171 meses

Placebo

117 meses

Abiraterona

142 mesesPlacebo

104 meses

Su

perv

ive

nc

ia(

)

Su

pe

rviv

en

cia

()

Tiempo a Muerte (Meses) Tiempo a Muerte (Meses)

2 Liacuteneas previas de QMT

Beneficio en supervivencia observado en

pacientes que recibieron 1 o 2 liacuteneas de QMT

V60

COU-AA-301

Tasa de Respuesta de PSA Total y Confirmada

Significativamente mayor en AA

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

AA Placebo

Total

Confirmed385

295

10155

p lt 00001

p lt 00001

Tasa

de R

esp

ue

sta

PS

A (

)

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

V60

COU-AA-301

Conclusiones (1)

Con mayor seguimiento la magnitud del tratamiento con

AA en supervivencia global se incremento en pacientes

con CPCR metastasico progresados a Docetaxel

ndash Mediana OS incremento de 112 a 158 meses

ndash 26 reduccioacuten del riesgo de muerte (HR = 074)

El beneficio en OS con AA fue consistente en todos los

subgrupos de pacientes

El beneficio cliacutenico se mantuvo aun en subgrupos de

pacientes difiacuteciles de tratar

ndash Pacientes antildeosos

ndash Pacientes con enfermedad visceral

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

V60

COU-AA-301

Uso de Inhibidores de la Biosiacutentesis de

Androacutegenos

V60

COU-AA-301

50 incremento en DFS radiologica and 25 incremento en OSEndpoint Primario

bull 1000 pacientes

CRPC

metastasico

asintomaacutetico o

moderadamente

sintomaacutetico

bull QMT naiumlve

bull Rand 21

bull Estratificacioacuten

ECOG

performance

status (0 vs 1)

Acetato Abiraterona

1000 mg diario

Placebo diario

Prednisona 5mg dos

vecesdiacutea

Prednisona 5mg dos

vecesdiacutea

TRATAMIENTO

HASTA

PROGRESIacuteON

V60

COU-AA-301

Abiraterona duplica el tiempo a rPFS

IA3 data rPFS assessed by investigator review at prespecified IA

100

80

60

40

20

0

0

Su

bje

cts

Witho

ut P

rog

ressio

n

or

De

ath

(

)

6 12 18 30 3624

546

542

389

244

240

133

157

78

20

7

0

0

Abiraterone

Prednisone

117

45

Months From Randomization

Abiraterone

Prednisone

Abiraterone (median mos) 165

Prednisone (median mos) 83

HR (95 CI) 053 (045-062)

p Value lt 00001

1593 21 27 33

485

406

311

176

195

99

131

62

66

20

4

0

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

V60

COU-AA-301

02 075 1 15

83

83

74

83

74

111

57

81

83

82

58

102

56

108

56

97

82

83

Variable Subgroup

Median (months)

AA Pred HR 95 CI

Favors

abiraterone

Favors

prednisone

165

164

180

167

107

207

112

166

165

149

128

194

141

166

136

194

166

163

ALL

0

1

0-1

2-3

YES

NO

lt 65

ge 65

ge 75

YES

NO

YES

NO

YES

NO

NA

Other

All subjects

Baseline ECOG

Baseline BPI

Bone metastasis only at entry

Age

Baseline PSA above median

Baseline LDH above median

Baseline ALK-P above median

Region

053

056

043

053

061

055

051

048

055

064

054

048

047

057

054

048

051

056

(045-062)

(047-067)

(030-061)

(043-065)

(044-083)

(042-071)

(041-062)

(035-066)

(046-067)

(048-084)

(043-068)

(038-061)

(038-060)

(045-071)

(043-068)

(038-061)

(040-063)

(045-071)

336542

256414

80128

208346

91147

124241

212301

100155

236387

104165

163260

173282

165259

171283

157256

179286

169275

167267

EventsN

AA Pred

271546

217416

54130

182370

68129

96238

175308

70135

201411

92185

157282

114264

139278

132268

153279

118267

143297

128249

IA3 data LDH lactate dehydrogenase ALK-P alkaline phosphatase

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

Beneficio en rPFS en los subgrupos de

pacientes

V60

COU-AA-301

Beneficio en OS para Abiraterona

IA3 data aPrespecified significance level by OrsquoBrien-Fleming Boundary = 00035

100

80

60

40

20

0

0

Su

bje

cts

Witho

ut D

ea

th (

)

6 12 18 30 3624

546

542

524

508

482

465

421

400

68

67

0

0

Abiraterone

Prednisone

333

283

Months From Randomization

Abiraterone

Prednisone

Abiraterone (median mos) 353

Prednisone (median mos) 301

HR (95 CI) 079 (066-095)

p Valuea 00151

1593 21 27 33

538

534

503

492

452

437

393

361

175

153

15

9

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

V60

COU-AA-301

Conclusiones

ndash Tanto la supervivencia global libre de progresioacuten

radioloacutegica y los end point secundarios son

favorables para los pacientes que recibieron

abiraterona

ndash El perfil de toxicidad no se modifico con respecto al

estudio en pacientes post docetaxel

ndash Se continua investigando esta droga en pacientes

con estadios mas tempranos de la enfermedad

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Antagonistas del receptor de

androacutegenos

V60

COU-AA-301

TRATAMIENTO DE RESISTENCIA A

CASTRACIOacuteN

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MDV3100 primer antagonista del

receptor de androacutegenos que tiene triple

accioacuten

MDV3100 enlentece el crecimiento tumoral e

induce muerte celular por medio de tres viacuteas

de accioacuten complementarias

Bloquea la unioacuten de testosterona al

receptor androgeacutenico

Impide la internalizacioacuten del RA al nuacutecleo

de la ceacutelula tumoral (traslocacioacuten nuclear)

Inhibe la unioacuten al ADN

V60

COU-AA-301

bull El objetivo primario del estudio es evaluar la

supervivencia global No utiliza corticoterapia

concomitante

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

Placebo PO daily (n = 390)

MDV3100 160 mg PO daily (n = 780)

Pacientes con mCPRC progresado

a docetaxel

(N = 1170)

V60

COU-AA-301

bull Mediana SG fue 18middot4 meses en la rama enzalutamida vs 13middot6 meses en la rama

placebo (plt0middot001)

bull Enzalutamida mejoroacute significativamente la supervivencia global tiempo a progresioacuten

de PSA y SLPr con un perfil de toxicidad bajo

bull Convulsiones en menos de 1 de los pacientes

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA G

LO

BA

L 48 meses

V60

COU-AA-301

bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses

para placebo (plt0middot001)

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA L

IBR

E D

E

PR

OG

RE

SIOacute

N R

AD

IOG

RAacute

FIC

A

V60

COU-AA-301

Conclusiones

Enzalutamida extiende de manera significativa la

supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata

metastasico resistente a castracioacuten

V60

COU-AA-301

V60

COU-AA-301

324m

302m

Otras terapias endoacutecrinas

Estroacutegenos

Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH

Supresioacuten de LH hipofisiaria

Competencia con testosterona por el receptor de

hormona esteroideo efecto citotoacutexico

Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2

semanas

Efectos secundarios

Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia

Previene peacuterdida oacutesea

Ketoconazol

Es inhibidor menos selectivo CYP17

Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos

Dosis 200-400 mg tid

Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos

Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash

Pxacutes con BAT se susp AA

N= 260

Ketoconazol400 mg tid

Hidrocortisona

Hidrocortisona

KETOCONAZOL

TR (gt50 APE) SLP APE SVG

27p=002

86 meses(ncs)

153

meses (ncs)

ABIRATERONA

TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA

SVG

62p=lt0001

165mp=0001

35 mp=01

Manejos QUIMIO-HORMONALES

E3805

CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen

Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in

Prostate Cancer

Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn

Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish

Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel

Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola

Early Chemo+ADT A debate in one slide

ndash a need for randomized phase 3 trial

bull Pro

ndash Attack de-novo testosterone

independent clones early - allow ADT

to keep PrCa in remission longer

ndash Some patients at the time of

progression are too frail for chemo

bull Conndash ADT will take cells out of

cycle and be less responsive to cytotoxics

ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy

Androgen Deprivation Therapy

Regression Re-emergence

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

E3805 ndash CHAARTED Treatment

STRATIFICATION

Extent of Mets

-High vs Low

Age

ge70 vs lt 70yo

ECOG PS

- 0-1 vs 2

CABgt 30 days

-Yes vs No

SRE Prevention

-Yes vs No

Prior Adjuvant ADT

le12 vs gt 12 months

R

A

N

D

O

M

I

Z

E

ARM A

ADT + Docetaxel

75mgm2 every 21

days for maximum

6 cycles

ARM B

ADT (androgen

deprivation therapy

alone)

Evaluate

every 3 weeks

while

receiving

docetaxel and

at week 24

then every 12

weeks

Evaluate

every 12

weeks

Follow for time

to progression

and overall

survival

Chemotherapy

at investigatorrsquos

discretion at

progression

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization

bull Intermittent ADT dosing was not allowed

bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone

Key Eligibility Criteria

bull Metastatic prostate cancer

ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue

bull Prior ADT limited to

ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24

months and no progression within 12 months of finish

bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)

bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and

neurological function suitable for docetaxel

bull No prior docetaxel

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33

improvement in median OS (with all versions)

High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases

(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Original Design

high volume only

First Revision allow

low volume

Final Design

Adjustment of

projected OS based

on new data

(S9346)

Sample size 568 600 780

Median OS

High volume ADT

24 months 24 months 33 months

(44 months in C-HT)

Median OS

Low volume ADT

Not enrolled 48 months 67 months

(89 months in C-HT)

with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)

Patient characteristics

ADT + Doc

(N=397)

ADT alone (N=393)

N N

Volume of Mets

Low 134 338 142 361

High 263 662 251 639

Gleason Score

4-6 21 59 21 61

7 96 269 82 239

8-10 240 672 240 700

Unknown 40 50

PSA (ngmL) at time of ADT start

Median 560 505

Range 04-85401 01-80560

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Primary endpoint Overall survival

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 397 101 296 576B 393 136 257 440

Pro

ba

bility

HR=061 (047-080) p=00003

Median OS

ADT + D 576 months

ADT alone 440 months

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Causes of Death

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)

N N

Due to prostate

cancer

84 832 112 836

Due to protocol Rx 1 10 0 00

Other cause 8 79 11 82

Unknown 8 79 11 82

Missing 0 2

Total 101 136

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 134 19 115 B 142 26 116

Pro

ba

bility

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 263 82 181 492B 251 110 141 322

Pro

bability

In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month

improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team

OS by extent of metastatic disease at start of ADT

High volume Low volume

p=00006

HR=060 (045-081)

Median OS

ADT + D 492 months

ADT alone 322 months

p=01398

HR=063 (034-117)

Median OS

ADT + D Not reached

ADT alone Not reached

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docetaxel

benefited all

subgroups

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docet

(N=397)

N

ADT alone (N=393)

N

Biochem Sympt Radiog PD145 174

Symptom or Radiograph PD93 133

Docetaxel 49 129

Other Chemotherapy

Cabazitaxel 43 29

Mitoxantrone ampor Platinum22 23

Hormonal Therapy

AbirateroneEnzalutamide92 79

Antiandrogenketoconazole87 99

Immunotherapy

Sipuleucel T 20 18

Radiotherapy 54 67

Therapy beyond progression

Conclusion

bull The combination of standard ADT and 6 cycles

of docetaxel significantly improved overall

survival compared to standard ADT alone in

men with hormone sensitive prostate cancer

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Clinical interpretation

bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an

appropriate option for men with metastatic prostate cancer

commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy

bull The benefit in patients with a high volume of metastases is

clear and justifies the treatment burden

ndash longer follow-up is required for patients with low volume

metastatic disease

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

TRATAMIENTO PERSONALIZADO

Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata

durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer

de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de

cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente

con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA

En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe

seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal

GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas

Caso Cliacutenico

Caacutencer Proacutestata

Dr Yamil Loacutepez Chuken

Datos Generales

NOMBRE JGJA GENERO

Masculino

EDAD 70 ANtildeOS

ORIGEN

Torreoacuten Coahuila

OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente

gerente sucursal bancaria

ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA

TABAQUISMO negativo OH (+)

social

Quiruacutergicos RTU 2007 ver

adelante

Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios

en 2004

Resto interrogado y negado

PEEA

Fecha Evento

Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con

facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo

meacutedico

Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal

RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)

Ago 2007Prostatectomiacutea Radical

Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)

Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento

Agosto

2007

Prostatectomiacutea Radical

HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no

componente neuroendocrino

Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm

Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica

loacutebulo derecho

Vesiacuteculas

SeminalesNo afectadas

Invasioacuten vascular Presente

Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula

Gleason 3+5 8

Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos

TNM pT3a N0 M0 EC III

PEEA

Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL

Sep 2007

RADIONCOLOGIacuteA

Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones

teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes

Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL

Sep 2008APE 151 ngdL

Se solicita GGO y estudios extensioacuten

Nov 2008APE 198 ngdL

GGO TT y US Abdomen negativos para AT

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia

Falla post Prostatectomiacutea

gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones

Falla post RT

Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir

Fenoacutemeno de rebote de PSA

Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE

post RT y post Cxacutes

Estudios complementarios de extensioacuten tumoral

Papel del PET CT colina

Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica

Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Nov

2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)

Enero

2009

APE 01 ngdL

TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria

Continua BAT

Enero

2009 a

Febrero

2010

APE 001 ngml (28-Ene-09)

APE 001 ngml (3-feb-09)

APE 001 ngml (6-May-09)

APE 002 ngml (1-Ago-09)

APE 009 ngml (29-Oct-09)

APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT

APE 033 ngml (29-Dic-09)

Seguimiento del casoFecha Evento

Febrero

2010

Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo

No se miden niveles testosterona

Marzo

2011

APE 393 ngdL

Asx

Sep

2011

APE 1485 ngdL

Clinicamente asx

Sep

2011 a

May

2012

Docetaxel x 10

APE 32 ngdL

Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT

GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4

costilla clinicamente asx

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Mayo 2012

Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +

Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)

APE 161 ngdL

ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS

APE 72 ngdL Sepacute12 Asx

APE 669 ngdL Agoacute12 Asx

APE 667 ngdL Novacute12 Asx

APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol

APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene

APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT

Seguimiento del casoFecha Evento

Julio

2014

Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor

por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo

Previamente estaba con zolendronato

Agosto

2013

APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento

Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa

Marzo

2014

RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y

neumoniacutea obstructiva

BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente

para IHQ)

APE 141 ngdL

Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos

Agosto

2014

Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl

Respuesta completa pulmonar

Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2

Seguimiento del caso

Fecha Evento

ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS

APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab

APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos

APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios

APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual

APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion

no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT

Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica

Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion

Actualidad del Caso

Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten

con importantes secuelas de la QT y que

progresa a la abiraterona

Opciones de manejo

Cabazitaxel

Enzalutamida

Radio 223

Page 28: Cáncer de Próstata, tratamiento endocrino

Solo 11 teniacutean enfermedad metacutes

Resto T3 y T4 sin tx definitivo

50 sin tx gt 25 antildeos

28 sin txacutes gt 5 antildeos

Actualmente muchos de sus pxacutes se

dejariacutean en conducta espectante

SVG Total 88 a BAI vs

91a BAC HR 102

(p=024)

Estudio en poblacioacuten sin enfermedad medible solo progresioacuten

por APE demostroacute NO inferioridad de BAI

N= 1386 seguidos a 69 antildeos

N = 1535

Tx GnRH x 7 m y si APE lt 4ngdL intermitencia hasta APE 20ngdL oacute basal previo

EC NO INFERIORIDAD BAI es INFERIOR en SVG vs BAC

SVG Total

58 a vs

51 a HR

110

Estudio maacutes grande con la mayor representacioacuten

en enfermedad metastaacutesica que tiende la

evidencia hacia BAC

Conclusiones BAI

Basados en el INT 0162 para enfermedad

metastaacutesica el BAC continua siendo el estaacutendar

principalmente aquellos con ganglio positivo

Para enfermedad localizada y para progresioacuten

bioquiacutemica la evidencia es inconclusa y se debe

de informar al paciente de los riesgos y

beneficios de dicha modalidad

Mecanismos de Resistencia

Endoacutecrinas

Historia Natural del Caacutencer de prostata

bull Diferentes etapas en el transcurso de la enfermedad

Under the care of

ONCOLOGIST

UROLOGO

No metastatico Metastatico

Tratamiento

local

Bloqueo

Androgenico

Tratamiento despues de

agonistas LHRH y

antiandrogenos

Tratamiento primera liacutenea

Tratamiento rescate

Muerte

ONCOLOGO MEDICO

Higano C et al In Figg WD et al Drug management of prostate cancer 2010

Carga tumoral

Asintomaticos Sintomaticos

Hormonosensible Resistente a la castracioacuten

Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR- Progresioacuten del caacutencer de proacutestata en un medio bajo en testosterona

Dos teoriacuteas principales

Ceacutelulas secretoras luminales (AR+)

Ceacutelulas intermedias (AR-)

Ceacutelulas madre adultas en proacutestata

(AR-)

Ceacutelulas amplificadoras

de traacutensito (AR-)

ADT

Apoptosis masiva de ceacutelulas luminales AR+

ADAPTACIOacuteN

Crecimiento en un medio escaso

de testosterona

PROLIFERACIOacuteN CLONAL

(ceacutelulas AR negativas)

En la mayoriacutea de los pacientes ambas teoriacuteas coexisten respuesta a ADT en algunas

metaacutestasis pueden acompantildearse de una progresioacuten radioloacutegicacliacutenica en otros sitios

de metaacutestasis

Tombal B Eur J Cancer 2011 47 S179-188

Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR-

en la biopsia de un mismo paciente

Ceacutelulas tumorales

AR negativas

Ceacutelulas tumorales

AR positivas

Beltran H Cancer discovery 2011 1 487-495

AR

TDH

T

NUCLEUS

CYTOPLASM

Persistencia de produccioacuten de androacutegenos

bull Androacutegenos

producidos en

suprarrenales12

bull Androgenos

sintetizados de

novo por ceacutelulas

tumorales1

1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308

DHT Dihydrotestosterone T Testosterone

Cancer Research 2008

Efstathiou E et al

Mostaghel et al

Blanco biosiacutentesis endocrina de

esteroidesandroacutegenos

Blanco de Abiraterona inhibidor de CYP17

Expresioacuten heterogeacutenea de la biosiacutentesis de androacutegenos dentro

del microambiente tumoral oacuteseo (y primario)

43

Amplificacioacuten RA

bull 50ndash85 de los

casos CRPC 1

bull Sobreexpresioacuten

RA2

ndash Incremento

sensibilidad a

niveles bajos de

androgenos

AR

TDH

T

NUCLEUS

CYTOPLASM

1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308

DHT Dihydrotestosterone T Testosterone

Tumores primario Metastasis resistente

a la Castracioacuten

Scher et al

Endocrine-Related

Cancer 112004459

The Androgen Receptor esta

sobreexpresado

Incremento DNA de los RA

o

Variantes RA

bull Incremento de

valores de

variantes de RA

en pacientes con

CRPC1

bull Variantes pueden

tener actividad

intriacutenseca AR splice variant

TDH

T

DHT Dihydrotestosterone T Testosterone

1 Watson PA et al Proc Natl Acad Sci 201010716759ndash16765 2 Hu R et al Cancer Res 20096916ndash22

3 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

NUCLEUS

CYTOPLASM

Exon 1

Exon 1

Las variantes de RA pueden estar asociadas con

progresioacuten de caacutencer de proacutestata y puede ser

androacutegeno independiente Nuclear localization

N-terminal domain DBD HR Ligand-Binding Domain

NC dimerization and

transactivation (TAU-1 TAU-

5)

DNA-dependent

dimerization

Hsp-binding AF-2-mediated NC

dimerization and coregulator binding

ARFull length

Exon 2 Cryptic

Exon 2bAR 122bCE from intron sequence between exon 2 and 3

Exon 1 Exon 2Exon 3

Cryptic

Exon 14AR-V7

Differences in CE sequence and site of stop codon

CE from intron sequence between exon 3 and 4

Exon 2Exon 3

Exon 4Exon 5

Exon 6Exon 7

deleted in

ARv567es

Exon 8

Frame shift create stop

codon after novel 10aa

ARv567es

Mostaghel et al J Clin Oncol 2011 29(7S) Abstract 18 (Poster Presentation)

Activacioacuten por Tirosina cinasa bull Entrecruzamiento de las

viacuteas de sentildealizacioacuten entre factores de crecimiento pueden estimular crecimiento consin actividad de RA 12

bull Cinasas involucradas12

ndash ERK

ndash AKT

ndash PI3K

ndash mTOR

ndash Src

NUCLEUS

CYTOPLASM

Receptor

tyrosine kinase

PI3KAKTERKmTOR

ERK Extracellular signal-regulated kinase mTOR Mammalian target of rapamycin

PI3K Phosphatidylinositol-3 kinase

1 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308

2 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

Clasificacioacuten molecular de la progresioacuten del caacutencer de proacutestata

Fundamentos para la decisioacuten del tratamientoChristopher J Logothetis Gary E Gallick Sankar N Maity et al

NUEVA CLASIFICACIOacuteN MOLECULAR DE LA

PROGRESIOacuteN DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

FASE ENDOCRINO-DEPENDIENTE HORMONODEPENDIENTE

INICIA PROGRESIOacuteN EN ldquoESPIRAL ldquo

FASE DEPENDIENTE DE MICROAMBIENTE

FASE DE CEacuteLULAS TUMORALES AUTOacuteNOMAS

En hombres sanos la siacutentesis de androacutegenos comienza en

las glaacutendulas adrenales o en los testiacuteculos donde el

colesterol es metabolizado en hormonas

Existen dos pasos importantes en la siacutentesis de androacutegenos

bull La reaccioacuten 17α- hidroxilasa que es catalizada por

la CYP 17 y

bull La reaccioacuten 1720-liasa que tambieacuten es catalizada

por la CYP 17

Racional para desarrollo de

Abiraterona

NO olvidar prescribir terapia de remplazo de esteroides cuando se utilizan inhibidores

de CYP17 para evitar una crisis adrenal

La inhibicioacuten de la CYP 17 tiene

un espectro de accioacuten amplio

V60

COU-AA-301

Acetato Abiraterona

1000 mg diario

Placebo diario

Fase 3 multinacional multicentrico randomizado doble ciego controlado con placebo

(147 centros en 13 paises USA Europa Australia Canada)

OS (25 improvement HR 08)Endpoint Primario

bull 1195 pacientes con progresioacuten

mCRPC

bull Falla a 1 o 2 regiacutemenes de

quimioterapia una de las

cuales debe ser docetaxelbull Rand 21

bull Estratificacioacuten por

bull ECOG performance status

(0-1 vs 2)

bull Peor dolor presente en las

24 horas previas (BPI forma

simple 0-3 [ausente] vs 4-

10 [presente])

bull QMT previas (1 vs 2)

bull Tipo de progresioacuten (PSA

solo vs Radioloacutegica con o

sin progresioacuten PSA)

TRATAMIENTO

HASTA

PROGRESIacuteON

Prednisona 5mg dos vecesdiacutea

Prednisona 5mg dos vecesdiacutea

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

V60

COU-AA-301

Caracteriacutesticas de Pacientes

AA (n = 797)

Placebo (n = 398)

Total (n = 1195)

Mediana edad antildeos (rango)

690 (42-95)

690 (39-90)

690(39-95)

Raza

Blancos 933 927 931

Negros 35 38 36

Asiaticos 14 23 17

ECOG-PS 2 107 111 108

Dolor significativo presente

443 440 442

2 esquemas de QMT previas

282 284 283

Progresioacuten radioloacutegica

701 686 696

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO

V60

COU-AA-301

Caracteriacutesticas Basales de Enfermedad

AA (n = 797)

Placebo (n = 398)

Extensioacuten visceral

Osea 892 904

Ganglionar 454 415

Metastasis Visceral 290 241

Hiacutegado 113 76

Pulmoacuten 130 114

Otros organos 58 53

PSA (mediana ngmL) 1288 1377

Hemoglobina (mediana

gdL)

118 118

Fosfatasa Alcalina (median

IUL)

1335 1340

LDH (median IUL) 2230 2375

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO

V60

COU-AA-301

Mediana duracioacuten de seguimiento 202 ms

Mediana duracioacuten de tratamiento 8 ms con AA vs 4 ms con placebo

HR (95 CI) 074 (064-086)

p lt 00001

AA median OS (95 CI)

158 months (148-170)

Placebo median OS (95 CI)

112 months (104-131)

100

80

60

40

20

0

0

Su

rviv

al (

)

6 12 18 24

797

398

657

306

473

183

273

100

15

6

Time to Death (Months)

30

0

0

AA

Placebo

AA

Placebo

Fizazi et al ESMO 2011 abstract 7000 (oral presentation)

Anaacutelisis final beneficio Supervivencia Global

V60

COU-AA-301

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

El beneficio en Supervivencia obtenido es

consistente en la mayoriacutea de los subgrupos

V60

COU-AA-301

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

Mediana OS ndash AA vs Placebo

1 Liacutenea previa de QMT 171 vs 117 meses (HR=071 95 CI059-085)

2 Liacuteneas previas de QMT 142 vs 104 meses (HR=080 95 CI 061-103)

1 Liacutenea previa de QMT100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

557

275

467

214

348

130

210

72

9

5

AA

Placebo

30

0

0

100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

240

123

190

92

125

53

63

28

6

1

AA

Placebo

30

0

0

Abiraterona

171 meses

Placebo

117 meses

Abiraterona

142 mesesPlacebo

104 meses

Su

perv

ive

nc

ia(

)

Su

pe

rviv

en

cia

()

Tiempo a Muerte (Meses) Tiempo a Muerte (Meses)

2 Liacuteneas previas de QMT

Beneficio en supervivencia observado en

pacientes que recibieron 1 o 2 liacuteneas de QMT

V60

COU-AA-301

Tasa de Respuesta de PSA Total y Confirmada

Significativamente mayor en AA

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

AA Placebo

Total

Confirmed385

295

10155

p lt 00001

p lt 00001

Tasa

de R

esp

ue

sta

PS

A (

)

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

V60

COU-AA-301

Conclusiones (1)

Con mayor seguimiento la magnitud del tratamiento con

AA en supervivencia global se incremento en pacientes

con CPCR metastasico progresados a Docetaxel

ndash Mediana OS incremento de 112 a 158 meses

ndash 26 reduccioacuten del riesgo de muerte (HR = 074)

El beneficio en OS con AA fue consistente en todos los

subgrupos de pacientes

El beneficio cliacutenico se mantuvo aun en subgrupos de

pacientes difiacuteciles de tratar

ndash Pacientes antildeosos

ndash Pacientes con enfermedad visceral

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

V60

COU-AA-301

Uso de Inhibidores de la Biosiacutentesis de

Androacutegenos

V60

COU-AA-301

50 incremento en DFS radiologica and 25 incremento en OSEndpoint Primario

bull 1000 pacientes

CRPC

metastasico

asintomaacutetico o

moderadamente

sintomaacutetico

bull QMT naiumlve

bull Rand 21

bull Estratificacioacuten

ECOG

performance

status (0 vs 1)

Acetato Abiraterona

1000 mg diario

Placebo diario

Prednisona 5mg dos

vecesdiacutea

Prednisona 5mg dos

vecesdiacutea

TRATAMIENTO

HASTA

PROGRESIacuteON

V60

COU-AA-301

Abiraterona duplica el tiempo a rPFS

IA3 data rPFS assessed by investigator review at prespecified IA

100

80

60

40

20

0

0

Su

bje

cts

Witho

ut P

rog

ressio

n

or

De

ath

(

)

6 12 18 30 3624

546

542

389

244

240

133

157

78

20

7

0

0

Abiraterone

Prednisone

117

45

Months From Randomization

Abiraterone

Prednisone

Abiraterone (median mos) 165

Prednisone (median mos) 83

HR (95 CI) 053 (045-062)

p Value lt 00001

1593 21 27 33

485

406

311

176

195

99

131

62

66

20

4

0

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

V60

COU-AA-301

02 075 1 15

83

83

74

83

74

111

57

81

83

82

58

102

56

108

56

97

82

83

Variable Subgroup

Median (months)

AA Pred HR 95 CI

Favors

abiraterone

Favors

prednisone

165

164

180

167

107

207

112

166

165

149

128

194

141

166

136

194

166

163

ALL

0

1

0-1

2-3

YES

NO

lt 65

ge 65

ge 75

YES

NO

YES

NO

YES

NO

NA

Other

All subjects

Baseline ECOG

Baseline BPI

Bone metastasis only at entry

Age

Baseline PSA above median

Baseline LDH above median

Baseline ALK-P above median

Region

053

056

043

053

061

055

051

048

055

064

054

048

047

057

054

048

051

056

(045-062)

(047-067)

(030-061)

(043-065)

(044-083)

(042-071)

(041-062)

(035-066)

(046-067)

(048-084)

(043-068)

(038-061)

(038-060)

(045-071)

(043-068)

(038-061)

(040-063)

(045-071)

336542

256414

80128

208346

91147

124241

212301

100155

236387

104165

163260

173282

165259

171283

157256

179286

169275

167267

EventsN

AA Pred

271546

217416

54130

182370

68129

96238

175308

70135

201411

92185

157282

114264

139278

132268

153279

118267

143297

128249

IA3 data LDH lactate dehydrogenase ALK-P alkaline phosphatase

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

Beneficio en rPFS en los subgrupos de

pacientes

V60

COU-AA-301

Beneficio en OS para Abiraterona

IA3 data aPrespecified significance level by OrsquoBrien-Fleming Boundary = 00035

100

80

60

40

20

0

0

Su

bje

cts

Witho

ut D

ea

th (

)

6 12 18 30 3624

546

542

524

508

482

465

421

400

68

67

0

0

Abiraterone

Prednisone

333

283

Months From Randomization

Abiraterone

Prednisone

Abiraterone (median mos) 353

Prednisone (median mos) 301

HR (95 CI) 079 (066-095)

p Valuea 00151

1593 21 27 33

538

534

503

492

452

437

393

361

175

153

15

9

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

V60

COU-AA-301

Conclusiones

ndash Tanto la supervivencia global libre de progresioacuten

radioloacutegica y los end point secundarios son

favorables para los pacientes que recibieron

abiraterona

ndash El perfil de toxicidad no se modifico con respecto al

estudio en pacientes post docetaxel

ndash Se continua investigando esta droga en pacientes

con estadios mas tempranos de la enfermedad

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Antagonistas del receptor de

androacutegenos

V60

COU-AA-301

TRATAMIENTO DE RESISTENCIA A

CASTRACIOacuteN

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MDV3100 primer antagonista del

receptor de androacutegenos que tiene triple

accioacuten

MDV3100 enlentece el crecimiento tumoral e

induce muerte celular por medio de tres viacuteas

de accioacuten complementarias

Bloquea la unioacuten de testosterona al

receptor androgeacutenico

Impide la internalizacioacuten del RA al nuacutecleo

de la ceacutelula tumoral (traslocacioacuten nuclear)

Inhibe la unioacuten al ADN

V60

COU-AA-301

bull El objetivo primario del estudio es evaluar la

supervivencia global No utiliza corticoterapia

concomitante

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

Placebo PO daily (n = 390)

MDV3100 160 mg PO daily (n = 780)

Pacientes con mCPRC progresado

a docetaxel

(N = 1170)

V60

COU-AA-301

bull Mediana SG fue 18middot4 meses en la rama enzalutamida vs 13middot6 meses en la rama

placebo (plt0middot001)

bull Enzalutamida mejoroacute significativamente la supervivencia global tiempo a progresioacuten

de PSA y SLPr con un perfil de toxicidad bajo

bull Convulsiones en menos de 1 de los pacientes

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA G

LO

BA

L 48 meses

V60

COU-AA-301

bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses

para placebo (plt0middot001)

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA L

IBR

E D

E

PR

OG

RE

SIOacute

N R

AD

IOG

RAacute

FIC

A

V60

COU-AA-301

Conclusiones

Enzalutamida extiende de manera significativa la

supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata

metastasico resistente a castracioacuten

V60

COU-AA-301

V60

COU-AA-301

324m

302m

Otras terapias endoacutecrinas

Estroacutegenos

Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH

Supresioacuten de LH hipofisiaria

Competencia con testosterona por el receptor de

hormona esteroideo efecto citotoacutexico

Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2

semanas

Efectos secundarios

Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia

Previene peacuterdida oacutesea

Ketoconazol

Es inhibidor menos selectivo CYP17

Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos

Dosis 200-400 mg tid

Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos

Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash

Pxacutes con BAT se susp AA

N= 260

Ketoconazol400 mg tid

Hidrocortisona

Hidrocortisona

KETOCONAZOL

TR (gt50 APE) SLP APE SVG

27p=002

86 meses(ncs)

153

meses (ncs)

ABIRATERONA

TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA

SVG

62p=lt0001

165mp=0001

35 mp=01

Manejos QUIMIO-HORMONALES

E3805

CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen

Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in

Prostate Cancer

Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn

Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish

Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel

Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola

Early Chemo+ADT A debate in one slide

ndash a need for randomized phase 3 trial

bull Pro

ndash Attack de-novo testosterone

independent clones early - allow ADT

to keep PrCa in remission longer

ndash Some patients at the time of

progression are too frail for chemo

bull Conndash ADT will take cells out of

cycle and be less responsive to cytotoxics

ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy

Androgen Deprivation Therapy

Regression Re-emergence

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

E3805 ndash CHAARTED Treatment

STRATIFICATION

Extent of Mets

-High vs Low

Age

ge70 vs lt 70yo

ECOG PS

- 0-1 vs 2

CABgt 30 days

-Yes vs No

SRE Prevention

-Yes vs No

Prior Adjuvant ADT

le12 vs gt 12 months

R

A

N

D

O

M

I

Z

E

ARM A

ADT + Docetaxel

75mgm2 every 21

days for maximum

6 cycles

ARM B

ADT (androgen

deprivation therapy

alone)

Evaluate

every 3 weeks

while

receiving

docetaxel and

at week 24

then every 12

weeks

Evaluate

every 12

weeks

Follow for time

to progression

and overall

survival

Chemotherapy

at investigatorrsquos

discretion at

progression

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization

bull Intermittent ADT dosing was not allowed

bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone

Key Eligibility Criteria

bull Metastatic prostate cancer

ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue

bull Prior ADT limited to

ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24

months and no progression within 12 months of finish

bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)

bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and

neurological function suitable for docetaxel

bull No prior docetaxel

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33

improvement in median OS (with all versions)

High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases

(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Original Design

high volume only

First Revision allow

low volume

Final Design

Adjustment of

projected OS based

on new data

(S9346)

Sample size 568 600 780

Median OS

High volume ADT

24 months 24 months 33 months

(44 months in C-HT)

Median OS

Low volume ADT

Not enrolled 48 months 67 months

(89 months in C-HT)

with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)

Patient characteristics

ADT + Doc

(N=397)

ADT alone (N=393)

N N

Volume of Mets

Low 134 338 142 361

High 263 662 251 639

Gleason Score

4-6 21 59 21 61

7 96 269 82 239

8-10 240 672 240 700

Unknown 40 50

PSA (ngmL) at time of ADT start

Median 560 505

Range 04-85401 01-80560

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Primary endpoint Overall survival

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 397 101 296 576B 393 136 257 440

Pro

ba

bility

HR=061 (047-080) p=00003

Median OS

ADT + D 576 months

ADT alone 440 months

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Causes of Death

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)

N N

Due to prostate

cancer

84 832 112 836

Due to protocol Rx 1 10 0 00

Other cause 8 79 11 82

Unknown 8 79 11 82

Missing 0 2

Total 101 136

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 134 19 115 B 142 26 116

Pro

ba

bility

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 263 82 181 492B 251 110 141 322

Pro

bability

In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month

improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team

OS by extent of metastatic disease at start of ADT

High volume Low volume

p=00006

HR=060 (045-081)

Median OS

ADT + D 492 months

ADT alone 322 months

p=01398

HR=063 (034-117)

Median OS

ADT + D Not reached

ADT alone Not reached

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docetaxel

benefited all

subgroups

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docet

(N=397)

N

ADT alone (N=393)

N

Biochem Sympt Radiog PD145 174

Symptom or Radiograph PD93 133

Docetaxel 49 129

Other Chemotherapy

Cabazitaxel 43 29

Mitoxantrone ampor Platinum22 23

Hormonal Therapy

AbirateroneEnzalutamide92 79

Antiandrogenketoconazole87 99

Immunotherapy

Sipuleucel T 20 18

Radiotherapy 54 67

Therapy beyond progression

Conclusion

bull The combination of standard ADT and 6 cycles

of docetaxel significantly improved overall

survival compared to standard ADT alone in

men with hormone sensitive prostate cancer

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Clinical interpretation

bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an

appropriate option for men with metastatic prostate cancer

commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy

bull The benefit in patients with a high volume of metastases is

clear and justifies the treatment burden

ndash longer follow-up is required for patients with low volume

metastatic disease

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

TRATAMIENTO PERSONALIZADO

Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata

durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer

de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de

cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente

con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA

En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe

seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal

GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas

Caso Cliacutenico

Caacutencer Proacutestata

Dr Yamil Loacutepez Chuken

Datos Generales

NOMBRE JGJA GENERO

Masculino

EDAD 70 ANtildeOS

ORIGEN

Torreoacuten Coahuila

OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente

gerente sucursal bancaria

ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA

TABAQUISMO negativo OH (+)

social

Quiruacutergicos RTU 2007 ver

adelante

Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios

en 2004

Resto interrogado y negado

PEEA

Fecha Evento

Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con

facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo

meacutedico

Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal

RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)

Ago 2007Prostatectomiacutea Radical

Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)

Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento

Agosto

2007

Prostatectomiacutea Radical

HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no

componente neuroendocrino

Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm

Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica

loacutebulo derecho

Vesiacuteculas

SeminalesNo afectadas

Invasioacuten vascular Presente

Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula

Gleason 3+5 8

Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos

TNM pT3a N0 M0 EC III

PEEA

Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL

Sep 2007

RADIONCOLOGIacuteA

Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones

teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes

Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL

Sep 2008APE 151 ngdL

Se solicita GGO y estudios extensioacuten

Nov 2008APE 198 ngdL

GGO TT y US Abdomen negativos para AT

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia

Falla post Prostatectomiacutea

gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones

Falla post RT

Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir

Fenoacutemeno de rebote de PSA

Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE

post RT y post Cxacutes

Estudios complementarios de extensioacuten tumoral

Papel del PET CT colina

Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica

Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Nov

2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)

Enero

2009

APE 01 ngdL

TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria

Continua BAT

Enero

2009 a

Febrero

2010

APE 001 ngml (28-Ene-09)

APE 001 ngml (3-feb-09)

APE 001 ngml (6-May-09)

APE 002 ngml (1-Ago-09)

APE 009 ngml (29-Oct-09)

APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT

APE 033 ngml (29-Dic-09)

Seguimiento del casoFecha Evento

Febrero

2010

Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo

No se miden niveles testosterona

Marzo

2011

APE 393 ngdL

Asx

Sep

2011

APE 1485 ngdL

Clinicamente asx

Sep

2011 a

May

2012

Docetaxel x 10

APE 32 ngdL

Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT

GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4

costilla clinicamente asx

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Mayo 2012

Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +

Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)

APE 161 ngdL

ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS

APE 72 ngdL Sepacute12 Asx

APE 669 ngdL Agoacute12 Asx

APE 667 ngdL Novacute12 Asx

APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol

APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene

APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT

Seguimiento del casoFecha Evento

Julio

2014

Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor

por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo

Previamente estaba con zolendronato

Agosto

2013

APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento

Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa

Marzo

2014

RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y

neumoniacutea obstructiva

BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente

para IHQ)

APE 141 ngdL

Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos

Agosto

2014

Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl

Respuesta completa pulmonar

Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2

Seguimiento del caso

Fecha Evento

ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS

APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab

APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos

APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios

APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual

APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion

no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT

Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica

Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion

Actualidad del Caso

Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten

con importantes secuelas de la QT y que

progresa a la abiraterona

Opciones de manejo

Cabazitaxel

Enzalutamida

Radio 223

Page 29: Cáncer de Próstata, tratamiento endocrino

SVG Total 88 a BAI vs

91a BAC HR 102

(p=024)

Estudio en poblacioacuten sin enfermedad medible solo progresioacuten

por APE demostroacute NO inferioridad de BAI

N= 1386 seguidos a 69 antildeos

N = 1535

Tx GnRH x 7 m y si APE lt 4ngdL intermitencia hasta APE 20ngdL oacute basal previo

EC NO INFERIORIDAD BAI es INFERIOR en SVG vs BAC

SVG Total

58 a vs

51 a HR

110

Estudio maacutes grande con la mayor representacioacuten

en enfermedad metastaacutesica que tiende la

evidencia hacia BAC

Conclusiones BAI

Basados en el INT 0162 para enfermedad

metastaacutesica el BAC continua siendo el estaacutendar

principalmente aquellos con ganglio positivo

Para enfermedad localizada y para progresioacuten

bioquiacutemica la evidencia es inconclusa y se debe

de informar al paciente de los riesgos y

beneficios de dicha modalidad

Mecanismos de Resistencia

Endoacutecrinas

Historia Natural del Caacutencer de prostata

bull Diferentes etapas en el transcurso de la enfermedad

Under the care of

ONCOLOGIST

UROLOGO

No metastatico Metastatico

Tratamiento

local

Bloqueo

Androgenico

Tratamiento despues de

agonistas LHRH y

antiandrogenos

Tratamiento primera liacutenea

Tratamiento rescate

Muerte

ONCOLOGO MEDICO

Higano C et al In Figg WD et al Drug management of prostate cancer 2010

Carga tumoral

Asintomaticos Sintomaticos

Hormonosensible Resistente a la castracioacuten

Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR- Progresioacuten del caacutencer de proacutestata en un medio bajo en testosterona

Dos teoriacuteas principales

Ceacutelulas secretoras luminales (AR+)

Ceacutelulas intermedias (AR-)

Ceacutelulas madre adultas en proacutestata

(AR-)

Ceacutelulas amplificadoras

de traacutensito (AR-)

ADT

Apoptosis masiva de ceacutelulas luminales AR+

ADAPTACIOacuteN

Crecimiento en un medio escaso

de testosterona

PROLIFERACIOacuteN CLONAL

(ceacutelulas AR negativas)

En la mayoriacutea de los pacientes ambas teoriacuteas coexisten respuesta a ADT en algunas

metaacutestasis pueden acompantildearse de una progresioacuten radioloacutegicacliacutenica en otros sitios

de metaacutestasis

Tombal B Eur J Cancer 2011 47 S179-188

Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR-

en la biopsia de un mismo paciente

Ceacutelulas tumorales

AR negativas

Ceacutelulas tumorales

AR positivas

Beltran H Cancer discovery 2011 1 487-495

AR

TDH

T

NUCLEUS

CYTOPLASM

Persistencia de produccioacuten de androacutegenos

bull Androacutegenos

producidos en

suprarrenales12

bull Androgenos

sintetizados de

novo por ceacutelulas

tumorales1

1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308

DHT Dihydrotestosterone T Testosterone

Cancer Research 2008

Efstathiou E et al

Mostaghel et al

Blanco biosiacutentesis endocrina de

esteroidesandroacutegenos

Blanco de Abiraterona inhibidor de CYP17

Expresioacuten heterogeacutenea de la biosiacutentesis de androacutegenos dentro

del microambiente tumoral oacuteseo (y primario)

43

Amplificacioacuten RA

bull 50ndash85 de los

casos CRPC 1

bull Sobreexpresioacuten

RA2

ndash Incremento

sensibilidad a

niveles bajos de

androgenos

AR

TDH

T

NUCLEUS

CYTOPLASM

1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308

DHT Dihydrotestosterone T Testosterone

Tumores primario Metastasis resistente

a la Castracioacuten

Scher et al

Endocrine-Related

Cancer 112004459

The Androgen Receptor esta

sobreexpresado

Incremento DNA de los RA

o

Variantes RA

bull Incremento de

valores de

variantes de RA

en pacientes con

CRPC1

bull Variantes pueden

tener actividad

intriacutenseca AR splice variant

TDH

T

DHT Dihydrotestosterone T Testosterone

1 Watson PA et al Proc Natl Acad Sci 201010716759ndash16765 2 Hu R et al Cancer Res 20096916ndash22

3 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

NUCLEUS

CYTOPLASM

Exon 1

Exon 1

Las variantes de RA pueden estar asociadas con

progresioacuten de caacutencer de proacutestata y puede ser

androacutegeno independiente Nuclear localization

N-terminal domain DBD HR Ligand-Binding Domain

NC dimerization and

transactivation (TAU-1 TAU-

5)

DNA-dependent

dimerization

Hsp-binding AF-2-mediated NC

dimerization and coregulator binding

ARFull length

Exon 2 Cryptic

Exon 2bAR 122bCE from intron sequence between exon 2 and 3

Exon 1 Exon 2Exon 3

Cryptic

Exon 14AR-V7

Differences in CE sequence and site of stop codon

CE from intron sequence between exon 3 and 4

Exon 2Exon 3

Exon 4Exon 5

Exon 6Exon 7

deleted in

ARv567es

Exon 8

Frame shift create stop

codon after novel 10aa

ARv567es

Mostaghel et al J Clin Oncol 2011 29(7S) Abstract 18 (Poster Presentation)

Activacioacuten por Tirosina cinasa bull Entrecruzamiento de las

viacuteas de sentildealizacioacuten entre factores de crecimiento pueden estimular crecimiento consin actividad de RA 12

bull Cinasas involucradas12

ndash ERK

ndash AKT

ndash PI3K

ndash mTOR

ndash Src

NUCLEUS

CYTOPLASM

Receptor

tyrosine kinase

PI3KAKTERKmTOR

ERK Extracellular signal-regulated kinase mTOR Mammalian target of rapamycin

PI3K Phosphatidylinositol-3 kinase

1 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308

2 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

Clasificacioacuten molecular de la progresioacuten del caacutencer de proacutestata

Fundamentos para la decisioacuten del tratamientoChristopher J Logothetis Gary E Gallick Sankar N Maity et al

NUEVA CLASIFICACIOacuteN MOLECULAR DE LA

PROGRESIOacuteN DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

FASE ENDOCRINO-DEPENDIENTE HORMONODEPENDIENTE

INICIA PROGRESIOacuteN EN ldquoESPIRAL ldquo

FASE DEPENDIENTE DE MICROAMBIENTE

FASE DE CEacuteLULAS TUMORALES AUTOacuteNOMAS

En hombres sanos la siacutentesis de androacutegenos comienza en

las glaacutendulas adrenales o en los testiacuteculos donde el

colesterol es metabolizado en hormonas

Existen dos pasos importantes en la siacutentesis de androacutegenos

bull La reaccioacuten 17α- hidroxilasa que es catalizada por

la CYP 17 y

bull La reaccioacuten 1720-liasa que tambieacuten es catalizada

por la CYP 17

Racional para desarrollo de

Abiraterona

NO olvidar prescribir terapia de remplazo de esteroides cuando se utilizan inhibidores

de CYP17 para evitar una crisis adrenal

La inhibicioacuten de la CYP 17 tiene

un espectro de accioacuten amplio

V60

COU-AA-301

Acetato Abiraterona

1000 mg diario

Placebo diario

Fase 3 multinacional multicentrico randomizado doble ciego controlado con placebo

(147 centros en 13 paises USA Europa Australia Canada)

OS (25 improvement HR 08)Endpoint Primario

bull 1195 pacientes con progresioacuten

mCRPC

bull Falla a 1 o 2 regiacutemenes de

quimioterapia una de las

cuales debe ser docetaxelbull Rand 21

bull Estratificacioacuten por

bull ECOG performance status

(0-1 vs 2)

bull Peor dolor presente en las

24 horas previas (BPI forma

simple 0-3 [ausente] vs 4-

10 [presente])

bull QMT previas (1 vs 2)

bull Tipo de progresioacuten (PSA

solo vs Radioloacutegica con o

sin progresioacuten PSA)

TRATAMIENTO

HASTA

PROGRESIacuteON

Prednisona 5mg dos vecesdiacutea

Prednisona 5mg dos vecesdiacutea

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

V60

COU-AA-301

Caracteriacutesticas de Pacientes

AA (n = 797)

Placebo (n = 398)

Total (n = 1195)

Mediana edad antildeos (rango)

690 (42-95)

690 (39-90)

690(39-95)

Raza

Blancos 933 927 931

Negros 35 38 36

Asiaticos 14 23 17

ECOG-PS 2 107 111 108

Dolor significativo presente

443 440 442

2 esquemas de QMT previas

282 284 283

Progresioacuten radioloacutegica

701 686 696

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO

V60

COU-AA-301

Caracteriacutesticas Basales de Enfermedad

AA (n = 797)

Placebo (n = 398)

Extensioacuten visceral

Osea 892 904

Ganglionar 454 415

Metastasis Visceral 290 241

Hiacutegado 113 76

Pulmoacuten 130 114

Otros organos 58 53

PSA (mediana ngmL) 1288 1377

Hemoglobina (mediana

gdL)

118 118

Fosfatasa Alcalina (median

IUL)

1335 1340

LDH (median IUL) 2230 2375

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO

V60

COU-AA-301

Mediana duracioacuten de seguimiento 202 ms

Mediana duracioacuten de tratamiento 8 ms con AA vs 4 ms con placebo

HR (95 CI) 074 (064-086)

p lt 00001

AA median OS (95 CI)

158 months (148-170)

Placebo median OS (95 CI)

112 months (104-131)

100

80

60

40

20

0

0

Su

rviv

al (

)

6 12 18 24

797

398

657

306

473

183

273

100

15

6

Time to Death (Months)

30

0

0

AA

Placebo

AA

Placebo

Fizazi et al ESMO 2011 abstract 7000 (oral presentation)

Anaacutelisis final beneficio Supervivencia Global

V60

COU-AA-301

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

El beneficio en Supervivencia obtenido es

consistente en la mayoriacutea de los subgrupos

V60

COU-AA-301

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

Mediana OS ndash AA vs Placebo

1 Liacutenea previa de QMT 171 vs 117 meses (HR=071 95 CI059-085)

2 Liacuteneas previas de QMT 142 vs 104 meses (HR=080 95 CI 061-103)

1 Liacutenea previa de QMT100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

557

275

467

214

348

130

210

72

9

5

AA

Placebo

30

0

0

100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

240

123

190

92

125

53

63

28

6

1

AA

Placebo

30

0

0

Abiraterona

171 meses

Placebo

117 meses

Abiraterona

142 mesesPlacebo

104 meses

Su

perv

ive

nc

ia(

)

Su

pe

rviv

en

cia

()

Tiempo a Muerte (Meses) Tiempo a Muerte (Meses)

2 Liacuteneas previas de QMT

Beneficio en supervivencia observado en

pacientes que recibieron 1 o 2 liacuteneas de QMT

V60

COU-AA-301

Tasa de Respuesta de PSA Total y Confirmada

Significativamente mayor en AA

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

AA Placebo

Total

Confirmed385

295

10155

p lt 00001

p lt 00001

Tasa

de R

esp

ue

sta

PS

A (

)

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

V60

COU-AA-301

Conclusiones (1)

Con mayor seguimiento la magnitud del tratamiento con

AA en supervivencia global se incremento en pacientes

con CPCR metastasico progresados a Docetaxel

ndash Mediana OS incremento de 112 a 158 meses

ndash 26 reduccioacuten del riesgo de muerte (HR = 074)

El beneficio en OS con AA fue consistente en todos los

subgrupos de pacientes

El beneficio cliacutenico se mantuvo aun en subgrupos de

pacientes difiacuteciles de tratar

ndash Pacientes antildeosos

ndash Pacientes con enfermedad visceral

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

V60

COU-AA-301

Uso de Inhibidores de la Biosiacutentesis de

Androacutegenos

V60

COU-AA-301

50 incremento en DFS radiologica and 25 incremento en OSEndpoint Primario

bull 1000 pacientes

CRPC

metastasico

asintomaacutetico o

moderadamente

sintomaacutetico

bull QMT naiumlve

bull Rand 21

bull Estratificacioacuten

ECOG

performance

status (0 vs 1)

Acetato Abiraterona

1000 mg diario

Placebo diario

Prednisona 5mg dos

vecesdiacutea

Prednisona 5mg dos

vecesdiacutea

TRATAMIENTO

HASTA

PROGRESIacuteON

V60

COU-AA-301

Abiraterona duplica el tiempo a rPFS

IA3 data rPFS assessed by investigator review at prespecified IA

100

80

60

40

20

0

0

Su

bje

cts

Witho

ut P

rog

ressio

n

or

De

ath

(

)

6 12 18 30 3624

546

542

389

244

240

133

157

78

20

7

0

0

Abiraterone

Prednisone

117

45

Months From Randomization

Abiraterone

Prednisone

Abiraterone (median mos) 165

Prednisone (median mos) 83

HR (95 CI) 053 (045-062)

p Value lt 00001

1593 21 27 33

485

406

311

176

195

99

131

62

66

20

4

0

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

V60

COU-AA-301

02 075 1 15

83

83

74

83

74

111

57

81

83

82

58

102

56

108

56

97

82

83

Variable Subgroup

Median (months)

AA Pred HR 95 CI

Favors

abiraterone

Favors

prednisone

165

164

180

167

107

207

112

166

165

149

128

194

141

166

136

194

166

163

ALL

0

1

0-1

2-3

YES

NO

lt 65

ge 65

ge 75

YES

NO

YES

NO

YES

NO

NA

Other

All subjects

Baseline ECOG

Baseline BPI

Bone metastasis only at entry

Age

Baseline PSA above median

Baseline LDH above median

Baseline ALK-P above median

Region

053

056

043

053

061

055

051

048

055

064

054

048

047

057

054

048

051

056

(045-062)

(047-067)

(030-061)

(043-065)

(044-083)

(042-071)

(041-062)

(035-066)

(046-067)

(048-084)

(043-068)

(038-061)

(038-060)

(045-071)

(043-068)

(038-061)

(040-063)

(045-071)

336542

256414

80128

208346

91147

124241

212301

100155

236387

104165

163260

173282

165259

171283

157256

179286

169275

167267

EventsN

AA Pred

271546

217416

54130

182370

68129

96238

175308

70135

201411

92185

157282

114264

139278

132268

153279

118267

143297

128249

IA3 data LDH lactate dehydrogenase ALK-P alkaline phosphatase

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

Beneficio en rPFS en los subgrupos de

pacientes

V60

COU-AA-301

Beneficio en OS para Abiraterona

IA3 data aPrespecified significance level by OrsquoBrien-Fleming Boundary = 00035

100

80

60

40

20

0

0

Su

bje

cts

Witho

ut D

ea

th (

)

6 12 18 30 3624

546

542

524

508

482

465

421

400

68

67

0

0

Abiraterone

Prednisone

333

283

Months From Randomization

Abiraterone

Prednisone

Abiraterone (median mos) 353

Prednisone (median mos) 301

HR (95 CI) 079 (066-095)

p Valuea 00151

1593 21 27 33

538

534

503

492

452

437

393

361

175

153

15

9

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

V60

COU-AA-301

Conclusiones

ndash Tanto la supervivencia global libre de progresioacuten

radioloacutegica y los end point secundarios son

favorables para los pacientes que recibieron

abiraterona

ndash El perfil de toxicidad no se modifico con respecto al

estudio en pacientes post docetaxel

ndash Se continua investigando esta droga en pacientes

con estadios mas tempranos de la enfermedad

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Antagonistas del receptor de

androacutegenos

V60

COU-AA-301

TRATAMIENTO DE RESISTENCIA A

CASTRACIOacuteN

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MDV3100 primer antagonista del

receptor de androacutegenos que tiene triple

accioacuten

MDV3100 enlentece el crecimiento tumoral e

induce muerte celular por medio de tres viacuteas

de accioacuten complementarias

Bloquea la unioacuten de testosterona al

receptor androgeacutenico

Impide la internalizacioacuten del RA al nuacutecleo

de la ceacutelula tumoral (traslocacioacuten nuclear)

Inhibe la unioacuten al ADN

V60

COU-AA-301

bull El objetivo primario del estudio es evaluar la

supervivencia global No utiliza corticoterapia

concomitante

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

Placebo PO daily (n = 390)

MDV3100 160 mg PO daily (n = 780)

Pacientes con mCPRC progresado

a docetaxel

(N = 1170)

V60

COU-AA-301

bull Mediana SG fue 18middot4 meses en la rama enzalutamida vs 13middot6 meses en la rama

placebo (plt0middot001)

bull Enzalutamida mejoroacute significativamente la supervivencia global tiempo a progresioacuten

de PSA y SLPr con un perfil de toxicidad bajo

bull Convulsiones en menos de 1 de los pacientes

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA G

LO

BA

L 48 meses

V60

COU-AA-301

bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses

para placebo (plt0middot001)

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA L

IBR

E D

E

PR

OG

RE

SIOacute

N R

AD

IOG

RAacute

FIC

A

V60

COU-AA-301

Conclusiones

Enzalutamida extiende de manera significativa la

supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata

metastasico resistente a castracioacuten

V60

COU-AA-301

V60

COU-AA-301

324m

302m

Otras terapias endoacutecrinas

Estroacutegenos

Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH

Supresioacuten de LH hipofisiaria

Competencia con testosterona por el receptor de

hormona esteroideo efecto citotoacutexico

Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2

semanas

Efectos secundarios

Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia

Previene peacuterdida oacutesea

Ketoconazol

Es inhibidor menos selectivo CYP17

Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos

Dosis 200-400 mg tid

Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos

Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash

Pxacutes con BAT se susp AA

N= 260

Ketoconazol400 mg tid

Hidrocortisona

Hidrocortisona

KETOCONAZOL

TR (gt50 APE) SLP APE SVG

27p=002

86 meses(ncs)

153

meses (ncs)

ABIRATERONA

TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA

SVG

62p=lt0001

165mp=0001

35 mp=01

Manejos QUIMIO-HORMONALES

E3805

CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen

Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in

Prostate Cancer

Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn

Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish

Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel

Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola

Early Chemo+ADT A debate in one slide

ndash a need for randomized phase 3 trial

bull Pro

ndash Attack de-novo testosterone

independent clones early - allow ADT

to keep PrCa in remission longer

ndash Some patients at the time of

progression are too frail for chemo

bull Conndash ADT will take cells out of

cycle and be less responsive to cytotoxics

ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy

Androgen Deprivation Therapy

Regression Re-emergence

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

E3805 ndash CHAARTED Treatment

STRATIFICATION

Extent of Mets

-High vs Low

Age

ge70 vs lt 70yo

ECOG PS

- 0-1 vs 2

CABgt 30 days

-Yes vs No

SRE Prevention

-Yes vs No

Prior Adjuvant ADT

le12 vs gt 12 months

R

A

N

D

O

M

I

Z

E

ARM A

ADT + Docetaxel

75mgm2 every 21

days for maximum

6 cycles

ARM B

ADT (androgen

deprivation therapy

alone)

Evaluate

every 3 weeks

while

receiving

docetaxel and

at week 24

then every 12

weeks

Evaluate

every 12

weeks

Follow for time

to progression

and overall

survival

Chemotherapy

at investigatorrsquos

discretion at

progression

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization

bull Intermittent ADT dosing was not allowed

bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone

Key Eligibility Criteria

bull Metastatic prostate cancer

ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue

bull Prior ADT limited to

ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24

months and no progression within 12 months of finish

bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)

bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and

neurological function suitable for docetaxel

bull No prior docetaxel

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33

improvement in median OS (with all versions)

High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases

(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Original Design

high volume only

First Revision allow

low volume

Final Design

Adjustment of

projected OS based

on new data

(S9346)

Sample size 568 600 780

Median OS

High volume ADT

24 months 24 months 33 months

(44 months in C-HT)

Median OS

Low volume ADT

Not enrolled 48 months 67 months

(89 months in C-HT)

with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)

Patient characteristics

ADT + Doc

(N=397)

ADT alone (N=393)

N N

Volume of Mets

Low 134 338 142 361

High 263 662 251 639

Gleason Score

4-6 21 59 21 61

7 96 269 82 239

8-10 240 672 240 700

Unknown 40 50

PSA (ngmL) at time of ADT start

Median 560 505

Range 04-85401 01-80560

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Primary endpoint Overall survival

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 397 101 296 576B 393 136 257 440

Pro

ba

bility

HR=061 (047-080) p=00003

Median OS

ADT + D 576 months

ADT alone 440 months

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Causes of Death

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)

N N

Due to prostate

cancer

84 832 112 836

Due to protocol Rx 1 10 0 00

Other cause 8 79 11 82

Unknown 8 79 11 82

Missing 0 2

Total 101 136

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 134 19 115 B 142 26 116

Pro

ba

bility

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 263 82 181 492B 251 110 141 322

Pro

bability

In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month

improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team

OS by extent of metastatic disease at start of ADT

High volume Low volume

p=00006

HR=060 (045-081)

Median OS

ADT + D 492 months

ADT alone 322 months

p=01398

HR=063 (034-117)

Median OS

ADT + D Not reached

ADT alone Not reached

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docetaxel

benefited all

subgroups

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docet

(N=397)

N

ADT alone (N=393)

N

Biochem Sympt Radiog PD145 174

Symptom or Radiograph PD93 133

Docetaxel 49 129

Other Chemotherapy

Cabazitaxel 43 29

Mitoxantrone ampor Platinum22 23

Hormonal Therapy

AbirateroneEnzalutamide92 79

Antiandrogenketoconazole87 99

Immunotherapy

Sipuleucel T 20 18

Radiotherapy 54 67

Therapy beyond progression

Conclusion

bull The combination of standard ADT and 6 cycles

of docetaxel significantly improved overall

survival compared to standard ADT alone in

men with hormone sensitive prostate cancer

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Clinical interpretation

bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an

appropriate option for men with metastatic prostate cancer

commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy

bull The benefit in patients with a high volume of metastases is

clear and justifies the treatment burden

ndash longer follow-up is required for patients with low volume

metastatic disease

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

TRATAMIENTO PERSONALIZADO

Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata

durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer

de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de

cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente

con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA

En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe

seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal

GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas

Caso Cliacutenico

Caacutencer Proacutestata

Dr Yamil Loacutepez Chuken

Datos Generales

NOMBRE JGJA GENERO

Masculino

EDAD 70 ANtildeOS

ORIGEN

Torreoacuten Coahuila

OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente

gerente sucursal bancaria

ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA

TABAQUISMO negativo OH (+)

social

Quiruacutergicos RTU 2007 ver

adelante

Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios

en 2004

Resto interrogado y negado

PEEA

Fecha Evento

Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con

facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo

meacutedico

Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal

RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)

Ago 2007Prostatectomiacutea Radical

Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)

Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento

Agosto

2007

Prostatectomiacutea Radical

HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no

componente neuroendocrino

Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm

Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica

loacutebulo derecho

Vesiacuteculas

SeminalesNo afectadas

Invasioacuten vascular Presente

Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula

Gleason 3+5 8

Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos

TNM pT3a N0 M0 EC III

PEEA

Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL

Sep 2007

RADIONCOLOGIacuteA

Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones

teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes

Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL

Sep 2008APE 151 ngdL

Se solicita GGO y estudios extensioacuten

Nov 2008APE 198 ngdL

GGO TT y US Abdomen negativos para AT

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia

Falla post Prostatectomiacutea

gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones

Falla post RT

Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir

Fenoacutemeno de rebote de PSA

Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE

post RT y post Cxacutes

Estudios complementarios de extensioacuten tumoral

Papel del PET CT colina

Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica

Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Nov

2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)

Enero

2009

APE 01 ngdL

TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria

Continua BAT

Enero

2009 a

Febrero

2010

APE 001 ngml (28-Ene-09)

APE 001 ngml (3-feb-09)

APE 001 ngml (6-May-09)

APE 002 ngml (1-Ago-09)

APE 009 ngml (29-Oct-09)

APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT

APE 033 ngml (29-Dic-09)

Seguimiento del casoFecha Evento

Febrero

2010

Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo

No se miden niveles testosterona

Marzo

2011

APE 393 ngdL

Asx

Sep

2011

APE 1485 ngdL

Clinicamente asx

Sep

2011 a

May

2012

Docetaxel x 10

APE 32 ngdL

Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT

GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4

costilla clinicamente asx

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Mayo 2012

Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +

Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)

APE 161 ngdL

ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS

APE 72 ngdL Sepacute12 Asx

APE 669 ngdL Agoacute12 Asx

APE 667 ngdL Novacute12 Asx

APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol

APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene

APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT

Seguimiento del casoFecha Evento

Julio

2014

Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor

por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo

Previamente estaba con zolendronato

Agosto

2013

APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento

Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa

Marzo

2014

RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y

neumoniacutea obstructiva

BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente

para IHQ)

APE 141 ngdL

Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos

Agosto

2014

Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl

Respuesta completa pulmonar

Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2

Seguimiento del caso

Fecha Evento

ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS

APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab

APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos

APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios

APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual

APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion

no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT

Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica

Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion

Actualidad del Caso

Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten

con importantes secuelas de la QT y que

progresa a la abiraterona

Opciones de manejo

Cabazitaxel

Enzalutamida

Radio 223

Page 30: Cáncer de Próstata, tratamiento endocrino

N = 1535

Tx GnRH x 7 m y si APE lt 4ngdL intermitencia hasta APE 20ngdL oacute basal previo

EC NO INFERIORIDAD BAI es INFERIOR en SVG vs BAC

SVG Total

58 a vs

51 a HR

110

Estudio maacutes grande con la mayor representacioacuten

en enfermedad metastaacutesica que tiende la

evidencia hacia BAC

Conclusiones BAI

Basados en el INT 0162 para enfermedad

metastaacutesica el BAC continua siendo el estaacutendar

principalmente aquellos con ganglio positivo

Para enfermedad localizada y para progresioacuten

bioquiacutemica la evidencia es inconclusa y se debe

de informar al paciente de los riesgos y

beneficios de dicha modalidad

Mecanismos de Resistencia

Endoacutecrinas

Historia Natural del Caacutencer de prostata

bull Diferentes etapas en el transcurso de la enfermedad

Under the care of

ONCOLOGIST

UROLOGO

No metastatico Metastatico

Tratamiento

local

Bloqueo

Androgenico

Tratamiento despues de

agonistas LHRH y

antiandrogenos

Tratamiento primera liacutenea

Tratamiento rescate

Muerte

ONCOLOGO MEDICO

Higano C et al In Figg WD et al Drug management of prostate cancer 2010

Carga tumoral

Asintomaticos Sintomaticos

Hormonosensible Resistente a la castracioacuten

Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR- Progresioacuten del caacutencer de proacutestata en un medio bajo en testosterona

Dos teoriacuteas principales

Ceacutelulas secretoras luminales (AR+)

Ceacutelulas intermedias (AR-)

Ceacutelulas madre adultas en proacutestata

(AR-)

Ceacutelulas amplificadoras

de traacutensito (AR-)

ADT

Apoptosis masiva de ceacutelulas luminales AR+

ADAPTACIOacuteN

Crecimiento en un medio escaso

de testosterona

PROLIFERACIOacuteN CLONAL

(ceacutelulas AR negativas)

En la mayoriacutea de los pacientes ambas teoriacuteas coexisten respuesta a ADT en algunas

metaacutestasis pueden acompantildearse de una progresioacuten radioloacutegicacliacutenica en otros sitios

de metaacutestasis

Tombal B Eur J Cancer 2011 47 S179-188

Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR-

en la biopsia de un mismo paciente

Ceacutelulas tumorales

AR negativas

Ceacutelulas tumorales

AR positivas

Beltran H Cancer discovery 2011 1 487-495

AR

TDH

T

NUCLEUS

CYTOPLASM

Persistencia de produccioacuten de androacutegenos

bull Androacutegenos

producidos en

suprarrenales12

bull Androgenos

sintetizados de

novo por ceacutelulas

tumorales1

1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308

DHT Dihydrotestosterone T Testosterone

Cancer Research 2008

Efstathiou E et al

Mostaghel et al

Blanco biosiacutentesis endocrina de

esteroidesandroacutegenos

Blanco de Abiraterona inhibidor de CYP17

Expresioacuten heterogeacutenea de la biosiacutentesis de androacutegenos dentro

del microambiente tumoral oacuteseo (y primario)

43

Amplificacioacuten RA

bull 50ndash85 de los

casos CRPC 1

bull Sobreexpresioacuten

RA2

ndash Incremento

sensibilidad a

niveles bajos de

androgenos

AR

TDH

T

NUCLEUS

CYTOPLASM

1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308

DHT Dihydrotestosterone T Testosterone

Tumores primario Metastasis resistente

a la Castracioacuten

Scher et al

Endocrine-Related

Cancer 112004459

The Androgen Receptor esta

sobreexpresado

Incremento DNA de los RA

o

Variantes RA

bull Incremento de

valores de

variantes de RA

en pacientes con

CRPC1

bull Variantes pueden

tener actividad

intriacutenseca AR splice variant

TDH

T

DHT Dihydrotestosterone T Testosterone

1 Watson PA et al Proc Natl Acad Sci 201010716759ndash16765 2 Hu R et al Cancer Res 20096916ndash22

3 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

NUCLEUS

CYTOPLASM

Exon 1

Exon 1

Las variantes de RA pueden estar asociadas con

progresioacuten de caacutencer de proacutestata y puede ser

androacutegeno independiente Nuclear localization

N-terminal domain DBD HR Ligand-Binding Domain

NC dimerization and

transactivation (TAU-1 TAU-

5)

DNA-dependent

dimerization

Hsp-binding AF-2-mediated NC

dimerization and coregulator binding

ARFull length

Exon 2 Cryptic

Exon 2bAR 122bCE from intron sequence between exon 2 and 3

Exon 1 Exon 2Exon 3

Cryptic

Exon 14AR-V7

Differences in CE sequence and site of stop codon

CE from intron sequence between exon 3 and 4

Exon 2Exon 3

Exon 4Exon 5

Exon 6Exon 7

deleted in

ARv567es

Exon 8

Frame shift create stop

codon after novel 10aa

ARv567es

Mostaghel et al J Clin Oncol 2011 29(7S) Abstract 18 (Poster Presentation)

Activacioacuten por Tirosina cinasa bull Entrecruzamiento de las

viacuteas de sentildealizacioacuten entre factores de crecimiento pueden estimular crecimiento consin actividad de RA 12

bull Cinasas involucradas12

ndash ERK

ndash AKT

ndash PI3K

ndash mTOR

ndash Src

NUCLEUS

CYTOPLASM

Receptor

tyrosine kinase

PI3KAKTERKmTOR

ERK Extracellular signal-regulated kinase mTOR Mammalian target of rapamycin

PI3K Phosphatidylinositol-3 kinase

1 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308

2 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

Clasificacioacuten molecular de la progresioacuten del caacutencer de proacutestata

Fundamentos para la decisioacuten del tratamientoChristopher J Logothetis Gary E Gallick Sankar N Maity et al

NUEVA CLASIFICACIOacuteN MOLECULAR DE LA

PROGRESIOacuteN DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

FASE ENDOCRINO-DEPENDIENTE HORMONODEPENDIENTE

INICIA PROGRESIOacuteN EN ldquoESPIRAL ldquo

FASE DEPENDIENTE DE MICROAMBIENTE

FASE DE CEacuteLULAS TUMORALES AUTOacuteNOMAS

En hombres sanos la siacutentesis de androacutegenos comienza en

las glaacutendulas adrenales o en los testiacuteculos donde el

colesterol es metabolizado en hormonas

Existen dos pasos importantes en la siacutentesis de androacutegenos

bull La reaccioacuten 17α- hidroxilasa que es catalizada por

la CYP 17 y

bull La reaccioacuten 1720-liasa que tambieacuten es catalizada

por la CYP 17

Racional para desarrollo de

Abiraterona

NO olvidar prescribir terapia de remplazo de esteroides cuando se utilizan inhibidores

de CYP17 para evitar una crisis adrenal

La inhibicioacuten de la CYP 17 tiene

un espectro de accioacuten amplio

V60

COU-AA-301

Acetato Abiraterona

1000 mg diario

Placebo diario

Fase 3 multinacional multicentrico randomizado doble ciego controlado con placebo

(147 centros en 13 paises USA Europa Australia Canada)

OS (25 improvement HR 08)Endpoint Primario

bull 1195 pacientes con progresioacuten

mCRPC

bull Falla a 1 o 2 regiacutemenes de

quimioterapia una de las

cuales debe ser docetaxelbull Rand 21

bull Estratificacioacuten por

bull ECOG performance status

(0-1 vs 2)

bull Peor dolor presente en las

24 horas previas (BPI forma

simple 0-3 [ausente] vs 4-

10 [presente])

bull QMT previas (1 vs 2)

bull Tipo de progresioacuten (PSA

solo vs Radioloacutegica con o

sin progresioacuten PSA)

TRATAMIENTO

HASTA

PROGRESIacuteON

Prednisona 5mg dos vecesdiacutea

Prednisona 5mg dos vecesdiacutea

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

V60

COU-AA-301

Caracteriacutesticas de Pacientes

AA (n = 797)

Placebo (n = 398)

Total (n = 1195)

Mediana edad antildeos (rango)

690 (42-95)

690 (39-90)

690(39-95)

Raza

Blancos 933 927 931

Negros 35 38 36

Asiaticos 14 23 17

ECOG-PS 2 107 111 108

Dolor significativo presente

443 440 442

2 esquemas de QMT previas

282 284 283

Progresioacuten radioloacutegica

701 686 696

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO

V60

COU-AA-301

Caracteriacutesticas Basales de Enfermedad

AA (n = 797)

Placebo (n = 398)

Extensioacuten visceral

Osea 892 904

Ganglionar 454 415

Metastasis Visceral 290 241

Hiacutegado 113 76

Pulmoacuten 130 114

Otros organos 58 53

PSA (mediana ngmL) 1288 1377

Hemoglobina (mediana

gdL)

118 118

Fosfatasa Alcalina (median

IUL)

1335 1340

LDH (median IUL) 2230 2375

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO

V60

COU-AA-301

Mediana duracioacuten de seguimiento 202 ms

Mediana duracioacuten de tratamiento 8 ms con AA vs 4 ms con placebo

HR (95 CI) 074 (064-086)

p lt 00001

AA median OS (95 CI)

158 months (148-170)

Placebo median OS (95 CI)

112 months (104-131)

100

80

60

40

20

0

0

Su

rviv

al (

)

6 12 18 24

797

398

657

306

473

183

273

100

15

6

Time to Death (Months)

30

0

0

AA

Placebo

AA

Placebo

Fizazi et al ESMO 2011 abstract 7000 (oral presentation)

Anaacutelisis final beneficio Supervivencia Global

V60

COU-AA-301

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

El beneficio en Supervivencia obtenido es

consistente en la mayoriacutea de los subgrupos

V60

COU-AA-301

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

Mediana OS ndash AA vs Placebo

1 Liacutenea previa de QMT 171 vs 117 meses (HR=071 95 CI059-085)

2 Liacuteneas previas de QMT 142 vs 104 meses (HR=080 95 CI 061-103)

1 Liacutenea previa de QMT100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

557

275

467

214

348

130

210

72

9

5

AA

Placebo

30

0

0

100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

240

123

190

92

125

53

63

28

6

1

AA

Placebo

30

0

0

Abiraterona

171 meses

Placebo

117 meses

Abiraterona

142 mesesPlacebo

104 meses

Su

perv

ive

nc

ia(

)

Su

pe

rviv

en

cia

()

Tiempo a Muerte (Meses) Tiempo a Muerte (Meses)

2 Liacuteneas previas de QMT

Beneficio en supervivencia observado en

pacientes que recibieron 1 o 2 liacuteneas de QMT

V60

COU-AA-301

Tasa de Respuesta de PSA Total y Confirmada

Significativamente mayor en AA

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

AA Placebo

Total

Confirmed385

295

10155

p lt 00001

p lt 00001

Tasa

de R

esp

ue

sta

PS

A (

)

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

V60

COU-AA-301

Conclusiones (1)

Con mayor seguimiento la magnitud del tratamiento con

AA en supervivencia global se incremento en pacientes

con CPCR metastasico progresados a Docetaxel

ndash Mediana OS incremento de 112 a 158 meses

ndash 26 reduccioacuten del riesgo de muerte (HR = 074)

El beneficio en OS con AA fue consistente en todos los

subgrupos de pacientes

El beneficio cliacutenico se mantuvo aun en subgrupos de

pacientes difiacuteciles de tratar

ndash Pacientes antildeosos

ndash Pacientes con enfermedad visceral

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

V60

COU-AA-301

Uso de Inhibidores de la Biosiacutentesis de

Androacutegenos

V60

COU-AA-301

50 incremento en DFS radiologica and 25 incremento en OSEndpoint Primario

bull 1000 pacientes

CRPC

metastasico

asintomaacutetico o

moderadamente

sintomaacutetico

bull QMT naiumlve

bull Rand 21

bull Estratificacioacuten

ECOG

performance

status (0 vs 1)

Acetato Abiraterona

1000 mg diario

Placebo diario

Prednisona 5mg dos

vecesdiacutea

Prednisona 5mg dos

vecesdiacutea

TRATAMIENTO

HASTA

PROGRESIacuteON

V60

COU-AA-301

Abiraterona duplica el tiempo a rPFS

IA3 data rPFS assessed by investigator review at prespecified IA

100

80

60

40

20

0

0

Su

bje

cts

Witho

ut P

rog

ressio

n

or

De

ath

(

)

6 12 18 30 3624

546

542

389

244

240

133

157

78

20

7

0

0

Abiraterone

Prednisone

117

45

Months From Randomization

Abiraterone

Prednisone

Abiraterone (median mos) 165

Prednisone (median mos) 83

HR (95 CI) 053 (045-062)

p Value lt 00001

1593 21 27 33

485

406

311

176

195

99

131

62

66

20

4

0

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

V60

COU-AA-301

02 075 1 15

83

83

74

83

74

111

57

81

83

82

58

102

56

108

56

97

82

83

Variable Subgroup

Median (months)

AA Pred HR 95 CI

Favors

abiraterone

Favors

prednisone

165

164

180

167

107

207

112

166

165

149

128

194

141

166

136

194

166

163

ALL

0

1

0-1

2-3

YES

NO

lt 65

ge 65

ge 75

YES

NO

YES

NO

YES

NO

NA

Other

All subjects

Baseline ECOG

Baseline BPI

Bone metastasis only at entry

Age

Baseline PSA above median

Baseline LDH above median

Baseline ALK-P above median

Region

053

056

043

053

061

055

051

048

055

064

054

048

047

057

054

048

051

056

(045-062)

(047-067)

(030-061)

(043-065)

(044-083)

(042-071)

(041-062)

(035-066)

(046-067)

(048-084)

(043-068)

(038-061)

(038-060)

(045-071)

(043-068)

(038-061)

(040-063)

(045-071)

336542

256414

80128

208346

91147

124241

212301

100155

236387

104165

163260

173282

165259

171283

157256

179286

169275

167267

EventsN

AA Pred

271546

217416

54130

182370

68129

96238

175308

70135

201411

92185

157282

114264

139278

132268

153279

118267

143297

128249

IA3 data LDH lactate dehydrogenase ALK-P alkaline phosphatase

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

Beneficio en rPFS en los subgrupos de

pacientes

V60

COU-AA-301

Beneficio en OS para Abiraterona

IA3 data aPrespecified significance level by OrsquoBrien-Fleming Boundary = 00035

100

80

60

40

20

0

0

Su

bje

cts

Witho

ut D

ea

th (

)

6 12 18 30 3624

546

542

524

508

482

465

421

400

68

67

0

0

Abiraterone

Prednisone

333

283

Months From Randomization

Abiraterone

Prednisone

Abiraterone (median mos) 353

Prednisone (median mos) 301

HR (95 CI) 079 (066-095)

p Valuea 00151

1593 21 27 33

538

534

503

492

452

437

393

361

175

153

15

9

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

V60

COU-AA-301

Conclusiones

ndash Tanto la supervivencia global libre de progresioacuten

radioloacutegica y los end point secundarios son

favorables para los pacientes que recibieron

abiraterona

ndash El perfil de toxicidad no se modifico con respecto al

estudio en pacientes post docetaxel

ndash Se continua investigando esta droga en pacientes

con estadios mas tempranos de la enfermedad

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Antagonistas del receptor de

androacutegenos

V60

COU-AA-301

TRATAMIENTO DE RESISTENCIA A

CASTRACIOacuteN

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MDV3100 primer antagonista del

receptor de androacutegenos que tiene triple

accioacuten

MDV3100 enlentece el crecimiento tumoral e

induce muerte celular por medio de tres viacuteas

de accioacuten complementarias

Bloquea la unioacuten de testosterona al

receptor androgeacutenico

Impide la internalizacioacuten del RA al nuacutecleo

de la ceacutelula tumoral (traslocacioacuten nuclear)

Inhibe la unioacuten al ADN

V60

COU-AA-301

bull El objetivo primario del estudio es evaluar la

supervivencia global No utiliza corticoterapia

concomitante

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

Placebo PO daily (n = 390)

MDV3100 160 mg PO daily (n = 780)

Pacientes con mCPRC progresado

a docetaxel

(N = 1170)

V60

COU-AA-301

bull Mediana SG fue 18middot4 meses en la rama enzalutamida vs 13middot6 meses en la rama

placebo (plt0middot001)

bull Enzalutamida mejoroacute significativamente la supervivencia global tiempo a progresioacuten

de PSA y SLPr con un perfil de toxicidad bajo

bull Convulsiones en menos de 1 de los pacientes

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA G

LO

BA

L 48 meses

V60

COU-AA-301

bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses

para placebo (plt0middot001)

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA L

IBR

E D

E

PR

OG

RE

SIOacute

N R

AD

IOG

RAacute

FIC

A

V60

COU-AA-301

Conclusiones

Enzalutamida extiende de manera significativa la

supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata

metastasico resistente a castracioacuten

V60

COU-AA-301

V60

COU-AA-301

324m

302m

Otras terapias endoacutecrinas

Estroacutegenos

Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH

Supresioacuten de LH hipofisiaria

Competencia con testosterona por el receptor de

hormona esteroideo efecto citotoacutexico

Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2

semanas

Efectos secundarios

Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia

Previene peacuterdida oacutesea

Ketoconazol

Es inhibidor menos selectivo CYP17

Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos

Dosis 200-400 mg tid

Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos

Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash

Pxacutes con BAT se susp AA

N= 260

Ketoconazol400 mg tid

Hidrocortisona

Hidrocortisona

KETOCONAZOL

TR (gt50 APE) SLP APE SVG

27p=002

86 meses(ncs)

153

meses (ncs)

ABIRATERONA

TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA

SVG

62p=lt0001

165mp=0001

35 mp=01

Manejos QUIMIO-HORMONALES

E3805

CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen

Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in

Prostate Cancer

Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn

Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish

Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel

Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola

Early Chemo+ADT A debate in one slide

ndash a need for randomized phase 3 trial

bull Pro

ndash Attack de-novo testosterone

independent clones early - allow ADT

to keep PrCa in remission longer

ndash Some patients at the time of

progression are too frail for chemo

bull Conndash ADT will take cells out of

cycle and be less responsive to cytotoxics

ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy

Androgen Deprivation Therapy

Regression Re-emergence

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

E3805 ndash CHAARTED Treatment

STRATIFICATION

Extent of Mets

-High vs Low

Age

ge70 vs lt 70yo

ECOG PS

- 0-1 vs 2

CABgt 30 days

-Yes vs No

SRE Prevention

-Yes vs No

Prior Adjuvant ADT

le12 vs gt 12 months

R

A

N

D

O

M

I

Z

E

ARM A

ADT + Docetaxel

75mgm2 every 21

days for maximum

6 cycles

ARM B

ADT (androgen

deprivation therapy

alone)

Evaluate

every 3 weeks

while

receiving

docetaxel and

at week 24

then every 12

weeks

Evaluate

every 12

weeks

Follow for time

to progression

and overall

survival

Chemotherapy

at investigatorrsquos

discretion at

progression

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization

bull Intermittent ADT dosing was not allowed

bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone

Key Eligibility Criteria

bull Metastatic prostate cancer

ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue

bull Prior ADT limited to

ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24

months and no progression within 12 months of finish

bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)

bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and

neurological function suitable for docetaxel

bull No prior docetaxel

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33

improvement in median OS (with all versions)

High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases

(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Original Design

high volume only

First Revision allow

low volume

Final Design

Adjustment of

projected OS based

on new data

(S9346)

Sample size 568 600 780

Median OS

High volume ADT

24 months 24 months 33 months

(44 months in C-HT)

Median OS

Low volume ADT

Not enrolled 48 months 67 months

(89 months in C-HT)

with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)

Patient characteristics

ADT + Doc

(N=397)

ADT alone (N=393)

N N

Volume of Mets

Low 134 338 142 361

High 263 662 251 639

Gleason Score

4-6 21 59 21 61

7 96 269 82 239

8-10 240 672 240 700

Unknown 40 50

PSA (ngmL) at time of ADT start

Median 560 505

Range 04-85401 01-80560

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Primary endpoint Overall survival

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 397 101 296 576B 393 136 257 440

Pro

ba

bility

HR=061 (047-080) p=00003

Median OS

ADT + D 576 months

ADT alone 440 months

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Causes of Death

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)

N N

Due to prostate

cancer

84 832 112 836

Due to protocol Rx 1 10 0 00

Other cause 8 79 11 82

Unknown 8 79 11 82

Missing 0 2

Total 101 136

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 134 19 115 B 142 26 116

Pro

ba

bility

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 263 82 181 492B 251 110 141 322

Pro

bability

In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month

improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team

OS by extent of metastatic disease at start of ADT

High volume Low volume

p=00006

HR=060 (045-081)

Median OS

ADT + D 492 months

ADT alone 322 months

p=01398

HR=063 (034-117)

Median OS

ADT + D Not reached

ADT alone Not reached

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docetaxel

benefited all

subgroups

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docet

(N=397)

N

ADT alone (N=393)

N

Biochem Sympt Radiog PD145 174

Symptom or Radiograph PD93 133

Docetaxel 49 129

Other Chemotherapy

Cabazitaxel 43 29

Mitoxantrone ampor Platinum22 23

Hormonal Therapy

AbirateroneEnzalutamide92 79

Antiandrogenketoconazole87 99

Immunotherapy

Sipuleucel T 20 18

Radiotherapy 54 67

Therapy beyond progression

Conclusion

bull The combination of standard ADT and 6 cycles

of docetaxel significantly improved overall

survival compared to standard ADT alone in

men with hormone sensitive prostate cancer

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Clinical interpretation

bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an

appropriate option for men with metastatic prostate cancer

commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy

bull The benefit in patients with a high volume of metastases is

clear and justifies the treatment burden

ndash longer follow-up is required for patients with low volume

metastatic disease

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

TRATAMIENTO PERSONALIZADO

Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata

durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer

de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de

cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente

con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA

En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe

seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal

GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas

Caso Cliacutenico

Caacutencer Proacutestata

Dr Yamil Loacutepez Chuken

Datos Generales

NOMBRE JGJA GENERO

Masculino

EDAD 70 ANtildeOS

ORIGEN

Torreoacuten Coahuila

OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente

gerente sucursal bancaria

ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA

TABAQUISMO negativo OH (+)

social

Quiruacutergicos RTU 2007 ver

adelante

Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios

en 2004

Resto interrogado y negado

PEEA

Fecha Evento

Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con

facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo

meacutedico

Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal

RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)

Ago 2007Prostatectomiacutea Radical

Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)

Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento

Agosto

2007

Prostatectomiacutea Radical

HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no

componente neuroendocrino

Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm

Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica

loacutebulo derecho

Vesiacuteculas

SeminalesNo afectadas

Invasioacuten vascular Presente

Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula

Gleason 3+5 8

Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos

TNM pT3a N0 M0 EC III

PEEA

Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL

Sep 2007

RADIONCOLOGIacuteA

Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones

teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes

Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL

Sep 2008APE 151 ngdL

Se solicita GGO y estudios extensioacuten

Nov 2008APE 198 ngdL

GGO TT y US Abdomen negativos para AT

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia

Falla post Prostatectomiacutea

gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones

Falla post RT

Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir

Fenoacutemeno de rebote de PSA

Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE

post RT y post Cxacutes

Estudios complementarios de extensioacuten tumoral

Papel del PET CT colina

Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica

Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Nov

2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)

Enero

2009

APE 01 ngdL

TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria

Continua BAT

Enero

2009 a

Febrero

2010

APE 001 ngml (28-Ene-09)

APE 001 ngml (3-feb-09)

APE 001 ngml (6-May-09)

APE 002 ngml (1-Ago-09)

APE 009 ngml (29-Oct-09)

APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT

APE 033 ngml (29-Dic-09)

Seguimiento del casoFecha Evento

Febrero

2010

Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo

No se miden niveles testosterona

Marzo

2011

APE 393 ngdL

Asx

Sep

2011

APE 1485 ngdL

Clinicamente asx

Sep

2011 a

May

2012

Docetaxel x 10

APE 32 ngdL

Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT

GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4

costilla clinicamente asx

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Mayo 2012

Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +

Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)

APE 161 ngdL

ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS

APE 72 ngdL Sepacute12 Asx

APE 669 ngdL Agoacute12 Asx

APE 667 ngdL Novacute12 Asx

APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol

APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene

APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT

Seguimiento del casoFecha Evento

Julio

2014

Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor

por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo

Previamente estaba con zolendronato

Agosto

2013

APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento

Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa

Marzo

2014

RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y

neumoniacutea obstructiva

BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente

para IHQ)

APE 141 ngdL

Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos

Agosto

2014

Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl

Respuesta completa pulmonar

Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2

Seguimiento del caso

Fecha Evento

ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS

APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab

APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos

APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios

APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual

APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion

no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT

Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica

Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion

Actualidad del Caso

Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten

con importantes secuelas de la QT y que

progresa a la abiraterona

Opciones de manejo

Cabazitaxel

Enzalutamida

Radio 223

Page 31: Cáncer de Próstata, tratamiento endocrino

Conclusiones BAI

Basados en el INT 0162 para enfermedad

metastaacutesica el BAC continua siendo el estaacutendar

principalmente aquellos con ganglio positivo

Para enfermedad localizada y para progresioacuten

bioquiacutemica la evidencia es inconclusa y se debe

de informar al paciente de los riesgos y

beneficios de dicha modalidad

Mecanismos de Resistencia

Endoacutecrinas

Historia Natural del Caacutencer de prostata

bull Diferentes etapas en el transcurso de la enfermedad

Under the care of

ONCOLOGIST

UROLOGO

No metastatico Metastatico

Tratamiento

local

Bloqueo

Androgenico

Tratamiento despues de

agonistas LHRH y

antiandrogenos

Tratamiento primera liacutenea

Tratamiento rescate

Muerte

ONCOLOGO MEDICO

Higano C et al In Figg WD et al Drug management of prostate cancer 2010

Carga tumoral

Asintomaticos Sintomaticos

Hormonosensible Resistente a la castracioacuten

Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR- Progresioacuten del caacutencer de proacutestata en un medio bajo en testosterona

Dos teoriacuteas principales

Ceacutelulas secretoras luminales (AR+)

Ceacutelulas intermedias (AR-)

Ceacutelulas madre adultas en proacutestata

(AR-)

Ceacutelulas amplificadoras

de traacutensito (AR-)

ADT

Apoptosis masiva de ceacutelulas luminales AR+

ADAPTACIOacuteN

Crecimiento en un medio escaso

de testosterona

PROLIFERACIOacuteN CLONAL

(ceacutelulas AR negativas)

En la mayoriacutea de los pacientes ambas teoriacuteas coexisten respuesta a ADT en algunas

metaacutestasis pueden acompantildearse de una progresioacuten radioloacutegicacliacutenica en otros sitios

de metaacutestasis

Tombal B Eur J Cancer 2011 47 S179-188

Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR-

en la biopsia de un mismo paciente

Ceacutelulas tumorales

AR negativas

Ceacutelulas tumorales

AR positivas

Beltran H Cancer discovery 2011 1 487-495

AR

TDH

T

NUCLEUS

CYTOPLASM

Persistencia de produccioacuten de androacutegenos

bull Androacutegenos

producidos en

suprarrenales12

bull Androgenos

sintetizados de

novo por ceacutelulas

tumorales1

1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308

DHT Dihydrotestosterone T Testosterone

Cancer Research 2008

Efstathiou E et al

Mostaghel et al

Blanco biosiacutentesis endocrina de

esteroidesandroacutegenos

Blanco de Abiraterona inhibidor de CYP17

Expresioacuten heterogeacutenea de la biosiacutentesis de androacutegenos dentro

del microambiente tumoral oacuteseo (y primario)

43

Amplificacioacuten RA

bull 50ndash85 de los

casos CRPC 1

bull Sobreexpresioacuten

RA2

ndash Incremento

sensibilidad a

niveles bajos de

androgenos

AR

TDH

T

NUCLEUS

CYTOPLASM

1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308

DHT Dihydrotestosterone T Testosterone

Tumores primario Metastasis resistente

a la Castracioacuten

Scher et al

Endocrine-Related

Cancer 112004459

The Androgen Receptor esta

sobreexpresado

Incremento DNA de los RA

o

Variantes RA

bull Incremento de

valores de

variantes de RA

en pacientes con

CRPC1

bull Variantes pueden

tener actividad

intriacutenseca AR splice variant

TDH

T

DHT Dihydrotestosterone T Testosterone

1 Watson PA et al Proc Natl Acad Sci 201010716759ndash16765 2 Hu R et al Cancer Res 20096916ndash22

3 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

NUCLEUS

CYTOPLASM

Exon 1

Exon 1

Las variantes de RA pueden estar asociadas con

progresioacuten de caacutencer de proacutestata y puede ser

androacutegeno independiente Nuclear localization

N-terminal domain DBD HR Ligand-Binding Domain

NC dimerization and

transactivation (TAU-1 TAU-

5)

DNA-dependent

dimerization

Hsp-binding AF-2-mediated NC

dimerization and coregulator binding

ARFull length

Exon 2 Cryptic

Exon 2bAR 122bCE from intron sequence between exon 2 and 3

Exon 1 Exon 2Exon 3

Cryptic

Exon 14AR-V7

Differences in CE sequence and site of stop codon

CE from intron sequence between exon 3 and 4

Exon 2Exon 3

Exon 4Exon 5

Exon 6Exon 7

deleted in

ARv567es

Exon 8

Frame shift create stop

codon after novel 10aa

ARv567es

Mostaghel et al J Clin Oncol 2011 29(7S) Abstract 18 (Poster Presentation)

Activacioacuten por Tirosina cinasa bull Entrecruzamiento de las

viacuteas de sentildealizacioacuten entre factores de crecimiento pueden estimular crecimiento consin actividad de RA 12

bull Cinasas involucradas12

ndash ERK

ndash AKT

ndash PI3K

ndash mTOR

ndash Src

NUCLEUS

CYTOPLASM

Receptor

tyrosine kinase

PI3KAKTERKmTOR

ERK Extracellular signal-regulated kinase mTOR Mammalian target of rapamycin

PI3K Phosphatidylinositol-3 kinase

1 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308

2 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

Clasificacioacuten molecular de la progresioacuten del caacutencer de proacutestata

Fundamentos para la decisioacuten del tratamientoChristopher J Logothetis Gary E Gallick Sankar N Maity et al

NUEVA CLASIFICACIOacuteN MOLECULAR DE LA

PROGRESIOacuteN DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

FASE ENDOCRINO-DEPENDIENTE HORMONODEPENDIENTE

INICIA PROGRESIOacuteN EN ldquoESPIRAL ldquo

FASE DEPENDIENTE DE MICROAMBIENTE

FASE DE CEacuteLULAS TUMORALES AUTOacuteNOMAS

En hombres sanos la siacutentesis de androacutegenos comienza en

las glaacutendulas adrenales o en los testiacuteculos donde el

colesterol es metabolizado en hormonas

Existen dos pasos importantes en la siacutentesis de androacutegenos

bull La reaccioacuten 17α- hidroxilasa que es catalizada por

la CYP 17 y

bull La reaccioacuten 1720-liasa que tambieacuten es catalizada

por la CYP 17

Racional para desarrollo de

Abiraterona

NO olvidar prescribir terapia de remplazo de esteroides cuando se utilizan inhibidores

de CYP17 para evitar una crisis adrenal

La inhibicioacuten de la CYP 17 tiene

un espectro de accioacuten amplio

V60

COU-AA-301

Acetato Abiraterona

1000 mg diario

Placebo diario

Fase 3 multinacional multicentrico randomizado doble ciego controlado con placebo

(147 centros en 13 paises USA Europa Australia Canada)

OS (25 improvement HR 08)Endpoint Primario

bull 1195 pacientes con progresioacuten

mCRPC

bull Falla a 1 o 2 regiacutemenes de

quimioterapia una de las

cuales debe ser docetaxelbull Rand 21

bull Estratificacioacuten por

bull ECOG performance status

(0-1 vs 2)

bull Peor dolor presente en las

24 horas previas (BPI forma

simple 0-3 [ausente] vs 4-

10 [presente])

bull QMT previas (1 vs 2)

bull Tipo de progresioacuten (PSA

solo vs Radioloacutegica con o

sin progresioacuten PSA)

TRATAMIENTO

HASTA

PROGRESIacuteON

Prednisona 5mg dos vecesdiacutea

Prednisona 5mg dos vecesdiacutea

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

V60

COU-AA-301

Caracteriacutesticas de Pacientes

AA (n = 797)

Placebo (n = 398)

Total (n = 1195)

Mediana edad antildeos (rango)

690 (42-95)

690 (39-90)

690(39-95)

Raza

Blancos 933 927 931

Negros 35 38 36

Asiaticos 14 23 17

ECOG-PS 2 107 111 108

Dolor significativo presente

443 440 442

2 esquemas de QMT previas

282 284 283

Progresioacuten radioloacutegica

701 686 696

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO

V60

COU-AA-301

Caracteriacutesticas Basales de Enfermedad

AA (n = 797)

Placebo (n = 398)

Extensioacuten visceral

Osea 892 904

Ganglionar 454 415

Metastasis Visceral 290 241

Hiacutegado 113 76

Pulmoacuten 130 114

Otros organos 58 53

PSA (mediana ngmL) 1288 1377

Hemoglobina (mediana

gdL)

118 118

Fosfatasa Alcalina (median

IUL)

1335 1340

LDH (median IUL) 2230 2375

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO

V60

COU-AA-301

Mediana duracioacuten de seguimiento 202 ms

Mediana duracioacuten de tratamiento 8 ms con AA vs 4 ms con placebo

HR (95 CI) 074 (064-086)

p lt 00001

AA median OS (95 CI)

158 months (148-170)

Placebo median OS (95 CI)

112 months (104-131)

100

80

60

40

20

0

0

Su

rviv

al (

)

6 12 18 24

797

398

657

306

473

183

273

100

15

6

Time to Death (Months)

30

0

0

AA

Placebo

AA

Placebo

Fizazi et al ESMO 2011 abstract 7000 (oral presentation)

Anaacutelisis final beneficio Supervivencia Global

V60

COU-AA-301

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

El beneficio en Supervivencia obtenido es

consistente en la mayoriacutea de los subgrupos

V60

COU-AA-301

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

Mediana OS ndash AA vs Placebo

1 Liacutenea previa de QMT 171 vs 117 meses (HR=071 95 CI059-085)

2 Liacuteneas previas de QMT 142 vs 104 meses (HR=080 95 CI 061-103)

1 Liacutenea previa de QMT100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

557

275

467

214

348

130

210

72

9

5

AA

Placebo

30

0

0

100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

240

123

190

92

125

53

63

28

6

1

AA

Placebo

30

0

0

Abiraterona

171 meses

Placebo

117 meses

Abiraterona

142 mesesPlacebo

104 meses

Su

perv

ive

nc

ia(

)

Su

pe

rviv

en

cia

()

Tiempo a Muerte (Meses) Tiempo a Muerte (Meses)

2 Liacuteneas previas de QMT

Beneficio en supervivencia observado en

pacientes que recibieron 1 o 2 liacuteneas de QMT

V60

COU-AA-301

Tasa de Respuesta de PSA Total y Confirmada

Significativamente mayor en AA

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

AA Placebo

Total

Confirmed385

295

10155

p lt 00001

p lt 00001

Tasa

de R

esp

ue

sta

PS

A (

)

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

V60

COU-AA-301

Conclusiones (1)

Con mayor seguimiento la magnitud del tratamiento con

AA en supervivencia global se incremento en pacientes

con CPCR metastasico progresados a Docetaxel

ndash Mediana OS incremento de 112 a 158 meses

ndash 26 reduccioacuten del riesgo de muerte (HR = 074)

El beneficio en OS con AA fue consistente en todos los

subgrupos de pacientes

El beneficio cliacutenico se mantuvo aun en subgrupos de

pacientes difiacuteciles de tratar

ndash Pacientes antildeosos

ndash Pacientes con enfermedad visceral

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

V60

COU-AA-301

Uso de Inhibidores de la Biosiacutentesis de

Androacutegenos

V60

COU-AA-301

50 incremento en DFS radiologica and 25 incremento en OSEndpoint Primario

bull 1000 pacientes

CRPC

metastasico

asintomaacutetico o

moderadamente

sintomaacutetico

bull QMT naiumlve

bull Rand 21

bull Estratificacioacuten

ECOG

performance

status (0 vs 1)

Acetato Abiraterona

1000 mg diario

Placebo diario

Prednisona 5mg dos

vecesdiacutea

Prednisona 5mg dos

vecesdiacutea

TRATAMIENTO

HASTA

PROGRESIacuteON

V60

COU-AA-301

Abiraterona duplica el tiempo a rPFS

IA3 data rPFS assessed by investigator review at prespecified IA

100

80

60

40

20

0

0

Su

bje

cts

Witho

ut P

rog

ressio

n

or

De

ath

(

)

6 12 18 30 3624

546

542

389

244

240

133

157

78

20

7

0

0

Abiraterone

Prednisone

117

45

Months From Randomization

Abiraterone

Prednisone

Abiraterone (median mos) 165

Prednisone (median mos) 83

HR (95 CI) 053 (045-062)

p Value lt 00001

1593 21 27 33

485

406

311

176

195

99

131

62

66

20

4

0

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

V60

COU-AA-301

02 075 1 15

83

83

74

83

74

111

57

81

83

82

58

102

56

108

56

97

82

83

Variable Subgroup

Median (months)

AA Pred HR 95 CI

Favors

abiraterone

Favors

prednisone

165

164

180

167

107

207

112

166

165

149

128

194

141

166

136

194

166

163

ALL

0

1

0-1

2-3

YES

NO

lt 65

ge 65

ge 75

YES

NO

YES

NO

YES

NO

NA

Other

All subjects

Baseline ECOG

Baseline BPI

Bone metastasis only at entry

Age

Baseline PSA above median

Baseline LDH above median

Baseline ALK-P above median

Region

053

056

043

053

061

055

051

048

055

064

054

048

047

057

054

048

051

056

(045-062)

(047-067)

(030-061)

(043-065)

(044-083)

(042-071)

(041-062)

(035-066)

(046-067)

(048-084)

(043-068)

(038-061)

(038-060)

(045-071)

(043-068)

(038-061)

(040-063)

(045-071)

336542

256414

80128

208346

91147

124241

212301

100155

236387

104165

163260

173282

165259

171283

157256

179286

169275

167267

EventsN

AA Pred

271546

217416

54130

182370

68129

96238

175308

70135

201411

92185

157282

114264

139278

132268

153279

118267

143297

128249

IA3 data LDH lactate dehydrogenase ALK-P alkaline phosphatase

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

Beneficio en rPFS en los subgrupos de

pacientes

V60

COU-AA-301

Beneficio en OS para Abiraterona

IA3 data aPrespecified significance level by OrsquoBrien-Fleming Boundary = 00035

100

80

60

40

20

0

0

Su

bje

cts

Witho

ut D

ea

th (

)

6 12 18 30 3624

546

542

524

508

482

465

421

400

68

67

0

0

Abiraterone

Prednisone

333

283

Months From Randomization

Abiraterone

Prednisone

Abiraterone (median mos) 353

Prednisone (median mos) 301

HR (95 CI) 079 (066-095)

p Valuea 00151

1593 21 27 33

538

534

503

492

452

437

393

361

175

153

15

9

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

V60

COU-AA-301

Conclusiones

ndash Tanto la supervivencia global libre de progresioacuten

radioloacutegica y los end point secundarios son

favorables para los pacientes que recibieron

abiraterona

ndash El perfil de toxicidad no se modifico con respecto al

estudio en pacientes post docetaxel

ndash Se continua investigando esta droga en pacientes

con estadios mas tempranos de la enfermedad

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Antagonistas del receptor de

androacutegenos

V60

COU-AA-301

TRATAMIENTO DE RESISTENCIA A

CASTRACIOacuteN

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MDV3100 primer antagonista del

receptor de androacutegenos que tiene triple

accioacuten

MDV3100 enlentece el crecimiento tumoral e

induce muerte celular por medio de tres viacuteas

de accioacuten complementarias

Bloquea la unioacuten de testosterona al

receptor androgeacutenico

Impide la internalizacioacuten del RA al nuacutecleo

de la ceacutelula tumoral (traslocacioacuten nuclear)

Inhibe la unioacuten al ADN

V60

COU-AA-301

bull El objetivo primario del estudio es evaluar la

supervivencia global No utiliza corticoterapia

concomitante

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

Placebo PO daily (n = 390)

MDV3100 160 mg PO daily (n = 780)

Pacientes con mCPRC progresado

a docetaxel

(N = 1170)

V60

COU-AA-301

bull Mediana SG fue 18middot4 meses en la rama enzalutamida vs 13middot6 meses en la rama

placebo (plt0middot001)

bull Enzalutamida mejoroacute significativamente la supervivencia global tiempo a progresioacuten

de PSA y SLPr con un perfil de toxicidad bajo

bull Convulsiones en menos de 1 de los pacientes

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA G

LO

BA

L 48 meses

V60

COU-AA-301

bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses

para placebo (plt0middot001)

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA L

IBR

E D

E

PR

OG

RE

SIOacute

N R

AD

IOG

RAacute

FIC

A

V60

COU-AA-301

Conclusiones

Enzalutamida extiende de manera significativa la

supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata

metastasico resistente a castracioacuten

V60

COU-AA-301

V60

COU-AA-301

324m

302m

Otras terapias endoacutecrinas

Estroacutegenos

Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH

Supresioacuten de LH hipofisiaria

Competencia con testosterona por el receptor de

hormona esteroideo efecto citotoacutexico

Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2

semanas

Efectos secundarios

Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia

Previene peacuterdida oacutesea

Ketoconazol

Es inhibidor menos selectivo CYP17

Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos

Dosis 200-400 mg tid

Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos

Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash

Pxacutes con BAT se susp AA

N= 260

Ketoconazol400 mg tid

Hidrocortisona

Hidrocortisona

KETOCONAZOL

TR (gt50 APE) SLP APE SVG

27p=002

86 meses(ncs)

153

meses (ncs)

ABIRATERONA

TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA

SVG

62p=lt0001

165mp=0001

35 mp=01

Manejos QUIMIO-HORMONALES

E3805

CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen

Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in

Prostate Cancer

Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn

Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish

Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel

Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola

Early Chemo+ADT A debate in one slide

ndash a need for randomized phase 3 trial

bull Pro

ndash Attack de-novo testosterone

independent clones early - allow ADT

to keep PrCa in remission longer

ndash Some patients at the time of

progression are too frail for chemo

bull Conndash ADT will take cells out of

cycle and be less responsive to cytotoxics

ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy

Androgen Deprivation Therapy

Regression Re-emergence

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

E3805 ndash CHAARTED Treatment

STRATIFICATION

Extent of Mets

-High vs Low

Age

ge70 vs lt 70yo

ECOG PS

- 0-1 vs 2

CABgt 30 days

-Yes vs No

SRE Prevention

-Yes vs No

Prior Adjuvant ADT

le12 vs gt 12 months

R

A

N

D

O

M

I

Z

E

ARM A

ADT + Docetaxel

75mgm2 every 21

days for maximum

6 cycles

ARM B

ADT (androgen

deprivation therapy

alone)

Evaluate

every 3 weeks

while

receiving

docetaxel and

at week 24

then every 12

weeks

Evaluate

every 12

weeks

Follow for time

to progression

and overall

survival

Chemotherapy

at investigatorrsquos

discretion at

progression

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization

bull Intermittent ADT dosing was not allowed

bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone

Key Eligibility Criteria

bull Metastatic prostate cancer

ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue

bull Prior ADT limited to

ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24

months and no progression within 12 months of finish

bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)

bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and

neurological function suitable for docetaxel

bull No prior docetaxel

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33

improvement in median OS (with all versions)

High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases

(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Original Design

high volume only

First Revision allow

low volume

Final Design

Adjustment of

projected OS based

on new data

(S9346)

Sample size 568 600 780

Median OS

High volume ADT

24 months 24 months 33 months

(44 months in C-HT)

Median OS

Low volume ADT

Not enrolled 48 months 67 months

(89 months in C-HT)

with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)

Patient characteristics

ADT + Doc

(N=397)

ADT alone (N=393)

N N

Volume of Mets

Low 134 338 142 361

High 263 662 251 639

Gleason Score

4-6 21 59 21 61

7 96 269 82 239

8-10 240 672 240 700

Unknown 40 50

PSA (ngmL) at time of ADT start

Median 560 505

Range 04-85401 01-80560

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Primary endpoint Overall survival

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 397 101 296 576B 393 136 257 440

Pro

ba

bility

HR=061 (047-080) p=00003

Median OS

ADT + D 576 months

ADT alone 440 months

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Causes of Death

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)

N N

Due to prostate

cancer

84 832 112 836

Due to protocol Rx 1 10 0 00

Other cause 8 79 11 82

Unknown 8 79 11 82

Missing 0 2

Total 101 136

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 134 19 115 B 142 26 116

Pro

ba

bility

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 263 82 181 492B 251 110 141 322

Pro

bability

In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month

improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team

OS by extent of metastatic disease at start of ADT

High volume Low volume

p=00006

HR=060 (045-081)

Median OS

ADT + D 492 months

ADT alone 322 months

p=01398

HR=063 (034-117)

Median OS

ADT + D Not reached

ADT alone Not reached

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docetaxel

benefited all

subgroups

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docet

(N=397)

N

ADT alone (N=393)

N

Biochem Sympt Radiog PD145 174

Symptom or Radiograph PD93 133

Docetaxel 49 129

Other Chemotherapy

Cabazitaxel 43 29

Mitoxantrone ampor Platinum22 23

Hormonal Therapy

AbirateroneEnzalutamide92 79

Antiandrogenketoconazole87 99

Immunotherapy

Sipuleucel T 20 18

Radiotherapy 54 67

Therapy beyond progression

Conclusion

bull The combination of standard ADT and 6 cycles

of docetaxel significantly improved overall

survival compared to standard ADT alone in

men with hormone sensitive prostate cancer

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Clinical interpretation

bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an

appropriate option for men with metastatic prostate cancer

commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy

bull The benefit in patients with a high volume of metastases is

clear and justifies the treatment burden

ndash longer follow-up is required for patients with low volume

metastatic disease

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

TRATAMIENTO PERSONALIZADO

Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata

durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer

de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de

cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente

con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA

En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe

seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal

GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas

Caso Cliacutenico

Caacutencer Proacutestata

Dr Yamil Loacutepez Chuken

Datos Generales

NOMBRE JGJA GENERO

Masculino

EDAD 70 ANtildeOS

ORIGEN

Torreoacuten Coahuila

OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente

gerente sucursal bancaria

ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA

TABAQUISMO negativo OH (+)

social

Quiruacutergicos RTU 2007 ver

adelante

Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios

en 2004

Resto interrogado y negado

PEEA

Fecha Evento

Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con

facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo

meacutedico

Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal

RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)

Ago 2007Prostatectomiacutea Radical

Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)

Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento

Agosto

2007

Prostatectomiacutea Radical

HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no

componente neuroendocrino

Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm

Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica

loacutebulo derecho

Vesiacuteculas

SeminalesNo afectadas

Invasioacuten vascular Presente

Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula

Gleason 3+5 8

Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos

TNM pT3a N0 M0 EC III

PEEA

Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL

Sep 2007

RADIONCOLOGIacuteA

Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones

teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes

Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL

Sep 2008APE 151 ngdL

Se solicita GGO y estudios extensioacuten

Nov 2008APE 198 ngdL

GGO TT y US Abdomen negativos para AT

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia

Falla post Prostatectomiacutea

gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones

Falla post RT

Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir

Fenoacutemeno de rebote de PSA

Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE

post RT y post Cxacutes

Estudios complementarios de extensioacuten tumoral

Papel del PET CT colina

Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica

Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Nov

2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)

Enero

2009

APE 01 ngdL

TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria

Continua BAT

Enero

2009 a

Febrero

2010

APE 001 ngml (28-Ene-09)

APE 001 ngml (3-feb-09)

APE 001 ngml (6-May-09)

APE 002 ngml (1-Ago-09)

APE 009 ngml (29-Oct-09)

APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT

APE 033 ngml (29-Dic-09)

Seguimiento del casoFecha Evento

Febrero

2010

Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo

No se miden niveles testosterona

Marzo

2011

APE 393 ngdL

Asx

Sep

2011

APE 1485 ngdL

Clinicamente asx

Sep

2011 a

May

2012

Docetaxel x 10

APE 32 ngdL

Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT

GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4

costilla clinicamente asx

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Mayo 2012

Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +

Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)

APE 161 ngdL

ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS

APE 72 ngdL Sepacute12 Asx

APE 669 ngdL Agoacute12 Asx

APE 667 ngdL Novacute12 Asx

APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol

APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene

APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT

Seguimiento del casoFecha Evento

Julio

2014

Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor

por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo

Previamente estaba con zolendronato

Agosto

2013

APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento

Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa

Marzo

2014

RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y

neumoniacutea obstructiva

BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente

para IHQ)

APE 141 ngdL

Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos

Agosto

2014

Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl

Respuesta completa pulmonar

Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2

Seguimiento del caso

Fecha Evento

ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS

APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab

APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos

APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios

APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual

APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion

no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT

Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica

Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion

Actualidad del Caso

Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten

con importantes secuelas de la QT y que

progresa a la abiraterona

Opciones de manejo

Cabazitaxel

Enzalutamida

Radio 223

Page 32: Cáncer de Próstata, tratamiento endocrino

Mecanismos de Resistencia

Endoacutecrinas

Historia Natural del Caacutencer de prostata

bull Diferentes etapas en el transcurso de la enfermedad

Under the care of

ONCOLOGIST

UROLOGO

No metastatico Metastatico

Tratamiento

local

Bloqueo

Androgenico

Tratamiento despues de

agonistas LHRH y

antiandrogenos

Tratamiento primera liacutenea

Tratamiento rescate

Muerte

ONCOLOGO MEDICO

Higano C et al In Figg WD et al Drug management of prostate cancer 2010

Carga tumoral

Asintomaticos Sintomaticos

Hormonosensible Resistente a la castracioacuten

Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR- Progresioacuten del caacutencer de proacutestata en un medio bajo en testosterona

Dos teoriacuteas principales

Ceacutelulas secretoras luminales (AR+)

Ceacutelulas intermedias (AR-)

Ceacutelulas madre adultas en proacutestata

(AR-)

Ceacutelulas amplificadoras

de traacutensito (AR-)

ADT

Apoptosis masiva de ceacutelulas luminales AR+

ADAPTACIOacuteN

Crecimiento en un medio escaso

de testosterona

PROLIFERACIOacuteN CLONAL

(ceacutelulas AR negativas)

En la mayoriacutea de los pacientes ambas teoriacuteas coexisten respuesta a ADT en algunas

metaacutestasis pueden acompantildearse de una progresioacuten radioloacutegicacliacutenica en otros sitios

de metaacutestasis

Tombal B Eur J Cancer 2011 47 S179-188

Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR-

en la biopsia de un mismo paciente

Ceacutelulas tumorales

AR negativas

Ceacutelulas tumorales

AR positivas

Beltran H Cancer discovery 2011 1 487-495

AR

TDH

T

NUCLEUS

CYTOPLASM

Persistencia de produccioacuten de androacutegenos

bull Androacutegenos

producidos en

suprarrenales12

bull Androgenos

sintetizados de

novo por ceacutelulas

tumorales1

1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308

DHT Dihydrotestosterone T Testosterone

Cancer Research 2008

Efstathiou E et al

Mostaghel et al

Blanco biosiacutentesis endocrina de

esteroidesandroacutegenos

Blanco de Abiraterona inhibidor de CYP17

Expresioacuten heterogeacutenea de la biosiacutentesis de androacutegenos dentro

del microambiente tumoral oacuteseo (y primario)

43

Amplificacioacuten RA

bull 50ndash85 de los

casos CRPC 1

bull Sobreexpresioacuten

RA2

ndash Incremento

sensibilidad a

niveles bajos de

androgenos

AR

TDH

T

NUCLEUS

CYTOPLASM

1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308

DHT Dihydrotestosterone T Testosterone

Tumores primario Metastasis resistente

a la Castracioacuten

Scher et al

Endocrine-Related

Cancer 112004459

The Androgen Receptor esta

sobreexpresado

Incremento DNA de los RA

o

Variantes RA

bull Incremento de

valores de

variantes de RA

en pacientes con

CRPC1

bull Variantes pueden

tener actividad

intriacutenseca AR splice variant

TDH

T

DHT Dihydrotestosterone T Testosterone

1 Watson PA et al Proc Natl Acad Sci 201010716759ndash16765 2 Hu R et al Cancer Res 20096916ndash22

3 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

NUCLEUS

CYTOPLASM

Exon 1

Exon 1

Las variantes de RA pueden estar asociadas con

progresioacuten de caacutencer de proacutestata y puede ser

androacutegeno independiente Nuclear localization

N-terminal domain DBD HR Ligand-Binding Domain

NC dimerization and

transactivation (TAU-1 TAU-

5)

DNA-dependent

dimerization

Hsp-binding AF-2-mediated NC

dimerization and coregulator binding

ARFull length

Exon 2 Cryptic

Exon 2bAR 122bCE from intron sequence between exon 2 and 3

Exon 1 Exon 2Exon 3

Cryptic

Exon 14AR-V7

Differences in CE sequence and site of stop codon

CE from intron sequence between exon 3 and 4

Exon 2Exon 3

Exon 4Exon 5

Exon 6Exon 7

deleted in

ARv567es

Exon 8

Frame shift create stop

codon after novel 10aa

ARv567es

Mostaghel et al J Clin Oncol 2011 29(7S) Abstract 18 (Poster Presentation)

Activacioacuten por Tirosina cinasa bull Entrecruzamiento de las

viacuteas de sentildealizacioacuten entre factores de crecimiento pueden estimular crecimiento consin actividad de RA 12

bull Cinasas involucradas12

ndash ERK

ndash AKT

ndash PI3K

ndash mTOR

ndash Src

NUCLEUS

CYTOPLASM

Receptor

tyrosine kinase

PI3KAKTERKmTOR

ERK Extracellular signal-regulated kinase mTOR Mammalian target of rapamycin

PI3K Phosphatidylinositol-3 kinase

1 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308

2 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

Clasificacioacuten molecular de la progresioacuten del caacutencer de proacutestata

Fundamentos para la decisioacuten del tratamientoChristopher J Logothetis Gary E Gallick Sankar N Maity et al

NUEVA CLASIFICACIOacuteN MOLECULAR DE LA

PROGRESIOacuteN DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

FASE ENDOCRINO-DEPENDIENTE HORMONODEPENDIENTE

INICIA PROGRESIOacuteN EN ldquoESPIRAL ldquo

FASE DEPENDIENTE DE MICROAMBIENTE

FASE DE CEacuteLULAS TUMORALES AUTOacuteNOMAS

En hombres sanos la siacutentesis de androacutegenos comienza en

las glaacutendulas adrenales o en los testiacuteculos donde el

colesterol es metabolizado en hormonas

Existen dos pasos importantes en la siacutentesis de androacutegenos

bull La reaccioacuten 17α- hidroxilasa que es catalizada por

la CYP 17 y

bull La reaccioacuten 1720-liasa que tambieacuten es catalizada

por la CYP 17

Racional para desarrollo de

Abiraterona

NO olvidar prescribir terapia de remplazo de esteroides cuando se utilizan inhibidores

de CYP17 para evitar una crisis adrenal

La inhibicioacuten de la CYP 17 tiene

un espectro de accioacuten amplio

V60

COU-AA-301

Acetato Abiraterona

1000 mg diario

Placebo diario

Fase 3 multinacional multicentrico randomizado doble ciego controlado con placebo

(147 centros en 13 paises USA Europa Australia Canada)

OS (25 improvement HR 08)Endpoint Primario

bull 1195 pacientes con progresioacuten

mCRPC

bull Falla a 1 o 2 regiacutemenes de

quimioterapia una de las

cuales debe ser docetaxelbull Rand 21

bull Estratificacioacuten por

bull ECOG performance status

(0-1 vs 2)

bull Peor dolor presente en las

24 horas previas (BPI forma

simple 0-3 [ausente] vs 4-

10 [presente])

bull QMT previas (1 vs 2)

bull Tipo de progresioacuten (PSA

solo vs Radioloacutegica con o

sin progresioacuten PSA)

TRATAMIENTO

HASTA

PROGRESIacuteON

Prednisona 5mg dos vecesdiacutea

Prednisona 5mg dos vecesdiacutea

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

V60

COU-AA-301

Caracteriacutesticas de Pacientes

AA (n = 797)

Placebo (n = 398)

Total (n = 1195)

Mediana edad antildeos (rango)

690 (42-95)

690 (39-90)

690(39-95)

Raza

Blancos 933 927 931

Negros 35 38 36

Asiaticos 14 23 17

ECOG-PS 2 107 111 108

Dolor significativo presente

443 440 442

2 esquemas de QMT previas

282 284 283

Progresioacuten radioloacutegica

701 686 696

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO

V60

COU-AA-301

Caracteriacutesticas Basales de Enfermedad

AA (n = 797)

Placebo (n = 398)

Extensioacuten visceral

Osea 892 904

Ganglionar 454 415

Metastasis Visceral 290 241

Hiacutegado 113 76

Pulmoacuten 130 114

Otros organos 58 53

PSA (mediana ngmL) 1288 1377

Hemoglobina (mediana

gdL)

118 118

Fosfatasa Alcalina (median

IUL)

1335 1340

LDH (median IUL) 2230 2375

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO

V60

COU-AA-301

Mediana duracioacuten de seguimiento 202 ms

Mediana duracioacuten de tratamiento 8 ms con AA vs 4 ms con placebo

HR (95 CI) 074 (064-086)

p lt 00001

AA median OS (95 CI)

158 months (148-170)

Placebo median OS (95 CI)

112 months (104-131)

100

80

60

40

20

0

0

Su

rviv

al (

)

6 12 18 24

797

398

657

306

473

183

273

100

15

6

Time to Death (Months)

30

0

0

AA

Placebo

AA

Placebo

Fizazi et al ESMO 2011 abstract 7000 (oral presentation)

Anaacutelisis final beneficio Supervivencia Global

V60

COU-AA-301

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

El beneficio en Supervivencia obtenido es

consistente en la mayoriacutea de los subgrupos

V60

COU-AA-301

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

Mediana OS ndash AA vs Placebo

1 Liacutenea previa de QMT 171 vs 117 meses (HR=071 95 CI059-085)

2 Liacuteneas previas de QMT 142 vs 104 meses (HR=080 95 CI 061-103)

1 Liacutenea previa de QMT100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

557

275

467

214

348

130

210

72

9

5

AA

Placebo

30

0

0

100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

240

123

190

92

125

53

63

28

6

1

AA

Placebo

30

0

0

Abiraterona

171 meses

Placebo

117 meses

Abiraterona

142 mesesPlacebo

104 meses

Su

perv

ive

nc

ia(

)

Su

pe

rviv

en

cia

()

Tiempo a Muerte (Meses) Tiempo a Muerte (Meses)

2 Liacuteneas previas de QMT

Beneficio en supervivencia observado en

pacientes que recibieron 1 o 2 liacuteneas de QMT

V60

COU-AA-301

Tasa de Respuesta de PSA Total y Confirmada

Significativamente mayor en AA

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

AA Placebo

Total

Confirmed385

295

10155

p lt 00001

p lt 00001

Tasa

de R

esp

ue

sta

PS

A (

)

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

V60

COU-AA-301

Conclusiones (1)

Con mayor seguimiento la magnitud del tratamiento con

AA en supervivencia global se incremento en pacientes

con CPCR metastasico progresados a Docetaxel

ndash Mediana OS incremento de 112 a 158 meses

ndash 26 reduccioacuten del riesgo de muerte (HR = 074)

El beneficio en OS con AA fue consistente en todos los

subgrupos de pacientes

El beneficio cliacutenico se mantuvo aun en subgrupos de

pacientes difiacuteciles de tratar

ndash Pacientes antildeosos

ndash Pacientes con enfermedad visceral

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

V60

COU-AA-301

Uso de Inhibidores de la Biosiacutentesis de

Androacutegenos

V60

COU-AA-301

50 incremento en DFS radiologica and 25 incremento en OSEndpoint Primario

bull 1000 pacientes

CRPC

metastasico

asintomaacutetico o

moderadamente

sintomaacutetico

bull QMT naiumlve

bull Rand 21

bull Estratificacioacuten

ECOG

performance

status (0 vs 1)

Acetato Abiraterona

1000 mg diario

Placebo diario

Prednisona 5mg dos

vecesdiacutea

Prednisona 5mg dos

vecesdiacutea

TRATAMIENTO

HASTA

PROGRESIacuteON

V60

COU-AA-301

Abiraterona duplica el tiempo a rPFS

IA3 data rPFS assessed by investigator review at prespecified IA

100

80

60

40

20

0

0

Su

bje

cts

Witho

ut P

rog

ressio

n

or

De

ath

(

)

6 12 18 30 3624

546

542

389

244

240

133

157

78

20

7

0

0

Abiraterone

Prednisone

117

45

Months From Randomization

Abiraterone

Prednisone

Abiraterone (median mos) 165

Prednisone (median mos) 83

HR (95 CI) 053 (045-062)

p Value lt 00001

1593 21 27 33

485

406

311

176

195

99

131

62

66

20

4

0

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

V60

COU-AA-301

02 075 1 15

83

83

74

83

74

111

57

81

83

82

58

102

56

108

56

97

82

83

Variable Subgroup

Median (months)

AA Pred HR 95 CI

Favors

abiraterone

Favors

prednisone

165

164

180

167

107

207

112

166

165

149

128

194

141

166

136

194

166

163

ALL

0

1

0-1

2-3

YES

NO

lt 65

ge 65

ge 75

YES

NO

YES

NO

YES

NO

NA

Other

All subjects

Baseline ECOG

Baseline BPI

Bone metastasis only at entry

Age

Baseline PSA above median

Baseline LDH above median

Baseline ALK-P above median

Region

053

056

043

053

061

055

051

048

055

064

054

048

047

057

054

048

051

056

(045-062)

(047-067)

(030-061)

(043-065)

(044-083)

(042-071)

(041-062)

(035-066)

(046-067)

(048-084)

(043-068)

(038-061)

(038-060)

(045-071)

(043-068)

(038-061)

(040-063)

(045-071)

336542

256414

80128

208346

91147

124241

212301

100155

236387

104165

163260

173282

165259

171283

157256

179286

169275

167267

EventsN

AA Pred

271546

217416

54130

182370

68129

96238

175308

70135

201411

92185

157282

114264

139278

132268

153279

118267

143297

128249

IA3 data LDH lactate dehydrogenase ALK-P alkaline phosphatase

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

Beneficio en rPFS en los subgrupos de

pacientes

V60

COU-AA-301

Beneficio en OS para Abiraterona

IA3 data aPrespecified significance level by OrsquoBrien-Fleming Boundary = 00035

100

80

60

40

20

0

0

Su

bje

cts

Witho

ut D

ea

th (

)

6 12 18 30 3624

546

542

524

508

482

465

421

400

68

67

0

0

Abiraterone

Prednisone

333

283

Months From Randomization

Abiraterone

Prednisone

Abiraterone (median mos) 353

Prednisone (median mos) 301

HR (95 CI) 079 (066-095)

p Valuea 00151

1593 21 27 33

538

534

503

492

452

437

393

361

175

153

15

9

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

V60

COU-AA-301

Conclusiones

ndash Tanto la supervivencia global libre de progresioacuten

radioloacutegica y los end point secundarios son

favorables para los pacientes que recibieron

abiraterona

ndash El perfil de toxicidad no se modifico con respecto al

estudio en pacientes post docetaxel

ndash Se continua investigando esta droga en pacientes

con estadios mas tempranos de la enfermedad

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Antagonistas del receptor de

androacutegenos

V60

COU-AA-301

TRATAMIENTO DE RESISTENCIA A

CASTRACIOacuteN

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MDV3100 primer antagonista del

receptor de androacutegenos que tiene triple

accioacuten

MDV3100 enlentece el crecimiento tumoral e

induce muerte celular por medio de tres viacuteas

de accioacuten complementarias

Bloquea la unioacuten de testosterona al

receptor androgeacutenico

Impide la internalizacioacuten del RA al nuacutecleo

de la ceacutelula tumoral (traslocacioacuten nuclear)

Inhibe la unioacuten al ADN

V60

COU-AA-301

bull El objetivo primario del estudio es evaluar la

supervivencia global No utiliza corticoterapia

concomitante

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

Placebo PO daily (n = 390)

MDV3100 160 mg PO daily (n = 780)

Pacientes con mCPRC progresado

a docetaxel

(N = 1170)

V60

COU-AA-301

bull Mediana SG fue 18middot4 meses en la rama enzalutamida vs 13middot6 meses en la rama

placebo (plt0middot001)

bull Enzalutamida mejoroacute significativamente la supervivencia global tiempo a progresioacuten

de PSA y SLPr con un perfil de toxicidad bajo

bull Convulsiones en menos de 1 de los pacientes

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA G

LO

BA

L 48 meses

V60

COU-AA-301

bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses

para placebo (plt0middot001)

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA L

IBR

E D

E

PR

OG

RE

SIOacute

N R

AD

IOG

RAacute

FIC

A

V60

COU-AA-301

Conclusiones

Enzalutamida extiende de manera significativa la

supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata

metastasico resistente a castracioacuten

V60

COU-AA-301

V60

COU-AA-301

324m

302m

Otras terapias endoacutecrinas

Estroacutegenos

Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH

Supresioacuten de LH hipofisiaria

Competencia con testosterona por el receptor de

hormona esteroideo efecto citotoacutexico

Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2

semanas

Efectos secundarios

Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia

Previene peacuterdida oacutesea

Ketoconazol

Es inhibidor menos selectivo CYP17

Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos

Dosis 200-400 mg tid

Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos

Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash

Pxacutes con BAT se susp AA

N= 260

Ketoconazol400 mg tid

Hidrocortisona

Hidrocortisona

KETOCONAZOL

TR (gt50 APE) SLP APE SVG

27p=002

86 meses(ncs)

153

meses (ncs)

ABIRATERONA

TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA

SVG

62p=lt0001

165mp=0001

35 mp=01

Manejos QUIMIO-HORMONALES

E3805

CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen

Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in

Prostate Cancer

Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn

Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish

Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel

Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola

Early Chemo+ADT A debate in one slide

ndash a need for randomized phase 3 trial

bull Pro

ndash Attack de-novo testosterone

independent clones early - allow ADT

to keep PrCa in remission longer

ndash Some patients at the time of

progression are too frail for chemo

bull Conndash ADT will take cells out of

cycle and be less responsive to cytotoxics

ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy

Androgen Deprivation Therapy

Regression Re-emergence

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

E3805 ndash CHAARTED Treatment

STRATIFICATION

Extent of Mets

-High vs Low

Age

ge70 vs lt 70yo

ECOG PS

- 0-1 vs 2

CABgt 30 days

-Yes vs No

SRE Prevention

-Yes vs No

Prior Adjuvant ADT

le12 vs gt 12 months

R

A

N

D

O

M

I

Z

E

ARM A

ADT + Docetaxel

75mgm2 every 21

days for maximum

6 cycles

ARM B

ADT (androgen

deprivation therapy

alone)

Evaluate

every 3 weeks

while

receiving

docetaxel and

at week 24

then every 12

weeks

Evaluate

every 12

weeks

Follow for time

to progression

and overall

survival

Chemotherapy

at investigatorrsquos

discretion at

progression

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization

bull Intermittent ADT dosing was not allowed

bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone

Key Eligibility Criteria

bull Metastatic prostate cancer

ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue

bull Prior ADT limited to

ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24

months and no progression within 12 months of finish

bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)

bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and

neurological function suitable for docetaxel

bull No prior docetaxel

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33

improvement in median OS (with all versions)

High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases

(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Original Design

high volume only

First Revision allow

low volume

Final Design

Adjustment of

projected OS based

on new data

(S9346)

Sample size 568 600 780

Median OS

High volume ADT

24 months 24 months 33 months

(44 months in C-HT)

Median OS

Low volume ADT

Not enrolled 48 months 67 months

(89 months in C-HT)

with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)

Patient characteristics

ADT + Doc

(N=397)

ADT alone (N=393)

N N

Volume of Mets

Low 134 338 142 361

High 263 662 251 639

Gleason Score

4-6 21 59 21 61

7 96 269 82 239

8-10 240 672 240 700

Unknown 40 50

PSA (ngmL) at time of ADT start

Median 560 505

Range 04-85401 01-80560

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Primary endpoint Overall survival

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 397 101 296 576B 393 136 257 440

Pro

ba

bility

HR=061 (047-080) p=00003

Median OS

ADT + D 576 months

ADT alone 440 months

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Causes of Death

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)

N N

Due to prostate

cancer

84 832 112 836

Due to protocol Rx 1 10 0 00

Other cause 8 79 11 82

Unknown 8 79 11 82

Missing 0 2

Total 101 136

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 134 19 115 B 142 26 116

Pro

ba

bility

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 263 82 181 492B 251 110 141 322

Pro

bability

In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month

improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team

OS by extent of metastatic disease at start of ADT

High volume Low volume

p=00006

HR=060 (045-081)

Median OS

ADT + D 492 months

ADT alone 322 months

p=01398

HR=063 (034-117)

Median OS

ADT + D Not reached

ADT alone Not reached

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docetaxel

benefited all

subgroups

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docet

(N=397)

N

ADT alone (N=393)

N

Biochem Sympt Radiog PD145 174

Symptom or Radiograph PD93 133

Docetaxel 49 129

Other Chemotherapy

Cabazitaxel 43 29

Mitoxantrone ampor Platinum22 23

Hormonal Therapy

AbirateroneEnzalutamide92 79

Antiandrogenketoconazole87 99

Immunotherapy

Sipuleucel T 20 18

Radiotherapy 54 67

Therapy beyond progression

Conclusion

bull The combination of standard ADT and 6 cycles

of docetaxel significantly improved overall

survival compared to standard ADT alone in

men with hormone sensitive prostate cancer

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Clinical interpretation

bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an

appropriate option for men with metastatic prostate cancer

commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy

bull The benefit in patients with a high volume of metastases is

clear and justifies the treatment burden

ndash longer follow-up is required for patients with low volume

metastatic disease

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

TRATAMIENTO PERSONALIZADO

Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata

durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer

de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de

cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente

con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA

En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe

seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal

GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas

Caso Cliacutenico

Caacutencer Proacutestata

Dr Yamil Loacutepez Chuken

Datos Generales

NOMBRE JGJA GENERO

Masculino

EDAD 70 ANtildeOS

ORIGEN

Torreoacuten Coahuila

OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente

gerente sucursal bancaria

ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA

TABAQUISMO negativo OH (+)

social

Quiruacutergicos RTU 2007 ver

adelante

Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios

en 2004

Resto interrogado y negado

PEEA

Fecha Evento

Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con

facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo

meacutedico

Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal

RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)

Ago 2007Prostatectomiacutea Radical

Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)

Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento

Agosto

2007

Prostatectomiacutea Radical

HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no

componente neuroendocrino

Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm

Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica

loacutebulo derecho

Vesiacuteculas

SeminalesNo afectadas

Invasioacuten vascular Presente

Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula

Gleason 3+5 8

Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos

TNM pT3a N0 M0 EC III

PEEA

Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL

Sep 2007

RADIONCOLOGIacuteA

Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones

teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes

Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL

Sep 2008APE 151 ngdL

Se solicita GGO y estudios extensioacuten

Nov 2008APE 198 ngdL

GGO TT y US Abdomen negativos para AT

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia

Falla post Prostatectomiacutea

gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones

Falla post RT

Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir

Fenoacutemeno de rebote de PSA

Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE

post RT y post Cxacutes

Estudios complementarios de extensioacuten tumoral

Papel del PET CT colina

Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica

Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Nov

2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)

Enero

2009

APE 01 ngdL

TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria

Continua BAT

Enero

2009 a

Febrero

2010

APE 001 ngml (28-Ene-09)

APE 001 ngml (3-feb-09)

APE 001 ngml (6-May-09)

APE 002 ngml (1-Ago-09)

APE 009 ngml (29-Oct-09)

APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT

APE 033 ngml (29-Dic-09)

Seguimiento del casoFecha Evento

Febrero

2010

Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo

No se miden niveles testosterona

Marzo

2011

APE 393 ngdL

Asx

Sep

2011

APE 1485 ngdL

Clinicamente asx

Sep

2011 a

May

2012

Docetaxel x 10

APE 32 ngdL

Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT

GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4

costilla clinicamente asx

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Mayo 2012

Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +

Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)

APE 161 ngdL

ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS

APE 72 ngdL Sepacute12 Asx

APE 669 ngdL Agoacute12 Asx

APE 667 ngdL Novacute12 Asx

APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol

APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene

APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT

Seguimiento del casoFecha Evento

Julio

2014

Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor

por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo

Previamente estaba con zolendronato

Agosto

2013

APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento

Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa

Marzo

2014

RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y

neumoniacutea obstructiva

BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente

para IHQ)

APE 141 ngdL

Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos

Agosto

2014

Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl

Respuesta completa pulmonar

Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2

Seguimiento del caso

Fecha Evento

ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS

APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab

APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos

APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios

APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual

APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion

no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT

Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica

Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion

Actualidad del Caso

Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten

con importantes secuelas de la QT y que

progresa a la abiraterona

Opciones de manejo

Cabazitaxel

Enzalutamida

Radio 223

Page 33: Cáncer de Próstata, tratamiento endocrino

Historia Natural del Caacutencer de prostata

bull Diferentes etapas en el transcurso de la enfermedad

Under the care of

ONCOLOGIST

UROLOGO

No metastatico Metastatico

Tratamiento

local

Bloqueo

Androgenico

Tratamiento despues de

agonistas LHRH y

antiandrogenos

Tratamiento primera liacutenea

Tratamiento rescate

Muerte

ONCOLOGO MEDICO

Higano C et al In Figg WD et al Drug management of prostate cancer 2010

Carga tumoral

Asintomaticos Sintomaticos

Hormonosensible Resistente a la castracioacuten

Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR- Progresioacuten del caacutencer de proacutestata en un medio bajo en testosterona

Dos teoriacuteas principales

Ceacutelulas secretoras luminales (AR+)

Ceacutelulas intermedias (AR-)

Ceacutelulas madre adultas en proacutestata

(AR-)

Ceacutelulas amplificadoras

de traacutensito (AR-)

ADT

Apoptosis masiva de ceacutelulas luminales AR+

ADAPTACIOacuteN

Crecimiento en un medio escaso

de testosterona

PROLIFERACIOacuteN CLONAL

(ceacutelulas AR negativas)

En la mayoriacutea de los pacientes ambas teoriacuteas coexisten respuesta a ADT en algunas

metaacutestasis pueden acompantildearse de una progresioacuten radioloacutegicacliacutenica en otros sitios

de metaacutestasis

Tombal B Eur J Cancer 2011 47 S179-188

Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR-

en la biopsia de un mismo paciente

Ceacutelulas tumorales

AR negativas

Ceacutelulas tumorales

AR positivas

Beltran H Cancer discovery 2011 1 487-495

AR

TDH

T

NUCLEUS

CYTOPLASM

Persistencia de produccioacuten de androacutegenos

bull Androacutegenos

producidos en

suprarrenales12

bull Androgenos

sintetizados de

novo por ceacutelulas

tumorales1

1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308

DHT Dihydrotestosterone T Testosterone

Cancer Research 2008

Efstathiou E et al

Mostaghel et al

Blanco biosiacutentesis endocrina de

esteroidesandroacutegenos

Blanco de Abiraterona inhibidor de CYP17

Expresioacuten heterogeacutenea de la biosiacutentesis de androacutegenos dentro

del microambiente tumoral oacuteseo (y primario)

43

Amplificacioacuten RA

bull 50ndash85 de los

casos CRPC 1

bull Sobreexpresioacuten

RA2

ndash Incremento

sensibilidad a

niveles bajos de

androgenos

AR

TDH

T

NUCLEUS

CYTOPLASM

1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308

DHT Dihydrotestosterone T Testosterone

Tumores primario Metastasis resistente

a la Castracioacuten

Scher et al

Endocrine-Related

Cancer 112004459

The Androgen Receptor esta

sobreexpresado

Incremento DNA de los RA

o

Variantes RA

bull Incremento de

valores de

variantes de RA

en pacientes con

CRPC1

bull Variantes pueden

tener actividad

intriacutenseca AR splice variant

TDH

T

DHT Dihydrotestosterone T Testosterone

1 Watson PA et al Proc Natl Acad Sci 201010716759ndash16765 2 Hu R et al Cancer Res 20096916ndash22

3 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

NUCLEUS

CYTOPLASM

Exon 1

Exon 1

Las variantes de RA pueden estar asociadas con

progresioacuten de caacutencer de proacutestata y puede ser

androacutegeno independiente Nuclear localization

N-terminal domain DBD HR Ligand-Binding Domain

NC dimerization and

transactivation (TAU-1 TAU-

5)

DNA-dependent

dimerization

Hsp-binding AF-2-mediated NC

dimerization and coregulator binding

ARFull length

Exon 2 Cryptic

Exon 2bAR 122bCE from intron sequence between exon 2 and 3

Exon 1 Exon 2Exon 3

Cryptic

Exon 14AR-V7

Differences in CE sequence and site of stop codon

CE from intron sequence between exon 3 and 4

Exon 2Exon 3

Exon 4Exon 5

Exon 6Exon 7

deleted in

ARv567es

Exon 8

Frame shift create stop

codon after novel 10aa

ARv567es

Mostaghel et al J Clin Oncol 2011 29(7S) Abstract 18 (Poster Presentation)

Activacioacuten por Tirosina cinasa bull Entrecruzamiento de las

viacuteas de sentildealizacioacuten entre factores de crecimiento pueden estimular crecimiento consin actividad de RA 12

bull Cinasas involucradas12

ndash ERK

ndash AKT

ndash PI3K

ndash mTOR

ndash Src

NUCLEUS

CYTOPLASM

Receptor

tyrosine kinase

PI3KAKTERKmTOR

ERK Extracellular signal-regulated kinase mTOR Mammalian target of rapamycin

PI3K Phosphatidylinositol-3 kinase

1 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308

2 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

Clasificacioacuten molecular de la progresioacuten del caacutencer de proacutestata

Fundamentos para la decisioacuten del tratamientoChristopher J Logothetis Gary E Gallick Sankar N Maity et al

NUEVA CLASIFICACIOacuteN MOLECULAR DE LA

PROGRESIOacuteN DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

FASE ENDOCRINO-DEPENDIENTE HORMONODEPENDIENTE

INICIA PROGRESIOacuteN EN ldquoESPIRAL ldquo

FASE DEPENDIENTE DE MICROAMBIENTE

FASE DE CEacuteLULAS TUMORALES AUTOacuteNOMAS

En hombres sanos la siacutentesis de androacutegenos comienza en

las glaacutendulas adrenales o en los testiacuteculos donde el

colesterol es metabolizado en hormonas

Existen dos pasos importantes en la siacutentesis de androacutegenos

bull La reaccioacuten 17α- hidroxilasa que es catalizada por

la CYP 17 y

bull La reaccioacuten 1720-liasa que tambieacuten es catalizada

por la CYP 17

Racional para desarrollo de

Abiraterona

NO olvidar prescribir terapia de remplazo de esteroides cuando se utilizan inhibidores

de CYP17 para evitar una crisis adrenal

La inhibicioacuten de la CYP 17 tiene

un espectro de accioacuten amplio

V60

COU-AA-301

Acetato Abiraterona

1000 mg diario

Placebo diario

Fase 3 multinacional multicentrico randomizado doble ciego controlado con placebo

(147 centros en 13 paises USA Europa Australia Canada)

OS (25 improvement HR 08)Endpoint Primario

bull 1195 pacientes con progresioacuten

mCRPC

bull Falla a 1 o 2 regiacutemenes de

quimioterapia una de las

cuales debe ser docetaxelbull Rand 21

bull Estratificacioacuten por

bull ECOG performance status

(0-1 vs 2)

bull Peor dolor presente en las

24 horas previas (BPI forma

simple 0-3 [ausente] vs 4-

10 [presente])

bull QMT previas (1 vs 2)

bull Tipo de progresioacuten (PSA

solo vs Radioloacutegica con o

sin progresioacuten PSA)

TRATAMIENTO

HASTA

PROGRESIacuteON

Prednisona 5mg dos vecesdiacutea

Prednisona 5mg dos vecesdiacutea

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

V60

COU-AA-301

Caracteriacutesticas de Pacientes

AA (n = 797)

Placebo (n = 398)

Total (n = 1195)

Mediana edad antildeos (rango)

690 (42-95)

690 (39-90)

690(39-95)

Raza

Blancos 933 927 931

Negros 35 38 36

Asiaticos 14 23 17

ECOG-PS 2 107 111 108

Dolor significativo presente

443 440 442

2 esquemas de QMT previas

282 284 283

Progresioacuten radioloacutegica

701 686 696

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO

V60

COU-AA-301

Caracteriacutesticas Basales de Enfermedad

AA (n = 797)

Placebo (n = 398)

Extensioacuten visceral

Osea 892 904

Ganglionar 454 415

Metastasis Visceral 290 241

Hiacutegado 113 76

Pulmoacuten 130 114

Otros organos 58 53

PSA (mediana ngmL) 1288 1377

Hemoglobina (mediana

gdL)

118 118

Fosfatasa Alcalina (median

IUL)

1335 1340

LDH (median IUL) 2230 2375

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO

V60

COU-AA-301

Mediana duracioacuten de seguimiento 202 ms

Mediana duracioacuten de tratamiento 8 ms con AA vs 4 ms con placebo

HR (95 CI) 074 (064-086)

p lt 00001

AA median OS (95 CI)

158 months (148-170)

Placebo median OS (95 CI)

112 months (104-131)

100

80

60

40

20

0

0

Su

rviv

al (

)

6 12 18 24

797

398

657

306

473

183

273

100

15

6

Time to Death (Months)

30

0

0

AA

Placebo

AA

Placebo

Fizazi et al ESMO 2011 abstract 7000 (oral presentation)

Anaacutelisis final beneficio Supervivencia Global

V60

COU-AA-301

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

El beneficio en Supervivencia obtenido es

consistente en la mayoriacutea de los subgrupos

V60

COU-AA-301

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

Mediana OS ndash AA vs Placebo

1 Liacutenea previa de QMT 171 vs 117 meses (HR=071 95 CI059-085)

2 Liacuteneas previas de QMT 142 vs 104 meses (HR=080 95 CI 061-103)

1 Liacutenea previa de QMT100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

557

275

467

214

348

130

210

72

9

5

AA

Placebo

30

0

0

100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

240

123

190

92

125

53

63

28

6

1

AA

Placebo

30

0

0

Abiraterona

171 meses

Placebo

117 meses

Abiraterona

142 mesesPlacebo

104 meses

Su

perv

ive

nc

ia(

)

Su

pe

rviv

en

cia

()

Tiempo a Muerte (Meses) Tiempo a Muerte (Meses)

2 Liacuteneas previas de QMT

Beneficio en supervivencia observado en

pacientes que recibieron 1 o 2 liacuteneas de QMT

V60

COU-AA-301

Tasa de Respuesta de PSA Total y Confirmada

Significativamente mayor en AA

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

AA Placebo

Total

Confirmed385

295

10155

p lt 00001

p lt 00001

Tasa

de R

esp

ue

sta

PS

A (

)

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

V60

COU-AA-301

Conclusiones (1)

Con mayor seguimiento la magnitud del tratamiento con

AA en supervivencia global se incremento en pacientes

con CPCR metastasico progresados a Docetaxel

ndash Mediana OS incremento de 112 a 158 meses

ndash 26 reduccioacuten del riesgo de muerte (HR = 074)

El beneficio en OS con AA fue consistente en todos los

subgrupos de pacientes

El beneficio cliacutenico se mantuvo aun en subgrupos de

pacientes difiacuteciles de tratar

ndash Pacientes antildeosos

ndash Pacientes con enfermedad visceral

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

V60

COU-AA-301

Uso de Inhibidores de la Biosiacutentesis de

Androacutegenos

V60

COU-AA-301

50 incremento en DFS radiologica and 25 incremento en OSEndpoint Primario

bull 1000 pacientes

CRPC

metastasico

asintomaacutetico o

moderadamente

sintomaacutetico

bull QMT naiumlve

bull Rand 21

bull Estratificacioacuten

ECOG

performance

status (0 vs 1)

Acetato Abiraterona

1000 mg diario

Placebo diario

Prednisona 5mg dos

vecesdiacutea

Prednisona 5mg dos

vecesdiacutea

TRATAMIENTO

HASTA

PROGRESIacuteON

V60

COU-AA-301

Abiraterona duplica el tiempo a rPFS

IA3 data rPFS assessed by investigator review at prespecified IA

100

80

60

40

20

0

0

Su

bje

cts

Witho

ut P

rog

ressio

n

or

De

ath

(

)

6 12 18 30 3624

546

542

389

244

240

133

157

78

20

7

0

0

Abiraterone

Prednisone

117

45

Months From Randomization

Abiraterone

Prednisone

Abiraterone (median mos) 165

Prednisone (median mos) 83

HR (95 CI) 053 (045-062)

p Value lt 00001

1593 21 27 33

485

406

311

176

195

99

131

62

66

20

4

0

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

V60

COU-AA-301

02 075 1 15

83

83

74

83

74

111

57

81

83

82

58

102

56

108

56

97

82

83

Variable Subgroup

Median (months)

AA Pred HR 95 CI

Favors

abiraterone

Favors

prednisone

165

164

180

167

107

207

112

166

165

149

128

194

141

166

136

194

166

163

ALL

0

1

0-1

2-3

YES

NO

lt 65

ge 65

ge 75

YES

NO

YES

NO

YES

NO

NA

Other

All subjects

Baseline ECOG

Baseline BPI

Bone metastasis only at entry

Age

Baseline PSA above median

Baseline LDH above median

Baseline ALK-P above median

Region

053

056

043

053

061

055

051

048

055

064

054

048

047

057

054

048

051

056

(045-062)

(047-067)

(030-061)

(043-065)

(044-083)

(042-071)

(041-062)

(035-066)

(046-067)

(048-084)

(043-068)

(038-061)

(038-060)

(045-071)

(043-068)

(038-061)

(040-063)

(045-071)

336542

256414

80128

208346

91147

124241

212301

100155

236387

104165

163260

173282

165259

171283

157256

179286

169275

167267

EventsN

AA Pred

271546

217416

54130

182370

68129

96238

175308

70135

201411

92185

157282

114264

139278

132268

153279

118267

143297

128249

IA3 data LDH lactate dehydrogenase ALK-P alkaline phosphatase

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

Beneficio en rPFS en los subgrupos de

pacientes

V60

COU-AA-301

Beneficio en OS para Abiraterona

IA3 data aPrespecified significance level by OrsquoBrien-Fleming Boundary = 00035

100

80

60

40

20

0

0

Su

bje

cts

Witho

ut D

ea

th (

)

6 12 18 30 3624

546

542

524

508

482

465

421

400

68

67

0

0

Abiraterone

Prednisone

333

283

Months From Randomization

Abiraterone

Prednisone

Abiraterone (median mos) 353

Prednisone (median mos) 301

HR (95 CI) 079 (066-095)

p Valuea 00151

1593 21 27 33

538

534

503

492

452

437

393

361

175

153

15

9

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

V60

COU-AA-301

Conclusiones

ndash Tanto la supervivencia global libre de progresioacuten

radioloacutegica y los end point secundarios son

favorables para los pacientes que recibieron

abiraterona

ndash El perfil de toxicidad no se modifico con respecto al

estudio en pacientes post docetaxel

ndash Se continua investigando esta droga en pacientes

con estadios mas tempranos de la enfermedad

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Antagonistas del receptor de

androacutegenos

V60

COU-AA-301

TRATAMIENTO DE RESISTENCIA A

CASTRACIOacuteN

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MDV3100 primer antagonista del

receptor de androacutegenos que tiene triple

accioacuten

MDV3100 enlentece el crecimiento tumoral e

induce muerte celular por medio de tres viacuteas

de accioacuten complementarias

Bloquea la unioacuten de testosterona al

receptor androgeacutenico

Impide la internalizacioacuten del RA al nuacutecleo

de la ceacutelula tumoral (traslocacioacuten nuclear)

Inhibe la unioacuten al ADN

V60

COU-AA-301

bull El objetivo primario del estudio es evaluar la

supervivencia global No utiliza corticoterapia

concomitante

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

Placebo PO daily (n = 390)

MDV3100 160 mg PO daily (n = 780)

Pacientes con mCPRC progresado

a docetaxel

(N = 1170)

V60

COU-AA-301

bull Mediana SG fue 18middot4 meses en la rama enzalutamida vs 13middot6 meses en la rama

placebo (plt0middot001)

bull Enzalutamida mejoroacute significativamente la supervivencia global tiempo a progresioacuten

de PSA y SLPr con un perfil de toxicidad bajo

bull Convulsiones en menos de 1 de los pacientes

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA G

LO

BA

L 48 meses

V60

COU-AA-301

bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses

para placebo (plt0middot001)

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA L

IBR

E D

E

PR

OG

RE

SIOacute

N R

AD

IOG

RAacute

FIC

A

V60

COU-AA-301

Conclusiones

Enzalutamida extiende de manera significativa la

supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata

metastasico resistente a castracioacuten

V60

COU-AA-301

V60

COU-AA-301

324m

302m

Otras terapias endoacutecrinas

Estroacutegenos

Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH

Supresioacuten de LH hipofisiaria

Competencia con testosterona por el receptor de

hormona esteroideo efecto citotoacutexico

Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2

semanas

Efectos secundarios

Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia

Previene peacuterdida oacutesea

Ketoconazol

Es inhibidor menos selectivo CYP17

Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos

Dosis 200-400 mg tid

Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos

Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash

Pxacutes con BAT se susp AA

N= 260

Ketoconazol400 mg tid

Hidrocortisona

Hidrocortisona

KETOCONAZOL

TR (gt50 APE) SLP APE SVG

27p=002

86 meses(ncs)

153

meses (ncs)

ABIRATERONA

TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA

SVG

62p=lt0001

165mp=0001

35 mp=01

Manejos QUIMIO-HORMONALES

E3805

CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen

Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in

Prostate Cancer

Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn

Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish

Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel

Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola

Early Chemo+ADT A debate in one slide

ndash a need for randomized phase 3 trial

bull Pro

ndash Attack de-novo testosterone

independent clones early - allow ADT

to keep PrCa in remission longer

ndash Some patients at the time of

progression are too frail for chemo

bull Conndash ADT will take cells out of

cycle and be less responsive to cytotoxics

ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy

Androgen Deprivation Therapy

Regression Re-emergence

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

E3805 ndash CHAARTED Treatment

STRATIFICATION

Extent of Mets

-High vs Low

Age

ge70 vs lt 70yo

ECOG PS

- 0-1 vs 2

CABgt 30 days

-Yes vs No

SRE Prevention

-Yes vs No

Prior Adjuvant ADT

le12 vs gt 12 months

R

A

N

D

O

M

I

Z

E

ARM A

ADT + Docetaxel

75mgm2 every 21

days for maximum

6 cycles

ARM B

ADT (androgen

deprivation therapy

alone)

Evaluate

every 3 weeks

while

receiving

docetaxel and

at week 24

then every 12

weeks

Evaluate

every 12

weeks

Follow for time

to progression

and overall

survival

Chemotherapy

at investigatorrsquos

discretion at

progression

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization

bull Intermittent ADT dosing was not allowed

bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone

Key Eligibility Criteria

bull Metastatic prostate cancer

ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue

bull Prior ADT limited to

ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24

months and no progression within 12 months of finish

bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)

bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and

neurological function suitable for docetaxel

bull No prior docetaxel

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33

improvement in median OS (with all versions)

High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases

(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Original Design

high volume only

First Revision allow

low volume

Final Design

Adjustment of

projected OS based

on new data

(S9346)

Sample size 568 600 780

Median OS

High volume ADT

24 months 24 months 33 months

(44 months in C-HT)

Median OS

Low volume ADT

Not enrolled 48 months 67 months

(89 months in C-HT)

with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)

Patient characteristics

ADT + Doc

(N=397)

ADT alone (N=393)

N N

Volume of Mets

Low 134 338 142 361

High 263 662 251 639

Gleason Score

4-6 21 59 21 61

7 96 269 82 239

8-10 240 672 240 700

Unknown 40 50

PSA (ngmL) at time of ADT start

Median 560 505

Range 04-85401 01-80560

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Primary endpoint Overall survival

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 397 101 296 576B 393 136 257 440

Pro

ba

bility

HR=061 (047-080) p=00003

Median OS

ADT + D 576 months

ADT alone 440 months

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Causes of Death

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)

N N

Due to prostate

cancer

84 832 112 836

Due to protocol Rx 1 10 0 00

Other cause 8 79 11 82

Unknown 8 79 11 82

Missing 0 2

Total 101 136

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 134 19 115 B 142 26 116

Pro

ba

bility

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 263 82 181 492B 251 110 141 322

Pro

bability

In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month

improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team

OS by extent of metastatic disease at start of ADT

High volume Low volume

p=00006

HR=060 (045-081)

Median OS

ADT + D 492 months

ADT alone 322 months

p=01398

HR=063 (034-117)

Median OS

ADT + D Not reached

ADT alone Not reached

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docetaxel

benefited all

subgroups

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docet

(N=397)

N

ADT alone (N=393)

N

Biochem Sympt Radiog PD145 174

Symptom or Radiograph PD93 133

Docetaxel 49 129

Other Chemotherapy

Cabazitaxel 43 29

Mitoxantrone ampor Platinum22 23

Hormonal Therapy

AbirateroneEnzalutamide92 79

Antiandrogenketoconazole87 99

Immunotherapy

Sipuleucel T 20 18

Radiotherapy 54 67

Therapy beyond progression

Conclusion

bull The combination of standard ADT and 6 cycles

of docetaxel significantly improved overall

survival compared to standard ADT alone in

men with hormone sensitive prostate cancer

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Clinical interpretation

bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an

appropriate option for men with metastatic prostate cancer

commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy

bull The benefit in patients with a high volume of metastases is

clear and justifies the treatment burden

ndash longer follow-up is required for patients with low volume

metastatic disease

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

TRATAMIENTO PERSONALIZADO

Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata

durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer

de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de

cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente

con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA

En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe

seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal

GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas

Caso Cliacutenico

Caacutencer Proacutestata

Dr Yamil Loacutepez Chuken

Datos Generales

NOMBRE JGJA GENERO

Masculino

EDAD 70 ANtildeOS

ORIGEN

Torreoacuten Coahuila

OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente

gerente sucursal bancaria

ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA

TABAQUISMO negativo OH (+)

social

Quiruacutergicos RTU 2007 ver

adelante

Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios

en 2004

Resto interrogado y negado

PEEA

Fecha Evento

Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con

facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo

meacutedico

Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal

RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)

Ago 2007Prostatectomiacutea Radical

Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)

Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento

Agosto

2007

Prostatectomiacutea Radical

HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no

componente neuroendocrino

Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm

Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica

loacutebulo derecho

Vesiacuteculas

SeminalesNo afectadas

Invasioacuten vascular Presente

Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula

Gleason 3+5 8

Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos

TNM pT3a N0 M0 EC III

PEEA

Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL

Sep 2007

RADIONCOLOGIacuteA

Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones

teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes

Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL

Sep 2008APE 151 ngdL

Se solicita GGO y estudios extensioacuten

Nov 2008APE 198 ngdL

GGO TT y US Abdomen negativos para AT

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia

Falla post Prostatectomiacutea

gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones

Falla post RT

Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir

Fenoacutemeno de rebote de PSA

Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE

post RT y post Cxacutes

Estudios complementarios de extensioacuten tumoral

Papel del PET CT colina

Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica

Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Nov

2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)

Enero

2009

APE 01 ngdL

TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria

Continua BAT

Enero

2009 a

Febrero

2010

APE 001 ngml (28-Ene-09)

APE 001 ngml (3-feb-09)

APE 001 ngml (6-May-09)

APE 002 ngml (1-Ago-09)

APE 009 ngml (29-Oct-09)

APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT

APE 033 ngml (29-Dic-09)

Seguimiento del casoFecha Evento

Febrero

2010

Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo

No se miden niveles testosterona

Marzo

2011

APE 393 ngdL

Asx

Sep

2011

APE 1485 ngdL

Clinicamente asx

Sep

2011 a

May

2012

Docetaxel x 10

APE 32 ngdL

Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT

GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4

costilla clinicamente asx

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Mayo 2012

Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +

Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)

APE 161 ngdL

ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS

APE 72 ngdL Sepacute12 Asx

APE 669 ngdL Agoacute12 Asx

APE 667 ngdL Novacute12 Asx

APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol

APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene

APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT

Seguimiento del casoFecha Evento

Julio

2014

Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor

por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo

Previamente estaba con zolendronato

Agosto

2013

APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento

Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa

Marzo

2014

RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y

neumoniacutea obstructiva

BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente

para IHQ)

APE 141 ngdL

Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos

Agosto

2014

Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl

Respuesta completa pulmonar

Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2

Seguimiento del caso

Fecha Evento

ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS

APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab

APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos

APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios

APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual

APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion

no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT

Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica

Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion

Actualidad del Caso

Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten

con importantes secuelas de la QT y que

progresa a la abiraterona

Opciones de manejo

Cabazitaxel

Enzalutamida

Radio 223

Page 34: Cáncer de Próstata, tratamiento endocrino

Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR- Progresioacuten del caacutencer de proacutestata en un medio bajo en testosterona

Dos teoriacuteas principales

Ceacutelulas secretoras luminales (AR+)

Ceacutelulas intermedias (AR-)

Ceacutelulas madre adultas en proacutestata

(AR-)

Ceacutelulas amplificadoras

de traacutensito (AR-)

ADT

Apoptosis masiva de ceacutelulas luminales AR+

ADAPTACIOacuteN

Crecimiento en un medio escaso

de testosterona

PROLIFERACIOacuteN CLONAL

(ceacutelulas AR negativas)

En la mayoriacutea de los pacientes ambas teoriacuteas coexisten respuesta a ADT en algunas

metaacutestasis pueden acompantildearse de una progresioacuten radioloacutegicacliacutenica en otros sitios

de metaacutestasis

Tombal B Eur J Cancer 2011 47 S179-188

Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR-

en la biopsia de un mismo paciente

Ceacutelulas tumorales

AR negativas

Ceacutelulas tumorales

AR positivas

Beltran H Cancer discovery 2011 1 487-495

AR

TDH

T

NUCLEUS

CYTOPLASM

Persistencia de produccioacuten de androacutegenos

bull Androacutegenos

producidos en

suprarrenales12

bull Androgenos

sintetizados de

novo por ceacutelulas

tumorales1

1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308

DHT Dihydrotestosterone T Testosterone

Cancer Research 2008

Efstathiou E et al

Mostaghel et al

Blanco biosiacutentesis endocrina de

esteroidesandroacutegenos

Blanco de Abiraterona inhibidor de CYP17

Expresioacuten heterogeacutenea de la biosiacutentesis de androacutegenos dentro

del microambiente tumoral oacuteseo (y primario)

43

Amplificacioacuten RA

bull 50ndash85 de los

casos CRPC 1

bull Sobreexpresioacuten

RA2

ndash Incremento

sensibilidad a

niveles bajos de

androgenos

AR

TDH

T

NUCLEUS

CYTOPLASM

1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308

DHT Dihydrotestosterone T Testosterone

Tumores primario Metastasis resistente

a la Castracioacuten

Scher et al

Endocrine-Related

Cancer 112004459

The Androgen Receptor esta

sobreexpresado

Incremento DNA de los RA

o

Variantes RA

bull Incremento de

valores de

variantes de RA

en pacientes con

CRPC1

bull Variantes pueden

tener actividad

intriacutenseca AR splice variant

TDH

T

DHT Dihydrotestosterone T Testosterone

1 Watson PA et al Proc Natl Acad Sci 201010716759ndash16765 2 Hu R et al Cancer Res 20096916ndash22

3 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

NUCLEUS

CYTOPLASM

Exon 1

Exon 1

Las variantes de RA pueden estar asociadas con

progresioacuten de caacutencer de proacutestata y puede ser

androacutegeno independiente Nuclear localization

N-terminal domain DBD HR Ligand-Binding Domain

NC dimerization and

transactivation (TAU-1 TAU-

5)

DNA-dependent

dimerization

Hsp-binding AF-2-mediated NC

dimerization and coregulator binding

ARFull length

Exon 2 Cryptic

Exon 2bAR 122bCE from intron sequence between exon 2 and 3

Exon 1 Exon 2Exon 3

Cryptic

Exon 14AR-V7

Differences in CE sequence and site of stop codon

CE from intron sequence between exon 3 and 4

Exon 2Exon 3

Exon 4Exon 5

Exon 6Exon 7

deleted in

ARv567es

Exon 8

Frame shift create stop

codon after novel 10aa

ARv567es

Mostaghel et al J Clin Oncol 2011 29(7S) Abstract 18 (Poster Presentation)

Activacioacuten por Tirosina cinasa bull Entrecruzamiento de las

viacuteas de sentildealizacioacuten entre factores de crecimiento pueden estimular crecimiento consin actividad de RA 12

bull Cinasas involucradas12

ndash ERK

ndash AKT

ndash PI3K

ndash mTOR

ndash Src

NUCLEUS

CYTOPLASM

Receptor

tyrosine kinase

PI3KAKTERKmTOR

ERK Extracellular signal-regulated kinase mTOR Mammalian target of rapamycin

PI3K Phosphatidylinositol-3 kinase

1 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308

2 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

Clasificacioacuten molecular de la progresioacuten del caacutencer de proacutestata

Fundamentos para la decisioacuten del tratamientoChristopher J Logothetis Gary E Gallick Sankar N Maity et al

NUEVA CLASIFICACIOacuteN MOLECULAR DE LA

PROGRESIOacuteN DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

FASE ENDOCRINO-DEPENDIENTE HORMONODEPENDIENTE

INICIA PROGRESIOacuteN EN ldquoESPIRAL ldquo

FASE DEPENDIENTE DE MICROAMBIENTE

FASE DE CEacuteLULAS TUMORALES AUTOacuteNOMAS

En hombres sanos la siacutentesis de androacutegenos comienza en

las glaacutendulas adrenales o en los testiacuteculos donde el

colesterol es metabolizado en hormonas

Existen dos pasos importantes en la siacutentesis de androacutegenos

bull La reaccioacuten 17α- hidroxilasa que es catalizada por

la CYP 17 y

bull La reaccioacuten 1720-liasa que tambieacuten es catalizada

por la CYP 17

Racional para desarrollo de

Abiraterona

NO olvidar prescribir terapia de remplazo de esteroides cuando se utilizan inhibidores

de CYP17 para evitar una crisis adrenal

La inhibicioacuten de la CYP 17 tiene

un espectro de accioacuten amplio

V60

COU-AA-301

Acetato Abiraterona

1000 mg diario

Placebo diario

Fase 3 multinacional multicentrico randomizado doble ciego controlado con placebo

(147 centros en 13 paises USA Europa Australia Canada)

OS (25 improvement HR 08)Endpoint Primario

bull 1195 pacientes con progresioacuten

mCRPC

bull Falla a 1 o 2 regiacutemenes de

quimioterapia una de las

cuales debe ser docetaxelbull Rand 21

bull Estratificacioacuten por

bull ECOG performance status

(0-1 vs 2)

bull Peor dolor presente en las

24 horas previas (BPI forma

simple 0-3 [ausente] vs 4-

10 [presente])

bull QMT previas (1 vs 2)

bull Tipo de progresioacuten (PSA

solo vs Radioloacutegica con o

sin progresioacuten PSA)

TRATAMIENTO

HASTA

PROGRESIacuteON

Prednisona 5mg dos vecesdiacutea

Prednisona 5mg dos vecesdiacutea

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

V60

COU-AA-301

Caracteriacutesticas de Pacientes

AA (n = 797)

Placebo (n = 398)

Total (n = 1195)

Mediana edad antildeos (rango)

690 (42-95)

690 (39-90)

690(39-95)

Raza

Blancos 933 927 931

Negros 35 38 36

Asiaticos 14 23 17

ECOG-PS 2 107 111 108

Dolor significativo presente

443 440 442

2 esquemas de QMT previas

282 284 283

Progresioacuten radioloacutegica

701 686 696

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO

V60

COU-AA-301

Caracteriacutesticas Basales de Enfermedad

AA (n = 797)

Placebo (n = 398)

Extensioacuten visceral

Osea 892 904

Ganglionar 454 415

Metastasis Visceral 290 241

Hiacutegado 113 76

Pulmoacuten 130 114

Otros organos 58 53

PSA (mediana ngmL) 1288 1377

Hemoglobina (mediana

gdL)

118 118

Fosfatasa Alcalina (median

IUL)

1335 1340

LDH (median IUL) 2230 2375

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO

V60

COU-AA-301

Mediana duracioacuten de seguimiento 202 ms

Mediana duracioacuten de tratamiento 8 ms con AA vs 4 ms con placebo

HR (95 CI) 074 (064-086)

p lt 00001

AA median OS (95 CI)

158 months (148-170)

Placebo median OS (95 CI)

112 months (104-131)

100

80

60

40

20

0

0

Su

rviv

al (

)

6 12 18 24

797

398

657

306

473

183

273

100

15

6

Time to Death (Months)

30

0

0

AA

Placebo

AA

Placebo

Fizazi et al ESMO 2011 abstract 7000 (oral presentation)

Anaacutelisis final beneficio Supervivencia Global

V60

COU-AA-301

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

El beneficio en Supervivencia obtenido es

consistente en la mayoriacutea de los subgrupos

V60

COU-AA-301

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

Mediana OS ndash AA vs Placebo

1 Liacutenea previa de QMT 171 vs 117 meses (HR=071 95 CI059-085)

2 Liacuteneas previas de QMT 142 vs 104 meses (HR=080 95 CI 061-103)

1 Liacutenea previa de QMT100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

557

275

467

214

348

130

210

72

9

5

AA

Placebo

30

0

0

100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

240

123

190

92

125

53

63

28

6

1

AA

Placebo

30

0

0

Abiraterona

171 meses

Placebo

117 meses

Abiraterona

142 mesesPlacebo

104 meses

Su

perv

ive

nc

ia(

)

Su

pe

rviv

en

cia

()

Tiempo a Muerte (Meses) Tiempo a Muerte (Meses)

2 Liacuteneas previas de QMT

Beneficio en supervivencia observado en

pacientes que recibieron 1 o 2 liacuteneas de QMT

V60

COU-AA-301

Tasa de Respuesta de PSA Total y Confirmada

Significativamente mayor en AA

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

AA Placebo

Total

Confirmed385

295

10155

p lt 00001

p lt 00001

Tasa

de R

esp

ue

sta

PS

A (

)

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

V60

COU-AA-301

Conclusiones (1)

Con mayor seguimiento la magnitud del tratamiento con

AA en supervivencia global se incremento en pacientes

con CPCR metastasico progresados a Docetaxel

ndash Mediana OS incremento de 112 a 158 meses

ndash 26 reduccioacuten del riesgo de muerte (HR = 074)

El beneficio en OS con AA fue consistente en todos los

subgrupos de pacientes

El beneficio cliacutenico se mantuvo aun en subgrupos de

pacientes difiacuteciles de tratar

ndash Pacientes antildeosos

ndash Pacientes con enfermedad visceral

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

V60

COU-AA-301

Uso de Inhibidores de la Biosiacutentesis de

Androacutegenos

V60

COU-AA-301

50 incremento en DFS radiologica and 25 incremento en OSEndpoint Primario

bull 1000 pacientes

CRPC

metastasico

asintomaacutetico o

moderadamente

sintomaacutetico

bull QMT naiumlve

bull Rand 21

bull Estratificacioacuten

ECOG

performance

status (0 vs 1)

Acetato Abiraterona

1000 mg diario

Placebo diario

Prednisona 5mg dos

vecesdiacutea

Prednisona 5mg dos

vecesdiacutea

TRATAMIENTO

HASTA

PROGRESIacuteON

V60

COU-AA-301

Abiraterona duplica el tiempo a rPFS

IA3 data rPFS assessed by investigator review at prespecified IA

100

80

60

40

20

0

0

Su

bje

cts

Witho

ut P

rog

ressio

n

or

De

ath

(

)

6 12 18 30 3624

546

542

389

244

240

133

157

78

20

7

0

0

Abiraterone

Prednisone

117

45

Months From Randomization

Abiraterone

Prednisone

Abiraterone (median mos) 165

Prednisone (median mos) 83

HR (95 CI) 053 (045-062)

p Value lt 00001

1593 21 27 33

485

406

311

176

195

99

131

62

66

20

4

0

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

V60

COU-AA-301

02 075 1 15

83

83

74

83

74

111

57

81

83

82

58

102

56

108

56

97

82

83

Variable Subgroup

Median (months)

AA Pred HR 95 CI

Favors

abiraterone

Favors

prednisone

165

164

180

167

107

207

112

166

165

149

128

194

141

166

136

194

166

163

ALL

0

1

0-1

2-3

YES

NO

lt 65

ge 65

ge 75

YES

NO

YES

NO

YES

NO

NA

Other

All subjects

Baseline ECOG

Baseline BPI

Bone metastasis only at entry

Age

Baseline PSA above median

Baseline LDH above median

Baseline ALK-P above median

Region

053

056

043

053

061

055

051

048

055

064

054

048

047

057

054

048

051

056

(045-062)

(047-067)

(030-061)

(043-065)

(044-083)

(042-071)

(041-062)

(035-066)

(046-067)

(048-084)

(043-068)

(038-061)

(038-060)

(045-071)

(043-068)

(038-061)

(040-063)

(045-071)

336542

256414

80128

208346

91147

124241

212301

100155

236387

104165

163260

173282

165259

171283

157256

179286

169275

167267

EventsN

AA Pred

271546

217416

54130

182370

68129

96238

175308

70135

201411

92185

157282

114264

139278

132268

153279

118267

143297

128249

IA3 data LDH lactate dehydrogenase ALK-P alkaline phosphatase

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

Beneficio en rPFS en los subgrupos de

pacientes

V60

COU-AA-301

Beneficio en OS para Abiraterona

IA3 data aPrespecified significance level by OrsquoBrien-Fleming Boundary = 00035

100

80

60

40

20

0

0

Su

bje

cts

Witho

ut D

ea

th (

)

6 12 18 30 3624

546

542

524

508

482

465

421

400

68

67

0

0

Abiraterone

Prednisone

333

283

Months From Randomization

Abiraterone

Prednisone

Abiraterone (median mos) 353

Prednisone (median mos) 301

HR (95 CI) 079 (066-095)

p Valuea 00151

1593 21 27 33

538

534

503

492

452

437

393

361

175

153

15

9

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

V60

COU-AA-301

Conclusiones

ndash Tanto la supervivencia global libre de progresioacuten

radioloacutegica y los end point secundarios son

favorables para los pacientes que recibieron

abiraterona

ndash El perfil de toxicidad no se modifico con respecto al

estudio en pacientes post docetaxel

ndash Se continua investigando esta droga en pacientes

con estadios mas tempranos de la enfermedad

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Antagonistas del receptor de

androacutegenos

V60

COU-AA-301

TRATAMIENTO DE RESISTENCIA A

CASTRACIOacuteN

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MDV3100 primer antagonista del

receptor de androacutegenos que tiene triple

accioacuten

MDV3100 enlentece el crecimiento tumoral e

induce muerte celular por medio de tres viacuteas

de accioacuten complementarias

Bloquea la unioacuten de testosterona al

receptor androgeacutenico

Impide la internalizacioacuten del RA al nuacutecleo

de la ceacutelula tumoral (traslocacioacuten nuclear)

Inhibe la unioacuten al ADN

V60

COU-AA-301

bull El objetivo primario del estudio es evaluar la

supervivencia global No utiliza corticoterapia

concomitante

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

Placebo PO daily (n = 390)

MDV3100 160 mg PO daily (n = 780)

Pacientes con mCPRC progresado

a docetaxel

(N = 1170)

V60

COU-AA-301

bull Mediana SG fue 18middot4 meses en la rama enzalutamida vs 13middot6 meses en la rama

placebo (plt0middot001)

bull Enzalutamida mejoroacute significativamente la supervivencia global tiempo a progresioacuten

de PSA y SLPr con un perfil de toxicidad bajo

bull Convulsiones en menos de 1 de los pacientes

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA G

LO

BA

L 48 meses

V60

COU-AA-301

bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses

para placebo (plt0middot001)

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA L

IBR

E D

E

PR

OG

RE

SIOacute

N R

AD

IOG

RAacute

FIC

A

V60

COU-AA-301

Conclusiones

Enzalutamida extiende de manera significativa la

supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata

metastasico resistente a castracioacuten

V60

COU-AA-301

V60

COU-AA-301

324m

302m

Otras terapias endoacutecrinas

Estroacutegenos

Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH

Supresioacuten de LH hipofisiaria

Competencia con testosterona por el receptor de

hormona esteroideo efecto citotoacutexico

Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2

semanas

Efectos secundarios

Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia

Previene peacuterdida oacutesea

Ketoconazol

Es inhibidor menos selectivo CYP17

Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos

Dosis 200-400 mg tid

Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos

Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash

Pxacutes con BAT se susp AA

N= 260

Ketoconazol400 mg tid

Hidrocortisona

Hidrocortisona

KETOCONAZOL

TR (gt50 APE) SLP APE SVG

27p=002

86 meses(ncs)

153

meses (ncs)

ABIRATERONA

TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA

SVG

62p=lt0001

165mp=0001

35 mp=01

Manejos QUIMIO-HORMONALES

E3805

CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen

Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in

Prostate Cancer

Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn

Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish

Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel

Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola

Early Chemo+ADT A debate in one slide

ndash a need for randomized phase 3 trial

bull Pro

ndash Attack de-novo testosterone

independent clones early - allow ADT

to keep PrCa in remission longer

ndash Some patients at the time of

progression are too frail for chemo

bull Conndash ADT will take cells out of

cycle and be less responsive to cytotoxics

ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy

Androgen Deprivation Therapy

Regression Re-emergence

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

E3805 ndash CHAARTED Treatment

STRATIFICATION

Extent of Mets

-High vs Low

Age

ge70 vs lt 70yo

ECOG PS

- 0-1 vs 2

CABgt 30 days

-Yes vs No

SRE Prevention

-Yes vs No

Prior Adjuvant ADT

le12 vs gt 12 months

R

A

N

D

O

M

I

Z

E

ARM A

ADT + Docetaxel

75mgm2 every 21

days for maximum

6 cycles

ARM B

ADT (androgen

deprivation therapy

alone)

Evaluate

every 3 weeks

while

receiving

docetaxel and

at week 24

then every 12

weeks

Evaluate

every 12

weeks

Follow for time

to progression

and overall

survival

Chemotherapy

at investigatorrsquos

discretion at

progression

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization

bull Intermittent ADT dosing was not allowed

bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone

Key Eligibility Criteria

bull Metastatic prostate cancer

ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue

bull Prior ADT limited to

ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24

months and no progression within 12 months of finish

bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)

bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and

neurological function suitable for docetaxel

bull No prior docetaxel

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33

improvement in median OS (with all versions)

High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases

(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Original Design

high volume only

First Revision allow

low volume

Final Design

Adjustment of

projected OS based

on new data

(S9346)

Sample size 568 600 780

Median OS

High volume ADT

24 months 24 months 33 months

(44 months in C-HT)

Median OS

Low volume ADT

Not enrolled 48 months 67 months

(89 months in C-HT)

with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)

Patient characteristics

ADT + Doc

(N=397)

ADT alone (N=393)

N N

Volume of Mets

Low 134 338 142 361

High 263 662 251 639

Gleason Score

4-6 21 59 21 61

7 96 269 82 239

8-10 240 672 240 700

Unknown 40 50

PSA (ngmL) at time of ADT start

Median 560 505

Range 04-85401 01-80560

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Primary endpoint Overall survival

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 397 101 296 576B 393 136 257 440

Pro

ba

bility

HR=061 (047-080) p=00003

Median OS

ADT + D 576 months

ADT alone 440 months

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Causes of Death

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)

N N

Due to prostate

cancer

84 832 112 836

Due to protocol Rx 1 10 0 00

Other cause 8 79 11 82

Unknown 8 79 11 82

Missing 0 2

Total 101 136

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 134 19 115 B 142 26 116

Pro

ba

bility

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 263 82 181 492B 251 110 141 322

Pro

bability

In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month

improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team

OS by extent of metastatic disease at start of ADT

High volume Low volume

p=00006

HR=060 (045-081)

Median OS

ADT + D 492 months

ADT alone 322 months

p=01398

HR=063 (034-117)

Median OS

ADT + D Not reached

ADT alone Not reached

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docetaxel

benefited all

subgroups

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docet

(N=397)

N

ADT alone (N=393)

N

Biochem Sympt Radiog PD145 174

Symptom or Radiograph PD93 133

Docetaxel 49 129

Other Chemotherapy

Cabazitaxel 43 29

Mitoxantrone ampor Platinum22 23

Hormonal Therapy

AbirateroneEnzalutamide92 79

Antiandrogenketoconazole87 99

Immunotherapy

Sipuleucel T 20 18

Radiotherapy 54 67

Therapy beyond progression

Conclusion

bull The combination of standard ADT and 6 cycles

of docetaxel significantly improved overall

survival compared to standard ADT alone in

men with hormone sensitive prostate cancer

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Clinical interpretation

bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an

appropriate option for men with metastatic prostate cancer

commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy

bull The benefit in patients with a high volume of metastases is

clear and justifies the treatment burden

ndash longer follow-up is required for patients with low volume

metastatic disease

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

TRATAMIENTO PERSONALIZADO

Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata

durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer

de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de

cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente

con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA

En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe

seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal

GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas

Caso Cliacutenico

Caacutencer Proacutestata

Dr Yamil Loacutepez Chuken

Datos Generales

NOMBRE JGJA GENERO

Masculino

EDAD 70 ANtildeOS

ORIGEN

Torreoacuten Coahuila

OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente

gerente sucursal bancaria

ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA

TABAQUISMO negativo OH (+)

social

Quiruacutergicos RTU 2007 ver

adelante

Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios

en 2004

Resto interrogado y negado

PEEA

Fecha Evento

Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con

facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo

meacutedico

Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal

RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)

Ago 2007Prostatectomiacutea Radical

Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)

Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento

Agosto

2007

Prostatectomiacutea Radical

HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no

componente neuroendocrino

Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm

Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica

loacutebulo derecho

Vesiacuteculas

SeminalesNo afectadas

Invasioacuten vascular Presente

Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula

Gleason 3+5 8

Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos

TNM pT3a N0 M0 EC III

PEEA

Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL

Sep 2007

RADIONCOLOGIacuteA

Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones

teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes

Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL

Sep 2008APE 151 ngdL

Se solicita GGO y estudios extensioacuten

Nov 2008APE 198 ngdL

GGO TT y US Abdomen negativos para AT

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia

Falla post Prostatectomiacutea

gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones

Falla post RT

Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir

Fenoacutemeno de rebote de PSA

Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE

post RT y post Cxacutes

Estudios complementarios de extensioacuten tumoral

Papel del PET CT colina

Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica

Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Nov

2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)

Enero

2009

APE 01 ngdL

TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria

Continua BAT

Enero

2009 a

Febrero

2010

APE 001 ngml (28-Ene-09)

APE 001 ngml (3-feb-09)

APE 001 ngml (6-May-09)

APE 002 ngml (1-Ago-09)

APE 009 ngml (29-Oct-09)

APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT

APE 033 ngml (29-Dic-09)

Seguimiento del casoFecha Evento

Febrero

2010

Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo

No se miden niveles testosterona

Marzo

2011

APE 393 ngdL

Asx

Sep

2011

APE 1485 ngdL

Clinicamente asx

Sep

2011 a

May

2012

Docetaxel x 10

APE 32 ngdL

Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT

GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4

costilla clinicamente asx

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Mayo 2012

Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +

Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)

APE 161 ngdL

ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS

APE 72 ngdL Sepacute12 Asx

APE 669 ngdL Agoacute12 Asx

APE 667 ngdL Novacute12 Asx

APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol

APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene

APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT

Seguimiento del casoFecha Evento

Julio

2014

Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor

por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo

Previamente estaba con zolendronato

Agosto

2013

APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento

Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa

Marzo

2014

RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y

neumoniacutea obstructiva

BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente

para IHQ)

APE 141 ngdL

Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos

Agosto

2014

Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl

Respuesta completa pulmonar

Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2

Seguimiento del caso

Fecha Evento

ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS

APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab

APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos

APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios

APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual

APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion

no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT

Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica

Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion

Actualidad del Caso

Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten

con importantes secuelas de la QT y que

progresa a la abiraterona

Opciones de manejo

Cabazitaxel

Enzalutamida

Radio 223

Page 35: Cáncer de Próstata, tratamiento endocrino

Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR-

en la biopsia de un mismo paciente

Ceacutelulas tumorales

AR negativas

Ceacutelulas tumorales

AR positivas

Beltran H Cancer discovery 2011 1 487-495

AR

TDH

T

NUCLEUS

CYTOPLASM

Persistencia de produccioacuten de androacutegenos

bull Androacutegenos

producidos en

suprarrenales12

bull Androgenos

sintetizados de

novo por ceacutelulas

tumorales1

1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308

DHT Dihydrotestosterone T Testosterone

Cancer Research 2008

Efstathiou E et al

Mostaghel et al

Blanco biosiacutentesis endocrina de

esteroidesandroacutegenos

Blanco de Abiraterona inhibidor de CYP17

Expresioacuten heterogeacutenea de la biosiacutentesis de androacutegenos dentro

del microambiente tumoral oacuteseo (y primario)

43

Amplificacioacuten RA

bull 50ndash85 de los

casos CRPC 1

bull Sobreexpresioacuten

RA2

ndash Incremento

sensibilidad a

niveles bajos de

androgenos

AR

TDH

T

NUCLEUS

CYTOPLASM

1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308

DHT Dihydrotestosterone T Testosterone

Tumores primario Metastasis resistente

a la Castracioacuten

Scher et al

Endocrine-Related

Cancer 112004459

The Androgen Receptor esta

sobreexpresado

Incremento DNA de los RA

o

Variantes RA

bull Incremento de

valores de

variantes de RA

en pacientes con

CRPC1

bull Variantes pueden

tener actividad

intriacutenseca AR splice variant

TDH

T

DHT Dihydrotestosterone T Testosterone

1 Watson PA et al Proc Natl Acad Sci 201010716759ndash16765 2 Hu R et al Cancer Res 20096916ndash22

3 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

NUCLEUS

CYTOPLASM

Exon 1

Exon 1

Las variantes de RA pueden estar asociadas con

progresioacuten de caacutencer de proacutestata y puede ser

androacutegeno independiente Nuclear localization

N-terminal domain DBD HR Ligand-Binding Domain

NC dimerization and

transactivation (TAU-1 TAU-

5)

DNA-dependent

dimerization

Hsp-binding AF-2-mediated NC

dimerization and coregulator binding

ARFull length

Exon 2 Cryptic

Exon 2bAR 122bCE from intron sequence between exon 2 and 3

Exon 1 Exon 2Exon 3

Cryptic

Exon 14AR-V7

Differences in CE sequence and site of stop codon

CE from intron sequence between exon 3 and 4

Exon 2Exon 3

Exon 4Exon 5

Exon 6Exon 7

deleted in

ARv567es

Exon 8

Frame shift create stop

codon after novel 10aa

ARv567es

Mostaghel et al J Clin Oncol 2011 29(7S) Abstract 18 (Poster Presentation)

Activacioacuten por Tirosina cinasa bull Entrecruzamiento de las

viacuteas de sentildealizacioacuten entre factores de crecimiento pueden estimular crecimiento consin actividad de RA 12

bull Cinasas involucradas12

ndash ERK

ndash AKT

ndash PI3K

ndash mTOR

ndash Src

NUCLEUS

CYTOPLASM

Receptor

tyrosine kinase

PI3KAKTERKmTOR

ERK Extracellular signal-regulated kinase mTOR Mammalian target of rapamycin

PI3K Phosphatidylinositol-3 kinase

1 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308

2 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

Clasificacioacuten molecular de la progresioacuten del caacutencer de proacutestata

Fundamentos para la decisioacuten del tratamientoChristopher J Logothetis Gary E Gallick Sankar N Maity et al

NUEVA CLASIFICACIOacuteN MOLECULAR DE LA

PROGRESIOacuteN DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

FASE ENDOCRINO-DEPENDIENTE HORMONODEPENDIENTE

INICIA PROGRESIOacuteN EN ldquoESPIRAL ldquo

FASE DEPENDIENTE DE MICROAMBIENTE

FASE DE CEacuteLULAS TUMORALES AUTOacuteNOMAS

En hombres sanos la siacutentesis de androacutegenos comienza en

las glaacutendulas adrenales o en los testiacuteculos donde el

colesterol es metabolizado en hormonas

Existen dos pasos importantes en la siacutentesis de androacutegenos

bull La reaccioacuten 17α- hidroxilasa que es catalizada por

la CYP 17 y

bull La reaccioacuten 1720-liasa que tambieacuten es catalizada

por la CYP 17

Racional para desarrollo de

Abiraterona

NO olvidar prescribir terapia de remplazo de esteroides cuando se utilizan inhibidores

de CYP17 para evitar una crisis adrenal

La inhibicioacuten de la CYP 17 tiene

un espectro de accioacuten amplio

V60

COU-AA-301

Acetato Abiraterona

1000 mg diario

Placebo diario

Fase 3 multinacional multicentrico randomizado doble ciego controlado con placebo

(147 centros en 13 paises USA Europa Australia Canada)

OS (25 improvement HR 08)Endpoint Primario

bull 1195 pacientes con progresioacuten

mCRPC

bull Falla a 1 o 2 regiacutemenes de

quimioterapia una de las

cuales debe ser docetaxelbull Rand 21

bull Estratificacioacuten por

bull ECOG performance status

(0-1 vs 2)

bull Peor dolor presente en las

24 horas previas (BPI forma

simple 0-3 [ausente] vs 4-

10 [presente])

bull QMT previas (1 vs 2)

bull Tipo de progresioacuten (PSA

solo vs Radioloacutegica con o

sin progresioacuten PSA)

TRATAMIENTO

HASTA

PROGRESIacuteON

Prednisona 5mg dos vecesdiacutea

Prednisona 5mg dos vecesdiacutea

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

V60

COU-AA-301

Caracteriacutesticas de Pacientes

AA (n = 797)

Placebo (n = 398)

Total (n = 1195)

Mediana edad antildeos (rango)

690 (42-95)

690 (39-90)

690(39-95)

Raza

Blancos 933 927 931

Negros 35 38 36

Asiaticos 14 23 17

ECOG-PS 2 107 111 108

Dolor significativo presente

443 440 442

2 esquemas de QMT previas

282 284 283

Progresioacuten radioloacutegica

701 686 696

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO

V60

COU-AA-301

Caracteriacutesticas Basales de Enfermedad

AA (n = 797)

Placebo (n = 398)

Extensioacuten visceral

Osea 892 904

Ganglionar 454 415

Metastasis Visceral 290 241

Hiacutegado 113 76

Pulmoacuten 130 114

Otros organos 58 53

PSA (mediana ngmL) 1288 1377

Hemoglobina (mediana

gdL)

118 118

Fosfatasa Alcalina (median

IUL)

1335 1340

LDH (median IUL) 2230 2375

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO

V60

COU-AA-301

Mediana duracioacuten de seguimiento 202 ms

Mediana duracioacuten de tratamiento 8 ms con AA vs 4 ms con placebo

HR (95 CI) 074 (064-086)

p lt 00001

AA median OS (95 CI)

158 months (148-170)

Placebo median OS (95 CI)

112 months (104-131)

100

80

60

40

20

0

0

Su

rviv

al (

)

6 12 18 24

797

398

657

306

473

183

273

100

15

6

Time to Death (Months)

30

0

0

AA

Placebo

AA

Placebo

Fizazi et al ESMO 2011 abstract 7000 (oral presentation)

Anaacutelisis final beneficio Supervivencia Global

V60

COU-AA-301

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

El beneficio en Supervivencia obtenido es

consistente en la mayoriacutea de los subgrupos

V60

COU-AA-301

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

Mediana OS ndash AA vs Placebo

1 Liacutenea previa de QMT 171 vs 117 meses (HR=071 95 CI059-085)

2 Liacuteneas previas de QMT 142 vs 104 meses (HR=080 95 CI 061-103)

1 Liacutenea previa de QMT100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

557

275

467

214

348

130

210

72

9

5

AA

Placebo

30

0

0

100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

240

123

190

92

125

53

63

28

6

1

AA

Placebo

30

0

0

Abiraterona

171 meses

Placebo

117 meses

Abiraterona

142 mesesPlacebo

104 meses

Su

perv

ive

nc

ia(

)

Su

pe

rviv

en

cia

()

Tiempo a Muerte (Meses) Tiempo a Muerte (Meses)

2 Liacuteneas previas de QMT

Beneficio en supervivencia observado en

pacientes que recibieron 1 o 2 liacuteneas de QMT

V60

COU-AA-301

Tasa de Respuesta de PSA Total y Confirmada

Significativamente mayor en AA

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

AA Placebo

Total

Confirmed385

295

10155

p lt 00001

p lt 00001

Tasa

de R

esp

ue

sta

PS

A (

)

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

V60

COU-AA-301

Conclusiones (1)

Con mayor seguimiento la magnitud del tratamiento con

AA en supervivencia global se incremento en pacientes

con CPCR metastasico progresados a Docetaxel

ndash Mediana OS incremento de 112 a 158 meses

ndash 26 reduccioacuten del riesgo de muerte (HR = 074)

El beneficio en OS con AA fue consistente en todos los

subgrupos de pacientes

El beneficio cliacutenico se mantuvo aun en subgrupos de

pacientes difiacuteciles de tratar

ndash Pacientes antildeosos

ndash Pacientes con enfermedad visceral

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

V60

COU-AA-301

Uso de Inhibidores de la Biosiacutentesis de

Androacutegenos

V60

COU-AA-301

50 incremento en DFS radiologica and 25 incremento en OSEndpoint Primario

bull 1000 pacientes

CRPC

metastasico

asintomaacutetico o

moderadamente

sintomaacutetico

bull QMT naiumlve

bull Rand 21

bull Estratificacioacuten

ECOG

performance

status (0 vs 1)

Acetato Abiraterona

1000 mg diario

Placebo diario

Prednisona 5mg dos

vecesdiacutea

Prednisona 5mg dos

vecesdiacutea

TRATAMIENTO

HASTA

PROGRESIacuteON

V60

COU-AA-301

Abiraterona duplica el tiempo a rPFS

IA3 data rPFS assessed by investigator review at prespecified IA

100

80

60

40

20

0

0

Su

bje

cts

Witho

ut P

rog

ressio

n

or

De

ath

(

)

6 12 18 30 3624

546

542

389

244

240

133

157

78

20

7

0

0

Abiraterone

Prednisone

117

45

Months From Randomization

Abiraterone

Prednisone

Abiraterone (median mos) 165

Prednisone (median mos) 83

HR (95 CI) 053 (045-062)

p Value lt 00001

1593 21 27 33

485

406

311

176

195

99

131

62

66

20

4

0

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

V60

COU-AA-301

02 075 1 15

83

83

74

83

74

111

57

81

83

82

58

102

56

108

56

97

82

83

Variable Subgroup

Median (months)

AA Pred HR 95 CI

Favors

abiraterone

Favors

prednisone

165

164

180

167

107

207

112

166

165

149

128

194

141

166

136

194

166

163

ALL

0

1

0-1

2-3

YES

NO

lt 65

ge 65

ge 75

YES

NO

YES

NO

YES

NO

NA

Other

All subjects

Baseline ECOG

Baseline BPI

Bone metastasis only at entry

Age

Baseline PSA above median

Baseline LDH above median

Baseline ALK-P above median

Region

053

056

043

053

061

055

051

048

055

064

054

048

047

057

054

048

051

056

(045-062)

(047-067)

(030-061)

(043-065)

(044-083)

(042-071)

(041-062)

(035-066)

(046-067)

(048-084)

(043-068)

(038-061)

(038-060)

(045-071)

(043-068)

(038-061)

(040-063)

(045-071)

336542

256414

80128

208346

91147

124241

212301

100155

236387

104165

163260

173282

165259

171283

157256

179286

169275

167267

EventsN

AA Pred

271546

217416

54130

182370

68129

96238

175308

70135

201411

92185

157282

114264

139278

132268

153279

118267

143297

128249

IA3 data LDH lactate dehydrogenase ALK-P alkaline phosphatase

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

Beneficio en rPFS en los subgrupos de

pacientes

V60

COU-AA-301

Beneficio en OS para Abiraterona

IA3 data aPrespecified significance level by OrsquoBrien-Fleming Boundary = 00035

100

80

60

40

20

0

0

Su

bje

cts

Witho

ut D

ea

th (

)

6 12 18 30 3624

546

542

524

508

482

465

421

400

68

67

0

0

Abiraterone

Prednisone

333

283

Months From Randomization

Abiraterone

Prednisone

Abiraterone (median mos) 353

Prednisone (median mos) 301

HR (95 CI) 079 (066-095)

p Valuea 00151

1593 21 27 33

538

534

503

492

452

437

393

361

175

153

15

9

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

V60

COU-AA-301

Conclusiones

ndash Tanto la supervivencia global libre de progresioacuten

radioloacutegica y los end point secundarios son

favorables para los pacientes que recibieron

abiraterona

ndash El perfil de toxicidad no se modifico con respecto al

estudio en pacientes post docetaxel

ndash Se continua investigando esta droga en pacientes

con estadios mas tempranos de la enfermedad

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Antagonistas del receptor de

androacutegenos

V60

COU-AA-301

TRATAMIENTO DE RESISTENCIA A

CASTRACIOacuteN

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MDV3100 primer antagonista del

receptor de androacutegenos que tiene triple

accioacuten

MDV3100 enlentece el crecimiento tumoral e

induce muerte celular por medio de tres viacuteas

de accioacuten complementarias

Bloquea la unioacuten de testosterona al

receptor androgeacutenico

Impide la internalizacioacuten del RA al nuacutecleo

de la ceacutelula tumoral (traslocacioacuten nuclear)

Inhibe la unioacuten al ADN

V60

COU-AA-301

bull El objetivo primario del estudio es evaluar la

supervivencia global No utiliza corticoterapia

concomitante

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

Placebo PO daily (n = 390)

MDV3100 160 mg PO daily (n = 780)

Pacientes con mCPRC progresado

a docetaxel

(N = 1170)

V60

COU-AA-301

bull Mediana SG fue 18middot4 meses en la rama enzalutamida vs 13middot6 meses en la rama

placebo (plt0middot001)

bull Enzalutamida mejoroacute significativamente la supervivencia global tiempo a progresioacuten

de PSA y SLPr con un perfil de toxicidad bajo

bull Convulsiones en menos de 1 de los pacientes

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA G

LO

BA

L 48 meses

V60

COU-AA-301

bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses

para placebo (plt0middot001)

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA L

IBR

E D

E

PR

OG

RE

SIOacute

N R

AD

IOG

RAacute

FIC

A

V60

COU-AA-301

Conclusiones

Enzalutamida extiende de manera significativa la

supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata

metastasico resistente a castracioacuten

V60

COU-AA-301

V60

COU-AA-301

324m

302m

Otras terapias endoacutecrinas

Estroacutegenos

Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH

Supresioacuten de LH hipofisiaria

Competencia con testosterona por el receptor de

hormona esteroideo efecto citotoacutexico

Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2

semanas

Efectos secundarios

Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia

Previene peacuterdida oacutesea

Ketoconazol

Es inhibidor menos selectivo CYP17

Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos

Dosis 200-400 mg tid

Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos

Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash

Pxacutes con BAT se susp AA

N= 260

Ketoconazol400 mg tid

Hidrocortisona

Hidrocortisona

KETOCONAZOL

TR (gt50 APE) SLP APE SVG

27p=002

86 meses(ncs)

153

meses (ncs)

ABIRATERONA

TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA

SVG

62p=lt0001

165mp=0001

35 mp=01

Manejos QUIMIO-HORMONALES

E3805

CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen

Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in

Prostate Cancer

Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn

Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish

Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel

Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola

Early Chemo+ADT A debate in one slide

ndash a need for randomized phase 3 trial

bull Pro

ndash Attack de-novo testosterone

independent clones early - allow ADT

to keep PrCa in remission longer

ndash Some patients at the time of

progression are too frail for chemo

bull Conndash ADT will take cells out of

cycle and be less responsive to cytotoxics

ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy

Androgen Deprivation Therapy

Regression Re-emergence

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

E3805 ndash CHAARTED Treatment

STRATIFICATION

Extent of Mets

-High vs Low

Age

ge70 vs lt 70yo

ECOG PS

- 0-1 vs 2

CABgt 30 days

-Yes vs No

SRE Prevention

-Yes vs No

Prior Adjuvant ADT

le12 vs gt 12 months

R

A

N

D

O

M

I

Z

E

ARM A

ADT + Docetaxel

75mgm2 every 21

days for maximum

6 cycles

ARM B

ADT (androgen

deprivation therapy

alone)

Evaluate

every 3 weeks

while

receiving

docetaxel and

at week 24

then every 12

weeks

Evaluate

every 12

weeks

Follow for time

to progression

and overall

survival

Chemotherapy

at investigatorrsquos

discretion at

progression

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization

bull Intermittent ADT dosing was not allowed

bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone

Key Eligibility Criteria

bull Metastatic prostate cancer

ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue

bull Prior ADT limited to

ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24

months and no progression within 12 months of finish

bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)

bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and

neurological function suitable for docetaxel

bull No prior docetaxel

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33

improvement in median OS (with all versions)

High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases

(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Original Design

high volume only

First Revision allow

low volume

Final Design

Adjustment of

projected OS based

on new data

(S9346)

Sample size 568 600 780

Median OS

High volume ADT

24 months 24 months 33 months

(44 months in C-HT)

Median OS

Low volume ADT

Not enrolled 48 months 67 months

(89 months in C-HT)

with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)

Patient characteristics

ADT + Doc

(N=397)

ADT alone (N=393)

N N

Volume of Mets

Low 134 338 142 361

High 263 662 251 639

Gleason Score

4-6 21 59 21 61

7 96 269 82 239

8-10 240 672 240 700

Unknown 40 50

PSA (ngmL) at time of ADT start

Median 560 505

Range 04-85401 01-80560

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Primary endpoint Overall survival

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 397 101 296 576B 393 136 257 440

Pro

ba

bility

HR=061 (047-080) p=00003

Median OS

ADT + D 576 months

ADT alone 440 months

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Causes of Death

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)

N N

Due to prostate

cancer

84 832 112 836

Due to protocol Rx 1 10 0 00

Other cause 8 79 11 82

Unknown 8 79 11 82

Missing 0 2

Total 101 136

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 134 19 115 B 142 26 116

Pro

ba

bility

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 263 82 181 492B 251 110 141 322

Pro

bability

In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month

improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team

OS by extent of metastatic disease at start of ADT

High volume Low volume

p=00006

HR=060 (045-081)

Median OS

ADT + D 492 months

ADT alone 322 months

p=01398

HR=063 (034-117)

Median OS

ADT + D Not reached

ADT alone Not reached

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docetaxel

benefited all

subgroups

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docet

(N=397)

N

ADT alone (N=393)

N

Biochem Sympt Radiog PD145 174

Symptom or Radiograph PD93 133

Docetaxel 49 129

Other Chemotherapy

Cabazitaxel 43 29

Mitoxantrone ampor Platinum22 23

Hormonal Therapy

AbirateroneEnzalutamide92 79

Antiandrogenketoconazole87 99

Immunotherapy

Sipuleucel T 20 18

Radiotherapy 54 67

Therapy beyond progression

Conclusion

bull The combination of standard ADT and 6 cycles

of docetaxel significantly improved overall

survival compared to standard ADT alone in

men with hormone sensitive prostate cancer

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Clinical interpretation

bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an

appropriate option for men with metastatic prostate cancer

commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy

bull The benefit in patients with a high volume of metastases is

clear and justifies the treatment burden

ndash longer follow-up is required for patients with low volume

metastatic disease

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

TRATAMIENTO PERSONALIZADO

Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata

durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer

de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de

cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente

con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA

En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe

seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal

GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas

Caso Cliacutenico

Caacutencer Proacutestata

Dr Yamil Loacutepez Chuken

Datos Generales

NOMBRE JGJA GENERO

Masculino

EDAD 70 ANtildeOS

ORIGEN

Torreoacuten Coahuila

OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente

gerente sucursal bancaria

ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA

TABAQUISMO negativo OH (+)

social

Quiruacutergicos RTU 2007 ver

adelante

Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios

en 2004

Resto interrogado y negado

PEEA

Fecha Evento

Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con

facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo

meacutedico

Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal

RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)

Ago 2007Prostatectomiacutea Radical

Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)

Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento

Agosto

2007

Prostatectomiacutea Radical

HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no

componente neuroendocrino

Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm

Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica

loacutebulo derecho

Vesiacuteculas

SeminalesNo afectadas

Invasioacuten vascular Presente

Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula

Gleason 3+5 8

Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos

TNM pT3a N0 M0 EC III

PEEA

Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL

Sep 2007

RADIONCOLOGIacuteA

Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones

teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes

Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL

Sep 2008APE 151 ngdL

Se solicita GGO y estudios extensioacuten

Nov 2008APE 198 ngdL

GGO TT y US Abdomen negativos para AT

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia

Falla post Prostatectomiacutea

gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones

Falla post RT

Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir

Fenoacutemeno de rebote de PSA

Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE

post RT y post Cxacutes

Estudios complementarios de extensioacuten tumoral

Papel del PET CT colina

Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica

Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Nov

2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)

Enero

2009

APE 01 ngdL

TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria

Continua BAT

Enero

2009 a

Febrero

2010

APE 001 ngml (28-Ene-09)

APE 001 ngml (3-feb-09)

APE 001 ngml (6-May-09)

APE 002 ngml (1-Ago-09)

APE 009 ngml (29-Oct-09)

APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT

APE 033 ngml (29-Dic-09)

Seguimiento del casoFecha Evento

Febrero

2010

Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo

No se miden niveles testosterona

Marzo

2011

APE 393 ngdL

Asx

Sep

2011

APE 1485 ngdL

Clinicamente asx

Sep

2011 a

May

2012

Docetaxel x 10

APE 32 ngdL

Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT

GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4

costilla clinicamente asx

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Mayo 2012

Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +

Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)

APE 161 ngdL

ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS

APE 72 ngdL Sepacute12 Asx

APE 669 ngdL Agoacute12 Asx

APE 667 ngdL Novacute12 Asx

APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol

APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene

APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT

Seguimiento del casoFecha Evento

Julio

2014

Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor

por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo

Previamente estaba con zolendronato

Agosto

2013

APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento

Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa

Marzo

2014

RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y

neumoniacutea obstructiva

BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente

para IHQ)

APE 141 ngdL

Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos

Agosto

2014

Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl

Respuesta completa pulmonar

Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2

Seguimiento del caso

Fecha Evento

ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS

APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab

APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos

APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios

APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual

APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion

no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT

Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica

Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion

Actualidad del Caso

Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten

con importantes secuelas de la QT y que

progresa a la abiraterona

Opciones de manejo

Cabazitaxel

Enzalutamida

Radio 223

Page 36: Cáncer de Próstata, tratamiento endocrino

AR

TDH

T

NUCLEUS

CYTOPLASM

Persistencia de produccioacuten de androacutegenos

bull Androacutegenos

producidos en

suprarrenales12

bull Androgenos

sintetizados de

novo por ceacutelulas

tumorales1

1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308

DHT Dihydrotestosterone T Testosterone

Cancer Research 2008

Efstathiou E et al

Mostaghel et al

Blanco biosiacutentesis endocrina de

esteroidesandroacutegenos

Blanco de Abiraterona inhibidor de CYP17

Expresioacuten heterogeacutenea de la biosiacutentesis de androacutegenos dentro

del microambiente tumoral oacuteseo (y primario)

43

Amplificacioacuten RA

bull 50ndash85 de los

casos CRPC 1

bull Sobreexpresioacuten

RA2

ndash Incremento

sensibilidad a

niveles bajos de

androgenos

AR

TDH

T

NUCLEUS

CYTOPLASM

1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308

DHT Dihydrotestosterone T Testosterone

Tumores primario Metastasis resistente

a la Castracioacuten

Scher et al

Endocrine-Related

Cancer 112004459

The Androgen Receptor esta

sobreexpresado

Incremento DNA de los RA

o

Variantes RA

bull Incremento de

valores de

variantes de RA

en pacientes con

CRPC1

bull Variantes pueden

tener actividad

intriacutenseca AR splice variant

TDH

T

DHT Dihydrotestosterone T Testosterone

1 Watson PA et al Proc Natl Acad Sci 201010716759ndash16765 2 Hu R et al Cancer Res 20096916ndash22

3 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

NUCLEUS

CYTOPLASM

Exon 1

Exon 1

Las variantes de RA pueden estar asociadas con

progresioacuten de caacutencer de proacutestata y puede ser

androacutegeno independiente Nuclear localization

N-terminal domain DBD HR Ligand-Binding Domain

NC dimerization and

transactivation (TAU-1 TAU-

5)

DNA-dependent

dimerization

Hsp-binding AF-2-mediated NC

dimerization and coregulator binding

ARFull length

Exon 2 Cryptic

Exon 2bAR 122bCE from intron sequence between exon 2 and 3

Exon 1 Exon 2Exon 3

Cryptic

Exon 14AR-V7

Differences in CE sequence and site of stop codon

CE from intron sequence between exon 3 and 4

Exon 2Exon 3

Exon 4Exon 5

Exon 6Exon 7

deleted in

ARv567es

Exon 8

Frame shift create stop

codon after novel 10aa

ARv567es

Mostaghel et al J Clin Oncol 2011 29(7S) Abstract 18 (Poster Presentation)

Activacioacuten por Tirosina cinasa bull Entrecruzamiento de las

viacuteas de sentildealizacioacuten entre factores de crecimiento pueden estimular crecimiento consin actividad de RA 12

bull Cinasas involucradas12

ndash ERK

ndash AKT

ndash PI3K

ndash mTOR

ndash Src

NUCLEUS

CYTOPLASM

Receptor

tyrosine kinase

PI3KAKTERKmTOR

ERK Extracellular signal-regulated kinase mTOR Mammalian target of rapamycin

PI3K Phosphatidylinositol-3 kinase

1 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308

2 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

Clasificacioacuten molecular de la progresioacuten del caacutencer de proacutestata

Fundamentos para la decisioacuten del tratamientoChristopher J Logothetis Gary E Gallick Sankar N Maity et al

NUEVA CLASIFICACIOacuteN MOLECULAR DE LA

PROGRESIOacuteN DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

FASE ENDOCRINO-DEPENDIENTE HORMONODEPENDIENTE

INICIA PROGRESIOacuteN EN ldquoESPIRAL ldquo

FASE DEPENDIENTE DE MICROAMBIENTE

FASE DE CEacuteLULAS TUMORALES AUTOacuteNOMAS

En hombres sanos la siacutentesis de androacutegenos comienza en

las glaacutendulas adrenales o en los testiacuteculos donde el

colesterol es metabolizado en hormonas

Existen dos pasos importantes en la siacutentesis de androacutegenos

bull La reaccioacuten 17α- hidroxilasa que es catalizada por

la CYP 17 y

bull La reaccioacuten 1720-liasa que tambieacuten es catalizada

por la CYP 17

Racional para desarrollo de

Abiraterona

NO olvidar prescribir terapia de remplazo de esteroides cuando se utilizan inhibidores

de CYP17 para evitar una crisis adrenal

La inhibicioacuten de la CYP 17 tiene

un espectro de accioacuten amplio

V60

COU-AA-301

Acetato Abiraterona

1000 mg diario

Placebo diario

Fase 3 multinacional multicentrico randomizado doble ciego controlado con placebo

(147 centros en 13 paises USA Europa Australia Canada)

OS (25 improvement HR 08)Endpoint Primario

bull 1195 pacientes con progresioacuten

mCRPC

bull Falla a 1 o 2 regiacutemenes de

quimioterapia una de las

cuales debe ser docetaxelbull Rand 21

bull Estratificacioacuten por

bull ECOG performance status

(0-1 vs 2)

bull Peor dolor presente en las

24 horas previas (BPI forma

simple 0-3 [ausente] vs 4-

10 [presente])

bull QMT previas (1 vs 2)

bull Tipo de progresioacuten (PSA

solo vs Radioloacutegica con o

sin progresioacuten PSA)

TRATAMIENTO

HASTA

PROGRESIacuteON

Prednisona 5mg dos vecesdiacutea

Prednisona 5mg dos vecesdiacutea

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

V60

COU-AA-301

Caracteriacutesticas de Pacientes

AA (n = 797)

Placebo (n = 398)

Total (n = 1195)

Mediana edad antildeos (rango)

690 (42-95)

690 (39-90)

690(39-95)

Raza

Blancos 933 927 931

Negros 35 38 36

Asiaticos 14 23 17

ECOG-PS 2 107 111 108

Dolor significativo presente

443 440 442

2 esquemas de QMT previas

282 284 283

Progresioacuten radioloacutegica

701 686 696

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO

V60

COU-AA-301

Caracteriacutesticas Basales de Enfermedad

AA (n = 797)

Placebo (n = 398)

Extensioacuten visceral

Osea 892 904

Ganglionar 454 415

Metastasis Visceral 290 241

Hiacutegado 113 76

Pulmoacuten 130 114

Otros organos 58 53

PSA (mediana ngmL) 1288 1377

Hemoglobina (mediana

gdL)

118 118

Fosfatasa Alcalina (median

IUL)

1335 1340

LDH (median IUL) 2230 2375

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO

V60

COU-AA-301

Mediana duracioacuten de seguimiento 202 ms

Mediana duracioacuten de tratamiento 8 ms con AA vs 4 ms con placebo

HR (95 CI) 074 (064-086)

p lt 00001

AA median OS (95 CI)

158 months (148-170)

Placebo median OS (95 CI)

112 months (104-131)

100

80

60

40

20

0

0

Su

rviv

al (

)

6 12 18 24

797

398

657

306

473

183

273

100

15

6

Time to Death (Months)

30

0

0

AA

Placebo

AA

Placebo

Fizazi et al ESMO 2011 abstract 7000 (oral presentation)

Anaacutelisis final beneficio Supervivencia Global

V60

COU-AA-301

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

El beneficio en Supervivencia obtenido es

consistente en la mayoriacutea de los subgrupos

V60

COU-AA-301

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

Mediana OS ndash AA vs Placebo

1 Liacutenea previa de QMT 171 vs 117 meses (HR=071 95 CI059-085)

2 Liacuteneas previas de QMT 142 vs 104 meses (HR=080 95 CI 061-103)

1 Liacutenea previa de QMT100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

557

275

467

214

348

130

210

72

9

5

AA

Placebo

30

0

0

100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

240

123

190

92

125

53

63

28

6

1

AA

Placebo

30

0

0

Abiraterona

171 meses

Placebo

117 meses

Abiraterona

142 mesesPlacebo

104 meses

Su

perv

ive

nc

ia(

)

Su

pe

rviv

en

cia

()

Tiempo a Muerte (Meses) Tiempo a Muerte (Meses)

2 Liacuteneas previas de QMT

Beneficio en supervivencia observado en

pacientes que recibieron 1 o 2 liacuteneas de QMT

V60

COU-AA-301

Tasa de Respuesta de PSA Total y Confirmada

Significativamente mayor en AA

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

AA Placebo

Total

Confirmed385

295

10155

p lt 00001

p lt 00001

Tasa

de R

esp

ue

sta

PS

A (

)

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

V60

COU-AA-301

Conclusiones (1)

Con mayor seguimiento la magnitud del tratamiento con

AA en supervivencia global se incremento en pacientes

con CPCR metastasico progresados a Docetaxel

ndash Mediana OS incremento de 112 a 158 meses

ndash 26 reduccioacuten del riesgo de muerte (HR = 074)

El beneficio en OS con AA fue consistente en todos los

subgrupos de pacientes

El beneficio cliacutenico se mantuvo aun en subgrupos de

pacientes difiacuteciles de tratar

ndash Pacientes antildeosos

ndash Pacientes con enfermedad visceral

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

V60

COU-AA-301

Uso de Inhibidores de la Biosiacutentesis de

Androacutegenos

V60

COU-AA-301

50 incremento en DFS radiologica and 25 incremento en OSEndpoint Primario

bull 1000 pacientes

CRPC

metastasico

asintomaacutetico o

moderadamente

sintomaacutetico

bull QMT naiumlve

bull Rand 21

bull Estratificacioacuten

ECOG

performance

status (0 vs 1)

Acetato Abiraterona

1000 mg diario

Placebo diario

Prednisona 5mg dos

vecesdiacutea

Prednisona 5mg dos

vecesdiacutea

TRATAMIENTO

HASTA

PROGRESIacuteON

V60

COU-AA-301

Abiraterona duplica el tiempo a rPFS

IA3 data rPFS assessed by investigator review at prespecified IA

100

80

60

40

20

0

0

Su

bje

cts

Witho

ut P

rog

ressio

n

or

De

ath

(

)

6 12 18 30 3624

546

542

389

244

240

133

157

78

20

7

0

0

Abiraterone

Prednisone

117

45

Months From Randomization

Abiraterone

Prednisone

Abiraterone (median mos) 165

Prednisone (median mos) 83

HR (95 CI) 053 (045-062)

p Value lt 00001

1593 21 27 33

485

406

311

176

195

99

131

62

66

20

4

0

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

V60

COU-AA-301

02 075 1 15

83

83

74

83

74

111

57

81

83

82

58

102

56

108

56

97

82

83

Variable Subgroup

Median (months)

AA Pred HR 95 CI

Favors

abiraterone

Favors

prednisone

165

164

180

167

107

207

112

166

165

149

128

194

141

166

136

194

166

163

ALL

0

1

0-1

2-3

YES

NO

lt 65

ge 65

ge 75

YES

NO

YES

NO

YES

NO

NA

Other

All subjects

Baseline ECOG

Baseline BPI

Bone metastasis only at entry

Age

Baseline PSA above median

Baseline LDH above median

Baseline ALK-P above median

Region

053

056

043

053

061

055

051

048

055

064

054

048

047

057

054

048

051

056

(045-062)

(047-067)

(030-061)

(043-065)

(044-083)

(042-071)

(041-062)

(035-066)

(046-067)

(048-084)

(043-068)

(038-061)

(038-060)

(045-071)

(043-068)

(038-061)

(040-063)

(045-071)

336542

256414

80128

208346

91147

124241

212301

100155

236387

104165

163260

173282

165259

171283

157256

179286

169275

167267

EventsN

AA Pred

271546

217416

54130

182370

68129

96238

175308

70135

201411

92185

157282

114264

139278

132268

153279

118267

143297

128249

IA3 data LDH lactate dehydrogenase ALK-P alkaline phosphatase

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

Beneficio en rPFS en los subgrupos de

pacientes

V60

COU-AA-301

Beneficio en OS para Abiraterona

IA3 data aPrespecified significance level by OrsquoBrien-Fleming Boundary = 00035

100

80

60

40

20

0

0

Su

bje

cts

Witho

ut D

ea

th (

)

6 12 18 30 3624

546

542

524

508

482

465

421

400

68

67

0

0

Abiraterone

Prednisone

333

283

Months From Randomization

Abiraterone

Prednisone

Abiraterone (median mos) 353

Prednisone (median mos) 301

HR (95 CI) 079 (066-095)

p Valuea 00151

1593 21 27 33

538

534

503

492

452

437

393

361

175

153

15

9

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

V60

COU-AA-301

Conclusiones

ndash Tanto la supervivencia global libre de progresioacuten

radioloacutegica y los end point secundarios son

favorables para los pacientes que recibieron

abiraterona

ndash El perfil de toxicidad no se modifico con respecto al

estudio en pacientes post docetaxel

ndash Se continua investigando esta droga en pacientes

con estadios mas tempranos de la enfermedad

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Antagonistas del receptor de

androacutegenos

V60

COU-AA-301

TRATAMIENTO DE RESISTENCIA A

CASTRACIOacuteN

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MDV3100 primer antagonista del

receptor de androacutegenos que tiene triple

accioacuten

MDV3100 enlentece el crecimiento tumoral e

induce muerte celular por medio de tres viacuteas

de accioacuten complementarias

Bloquea la unioacuten de testosterona al

receptor androgeacutenico

Impide la internalizacioacuten del RA al nuacutecleo

de la ceacutelula tumoral (traslocacioacuten nuclear)

Inhibe la unioacuten al ADN

V60

COU-AA-301

bull El objetivo primario del estudio es evaluar la

supervivencia global No utiliza corticoterapia

concomitante

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

Placebo PO daily (n = 390)

MDV3100 160 mg PO daily (n = 780)

Pacientes con mCPRC progresado

a docetaxel

(N = 1170)

V60

COU-AA-301

bull Mediana SG fue 18middot4 meses en la rama enzalutamida vs 13middot6 meses en la rama

placebo (plt0middot001)

bull Enzalutamida mejoroacute significativamente la supervivencia global tiempo a progresioacuten

de PSA y SLPr con un perfil de toxicidad bajo

bull Convulsiones en menos de 1 de los pacientes

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA G

LO

BA

L 48 meses

V60

COU-AA-301

bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses

para placebo (plt0middot001)

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA L

IBR

E D

E

PR

OG

RE

SIOacute

N R

AD

IOG

RAacute

FIC

A

V60

COU-AA-301

Conclusiones

Enzalutamida extiende de manera significativa la

supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata

metastasico resistente a castracioacuten

V60

COU-AA-301

V60

COU-AA-301

324m

302m

Otras terapias endoacutecrinas

Estroacutegenos

Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH

Supresioacuten de LH hipofisiaria

Competencia con testosterona por el receptor de

hormona esteroideo efecto citotoacutexico

Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2

semanas

Efectos secundarios

Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia

Previene peacuterdida oacutesea

Ketoconazol

Es inhibidor menos selectivo CYP17

Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos

Dosis 200-400 mg tid

Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos

Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash

Pxacutes con BAT se susp AA

N= 260

Ketoconazol400 mg tid

Hidrocortisona

Hidrocortisona

KETOCONAZOL

TR (gt50 APE) SLP APE SVG

27p=002

86 meses(ncs)

153

meses (ncs)

ABIRATERONA

TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA

SVG

62p=lt0001

165mp=0001

35 mp=01

Manejos QUIMIO-HORMONALES

E3805

CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen

Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in

Prostate Cancer

Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn

Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish

Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel

Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola

Early Chemo+ADT A debate in one slide

ndash a need for randomized phase 3 trial

bull Pro

ndash Attack de-novo testosterone

independent clones early - allow ADT

to keep PrCa in remission longer

ndash Some patients at the time of

progression are too frail for chemo

bull Conndash ADT will take cells out of

cycle and be less responsive to cytotoxics

ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy

Androgen Deprivation Therapy

Regression Re-emergence

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

E3805 ndash CHAARTED Treatment

STRATIFICATION

Extent of Mets

-High vs Low

Age

ge70 vs lt 70yo

ECOG PS

- 0-1 vs 2

CABgt 30 days

-Yes vs No

SRE Prevention

-Yes vs No

Prior Adjuvant ADT

le12 vs gt 12 months

R

A

N

D

O

M

I

Z

E

ARM A

ADT + Docetaxel

75mgm2 every 21

days for maximum

6 cycles

ARM B

ADT (androgen

deprivation therapy

alone)

Evaluate

every 3 weeks

while

receiving

docetaxel and

at week 24

then every 12

weeks

Evaluate

every 12

weeks

Follow for time

to progression

and overall

survival

Chemotherapy

at investigatorrsquos

discretion at

progression

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization

bull Intermittent ADT dosing was not allowed

bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone

Key Eligibility Criteria

bull Metastatic prostate cancer

ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue

bull Prior ADT limited to

ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24

months and no progression within 12 months of finish

bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)

bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and

neurological function suitable for docetaxel

bull No prior docetaxel

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33

improvement in median OS (with all versions)

High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases

(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Original Design

high volume only

First Revision allow

low volume

Final Design

Adjustment of

projected OS based

on new data

(S9346)

Sample size 568 600 780

Median OS

High volume ADT

24 months 24 months 33 months

(44 months in C-HT)

Median OS

Low volume ADT

Not enrolled 48 months 67 months

(89 months in C-HT)

with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)

Patient characteristics

ADT + Doc

(N=397)

ADT alone (N=393)

N N

Volume of Mets

Low 134 338 142 361

High 263 662 251 639

Gleason Score

4-6 21 59 21 61

7 96 269 82 239

8-10 240 672 240 700

Unknown 40 50

PSA (ngmL) at time of ADT start

Median 560 505

Range 04-85401 01-80560

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Primary endpoint Overall survival

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 397 101 296 576B 393 136 257 440

Pro

ba

bility

HR=061 (047-080) p=00003

Median OS

ADT + D 576 months

ADT alone 440 months

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Causes of Death

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)

N N

Due to prostate

cancer

84 832 112 836

Due to protocol Rx 1 10 0 00

Other cause 8 79 11 82

Unknown 8 79 11 82

Missing 0 2

Total 101 136

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 134 19 115 B 142 26 116

Pro

ba

bility

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 263 82 181 492B 251 110 141 322

Pro

bability

In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month

improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team

OS by extent of metastatic disease at start of ADT

High volume Low volume

p=00006

HR=060 (045-081)

Median OS

ADT + D 492 months

ADT alone 322 months

p=01398

HR=063 (034-117)

Median OS

ADT + D Not reached

ADT alone Not reached

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docetaxel

benefited all

subgroups

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docet

(N=397)

N

ADT alone (N=393)

N

Biochem Sympt Radiog PD145 174

Symptom or Radiograph PD93 133

Docetaxel 49 129

Other Chemotherapy

Cabazitaxel 43 29

Mitoxantrone ampor Platinum22 23

Hormonal Therapy

AbirateroneEnzalutamide92 79

Antiandrogenketoconazole87 99

Immunotherapy

Sipuleucel T 20 18

Radiotherapy 54 67

Therapy beyond progression

Conclusion

bull The combination of standard ADT and 6 cycles

of docetaxel significantly improved overall

survival compared to standard ADT alone in

men with hormone sensitive prostate cancer

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Clinical interpretation

bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an

appropriate option for men with metastatic prostate cancer

commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy

bull The benefit in patients with a high volume of metastases is

clear and justifies the treatment burden

ndash longer follow-up is required for patients with low volume

metastatic disease

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

TRATAMIENTO PERSONALIZADO

Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata

durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer

de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de

cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente

con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA

En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe

seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal

GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas

Caso Cliacutenico

Caacutencer Proacutestata

Dr Yamil Loacutepez Chuken

Datos Generales

NOMBRE JGJA GENERO

Masculino

EDAD 70 ANtildeOS

ORIGEN

Torreoacuten Coahuila

OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente

gerente sucursal bancaria

ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA

TABAQUISMO negativo OH (+)

social

Quiruacutergicos RTU 2007 ver

adelante

Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios

en 2004

Resto interrogado y negado

PEEA

Fecha Evento

Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con

facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo

meacutedico

Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal

RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)

Ago 2007Prostatectomiacutea Radical

Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)

Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento

Agosto

2007

Prostatectomiacutea Radical

HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no

componente neuroendocrino

Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm

Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica

loacutebulo derecho

Vesiacuteculas

SeminalesNo afectadas

Invasioacuten vascular Presente

Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula

Gleason 3+5 8

Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos

TNM pT3a N0 M0 EC III

PEEA

Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL

Sep 2007

RADIONCOLOGIacuteA

Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones

teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes

Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL

Sep 2008APE 151 ngdL

Se solicita GGO y estudios extensioacuten

Nov 2008APE 198 ngdL

GGO TT y US Abdomen negativos para AT

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia

Falla post Prostatectomiacutea

gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones

Falla post RT

Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir

Fenoacutemeno de rebote de PSA

Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE

post RT y post Cxacutes

Estudios complementarios de extensioacuten tumoral

Papel del PET CT colina

Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica

Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Nov

2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)

Enero

2009

APE 01 ngdL

TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria

Continua BAT

Enero

2009 a

Febrero

2010

APE 001 ngml (28-Ene-09)

APE 001 ngml (3-feb-09)

APE 001 ngml (6-May-09)

APE 002 ngml (1-Ago-09)

APE 009 ngml (29-Oct-09)

APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT

APE 033 ngml (29-Dic-09)

Seguimiento del casoFecha Evento

Febrero

2010

Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo

No se miden niveles testosterona

Marzo

2011

APE 393 ngdL

Asx

Sep

2011

APE 1485 ngdL

Clinicamente asx

Sep

2011 a

May

2012

Docetaxel x 10

APE 32 ngdL

Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT

GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4

costilla clinicamente asx

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Mayo 2012

Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +

Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)

APE 161 ngdL

ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS

APE 72 ngdL Sepacute12 Asx

APE 669 ngdL Agoacute12 Asx

APE 667 ngdL Novacute12 Asx

APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol

APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene

APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT

Seguimiento del casoFecha Evento

Julio

2014

Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor

por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo

Previamente estaba con zolendronato

Agosto

2013

APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento

Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa

Marzo

2014

RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y

neumoniacutea obstructiva

BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente

para IHQ)

APE 141 ngdL

Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos

Agosto

2014

Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl

Respuesta completa pulmonar

Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2

Seguimiento del caso

Fecha Evento

ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS

APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab

APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos

APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios

APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual

APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion

no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT

Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica

Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion

Actualidad del Caso

Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten

con importantes secuelas de la QT y que

progresa a la abiraterona

Opciones de manejo

Cabazitaxel

Enzalutamida

Radio 223

Page 37: Cáncer de Próstata, tratamiento endocrino

Cancer Research 2008

Efstathiou E et al

Mostaghel et al

Blanco biosiacutentesis endocrina de

esteroidesandroacutegenos

Blanco de Abiraterona inhibidor de CYP17

Expresioacuten heterogeacutenea de la biosiacutentesis de androacutegenos dentro

del microambiente tumoral oacuteseo (y primario)

43

Amplificacioacuten RA

bull 50ndash85 de los

casos CRPC 1

bull Sobreexpresioacuten

RA2

ndash Incremento

sensibilidad a

niveles bajos de

androgenos

AR

TDH

T

NUCLEUS

CYTOPLASM

1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308

DHT Dihydrotestosterone T Testosterone

Tumores primario Metastasis resistente

a la Castracioacuten

Scher et al

Endocrine-Related

Cancer 112004459

The Androgen Receptor esta

sobreexpresado

Incremento DNA de los RA

o

Variantes RA

bull Incremento de

valores de

variantes de RA

en pacientes con

CRPC1

bull Variantes pueden

tener actividad

intriacutenseca AR splice variant

TDH

T

DHT Dihydrotestosterone T Testosterone

1 Watson PA et al Proc Natl Acad Sci 201010716759ndash16765 2 Hu R et al Cancer Res 20096916ndash22

3 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

NUCLEUS

CYTOPLASM

Exon 1

Exon 1

Las variantes de RA pueden estar asociadas con

progresioacuten de caacutencer de proacutestata y puede ser

androacutegeno independiente Nuclear localization

N-terminal domain DBD HR Ligand-Binding Domain

NC dimerization and

transactivation (TAU-1 TAU-

5)

DNA-dependent

dimerization

Hsp-binding AF-2-mediated NC

dimerization and coregulator binding

ARFull length

Exon 2 Cryptic

Exon 2bAR 122bCE from intron sequence between exon 2 and 3

Exon 1 Exon 2Exon 3

Cryptic

Exon 14AR-V7

Differences in CE sequence and site of stop codon

CE from intron sequence between exon 3 and 4

Exon 2Exon 3

Exon 4Exon 5

Exon 6Exon 7

deleted in

ARv567es

Exon 8

Frame shift create stop

codon after novel 10aa

ARv567es

Mostaghel et al J Clin Oncol 2011 29(7S) Abstract 18 (Poster Presentation)

Activacioacuten por Tirosina cinasa bull Entrecruzamiento de las

viacuteas de sentildealizacioacuten entre factores de crecimiento pueden estimular crecimiento consin actividad de RA 12

bull Cinasas involucradas12

ndash ERK

ndash AKT

ndash PI3K

ndash mTOR

ndash Src

NUCLEUS

CYTOPLASM

Receptor

tyrosine kinase

PI3KAKTERKmTOR

ERK Extracellular signal-regulated kinase mTOR Mammalian target of rapamycin

PI3K Phosphatidylinositol-3 kinase

1 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308

2 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

Clasificacioacuten molecular de la progresioacuten del caacutencer de proacutestata

Fundamentos para la decisioacuten del tratamientoChristopher J Logothetis Gary E Gallick Sankar N Maity et al

NUEVA CLASIFICACIOacuteN MOLECULAR DE LA

PROGRESIOacuteN DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

FASE ENDOCRINO-DEPENDIENTE HORMONODEPENDIENTE

INICIA PROGRESIOacuteN EN ldquoESPIRAL ldquo

FASE DEPENDIENTE DE MICROAMBIENTE

FASE DE CEacuteLULAS TUMORALES AUTOacuteNOMAS

En hombres sanos la siacutentesis de androacutegenos comienza en

las glaacutendulas adrenales o en los testiacuteculos donde el

colesterol es metabolizado en hormonas

Existen dos pasos importantes en la siacutentesis de androacutegenos

bull La reaccioacuten 17α- hidroxilasa que es catalizada por

la CYP 17 y

bull La reaccioacuten 1720-liasa que tambieacuten es catalizada

por la CYP 17

Racional para desarrollo de

Abiraterona

NO olvidar prescribir terapia de remplazo de esteroides cuando se utilizan inhibidores

de CYP17 para evitar una crisis adrenal

La inhibicioacuten de la CYP 17 tiene

un espectro de accioacuten amplio

V60

COU-AA-301

Acetato Abiraterona

1000 mg diario

Placebo diario

Fase 3 multinacional multicentrico randomizado doble ciego controlado con placebo

(147 centros en 13 paises USA Europa Australia Canada)

OS (25 improvement HR 08)Endpoint Primario

bull 1195 pacientes con progresioacuten

mCRPC

bull Falla a 1 o 2 regiacutemenes de

quimioterapia una de las

cuales debe ser docetaxelbull Rand 21

bull Estratificacioacuten por

bull ECOG performance status

(0-1 vs 2)

bull Peor dolor presente en las

24 horas previas (BPI forma

simple 0-3 [ausente] vs 4-

10 [presente])

bull QMT previas (1 vs 2)

bull Tipo de progresioacuten (PSA

solo vs Radioloacutegica con o

sin progresioacuten PSA)

TRATAMIENTO

HASTA

PROGRESIacuteON

Prednisona 5mg dos vecesdiacutea

Prednisona 5mg dos vecesdiacutea

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

V60

COU-AA-301

Caracteriacutesticas de Pacientes

AA (n = 797)

Placebo (n = 398)

Total (n = 1195)

Mediana edad antildeos (rango)

690 (42-95)

690 (39-90)

690(39-95)

Raza

Blancos 933 927 931

Negros 35 38 36

Asiaticos 14 23 17

ECOG-PS 2 107 111 108

Dolor significativo presente

443 440 442

2 esquemas de QMT previas

282 284 283

Progresioacuten radioloacutegica

701 686 696

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO

V60

COU-AA-301

Caracteriacutesticas Basales de Enfermedad

AA (n = 797)

Placebo (n = 398)

Extensioacuten visceral

Osea 892 904

Ganglionar 454 415

Metastasis Visceral 290 241

Hiacutegado 113 76

Pulmoacuten 130 114

Otros organos 58 53

PSA (mediana ngmL) 1288 1377

Hemoglobina (mediana

gdL)

118 118

Fosfatasa Alcalina (median

IUL)

1335 1340

LDH (median IUL) 2230 2375

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO

V60

COU-AA-301

Mediana duracioacuten de seguimiento 202 ms

Mediana duracioacuten de tratamiento 8 ms con AA vs 4 ms con placebo

HR (95 CI) 074 (064-086)

p lt 00001

AA median OS (95 CI)

158 months (148-170)

Placebo median OS (95 CI)

112 months (104-131)

100

80

60

40

20

0

0

Su

rviv

al (

)

6 12 18 24

797

398

657

306

473

183

273

100

15

6

Time to Death (Months)

30

0

0

AA

Placebo

AA

Placebo

Fizazi et al ESMO 2011 abstract 7000 (oral presentation)

Anaacutelisis final beneficio Supervivencia Global

V60

COU-AA-301

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

El beneficio en Supervivencia obtenido es

consistente en la mayoriacutea de los subgrupos

V60

COU-AA-301

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

Mediana OS ndash AA vs Placebo

1 Liacutenea previa de QMT 171 vs 117 meses (HR=071 95 CI059-085)

2 Liacuteneas previas de QMT 142 vs 104 meses (HR=080 95 CI 061-103)

1 Liacutenea previa de QMT100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

557

275

467

214

348

130

210

72

9

5

AA

Placebo

30

0

0

100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

240

123

190

92

125

53

63

28

6

1

AA

Placebo

30

0

0

Abiraterona

171 meses

Placebo

117 meses

Abiraterona

142 mesesPlacebo

104 meses

Su

perv

ive

nc

ia(

)

Su

pe

rviv

en

cia

()

Tiempo a Muerte (Meses) Tiempo a Muerte (Meses)

2 Liacuteneas previas de QMT

Beneficio en supervivencia observado en

pacientes que recibieron 1 o 2 liacuteneas de QMT

V60

COU-AA-301

Tasa de Respuesta de PSA Total y Confirmada

Significativamente mayor en AA

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

AA Placebo

Total

Confirmed385

295

10155

p lt 00001

p lt 00001

Tasa

de R

esp

ue

sta

PS

A (

)

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

V60

COU-AA-301

Conclusiones (1)

Con mayor seguimiento la magnitud del tratamiento con

AA en supervivencia global se incremento en pacientes

con CPCR metastasico progresados a Docetaxel

ndash Mediana OS incremento de 112 a 158 meses

ndash 26 reduccioacuten del riesgo de muerte (HR = 074)

El beneficio en OS con AA fue consistente en todos los

subgrupos de pacientes

El beneficio cliacutenico se mantuvo aun en subgrupos de

pacientes difiacuteciles de tratar

ndash Pacientes antildeosos

ndash Pacientes con enfermedad visceral

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

V60

COU-AA-301

Uso de Inhibidores de la Biosiacutentesis de

Androacutegenos

V60

COU-AA-301

50 incremento en DFS radiologica and 25 incremento en OSEndpoint Primario

bull 1000 pacientes

CRPC

metastasico

asintomaacutetico o

moderadamente

sintomaacutetico

bull QMT naiumlve

bull Rand 21

bull Estratificacioacuten

ECOG

performance

status (0 vs 1)

Acetato Abiraterona

1000 mg diario

Placebo diario

Prednisona 5mg dos

vecesdiacutea

Prednisona 5mg dos

vecesdiacutea

TRATAMIENTO

HASTA

PROGRESIacuteON

V60

COU-AA-301

Abiraterona duplica el tiempo a rPFS

IA3 data rPFS assessed by investigator review at prespecified IA

100

80

60

40

20

0

0

Su

bje

cts

Witho

ut P

rog

ressio

n

or

De

ath

(

)

6 12 18 30 3624

546

542

389

244

240

133

157

78

20

7

0

0

Abiraterone

Prednisone

117

45

Months From Randomization

Abiraterone

Prednisone

Abiraterone (median mos) 165

Prednisone (median mos) 83

HR (95 CI) 053 (045-062)

p Value lt 00001

1593 21 27 33

485

406

311

176

195

99

131

62

66

20

4

0

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

V60

COU-AA-301

02 075 1 15

83

83

74

83

74

111

57

81

83

82

58

102

56

108

56

97

82

83

Variable Subgroup

Median (months)

AA Pred HR 95 CI

Favors

abiraterone

Favors

prednisone

165

164

180

167

107

207

112

166

165

149

128

194

141

166

136

194

166

163

ALL

0

1

0-1

2-3

YES

NO

lt 65

ge 65

ge 75

YES

NO

YES

NO

YES

NO

NA

Other

All subjects

Baseline ECOG

Baseline BPI

Bone metastasis only at entry

Age

Baseline PSA above median

Baseline LDH above median

Baseline ALK-P above median

Region

053

056

043

053

061

055

051

048

055

064

054

048

047

057

054

048

051

056

(045-062)

(047-067)

(030-061)

(043-065)

(044-083)

(042-071)

(041-062)

(035-066)

(046-067)

(048-084)

(043-068)

(038-061)

(038-060)

(045-071)

(043-068)

(038-061)

(040-063)

(045-071)

336542

256414

80128

208346

91147

124241

212301

100155

236387

104165

163260

173282

165259

171283

157256

179286

169275

167267

EventsN

AA Pred

271546

217416

54130

182370

68129

96238

175308

70135

201411

92185

157282

114264

139278

132268

153279

118267

143297

128249

IA3 data LDH lactate dehydrogenase ALK-P alkaline phosphatase

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

Beneficio en rPFS en los subgrupos de

pacientes

V60

COU-AA-301

Beneficio en OS para Abiraterona

IA3 data aPrespecified significance level by OrsquoBrien-Fleming Boundary = 00035

100

80

60

40

20

0

0

Su

bje

cts

Witho

ut D

ea

th (

)

6 12 18 30 3624

546

542

524

508

482

465

421

400

68

67

0

0

Abiraterone

Prednisone

333

283

Months From Randomization

Abiraterone

Prednisone

Abiraterone (median mos) 353

Prednisone (median mos) 301

HR (95 CI) 079 (066-095)

p Valuea 00151

1593 21 27 33

538

534

503

492

452

437

393

361

175

153

15

9

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

V60

COU-AA-301

Conclusiones

ndash Tanto la supervivencia global libre de progresioacuten

radioloacutegica y los end point secundarios son

favorables para los pacientes que recibieron

abiraterona

ndash El perfil de toxicidad no se modifico con respecto al

estudio en pacientes post docetaxel

ndash Se continua investigando esta droga en pacientes

con estadios mas tempranos de la enfermedad

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Antagonistas del receptor de

androacutegenos

V60

COU-AA-301

TRATAMIENTO DE RESISTENCIA A

CASTRACIOacuteN

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MDV3100 primer antagonista del

receptor de androacutegenos que tiene triple

accioacuten

MDV3100 enlentece el crecimiento tumoral e

induce muerte celular por medio de tres viacuteas

de accioacuten complementarias

Bloquea la unioacuten de testosterona al

receptor androgeacutenico

Impide la internalizacioacuten del RA al nuacutecleo

de la ceacutelula tumoral (traslocacioacuten nuclear)

Inhibe la unioacuten al ADN

V60

COU-AA-301

bull El objetivo primario del estudio es evaluar la

supervivencia global No utiliza corticoterapia

concomitante

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

Placebo PO daily (n = 390)

MDV3100 160 mg PO daily (n = 780)

Pacientes con mCPRC progresado

a docetaxel

(N = 1170)

V60

COU-AA-301

bull Mediana SG fue 18middot4 meses en la rama enzalutamida vs 13middot6 meses en la rama

placebo (plt0middot001)

bull Enzalutamida mejoroacute significativamente la supervivencia global tiempo a progresioacuten

de PSA y SLPr con un perfil de toxicidad bajo

bull Convulsiones en menos de 1 de los pacientes

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA G

LO

BA

L 48 meses

V60

COU-AA-301

bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses

para placebo (plt0middot001)

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA L

IBR

E D

E

PR

OG

RE

SIOacute

N R

AD

IOG

RAacute

FIC

A

V60

COU-AA-301

Conclusiones

Enzalutamida extiende de manera significativa la

supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata

metastasico resistente a castracioacuten

V60

COU-AA-301

V60

COU-AA-301

324m

302m

Otras terapias endoacutecrinas

Estroacutegenos

Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH

Supresioacuten de LH hipofisiaria

Competencia con testosterona por el receptor de

hormona esteroideo efecto citotoacutexico

Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2

semanas

Efectos secundarios

Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia

Previene peacuterdida oacutesea

Ketoconazol

Es inhibidor menos selectivo CYP17

Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos

Dosis 200-400 mg tid

Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos

Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash

Pxacutes con BAT se susp AA

N= 260

Ketoconazol400 mg tid

Hidrocortisona

Hidrocortisona

KETOCONAZOL

TR (gt50 APE) SLP APE SVG

27p=002

86 meses(ncs)

153

meses (ncs)

ABIRATERONA

TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA

SVG

62p=lt0001

165mp=0001

35 mp=01

Manejos QUIMIO-HORMONALES

E3805

CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen

Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in

Prostate Cancer

Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn

Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish

Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel

Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola

Early Chemo+ADT A debate in one slide

ndash a need for randomized phase 3 trial

bull Pro

ndash Attack de-novo testosterone

independent clones early - allow ADT

to keep PrCa in remission longer

ndash Some patients at the time of

progression are too frail for chemo

bull Conndash ADT will take cells out of

cycle and be less responsive to cytotoxics

ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy

Androgen Deprivation Therapy

Regression Re-emergence

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

E3805 ndash CHAARTED Treatment

STRATIFICATION

Extent of Mets

-High vs Low

Age

ge70 vs lt 70yo

ECOG PS

- 0-1 vs 2

CABgt 30 days

-Yes vs No

SRE Prevention

-Yes vs No

Prior Adjuvant ADT

le12 vs gt 12 months

R

A

N

D

O

M

I

Z

E

ARM A

ADT + Docetaxel

75mgm2 every 21

days for maximum

6 cycles

ARM B

ADT (androgen

deprivation therapy

alone)

Evaluate

every 3 weeks

while

receiving

docetaxel and

at week 24

then every 12

weeks

Evaluate

every 12

weeks

Follow for time

to progression

and overall

survival

Chemotherapy

at investigatorrsquos

discretion at

progression

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization

bull Intermittent ADT dosing was not allowed

bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone

Key Eligibility Criteria

bull Metastatic prostate cancer

ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue

bull Prior ADT limited to

ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24

months and no progression within 12 months of finish

bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)

bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and

neurological function suitable for docetaxel

bull No prior docetaxel

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33

improvement in median OS (with all versions)

High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases

(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Original Design

high volume only

First Revision allow

low volume

Final Design

Adjustment of

projected OS based

on new data

(S9346)

Sample size 568 600 780

Median OS

High volume ADT

24 months 24 months 33 months

(44 months in C-HT)

Median OS

Low volume ADT

Not enrolled 48 months 67 months

(89 months in C-HT)

with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)

Patient characteristics

ADT + Doc

(N=397)

ADT alone (N=393)

N N

Volume of Mets

Low 134 338 142 361

High 263 662 251 639

Gleason Score

4-6 21 59 21 61

7 96 269 82 239

8-10 240 672 240 700

Unknown 40 50

PSA (ngmL) at time of ADT start

Median 560 505

Range 04-85401 01-80560

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Primary endpoint Overall survival

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 397 101 296 576B 393 136 257 440

Pro

ba

bility

HR=061 (047-080) p=00003

Median OS

ADT + D 576 months

ADT alone 440 months

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Causes of Death

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)

N N

Due to prostate

cancer

84 832 112 836

Due to protocol Rx 1 10 0 00

Other cause 8 79 11 82

Unknown 8 79 11 82

Missing 0 2

Total 101 136

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 134 19 115 B 142 26 116

Pro

ba

bility

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 263 82 181 492B 251 110 141 322

Pro

bability

In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month

improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team

OS by extent of metastatic disease at start of ADT

High volume Low volume

p=00006

HR=060 (045-081)

Median OS

ADT + D 492 months

ADT alone 322 months

p=01398

HR=063 (034-117)

Median OS

ADT + D Not reached

ADT alone Not reached

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docetaxel

benefited all

subgroups

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docet

(N=397)

N

ADT alone (N=393)

N

Biochem Sympt Radiog PD145 174

Symptom or Radiograph PD93 133

Docetaxel 49 129

Other Chemotherapy

Cabazitaxel 43 29

Mitoxantrone ampor Platinum22 23

Hormonal Therapy

AbirateroneEnzalutamide92 79

Antiandrogenketoconazole87 99

Immunotherapy

Sipuleucel T 20 18

Radiotherapy 54 67

Therapy beyond progression

Conclusion

bull The combination of standard ADT and 6 cycles

of docetaxel significantly improved overall

survival compared to standard ADT alone in

men with hormone sensitive prostate cancer

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Clinical interpretation

bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an

appropriate option for men with metastatic prostate cancer

commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy

bull The benefit in patients with a high volume of metastases is

clear and justifies the treatment burden

ndash longer follow-up is required for patients with low volume

metastatic disease

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

TRATAMIENTO PERSONALIZADO

Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata

durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer

de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de

cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente

con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA

En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe

seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal

GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas

Caso Cliacutenico

Caacutencer Proacutestata

Dr Yamil Loacutepez Chuken

Datos Generales

NOMBRE JGJA GENERO

Masculino

EDAD 70 ANtildeOS

ORIGEN

Torreoacuten Coahuila

OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente

gerente sucursal bancaria

ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA

TABAQUISMO negativo OH (+)

social

Quiruacutergicos RTU 2007 ver

adelante

Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios

en 2004

Resto interrogado y negado

PEEA

Fecha Evento

Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con

facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo

meacutedico

Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal

RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)

Ago 2007Prostatectomiacutea Radical

Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)

Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento

Agosto

2007

Prostatectomiacutea Radical

HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no

componente neuroendocrino

Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm

Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica

loacutebulo derecho

Vesiacuteculas

SeminalesNo afectadas

Invasioacuten vascular Presente

Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula

Gleason 3+5 8

Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos

TNM pT3a N0 M0 EC III

PEEA

Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL

Sep 2007

RADIONCOLOGIacuteA

Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones

teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes

Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL

Sep 2008APE 151 ngdL

Se solicita GGO y estudios extensioacuten

Nov 2008APE 198 ngdL

GGO TT y US Abdomen negativos para AT

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia

Falla post Prostatectomiacutea

gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones

Falla post RT

Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir

Fenoacutemeno de rebote de PSA

Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE

post RT y post Cxacutes

Estudios complementarios de extensioacuten tumoral

Papel del PET CT colina

Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica

Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Nov

2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)

Enero

2009

APE 01 ngdL

TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria

Continua BAT

Enero

2009 a

Febrero

2010

APE 001 ngml (28-Ene-09)

APE 001 ngml (3-feb-09)

APE 001 ngml (6-May-09)

APE 002 ngml (1-Ago-09)

APE 009 ngml (29-Oct-09)

APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT

APE 033 ngml (29-Dic-09)

Seguimiento del casoFecha Evento

Febrero

2010

Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo

No se miden niveles testosterona

Marzo

2011

APE 393 ngdL

Asx

Sep

2011

APE 1485 ngdL

Clinicamente asx

Sep

2011 a

May

2012

Docetaxel x 10

APE 32 ngdL

Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT

GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4

costilla clinicamente asx

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Mayo 2012

Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +

Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)

APE 161 ngdL

ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS

APE 72 ngdL Sepacute12 Asx

APE 669 ngdL Agoacute12 Asx

APE 667 ngdL Novacute12 Asx

APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol

APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene

APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT

Seguimiento del casoFecha Evento

Julio

2014

Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor

por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo

Previamente estaba con zolendronato

Agosto

2013

APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento

Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa

Marzo

2014

RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y

neumoniacutea obstructiva

BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente

para IHQ)

APE 141 ngdL

Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos

Agosto

2014

Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl

Respuesta completa pulmonar

Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2

Seguimiento del caso

Fecha Evento

ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS

APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab

APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos

APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios

APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual

APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion

no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT

Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica

Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion

Actualidad del Caso

Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten

con importantes secuelas de la QT y que

progresa a la abiraterona

Opciones de manejo

Cabazitaxel

Enzalutamida

Radio 223

Page 38: Cáncer de Próstata, tratamiento endocrino

Efstathiou E et al

Mostaghel et al

Blanco biosiacutentesis endocrina de

esteroidesandroacutegenos

Blanco de Abiraterona inhibidor de CYP17

Expresioacuten heterogeacutenea de la biosiacutentesis de androacutegenos dentro

del microambiente tumoral oacuteseo (y primario)

43

Amplificacioacuten RA

bull 50ndash85 de los

casos CRPC 1

bull Sobreexpresioacuten

RA2

ndash Incremento

sensibilidad a

niveles bajos de

androgenos

AR

TDH

T

NUCLEUS

CYTOPLASM

1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308

DHT Dihydrotestosterone T Testosterone

Tumores primario Metastasis resistente

a la Castracioacuten

Scher et al

Endocrine-Related

Cancer 112004459

The Androgen Receptor esta

sobreexpresado

Incremento DNA de los RA

o

Variantes RA

bull Incremento de

valores de

variantes de RA

en pacientes con

CRPC1

bull Variantes pueden

tener actividad

intriacutenseca AR splice variant

TDH

T

DHT Dihydrotestosterone T Testosterone

1 Watson PA et al Proc Natl Acad Sci 201010716759ndash16765 2 Hu R et al Cancer Res 20096916ndash22

3 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

NUCLEUS

CYTOPLASM

Exon 1

Exon 1

Las variantes de RA pueden estar asociadas con

progresioacuten de caacutencer de proacutestata y puede ser

androacutegeno independiente Nuclear localization

N-terminal domain DBD HR Ligand-Binding Domain

NC dimerization and

transactivation (TAU-1 TAU-

5)

DNA-dependent

dimerization

Hsp-binding AF-2-mediated NC

dimerization and coregulator binding

ARFull length

Exon 2 Cryptic

Exon 2bAR 122bCE from intron sequence between exon 2 and 3

Exon 1 Exon 2Exon 3

Cryptic

Exon 14AR-V7

Differences in CE sequence and site of stop codon

CE from intron sequence between exon 3 and 4

Exon 2Exon 3

Exon 4Exon 5

Exon 6Exon 7

deleted in

ARv567es

Exon 8

Frame shift create stop

codon after novel 10aa

ARv567es

Mostaghel et al J Clin Oncol 2011 29(7S) Abstract 18 (Poster Presentation)

Activacioacuten por Tirosina cinasa bull Entrecruzamiento de las

viacuteas de sentildealizacioacuten entre factores de crecimiento pueden estimular crecimiento consin actividad de RA 12

bull Cinasas involucradas12

ndash ERK

ndash AKT

ndash PI3K

ndash mTOR

ndash Src

NUCLEUS

CYTOPLASM

Receptor

tyrosine kinase

PI3KAKTERKmTOR

ERK Extracellular signal-regulated kinase mTOR Mammalian target of rapamycin

PI3K Phosphatidylinositol-3 kinase

1 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308

2 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

Clasificacioacuten molecular de la progresioacuten del caacutencer de proacutestata

Fundamentos para la decisioacuten del tratamientoChristopher J Logothetis Gary E Gallick Sankar N Maity et al

NUEVA CLASIFICACIOacuteN MOLECULAR DE LA

PROGRESIOacuteN DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

FASE ENDOCRINO-DEPENDIENTE HORMONODEPENDIENTE

INICIA PROGRESIOacuteN EN ldquoESPIRAL ldquo

FASE DEPENDIENTE DE MICROAMBIENTE

FASE DE CEacuteLULAS TUMORALES AUTOacuteNOMAS

En hombres sanos la siacutentesis de androacutegenos comienza en

las glaacutendulas adrenales o en los testiacuteculos donde el

colesterol es metabolizado en hormonas

Existen dos pasos importantes en la siacutentesis de androacutegenos

bull La reaccioacuten 17α- hidroxilasa que es catalizada por

la CYP 17 y

bull La reaccioacuten 1720-liasa que tambieacuten es catalizada

por la CYP 17

Racional para desarrollo de

Abiraterona

NO olvidar prescribir terapia de remplazo de esteroides cuando se utilizan inhibidores

de CYP17 para evitar una crisis adrenal

La inhibicioacuten de la CYP 17 tiene

un espectro de accioacuten amplio

V60

COU-AA-301

Acetato Abiraterona

1000 mg diario

Placebo diario

Fase 3 multinacional multicentrico randomizado doble ciego controlado con placebo

(147 centros en 13 paises USA Europa Australia Canada)

OS (25 improvement HR 08)Endpoint Primario

bull 1195 pacientes con progresioacuten

mCRPC

bull Falla a 1 o 2 regiacutemenes de

quimioterapia una de las

cuales debe ser docetaxelbull Rand 21

bull Estratificacioacuten por

bull ECOG performance status

(0-1 vs 2)

bull Peor dolor presente en las

24 horas previas (BPI forma

simple 0-3 [ausente] vs 4-

10 [presente])

bull QMT previas (1 vs 2)

bull Tipo de progresioacuten (PSA

solo vs Radioloacutegica con o

sin progresioacuten PSA)

TRATAMIENTO

HASTA

PROGRESIacuteON

Prednisona 5mg dos vecesdiacutea

Prednisona 5mg dos vecesdiacutea

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

V60

COU-AA-301

Caracteriacutesticas de Pacientes

AA (n = 797)

Placebo (n = 398)

Total (n = 1195)

Mediana edad antildeos (rango)

690 (42-95)

690 (39-90)

690(39-95)

Raza

Blancos 933 927 931

Negros 35 38 36

Asiaticos 14 23 17

ECOG-PS 2 107 111 108

Dolor significativo presente

443 440 442

2 esquemas de QMT previas

282 284 283

Progresioacuten radioloacutegica

701 686 696

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO

V60

COU-AA-301

Caracteriacutesticas Basales de Enfermedad

AA (n = 797)

Placebo (n = 398)

Extensioacuten visceral

Osea 892 904

Ganglionar 454 415

Metastasis Visceral 290 241

Hiacutegado 113 76

Pulmoacuten 130 114

Otros organos 58 53

PSA (mediana ngmL) 1288 1377

Hemoglobina (mediana

gdL)

118 118

Fosfatasa Alcalina (median

IUL)

1335 1340

LDH (median IUL) 2230 2375

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO

V60

COU-AA-301

Mediana duracioacuten de seguimiento 202 ms

Mediana duracioacuten de tratamiento 8 ms con AA vs 4 ms con placebo

HR (95 CI) 074 (064-086)

p lt 00001

AA median OS (95 CI)

158 months (148-170)

Placebo median OS (95 CI)

112 months (104-131)

100

80

60

40

20

0

0

Su

rviv

al (

)

6 12 18 24

797

398

657

306

473

183

273

100

15

6

Time to Death (Months)

30

0

0

AA

Placebo

AA

Placebo

Fizazi et al ESMO 2011 abstract 7000 (oral presentation)

Anaacutelisis final beneficio Supervivencia Global

V60

COU-AA-301

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

El beneficio en Supervivencia obtenido es

consistente en la mayoriacutea de los subgrupos

V60

COU-AA-301

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

Mediana OS ndash AA vs Placebo

1 Liacutenea previa de QMT 171 vs 117 meses (HR=071 95 CI059-085)

2 Liacuteneas previas de QMT 142 vs 104 meses (HR=080 95 CI 061-103)

1 Liacutenea previa de QMT100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

557

275

467

214

348

130

210

72

9

5

AA

Placebo

30

0

0

100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

240

123

190

92

125

53

63

28

6

1

AA

Placebo

30

0

0

Abiraterona

171 meses

Placebo

117 meses

Abiraterona

142 mesesPlacebo

104 meses

Su

perv

ive

nc

ia(

)

Su

pe

rviv

en

cia

()

Tiempo a Muerte (Meses) Tiempo a Muerte (Meses)

2 Liacuteneas previas de QMT

Beneficio en supervivencia observado en

pacientes que recibieron 1 o 2 liacuteneas de QMT

V60

COU-AA-301

Tasa de Respuesta de PSA Total y Confirmada

Significativamente mayor en AA

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

AA Placebo

Total

Confirmed385

295

10155

p lt 00001

p lt 00001

Tasa

de R

esp

ue

sta

PS

A (

)

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

V60

COU-AA-301

Conclusiones (1)

Con mayor seguimiento la magnitud del tratamiento con

AA en supervivencia global se incremento en pacientes

con CPCR metastasico progresados a Docetaxel

ndash Mediana OS incremento de 112 a 158 meses

ndash 26 reduccioacuten del riesgo de muerte (HR = 074)

El beneficio en OS con AA fue consistente en todos los

subgrupos de pacientes

El beneficio cliacutenico se mantuvo aun en subgrupos de

pacientes difiacuteciles de tratar

ndash Pacientes antildeosos

ndash Pacientes con enfermedad visceral

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

V60

COU-AA-301

Uso de Inhibidores de la Biosiacutentesis de

Androacutegenos

V60

COU-AA-301

50 incremento en DFS radiologica and 25 incremento en OSEndpoint Primario

bull 1000 pacientes

CRPC

metastasico

asintomaacutetico o

moderadamente

sintomaacutetico

bull QMT naiumlve

bull Rand 21

bull Estratificacioacuten

ECOG

performance

status (0 vs 1)

Acetato Abiraterona

1000 mg diario

Placebo diario

Prednisona 5mg dos

vecesdiacutea

Prednisona 5mg dos

vecesdiacutea

TRATAMIENTO

HASTA

PROGRESIacuteON

V60

COU-AA-301

Abiraterona duplica el tiempo a rPFS

IA3 data rPFS assessed by investigator review at prespecified IA

100

80

60

40

20

0

0

Su

bje

cts

Witho

ut P

rog

ressio

n

or

De

ath

(

)

6 12 18 30 3624

546

542

389

244

240

133

157

78

20

7

0

0

Abiraterone

Prednisone

117

45

Months From Randomization

Abiraterone

Prednisone

Abiraterone (median mos) 165

Prednisone (median mos) 83

HR (95 CI) 053 (045-062)

p Value lt 00001

1593 21 27 33

485

406

311

176

195

99

131

62

66

20

4

0

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

V60

COU-AA-301

02 075 1 15

83

83

74

83

74

111

57

81

83

82

58

102

56

108

56

97

82

83

Variable Subgroup

Median (months)

AA Pred HR 95 CI

Favors

abiraterone

Favors

prednisone

165

164

180

167

107

207

112

166

165

149

128

194

141

166

136

194

166

163

ALL

0

1

0-1

2-3

YES

NO

lt 65

ge 65

ge 75

YES

NO

YES

NO

YES

NO

NA

Other

All subjects

Baseline ECOG

Baseline BPI

Bone metastasis only at entry

Age

Baseline PSA above median

Baseline LDH above median

Baseline ALK-P above median

Region

053

056

043

053

061

055

051

048

055

064

054

048

047

057

054

048

051

056

(045-062)

(047-067)

(030-061)

(043-065)

(044-083)

(042-071)

(041-062)

(035-066)

(046-067)

(048-084)

(043-068)

(038-061)

(038-060)

(045-071)

(043-068)

(038-061)

(040-063)

(045-071)

336542

256414

80128

208346

91147

124241

212301

100155

236387

104165

163260

173282

165259

171283

157256

179286

169275

167267

EventsN

AA Pred

271546

217416

54130

182370

68129

96238

175308

70135

201411

92185

157282

114264

139278

132268

153279

118267

143297

128249

IA3 data LDH lactate dehydrogenase ALK-P alkaline phosphatase

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

Beneficio en rPFS en los subgrupos de

pacientes

V60

COU-AA-301

Beneficio en OS para Abiraterona

IA3 data aPrespecified significance level by OrsquoBrien-Fleming Boundary = 00035

100

80

60

40

20

0

0

Su

bje

cts

Witho

ut D

ea

th (

)

6 12 18 30 3624

546

542

524

508

482

465

421

400

68

67

0

0

Abiraterone

Prednisone

333

283

Months From Randomization

Abiraterone

Prednisone

Abiraterone (median mos) 353

Prednisone (median mos) 301

HR (95 CI) 079 (066-095)

p Valuea 00151

1593 21 27 33

538

534

503

492

452

437

393

361

175

153

15

9

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

V60

COU-AA-301

Conclusiones

ndash Tanto la supervivencia global libre de progresioacuten

radioloacutegica y los end point secundarios son

favorables para los pacientes que recibieron

abiraterona

ndash El perfil de toxicidad no se modifico con respecto al

estudio en pacientes post docetaxel

ndash Se continua investigando esta droga en pacientes

con estadios mas tempranos de la enfermedad

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Antagonistas del receptor de

androacutegenos

V60

COU-AA-301

TRATAMIENTO DE RESISTENCIA A

CASTRACIOacuteN

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MDV3100 primer antagonista del

receptor de androacutegenos que tiene triple

accioacuten

MDV3100 enlentece el crecimiento tumoral e

induce muerte celular por medio de tres viacuteas

de accioacuten complementarias

Bloquea la unioacuten de testosterona al

receptor androgeacutenico

Impide la internalizacioacuten del RA al nuacutecleo

de la ceacutelula tumoral (traslocacioacuten nuclear)

Inhibe la unioacuten al ADN

V60

COU-AA-301

bull El objetivo primario del estudio es evaluar la

supervivencia global No utiliza corticoterapia

concomitante

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

Placebo PO daily (n = 390)

MDV3100 160 mg PO daily (n = 780)

Pacientes con mCPRC progresado

a docetaxel

(N = 1170)

V60

COU-AA-301

bull Mediana SG fue 18middot4 meses en la rama enzalutamida vs 13middot6 meses en la rama

placebo (plt0middot001)

bull Enzalutamida mejoroacute significativamente la supervivencia global tiempo a progresioacuten

de PSA y SLPr con un perfil de toxicidad bajo

bull Convulsiones en menos de 1 de los pacientes

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA G

LO

BA

L 48 meses

V60

COU-AA-301

bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses

para placebo (plt0middot001)

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA L

IBR

E D

E

PR

OG

RE

SIOacute

N R

AD

IOG

RAacute

FIC

A

V60

COU-AA-301

Conclusiones

Enzalutamida extiende de manera significativa la

supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata

metastasico resistente a castracioacuten

V60

COU-AA-301

V60

COU-AA-301

324m

302m

Otras terapias endoacutecrinas

Estroacutegenos

Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH

Supresioacuten de LH hipofisiaria

Competencia con testosterona por el receptor de

hormona esteroideo efecto citotoacutexico

Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2

semanas

Efectos secundarios

Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia

Previene peacuterdida oacutesea

Ketoconazol

Es inhibidor menos selectivo CYP17

Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos

Dosis 200-400 mg tid

Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos

Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash

Pxacutes con BAT se susp AA

N= 260

Ketoconazol400 mg tid

Hidrocortisona

Hidrocortisona

KETOCONAZOL

TR (gt50 APE) SLP APE SVG

27p=002

86 meses(ncs)

153

meses (ncs)

ABIRATERONA

TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA

SVG

62p=lt0001

165mp=0001

35 mp=01

Manejos QUIMIO-HORMONALES

E3805

CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen

Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in

Prostate Cancer

Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn

Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish

Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel

Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola

Early Chemo+ADT A debate in one slide

ndash a need for randomized phase 3 trial

bull Pro

ndash Attack de-novo testosterone

independent clones early - allow ADT

to keep PrCa in remission longer

ndash Some patients at the time of

progression are too frail for chemo

bull Conndash ADT will take cells out of

cycle and be less responsive to cytotoxics

ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy

Androgen Deprivation Therapy

Regression Re-emergence

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

E3805 ndash CHAARTED Treatment

STRATIFICATION

Extent of Mets

-High vs Low

Age

ge70 vs lt 70yo

ECOG PS

- 0-1 vs 2

CABgt 30 days

-Yes vs No

SRE Prevention

-Yes vs No

Prior Adjuvant ADT

le12 vs gt 12 months

R

A

N

D

O

M

I

Z

E

ARM A

ADT + Docetaxel

75mgm2 every 21

days for maximum

6 cycles

ARM B

ADT (androgen

deprivation therapy

alone)

Evaluate

every 3 weeks

while

receiving

docetaxel and

at week 24

then every 12

weeks

Evaluate

every 12

weeks

Follow for time

to progression

and overall

survival

Chemotherapy

at investigatorrsquos

discretion at

progression

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization

bull Intermittent ADT dosing was not allowed

bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone

Key Eligibility Criteria

bull Metastatic prostate cancer

ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue

bull Prior ADT limited to

ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24

months and no progression within 12 months of finish

bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)

bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and

neurological function suitable for docetaxel

bull No prior docetaxel

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33

improvement in median OS (with all versions)

High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases

(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Original Design

high volume only

First Revision allow

low volume

Final Design

Adjustment of

projected OS based

on new data

(S9346)

Sample size 568 600 780

Median OS

High volume ADT

24 months 24 months 33 months

(44 months in C-HT)

Median OS

Low volume ADT

Not enrolled 48 months 67 months

(89 months in C-HT)

with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)

Patient characteristics

ADT + Doc

(N=397)

ADT alone (N=393)

N N

Volume of Mets

Low 134 338 142 361

High 263 662 251 639

Gleason Score

4-6 21 59 21 61

7 96 269 82 239

8-10 240 672 240 700

Unknown 40 50

PSA (ngmL) at time of ADT start

Median 560 505

Range 04-85401 01-80560

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Primary endpoint Overall survival

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 397 101 296 576B 393 136 257 440

Pro

ba

bility

HR=061 (047-080) p=00003

Median OS

ADT + D 576 months

ADT alone 440 months

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Causes of Death

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)

N N

Due to prostate

cancer

84 832 112 836

Due to protocol Rx 1 10 0 00

Other cause 8 79 11 82

Unknown 8 79 11 82

Missing 0 2

Total 101 136

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 134 19 115 B 142 26 116

Pro

ba

bility

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 263 82 181 492B 251 110 141 322

Pro

bability

In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month

improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team

OS by extent of metastatic disease at start of ADT

High volume Low volume

p=00006

HR=060 (045-081)

Median OS

ADT + D 492 months

ADT alone 322 months

p=01398

HR=063 (034-117)

Median OS

ADT + D Not reached

ADT alone Not reached

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docetaxel

benefited all

subgroups

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docet

(N=397)

N

ADT alone (N=393)

N

Biochem Sympt Radiog PD145 174

Symptom or Radiograph PD93 133

Docetaxel 49 129

Other Chemotherapy

Cabazitaxel 43 29

Mitoxantrone ampor Platinum22 23

Hormonal Therapy

AbirateroneEnzalutamide92 79

Antiandrogenketoconazole87 99

Immunotherapy

Sipuleucel T 20 18

Radiotherapy 54 67

Therapy beyond progression

Conclusion

bull The combination of standard ADT and 6 cycles

of docetaxel significantly improved overall

survival compared to standard ADT alone in

men with hormone sensitive prostate cancer

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Clinical interpretation

bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an

appropriate option for men with metastatic prostate cancer

commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy

bull The benefit in patients with a high volume of metastases is

clear and justifies the treatment burden

ndash longer follow-up is required for patients with low volume

metastatic disease

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

TRATAMIENTO PERSONALIZADO

Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata

durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer

de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de

cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente

con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA

En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe

seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal

GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas

Caso Cliacutenico

Caacutencer Proacutestata

Dr Yamil Loacutepez Chuken

Datos Generales

NOMBRE JGJA GENERO

Masculino

EDAD 70 ANtildeOS

ORIGEN

Torreoacuten Coahuila

OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente

gerente sucursal bancaria

ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA

TABAQUISMO negativo OH (+)

social

Quiruacutergicos RTU 2007 ver

adelante

Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios

en 2004

Resto interrogado y negado

PEEA

Fecha Evento

Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con

facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo

meacutedico

Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal

RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)

Ago 2007Prostatectomiacutea Radical

Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)

Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento

Agosto

2007

Prostatectomiacutea Radical

HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no

componente neuroendocrino

Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm

Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica

loacutebulo derecho

Vesiacuteculas

SeminalesNo afectadas

Invasioacuten vascular Presente

Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula

Gleason 3+5 8

Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos

TNM pT3a N0 M0 EC III

PEEA

Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL

Sep 2007

RADIONCOLOGIacuteA

Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones

teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes

Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL

Sep 2008APE 151 ngdL

Se solicita GGO y estudios extensioacuten

Nov 2008APE 198 ngdL

GGO TT y US Abdomen negativos para AT

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia

Falla post Prostatectomiacutea

gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones

Falla post RT

Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir

Fenoacutemeno de rebote de PSA

Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE

post RT y post Cxacutes

Estudios complementarios de extensioacuten tumoral

Papel del PET CT colina

Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica

Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Nov

2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)

Enero

2009

APE 01 ngdL

TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria

Continua BAT

Enero

2009 a

Febrero

2010

APE 001 ngml (28-Ene-09)

APE 001 ngml (3-feb-09)

APE 001 ngml (6-May-09)

APE 002 ngml (1-Ago-09)

APE 009 ngml (29-Oct-09)

APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT

APE 033 ngml (29-Dic-09)

Seguimiento del casoFecha Evento

Febrero

2010

Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo

No se miden niveles testosterona

Marzo

2011

APE 393 ngdL

Asx

Sep

2011

APE 1485 ngdL

Clinicamente asx

Sep

2011 a

May

2012

Docetaxel x 10

APE 32 ngdL

Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT

GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4

costilla clinicamente asx

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Mayo 2012

Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +

Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)

APE 161 ngdL

ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS

APE 72 ngdL Sepacute12 Asx

APE 669 ngdL Agoacute12 Asx

APE 667 ngdL Novacute12 Asx

APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol

APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene

APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT

Seguimiento del casoFecha Evento

Julio

2014

Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor

por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo

Previamente estaba con zolendronato

Agosto

2013

APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento

Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa

Marzo

2014

RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y

neumoniacutea obstructiva

BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente

para IHQ)

APE 141 ngdL

Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos

Agosto

2014

Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl

Respuesta completa pulmonar

Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2

Seguimiento del caso

Fecha Evento

ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS

APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab

APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos

APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios

APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual

APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion

no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT

Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica

Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion

Actualidad del Caso

Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten

con importantes secuelas de la QT y que

progresa a la abiraterona

Opciones de manejo

Cabazitaxel

Enzalutamida

Radio 223

Page 39: Cáncer de Próstata, tratamiento endocrino

Amplificacioacuten RA

bull 50ndash85 de los

casos CRPC 1

bull Sobreexpresioacuten

RA2

ndash Incremento

sensibilidad a

niveles bajos de

androgenos

AR

TDH

T

NUCLEUS

CYTOPLASM

1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308

DHT Dihydrotestosterone T Testosterone

Tumores primario Metastasis resistente

a la Castracioacuten

Scher et al

Endocrine-Related

Cancer 112004459

The Androgen Receptor esta

sobreexpresado

Incremento DNA de los RA

o

Variantes RA

bull Incremento de

valores de

variantes de RA

en pacientes con

CRPC1

bull Variantes pueden

tener actividad

intriacutenseca AR splice variant

TDH

T

DHT Dihydrotestosterone T Testosterone

1 Watson PA et al Proc Natl Acad Sci 201010716759ndash16765 2 Hu R et al Cancer Res 20096916ndash22

3 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

NUCLEUS

CYTOPLASM

Exon 1

Exon 1

Las variantes de RA pueden estar asociadas con

progresioacuten de caacutencer de proacutestata y puede ser

androacutegeno independiente Nuclear localization

N-terminal domain DBD HR Ligand-Binding Domain

NC dimerization and

transactivation (TAU-1 TAU-

5)

DNA-dependent

dimerization

Hsp-binding AF-2-mediated NC

dimerization and coregulator binding

ARFull length

Exon 2 Cryptic

Exon 2bAR 122bCE from intron sequence between exon 2 and 3

Exon 1 Exon 2Exon 3

Cryptic

Exon 14AR-V7

Differences in CE sequence and site of stop codon

CE from intron sequence between exon 3 and 4

Exon 2Exon 3

Exon 4Exon 5

Exon 6Exon 7

deleted in

ARv567es

Exon 8

Frame shift create stop

codon after novel 10aa

ARv567es

Mostaghel et al J Clin Oncol 2011 29(7S) Abstract 18 (Poster Presentation)

Activacioacuten por Tirosina cinasa bull Entrecruzamiento de las

viacuteas de sentildealizacioacuten entre factores de crecimiento pueden estimular crecimiento consin actividad de RA 12

bull Cinasas involucradas12

ndash ERK

ndash AKT

ndash PI3K

ndash mTOR

ndash Src

NUCLEUS

CYTOPLASM

Receptor

tyrosine kinase

PI3KAKTERKmTOR

ERK Extracellular signal-regulated kinase mTOR Mammalian target of rapamycin

PI3K Phosphatidylinositol-3 kinase

1 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308

2 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

Clasificacioacuten molecular de la progresioacuten del caacutencer de proacutestata

Fundamentos para la decisioacuten del tratamientoChristopher J Logothetis Gary E Gallick Sankar N Maity et al

NUEVA CLASIFICACIOacuteN MOLECULAR DE LA

PROGRESIOacuteN DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

FASE ENDOCRINO-DEPENDIENTE HORMONODEPENDIENTE

INICIA PROGRESIOacuteN EN ldquoESPIRAL ldquo

FASE DEPENDIENTE DE MICROAMBIENTE

FASE DE CEacuteLULAS TUMORALES AUTOacuteNOMAS

En hombres sanos la siacutentesis de androacutegenos comienza en

las glaacutendulas adrenales o en los testiacuteculos donde el

colesterol es metabolizado en hormonas

Existen dos pasos importantes en la siacutentesis de androacutegenos

bull La reaccioacuten 17α- hidroxilasa que es catalizada por

la CYP 17 y

bull La reaccioacuten 1720-liasa que tambieacuten es catalizada

por la CYP 17

Racional para desarrollo de

Abiraterona

NO olvidar prescribir terapia de remplazo de esteroides cuando se utilizan inhibidores

de CYP17 para evitar una crisis adrenal

La inhibicioacuten de la CYP 17 tiene

un espectro de accioacuten amplio

V60

COU-AA-301

Acetato Abiraterona

1000 mg diario

Placebo diario

Fase 3 multinacional multicentrico randomizado doble ciego controlado con placebo

(147 centros en 13 paises USA Europa Australia Canada)

OS (25 improvement HR 08)Endpoint Primario

bull 1195 pacientes con progresioacuten

mCRPC

bull Falla a 1 o 2 regiacutemenes de

quimioterapia una de las

cuales debe ser docetaxelbull Rand 21

bull Estratificacioacuten por

bull ECOG performance status

(0-1 vs 2)

bull Peor dolor presente en las

24 horas previas (BPI forma

simple 0-3 [ausente] vs 4-

10 [presente])

bull QMT previas (1 vs 2)

bull Tipo de progresioacuten (PSA

solo vs Radioloacutegica con o

sin progresioacuten PSA)

TRATAMIENTO

HASTA

PROGRESIacuteON

Prednisona 5mg dos vecesdiacutea

Prednisona 5mg dos vecesdiacutea

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

V60

COU-AA-301

Caracteriacutesticas de Pacientes

AA (n = 797)

Placebo (n = 398)

Total (n = 1195)

Mediana edad antildeos (rango)

690 (42-95)

690 (39-90)

690(39-95)

Raza

Blancos 933 927 931

Negros 35 38 36

Asiaticos 14 23 17

ECOG-PS 2 107 111 108

Dolor significativo presente

443 440 442

2 esquemas de QMT previas

282 284 283

Progresioacuten radioloacutegica

701 686 696

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO

V60

COU-AA-301

Caracteriacutesticas Basales de Enfermedad

AA (n = 797)

Placebo (n = 398)

Extensioacuten visceral

Osea 892 904

Ganglionar 454 415

Metastasis Visceral 290 241

Hiacutegado 113 76

Pulmoacuten 130 114

Otros organos 58 53

PSA (mediana ngmL) 1288 1377

Hemoglobina (mediana

gdL)

118 118

Fosfatasa Alcalina (median

IUL)

1335 1340

LDH (median IUL) 2230 2375

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO

V60

COU-AA-301

Mediana duracioacuten de seguimiento 202 ms

Mediana duracioacuten de tratamiento 8 ms con AA vs 4 ms con placebo

HR (95 CI) 074 (064-086)

p lt 00001

AA median OS (95 CI)

158 months (148-170)

Placebo median OS (95 CI)

112 months (104-131)

100

80

60

40

20

0

0

Su

rviv

al (

)

6 12 18 24

797

398

657

306

473

183

273

100

15

6

Time to Death (Months)

30

0

0

AA

Placebo

AA

Placebo

Fizazi et al ESMO 2011 abstract 7000 (oral presentation)

Anaacutelisis final beneficio Supervivencia Global

V60

COU-AA-301

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

El beneficio en Supervivencia obtenido es

consistente en la mayoriacutea de los subgrupos

V60

COU-AA-301

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

Mediana OS ndash AA vs Placebo

1 Liacutenea previa de QMT 171 vs 117 meses (HR=071 95 CI059-085)

2 Liacuteneas previas de QMT 142 vs 104 meses (HR=080 95 CI 061-103)

1 Liacutenea previa de QMT100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

557

275

467

214

348

130

210

72

9

5

AA

Placebo

30

0

0

100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

240

123

190

92

125

53

63

28

6

1

AA

Placebo

30

0

0

Abiraterona

171 meses

Placebo

117 meses

Abiraterona

142 mesesPlacebo

104 meses

Su

perv

ive

nc

ia(

)

Su

pe

rviv

en

cia

()

Tiempo a Muerte (Meses) Tiempo a Muerte (Meses)

2 Liacuteneas previas de QMT

Beneficio en supervivencia observado en

pacientes que recibieron 1 o 2 liacuteneas de QMT

V60

COU-AA-301

Tasa de Respuesta de PSA Total y Confirmada

Significativamente mayor en AA

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

AA Placebo

Total

Confirmed385

295

10155

p lt 00001

p lt 00001

Tasa

de R

esp

ue

sta

PS

A (

)

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

V60

COU-AA-301

Conclusiones (1)

Con mayor seguimiento la magnitud del tratamiento con

AA en supervivencia global se incremento en pacientes

con CPCR metastasico progresados a Docetaxel

ndash Mediana OS incremento de 112 a 158 meses

ndash 26 reduccioacuten del riesgo de muerte (HR = 074)

El beneficio en OS con AA fue consistente en todos los

subgrupos de pacientes

El beneficio cliacutenico se mantuvo aun en subgrupos de

pacientes difiacuteciles de tratar

ndash Pacientes antildeosos

ndash Pacientes con enfermedad visceral

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

V60

COU-AA-301

Uso de Inhibidores de la Biosiacutentesis de

Androacutegenos

V60

COU-AA-301

50 incremento en DFS radiologica and 25 incremento en OSEndpoint Primario

bull 1000 pacientes

CRPC

metastasico

asintomaacutetico o

moderadamente

sintomaacutetico

bull QMT naiumlve

bull Rand 21

bull Estratificacioacuten

ECOG

performance

status (0 vs 1)

Acetato Abiraterona

1000 mg diario

Placebo diario

Prednisona 5mg dos

vecesdiacutea

Prednisona 5mg dos

vecesdiacutea

TRATAMIENTO

HASTA

PROGRESIacuteON

V60

COU-AA-301

Abiraterona duplica el tiempo a rPFS

IA3 data rPFS assessed by investigator review at prespecified IA

100

80

60

40

20

0

0

Su

bje

cts

Witho

ut P

rog

ressio

n

or

De

ath

(

)

6 12 18 30 3624

546

542

389

244

240

133

157

78

20

7

0

0

Abiraterone

Prednisone

117

45

Months From Randomization

Abiraterone

Prednisone

Abiraterone (median mos) 165

Prednisone (median mos) 83

HR (95 CI) 053 (045-062)

p Value lt 00001

1593 21 27 33

485

406

311

176

195

99

131

62

66

20

4

0

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

V60

COU-AA-301

02 075 1 15

83

83

74

83

74

111

57

81

83

82

58

102

56

108

56

97

82

83

Variable Subgroup

Median (months)

AA Pred HR 95 CI

Favors

abiraterone

Favors

prednisone

165

164

180

167

107

207

112

166

165

149

128

194

141

166

136

194

166

163

ALL

0

1

0-1

2-3

YES

NO

lt 65

ge 65

ge 75

YES

NO

YES

NO

YES

NO

NA

Other

All subjects

Baseline ECOG

Baseline BPI

Bone metastasis only at entry

Age

Baseline PSA above median

Baseline LDH above median

Baseline ALK-P above median

Region

053

056

043

053

061

055

051

048

055

064

054

048

047

057

054

048

051

056

(045-062)

(047-067)

(030-061)

(043-065)

(044-083)

(042-071)

(041-062)

(035-066)

(046-067)

(048-084)

(043-068)

(038-061)

(038-060)

(045-071)

(043-068)

(038-061)

(040-063)

(045-071)

336542

256414

80128

208346

91147

124241

212301

100155

236387

104165

163260

173282

165259

171283

157256

179286

169275

167267

EventsN

AA Pred

271546

217416

54130

182370

68129

96238

175308

70135

201411

92185

157282

114264

139278

132268

153279

118267

143297

128249

IA3 data LDH lactate dehydrogenase ALK-P alkaline phosphatase

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

Beneficio en rPFS en los subgrupos de

pacientes

V60

COU-AA-301

Beneficio en OS para Abiraterona

IA3 data aPrespecified significance level by OrsquoBrien-Fleming Boundary = 00035

100

80

60

40

20

0

0

Su

bje

cts

Witho

ut D

ea

th (

)

6 12 18 30 3624

546

542

524

508

482

465

421

400

68

67

0

0

Abiraterone

Prednisone

333

283

Months From Randomization

Abiraterone

Prednisone

Abiraterone (median mos) 353

Prednisone (median mos) 301

HR (95 CI) 079 (066-095)

p Valuea 00151

1593 21 27 33

538

534

503

492

452

437

393

361

175

153

15

9

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

V60

COU-AA-301

Conclusiones

ndash Tanto la supervivencia global libre de progresioacuten

radioloacutegica y los end point secundarios son

favorables para los pacientes que recibieron

abiraterona

ndash El perfil de toxicidad no se modifico con respecto al

estudio en pacientes post docetaxel

ndash Se continua investigando esta droga en pacientes

con estadios mas tempranos de la enfermedad

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Antagonistas del receptor de

androacutegenos

V60

COU-AA-301

TRATAMIENTO DE RESISTENCIA A

CASTRACIOacuteN

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MDV3100 primer antagonista del

receptor de androacutegenos que tiene triple

accioacuten

MDV3100 enlentece el crecimiento tumoral e

induce muerte celular por medio de tres viacuteas

de accioacuten complementarias

Bloquea la unioacuten de testosterona al

receptor androgeacutenico

Impide la internalizacioacuten del RA al nuacutecleo

de la ceacutelula tumoral (traslocacioacuten nuclear)

Inhibe la unioacuten al ADN

V60

COU-AA-301

bull El objetivo primario del estudio es evaluar la

supervivencia global No utiliza corticoterapia

concomitante

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

Placebo PO daily (n = 390)

MDV3100 160 mg PO daily (n = 780)

Pacientes con mCPRC progresado

a docetaxel

(N = 1170)

V60

COU-AA-301

bull Mediana SG fue 18middot4 meses en la rama enzalutamida vs 13middot6 meses en la rama

placebo (plt0middot001)

bull Enzalutamida mejoroacute significativamente la supervivencia global tiempo a progresioacuten

de PSA y SLPr con un perfil de toxicidad bajo

bull Convulsiones en menos de 1 de los pacientes

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA G

LO

BA

L 48 meses

V60

COU-AA-301

bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses

para placebo (plt0middot001)

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA L

IBR

E D

E

PR

OG

RE

SIOacute

N R

AD

IOG

RAacute

FIC

A

V60

COU-AA-301

Conclusiones

Enzalutamida extiende de manera significativa la

supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata

metastasico resistente a castracioacuten

V60

COU-AA-301

V60

COU-AA-301

324m

302m

Otras terapias endoacutecrinas

Estroacutegenos

Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH

Supresioacuten de LH hipofisiaria

Competencia con testosterona por el receptor de

hormona esteroideo efecto citotoacutexico

Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2

semanas

Efectos secundarios

Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia

Previene peacuterdida oacutesea

Ketoconazol

Es inhibidor menos selectivo CYP17

Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos

Dosis 200-400 mg tid

Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos

Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash

Pxacutes con BAT se susp AA

N= 260

Ketoconazol400 mg tid

Hidrocortisona

Hidrocortisona

KETOCONAZOL

TR (gt50 APE) SLP APE SVG

27p=002

86 meses(ncs)

153

meses (ncs)

ABIRATERONA

TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA

SVG

62p=lt0001

165mp=0001

35 mp=01

Manejos QUIMIO-HORMONALES

E3805

CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen

Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in

Prostate Cancer

Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn

Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish

Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel

Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola

Early Chemo+ADT A debate in one slide

ndash a need for randomized phase 3 trial

bull Pro

ndash Attack de-novo testosterone

independent clones early - allow ADT

to keep PrCa in remission longer

ndash Some patients at the time of

progression are too frail for chemo

bull Conndash ADT will take cells out of

cycle and be less responsive to cytotoxics

ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy

Androgen Deprivation Therapy

Regression Re-emergence

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

E3805 ndash CHAARTED Treatment

STRATIFICATION

Extent of Mets

-High vs Low

Age

ge70 vs lt 70yo

ECOG PS

- 0-1 vs 2

CABgt 30 days

-Yes vs No

SRE Prevention

-Yes vs No

Prior Adjuvant ADT

le12 vs gt 12 months

R

A

N

D

O

M

I

Z

E

ARM A

ADT + Docetaxel

75mgm2 every 21

days for maximum

6 cycles

ARM B

ADT (androgen

deprivation therapy

alone)

Evaluate

every 3 weeks

while

receiving

docetaxel and

at week 24

then every 12

weeks

Evaluate

every 12

weeks

Follow for time

to progression

and overall

survival

Chemotherapy

at investigatorrsquos

discretion at

progression

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization

bull Intermittent ADT dosing was not allowed

bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone

Key Eligibility Criteria

bull Metastatic prostate cancer

ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue

bull Prior ADT limited to

ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24

months and no progression within 12 months of finish

bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)

bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and

neurological function suitable for docetaxel

bull No prior docetaxel

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33

improvement in median OS (with all versions)

High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases

(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Original Design

high volume only

First Revision allow

low volume

Final Design

Adjustment of

projected OS based

on new data

(S9346)

Sample size 568 600 780

Median OS

High volume ADT

24 months 24 months 33 months

(44 months in C-HT)

Median OS

Low volume ADT

Not enrolled 48 months 67 months

(89 months in C-HT)

with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)

Patient characteristics

ADT + Doc

(N=397)

ADT alone (N=393)

N N

Volume of Mets

Low 134 338 142 361

High 263 662 251 639

Gleason Score

4-6 21 59 21 61

7 96 269 82 239

8-10 240 672 240 700

Unknown 40 50

PSA (ngmL) at time of ADT start

Median 560 505

Range 04-85401 01-80560

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Primary endpoint Overall survival

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 397 101 296 576B 393 136 257 440

Pro

ba

bility

HR=061 (047-080) p=00003

Median OS

ADT + D 576 months

ADT alone 440 months

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Causes of Death

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)

N N

Due to prostate

cancer

84 832 112 836

Due to protocol Rx 1 10 0 00

Other cause 8 79 11 82

Unknown 8 79 11 82

Missing 0 2

Total 101 136

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 134 19 115 B 142 26 116

Pro

ba

bility

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 263 82 181 492B 251 110 141 322

Pro

bability

In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month

improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team

OS by extent of metastatic disease at start of ADT

High volume Low volume

p=00006

HR=060 (045-081)

Median OS

ADT + D 492 months

ADT alone 322 months

p=01398

HR=063 (034-117)

Median OS

ADT + D Not reached

ADT alone Not reached

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docetaxel

benefited all

subgroups

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docet

(N=397)

N

ADT alone (N=393)

N

Biochem Sympt Radiog PD145 174

Symptom or Radiograph PD93 133

Docetaxel 49 129

Other Chemotherapy

Cabazitaxel 43 29

Mitoxantrone ampor Platinum22 23

Hormonal Therapy

AbirateroneEnzalutamide92 79

Antiandrogenketoconazole87 99

Immunotherapy

Sipuleucel T 20 18

Radiotherapy 54 67

Therapy beyond progression

Conclusion

bull The combination of standard ADT and 6 cycles

of docetaxel significantly improved overall

survival compared to standard ADT alone in

men with hormone sensitive prostate cancer

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Clinical interpretation

bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an

appropriate option for men with metastatic prostate cancer

commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy

bull The benefit in patients with a high volume of metastases is

clear and justifies the treatment burden

ndash longer follow-up is required for patients with low volume

metastatic disease

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

TRATAMIENTO PERSONALIZADO

Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata

durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer

de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de

cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente

con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA

En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe

seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal

GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas

Caso Cliacutenico

Caacutencer Proacutestata

Dr Yamil Loacutepez Chuken

Datos Generales

NOMBRE JGJA GENERO

Masculino

EDAD 70 ANtildeOS

ORIGEN

Torreoacuten Coahuila

OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente

gerente sucursal bancaria

ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA

TABAQUISMO negativo OH (+)

social

Quiruacutergicos RTU 2007 ver

adelante

Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios

en 2004

Resto interrogado y negado

PEEA

Fecha Evento

Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con

facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo

meacutedico

Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal

RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)

Ago 2007Prostatectomiacutea Radical

Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)

Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento

Agosto

2007

Prostatectomiacutea Radical

HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no

componente neuroendocrino

Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm

Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica

loacutebulo derecho

Vesiacuteculas

SeminalesNo afectadas

Invasioacuten vascular Presente

Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula

Gleason 3+5 8

Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos

TNM pT3a N0 M0 EC III

PEEA

Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL

Sep 2007

RADIONCOLOGIacuteA

Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones

teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes

Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL

Sep 2008APE 151 ngdL

Se solicita GGO y estudios extensioacuten

Nov 2008APE 198 ngdL

GGO TT y US Abdomen negativos para AT

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia

Falla post Prostatectomiacutea

gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones

Falla post RT

Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir

Fenoacutemeno de rebote de PSA

Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE

post RT y post Cxacutes

Estudios complementarios de extensioacuten tumoral

Papel del PET CT colina

Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica

Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Nov

2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)

Enero

2009

APE 01 ngdL

TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria

Continua BAT

Enero

2009 a

Febrero

2010

APE 001 ngml (28-Ene-09)

APE 001 ngml (3-feb-09)

APE 001 ngml (6-May-09)

APE 002 ngml (1-Ago-09)

APE 009 ngml (29-Oct-09)

APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT

APE 033 ngml (29-Dic-09)

Seguimiento del casoFecha Evento

Febrero

2010

Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo

No se miden niveles testosterona

Marzo

2011

APE 393 ngdL

Asx

Sep

2011

APE 1485 ngdL

Clinicamente asx

Sep

2011 a

May

2012

Docetaxel x 10

APE 32 ngdL

Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT

GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4

costilla clinicamente asx

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Mayo 2012

Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +

Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)

APE 161 ngdL

ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS

APE 72 ngdL Sepacute12 Asx

APE 669 ngdL Agoacute12 Asx

APE 667 ngdL Novacute12 Asx

APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol

APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene

APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT

Seguimiento del casoFecha Evento

Julio

2014

Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor

por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo

Previamente estaba con zolendronato

Agosto

2013

APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento

Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa

Marzo

2014

RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y

neumoniacutea obstructiva

BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente

para IHQ)

APE 141 ngdL

Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos

Agosto

2014

Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl

Respuesta completa pulmonar

Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2

Seguimiento del caso

Fecha Evento

ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS

APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab

APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos

APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios

APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual

APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion

no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT

Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica

Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion

Actualidad del Caso

Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten

con importantes secuelas de la QT y que

progresa a la abiraterona

Opciones de manejo

Cabazitaxel

Enzalutamida

Radio 223

Page 40: Cáncer de Próstata, tratamiento endocrino

Tumores primario Metastasis resistente

a la Castracioacuten

Scher et al

Endocrine-Related

Cancer 112004459

The Androgen Receptor esta

sobreexpresado

Incremento DNA de los RA

o

Variantes RA

bull Incremento de

valores de

variantes de RA

en pacientes con

CRPC1

bull Variantes pueden

tener actividad

intriacutenseca AR splice variant

TDH

T

DHT Dihydrotestosterone T Testosterone

1 Watson PA et al Proc Natl Acad Sci 201010716759ndash16765 2 Hu R et al Cancer Res 20096916ndash22

3 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

NUCLEUS

CYTOPLASM

Exon 1

Exon 1

Las variantes de RA pueden estar asociadas con

progresioacuten de caacutencer de proacutestata y puede ser

androacutegeno independiente Nuclear localization

N-terminal domain DBD HR Ligand-Binding Domain

NC dimerization and

transactivation (TAU-1 TAU-

5)

DNA-dependent

dimerization

Hsp-binding AF-2-mediated NC

dimerization and coregulator binding

ARFull length

Exon 2 Cryptic

Exon 2bAR 122bCE from intron sequence between exon 2 and 3

Exon 1 Exon 2Exon 3

Cryptic

Exon 14AR-V7

Differences in CE sequence and site of stop codon

CE from intron sequence between exon 3 and 4

Exon 2Exon 3

Exon 4Exon 5

Exon 6Exon 7

deleted in

ARv567es

Exon 8

Frame shift create stop

codon after novel 10aa

ARv567es

Mostaghel et al J Clin Oncol 2011 29(7S) Abstract 18 (Poster Presentation)

Activacioacuten por Tirosina cinasa bull Entrecruzamiento de las

viacuteas de sentildealizacioacuten entre factores de crecimiento pueden estimular crecimiento consin actividad de RA 12

bull Cinasas involucradas12

ndash ERK

ndash AKT

ndash PI3K

ndash mTOR

ndash Src

NUCLEUS

CYTOPLASM

Receptor

tyrosine kinase

PI3KAKTERKmTOR

ERK Extracellular signal-regulated kinase mTOR Mammalian target of rapamycin

PI3K Phosphatidylinositol-3 kinase

1 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308

2 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

Clasificacioacuten molecular de la progresioacuten del caacutencer de proacutestata

Fundamentos para la decisioacuten del tratamientoChristopher J Logothetis Gary E Gallick Sankar N Maity et al

NUEVA CLASIFICACIOacuteN MOLECULAR DE LA

PROGRESIOacuteN DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

FASE ENDOCRINO-DEPENDIENTE HORMONODEPENDIENTE

INICIA PROGRESIOacuteN EN ldquoESPIRAL ldquo

FASE DEPENDIENTE DE MICROAMBIENTE

FASE DE CEacuteLULAS TUMORALES AUTOacuteNOMAS

En hombres sanos la siacutentesis de androacutegenos comienza en

las glaacutendulas adrenales o en los testiacuteculos donde el

colesterol es metabolizado en hormonas

Existen dos pasos importantes en la siacutentesis de androacutegenos

bull La reaccioacuten 17α- hidroxilasa que es catalizada por

la CYP 17 y

bull La reaccioacuten 1720-liasa que tambieacuten es catalizada

por la CYP 17

Racional para desarrollo de

Abiraterona

NO olvidar prescribir terapia de remplazo de esteroides cuando se utilizan inhibidores

de CYP17 para evitar una crisis adrenal

La inhibicioacuten de la CYP 17 tiene

un espectro de accioacuten amplio

V60

COU-AA-301

Acetato Abiraterona

1000 mg diario

Placebo diario

Fase 3 multinacional multicentrico randomizado doble ciego controlado con placebo

(147 centros en 13 paises USA Europa Australia Canada)

OS (25 improvement HR 08)Endpoint Primario

bull 1195 pacientes con progresioacuten

mCRPC

bull Falla a 1 o 2 regiacutemenes de

quimioterapia una de las

cuales debe ser docetaxelbull Rand 21

bull Estratificacioacuten por

bull ECOG performance status

(0-1 vs 2)

bull Peor dolor presente en las

24 horas previas (BPI forma

simple 0-3 [ausente] vs 4-

10 [presente])

bull QMT previas (1 vs 2)

bull Tipo de progresioacuten (PSA

solo vs Radioloacutegica con o

sin progresioacuten PSA)

TRATAMIENTO

HASTA

PROGRESIacuteON

Prednisona 5mg dos vecesdiacutea

Prednisona 5mg dos vecesdiacutea

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

V60

COU-AA-301

Caracteriacutesticas de Pacientes

AA (n = 797)

Placebo (n = 398)

Total (n = 1195)

Mediana edad antildeos (rango)

690 (42-95)

690 (39-90)

690(39-95)

Raza

Blancos 933 927 931

Negros 35 38 36

Asiaticos 14 23 17

ECOG-PS 2 107 111 108

Dolor significativo presente

443 440 442

2 esquemas de QMT previas

282 284 283

Progresioacuten radioloacutegica

701 686 696

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO

V60

COU-AA-301

Caracteriacutesticas Basales de Enfermedad

AA (n = 797)

Placebo (n = 398)

Extensioacuten visceral

Osea 892 904

Ganglionar 454 415

Metastasis Visceral 290 241

Hiacutegado 113 76

Pulmoacuten 130 114

Otros organos 58 53

PSA (mediana ngmL) 1288 1377

Hemoglobina (mediana

gdL)

118 118

Fosfatasa Alcalina (median

IUL)

1335 1340

LDH (median IUL) 2230 2375

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO

V60

COU-AA-301

Mediana duracioacuten de seguimiento 202 ms

Mediana duracioacuten de tratamiento 8 ms con AA vs 4 ms con placebo

HR (95 CI) 074 (064-086)

p lt 00001

AA median OS (95 CI)

158 months (148-170)

Placebo median OS (95 CI)

112 months (104-131)

100

80

60

40

20

0

0

Su

rviv

al (

)

6 12 18 24

797

398

657

306

473

183

273

100

15

6

Time to Death (Months)

30

0

0

AA

Placebo

AA

Placebo

Fizazi et al ESMO 2011 abstract 7000 (oral presentation)

Anaacutelisis final beneficio Supervivencia Global

V60

COU-AA-301

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

El beneficio en Supervivencia obtenido es

consistente en la mayoriacutea de los subgrupos

V60

COU-AA-301

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

Mediana OS ndash AA vs Placebo

1 Liacutenea previa de QMT 171 vs 117 meses (HR=071 95 CI059-085)

2 Liacuteneas previas de QMT 142 vs 104 meses (HR=080 95 CI 061-103)

1 Liacutenea previa de QMT100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

557

275

467

214

348

130

210

72

9

5

AA

Placebo

30

0

0

100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

240

123

190

92

125

53

63

28

6

1

AA

Placebo

30

0

0

Abiraterona

171 meses

Placebo

117 meses

Abiraterona

142 mesesPlacebo

104 meses

Su

perv

ive

nc

ia(

)

Su

pe

rviv

en

cia

()

Tiempo a Muerte (Meses) Tiempo a Muerte (Meses)

2 Liacuteneas previas de QMT

Beneficio en supervivencia observado en

pacientes que recibieron 1 o 2 liacuteneas de QMT

V60

COU-AA-301

Tasa de Respuesta de PSA Total y Confirmada

Significativamente mayor en AA

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

AA Placebo

Total

Confirmed385

295

10155

p lt 00001

p lt 00001

Tasa

de R

esp

ue

sta

PS

A (

)

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

V60

COU-AA-301

Conclusiones (1)

Con mayor seguimiento la magnitud del tratamiento con

AA en supervivencia global se incremento en pacientes

con CPCR metastasico progresados a Docetaxel

ndash Mediana OS incremento de 112 a 158 meses

ndash 26 reduccioacuten del riesgo de muerte (HR = 074)

El beneficio en OS con AA fue consistente en todos los

subgrupos de pacientes

El beneficio cliacutenico se mantuvo aun en subgrupos de

pacientes difiacuteciles de tratar

ndash Pacientes antildeosos

ndash Pacientes con enfermedad visceral

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

V60

COU-AA-301

Uso de Inhibidores de la Biosiacutentesis de

Androacutegenos

V60

COU-AA-301

50 incremento en DFS radiologica and 25 incremento en OSEndpoint Primario

bull 1000 pacientes

CRPC

metastasico

asintomaacutetico o

moderadamente

sintomaacutetico

bull QMT naiumlve

bull Rand 21

bull Estratificacioacuten

ECOG

performance

status (0 vs 1)

Acetato Abiraterona

1000 mg diario

Placebo diario

Prednisona 5mg dos

vecesdiacutea

Prednisona 5mg dos

vecesdiacutea

TRATAMIENTO

HASTA

PROGRESIacuteON

V60

COU-AA-301

Abiraterona duplica el tiempo a rPFS

IA3 data rPFS assessed by investigator review at prespecified IA

100

80

60

40

20

0

0

Su

bje

cts

Witho

ut P

rog

ressio

n

or

De

ath

(

)

6 12 18 30 3624

546

542

389

244

240

133

157

78

20

7

0

0

Abiraterone

Prednisone

117

45

Months From Randomization

Abiraterone

Prednisone

Abiraterone (median mos) 165

Prednisone (median mos) 83

HR (95 CI) 053 (045-062)

p Value lt 00001

1593 21 27 33

485

406

311

176

195

99

131

62

66

20

4

0

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

V60

COU-AA-301

02 075 1 15

83

83

74

83

74

111

57

81

83

82

58

102

56

108

56

97

82

83

Variable Subgroup

Median (months)

AA Pred HR 95 CI

Favors

abiraterone

Favors

prednisone

165

164

180

167

107

207

112

166

165

149

128

194

141

166

136

194

166

163

ALL

0

1

0-1

2-3

YES

NO

lt 65

ge 65

ge 75

YES

NO

YES

NO

YES

NO

NA

Other

All subjects

Baseline ECOG

Baseline BPI

Bone metastasis only at entry

Age

Baseline PSA above median

Baseline LDH above median

Baseline ALK-P above median

Region

053

056

043

053

061

055

051

048

055

064

054

048

047

057

054

048

051

056

(045-062)

(047-067)

(030-061)

(043-065)

(044-083)

(042-071)

(041-062)

(035-066)

(046-067)

(048-084)

(043-068)

(038-061)

(038-060)

(045-071)

(043-068)

(038-061)

(040-063)

(045-071)

336542

256414

80128

208346

91147

124241

212301

100155

236387

104165

163260

173282

165259

171283

157256

179286

169275

167267

EventsN

AA Pred

271546

217416

54130

182370

68129

96238

175308

70135

201411

92185

157282

114264

139278

132268

153279

118267

143297

128249

IA3 data LDH lactate dehydrogenase ALK-P alkaline phosphatase

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

Beneficio en rPFS en los subgrupos de

pacientes

V60

COU-AA-301

Beneficio en OS para Abiraterona

IA3 data aPrespecified significance level by OrsquoBrien-Fleming Boundary = 00035

100

80

60

40

20

0

0

Su

bje

cts

Witho

ut D

ea

th (

)

6 12 18 30 3624

546

542

524

508

482

465

421

400

68

67

0

0

Abiraterone

Prednisone

333

283

Months From Randomization

Abiraterone

Prednisone

Abiraterone (median mos) 353

Prednisone (median mos) 301

HR (95 CI) 079 (066-095)

p Valuea 00151

1593 21 27 33

538

534

503

492

452

437

393

361

175

153

15

9

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

V60

COU-AA-301

Conclusiones

ndash Tanto la supervivencia global libre de progresioacuten

radioloacutegica y los end point secundarios son

favorables para los pacientes que recibieron

abiraterona

ndash El perfil de toxicidad no se modifico con respecto al

estudio en pacientes post docetaxel

ndash Se continua investigando esta droga en pacientes

con estadios mas tempranos de la enfermedad

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Antagonistas del receptor de

androacutegenos

V60

COU-AA-301

TRATAMIENTO DE RESISTENCIA A

CASTRACIOacuteN

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MDV3100 primer antagonista del

receptor de androacutegenos que tiene triple

accioacuten

MDV3100 enlentece el crecimiento tumoral e

induce muerte celular por medio de tres viacuteas

de accioacuten complementarias

Bloquea la unioacuten de testosterona al

receptor androgeacutenico

Impide la internalizacioacuten del RA al nuacutecleo

de la ceacutelula tumoral (traslocacioacuten nuclear)

Inhibe la unioacuten al ADN

V60

COU-AA-301

bull El objetivo primario del estudio es evaluar la

supervivencia global No utiliza corticoterapia

concomitante

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

Placebo PO daily (n = 390)

MDV3100 160 mg PO daily (n = 780)

Pacientes con mCPRC progresado

a docetaxel

(N = 1170)

V60

COU-AA-301

bull Mediana SG fue 18middot4 meses en la rama enzalutamida vs 13middot6 meses en la rama

placebo (plt0middot001)

bull Enzalutamida mejoroacute significativamente la supervivencia global tiempo a progresioacuten

de PSA y SLPr con un perfil de toxicidad bajo

bull Convulsiones en menos de 1 de los pacientes

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA G

LO

BA

L 48 meses

V60

COU-AA-301

bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses

para placebo (plt0middot001)

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA L

IBR

E D

E

PR

OG

RE

SIOacute

N R

AD

IOG

RAacute

FIC

A

V60

COU-AA-301

Conclusiones

Enzalutamida extiende de manera significativa la

supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata

metastasico resistente a castracioacuten

V60

COU-AA-301

V60

COU-AA-301

324m

302m

Otras terapias endoacutecrinas

Estroacutegenos

Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH

Supresioacuten de LH hipofisiaria

Competencia con testosterona por el receptor de

hormona esteroideo efecto citotoacutexico

Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2

semanas

Efectos secundarios

Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia

Previene peacuterdida oacutesea

Ketoconazol

Es inhibidor menos selectivo CYP17

Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos

Dosis 200-400 mg tid

Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos

Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash

Pxacutes con BAT se susp AA

N= 260

Ketoconazol400 mg tid

Hidrocortisona

Hidrocortisona

KETOCONAZOL

TR (gt50 APE) SLP APE SVG

27p=002

86 meses(ncs)

153

meses (ncs)

ABIRATERONA

TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA

SVG

62p=lt0001

165mp=0001

35 mp=01

Manejos QUIMIO-HORMONALES

E3805

CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen

Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in

Prostate Cancer

Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn

Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish

Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel

Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola

Early Chemo+ADT A debate in one slide

ndash a need for randomized phase 3 trial

bull Pro

ndash Attack de-novo testosterone

independent clones early - allow ADT

to keep PrCa in remission longer

ndash Some patients at the time of

progression are too frail for chemo

bull Conndash ADT will take cells out of

cycle and be less responsive to cytotoxics

ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy

Androgen Deprivation Therapy

Regression Re-emergence

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

E3805 ndash CHAARTED Treatment

STRATIFICATION

Extent of Mets

-High vs Low

Age

ge70 vs lt 70yo

ECOG PS

- 0-1 vs 2

CABgt 30 days

-Yes vs No

SRE Prevention

-Yes vs No

Prior Adjuvant ADT

le12 vs gt 12 months

R

A

N

D

O

M

I

Z

E

ARM A

ADT + Docetaxel

75mgm2 every 21

days for maximum

6 cycles

ARM B

ADT (androgen

deprivation therapy

alone)

Evaluate

every 3 weeks

while

receiving

docetaxel and

at week 24

then every 12

weeks

Evaluate

every 12

weeks

Follow for time

to progression

and overall

survival

Chemotherapy

at investigatorrsquos

discretion at

progression

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization

bull Intermittent ADT dosing was not allowed

bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone

Key Eligibility Criteria

bull Metastatic prostate cancer

ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue

bull Prior ADT limited to

ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24

months and no progression within 12 months of finish

bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)

bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and

neurological function suitable for docetaxel

bull No prior docetaxel

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33

improvement in median OS (with all versions)

High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases

(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Original Design

high volume only

First Revision allow

low volume

Final Design

Adjustment of

projected OS based

on new data

(S9346)

Sample size 568 600 780

Median OS

High volume ADT

24 months 24 months 33 months

(44 months in C-HT)

Median OS

Low volume ADT

Not enrolled 48 months 67 months

(89 months in C-HT)

with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)

Patient characteristics

ADT + Doc

(N=397)

ADT alone (N=393)

N N

Volume of Mets

Low 134 338 142 361

High 263 662 251 639

Gleason Score

4-6 21 59 21 61

7 96 269 82 239

8-10 240 672 240 700

Unknown 40 50

PSA (ngmL) at time of ADT start

Median 560 505

Range 04-85401 01-80560

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Primary endpoint Overall survival

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 397 101 296 576B 393 136 257 440

Pro

ba

bility

HR=061 (047-080) p=00003

Median OS

ADT + D 576 months

ADT alone 440 months

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Causes of Death

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)

N N

Due to prostate

cancer

84 832 112 836

Due to protocol Rx 1 10 0 00

Other cause 8 79 11 82

Unknown 8 79 11 82

Missing 0 2

Total 101 136

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 134 19 115 B 142 26 116

Pro

ba

bility

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 263 82 181 492B 251 110 141 322

Pro

bability

In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month

improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team

OS by extent of metastatic disease at start of ADT

High volume Low volume

p=00006

HR=060 (045-081)

Median OS

ADT + D 492 months

ADT alone 322 months

p=01398

HR=063 (034-117)

Median OS

ADT + D Not reached

ADT alone Not reached

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docetaxel

benefited all

subgroups

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docet

(N=397)

N

ADT alone (N=393)

N

Biochem Sympt Radiog PD145 174

Symptom or Radiograph PD93 133

Docetaxel 49 129

Other Chemotherapy

Cabazitaxel 43 29

Mitoxantrone ampor Platinum22 23

Hormonal Therapy

AbirateroneEnzalutamide92 79

Antiandrogenketoconazole87 99

Immunotherapy

Sipuleucel T 20 18

Radiotherapy 54 67

Therapy beyond progression

Conclusion

bull The combination of standard ADT and 6 cycles

of docetaxel significantly improved overall

survival compared to standard ADT alone in

men with hormone sensitive prostate cancer

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Clinical interpretation

bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an

appropriate option for men with metastatic prostate cancer

commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy

bull The benefit in patients with a high volume of metastases is

clear and justifies the treatment burden

ndash longer follow-up is required for patients with low volume

metastatic disease

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

TRATAMIENTO PERSONALIZADO

Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata

durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer

de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de

cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente

con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA

En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe

seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal

GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas

Caso Cliacutenico

Caacutencer Proacutestata

Dr Yamil Loacutepez Chuken

Datos Generales

NOMBRE JGJA GENERO

Masculino

EDAD 70 ANtildeOS

ORIGEN

Torreoacuten Coahuila

OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente

gerente sucursal bancaria

ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA

TABAQUISMO negativo OH (+)

social

Quiruacutergicos RTU 2007 ver

adelante

Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios

en 2004

Resto interrogado y negado

PEEA

Fecha Evento

Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con

facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo

meacutedico

Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal

RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)

Ago 2007Prostatectomiacutea Radical

Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)

Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento

Agosto

2007

Prostatectomiacutea Radical

HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no

componente neuroendocrino

Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm

Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica

loacutebulo derecho

Vesiacuteculas

SeminalesNo afectadas

Invasioacuten vascular Presente

Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula

Gleason 3+5 8

Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos

TNM pT3a N0 M0 EC III

PEEA

Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL

Sep 2007

RADIONCOLOGIacuteA

Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones

teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes

Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL

Sep 2008APE 151 ngdL

Se solicita GGO y estudios extensioacuten

Nov 2008APE 198 ngdL

GGO TT y US Abdomen negativos para AT

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia

Falla post Prostatectomiacutea

gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones

Falla post RT

Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir

Fenoacutemeno de rebote de PSA

Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE

post RT y post Cxacutes

Estudios complementarios de extensioacuten tumoral

Papel del PET CT colina

Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica

Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Nov

2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)

Enero

2009

APE 01 ngdL

TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria

Continua BAT

Enero

2009 a

Febrero

2010

APE 001 ngml (28-Ene-09)

APE 001 ngml (3-feb-09)

APE 001 ngml (6-May-09)

APE 002 ngml (1-Ago-09)

APE 009 ngml (29-Oct-09)

APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT

APE 033 ngml (29-Dic-09)

Seguimiento del casoFecha Evento

Febrero

2010

Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo

No se miden niveles testosterona

Marzo

2011

APE 393 ngdL

Asx

Sep

2011

APE 1485 ngdL

Clinicamente asx

Sep

2011 a

May

2012

Docetaxel x 10

APE 32 ngdL

Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT

GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4

costilla clinicamente asx

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Mayo 2012

Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +

Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)

APE 161 ngdL

ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS

APE 72 ngdL Sepacute12 Asx

APE 669 ngdL Agoacute12 Asx

APE 667 ngdL Novacute12 Asx

APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol

APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene

APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT

Seguimiento del casoFecha Evento

Julio

2014

Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor

por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo

Previamente estaba con zolendronato

Agosto

2013

APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento

Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa

Marzo

2014

RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y

neumoniacutea obstructiva

BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente

para IHQ)

APE 141 ngdL

Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos

Agosto

2014

Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl

Respuesta completa pulmonar

Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2

Seguimiento del caso

Fecha Evento

ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS

APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab

APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos

APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios

APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual

APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion

no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT

Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica

Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion

Actualidad del Caso

Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten

con importantes secuelas de la QT y que

progresa a la abiraterona

Opciones de manejo

Cabazitaxel

Enzalutamida

Radio 223

Page 41: Cáncer de Próstata, tratamiento endocrino

Variantes RA

bull Incremento de

valores de

variantes de RA

en pacientes con

CRPC1

bull Variantes pueden

tener actividad

intriacutenseca AR splice variant

TDH

T

DHT Dihydrotestosterone T Testosterone

1 Watson PA et al Proc Natl Acad Sci 201010716759ndash16765 2 Hu R et al Cancer Res 20096916ndash22

3 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

NUCLEUS

CYTOPLASM

Exon 1

Exon 1

Las variantes de RA pueden estar asociadas con

progresioacuten de caacutencer de proacutestata y puede ser

androacutegeno independiente Nuclear localization

N-terminal domain DBD HR Ligand-Binding Domain

NC dimerization and

transactivation (TAU-1 TAU-

5)

DNA-dependent

dimerization

Hsp-binding AF-2-mediated NC

dimerization and coregulator binding

ARFull length

Exon 2 Cryptic

Exon 2bAR 122bCE from intron sequence between exon 2 and 3

Exon 1 Exon 2Exon 3

Cryptic

Exon 14AR-V7

Differences in CE sequence and site of stop codon

CE from intron sequence between exon 3 and 4

Exon 2Exon 3

Exon 4Exon 5

Exon 6Exon 7

deleted in

ARv567es

Exon 8

Frame shift create stop

codon after novel 10aa

ARv567es

Mostaghel et al J Clin Oncol 2011 29(7S) Abstract 18 (Poster Presentation)

Activacioacuten por Tirosina cinasa bull Entrecruzamiento de las

viacuteas de sentildealizacioacuten entre factores de crecimiento pueden estimular crecimiento consin actividad de RA 12

bull Cinasas involucradas12

ndash ERK

ndash AKT

ndash PI3K

ndash mTOR

ndash Src

NUCLEUS

CYTOPLASM

Receptor

tyrosine kinase

PI3KAKTERKmTOR

ERK Extracellular signal-regulated kinase mTOR Mammalian target of rapamycin

PI3K Phosphatidylinositol-3 kinase

1 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308

2 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

Clasificacioacuten molecular de la progresioacuten del caacutencer de proacutestata

Fundamentos para la decisioacuten del tratamientoChristopher J Logothetis Gary E Gallick Sankar N Maity et al

NUEVA CLASIFICACIOacuteN MOLECULAR DE LA

PROGRESIOacuteN DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

FASE ENDOCRINO-DEPENDIENTE HORMONODEPENDIENTE

INICIA PROGRESIOacuteN EN ldquoESPIRAL ldquo

FASE DEPENDIENTE DE MICROAMBIENTE

FASE DE CEacuteLULAS TUMORALES AUTOacuteNOMAS

En hombres sanos la siacutentesis de androacutegenos comienza en

las glaacutendulas adrenales o en los testiacuteculos donde el

colesterol es metabolizado en hormonas

Existen dos pasos importantes en la siacutentesis de androacutegenos

bull La reaccioacuten 17α- hidroxilasa que es catalizada por

la CYP 17 y

bull La reaccioacuten 1720-liasa que tambieacuten es catalizada

por la CYP 17

Racional para desarrollo de

Abiraterona

NO olvidar prescribir terapia de remplazo de esteroides cuando se utilizan inhibidores

de CYP17 para evitar una crisis adrenal

La inhibicioacuten de la CYP 17 tiene

un espectro de accioacuten amplio

V60

COU-AA-301

Acetato Abiraterona

1000 mg diario

Placebo diario

Fase 3 multinacional multicentrico randomizado doble ciego controlado con placebo

(147 centros en 13 paises USA Europa Australia Canada)

OS (25 improvement HR 08)Endpoint Primario

bull 1195 pacientes con progresioacuten

mCRPC

bull Falla a 1 o 2 regiacutemenes de

quimioterapia una de las

cuales debe ser docetaxelbull Rand 21

bull Estratificacioacuten por

bull ECOG performance status

(0-1 vs 2)

bull Peor dolor presente en las

24 horas previas (BPI forma

simple 0-3 [ausente] vs 4-

10 [presente])

bull QMT previas (1 vs 2)

bull Tipo de progresioacuten (PSA

solo vs Radioloacutegica con o

sin progresioacuten PSA)

TRATAMIENTO

HASTA

PROGRESIacuteON

Prednisona 5mg dos vecesdiacutea

Prednisona 5mg dos vecesdiacutea

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

V60

COU-AA-301

Caracteriacutesticas de Pacientes

AA (n = 797)

Placebo (n = 398)

Total (n = 1195)

Mediana edad antildeos (rango)

690 (42-95)

690 (39-90)

690(39-95)

Raza

Blancos 933 927 931

Negros 35 38 36

Asiaticos 14 23 17

ECOG-PS 2 107 111 108

Dolor significativo presente

443 440 442

2 esquemas de QMT previas

282 284 283

Progresioacuten radioloacutegica

701 686 696

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO

V60

COU-AA-301

Caracteriacutesticas Basales de Enfermedad

AA (n = 797)

Placebo (n = 398)

Extensioacuten visceral

Osea 892 904

Ganglionar 454 415

Metastasis Visceral 290 241

Hiacutegado 113 76

Pulmoacuten 130 114

Otros organos 58 53

PSA (mediana ngmL) 1288 1377

Hemoglobina (mediana

gdL)

118 118

Fosfatasa Alcalina (median

IUL)

1335 1340

LDH (median IUL) 2230 2375

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO

V60

COU-AA-301

Mediana duracioacuten de seguimiento 202 ms

Mediana duracioacuten de tratamiento 8 ms con AA vs 4 ms con placebo

HR (95 CI) 074 (064-086)

p lt 00001

AA median OS (95 CI)

158 months (148-170)

Placebo median OS (95 CI)

112 months (104-131)

100

80

60

40

20

0

0

Su

rviv

al (

)

6 12 18 24

797

398

657

306

473

183

273

100

15

6

Time to Death (Months)

30

0

0

AA

Placebo

AA

Placebo

Fizazi et al ESMO 2011 abstract 7000 (oral presentation)

Anaacutelisis final beneficio Supervivencia Global

V60

COU-AA-301

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

El beneficio en Supervivencia obtenido es

consistente en la mayoriacutea de los subgrupos

V60

COU-AA-301

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

Mediana OS ndash AA vs Placebo

1 Liacutenea previa de QMT 171 vs 117 meses (HR=071 95 CI059-085)

2 Liacuteneas previas de QMT 142 vs 104 meses (HR=080 95 CI 061-103)

1 Liacutenea previa de QMT100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

557

275

467

214

348

130

210

72

9

5

AA

Placebo

30

0

0

100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

240

123

190

92

125

53

63

28

6

1

AA

Placebo

30

0

0

Abiraterona

171 meses

Placebo

117 meses

Abiraterona

142 mesesPlacebo

104 meses

Su

perv

ive

nc

ia(

)

Su

pe

rviv

en

cia

()

Tiempo a Muerte (Meses) Tiempo a Muerte (Meses)

2 Liacuteneas previas de QMT

Beneficio en supervivencia observado en

pacientes que recibieron 1 o 2 liacuteneas de QMT

V60

COU-AA-301

Tasa de Respuesta de PSA Total y Confirmada

Significativamente mayor en AA

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

AA Placebo

Total

Confirmed385

295

10155

p lt 00001

p lt 00001

Tasa

de R

esp

ue

sta

PS

A (

)

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

V60

COU-AA-301

Conclusiones (1)

Con mayor seguimiento la magnitud del tratamiento con

AA en supervivencia global se incremento en pacientes

con CPCR metastasico progresados a Docetaxel

ndash Mediana OS incremento de 112 a 158 meses

ndash 26 reduccioacuten del riesgo de muerte (HR = 074)

El beneficio en OS con AA fue consistente en todos los

subgrupos de pacientes

El beneficio cliacutenico se mantuvo aun en subgrupos de

pacientes difiacuteciles de tratar

ndash Pacientes antildeosos

ndash Pacientes con enfermedad visceral

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

V60

COU-AA-301

Uso de Inhibidores de la Biosiacutentesis de

Androacutegenos

V60

COU-AA-301

50 incremento en DFS radiologica and 25 incremento en OSEndpoint Primario

bull 1000 pacientes

CRPC

metastasico

asintomaacutetico o

moderadamente

sintomaacutetico

bull QMT naiumlve

bull Rand 21

bull Estratificacioacuten

ECOG

performance

status (0 vs 1)

Acetato Abiraterona

1000 mg diario

Placebo diario

Prednisona 5mg dos

vecesdiacutea

Prednisona 5mg dos

vecesdiacutea

TRATAMIENTO

HASTA

PROGRESIacuteON

V60

COU-AA-301

Abiraterona duplica el tiempo a rPFS

IA3 data rPFS assessed by investigator review at prespecified IA

100

80

60

40

20

0

0

Su

bje

cts

Witho

ut P

rog

ressio

n

or

De

ath

(

)

6 12 18 30 3624

546

542

389

244

240

133

157

78

20

7

0

0

Abiraterone

Prednisone

117

45

Months From Randomization

Abiraterone

Prednisone

Abiraterone (median mos) 165

Prednisone (median mos) 83

HR (95 CI) 053 (045-062)

p Value lt 00001

1593 21 27 33

485

406

311

176

195

99

131

62

66

20

4

0

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

V60

COU-AA-301

02 075 1 15

83

83

74

83

74

111

57

81

83

82

58

102

56

108

56

97

82

83

Variable Subgroup

Median (months)

AA Pred HR 95 CI

Favors

abiraterone

Favors

prednisone

165

164

180

167

107

207

112

166

165

149

128

194

141

166

136

194

166

163

ALL

0

1

0-1

2-3

YES

NO

lt 65

ge 65

ge 75

YES

NO

YES

NO

YES

NO

NA

Other

All subjects

Baseline ECOG

Baseline BPI

Bone metastasis only at entry

Age

Baseline PSA above median

Baseline LDH above median

Baseline ALK-P above median

Region

053

056

043

053

061

055

051

048

055

064

054

048

047

057

054

048

051

056

(045-062)

(047-067)

(030-061)

(043-065)

(044-083)

(042-071)

(041-062)

(035-066)

(046-067)

(048-084)

(043-068)

(038-061)

(038-060)

(045-071)

(043-068)

(038-061)

(040-063)

(045-071)

336542

256414

80128

208346

91147

124241

212301

100155

236387

104165

163260

173282

165259

171283

157256

179286

169275

167267

EventsN

AA Pred

271546

217416

54130

182370

68129

96238

175308

70135

201411

92185

157282

114264

139278

132268

153279

118267

143297

128249

IA3 data LDH lactate dehydrogenase ALK-P alkaline phosphatase

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

Beneficio en rPFS en los subgrupos de

pacientes

V60

COU-AA-301

Beneficio en OS para Abiraterona

IA3 data aPrespecified significance level by OrsquoBrien-Fleming Boundary = 00035

100

80

60

40

20

0

0

Su

bje

cts

Witho

ut D

ea

th (

)

6 12 18 30 3624

546

542

524

508

482

465

421

400

68

67

0

0

Abiraterone

Prednisone

333

283

Months From Randomization

Abiraterone

Prednisone

Abiraterone (median mos) 353

Prednisone (median mos) 301

HR (95 CI) 079 (066-095)

p Valuea 00151

1593 21 27 33

538

534

503

492

452

437

393

361

175

153

15

9

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

V60

COU-AA-301

Conclusiones

ndash Tanto la supervivencia global libre de progresioacuten

radioloacutegica y los end point secundarios son

favorables para los pacientes que recibieron

abiraterona

ndash El perfil de toxicidad no se modifico con respecto al

estudio en pacientes post docetaxel

ndash Se continua investigando esta droga en pacientes

con estadios mas tempranos de la enfermedad

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Antagonistas del receptor de

androacutegenos

V60

COU-AA-301

TRATAMIENTO DE RESISTENCIA A

CASTRACIOacuteN

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MDV3100 primer antagonista del

receptor de androacutegenos que tiene triple

accioacuten

MDV3100 enlentece el crecimiento tumoral e

induce muerte celular por medio de tres viacuteas

de accioacuten complementarias

Bloquea la unioacuten de testosterona al

receptor androgeacutenico

Impide la internalizacioacuten del RA al nuacutecleo

de la ceacutelula tumoral (traslocacioacuten nuclear)

Inhibe la unioacuten al ADN

V60

COU-AA-301

bull El objetivo primario del estudio es evaluar la

supervivencia global No utiliza corticoterapia

concomitante

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

Placebo PO daily (n = 390)

MDV3100 160 mg PO daily (n = 780)

Pacientes con mCPRC progresado

a docetaxel

(N = 1170)

V60

COU-AA-301

bull Mediana SG fue 18middot4 meses en la rama enzalutamida vs 13middot6 meses en la rama

placebo (plt0middot001)

bull Enzalutamida mejoroacute significativamente la supervivencia global tiempo a progresioacuten

de PSA y SLPr con un perfil de toxicidad bajo

bull Convulsiones en menos de 1 de los pacientes

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA G

LO

BA

L 48 meses

V60

COU-AA-301

bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses

para placebo (plt0middot001)

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA L

IBR

E D

E

PR

OG

RE

SIOacute

N R

AD

IOG

RAacute

FIC

A

V60

COU-AA-301

Conclusiones

Enzalutamida extiende de manera significativa la

supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata

metastasico resistente a castracioacuten

V60

COU-AA-301

V60

COU-AA-301

324m

302m

Otras terapias endoacutecrinas

Estroacutegenos

Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH

Supresioacuten de LH hipofisiaria

Competencia con testosterona por el receptor de

hormona esteroideo efecto citotoacutexico

Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2

semanas

Efectos secundarios

Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia

Previene peacuterdida oacutesea

Ketoconazol

Es inhibidor menos selectivo CYP17

Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos

Dosis 200-400 mg tid

Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos

Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash

Pxacutes con BAT se susp AA

N= 260

Ketoconazol400 mg tid

Hidrocortisona

Hidrocortisona

KETOCONAZOL

TR (gt50 APE) SLP APE SVG

27p=002

86 meses(ncs)

153

meses (ncs)

ABIRATERONA

TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA

SVG

62p=lt0001

165mp=0001

35 mp=01

Manejos QUIMIO-HORMONALES

E3805

CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen

Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in

Prostate Cancer

Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn

Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish

Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel

Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola

Early Chemo+ADT A debate in one slide

ndash a need for randomized phase 3 trial

bull Pro

ndash Attack de-novo testosterone

independent clones early - allow ADT

to keep PrCa in remission longer

ndash Some patients at the time of

progression are too frail for chemo

bull Conndash ADT will take cells out of

cycle and be less responsive to cytotoxics

ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy

Androgen Deprivation Therapy

Regression Re-emergence

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

E3805 ndash CHAARTED Treatment

STRATIFICATION

Extent of Mets

-High vs Low

Age

ge70 vs lt 70yo

ECOG PS

- 0-1 vs 2

CABgt 30 days

-Yes vs No

SRE Prevention

-Yes vs No

Prior Adjuvant ADT

le12 vs gt 12 months

R

A

N

D

O

M

I

Z

E

ARM A

ADT + Docetaxel

75mgm2 every 21

days for maximum

6 cycles

ARM B

ADT (androgen

deprivation therapy

alone)

Evaluate

every 3 weeks

while

receiving

docetaxel and

at week 24

then every 12

weeks

Evaluate

every 12

weeks

Follow for time

to progression

and overall

survival

Chemotherapy

at investigatorrsquos

discretion at

progression

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization

bull Intermittent ADT dosing was not allowed

bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone

Key Eligibility Criteria

bull Metastatic prostate cancer

ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue

bull Prior ADT limited to

ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24

months and no progression within 12 months of finish

bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)

bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and

neurological function suitable for docetaxel

bull No prior docetaxel

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33

improvement in median OS (with all versions)

High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases

(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Original Design

high volume only

First Revision allow

low volume

Final Design

Adjustment of

projected OS based

on new data

(S9346)

Sample size 568 600 780

Median OS

High volume ADT

24 months 24 months 33 months

(44 months in C-HT)

Median OS

Low volume ADT

Not enrolled 48 months 67 months

(89 months in C-HT)

with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)

Patient characteristics

ADT + Doc

(N=397)

ADT alone (N=393)

N N

Volume of Mets

Low 134 338 142 361

High 263 662 251 639

Gleason Score

4-6 21 59 21 61

7 96 269 82 239

8-10 240 672 240 700

Unknown 40 50

PSA (ngmL) at time of ADT start

Median 560 505

Range 04-85401 01-80560

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Primary endpoint Overall survival

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 397 101 296 576B 393 136 257 440

Pro

ba

bility

HR=061 (047-080) p=00003

Median OS

ADT + D 576 months

ADT alone 440 months

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Causes of Death

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)

N N

Due to prostate

cancer

84 832 112 836

Due to protocol Rx 1 10 0 00

Other cause 8 79 11 82

Unknown 8 79 11 82

Missing 0 2

Total 101 136

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 134 19 115 B 142 26 116

Pro

ba

bility

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 263 82 181 492B 251 110 141 322

Pro

bability

In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month

improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team

OS by extent of metastatic disease at start of ADT

High volume Low volume

p=00006

HR=060 (045-081)

Median OS

ADT + D 492 months

ADT alone 322 months

p=01398

HR=063 (034-117)

Median OS

ADT + D Not reached

ADT alone Not reached

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docetaxel

benefited all

subgroups

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docet

(N=397)

N

ADT alone (N=393)

N

Biochem Sympt Radiog PD145 174

Symptom or Radiograph PD93 133

Docetaxel 49 129

Other Chemotherapy

Cabazitaxel 43 29

Mitoxantrone ampor Platinum22 23

Hormonal Therapy

AbirateroneEnzalutamide92 79

Antiandrogenketoconazole87 99

Immunotherapy

Sipuleucel T 20 18

Radiotherapy 54 67

Therapy beyond progression

Conclusion

bull The combination of standard ADT and 6 cycles

of docetaxel significantly improved overall

survival compared to standard ADT alone in

men with hormone sensitive prostate cancer

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Clinical interpretation

bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an

appropriate option for men with metastatic prostate cancer

commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy

bull The benefit in patients with a high volume of metastases is

clear and justifies the treatment burden

ndash longer follow-up is required for patients with low volume

metastatic disease

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

TRATAMIENTO PERSONALIZADO

Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata

durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer

de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de

cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente

con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA

En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe

seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal

GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas

Caso Cliacutenico

Caacutencer Proacutestata

Dr Yamil Loacutepez Chuken

Datos Generales

NOMBRE JGJA GENERO

Masculino

EDAD 70 ANtildeOS

ORIGEN

Torreoacuten Coahuila

OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente

gerente sucursal bancaria

ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA

TABAQUISMO negativo OH (+)

social

Quiruacutergicos RTU 2007 ver

adelante

Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios

en 2004

Resto interrogado y negado

PEEA

Fecha Evento

Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con

facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo

meacutedico

Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal

RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)

Ago 2007Prostatectomiacutea Radical

Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)

Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento

Agosto

2007

Prostatectomiacutea Radical

HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no

componente neuroendocrino

Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm

Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica

loacutebulo derecho

Vesiacuteculas

SeminalesNo afectadas

Invasioacuten vascular Presente

Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula

Gleason 3+5 8

Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos

TNM pT3a N0 M0 EC III

PEEA

Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL

Sep 2007

RADIONCOLOGIacuteA

Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones

teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes

Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL

Sep 2008APE 151 ngdL

Se solicita GGO y estudios extensioacuten

Nov 2008APE 198 ngdL

GGO TT y US Abdomen negativos para AT

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia

Falla post Prostatectomiacutea

gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones

Falla post RT

Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir

Fenoacutemeno de rebote de PSA

Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE

post RT y post Cxacutes

Estudios complementarios de extensioacuten tumoral

Papel del PET CT colina

Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica

Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Nov

2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)

Enero

2009

APE 01 ngdL

TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria

Continua BAT

Enero

2009 a

Febrero

2010

APE 001 ngml (28-Ene-09)

APE 001 ngml (3-feb-09)

APE 001 ngml (6-May-09)

APE 002 ngml (1-Ago-09)

APE 009 ngml (29-Oct-09)

APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT

APE 033 ngml (29-Dic-09)

Seguimiento del casoFecha Evento

Febrero

2010

Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo

No se miden niveles testosterona

Marzo

2011

APE 393 ngdL

Asx

Sep

2011

APE 1485 ngdL

Clinicamente asx

Sep

2011 a

May

2012

Docetaxel x 10

APE 32 ngdL

Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT

GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4

costilla clinicamente asx

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Mayo 2012

Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +

Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)

APE 161 ngdL

ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS

APE 72 ngdL Sepacute12 Asx

APE 669 ngdL Agoacute12 Asx

APE 667 ngdL Novacute12 Asx

APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol

APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene

APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT

Seguimiento del casoFecha Evento

Julio

2014

Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor

por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo

Previamente estaba con zolendronato

Agosto

2013

APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento

Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa

Marzo

2014

RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y

neumoniacutea obstructiva

BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente

para IHQ)

APE 141 ngdL

Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos

Agosto

2014

Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl

Respuesta completa pulmonar

Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2

Seguimiento del caso

Fecha Evento

ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS

APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab

APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos

APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios

APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual

APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion

no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT

Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica

Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion

Actualidad del Caso

Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten

con importantes secuelas de la QT y que

progresa a la abiraterona

Opciones de manejo

Cabazitaxel

Enzalutamida

Radio 223

Page 42: Cáncer de Próstata, tratamiento endocrino

Exon 1

Exon 1

Las variantes de RA pueden estar asociadas con

progresioacuten de caacutencer de proacutestata y puede ser

androacutegeno independiente Nuclear localization

N-terminal domain DBD HR Ligand-Binding Domain

NC dimerization and

transactivation (TAU-1 TAU-

5)

DNA-dependent

dimerization

Hsp-binding AF-2-mediated NC

dimerization and coregulator binding

ARFull length

Exon 2 Cryptic

Exon 2bAR 122bCE from intron sequence between exon 2 and 3

Exon 1 Exon 2Exon 3

Cryptic

Exon 14AR-V7

Differences in CE sequence and site of stop codon

CE from intron sequence between exon 3 and 4

Exon 2Exon 3

Exon 4Exon 5

Exon 6Exon 7

deleted in

ARv567es

Exon 8

Frame shift create stop

codon after novel 10aa

ARv567es

Mostaghel et al J Clin Oncol 2011 29(7S) Abstract 18 (Poster Presentation)

Activacioacuten por Tirosina cinasa bull Entrecruzamiento de las

viacuteas de sentildealizacioacuten entre factores de crecimiento pueden estimular crecimiento consin actividad de RA 12

bull Cinasas involucradas12

ndash ERK

ndash AKT

ndash PI3K

ndash mTOR

ndash Src

NUCLEUS

CYTOPLASM

Receptor

tyrosine kinase

PI3KAKTERKmTOR

ERK Extracellular signal-regulated kinase mTOR Mammalian target of rapamycin

PI3K Phosphatidylinositol-3 kinase

1 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308

2 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

Clasificacioacuten molecular de la progresioacuten del caacutencer de proacutestata

Fundamentos para la decisioacuten del tratamientoChristopher J Logothetis Gary E Gallick Sankar N Maity et al

NUEVA CLASIFICACIOacuteN MOLECULAR DE LA

PROGRESIOacuteN DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

FASE ENDOCRINO-DEPENDIENTE HORMONODEPENDIENTE

INICIA PROGRESIOacuteN EN ldquoESPIRAL ldquo

FASE DEPENDIENTE DE MICROAMBIENTE

FASE DE CEacuteLULAS TUMORALES AUTOacuteNOMAS

En hombres sanos la siacutentesis de androacutegenos comienza en

las glaacutendulas adrenales o en los testiacuteculos donde el

colesterol es metabolizado en hormonas

Existen dos pasos importantes en la siacutentesis de androacutegenos

bull La reaccioacuten 17α- hidroxilasa que es catalizada por

la CYP 17 y

bull La reaccioacuten 1720-liasa que tambieacuten es catalizada

por la CYP 17

Racional para desarrollo de

Abiraterona

NO olvidar prescribir terapia de remplazo de esteroides cuando se utilizan inhibidores

de CYP17 para evitar una crisis adrenal

La inhibicioacuten de la CYP 17 tiene

un espectro de accioacuten amplio

V60

COU-AA-301

Acetato Abiraterona

1000 mg diario

Placebo diario

Fase 3 multinacional multicentrico randomizado doble ciego controlado con placebo

(147 centros en 13 paises USA Europa Australia Canada)

OS (25 improvement HR 08)Endpoint Primario

bull 1195 pacientes con progresioacuten

mCRPC

bull Falla a 1 o 2 regiacutemenes de

quimioterapia una de las

cuales debe ser docetaxelbull Rand 21

bull Estratificacioacuten por

bull ECOG performance status

(0-1 vs 2)

bull Peor dolor presente en las

24 horas previas (BPI forma

simple 0-3 [ausente] vs 4-

10 [presente])

bull QMT previas (1 vs 2)

bull Tipo de progresioacuten (PSA

solo vs Radioloacutegica con o

sin progresioacuten PSA)

TRATAMIENTO

HASTA

PROGRESIacuteON

Prednisona 5mg dos vecesdiacutea

Prednisona 5mg dos vecesdiacutea

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

V60

COU-AA-301

Caracteriacutesticas de Pacientes

AA (n = 797)

Placebo (n = 398)

Total (n = 1195)

Mediana edad antildeos (rango)

690 (42-95)

690 (39-90)

690(39-95)

Raza

Blancos 933 927 931

Negros 35 38 36

Asiaticos 14 23 17

ECOG-PS 2 107 111 108

Dolor significativo presente

443 440 442

2 esquemas de QMT previas

282 284 283

Progresioacuten radioloacutegica

701 686 696

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO

V60

COU-AA-301

Caracteriacutesticas Basales de Enfermedad

AA (n = 797)

Placebo (n = 398)

Extensioacuten visceral

Osea 892 904

Ganglionar 454 415

Metastasis Visceral 290 241

Hiacutegado 113 76

Pulmoacuten 130 114

Otros organos 58 53

PSA (mediana ngmL) 1288 1377

Hemoglobina (mediana

gdL)

118 118

Fosfatasa Alcalina (median

IUL)

1335 1340

LDH (median IUL) 2230 2375

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO

V60

COU-AA-301

Mediana duracioacuten de seguimiento 202 ms

Mediana duracioacuten de tratamiento 8 ms con AA vs 4 ms con placebo

HR (95 CI) 074 (064-086)

p lt 00001

AA median OS (95 CI)

158 months (148-170)

Placebo median OS (95 CI)

112 months (104-131)

100

80

60

40

20

0

0

Su

rviv

al (

)

6 12 18 24

797

398

657

306

473

183

273

100

15

6

Time to Death (Months)

30

0

0

AA

Placebo

AA

Placebo

Fizazi et al ESMO 2011 abstract 7000 (oral presentation)

Anaacutelisis final beneficio Supervivencia Global

V60

COU-AA-301

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

El beneficio en Supervivencia obtenido es

consistente en la mayoriacutea de los subgrupos

V60

COU-AA-301

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

Mediana OS ndash AA vs Placebo

1 Liacutenea previa de QMT 171 vs 117 meses (HR=071 95 CI059-085)

2 Liacuteneas previas de QMT 142 vs 104 meses (HR=080 95 CI 061-103)

1 Liacutenea previa de QMT100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

557

275

467

214

348

130

210

72

9

5

AA

Placebo

30

0

0

100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

240

123

190

92

125

53

63

28

6

1

AA

Placebo

30

0

0

Abiraterona

171 meses

Placebo

117 meses

Abiraterona

142 mesesPlacebo

104 meses

Su

perv

ive

nc

ia(

)

Su

pe

rviv

en

cia

()

Tiempo a Muerte (Meses) Tiempo a Muerte (Meses)

2 Liacuteneas previas de QMT

Beneficio en supervivencia observado en

pacientes que recibieron 1 o 2 liacuteneas de QMT

V60

COU-AA-301

Tasa de Respuesta de PSA Total y Confirmada

Significativamente mayor en AA

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

AA Placebo

Total

Confirmed385

295

10155

p lt 00001

p lt 00001

Tasa

de R

esp

ue

sta

PS

A (

)

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

V60

COU-AA-301

Conclusiones (1)

Con mayor seguimiento la magnitud del tratamiento con

AA en supervivencia global se incremento en pacientes

con CPCR metastasico progresados a Docetaxel

ndash Mediana OS incremento de 112 a 158 meses

ndash 26 reduccioacuten del riesgo de muerte (HR = 074)

El beneficio en OS con AA fue consistente en todos los

subgrupos de pacientes

El beneficio cliacutenico se mantuvo aun en subgrupos de

pacientes difiacuteciles de tratar

ndash Pacientes antildeosos

ndash Pacientes con enfermedad visceral

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

V60

COU-AA-301

Uso de Inhibidores de la Biosiacutentesis de

Androacutegenos

V60

COU-AA-301

50 incremento en DFS radiologica and 25 incremento en OSEndpoint Primario

bull 1000 pacientes

CRPC

metastasico

asintomaacutetico o

moderadamente

sintomaacutetico

bull QMT naiumlve

bull Rand 21

bull Estratificacioacuten

ECOG

performance

status (0 vs 1)

Acetato Abiraterona

1000 mg diario

Placebo diario

Prednisona 5mg dos

vecesdiacutea

Prednisona 5mg dos

vecesdiacutea

TRATAMIENTO

HASTA

PROGRESIacuteON

V60

COU-AA-301

Abiraterona duplica el tiempo a rPFS

IA3 data rPFS assessed by investigator review at prespecified IA

100

80

60

40

20

0

0

Su

bje

cts

Witho

ut P

rog

ressio

n

or

De

ath

(

)

6 12 18 30 3624

546

542

389

244

240

133

157

78

20

7

0

0

Abiraterone

Prednisone

117

45

Months From Randomization

Abiraterone

Prednisone

Abiraterone (median mos) 165

Prednisone (median mos) 83

HR (95 CI) 053 (045-062)

p Value lt 00001

1593 21 27 33

485

406

311

176

195

99

131

62

66

20

4

0

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

V60

COU-AA-301

02 075 1 15

83

83

74

83

74

111

57

81

83

82

58

102

56

108

56

97

82

83

Variable Subgroup

Median (months)

AA Pred HR 95 CI

Favors

abiraterone

Favors

prednisone

165

164

180

167

107

207

112

166

165

149

128

194

141

166

136

194

166

163

ALL

0

1

0-1

2-3

YES

NO

lt 65

ge 65

ge 75

YES

NO

YES

NO

YES

NO

NA

Other

All subjects

Baseline ECOG

Baseline BPI

Bone metastasis only at entry

Age

Baseline PSA above median

Baseline LDH above median

Baseline ALK-P above median

Region

053

056

043

053

061

055

051

048

055

064

054

048

047

057

054

048

051

056

(045-062)

(047-067)

(030-061)

(043-065)

(044-083)

(042-071)

(041-062)

(035-066)

(046-067)

(048-084)

(043-068)

(038-061)

(038-060)

(045-071)

(043-068)

(038-061)

(040-063)

(045-071)

336542

256414

80128

208346

91147

124241

212301

100155

236387

104165

163260

173282

165259

171283

157256

179286

169275

167267

EventsN

AA Pred

271546

217416

54130

182370

68129

96238

175308

70135

201411

92185

157282

114264

139278

132268

153279

118267

143297

128249

IA3 data LDH lactate dehydrogenase ALK-P alkaline phosphatase

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

Beneficio en rPFS en los subgrupos de

pacientes

V60

COU-AA-301

Beneficio en OS para Abiraterona

IA3 data aPrespecified significance level by OrsquoBrien-Fleming Boundary = 00035

100

80

60

40

20

0

0

Su

bje

cts

Witho

ut D

ea

th (

)

6 12 18 30 3624

546

542

524

508

482

465

421

400

68

67

0

0

Abiraterone

Prednisone

333

283

Months From Randomization

Abiraterone

Prednisone

Abiraterone (median mos) 353

Prednisone (median mos) 301

HR (95 CI) 079 (066-095)

p Valuea 00151

1593 21 27 33

538

534

503

492

452

437

393

361

175

153

15

9

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

V60

COU-AA-301

Conclusiones

ndash Tanto la supervivencia global libre de progresioacuten

radioloacutegica y los end point secundarios son

favorables para los pacientes que recibieron

abiraterona

ndash El perfil de toxicidad no se modifico con respecto al

estudio en pacientes post docetaxel

ndash Se continua investigando esta droga en pacientes

con estadios mas tempranos de la enfermedad

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Antagonistas del receptor de

androacutegenos

V60

COU-AA-301

TRATAMIENTO DE RESISTENCIA A

CASTRACIOacuteN

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MDV3100 primer antagonista del

receptor de androacutegenos que tiene triple

accioacuten

MDV3100 enlentece el crecimiento tumoral e

induce muerte celular por medio de tres viacuteas

de accioacuten complementarias

Bloquea la unioacuten de testosterona al

receptor androgeacutenico

Impide la internalizacioacuten del RA al nuacutecleo

de la ceacutelula tumoral (traslocacioacuten nuclear)

Inhibe la unioacuten al ADN

V60

COU-AA-301

bull El objetivo primario del estudio es evaluar la

supervivencia global No utiliza corticoterapia

concomitante

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

Placebo PO daily (n = 390)

MDV3100 160 mg PO daily (n = 780)

Pacientes con mCPRC progresado

a docetaxel

(N = 1170)

V60

COU-AA-301

bull Mediana SG fue 18middot4 meses en la rama enzalutamida vs 13middot6 meses en la rama

placebo (plt0middot001)

bull Enzalutamida mejoroacute significativamente la supervivencia global tiempo a progresioacuten

de PSA y SLPr con un perfil de toxicidad bajo

bull Convulsiones en menos de 1 de los pacientes

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA G

LO

BA

L 48 meses

V60

COU-AA-301

bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses

para placebo (plt0middot001)

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA L

IBR

E D

E

PR

OG

RE

SIOacute

N R

AD

IOG

RAacute

FIC

A

V60

COU-AA-301

Conclusiones

Enzalutamida extiende de manera significativa la

supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata

metastasico resistente a castracioacuten

V60

COU-AA-301

V60

COU-AA-301

324m

302m

Otras terapias endoacutecrinas

Estroacutegenos

Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH

Supresioacuten de LH hipofisiaria

Competencia con testosterona por el receptor de

hormona esteroideo efecto citotoacutexico

Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2

semanas

Efectos secundarios

Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia

Previene peacuterdida oacutesea

Ketoconazol

Es inhibidor menos selectivo CYP17

Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos

Dosis 200-400 mg tid

Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos

Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash

Pxacutes con BAT se susp AA

N= 260

Ketoconazol400 mg tid

Hidrocortisona

Hidrocortisona

KETOCONAZOL

TR (gt50 APE) SLP APE SVG

27p=002

86 meses(ncs)

153

meses (ncs)

ABIRATERONA

TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA

SVG

62p=lt0001

165mp=0001

35 mp=01

Manejos QUIMIO-HORMONALES

E3805

CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen

Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in

Prostate Cancer

Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn

Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish

Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel

Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola

Early Chemo+ADT A debate in one slide

ndash a need for randomized phase 3 trial

bull Pro

ndash Attack de-novo testosterone

independent clones early - allow ADT

to keep PrCa in remission longer

ndash Some patients at the time of

progression are too frail for chemo

bull Conndash ADT will take cells out of

cycle and be less responsive to cytotoxics

ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy

Androgen Deprivation Therapy

Regression Re-emergence

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

E3805 ndash CHAARTED Treatment

STRATIFICATION

Extent of Mets

-High vs Low

Age

ge70 vs lt 70yo

ECOG PS

- 0-1 vs 2

CABgt 30 days

-Yes vs No

SRE Prevention

-Yes vs No

Prior Adjuvant ADT

le12 vs gt 12 months

R

A

N

D

O

M

I

Z

E

ARM A

ADT + Docetaxel

75mgm2 every 21

days for maximum

6 cycles

ARM B

ADT (androgen

deprivation therapy

alone)

Evaluate

every 3 weeks

while

receiving

docetaxel and

at week 24

then every 12

weeks

Evaluate

every 12

weeks

Follow for time

to progression

and overall

survival

Chemotherapy

at investigatorrsquos

discretion at

progression

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization

bull Intermittent ADT dosing was not allowed

bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone

Key Eligibility Criteria

bull Metastatic prostate cancer

ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue

bull Prior ADT limited to

ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24

months and no progression within 12 months of finish

bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)

bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and

neurological function suitable for docetaxel

bull No prior docetaxel

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33

improvement in median OS (with all versions)

High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases

(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Original Design

high volume only

First Revision allow

low volume

Final Design

Adjustment of

projected OS based

on new data

(S9346)

Sample size 568 600 780

Median OS

High volume ADT

24 months 24 months 33 months

(44 months in C-HT)

Median OS

Low volume ADT

Not enrolled 48 months 67 months

(89 months in C-HT)

with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)

Patient characteristics

ADT + Doc

(N=397)

ADT alone (N=393)

N N

Volume of Mets

Low 134 338 142 361

High 263 662 251 639

Gleason Score

4-6 21 59 21 61

7 96 269 82 239

8-10 240 672 240 700

Unknown 40 50

PSA (ngmL) at time of ADT start

Median 560 505

Range 04-85401 01-80560

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Primary endpoint Overall survival

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 397 101 296 576B 393 136 257 440

Pro

ba

bility

HR=061 (047-080) p=00003

Median OS

ADT + D 576 months

ADT alone 440 months

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Causes of Death

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)

N N

Due to prostate

cancer

84 832 112 836

Due to protocol Rx 1 10 0 00

Other cause 8 79 11 82

Unknown 8 79 11 82

Missing 0 2

Total 101 136

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 134 19 115 B 142 26 116

Pro

ba

bility

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 263 82 181 492B 251 110 141 322

Pro

bability

In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month

improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team

OS by extent of metastatic disease at start of ADT

High volume Low volume

p=00006

HR=060 (045-081)

Median OS

ADT + D 492 months

ADT alone 322 months

p=01398

HR=063 (034-117)

Median OS

ADT + D Not reached

ADT alone Not reached

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docetaxel

benefited all

subgroups

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docet

(N=397)

N

ADT alone (N=393)

N

Biochem Sympt Radiog PD145 174

Symptom or Radiograph PD93 133

Docetaxel 49 129

Other Chemotherapy

Cabazitaxel 43 29

Mitoxantrone ampor Platinum22 23

Hormonal Therapy

AbirateroneEnzalutamide92 79

Antiandrogenketoconazole87 99

Immunotherapy

Sipuleucel T 20 18

Radiotherapy 54 67

Therapy beyond progression

Conclusion

bull The combination of standard ADT and 6 cycles

of docetaxel significantly improved overall

survival compared to standard ADT alone in

men with hormone sensitive prostate cancer

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Clinical interpretation

bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an

appropriate option for men with metastatic prostate cancer

commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy

bull The benefit in patients with a high volume of metastases is

clear and justifies the treatment burden

ndash longer follow-up is required for patients with low volume

metastatic disease

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

TRATAMIENTO PERSONALIZADO

Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata

durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer

de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de

cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente

con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA

En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe

seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal

GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas

Caso Cliacutenico

Caacutencer Proacutestata

Dr Yamil Loacutepez Chuken

Datos Generales

NOMBRE JGJA GENERO

Masculino

EDAD 70 ANtildeOS

ORIGEN

Torreoacuten Coahuila

OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente

gerente sucursal bancaria

ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA

TABAQUISMO negativo OH (+)

social

Quiruacutergicos RTU 2007 ver

adelante

Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios

en 2004

Resto interrogado y negado

PEEA

Fecha Evento

Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con

facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo

meacutedico

Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal

RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)

Ago 2007Prostatectomiacutea Radical

Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)

Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento

Agosto

2007

Prostatectomiacutea Radical

HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no

componente neuroendocrino

Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm

Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica

loacutebulo derecho

Vesiacuteculas

SeminalesNo afectadas

Invasioacuten vascular Presente

Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula

Gleason 3+5 8

Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos

TNM pT3a N0 M0 EC III

PEEA

Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL

Sep 2007

RADIONCOLOGIacuteA

Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones

teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes

Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL

Sep 2008APE 151 ngdL

Se solicita GGO y estudios extensioacuten

Nov 2008APE 198 ngdL

GGO TT y US Abdomen negativos para AT

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia

Falla post Prostatectomiacutea

gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones

Falla post RT

Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir

Fenoacutemeno de rebote de PSA

Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE

post RT y post Cxacutes

Estudios complementarios de extensioacuten tumoral

Papel del PET CT colina

Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica

Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Nov

2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)

Enero

2009

APE 01 ngdL

TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria

Continua BAT

Enero

2009 a

Febrero

2010

APE 001 ngml (28-Ene-09)

APE 001 ngml (3-feb-09)

APE 001 ngml (6-May-09)

APE 002 ngml (1-Ago-09)

APE 009 ngml (29-Oct-09)

APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT

APE 033 ngml (29-Dic-09)

Seguimiento del casoFecha Evento

Febrero

2010

Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo

No se miden niveles testosterona

Marzo

2011

APE 393 ngdL

Asx

Sep

2011

APE 1485 ngdL

Clinicamente asx

Sep

2011 a

May

2012

Docetaxel x 10

APE 32 ngdL

Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT

GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4

costilla clinicamente asx

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Mayo 2012

Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +

Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)

APE 161 ngdL

ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS

APE 72 ngdL Sepacute12 Asx

APE 669 ngdL Agoacute12 Asx

APE 667 ngdL Novacute12 Asx

APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol

APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene

APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT

Seguimiento del casoFecha Evento

Julio

2014

Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor

por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo

Previamente estaba con zolendronato

Agosto

2013

APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento

Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa

Marzo

2014

RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y

neumoniacutea obstructiva

BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente

para IHQ)

APE 141 ngdL

Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos

Agosto

2014

Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl

Respuesta completa pulmonar

Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2

Seguimiento del caso

Fecha Evento

ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS

APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab

APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos

APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios

APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual

APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion

no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT

Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica

Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion

Actualidad del Caso

Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten

con importantes secuelas de la QT y que

progresa a la abiraterona

Opciones de manejo

Cabazitaxel

Enzalutamida

Radio 223

Page 43: Cáncer de Próstata, tratamiento endocrino

Activacioacuten por Tirosina cinasa bull Entrecruzamiento de las

viacuteas de sentildealizacioacuten entre factores de crecimiento pueden estimular crecimiento consin actividad de RA 12

bull Cinasas involucradas12

ndash ERK

ndash AKT

ndash PI3K

ndash mTOR

ndash Src

NUCLEUS

CYTOPLASM

Receptor

tyrosine kinase

PI3KAKTERKmTOR

ERK Extracellular signal-regulated kinase mTOR Mammalian target of rapamycin

PI3K Phosphatidylinositol-3 kinase

1 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308

2 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764

Clasificacioacuten molecular de la progresioacuten del caacutencer de proacutestata

Fundamentos para la decisioacuten del tratamientoChristopher J Logothetis Gary E Gallick Sankar N Maity et al

NUEVA CLASIFICACIOacuteN MOLECULAR DE LA

PROGRESIOacuteN DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

FASE ENDOCRINO-DEPENDIENTE HORMONODEPENDIENTE

INICIA PROGRESIOacuteN EN ldquoESPIRAL ldquo

FASE DEPENDIENTE DE MICROAMBIENTE

FASE DE CEacuteLULAS TUMORALES AUTOacuteNOMAS

En hombres sanos la siacutentesis de androacutegenos comienza en

las glaacutendulas adrenales o en los testiacuteculos donde el

colesterol es metabolizado en hormonas

Existen dos pasos importantes en la siacutentesis de androacutegenos

bull La reaccioacuten 17α- hidroxilasa que es catalizada por

la CYP 17 y

bull La reaccioacuten 1720-liasa que tambieacuten es catalizada

por la CYP 17

Racional para desarrollo de

Abiraterona

NO olvidar prescribir terapia de remplazo de esteroides cuando se utilizan inhibidores

de CYP17 para evitar una crisis adrenal

La inhibicioacuten de la CYP 17 tiene

un espectro de accioacuten amplio

V60

COU-AA-301

Acetato Abiraterona

1000 mg diario

Placebo diario

Fase 3 multinacional multicentrico randomizado doble ciego controlado con placebo

(147 centros en 13 paises USA Europa Australia Canada)

OS (25 improvement HR 08)Endpoint Primario

bull 1195 pacientes con progresioacuten

mCRPC

bull Falla a 1 o 2 regiacutemenes de

quimioterapia una de las

cuales debe ser docetaxelbull Rand 21

bull Estratificacioacuten por

bull ECOG performance status

(0-1 vs 2)

bull Peor dolor presente en las

24 horas previas (BPI forma

simple 0-3 [ausente] vs 4-

10 [presente])

bull QMT previas (1 vs 2)

bull Tipo de progresioacuten (PSA

solo vs Radioloacutegica con o

sin progresioacuten PSA)

TRATAMIENTO

HASTA

PROGRESIacuteON

Prednisona 5mg dos vecesdiacutea

Prednisona 5mg dos vecesdiacutea

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

V60

COU-AA-301

Caracteriacutesticas de Pacientes

AA (n = 797)

Placebo (n = 398)

Total (n = 1195)

Mediana edad antildeos (rango)

690 (42-95)

690 (39-90)

690(39-95)

Raza

Blancos 933 927 931

Negros 35 38 36

Asiaticos 14 23 17

ECOG-PS 2 107 111 108

Dolor significativo presente

443 440 442

2 esquemas de QMT previas

282 284 283

Progresioacuten radioloacutegica

701 686 696

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO

V60

COU-AA-301

Caracteriacutesticas Basales de Enfermedad

AA (n = 797)

Placebo (n = 398)

Extensioacuten visceral

Osea 892 904

Ganglionar 454 415

Metastasis Visceral 290 241

Hiacutegado 113 76

Pulmoacuten 130 114

Otros organos 58 53

PSA (mediana ngmL) 1288 1377

Hemoglobina (mediana

gdL)

118 118

Fosfatasa Alcalina (median

IUL)

1335 1340

LDH (median IUL) 2230 2375

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO

V60

COU-AA-301

Mediana duracioacuten de seguimiento 202 ms

Mediana duracioacuten de tratamiento 8 ms con AA vs 4 ms con placebo

HR (95 CI) 074 (064-086)

p lt 00001

AA median OS (95 CI)

158 months (148-170)

Placebo median OS (95 CI)

112 months (104-131)

100

80

60

40

20

0

0

Su

rviv

al (

)

6 12 18 24

797

398

657

306

473

183

273

100

15

6

Time to Death (Months)

30

0

0

AA

Placebo

AA

Placebo

Fizazi et al ESMO 2011 abstract 7000 (oral presentation)

Anaacutelisis final beneficio Supervivencia Global

V60

COU-AA-301

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

El beneficio en Supervivencia obtenido es

consistente en la mayoriacutea de los subgrupos

V60

COU-AA-301

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

Mediana OS ndash AA vs Placebo

1 Liacutenea previa de QMT 171 vs 117 meses (HR=071 95 CI059-085)

2 Liacuteneas previas de QMT 142 vs 104 meses (HR=080 95 CI 061-103)

1 Liacutenea previa de QMT100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

557

275

467

214

348

130

210

72

9

5

AA

Placebo

30

0

0

100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

240

123

190

92

125

53

63

28

6

1

AA

Placebo

30

0

0

Abiraterona

171 meses

Placebo

117 meses

Abiraterona

142 mesesPlacebo

104 meses

Su

perv

ive

nc

ia(

)

Su

pe

rviv

en

cia

()

Tiempo a Muerte (Meses) Tiempo a Muerte (Meses)

2 Liacuteneas previas de QMT

Beneficio en supervivencia observado en

pacientes que recibieron 1 o 2 liacuteneas de QMT

V60

COU-AA-301

Tasa de Respuesta de PSA Total y Confirmada

Significativamente mayor en AA

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

AA Placebo

Total

Confirmed385

295

10155

p lt 00001

p lt 00001

Tasa

de R

esp

ue

sta

PS

A (

)

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

V60

COU-AA-301

Conclusiones (1)

Con mayor seguimiento la magnitud del tratamiento con

AA en supervivencia global se incremento en pacientes

con CPCR metastasico progresados a Docetaxel

ndash Mediana OS incremento de 112 a 158 meses

ndash 26 reduccioacuten del riesgo de muerte (HR = 074)

El beneficio en OS con AA fue consistente en todos los

subgrupos de pacientes

El beneficio cliacutenico se mantuvo aun en subgrupos de

pacientes difiacuteciles de tratar

ndash Pacientes antildeosos

ndash Pacientes con enfermedad visceral

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

V60

COU-AA-301

Uso de Inhibidores de la Biosiacutentesis de

Androacutegenos

V60

COU-AA-301

50 incremento en DFS radiologica and 25 incremento en OSEndpoint Primario

bull 1000 pacientes

CRPC

metastasico

asintomaacutetico o

moderadamente

sintomaacutetico

bull QMT naiumlve

bull Rand 21

bull Estratificacioacuten

ECOG

performance

status (0 vs 1)

Acetato Abiraterona

1000 mg diario

Placebo diario

Prednisona 5mg dos

vecesdiacutea

Prednisona 5mg dos

vecesdiacutea

TRATAMIENTO

HASTA

PROGRESIacuteON

V60

COU-AA-301

Abiraterona duplica el tiempo a rPFS

IA3 data rPFS assessed by investigator review at prespecified IA

100

80

60

40

20

0

0

Su

bje

cts

Witho

ut P

rog

ressio

n

or

De

ath

(

)

6 12 18 30 3624

546

542

389

244

240

133

157

78

20

7

0

0

Abiraterone

Prednisone

117

45

Months From Randomization

Abiraterone

Prednisone

Abiraterone (median mos) 165

Prednisone (median mos) 83

HR (95 CI) 053 (045-062)

p Value lt 00001

1593 21 27 33

485

406

311

176

195

99

131

62

66

20

4

0

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

V60

COU-AA-301

02 075 1 15

83

83

74

83

74

111

57

81

83

82

58

102

56

108

56

97

82

83

Variable Subgroup

Median (months)

AA Pred HR 95 CI

Favors

abiraterone

Favors

prednisone

165

164

180

167

107

207

112

166

165

149

128

194

141

166

136

194

166

163

ALL

0

1

0-1

2-3

YES

NO

lt 65

ge 65

ge 75

YES

NO

YES

NO

YES

NO

NA

Other

All subjects

Baseline ECOG

Baseline BPI

Bone metastasis only at entry

Age

Baseline PSA above median

Baseline LDH above median

Baseline ALK-P above median

Region

053

056

043

053

061

055

051

048

055

064

054

048

047

057

054

048

051

056

(045-062)

(047-067)

(030-061)

(043-065)

(044-083)

(042-071)

(041-062)

(035-066)

(046-067)

(048-084)

(043-068)

(038-061)

(038-060)

(045-071)

(043-068)

(038-061)

(040-063)

(045-071)

336542

256414

80128

208346

91147

124241

212301

100155

236387

104165

163260

173282

165259

171283

157256

179286

169275

167267

EventsN

AA Pred

271546

217416

54130

182370

68129

96238

175308

70135

201411

92185

157282

114264

139278

132268

153279

118267

143297

128249

IA3 data LDH lactate dehydrogenase ALK-P alkaline phosphatase

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

Beneficio en rPFS en los subgrupos de

pacientes

V60

COU-AA-301

Beneficio en OS para Abiraterona

IA3 data aPrespecified significance level by OrsquoBrien-Fleming Boundary = 00035

100

80

60

40

20

0

0

Su

bje

cts

Witho

ut D

ea

th (

)

6 12 18 30 3624

546

542

524

508

482

465

421

400

68

67

0

0

Abiraterone

Prednisone

333

283

Months From Randomization

Abiraterone

Prednisone

Abiraterone (median mos) 353

Prednisone (median mos) 301

HR (95 CI) 079 (066-095)

p Valuea 00151

1593 21 27 33

538

534

503

492

452

437

393

361

175

153

15

9

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

V60

COU-AA-301

Conclusiones

ndash Tanto la supervivencia global libre de progresioacuten

radioloacutegica y los end point secundarios son

favorables para los pacientes que recibieron

abiraterona

ndash El perfil de toxicidad no se modifico con respecto al

estudio en pacientes post docetaxel

ndash Se continua investigando esta droga en pacientes

con estadios mas tempranos de la enfermedad

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Antagonistas del receptor de

androacutegenos

V60

COU-AA-301

TRATAMIENTO DE RESISTENCIA A

CASTRACIOacuteN

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MDV3100 primer antagonista del

receptor de androacutegenos que tiene triple

accioacuten

MDV3100 enlentece el crecimiento tumoral e

induce muerte celular por medio de tres viacuteas

de accioacuten complementarias

Bloquea la unioacuten de testosterona al

receptor androgeacutenico

Impide la internalizacioacuten del RA al nuacutecleo

de la ceacutelula tumoral (traslocacioacuten nuclear)

Inhibe la unioacuten al ADN

V60

COU-AA-301

bull El objetivo primario del estudio es evaluar la

supervivencia global No utiliza corticoterapia

concomitante

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

Placebo PO daily (n = 390)

MDV3100 160 mg PO daily (n = 780)

Pacientes con mCPRC progresado

a docetaxel

(N = 1170)

V60

COU-AA-301

bull Mediana SG fue 18middot4 meses en la rama enzalutamida vs 13middot6 meses en la rama

placebo (plt0middot001)

bull Enzalutamida mejoroacute significativamente la supervivencia global tiempo a progresioacuten

de PSA y SLPr con un perfil de toxicidad bajo

bull Convulsiones en menos de 1 de los pacientes

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA G

LO

BA

L 48 meses

V60

COU-AA-301

bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses

para placebo (plt0middot001)

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA L

IBR

E D

E

PR

OG

RE

SIOacute

N R

AD

IOG

RAacute

FIC

A

V60

COU-AA-301

Conclusiones

Enzalutamida extiende de manera significativa la

supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata

metastasico resistente a castracioacuten

V60

COU-AA-301

V60

COU-AA-301

324m

302m

Otras terapias endoacutecrinas

Estroacutegenos

Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH

Supresioacuten de LH hipofisiaria

Competencia con testosterona por el receptor de

hormona esteroideo efecto citotoacutexico

Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2

semanas

Efectos secundarios

Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia

Previene peacuterdida oacutesea

Ketoconazol

Es inhibidor menos selectivo CYP17

Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos

Dosis 200-400 mg tid

Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos

Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash

Pxacutes con BAT se susp AA

N= 260

Ketoconazol400 mg tid

Hidrocortisona

Hidrocortisona

KETOCONAZOL

TR (gt50 APE) SLP APE SVG

27p=002

86 meses(ncs)

153

meses (ncs)

ABIRATERONA

TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA

SVG

62p=lt0001

165mp=0001

35 mp=01

Manejos QUIMIO-HORMONALES

E3805

CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen

Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in

Prostate Cancer

Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn

Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish

Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel

Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola

Early Chemo+ADT A debate in one slide

ndash a need for randomized phase 3 trial

bull Pro

ndash Attack de-novo testosterone

independent clones early - allow ADT

to keep PrCa in remission longer

ndash Some patients at the time of

progression are too frail for chemo

bull Conndash ADT will take cells out of

cycle and be less responsive to cytotoxics

ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy

Androgen Deprivation Therapy

Regression Re-emergence

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

E3805 ndash CHAARTED Treatment

STRATIFICATION

Extent of Mets

-High vs Low

Age

ge70 vs lt 70yo

ECOG PS

- 0-1 vs 2

CABgt 30 days

-Yes vs No

SRE Prevention

-Yes vs No

Prior Adjuvant ADT

le12 vs gt 12 months

R

A

N

D

O

M

I

Z

E

ARM A

ADT + Docetaxel

75mgm2 every 21

days for maximum

6 cycles

ARM B

ADT (androgen

deprivation therapy

alone)

Evaluate

every 3 weeks

while

receiving

docetaxel and

at week 24

then every 12

weeks

Evaluate

every 12

weeks

Follow for time

to progression

and overall

survival

Chemotherapy

at investigatorrsquos

discretion at

progression

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization

bull Intermittent ADT dosing was not allowed

bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone

Key Eligibility Criteria

bull Metastatic prostate cancer

ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue

bull Prior ADT limited to

ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24

months and no progression within 12 months of finish

bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)

bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and

neurological function suitable for docetaxel

bull No prior docetaxel

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33

improvement in median OS (with all versions)

High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases

(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Original Design

high volume only

First Revision allow

low volume

Final Design

Adjustment of

projected OS based

on new data

(S9346)

Sample size 568 600 780

Median OS

High volume ADT

24 months 24 months 33 months

(44 months in C-HT)

Median OS

Low volume ADT

Not enrolled 48 months 67 months

(89 months in C-HT)

with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)

Patient characteristics

ADT + Doc

(N=397)

ADT alone (N=393)

N N

Volume of Mets

Low 134 338 142 361

High 263 662 251 639

Gleason Score

4-6 21 59 21 61

7 96 269 82 239

8-10 240 672 240 700

Unknown 40 50

PSA (ngmL) at time of ADT start

Median 560 505

Range 04-85401 01-80560

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Primary endpoint Overall survival

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 397 101 296 576B 393 136 257 440

Pro

ba

bility

HR=061 (047-080) p=00003

Median OS

ADT + D 576 months

ADT alone 440 months

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Causes of Death

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)

N N

Due to prostate

cancer

84 832 112 836

Due to protocol Rx 1 10 0 00

Other cause 8 79 11 82

Unknown 8 79 11 82

Missing 0 2

Total 101 136

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 134 19 115 B 142 26 116

Pro

ba

bility

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 263 82 181 492B 251 110 141 322

Pro

bability

In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month

improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team

OS by extent of metastatic disease at start of ADT

High volume Low volume

p=00006

HR=060 (045-081)

Median OS

ADT + D 492 months

ADT alone 322 months

p=01398

HR=063 (034-117)

Median OS

ADT + D Not reached

ADT alone Not reached

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docetaxel

benefited all

subgroups

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docet

(N=397)

N

ADT alone (N=393)

N

Biochem Sympt Radiog PD145 174

Symptom or Radiograph PD93 133

Docetaxel 49 129

Other Chemotherapy

Cabazitaxel 43 29

Mitoxantrone ampor Platinum22 23

Hormonal Therapy

AbirateroneEnzalutamide92 79

Antiandrogenketoconazole87 99

Immunotherapy

Sipuleucel T 20 18

Radiotherapy 54 67

Therapy beyond progression

Conclusion

bull The combination of standard ADT and 6 cycles

of docetaxel significantly improved overall

survival compared to standard ADT alone in

men with hormone sensitive prostate cancer

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Clinical interpretation

bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an

appropriate option for men with metastatic prostate cancer

commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy

bull The benefit in patients with a high volume of metastases is

clear and justifies the treatment burden

ndash longer follow-up is required for patients with low volume

metastatic disease

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

TRATAMIENTO PERSONALIZADO

Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata

durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer

de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de

cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente

con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA

En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe

seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal

GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas

Caso Cliacutenico

Caacutencer Proacutestata

Dr Yamil Loacutepez Chuken

Datos Generales

NOMBRE JGJA GENERO

Masculino

EDAD 70 ANtildeOS

ORIGEN

Torreoacuten Coahuila

OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente

gerente sucursal bancaria

ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA

TABAQUISMO negativo OH (+)

social

Quiruacutergicos RTU 2007 ver

adelante

Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios

en 2004

Resto interrogado y negado

PEEA

Fecha Evento

Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con

facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo

meacutedico

Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal

RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)

Ago 2007Prostatectomiacutea Radical

Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)

Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento

Agosto

2007

Prostatectomiacutea Radical

HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no

componente neuroendocrino

Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm

Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica

loacutebulo derecho

Vesiacuteculas

SeminalesNo afectadas

Invasioacuten vascular Presente

Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula

Gleason 3+5 8

Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos

TNM pT3a N0 M0 EC III

PEEA

Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL

Sep 2007

RADIONCOLOGIacuteA

Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones

teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes

Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL

Sep 2008APE 151 ngdL

Se solicita GGO y estudios extensioacuten

Nov 2008APE 198 ngdL

GGO TT y US Abdomen negativos para AT

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia

Falla post Prostatectomiacutea

gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones

Falla post RT

Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir

Fenoacutemeno de rebote de PSA

Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE

post RT y post Cxacutes

Estudios complementarios de extensioacuten tumoral

Papel del PET CT colina

Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica

Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Nov

2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)

Enero

2009

APE 01 ngdL

TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria

Continua BAT

Enero

2009 a

Febrero

2010

APE 001 ngml (28-Ene-09)

APE 001 ngml (3-feb-09)

APE 001 ngml (6-May-09)

APE 002 ngml (1-Ago-09)

APE 009 ngml (29-Oct-09)

APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT

APE 033 ngml (29-Dic-09)

Seguimiento del casoFecha Evento

Febrero

2010

Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo

No se miden niveles testosterona

Marzo

2011

APE 393 ngdL

Asx

Sep

2011

APE 1485 ngdL

Clinicamente asx

Sep

2011 a

May

2012

Docetaxel x 10

APE 32 ngdL

Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT

GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4

costilla clinicamente asx

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Mayo 2012

Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +

Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)

APE 161 ngdL

ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS

APE 72 ngdL Sepacute12 Asx

APE 669 ngdL Agoacute12 Asx

APE 667 ngdL Novacute12 Asx

APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol

APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene

APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT

Seguimiento del casoFecha Evento

Julio

2014

Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor

por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo

Previamente estaba con zolendronato

Agosto

2013

APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento

Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa

Marzo

2014

RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y

neumoniacutea obstructiva

BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente

para IHQ)

APE 141 ngdL

Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos

Agosto

2014

Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl

Respuesta completa pulmonar

Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2

Seguimiento del caso

Fecha Evento

ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS

APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab

APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos

APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios

APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual

APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion

no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT

Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica

Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion

Actualidad del Caso

Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten

con importantes secuelas de la QT y que

progresa a la abiraterona

Opciones de manejo

Cabazitaxel

Enzalutamida

Radio 223

Page 44: Cáncer de Próstata, tratamiento endocrino

Clasificacioacuten molecular de la progresioacuten del caacutencer de proacutestata

Fundamentos para la decisioacuten del tratamientoChristopher J Logothetis Gary E Gallick Sankar N Maity et al

NUEVA CLASIFICACIOacuteN MOLECULAR DE LA

PROGRESIOacuteN DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

FASE ENDOCRINO-DEPENDIENTE HORMONODEPENDIENTE

INICIA PROGRESIOacuteN EN ldquoESPIRAL ldquo

FASE DEPENDIENTE DE MICROAMBIENTE

FASE DE CEacuteLULAS TUMORALES AUTOacuteNOMAS

En hombres sanos la siacutentesis de androacutegenos comienza en

las glaacutendulas adrenales o en los testiacuteculos donde el

colesterol es metabolizado en hormonas

Existen dos pasos importantes en la siacutentesis de androacutegenos

bull La reaccioacuten 17α- hidroxilasa que es catalizada por

la CYP 17 y

bull La reaccioacuten 1720-liasa que tambieacuten es catalizada

por la CYP 17

Racional para desarrollo de

Abiraterona

NO olvidar prescribir terapia de remplazo de esteroides cuando se utilizan inhibidores

de CYP17 para evitar una crisis adrenal

La inhibicioacuten de la CYP 17 tiene

un espectro de accioacuten amplio

V60

COU-AA-301

Acetato Abiraterona

1000 mg diario

Placebo diario

Fase 3 multinacional multicentrico randomizado doble ciego controlado con placebo

(147 centros en 13 paises USA Europa Australia Canada)

OS (25 improvement HR 08)Endpoint Primario

bull 1195 pacientes con progresioacuten

mCRPC

bull Falla a 1 o 2 regiacutemenes de

quimioterapia una de las

cuales debe ser docetaxelbull Rand 21

bull Estratificacioacuten por

bull ECOG performance status

(0-1 vs 2)

bull Peor dolor presente en las

24 horas previas (BPI forma

simple 0-3 [ausente] vs 4-

10 [presente])

bull QMT previas (1 vs 2)

bull Tipo de progresioacuten (PSA

solo vs Radioloacutegica con o

sin progresioacuten PSA)

TRATAMIENTO

HASTA

PROGRESIacuteON

Prednisona 5mg dos vecesdiacutea

Prednisona 5mg dos vecesdiacutea

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

V60

COU-AA-301

Caracteriacutesticas de Pacientes

AA (n = 797)

Placebo (n = 398)

Total (n = 1195)

Mediana edad antildeos (rango)

690 (42-95)

690 (39-90)

690(39-95)

Raza

Blancos 933 927 931

Negros 35 38 36

Asiaticos 14 23 17

ECOG-PS 2 107 111 108

Dolor significativo presente

443 440 442

2 esquemas de QMT previas

282 284 283

Progresioacuten radioloacutegica

701 686 696

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO

V60

COU-AA-301

Caracteriacutesticas Basales de Enfermedad

AA (n = 797)

Placebo (n = 398)

Extensioacuten visceral

Osea 892 904

Ganglionar 454 415

Metastasis Visceral 290 241

Hiacutegado 113 76

Pulmoacuten 130 114

Otros organos 58 53

PSA (mediana ngmL) 1288 1377

Hemoglobina (mediana

gdL)

118 118

Fosfatasa Alcalina (median

IUL)

1335 1340

LDH (median IUL) 2230 2375

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO

V60

COU-AA-301

Mediana duracioacuten de seguimiento 202 ms

Mediana duracioacuten de tratamiento 8 ms con AA vs 4 ms con placebo

HR (95 CI) 074 (064-086)

p lt 00001

AA median OS (95 CI)

158 months (148-170)

Placebo median OS (95 CI)

112 months (104-131)

100

80

60

40

20

0

0

Su

rviv

al (

)

6 12 18 24

797

398

657

306

473

183

273

100

15

6

Time to Death (Months)

30

0

0

AA

Placebo

AA

Placebo

Fizazi et al ESMO 2011 abstract 7000 (oral presentation)

Anaacutelisis final beneficio Supervivencia Global

V60

COU-AA-301

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

El beneficio en Supervivencia obtenido es

consistente en la mayoriacutea de los subgrupos

V60

COU-AA-301

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

Mediana OS ndash AA vs Placebo

1 Liacutenea previa de QMT 171 vs 117 meses (HR=071 95 CI059-085)

2 Liacuteneas previas de QMT 142 vs 104 meses (HR=080 95 CI 061-103)

1 Liacutenea previa de QMT100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

557

275

467

214

348

130

210

72

9

5

AA

Placebo

30

0

0

100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

240

123

190

92

125

53

63

28

6

1

AA

Placebo

30

0

0

Abiraterona

171 meses

Placebo

117 meses

Abiraterona

142 mesesPlacebo

104 meses

Su

perv

ive

nc

ia(

)

Su

pe

rviv

en

cia

()

Tiempo a Muerte (Meses) Tiempo a Muerte (Meses)

2 Liacuteneas previas de QMT

Beneficio en supervivencia observado en

pacientes que recibieron 1 o 2 liacuteneas de QMT

V60

COU-AA-301

Tasa de Respuesta de PSA Total y Confirmada

Significativamente mayor en AA

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

AA Placebo

Total

Confirmed385

295

10155

p lt 00001

p lt 00001

Tasa

de R

esp

ue

sta

PS

A (

)

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

V60

COU-AA-301

Conclusiones (1)

Con mayor seguimiento la magnitud del tratamiento con

AA en supervivencia global se incremento en pacientes

con CPCR metastasico progresados a Docetaxel

ndash Mediana OS incremento de 112 a 158 meses

ndash 26 reduccioacuten del riesgo de muerte (HR = 074)

El beneficio en OS con AA fue consistente en todos los

subgrupos de pacientes

El beneficio cliacutenico se mantuvo aun en subgrupos de

pacientes difiacuteciles de tratar

ndash Pacientes antildeosos

ndash Pacientes con enfermedad visceral

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

V60

COU-AA-301

Uso de Inhibidores de la Biosiacutentesis de

Androacutegenos

V60

COU-AA-301

50 incremento en DFS radiologica and 25 incremento en OSEndpoint Primario

bull 1000 pacientes

CRPC

metastasico

asintomaacutetico o

moderadamente

sintomaacutetico

bull QMT naiumlve

bull Rand 21

bull Estratificacioacuten

ECOG

performance

status (0 vs 1)

Acetato Abiraterona

1000 mg diario

Placebo diario

Prednisona 5mg dos

vecesdiacutea

Prednisona 5mg dos

vecesdiacutea

TRATAMIENTO

HASTA

PROGRESIacuteON

V60

COU-AA-301

Abiraterona duplica el tiempo a rPFS

IA3 data rPFS assessed by investigator review at prespecified IA

100

80

60

40

20

0

0

Su

bje

cts

Witho

ut P

rog

ressio

n

or

De

ath

(

)

6 12 18 30 3624

546

542

389

244

240

133

157

78

20

7

0

0

Abiraterone

Prednisone

117

45

Months From Randomization

Abiraterone

Prednisone

Abiraterone (median mos) 165

Prednisone (median mos) 83

HR (95 CI) 053 (045-062)

p Value lt 00001

1593 21 27 33

485

406

311

176

195

99

131

62

66

20

4

0

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

V60

COU-AA-301

02 075 1 15

83

83

74

83

74

111

57

81

83

82

58

102

56

108

56

97

82

83

Variable Subgroup

Median (months)

AA Pred HR 95 CI

Favors

abiraterone

Favors

prednisone

165

164

180

167

107

207

112

166

165

149

128

194

141

166

136

194

166

163

ALL

0

1

0-1

2-3

YES

NO

lt 65

ge 65

ge 75

YES

NO

YES

NO

YES

NO

NA

Other

All subjects

Baseline ECOG

Baseline BPI

Bone metastasis only at entry

Age

Baseline PSA above median

Baseline LDH above median

Baseline ALK-P above median

Region

053

056

043

053

061

055

051

048

055

064

054

048

047

057

054

048

051

056

(045-062)

(047-067)

(030-061)

(043-065)

(044-083)

(042-071)

(041-062)

(035-066)

(046-067)

(048-084)

(043-068)

(038-061)

(038-060)

(045-071)

(043-068)

(038-061)

(040-063)

(045-071)

336542

256414

80128

208346

91147

124241

212301

100155

236387

104165

163260

173282

165259

171283

157256

179286

169275

167267

EventsN

AA Pred

271546

217416

54130

182370

68129

96238

175308

70135

201411

92185

157282

114264

139278

132268

153279

118267

143297

128249

IA3 data LDH lactate dehydrogenase ALK-P alkaline phosphatase

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

Beneficio en rPFS en los subgrupos de

pacientes

V60

COU-AA-301

Beneficio en OS para Abiraterona

IA3 data aPrespecified significance level by OrsquoBrien-Fleming Boundary = 00035

100

80

60

40

20

0

0

Su

bje

cts

Witho

ut D

ea

th (

)

6 12 18 30 3624

546

542

524

508

482

465

421

400

68

67

0

0

Abiraterone

Prednisone

333

283

Months From Randomization

Abiraterone

Prednisone

Abiraterone (median mos) 353

Prednisone (median mos) 301

HR (95 CI) 079 (066-095)

p Valuea 00151

1593 21 27 33

538

534

503

492

452

437

393

361

175

153

15

9

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

V60

COU-AA-301

Conclusiones

ndash Tanto la supervivencia global libre de progresioacuten

radioloacutegica y los end point secundarios son

favorables para los pacientes que recibieron

abiraterona

ndash El perfil de toxicidad no se modifico con respecto al

estudio en pacientes post docetaxel

ndash Se continua investigando esta droga en pacientes

con estadios mas tempranos de la enfermedad

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Antagonistas del receptor de

androacutegenos

V60

COU-AA-301

TRATAMIENTO DE RESISTENCIA A

CASTRACIOacuteN

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MDV3100 primer antagonista del

receptor de androacutegenos que tiene triple

accioacuten

MDV3100 enlentece el crecimiento tumoral e

induce muerte celular por medio de tres viacuteas

de accioacuten complementarias

Bloquea la unioacuten de testosterona al

receptor androgeacutenico

Impide la internalizacioacuten del RA al nuacutecleo

de la ceacutelula tumoral (traslocacioacuten nuclear)

Inhibe la unioacuten al ADN

V60

COU-AA-301

bull El objetivo primario del estudio es evaluar la

supervivencia global No utiliza corticoterapia

concomitante

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

Placebo PO daily (n = 390)

MDV3100 160 mg PO daily (n = 780)

Pacientes con mCPRC progresado

a docetaxel

(N = 1170)

V60

COU-AA-301

bull Mediana SG fue 18middot4 meses en la rama enzalutamida vs 13middot6 meses en la rama

placebo (plt0middot001)

bull Enzalutamida mejoroacute significativamente la supervivencia global tiempo a progresioacuten

de PSA y SLPr con un perfil de toxicidad bajo

bull Convulsiones en menos de 1 de los pacientes

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA G

LO

BA

L 48 meses

V60

COU-AA-301

bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses

para placebo (plt0middot001)

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA L

IBR

E D

E

PR

OG

RE

SIOacute

N R

AD

IOG

RAacute

FIC

A

V60

COU-AA-301

Conclusiones

Enzalutamida extiende de manera significativa la

supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata

metastasico resistente a castracioacuten

V60

COU-AA-301

V60

COU-AA-301

324m

302m

Otras terapias endoacutecrinas

Estroacutegenos

Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH

Supresioacuten de LH hipofisiaria

Competencia con testosterona por el receptor de

hormona esteroideo efecto citotoacutexico

Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2

semanas

Efectos secundarios

Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia

Previene peacuterdida oacutesea

Ketoconazol

Es inhibidor menos selectivo CYP17

Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos

Dosis 200-400 mg tid

Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos

Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash

Pxacutes con BAT se susp AA

N= 260

Ketoconazol400 mg tid

Hidrocortisona

Hidrocortisona

KETOCONAZOL

TR (gt50 APE) SLP APE SVG

27p=002

86 meses(ncs)

153

meses (ncs)

ABIRATERONA

TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA

SVG

62p=lt0001

165mp=0001

35 mp=01

Manejos QUIMIO-HORMONALES

E3805

CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen

Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in

Prostate Cancer

Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn

Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish

Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel

Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola

Early Chemo+ADT A debate in one slide

ndash a need for randomized phase 3 trial

bull Pro

ndash Attack de-novo testosterone

independent clones early - allow ADT

to keep PrCa in remission longer

ndash Some patients at the time of

progression are too frail for chemo

bull Conndash ADT will take cells out of

cycle and be less responsive to cytotoxics

ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy

Androgen Deprivation Therapy

Regression Re-emergence

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

E3805 ndash CHAARTED Treatment

STRATIFICATION

Extent of Mets

-High vs Low

Age

ge70 vs lt 70yo

ECOG PS

- 0-1 vs 2

CABgt 30 days

-Yes vs No

SRE Prevention

-Yes vs No

Prior Adjuvant ADT

le12 vs gt 12 months

R

A

N

D

O

M

I

Z

E

ARM A

ADT + Docetaxel

75mgm2 every 21

days for maximum

6 cycles

ARM B

ADT (androgen

deprivation therapy

alone)

Evaluate

every 3 weeks

while

receiving

docetaxel and

at week 24

then every 12

weeks

Evaluate

every 12

weeks

Follow for time

to progression

and overall

survival

Chemotherapy

at investigatorrsquos

discretion at

progression

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization

bull Intermittent ADT dosing was not allowed

bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone

Key Eligibility Criteria

bull Metastatic prostate cancer

ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue

bull Prior ADT limited to

ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24

months and no progression within 12 months of finish

bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)

bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and

neurological function suitable for docetaxel

bull No prior docetaxel

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33

improvement in median OS (with all versions)

High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases

(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Original Design

high volume only

First Revision allow

low volume

Final Design

Adjustment of

projected OS based

on new data

(S9346)

Sample size 568 600 780

Median OS

High volume ADT

24 months 24 months 33 months

(44 months in C-HT)

Median OS

Low volume ADT

Not enrolled 48 months 67 months

(89 months in C-HT)

with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)

Patient characteristics

ADT + Doc

(N=397)

ADT alone (N=393)

N N

Volume of Mets

Low 134 338 142 361

High 263 662 251 639

Gleason Score

4-6 21 59 21 61

7 96 269 82 239

8-10 240 672 240 700

Unknown 40 50

PSA (ngmL) at time of ADT start

Median 560 505

Range 04-85401 01-80560

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Primary endpoint Overall survival

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 397 101 296 576B 393 136 257 440

Pro

ba

bility

HR=061 (047-080) p=00003

Median OS

ADT + D 576 months

ADT alone 440 months

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Causes of Death

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)

N N

Due to prostate

cancer

84 832 112 836

Due to protocol Rx 1 10 0 00

Other cause 8 79 11 82

Unknown 8 79 11 82

Missing 0 2

Total 101 136

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 134 19 115 B 142 26 116

Pro

ba

bility

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 263 82 181 492B 251 110 141 322

Pro

bability

In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month

improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team

OS by extent of metastatic disease at start of ADT

High volume Low volume

p=00006

HR=060 (045-081)

Median OS

ADT + D 492 months

ADT alone 322 months

p=01398

HR=063 (034-117)

Median OS

ADT + D Not reached

ADT alone Not reached

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docetaxel

benefited all

subgroups

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docet

(N=397)

N

ADT alone (N=393)

N

Biochem Sympt Radiog PD145 174

Symptom or Radiograph PD93 133

Docetaxel 49 129

Other Chemotherapy

Cabazitaxel 43 29

Mitoxantrone ampor Platinum22 23

Hormonal Therapy

AbirateroneEnzalutamide92 79

Antiandrogenketoconazole87 99

Immunotherapy

Sipuleucel T 20 18

Radiotherapy 54 67

Therapy beyond progression

Conclusion

bull The combination of standard ADT and 6 cycles

of docetaxel significantly improved overall

survival compared to standard ADT alone in

men with hormone sensitive prostate cancer

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Clinical interpretation

bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an

appropriate option for men with metastatic prostate cancer

commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy

bull The benefit in patients with a high volume of metastases is

clear and justifies the treatment burden

ndash longer follow-up is required for patients with low volume

metastatic disease

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

TRATAMIENTO PERSONALIZADO

Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata

durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer

de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de

cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente

con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA

En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe

seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal

GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas

Caso Cliacutenico

Caacutencer Proacutestata

Dr Yamil Loacutepez Chuken

Datos Generales

NOMBRE JGJA GENERO

Masculino

EDAD 70 ANtildeOS

ORIGEN

Torreoacuten Coahuila

OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente

gerente sucursal bancaria

ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA

TABAQUISMO negativo OH (+)

social

Quiruacutergicos RTU 2007 ver

adelante

Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios

en 2004

Resto interrogado y negado

PEEA

Fecha Evento

Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con

facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo

meacutedico

Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal

RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)

Ago 2007Prostatectomiacutea Radical

Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)

Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento

Agosto

2007

Prostatectomiacutea Radical

HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no

componente neuroendocrino

Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm

Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica

loacutebulo derecho

Vesiacuteculas

SeminalesNo afectadas

Invasioacuten vascular Presente

Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula

Gleason 3+5 8

Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos

TNM pT3a N0 M0 EC III

PEEA

Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL

Sep 2007

RADIONCOLOGIacuteA

Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones

teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes

Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL

Sep 2008APE 151 ngdL

Se solicita GGO y estudios extensioacuten

Nov 2008APE 198 ngdL

GGO TT y US Abdomen negativos para AT

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia

Falla post Prostatectomiacutea

gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones

Falla post RT

Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir

Fenoacutemeno de rebote de PSA

Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE

post RT y post Cxacutes

Estudios complementarios de extensioacuten tumoral

Papel del PET CT colina

Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica

Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Nov

2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)

Enero

2009

APE 01 ngdL

TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria

Continua BAT

Enero

2009 a

Febrero

2010

APE 001 ngml (28-Ene-09)

APE 001 ngml (3-feb-09)

APE 001 ngml (6-May-09)

APE 002 ngml (1-Ago-09)

APE 009 ngml (29-Oct-09)

APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT

APE 033 ngml (29-Dic-09)

Seguimiento del casoFecha Evento

Febrero

2010

Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo

No se miden niveles testosterona

Marzo

2011

APE 393 ngdL

Asx

Sep

2011

APE 1485 ngdL

Clinicamente asx

Sep

2011 a

May

2012

Docetaxel x 10

APE 32 ngdL

Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT

GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4

costilla clinicamente asx

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Mayo 2012

Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +

Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)

APE 161 ngdL

ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS

APE 72 ngdL Sepacute12 Asx

APE 669 ngdL Agoacute12 Asx

APE 667 ngdL Novacute12 Asx

APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol

APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene

APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT

Seguimiento del casoFecha Evento

Julio

2014

Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor

por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo

Previamente estaba con zolendronato

Agosto

2013

APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento

Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa

Marzo

2014

RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y

neumoniacutea obstructiva

BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente

para IHQ)

APE 141 ngdL

Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos

Agosto

2014

Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl

Respuesta completa pulmonar

Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2

Seguimiento del caso

Fecha Evento

ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS

APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab

APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos

APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios

APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual

APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion

no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT

Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica

Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion

Actualidad del Caso

Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten

con importantes secuelas de la QT y que

progresa a la abiraterona

Opciones de manejo

Cabazitaxel

Enzalutamida

Radio 223

Page 45: Cáncer de Próstata, tratamiento endocrino

En hombres sanos la siacutentesis de androacutegenos comienza en

las glaacutendulas adrenales o en los testiacuteculos donde el

colesterol es metabolizado en hormonas

Existen dos pasos importantes en la siacutentesis de androacutegenos

bull La reaccioacuten 17α- hidroxilasa que es catalizada por

la CYP 17 y

bull La reaccioacuten 1720-liasa que tambieacuten es catalizada

por la CYP 17

Racional para desarrollo de

Abiraterona

NO olvidar prescribir terapia de remplazo de esteroides cuando se utilizan inhibidores

de CYP17 para evitar una crisis adrenal

La inhibicioacuten de la CYP 17 tiene

un espectro de accioacuten amplio

V60

COU-AA-301

Acetato Abiraterona

1000 mg diario

Placebo diario

Fase 3 multinacional multicentrico randomizado doble ciego controlado con placebo

(147 centros en 13 paises USA Europa Australia Canada)

OS (25 improvement HR 08)Endpoint Primario

bull 1195 pacientes con progresioacuten

mCRPC

bull Falla a 1 o 2 regiacutemenes de

quimioterapia una de las

cuales debe ser docetaxelbull Rand 21

bull Estratificacioacuten por

bull ECOG performance status

(0-1 vs 2)

bull Peor dolor presente en las

24 horas previas (BPI forma

simple 0-3 [ausente] vs 4-

10 [presente])

bull QMT previas (1 vs 2)

bull Tipo de progresioacuten (PSA

solo vs Radioloacutegica con o

sin progresioacuten PSA)

TRATAMIENTO

HASTA

PROGRESIacuteON

Prednisona 5mg dos vecesdiacutea

Prednisona 5mg dos vecesdiacutea

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

V60

COU-AA-301

Caracteriacutesticas de Pacientes

AA (n = 797)

Placebo (n = 398)

Total (n = 1195)

Mediana edad antildeos (rango)

690 (42-95)

690 (39-90)

690(39-95)

Raza

Blancos 933 927 931

Negros 35 38 36

Asiaticos 14 23 17

ECOG-PS 2 107 111 108

Dolor significativo presente

443 440 442

2 esquemas de QMT previas

282 284 283

Progresioacuten radioloacutegica

701 686 696

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO

V60

COU-AA-301

Caracteriacutesticas Basales de Enfermedad

AA (n = 797)

Placebo (n = 398)

Extensioacuten visceral

Osea 892 904

Ganglionar 454 415

Metastasis Visceral 290 241

Hiacutegado 113 76

Pulmoacuten 130 114

Otros organos 58 53

PSA (mediana ngmL) 1288 1377

Hemoglobina (mediana

gdL)

118 118

Fosfatasa Alcalina (median

IUL)

1335 1340

LDH (median IUL) 2230 2375

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO

V60

COU-AA-301

Mediana duracioacuten de seguimiento 202 ms

Mediana duracioacuten de tratamiento 8 ms con AA vs 4 ms con placebo

HR (95 CI) 074 (064-086)

p lt 00001

AA median OS (95 CI)

158 months (148-170)

Placebo median OS (95 CI)

112 months (104-131)

100

80

60

40

20

0

0

Su

rviv

al (

)

6 12 18 24

797

398

657

306

473

183

273

100

15

6

Time to Death (Months)

30

0

0

AA

Placebo

AA

Placebo

Fizazi et al ESMO 2011 abstract 7000 (oral presentation)

Anaacutelisis final beneficio Supervivencia Global

V60

COU-AA-301

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

El beneficio en Supervivencia obtenido es

consistente en la mayoriacutea de los subgrupos

V60

COU-AA-301

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

Mediana OS ndash AA vs Placebo

1 Liacutenea previa de QMT 171 vs 117 meses (HR=071 95 CI059-085)

2 Liacuteneas previas de QMT 142 vs 104 meses (HR=080 95 CI 061-103)

1 Liacutenea previa de QMT100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

557

275

467

214

348

130

210

72

9

5

AA

Placebo

30

0

0

100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

240

123

190

92

125

53

63

28

6

1

AA

Placebo

30

0

0

Abiraterona

171 meses

Placebo

117 meses

Abiraterona

142 mesesPlacebo

104 meses

Su

perv

ive

nc

ia(

)

Su

pe

rviv

en

cia

()

Tiempo a Muerte (Meses) Tiempo a Muerte (Meses)

2 Liacuteneas previas de QMT

Beneficio en supervivencia observado en

pacientes que recibieron 1 o 2 liacuteneas de QMT

V60

COU-AA-301

Tasa de Respuesta de PSA Total y Confirmada

Significativamente mayor en AA

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

AA Placebo

Total

Confirmed385

295

10155

p lt 00001

p lt 00001

Tasa

de R

esp

ue

sta

PS

A (

)

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

V60

COU-AA-301

Conclusiones (1)

Con mayor seguimiento la magnitud del tratamiento con

AA en supervivencia global se incremento en pacientes

con CPCR metastasico progresados a Docetaxel

ndash Mediana OS incremento de 112 a 158 meses

ndash 26 reduccioacuten del riesgo de muerte (HR = 074)

El beneficio en OS con AA fue consistente en todos los

subgrupos de pacientes

El beneficio cliacutenico se mantuvo aun en subgrupos de

pacientes difiacuteciles de tratar

ndash Pacientes antildeosos

ndash Pacientes con enfermedad visceral

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

V60

COU-AA-301

Uso de Inhibidores de la Biosiacutentesis de

Androacutegenos

V60

COU-AA-301

50 incremento en DFS radiologica and 25 incremento en OSEndpoint Primario

bull 1000 pacientes

CRPC

metastasico

asintomaacutetico o

moderadamente

sintomaacutetico

bull QMT naiumlve

bull Rand 21

bull Estratificacioacuten

ECOG

performance

status (0 vs 1)

Acetato Abiraterona

1000 mg diario

Placebo diario

Prednisona 5mg dos

vecesdiacutea

Prednisona 5mg dos

vecesdiacutea

TRATAMIENTO

HASTA

PROGRESIacuteON

V60

COU-AA-301

Abiraterona duplica el tiempo a rPFS

IA3 data rPFS assessed by investigator review at prespecified IA

100

80

60

40

20

0

0

Su

bje

cts

Witho

ut P

rog

ressio

n

or

De

ath

(

)

6 12 18 30 3624

546

542

389

244

240

133

157

78

20

7

0

0

Abiraterone

Prednisone

117

45

Months From Randomization

Abiraterone

Prednisone

Abiraterone (median mos) 165

Prednisone (median mos) 83

HR (95 CI) 053 (045-062)

p Value lt 00001

1593 21 27 33

485

406

311

176

195

99

131

62

66

20

4

0

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

V60

COU-AA-301

02 075 1 15

83

83

74

83

74

111

57

81

83

82

58

102

56

108

56

97

82

83

Variable Subgroup

Median (months)

AA Pred HR 95 CI

Favors

abiraterone

Favors

prednisone

165

164

180

167

107

207

112

166

165

149

128

194

141

166

136

194

166

163

ALL

0

1

0-1

2-3

YES

NO

lt 65

ge 65

ge 75

YES

NO

YES

NO

YES

NO

NA

Other

All subjects

Baseline ECOG

Baseline BPI

Bone metastasis only at entry

Age

Baseline PSA above median

Baseline LDH above median

Baseline ALK-P above median

Region

053

056

043

053

061

055

051

048

055

064

054

048

047

057

054

048

051

056

(045-062)

(047-067)

(030-061)

(043-065)

(044-083)

(042-071)

(041-062)

(035-066)

(046-067)

(048-084)

(043-068)

(038-061)

(038-060)

(045-071)

(043-068)

(038-061)

(040-063)

(045-071)

336542

256414

80128

208346

91147

124241

212301

100155

236387

104165

163260

173282

165259

171283

157256

179286

169275

167267

EventsN

AA Pred

271546

217416

54130

182370

68129

96238

175308

70135

201411

92185

157282

114264

139278

132268

153279

118267

143297

128249

IA3 data LDH lactate dehydrogenase ALK-P alkaline phosphatase

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

Beneficio en rPFS en los subgrupos de

pacientes

V60

COU-AA-301

Beneficio en OS para Abiraterona

IA3 data aPrespecified significance level by OrsquoBrien-Fleming Boundary = 00035

100

80

60

40

20

0

0

Su

bje

cts

Witho

ut D

ea

th (

)

6 12 18 30 3624

546

542

524

508

482

465

421

400

68

67

0

0

Abiraterone

Prednisone

333

283

Months From Randomization

Abiraterone

Prednisone

Abiraterone (median mos) 353

Prednisone (median mos) 301

HR (95 CI) 079 (066-095)

p Valuea 00151

1593 21 27 33

538

534

503

492

452

437

393

361

175

153

15

9

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

V60

COU-AA-301

Conclusiones

ndash Tanto la supervivencia global libre de progresioacuten

radioloacutegica y los end point secundarios son

favorables para los pacientes que recibieron

abiraterona

ndash El perfil de toxicidad no se modifico con respecto al

estudio en pacientes post docetaxel

ndash Se continua investigando esta droga en pacientes

con estadios mas tempranos de la enfermedad

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Antagonistas del receptor de

androacutegenos

V60

COU-AA-301

TRATAMIENTO DE RESISTENCIA A

CASTRACIOacuteN

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MDV3100 primer antagonista del

receptor de androacutegenos que tiene triple

accioacuten

MDV3100 enlentece el crecimiento tumoral e

induce muerte celular por medio de tres viacuteas

de accioacuten complementarias

Bloquea la unioacuten de testosterona al

receptor androgeacutenico

Impide la internalizacioacuten del RA al nuacutecleo

de la ceacutelula tumoral (traslocacioacuten nuclear)

Inhibe la unioacuten al ADN

V60

COU-AA-301

bull El objetivo primario del estudio es evaluar la

supervivencia global No utiliza corticoterapia

concomitante

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

Placebo PO daily (n = 390)

MDV3100 160 mg PO daily (n = 780)

Pacientes con mCPRC progresado

a docetaxel

(N = 1170)

V60

COU-AA-301

bull Mediana SG fue 18middot4 meses en la rama enzalutamida vs 13middot6 meses en la rama

placebo (plt0middot001)

bull Enzalutamida mejoroacute significativamente la supervivencia global tiempo a progresioacuten

de PSA y SLPr con un perfil de toxicidad bajo

bull Convulsiones en menos de 1 de los pacientes

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA G

LO

BA

L 48 meses

V60

COU-AA-301

bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses

para placebo (plt0middot001)

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA L

IBR

E D

E

PR

OG

RE

SIOacute

N R

AD

IOG

RAacute

FIC

A

V60

COU-AA-301

Conclusiones

Enzalutamida extiende de manera significativa la

supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata

metastasico resistente a castracioacuten

V60

COU-AA-301

V60

COU-AA-301

324m

302m

Otras terapias endoacutecrinas

Estroacutegenos

Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH

Supresioacuten de LH hipofisiaria

Competencia con testosterona por el receptor de

hormona esteroideo efecto citotoacutexico

Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2

semanas

Efectos secundarios

Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia

Previene peacuterdida oacutesea

Ketoconazol

Es inhibidor menos selectivo CYP17

Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos

Dosis 200-400 mg tid

Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos

Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash

Pxacutes con BAT se susp AA

N= 260

Ketoconazol400 mg tid

Hidrocortisona

Hidrocortisona

KETOCONAZOL

TR (gt50 APE) SLP APE SVG

27p=002

86 meses(ncs)

153

meses (ncs)

ABIRATERONA

TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA

SVG

62p=lt0001

165mp=0001

35 mp=01

Manejos QUIMIO-HORMONALES

E3805

CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen

Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in

Prostate Cancer

Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn

Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish

Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel

Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola

Early Chemo+ADT A debate in one slide

ndash a need for randomized phase 3 trial

bull Pro

ndash Attack de-novo testosterone

independent clones early - allow ADT

to keep PrCa in remission longer

ndash Some patients at the time of

progression are too frail for chemo

bull Conndash ADT will take cells out of

cycle and be less responsive to cytotoxics

ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy

Androgen Deprivation Therapy

Regression Re-emergence

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

E3805 ndash CHAARTED Treatment

STRATIFICATION

Extent of Mets

-High vs Low

Age

ge70 vs lt 70yo

ECOG PS

- 0-1 vs 2

CABgt 30 days

-Yes vs No

SRE Prevention

-Yes vs No

Prior Adjuvant ADT

le12 vs gt 12 months

R

A

N

D

O

M

I

Z

E

ARM A

ADT + Docetaxel

75mgm2 every 21

days for maximum

6 cycles

ARM B

ADT (androgen

deprivation therapy

alone)

Evaluate

every 3 weeks

while

receiving

docetaxel and

at week 24

then every 12

weeks

Evaluate

every 12

weeks

Follow for time

to progression

and overall

survival

Chemotherapy

at investigatorrsquos

discretion at

progression

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization

bull Intermittent ADT dosing was not allowed

bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone

Key Eligibility Criteria

bull Metastatic prostate cancer

ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue

bull Prior ADT limited to

ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24

months and no progression within 12 months of finish

bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)

bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and

neurological function suitable for docetaxel

bull No prior docetaxel

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33

improvement in median OS (with all versions)

High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases

(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Original Design

high volume only

First Revision allow

low volume

Final Design

Adjustment of

projected OS based

on new data

(S9346)

Sample size 568 600 780

Median OS

High volume ADT

24 months 24 months 33 months

(44 months in C-HT)

Median OS

Low volume ADT

Not enrolled 48 months 67 months

(89 months in C-HT)

with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)

Patient characteristics

ADT + Doc

(N=397)

ADT alone (N=393)

N N

Volume of Mets

Low 134 338 142 361

High 263 662 251 639

Gleason Score

4-6 21 59 21 61

7 96 269 82 239

8-10 240 672 240 700

Unknown 40 50

PSA (ngmL) at time of ADT start

Median 560 505

Range 04-85401 01-80560

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Primary endpoint Overall survival

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 397 101 296 576B 393 136 257 440

Pro

ba

bility

HR=061 (047-080) p=00003

Median OS

ADT + D 576 months

ADT alone 440 months

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Causes of Death

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)

N N

Due to prostate

cancer

84 832 112 836

Due to protocol Rx 1 10 0 00

Other cause 8 79 11 82

Unknown 8 79 11 82

Missing 0 2

Total 101 136

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 134 19 115 B 142 26 116

Pro

ba

bility

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 263 82 181 492B 251 110 141 322

Pro

bability

In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month

improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team

OS by extent of metastatic disease at start of ADT

High volume Low volume

p=00006

HR=060 (045-081)

Median OS

ADT + D 492 months

ADT alone 322 months

p=01398

HR=063 (034-117)

Median OS

ADT + D Not reached

ADT alone Not reached

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docetaxel

benefited all

subgroups

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docet

(N=397)

N

ADT alone (N=393)

N

Biochem Sympt Radiog PD145 174

Symptom or Radiograph PD93 133

Docetaxel 49 129

Other Chemotherapy

Cabazitaxel 43 29

Mitoxantrone ampor Platinum22 23

Hormonal Therapy

AbirateroneEnzalutamide92 79

Antiandrogenketoconazole87 99

Immunotherapy

Sipuleucel T 20 18

Radiotherapy 54 67

Therapy beyond progression

Conclusion

bull The combination of standard ADT and 6 cycles

of docetaxel significantly improved overall

survival compared to standard ADT alone in

men with hormone sensitive prostate cancer

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Clinical interpretation

bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an

appropriate option for men with metastatic prostate cancer

commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy

bull The benefit in patients with a high volume of metastases is

clear and justifies the treatment burden

ndash longer follow-up is required for patients with low volume

metastatic disease

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

TRATAMIENTO PERSONALIZADO

Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata

durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer

de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de

cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente

con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA

En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe

seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal

GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas

Caso Cliacutenico

Caacutencer Proacutestata

Dr Yamil Loacutepez Chuken

Datos Generales

NOMBRE JGJA GENERO

Masculino

EDAD 70 ANtildeOS

ORIGEN

Torreoacuten Coahuila

OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente

gerente sucursal bancaria

ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA

TABAQUISMO negativo OH (+)

social

Quiruacutergicos RTU 2007 ver

adelante

Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios

en 2004

Resto interrogado y negado

PEEA

Fecha Evento

Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con

facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo

meacutedico

Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal

RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)

Ago 2007Prostatectomiacutea Radical

Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)

Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento

Agosto

2007

Prostatectomiacutea Radical

HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no

componente neuroendocrino

Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm

Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica

loacutebulo derecho

Vesiacuteculas

SeminalesNo afectadas

Invasioacuten vascular Presente

Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula

Gleason 3+5 8

Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos

TNM pT3a N0 M0 EC III

PEEA

Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL

Sep 2007

RADIONCOLOGIacuteA

Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones

teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes

Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL

Sep 2008APE 151 ngdL

Se solicita GGO y estudios extensioacuten

Nov 2008APE 198 ngdL

GGO TT y US Abdomen negativos para AT

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia

Falla post Prostatectomiacutea

gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones

Falla post RT

Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir

Fenoacutemeno de rebote de PSA

Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE

post RT y post Cxacutes

Estudios complementarios de extensioacuten tumoral

Papel del PET CT colina

Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica

Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Nov

2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)

Enero

2009

APE 01 ngdL

TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria

Continua BAT

Enero

2009 a

Febrero

2010

APE 001 ngml (28-Ene-09)

APE 001 ngml (3-feb-09)

APE 001 ngml (6-May-09)

APE 002 ngml (1-Ago-09)

APE 009 ngml (29-Oct-09)

APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT

APE 033 ngml (29-Dic-09)

Seguimiento del casoFecha Evento

Febrero

2010

Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo

No se miden niveles testosterona

Marzo

2011

APE 393 ngdL

Asx

Sep

2011

APE 1485 ngdL

Clinicamente asx

Sep

2011 a

May

2012

Docetaxel x 10

APE 32 ngdL

Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT

GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4

costilla clinicamente asx

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Mayo 2012

Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +

Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)

APE 161 ngdL

ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS

APE 72 ngdL Sepacute12 Asx

APE 669 ngdL Agoacute12 Asx

APE 667 ngdL Novacute12 Asx

APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol

APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene

APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT

Seguimiento del casoFecha Evento

Julio

2014

Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor

por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo

Previamente estaba con zolendronato

Agosto

2013

APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento

Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa

Marzo

2014

RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y

neumoniacutea obstructiva

BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente

para IHQ)

APE 141 ngdL

Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos

Agosto

2014

Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl

Respuesta completa pulmonar

Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2

Seguimiento del caso

Fecha Evento

ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS

APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab

APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos

APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios

APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual

APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion

no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT

Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica

Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion

Actualidad del Caso

Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten

con importantes secuelas de la QT y que

progresa a la abiraterona

Opciones de manejo

Cabazitaxel

Enzalutamida

Radio 223

Page 46: Cáncer de Próstata, tratamiento endocrino

NO olvidar prescribir terapia de remplazo de esteroides cuando se utilizan inhibidores

de CYP17 para evitar una crisis adrenal

La inhibicioacuten de la CYP 17 tiene

un espectro de accioacuten amplio

V60

COU-AA-301

Acetato Abiraterona

1000 mg diario

Placebo diario

Fase 3 multinacional multicentrico randomizado doble ciego controlado con placebo

(147 centros en 13 paises USA Europa Australia Canada)

OS (25 improvement HR 08)Endpoint Primario

bull 1195 pacientes con progresioacuten

mCRPC

bull Falla a 1 o 2 regiacutemenes de

quimioterapia una de las

cuales debe ser docetaxelbull Rand 21

bull Estratificacioacuten por

bull ECOG performance status

(0-1 vs 2)

bull Peor dolor presente en las

24 horas previas (BPI forma

simple 0-3 [ausente] vs 4-

10 [presente])

bull QMT previas (1 vs 2)

bull Tipo de progresioacuten (PSA

solo vs Radioloacutegica con o

sin progresioacuten PSA)

TRATAMIENTO

HASTA

PROGRESIacuteON

Prednisona 5mg dos vecesdiacutea

Prednisona 5mg dos vecesdiacutea

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

V60

COU-AA-301

Caracteriacutesticas de Pacientes

AA (n = 797)

Placebo (n = 398)

Total (n = 1195)

Mediana edad antildeos (rango)

690 (42-95)

690 (39-90)

690(39-95)

Raza

Blancos 933 927 931

Negros 35 38 36

Asiaticos 14 23 17

ECOG-PS 2 107 111 108

Dolor significativo presente

443 440 442

2 esquemas de QMT previas

282 284 283

Progresioacuten radioloacutegica

701 686 696

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO

V60

COU-AA-301

Caracteriacutesticas Basales de Enfermedad

AA (n = 797)

Placebo (n = 398)

Extensioacuten visceral

Osea 892 904

Ganglionar 454 415

Metastasis Visceral 290 241

Hiacutegado 113 76

Pulmoacuten 130 114

Otros organos 58 53

PSA (mediana ngmL) 1288 1377

Hemoglobina (mediana

gdL)

118 118

Fosfatasa Alcalina (median

IUL)

1335 1340

LDH (median IUL) 2230 2375

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO

V60

COU-AA-301

Mediana duracioacuten de seguimiento 202 ms

Mediana duracioacuten de tratamiento 8 ms con AA vs 4 ms con placebo

HR (95 CI) 074 (064-086)

p lt 00001

AA median OS (95 CI)

158 months (148-170)

Placebo median OS (95 CI)

112 months (104-131)

100

80

60

40

20

0

0

Su

rviv

al (

)

6 12 18 24

797

398

657

306

473

183

273

100

15

6

Time to Death (Months)

30

0

0

AA

Placebo

AA

Placebo

Fizazi et al ESMO 2011 abstract 7000 (oral presentation)

Anaacutelisis final beneficio Supervivencia Global

V60

COU-AA-301

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

El beneficio en Supervivencia obtenido es

consistente en la mayoriacutea de los subgrupos

V60

COU-AA-301

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

Mediana OS ndash AA vs Placebo

1 Liacutenea previa de QMT 171 vs 117 meses (HR=071 95 CI059-085)

2 Liacuteneas previas de QMT 142 vs 104 meses (HR=080 95 CI 061-103)

1 Liacutenea previa de QMT100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

557

275

467

214

348

130

210

72

9

5

AA

Placebo

30

0

0

100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

240

123

190

92

125

53

63

28

6

1

AA

Placebo

30

0

0

Abiraterona

171 meses

Placebo

117 meses

Abiraterona

142 mesesPlacebo

104 meses

Su

perv

ive

nc

ia(

)

Su

pe

rviv

en

cia

()

Tiempo a Muerte (Meses) Tiempo a Muerte (Meses)

2 Liacuteneas previas de QMT

Beneficio en supervivencia observado en

pacientes que recibieron 1 o 2 liacuteneas de QMT

V60

COU-AA-301

Tasa de Respuesta de PSA Total y Confirmada

Significativamente mayor en AA

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

AA Placebo

Total

Confirmed385

295

10155

p lt 00001

p lt 00001

Tasa

de R

esp

ue

sta

PS

A (

)

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

V60

COU-AA-301

Conclusiones (1)

Con mayor seguimiento la magnitud del tratamiento con

AA en supervivencia global se incremento en pacientes

con CPCR metastasico progresados a Docetaxel

ndash Mediana OS incremento de 112 a 158 meses

ndash 26 reduccioacuten del riesgo de muerte (HR = 074)

El beneficio en OS con AA fue consistente en todos los

subgrupos de pacientes

El beneficio cliacutenico se mantuvo aun en subgrupos de

pacientes difiacuteciles de tratar

ndash Pacientes antildeosos

ndash Pacientes con enfermedad visceral

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

V60

COU-AA-301

Uso de Inhibidores de la Biosiacutentesis de

Androacutegenos

V60

COU-AA-301

50 incremento en DFS radiologica and 25 incremento en OSEndpoint Primario

bull 1000 pacientes

CRPC

metastasico

asintomaacutetico o

moderadamente

sintomaacutetico

bull QMT naiumlve

bull Rand 21

bull Estratificacioacuten

ECOG

performance

status (0 vs 1)

Acetato Abiraterona

1000 mg diario

Placebo diario

Prednisona 5mg dos

vecesdiacutea

Prednisona 5mg dos

vecesdiacutea

TRATAMIENTO

HASTA

PROGRESIacuteON

V60

COU-AA-301

Abiraterona duplica el tiempo a rPFS

IA3 data rPFS assessed by investigator review at prespecified IA

100

80

60

40

20

0

0

Su

bje

cts

Witho

ut P

rog

ressio

n

or

De

ath

(

)

6 12 18 30 3624

546

542

389

244

240

133

157

78

20

7

0

0

Abiraterone

Prednisone

117

45

Months From Randomization

Abiraterone

Prednisone

Abiraterone (median mos) 165

Prednisone (median mos) 83

HR (95 CI) 053 (045-062)

p Value lt 00001

1593 21 27 33

485

406

311

176

195

99

131

62

66

20

4

0

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

V60

COU-AA-301

02 075 1 15

83

83

74

83

74

111

57

81

83

82

58

102

56

108

56

97

82

83

Variable Subgroup

Median (months)

AA Pred HR 95 CI

Favors

abiraterone

Favors

prednisone

165

164

180

167

107

207

112

166

165

149

128

194

141

166

136

194

166

163

ALL

0

1

0-1

2-3

YES

NO

lt 65

ge 65

ge 75

YES

NO

YES

NO

YES

NO

NA

Other

All subjects

Baseline ECOG

Baseline BPI

Bone metastasis only at entry

Age

Baseline PSA above median

Baseline LDH above median

Baseline ALK-P above median

Region

053

056

043

053

061

055

051

048

055

064

054

048

047

057

054

048

051

056

(045-062)

(047-067)

(030-061)

(043-065)

(044-083)

(042-071)

(041-062)

(035-066)

(046-067)

(048-084)

(043-068)

(038-061)

(038-060)

(045-071)

(043-068)

(038-061)

(040-063)

(045-071)

336542

256414

80128

208346

91147

124241

212301

100155

236387

104165

163260

173282

165259

171283

157256

179286

169275

167267

EventsN

AA Pred

271546

217416

54130

182370

68129

96238

175308

70135

201411

92185

157282

114264

139278

132268

153279

118267

143297

128249

IA3 data LDH lactate dehydrogenase ALK-P alkaline phosphatase

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

Beneficio en rPFS en los subgrupos de

pacientes

V60

COU-AA-301

Beneficio en OS para Abiraterona

IA3 data aPrespecified significance level by OrsquoBrien-Fleming Boundary = 00035

100

80

60

40

20

0

0

Su

bje

cts

Witho

ut D

ea

th (

)

6 12 18 30 3624

546

542

524

508

482

465

421

400

68

67

0

0

Abiraterone

Prednisone

333

283

Months From Randomization

Abiraterone

Prednisone

Abiraterone (median mos) 353

Prednisone (median mos) 301

HR (95 CI) 079 (066-095)

p Valuea 00151

1593 21 27 33

538

534

503

492

452

437

393

361

175

153

15

9

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

V60

COU-AA-301

Conclusiones

ndash Tanto la supervivencia global libre de progresioacuten

radioloacutegica y los end point secundarios son

favorables para los pacientes que recibieron

abiraterona

ndash El perfil de toxicidad no se modifico con respecto al

estudio en pacientes post docetaxel

ndash Se continua investigando esta droga en pacientes

con estadios mas tempranos de la enfermedad

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Antagonistas del receptor de

androacutegenos

V60

COU-AA-301

TRATAMIENTO DE RESISTENCIA A

CASTRACIOacuteN

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MDV3100 primer antagonista del

receptor de androacutegenos que tiene triple

accioacuten

MDV3100 enlentece el crecimiento tumoral e

induce muerte celular por medio de tres viacuteas

de accioacuten complementarias

Bloquea la unioacuten de testosterona al

receptor androgeacutenico

Impide la internalizacioacuten del RA al nuacutecleo

de la ceacutelula tumoral (traslocacioacuten nuclear)

Inhibe la unioacuten al ADN

V60

COU-AA-301

bull El objetivo primario del estudio es evaluar la

supervivencia global No utiliza corticoterapia

concomitante

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

Placebo PO daily (n = 390)

MDV3100 160 mg PO daily (n = 780)

Pacientes con mCPRC progresado

a docetaxel

(N = 1170)

V60

COU-AA-301

bull Mediana SG fue 18middot4 meses en la rama enzalutamida vs 13middot6 meses en la rama

placebo (plt0middot001)

bull Enzalutamida mejoroacute significativamente la supervivencia global tiempo a progresioacuten

de PSA y SLPr con un perfil de toxicidad bajo

bull Convulsiones en menos de 1 de los pacientes

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA G

LO

BA

L 48 meses

V60

COU-AA-301

bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses

para placebo (plt0middot001)

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA L

IBR

E D

E

PR

OG

RE

SIOacute

N R

AD

IOG

RAacute

FIC

A

V60

COU-AA-301

Conclusiones

Enzalutamida extiende de manera significativa la

supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata

metastasico resistente a castracioacuten

V60

COU-AA-301

V60

COU-AA-301

324m

302m

Otras terapias endoacutecrinas

Estroacutegenos

Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH

Supresioacuten de LH hipofisiaria

Competencia con testosterona por el receptor de

hormona esteroideo efecto citotoacutexico

Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2

semanas

Efectos secundarios

Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia

Previene peacuterdida oacutesea

Ketoconazol

Es inhibidor menos selectivo CYP17

Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos

Dosis 200-400 mg tid

Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos

Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash

Pxacutes con BAT se susp AA

N= 260

Ketoconazol400 mg tid

Hidrocortisona

Hidrocortisona

KETOCONAZOL

TR (gt50 APE) SLP APE SVG

27p=002

86 meses(ncs)

153

meses (ncs)

ABIRATERONA

TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA

SVG

62p=lt0001

165mp=0001

35 mp=01

Manejos QUIMIO-HORMONALES

E3805

CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen

Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in

Prostate Cancer

Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn

Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish

Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel

Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola

Early Chemo+ADT A debate in one slide

ndash a need for randomized phase 3 trial

bull Pro

ndash Attack de-novo testosterone

independent clones early - allow ADT

to keep PrCa in remission longer

ndash Some patients at the time of

progression are too frail for chemo

bull Conndash ADT will take cells out of

cycle and be less responsive to cytotoxics

ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy

Androgen Deprivation Therapy

Regression Re-emergence

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

E3805 ndash CHAARTED Treatment

STRATIFICATION

Extent of Mets

-High vs Low

Age

ge70 vs lt 70yo

ECOG PS

- 0-1 vs 2

CABgt 30 days

-Yes vs No

SRE Prevention

-Yes vs No

Prior Adjuvant ADT

le12 vs gt 12 months

R

A

N

D

O

M

I

Z

E

ARM A

ADT + Docetaxel

75mgm2 every 21

days for maximum

6 cycles

ARM B

ADT (androgen

deprivation therapy

alone)

Evaluate

every 3 weeks

while

receiving

docetaxel and

at week 24

then every 12

weeks

Evaluate

every 12

weeks

Follow for time

to progression

and overall

survival

Chemotherapy

at investigatorrsquos

discretion at

progression

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization

bull Intermittent ADT dosing was not allowed

bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone

Key Eligibility Criteria

bull Metastatic prostate cancer

ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue

bull Prior ADT limited to

ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24

months and no progression within 12 months of finish

bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)

bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and

neurological function suitable for docetaxel

bull No prior docetaxel

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33

improvement in median OS (with all versions)

High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases

(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Original Design

high volume only

First Revision allow

low volume

Final Design

Adjustment of

projected OS based

on new data

(S9346)

Sample size 568 600 780

Median OS

High volume ADT

24 months 24 months 33 months

(44 months in C-HT)

Median OS

Low volume ADT

Not enrolled 48 months 67 months

(89 months in C-HT)

with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)

Patient characteristics

ADT + Doc

(N=397)

ADT alone (N=393)

N N

Volume of Mets

Low 134 338 142 361

High 263 662 251 639

Gleason Score

4-6 21 59 21 61

7 96 269 82 239

8-10 240 672 240 700

Unknown 40 50

PSA (ngmL) at time of ADT start

Median 560 505

Range 04-85401 01-80560

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Primary endpoint Overall survival

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 397 101 296 576B 393 136 257 440

Pro

ba

bility

HR=061 (047-080) p=00003

Median OS

ADT + D 576 months

ADT alone 440 months

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Causes of Death

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)

N N

Due to prostate

cancer

84 832 112 836

Due to protocol Rx 1 10 0 00

Other cause 8 79 11 82

Unknown 8 79 11 82

Missing 0 2

Total 101 136

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 134 19 115 B 142 26 116

Pro

ba

bility

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 263 82 181 492B 251 110 141 322

Pro

bability

In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month

improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team

OS by extent of metastatic disease at start of ADT

High volume Low volume

p=00006

HR=060 (045-081)

Median OS

ADT + D 492 months

ADT alone 322 months

p=01398

HR=063 (034-117)

Median OS

ADT + D Not reached

ADT alone Not reached

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docetaxel

benefited all

subgroups

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docet

(N=397)

N

ADT alone (N=393)

N

Biochem Sympt Radiog PD145 174

Symptom or Radiograph PD93 133

Docetaxel 49 129

Other Chemotherapy

Cabazitaxel 43 29

Mitoxantrone ampor Platinum22 23

Hormonal Therapy

AbirateroneEnzalutamide92 79

Antiandrogenketoconazole87 99

Immunotherapy

Sipuleucel T 20 18

Radiotherapy 54 67

Therapy beyond progression

Conclusion

bull The combination of standard ADT and 6 cycles

of docetaxel significantly improved overall

survival compared to standard ADT alone in

men with hormone sensitive prostate cancer

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Clinical interpretation

bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an

appropriate option for men with metastatic prostate cancer

commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy

bull The benefit in patients with a high volume of metastases is

clear and justifies the treatment burden

ndash longer follow-up is required for patients with low volume

metastatic disease

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

TRATAMIENTO PERSONALIZADO

Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata

durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer

de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de

cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente

con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA

En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe

seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal

GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas

Caso Cliacutenico

Caacutencer Proacutestata

Dr Yamil Loacutepez Chuken

Datos Generales

NOMBRE JGJA GENERO

Masculino

EDAD 70 ANtildeOS

ORIGEN

Torreoacuten Coahuila

OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente

gerente sucursal bancaria

ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA

TABAQUISMO negativo OH (+)

social

Quiruacutergicos RTU 2007 ver

adelante

Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios

en 2004

Resto interrogado y negado

PEEA

Fecha Evento

Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con

facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo

meacutedico

Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal

RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)

Ago 2007Prostatectomiacutea Radical

Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)

Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento

Agosto

2007

Prostatectomiacutea Radical

HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no

componente neuroendocrino

Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm

Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica

loacutebulo derecho

Vesiacuteculas

SeminalesNo afectadas

Invasioacuten vascular Presente

Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula

Gleason 3+5 8

Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos

TNM pT3a N0 M0 EC III

PEEA

Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL

Sep 2007

RADIONCOLOGIacuteA

Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones

teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes

Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL

Sep 2008APE 151 ngdL

Se solicita GGO y estudios extensioacuten

Nov 2008APE 198 ngdL

GGO TT y US Abdomen negativos para AT

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia

Falla post Prostatectomiacutea

gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones

Falla post RT

Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir

Fenoacutemeno de rebote de PSA

Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE

post RT y post Cxacutes

Estudios complementarios de extensioacuten tumoral

Papel del PET CT colina

Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica

Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Nov

2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)

Enero

2009

APE 01 ngdL

TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria

Continua BAT

Enero

2009 a

Febrero

2010

APE 001 ngml (28-Ene-09)

APE 001 ngml (3-feb-09)

APE 001 ngml (6-May-09)

APE 002 ngml (1-Ago-09)

APE 009 ngml (29-Oct-09)

APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT

APE 033 ngml (29-Dic-09)

Seguimiento del casoFecha Evento

Febrero

2010

Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo

No se miden niveles testosterona

Marzo

2011

APE 393 ngdL

Asx

Sep

2011

APE 1485 ngdL

Clinicamente asx

Sep

2011 a

May

2012

Docetaxel x 10

APE 32 ngdL

Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT

GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4

costilla clinicamente asx

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Mayo 2012

Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +

Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)

APE 161 ngdL

ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS

APE 72 ngdL Sepacute12 Asx

APE 669 ngdL Agoacute12 Asx

APE 667 ngdL Novacute12 Asx

APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol

APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene

APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT

Seguimiento del casoFecha Evento

Julio

2014

Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor

por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo

Previamente estaba con zolendronato

Agosto

2013

APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento

Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa

Marzo

2014

RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y

neumoniacutea obstructiva

BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente

para IHQ)

APE 141 ngdL

Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos

Agosto

2014

Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl

Respuesta completa pulmonar

Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2

Seguimiento del caso

Fecha Evento

ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS

APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab

APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos

APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios

APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual

APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion

no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT

Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica

Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion

Actualidad del Caso

Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten

con importantes secuelas de la QT y que

progresa a la abiraterona

Opciones de manejo

Cabazitaxel

Enzalutamida

Radio 223

Page 47: Cáncer de Próstata, tratamiento endocrino

La inhibicioacuten de la CYP 17 tiene

un espectro de accioacuten amplio

V60

COU-AA-301

Acetato Abiraterona

1000 mg diario

Placebo diario

Fase 3 multinacional multicentrico randomizado doble ciego controlado con placebo

(147 centros en 13 paises USA Europa Australia Canada)

OS (25 improvement HR 08)Endpoint Primario

bull 1195 pacientes con progresioacuten

mCRPC

bull Falla a 1 o 2 regiacutemenes de

quimioterapia una de las

cuales debe ser docetaxelbull Rand 21

bull Estratificacioacuten por

bull ECOG performance status

(0-1 vs 2)

bull Peor dolor presente en las

24 horas previas (BPI forma

simple 0-3 [ausente] vs 4-

10 [presente])

bull QMT previas (1 vs 2)

bull Tipo de progresioacuten (PSA

solo vs Radioloacutegica con o

sin progresioacuten PSA)

TRATAMIENTO

HASTA

PROGRESIacuteON

Prednisona 5mg dos vecesdiacutea

Prednisona 5mg dos vecesdiacutea

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

V60

COU-AA-301

Caracteriacutesticas de Pacientes

AA (n = 797)

Placebo (n = 398)

Total (n = 1195)

Mediana edad antildeos (rango)

690 (42-95)

690 (39-90)

690(39-95)

Raza

Blancos 933 927 931

Negros 35 38 36

Asiaticos 14 23 17

ECOG-PS 2 107 111 108

Dolor significativo presente

443 440 442

2 esquemas de QMT previas

282 284 283

Progresioacuten radioloacutegica

701 686 696

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO

V60

COU-AA-301

Caracteriacutesticas Basales de Enfermedad

AA (n = 797)

Placebo (n = 398)

Extensioacuten visceral

Osea 892 904

Ganglionar 454 415

Metastasis Visceral 290 241

Hiacutegado 113 76

Pulmoacuten 130 114

Otros organos 58 53

PSA (mediana ngmL) 1288 1377

Hemoglobina (mediana

gdL)

118 118

Fosfatasa Alcalina (median

IUL)

1335 1340

LDH (median IUL) 2230 2375

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO

V60

COU-AA-301

Mediana duracioacuten de seguimiento 202 ms

Mediana duracioacuten de tratamiento 8 ms con AA vs 4 ms con placebo

HR (95 CI) 074 (064-086)

p lt 00001

AA median OS (95 CI)

158 months (148-170)

Placebo median OS (95 CI)

112 months (104-131)

100

80

60

40

20

0

0

Su

rviv

al (

)

6 12 18 24

797

398

657

306

473

183

273

100

15

6

Time to Death (Months)

30

0

0

AA

Placebo

AA

Placebo

Fizazi et al ESMO 2011 abstract 7000 (oral presentation)

Anaacutelisis final beneficio Supervivencia Global

V60

COU-AA-301

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

El beneficio en Supervivencia obtenido es

consistente en la mayoriacutea de los subgrupos

V60

COU-AA-301

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

Mediana OS ndash AA vs Placebo

1 Liacutenea previa de QMT 171 vs 117 meses (HR=071 95 CI059-085)

2 Liacuteneas previas de QMT 142 vs 104 meses (HR=080 95 CI 061-103)

1 Liacutenea previa de QMT100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

557

275

467

214

348

130

210

72

9

5

AA

Placebo

30

0

0

100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

240

123

190

92

125

53

63

28

6

1

AA

Placebo

30

0

0

Abiraterona

171 meses

Placebo

117 meses

Abiraterona

142 mesesPlacebo

104 meses

Su

perv

ive

nc

ia(

)

Su

pe

rviv

en

cia

()

Tiempo a Muerte (Meses) Tiempo a Muerte (Meses)

2 Liacuteneas previas de QMT

Beneficio en supervivencia observado en

pacientes que recibieron 1 o 2 liacuteneas de QMT

V60

COU-AA-301

Tasa de Respuesta de PSA Total y Confirmada

Significativamente mayor en AA

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

AA Placebo

Total

Confirmed385

295

10155

p lt 00001

p lt 00001

Tasa

de R

esp

ue

sta

PS

A (

)

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

V60

COU-AA-301

Conclusiones (1)

Con mayor seguimiento la magnitud del tratamiento con

AA en supervivencia global se incremento en pacientes

con CPCR metastasico progresados a Docetaxel

ndash Mediana OS incremento de 112 a 158 meses

ndash 26 reduccioacuten del riesgo de muerte (HR = 074)

El beneficio en OS con AA fue consistente en todos los

subgrupos de pacientes

El beneficio cliacutenico se mantuvo aun en subgrupos de

pacientes difiacuteciles de tratar

ndash Pacientes antildeosos

ndash Pacientes con enfermedad visceral

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

V60

COU-AA-301

Uso de Inhibidores de la Biosiacutentesis de

Androacutegenos

V60

COU-AA-301

50 incremento en DFS radiologica and 25 incremento en OSEndpoint Primario

bull 1000 pacientes

CRPC

metastasico

asintomaacutetico o

moderadamente

sintomaacutetico

bull QMT naiumlve

bull Rand 21

bull Estratificacioacuten

ECOG

performance

status (0 vs 1)

Acetato Abiraterona

1000 mg diario

Placebo diario

Prednisona 5mg dos

vecesdiacutea

Prednisona 5mg dos

vecesdiacutea

TRATAMIENTO

HASTA

PROGRESIacuteON

V60

COU-AA-301

Abiraterona duplica el tiempo a rPFS

IA3 data rPFS assessed by investigator review at prespecified IA

100

80

60

40

20

0

0

Su

bje

cts

Witho

ut P

rog

ressio

n

or

De

ath

(

)

6 12 18 30 3624

546

542

389

244

240

133

157

78

20

7

0

0

Abiraterone

Prednisone

117

45

Months From Randomization

Abiraterone

Prednisone

Abiraterone (median mos) 165

Prednisone (median mos) 83

HR (95 CI) 053 (045-062)

p Value lt 00001

1593 21 27 33

485

406

311

176

195

99

131

62

66

20

4

0

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

V60

COU-AA-301

02 075 1 15

83

83

74

83

74

111

57

81

83

82

58

102

56

108

56

97

82

83

Variable Subgroup

Median (months)

AA Pred HR 95 CI

Favors

abiraterone

Favors

prednisone

165

164

180

167

107

207

112

166

165

149

128

194

141

166

136

194

166

163

ALL

0

1

0-1

2-3

YES

NO

lt 65

ge 65

ge 75

YES

NO

YES

NO

YES

NO

NA

Other

All subjects

Baseline ECOG

Baseline BPI

Bone metastasis only at entry

Age

Baseline PSA above median

Baseline LDH above median

Baseline ALK-P above median

Region

053

056

043

053

061

055

051

048

055

064

054

048

047

057

054

048

051

056

(045-062)

(047-067)

(030-061)

(043-065)

(044-083)

(042-071)

(041-062)

(035-066)

(046-067)

(048-084)

(043-068)

(038-061)

(038-060)

(045-071)

(043-068)

(038-061)

(040-063)

(045-071)

336542

256414

80128

208346

91147

124241

212301

100155

236387

104165

163260

173282

165259

171283

157256

179286

169275

167267

EventsN

AA Pred

271546

217416

54130

182370

68129

96238

175308

70135

201411

92185

157282

114264

139278

132268

153279

118267

143297

128249

IA3 data LDH lactate dehydrogenase ALK-P alkaline phosphatase

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

Beneficio en rPFS en los subgrupos de

pacientes

V60

COU-AA-301

Beneficio en OS para Abiraterona

IA3 data aPrespecified significance level by OrsquoBrien-Fleming Boundary = 00035

100

80

60

40

20

0

0

Su

bje

cts

Witho

ut D

ea

th (

)

6 12 18 30 3624

546

542

524

508

482

465

421

400

68

67

0

0

Abiraterone

Prednisone

333

283

Months From Randomization

Abiraterone

Prednisone

Abiraterone (median mos) 353

Prednisone (median mos) 301

HR (95 CI) 079 (066-095)

p Valuea 00151

1593 21 27 33

538

534

503

492

452

437

393

361

175

153

15

9

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

V60

COU-AA-301

Conclusiones

ndash Tanto la supervivencia global libre de progresioacuten

radioloacutegica y los end point secundarios son

favorables para los pacientes que recibieron

abiraterona

ndash El perfil de toxicidad no se modifico con respecto al

estudio en pacientes post docetaxel

ndash Se continua investigando esta droga en pacientes

con estadios mas tempranos de la enfermedad

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Antagonistas del receptor de

androacutegenos

V60

COU-AA-301

TRATAMIENTO DE RESISTENCIA A

CASTRACIOacuteN

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MDV3100 primer antagonista del

receptor de androacutegenos que tiene triple

accioacuten

MDV3100 enlentece el crecimiento tumoral e

induce muerte celular por medio de tres viacuteas

de accioacuten complementarias

Bloquea la unioacuten de testosterona al

receptor androgeacutenico

Impide la internalizacioacuten del RA al nuacutecleo

de la ceacutelula tumoral (traslocacioacuten nuclear)

Inhibe la unioacuten al ADN

V60

COU-AA-301

bull El objetivo primario del estudio es evaluar la

supervivencia global No utiliza corticoterapia

concomitante

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

Placebo PO daily (n = 390)

MDV3100 160 mg PO daily (n = 780)

Pacientes con mCPRC progresado

a docetaxel

(N = 1170)

V60

COU-AA-301

bull Mediana SG fue 18middot4 meses en la rama enzalutamida vs 13middot6 meses en la rama

placebo (plt0middot001)

bull Enzalutamida mejoroacute significativamente la supervivencia global tiempo a progresioacuten

de PSA y SLPr con un perfil de toxicidad bajo

bull Convulsiones en menos de 1 de los pacientes

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA G

LO

BA

L 48 meses

V60

COU-AA-301

bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses

para placebo (plt0middot001)

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA L

IBR

E D

E

PR

OG

RE

SIOacute

N R

AD

IOG

RAacute

FIC

A

V60

COU-AA-301

Conclusiones

Enzalutamida extiende de manera significativa la

supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata

metastasico resistente a castracioacuten

V60

COU-AA-301

V60

COU-AA-301

324m

302m

Otras terapias endoacutecrinas

Estroacutegenos

Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH

Supresioacuten de LH hipofisiaria

Competencia con testosterona por el receptor de

hormona esteroideo efecto citotoacutexico

Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2

semanas

Efectos secundarios

Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia

Previene peacuterdida oacutesea

Ketoconazol

Es inhibidor menos selectivo CYP17

Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos

Dosis 200-400 mg tid

Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos

Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash

Pxacutes con BAT se susp AA

N= 260

Ketoconazol400 mg tid

Hidrocortisona

Hidrocortisona

KETOCONAZOL

TR (gt50 APE) SLP APE SVG

27p=002

86 meses(ncs)

153

meses (ncs)

ABIRATERONA

TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA

SVG

62p=lt0001

165mp=0001

35 mp=01

Manejos QUIMIO-HORMONALES

E3805

CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen

Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in

Prostate Cancer

Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn

Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish

Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel

Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola

Early Chemo+ADT A debate in one slide

ndash a need for randomized phase 3 trial

bull Pro

ndash Attack de-novo testosterone

independent clones early - allow ADT

to keep PrCa in remission longer

ndash Some patients at the time of

progression are too frail for chemo

bull Conndash ADT will take cells out of

cycle and be less responsive to cytotoxics

ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy

Androgen Deprivation Therapy

Regression Re-emergence

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

E3805 ndash CHAARTED Treatment

STRATIFICATION

Extent of Mets

-High vs Low

Age

ge70 vs lt 70yo

ECOG PS

- 0-1 vs 2

CABgt 30 days

-Yes vs No

SRE Prevention

-Yes vs No

Prior Adjuvant ADT

le12 vs gt 12 months

R

A

N

D

O

M

I

Z

E

ARM A

ADT + Docetaxel

75mgm2 every 21

days for maximum

6 cycles

ARM B

ADT (androgen

deprivation therapy

alone)

Evaluate

every 3 weeks

while

receiving

docetaxel and

at week 24

then every 12

weeks

Evaluate

every 12

weeks

Follow for time

to progression

and overall

survival

Chemotherapy

at investigatorrsquos

discretion at

progression

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization

bull Intermittent ADT dosing was not allowed

bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone

Key Eligibility Criteria

bull Metastatic prostate cancer

ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue

bull Prior ADT limited to

ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24

months and no progression within 12 months of finish

bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)

bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and

neurological function suitable for docetaxel

bull No prior docetaxel

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33

improvement in median OS (with all versions)

High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases

(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Original Design

high volume only

First Revision allow

low volume

Final Design

Adjustment of

projected OS based

on new data

(S9346)

Sample size 568 600 780

Median OS

High volume ADT

24 months 24 months 33 months

(44 months in C-HT)

Median OS

Low volume ADT

Not enrolled 48 months 67 months

(89 months in C-HT)

with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)

Patient characteristics

ADT + Doc

(N=397)

ADT alone (N=393)

N N

Volume of Mets

Low 134 338 142 361

High 263 662 251 639

Gleason Score

4-6 21 59 21 61

7 96 269 82 239

8-10 240 672 240 700

Unknown 40 50

PSA (ngmL) at time of ADT start

Median 560 505

Range 04-85401 01-80560

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Primary endpoint Overall survival

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 397 101 296 576B 393 136 257 440

Pro

ba

bility

HR=061 (047-080) p=00003

Median OS

ADT + D 576 months

ADT alone 440 months

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Causes of Death

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)

N N

Due to prostate

cancer

84 832 112 836

Due to protocol Rx 1 10 0 00

Other cause 8 79 11 82

Unknown 8 79 11 82

Missing 0 2

Total 101 136

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 134 19 115 B 142 26 116

Pro

ba

bility

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 263 82 181 492B 251 110 141 322

Pro

bability

In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month

improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team

OS by extent of metastatic disease at start of ADT

High volume Low volume

p=00006

HR=060 (045-081)

Median OS

ADT + D 492 months

ADT alone 322 months

p=01398

HR=063 (034-117)

Median OS

ADT + D Not reached

ADT alone Not reached

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docetaxel

benefited all

subgroups

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docet

(N=397)

N

ADT alone (N=393)

N

Biochem Sympt Radiog PD145 174

Symptom or Radiograph PD93 133

Docetaxel 49 129

Other Chemotherapy

Cabazitaxel 43 29

Mitoxantrone ampor Platinum22 23

Hormonal Therapy

AbirateroneEnzalutamide92 79

Antiandrogenketoconazole87 99

Immunotherapy

Sipuleucel T 20 18

Radiotherapy 54 67

Therapy beyond progression

Conclusion

bull The combination of standard ADT and 6 cycles

of docetaxel significantly improved overall

survival compared to standard ADT alone in

men with hormone sensitive prostate cancer

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Clinical interpretation

bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an

appropriate option for men with metastatic prostate cancer

commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy

bull The benefit in patients with a high volume of metastases is

clear and justifies the treatment burden

ndash longer follow-up is required for patients with low volume

metastatic disease

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

TRATAMIENTO PERSONALIZADO

Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata

durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer

de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de

cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente

con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA

En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe

seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal

GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas

Caso Cliacutenico

Caacutencer Proacutestata

Dr Yamil Loacutepez Chuken

Datos Generales

NOMBRE JGJA GENERO

Masculino

EDAD 70 ANtildeOS

ORIGEN

Torreoacuten Coahuila

OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente

gerente sucursal bancaria

ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA

TABAQUISMO negativo OH (+)

social

Quiruacutergicos RTU 2007 ver

adelante

Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios

en 2004

Resto interrogado y negado

PEEA

Fecha Evento

Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con

facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo

meacutedico

Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal

RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)

Ago 2007Prostatectomiacutea Radical

Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)

Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento

Agosto

2007

Prostatectomiacutea Radical

HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no

componente neuroendocrino

Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm

Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica

loacutebulo derecho

Vesiacuteculas

SeminalesNo afectadas

Invasioacuten vascular Presente

Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula

Gleason 3+5 8

Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos

TNM pT3a N0 M0 EC III

PEEA

Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL

Sep 2007

RADIONCOLOGIacuteA

Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones

teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes

Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL

Sep 2008APE 151 ngdL

Se solicita GGO y estudios extensioacuten

Nov 2008APE 198 ngdL

GGO TT y US Abdomen negativos para AT

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia

Falla post Prostatectomiacutea

gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones

Falla post RT

Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir

Fenoacutemeno de rebote de PSA

Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE

post RT y post Cxacutes

Estudios complementarios de extensioacuten tumoral

Papel del PET CT colina

Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica

Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Nov

2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)

Enero

2009

APE 01 ngdL

TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria

Continua BAT

Enero

2009 a

Febrero

2010

APE 001 ngml (28-Ene-09)

APE 001 ngml (3-feb-09)

APE 001 ngml (6-May-09)

APE 002 ngml (1-Ago-09)

APE 009 ngml (29-Oct-09)

APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT

APE 033 ngml (29-Dic-09)

Seguimiento del casoFecha Evento

Febrero

2010

Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo

No se miden niveles testosterona

Marzo

2011

APE 393 ngdL

Asx

Sep

2011

APE 1485 ngdL

Clinicamente asx

Sep

2011 a

May

2012

Docetaxel x 10

APE 32 ngdL

Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT

GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4

costilla clinicamente asx

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Mayo 2012

Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +

Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)

APE 161 ngdL

ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS

APE 72 ngdL Sepacute12 Asx

APE 669 ngdL Agoacute12 Asx

APE 667 ngdL Novacute12 Asx

APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol

APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene

APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT

Seguimiento del casoFecha Evento

Julio

2014

Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor

por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo

Previamente estaba con zolendronato

Agosto

2013

APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento

Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa

Marzo

2014

RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y

neumoniacutea obstructiva

BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente

para IHQ)

APE 141 ngdL

Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos

Agosto

2014

Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl

Respuesta completa pulmonar

Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2

Seguimiento del caso

Fecha Evento

ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS

APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab

APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos

APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios

APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual

APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion

no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT

Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica

Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion

Actualidad del Caso

Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten

con importantes secuelas de la QT y que

progresa a la abiraterona

Opciones de manejo

Cabazitaxel

Enzalutamida

Radio 223

Page 48: Cáncer de Próstata, tratamiento endocrino

V60

COU-AA-301

Acetato Abiraterona

1000 mg diario

Placebo diario

Fase 3 multinacional multicentrico randomizado doble ciego controlado con placebo

(147 centros en 13 paises USA Europa Australia Canada)

OS (25 improvement HR 08)Endpoint Primario

bull 1195 pacientes con progresioacuten

mCRPC

bull Falla a 1 o 2 regiacutemenes de

quimioterapia una de las

cuales debe ser docetaxelbull Rand 21

bull Estratificacioacuten por

bull ECOG performance status

(0-1 vs 2)

bull Peor dolor presente en las

24 horas previas (BPI forma

simple 0-3 [ausente] vs 4-

10 [presente])

bull QMT previas (1 vs 2)

bull Tipo de progresioacuten (PSA

solo vs Radioloacutegica con o

sin progresioacuten PSA)

TRATAMIENTO

HASTA

PROGRESIacuteON

Prednisona 5mg dos vecesdiacutea

Prednisona 5mg dos vecesdiacutea

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

V60

COU-AA-301

Caracteriacutesticas de Pacientes

AA (n = 797)

Placebo (n = 398)

Total (n = 1195)

Mediana edad antildeos (rango)

690 (42-95)

690 (39-90)

690(39-95)

Raza

Blancos 933 927 931

Negros 35 38 36

Asiaticos 14 23 17

ECOG-PS 2 107 111 108

Dolor significativo presente

443 440 442

2 esquemas de QMT previas

282 284 283

Progresioacuten radioloacutegica

701 686 696

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO

V60

COU-AA-301

Caracteriacutesticas Basales de Enfermedad

AA (n = 797)

Placebo (n = 398)

Extensioacuten visceral

Osea 892 904

Ganglionar 454 415

Metastasis Visceral 290 241

Hiacutegado 113 76

Pulmoacuten 130 114

Otros organos 58 53

PSA (mediana ngmL) 1288 1377

Hemoglobina (mediana

gdL)

118 118

Fosfatasa Alcalina (median

IUL)

1335 1340

LDH (median IUL) 2230 2375

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO

V60

COU-AA-301

Mediana duracioacuten de seguimiento 202 ms

Mediana duracioacuten de tratamiento 8 ms con AA vs 4 ms con placebo

HR (95 CI) 074 (064-086)

p lt 00001

AA median OS (95 CI)

158 months (148-170)

Placebo median OS (95 CI)

112 months (104-131)

100

80

60

40

20

0

0

Su

rviv

al (

)

6 12 18 24

797

398

657

306

473

183

273

100

15

6

Time to Death (Months)

30

0

0

AA

Placebo

AA

Placebo

Fizazi et al ESMO 2011 abstract 7000 (oral presentation)

Anaacutelisis final beneficio Supervivencia Global

V60

COU-AA-301

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

El beneficio en Supervivencia obtenido es

consistente en la mayoriacutea de los subgrupos

V60

COU-AA-301

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

Mediana OS ndash AA vs Placebo

1 Liacutenea previa de QMT 171 vs 117 meses (HR=071 95 CI059-085)

2 Liacuteneas previas de QMT 142 vs 104 meses (HR=080 95 CI 061-103)

1 Liacutenea previa de QMT100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

557

275

467

214

348

130

210

72

9

5

AA

Placebo

30

0

0

100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

240

123

190

92

125

53

63

28

6

1

AA

Placebo

30

0

0

Abiraterona

171 meses

Placebo

117 meses

Abiraterona

142 mesesPlacebo

104 meses

Su

perv

ive

nc

ia(

)

Su

pe

rviv

en

cia

()

Tiempo a Muerte (Meses) Tiempo a Muerte (Meses)

2 Liacuteneas previas de QMT

Beneficio en supervivencia observado en

pacientes que recibieron 1 o 2 liacuteneas de QMT

V60

COU-AA-301

Tasa de Respuesta de PSA Total y Confirmada

Significativamente mayor en AA

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

AA Placebo

Total

Confirmed385

295

10155

p lt 00001

p lt 00001

Tasa

de R

esp

ue

sta

PS

A (

)

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

V60

COU-AA-301

Conclusiones (1)

Con mayor seguimiento la magnitud del tratamiento con

AA en supervivencia global se incremento en pacientes

con CPCR metastasico progresados a Docetaxel

ndash Mediana OS incremento de 112 a 158 meses

ndash 26 reduccioacuten del riesgo de muerte (HR = 074)

El beneficio en OS con AA fue consistente en todos los

subgrupos de pacientes

El beneficio cliacutenico se mantuvo aun en subgrupos de

pacientes difiacuteciles de tratar

ndash Pacientes antildeosos

ndash Pacientes con enfermedad visceral

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

V60

COU-AA-301

Uso de Inhibidores de la Biosiacutentesis de

Androacutegenos

V60

COU-AA-301

50 incremento en DFS radiologica and 25 incremento en OSEndpoint Primario

bull 1000 pacientes

CRPC

metastasico

asintomaacutetico o

moderadamente

sintomaacutetico

bull QMT naiumlve

bull Rand 21

bull Estratificacioacuten

ECOG

performance

status (0 vs 1)

Acetato Abiraterona

1000 mg diario

Placebo diario

Prednisona 5mg dos

vecesdiacutea

Prednisona 5mg dos

vecesdiacutea

TRATAMIENTO

HASTA

PROGRESIacuteON

V60

COU-AA-301

Abiraterona duplica el tiempo a rPFS

IA3 data rPFS assessed by investigator review at prespecified IA

100

80

60

40

20

0

0

Su

bje

cts

Witho

ut P

rog

ressio

n

or

De

ath

(

)

6 12 18 30 3624

546

542

389

244

240

133

157

78

20

7

0

0

Abiraterone

Prednisone

117

45

Months From Randomization

Abiraterone

Prednisone

Abiraterone (median mos) 165

Prednisone (median mos) 83

HR (95 CI) 053 (045-062)

p Value lt 00001

1593 21 27 33

485

406

311

176

195

99

131

62

66

20

4

0

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

V60

COU-AA-301

02 075 1 15

83

83

74

83

74

111

57

81

83

82

58

102

56

108

56

97

82

83

Variable Subgroup

Median (months)

AA Pred HR 95 CI

Favors

abiraterone

Favors

prednisone

165

164

180

167

107

207

112

166

165

149

128

194

141

166

136

194

166

163

ALL

0

1

0-1

2-3

YES

NO

lt 65

ge 65

ge 75

YES

NO

YES

NO

YES

NO

NA

Other

All subjects

Baseline ECOG

Baseline BPI

Bone metastasis only at entry

Age

Baseline PSA above median

Baseline LDH above median

Baseline ALK-P above median

Region

053

056

043

053

061

055

051

048

055

064

054

048

047

057

054

048

051

056

(045-062)

(047-067)

(030-061)

(043-065)

(044-083)

(042-071)

(041-062)

(035-066)

(046-067)

(048-084)

(043-068)

(038-061)

(038-060)

(045-071)

(043-068)

(038-061)

(040-063)

(045-071)

336542

256414

80128

208346

91147

124241

212301

100155

236387

104165

163260

173282

165259

171283

157256

179286

169275

167267

EventsN

AA Pred

271546

217416

54130

182370

68129

96238

175308

70135

201411

92185

157282

114264

139278

132268

153279

118267

143297

128249

IA3 data LDH lactate dehydrogenase ALK-P alkaline phosphatase

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

Beneficio en rPFS en los subgrupos de

pacientes

V60

COU-AA-301

Beneficio en OS para Abiraterona

IA3 data aPrespecified significance level by OrsquoBrien-Fleming Boundary = 00035

100

80

60

40

20

0

0

Su

bje

cts

Witho

ut D

ea

th (

)

6 12 18 30 3624

546

542

524

508

482

465

421

400

68

67

0

0

Abiraterone

Prednisone

333

283

Months From Randomization

Abiraterone

Prednisone

Abiraterone (median mos) 353

Prednisone (median mos) 301

HR (95 CI) 079 (066-095)

p Valuea 00151

1593 21 27 33

538

534

503

492

452

437

393

361

175

153

15

9

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

V60

COU-AA-301

Conclusiones

ndash Tanto la supervivencia global libre de progresioacuten

radioloacutegica y los end point secundarios son

favorables para los pacientes que recibieron

abiraterona

ndash El perfil de toxicidad no se modifico con respecto al

estudio en pacientes post docetaxel

ndash Se continua investigando esta droga en pacientes

con estadios mas tempranos de la enfermedad

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Antagonistas del receptor de

androacutegenos

V60

COU-AA-301

TRATAMIENTO DE RESISTENCIA A

CASTRACIOacuteN

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MDV3100 primer antagonista del

receptor de androacutegenos que tiene triple

accioacuten

MDV3100 enlentece el crecimiento tumoral e

induce muerte celular por medio de tres viacuteas

de accioacuten complementarias

Bloquea la unioacuten de testosterona al

receptor androgeacutenico

Impide la internalizacioacuten del RA al nuacutecleo

de la ceacutelula tumoral (traslocacioacuten nuclear)

Inhibe la unioacuten al ADN

V60

COU-AA-301

bull El objetivo primario del estudio es evaluar la

supervivencia global No utiliza corticoterapia

concomitante

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

Placebo PO daily (n = 390)

MDV3100 160 mg PO daily (n = 780)

Pacientes con mCPRC progresado

a docetaxel

(N = 1170)

V60

COU-AA-301

bull Mediana SG fue 18middot4 meses en la rama enzalutamida vs 13middot6 meses en la rama

placebo (plt0middot001)

bull Enzalutamida mejoroacute significativamente la supervivencia global tiempo a progresioacuten

de PSA y SLPr con un perfil de toxicidad bajo

bull Convulsiones en menos de 1 de los pacientes

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA G

LO

BA

L 48 meses

V60

COU-AA-301

bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses

para placebo (plt0middot001)

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA L

IBR

E D

E

PR

OG

RE

SIOacute

N R

AD

IOG

RAacute

FIC

A

V60

COU-AA-301

Conclusiones

Enzalutamida extiende de manera significativa la

supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata

metastasico resistente a castracioacuten

V60

COU-AA-301

V60

COU-AA-301

324m

302m

Otras terapias endoacutecrinas

Estroacutegenos

Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH

Supresioacuten de LH hipofisiaria

Competencia con testosterona por el receptor de

hormona esteroideo efecto citotoacutexico

Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2

semanas

Efectos secundarios

Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia

Previene peacuterdida oacutesea

Ketoconazol

Es inhibidor menos selectivo CYP17

Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos

Dosis 200-400 mg tid

Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos

Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash

Pxacutes con BAT se susp AA

N= 260

Ketoconazol400 mg tid

Hidrocortisona

Hidrocortisona

KETOCONAZOL

TR (gt50 APE) SLP APE SVG

27p=002

86 meses(ncs)

153

meses (ncs)

ABIRATERONA

TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA

SVG

62p=lt0001

165mp=0001

35 mp=01

Manejos QUIMIO-HORMONALES

E3805

CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen

Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in

Prostate Cancer

Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn

Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish

Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel

Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola

Early Chemo+ADT A debate in one slide

ndash a need for randomized phase 3 trial

bull Pro

ndash Attack de-novo testosterone

independent clones early - allow ADT

to keep PrCa in remission longer

ndash Some patients at the time of

progression are too frail for chemo

bull Conndash ADT will take cells out of

cycle and be less responsive to cytotoxics

ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy

Androgen Deprivation Therapy

Regression Re-emergence

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

E3805 ndash CHAARTED Treatment

STRATIFICATION

Extent of Mets

-High vs Low

Age

ge70 vs lt 70yo

ECOG PS

- 0-1 vs 2

CABgt 30 days

-Yes vs No

SRE Prevention

-Yes vs No

Prior Adjuvant ADT

le12 vs gt 12 months

R

A

N

D

O

M

I

Z

E

ARM A

ADT + Docetaxel

75mgm2 every 21

days for maximum

6 cycles

ARM B

ADT (androgen

deprivation therapy

alone)

Evaluate

every 3 weeks

while

receiving

docetaxel and

at week 24

then every 12

weeks

Evaluate

every 12

weeks

Follow for time

to progression

and overall

survival

Chemotherapy

at investigatorrsquos

discretion at

progression

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization

bull Intermittent ADT dosing was not allowed

bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone

Key Eligibility Criteria

bull Metastatic prostate cancer

ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue

bull Prior ADT limited to

ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24

months and no progression within 12 months of finish

bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)

bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and

neurological function suitable for docetaxel

bull No prior docetaxel

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33

improvement in median OS (with all versions)

High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases

(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Original Design

high volume only

First Revision allow

low volume

Final Design

Adjustment of

projected OS based

on new data

(S9346)

Sample size 568 600 780

Median OS

High volume ADT

24 months 24 months 33 months

(44 months in C-HT)

Median OS

Low volume ADT

Not enrolled 48 months 67 months

(89 months in C-HT)

with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)

Patient characteristics

ADT + Doc

(N=397)

ADT alone (N=393)

N N

Volume of Mets

Low 134 338 142 361

High 263 662 251 639

Gleason Score

4-6 21 59 21 61

7 96 269 82 239

8-10 240 672 240 700

Unknown 40 50

PSA (ngmL) at time of ADT start

Median 560 505

Range 04-85401 01-80560

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Primary endpoint Overall survival

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 397 101 296 576B 393 136 257 440

Pro

ba

bility

HR=061 (047-080) p=00003

Median OS

ADT + D 576 months

ADT alone 440 months

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Causes of Death

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)

N N

Due to prostate

cancer

84 832 112 836

Due to protocol Rx 1 10 0 00

Other cause 8 79 11 82

Unknown 8 79 11 82

Missing 0 2

Total 101 136

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 134 19 115 B 142 26 116

Pro

ba

bility

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 263 82 181 492B 251 110 141 322

Pro

bability

In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month

improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team

OS by extent of metastatic disease at start of ADT

High volume Low volume

p=00006

HR=060 (045-081)

Median OS

ADT + D 492 months

ADT alone 322 months

p=01398

HR=063 (034-117)

Median OS

ADT + D Not reached

ADT alone Not reached

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docetaxel

benefited all

subgroups

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docet

(N=397)

N

ADT alone (N=393)

N

Biochem Sympt Radiog PD145 174

Symptom or Radiograph PD93 133

Docetaxel 49 129

Other Chemotherapy

Cabazitaxel 43 29

Mitoxantrone ampor Platinum22 23

Hormonal Therapy

AbirateroneEnzalutamide92 79

Antiandrogenketoconazole87 99

Immunotherapy

Sipuleucel T 20 18

Radiotherapy 54 67

Therapy beyond progression

Conclusion

bull The combination of standard ADT and 6 cycles

of docetaxel significantly improved overall

survival compared to standard ADT alone in

men with hormone sensitive prostate cancer

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Clinical interpretation

bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an

appropriate option for men with metastatic prostate cancer

commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy

bull The benefit in patients with a high volume of metastases is

clear and justifies the treatment burden

ndash longer follow-up is required for patients with low volume

metastatic disease

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

TRATAMIENTO PERSONALIZADO

Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata

durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer

de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de

cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente

con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA

En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe

seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal

GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas

Caso Cliacutenico

Caacutencer Proacutestata

Dr Yamil Loacutepez Chuken

Datos Generales

NOMBRE JGJA GENERO

Masculino

EDAD 70 ANtildeOS

ORIGEN

Torreoacuten Coahuila

OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente

gerente sucursal bancaria

ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA

TABAQUISMO negativo OH (+)

social

Quiruacutergicos RTU 2007 ver

adelante

Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios

en 2004

Resto interrogado y negado

PEEA

Fecha Evento

Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con

facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo

meacutedico

Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal

RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)

Ago 2007Prostatectomiacutea Radical

Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)

Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento

Agosto

2007

Prostatectomiacutea Radical

HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no

componente neuroendocrino

Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm

Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica

loacutebulo derecho

Vesiacuteculas

SeminalesNo afectadas

Invasioacuten vascular Presente

Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula

Gleason 3+5 8

Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos

TNM pT3a N0 M0 EC III

PEEA

Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL

Sep 2007

RADIONCOLOGIacuteA

Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones

teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes

Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL

Sep 2008APE 151 ngdL

Se solicita GGO y estudios extensioacuten

Nov 2008APE 198 ngdL

GGO TT y US Abdomen negativos para AT

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia

Falla post Prostatectomiacutea

gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones

Falla post RT

Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir

Fenoacutemeno de rebote de PSA

Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE

post RT y post Cxacutes

Estudios complementarios de extensioacuten tumoral

Papel del PET CT colina

Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica

Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Nov

2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)

Enero

2009

APE 01 ngdL

TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria

Continua BAT

Enero

2009 a

Febrero

2010

APE 001 ngml (28-Ene-09)

APE 001 ngml (3-feb-09)

APE 001 ngml (6-May-09)

APE 002 ngml (1-Ago-09)

APE 009 ngml (29-Oct-09)

APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT

APE 033 ngml (29-Dic-09)

Seguimiento del casoFecha Evento

Febrero

2010

Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo

No se miden niveles testosterona

Marzo

2011

APE 393 ngdL

Asx

Sep

2011

APE 1485 ngdL

Clinicamente asx

Sep

2011 a

May

2012

Docetaxel x 10

APE 32 ngdL

Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT

GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4

costilla clinicamente asx

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Mayo 2012

Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +

Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)

APE 161 ngdL

ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS

APE 72 ngdL Sepacute12 Asx

APE 669 ngdL Agoacute12 Asx

APE 667 ngdL Novacute12 Asx

APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol

APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene

APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT

Seguimiento del casoFecha Evento

Julio

2014

Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor

por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo

Previamente estaba con zolendronato

Agosto

2013

APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento

Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa

Marzo

2014

RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y

neumoniacutea obstructiva

BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente

para IHQ)

APE 141 ngdL

Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos

Agosto

2014

Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl

Respuesta completa pulmonar

Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2

Seguimiento del caso

Fecha Evento

ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS

APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab

APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos

APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios

APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual

APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion

no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT

Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica

Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion

Actualidad del Caso

Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten

con importantes secuelas de la QT y que

progresa a la abiraterona

Opciones de manejo

Cabazitaxel

Enzalutamida

Radio 223

Page 49: Cáncer de Próstata, tratamiento endocrino

V60

COU-AA-301

Caracteriacutesticas de Pacientes

AA (n = 797)

Placebo (n = 398)

Total (n = 1195)

Mediana edad antildeos (rango)

690 (42-95)

690 (39-90)

690(39-95)

Raza

Blancos 933 927 931

Negros 35 38 36

Asiaticos 14 23 17

ECOG-PS 2 107 111 108

Dolor significativo presente

443 440 442

2 esquemas de QMT previas

282 284 283

Progresioacuten radioloacutegica

701 686 696

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO

V60

COU-AA-301

Caracteriacutesticas Basales de Enfermedad

AA (n = 797)

Placebo (n = 398)

Extensioacuten visceral

Osea 892 904

Ganglionar 454 415

Metastasis Visceral 290 241

Hiacutegado 113 76

Pulmoacuten 130 114

Otros organos 58 53

PSA (mediana ngmL) 1288 1377

Hemoglobina (mediana

gdL)

118 118

Fosfatasa Alcalina (median

IUL)

1335 1340

LDH (median IUL) 2230 2375

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO

V60

COU-AA-301

Mediana duracioacuten de seguimiento 202 ms

Mediana duracioacuten de tratamiento 8 ms con AA vs 4 ms con placebo

HR (95 CI) 074 (064-086)

p lt 00001

AA median OS (95 CI)

158 months (148-170)

Placebo median OS (95 CI)

112 months (104-131)

100

80

60

40

20

0

0

Su

rviv

al (

)

6 12 18 24

797

398

657

306

473

183

273

100

15

6

Time to Death (Months)

30

0

0

AA

Placebo

AA

Placebo

Fizazi et al ESMO 2011 abstract 7000 (oral presentation)

Anaacutelisis final beneficio Supervivencia Global

V60

COU-AA-301

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

El beneficio en Supervivencia obtenido es

consistente en la mayoriacutea de los subgrupos

V60

COU-AA-301

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

Mediana OS ndash AA vs Placebo

1 Liacutenea previa de QMT 171 vs 117 meses (HR=071 95 CI059-085)

2 Liacuteneas previas de QMT 142 vs 104 meses (HR=080 95 CI 061-103)

1 Liacutenea previa de QMT100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

557

275

467

214

348

130

210

72

9

5

AA

Placebo

30

0

0

100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

240

123

190

92

125

53

63

28

6

1

AA

Placebo

30

0

0

Abiraterona

171 meses

Placebo

117 meses

Abiraterona

142 mesesPlacebo

104 meses

Su

perv

ive

nc

ia(

)

Su

pe

rviv

en

cia

()

Tiempo a Muerte (Meses) Tiempo a Muerte (Meses)

2 Liacuteneas previas de QMT

Beneficio en supervivencia observado en

pacientes que recibieron 1 o 2 liacuteneas de QMT

V60

COU-AA-301

Tasa de Respuesta de PSA Total y Confirmada

Significativamente mayor en AA

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

AA Placebo

Total

Confirmed385

295

10155

p lt 00001

p lt 00001

Tasa

de R

esp

ue

sta

PS

A (

)

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

V60

COU-AA-301

Conclusiones (1)

Con mayor seguimiento la magnitud del tratamiento con

AA en supervivencia global se incremento en pacientes

con CPCR metastasico progresados a Docetaxel

ndash Mediana OS incremento de 112 a 158 meses

ndash 26 reduccioacuten del riesgo de muerte (HR = 074)

El beneficio en OS con AA fue consistente en todos los

subgrupos de pacientes

El beneficio cliacutenico se mantuvo aun en subgrupos de

pacientes difiacuteciles de tratar

ndash Pacientes antildeosos

ndash Pacientes con enfermedad visceral

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

V60

COU-AA-301

Uso de Inhibidores de la Biosiacutentesis de

Androacutegenos

V60

COU-AA-301

50 incremento en DFS radiologica and 25 incremento en OSEndpoint Primario

bull 1000 pacientes

CRPC

metastasico

asintomaacutetico o

moderadamente

sintomaacutetico

bull QMT naiumlve

bull Rand 21

bull Estratificacioacuten

ECOG

performance

status (0 vs 1)

Acetato Abiraterona

1000 mg diario

Placebo diario

Prednisona 5mg dos

vecesdiacutea

Prednisona 5mg dos

vecesdiacutea

TRATAMIENTO

HASTA

PROGRESIacuteON

V60

COU-AA-301

Abiraterona duplica el tiempo a rPFS

IA3 data rPFS assessed by investigator review at prespecified IA

100

80

60

40

20

0

0

Su

bje

cts

Witho

ut P

rog

ressio

n

or

De

ath

(

)

6 12 18 30 3624

546

542

389

244

240

133

157

78

20

7

0

0

Abiraterone

Prednisone

117

45

Months From Randomization

Abiraterone

Prednisone

Abiraterone (median mos) 165

Prednisone (median mos) 83

HR (95 CI) 053 (045-062)

p Value lt 00001

1593 21 27 33

485

406

311

176

195

99

131

62

66

20

4

0

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

V60

COU-AA-301

02 075 1 15

83

83

74

83

74

111

57

81

83

82

58

102

56

108

56

97

82

83

Variable Subgroup

Median (months)

AA Pred HR 95 CI

Favors

abiraterone

Favors

prednisone

165

164

180

167

107

207

112

166

165

149

128

194

141

166

136

194

166

163

ALL

0

1

0-1

2-3

YES

NO

lt 65

ge 65

ge 75

YES

NO

YES

NO

YES

NO

NA

Other

All subjects

Baseline ECOG

Baseline BPI

Bone metastasis only at entry

Age

Baseline PSA above median

Baseline LDH above median

Baseline ALK-P above median

Region

053

056

043

053

061

055

051

048

055

064

054

048

047

057

054

048

051

056

(045-062)

(047-067)

(030-061)

(043-065)

(044-083)

(042-071)

(041-062)

(035-066)

(046-067)

(048-084)

(043-068)

(038-061)

(038-060)

(045-071)

(043-068)

(038-061)

(040-063)

(045-071)

336542

256414

80128

208346

91147

124241

212301

100155

236387

104165

163260

173282

165259

171283

157256

179286

169275

167267

EventsN

AA Pred

271546

217416

54130

182370

68129

96238

175308

70135

201411

92185

157282

114264

139278

132268

153279

118267

143297

128249

IA3 data LDH lactate dehydrogenase ALK-P alkaline phosphatase

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

Beneficio en rPFS en los subgrupos de

pacientes

V60

COU-AA-301

Beneficio en OS para Abiraterona

IA3 data aPrespecified significance level by OrsquoBrien-Fleming Boundary = 00035

100

80

60

40

20

0

0

Su

bje

cts

Witho

ut D

ea

th (

)

6 12 18 30 3624

546

542

524

508

482

465

421

400

68

67

0

0

Abiraterone

Prednisone

333

283

Months From Randomization

Abiraterone

Prednisone

Abiraterone (median mos) 353

Prednisone (median mos) 301

HR (95 CI) 079 (066-095)

p Valuea 00151

1593 21 27 33

538

534

503

492

452

437

393

361

175

153

15

9

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

V60

COU-AA-301

Conclusiones

ndash Tanto la supervivencia global libre de progresioacuten

radioloacutegica y los end point secundarios son

favorables para los pacientes que recibieron

abiraterona

ndash El perfil de toxicidad no se modifico con respecto al

estudio en pacientes post docetaxel

ndash Se continua investigando esta droga en pacientes

con estadios mas tempranos de la enfermedad

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Antagonistas del receptor de

androacutegenos

V60

COU-AA-301

TRATAMIENTO DE RESISTENCIA A

CASTRACIOacuteN

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MDV3100 primer antagonista del

receptor de androacutegenos que tiene triple

accioacuten

MDV3100 enlentece el crecimiento tumoral e

induce muerte celular por medio de tres viacuteas

de accioacuten complementarias

Bloquea la unioacuten de testosterona al

receptor androgeacutenico

Impide la internalizacioacuten del RA al nuacutecleo

de la ceacutelula tumoral (traslocacioacuten nuclear)

Inhibe la unioacuten al ADN

V60

COU-AA-301

bull El objetivo primario del estudio es evaluar la

supervivencia global No utiliza corticoterapia

concomitante

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

Placebo PO daily (n = 390)

MDV3100 160 mg PO daily (n = 780)

Pacientes con mCPRC progresado

a docetaxel

(N = 1170)

V60

COU-AA-301

bull Mediana SG fue 18middot4 meses en la rama enzalutamida vs 13middot6 meses en la rama

placebo (plt0middot001)

bull Enzalutamida mejoroacute significativamente la supervivencia global tiempo a progresioacuten

de PSA y SLPr con un perfil de toxicidad bajo

bull Convulsiones en menos de 1 de los pacientes

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA G

LO

BA

L 48 meses

V60

COU-AA-301

bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses

para placebo (plt0middot001)

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA L

IBR

E D

E

PR

OG

RE

SIOacute

N R

AD

IOG

RAacute

FIC

A

V60

COU-AA-301

Conclusiones

Enzalutamida extiende de manera significativa la

supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata

metastasico resistente a castracioacuten

V60

COU-AA-301

V60

COU-AA-301

324m

302m

Otras terapias endoacutecrinas

Estroacutegenos

Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH

Supresioacuten de LH hipofisiaria

Competencia con testosterona por el receptor de

hormona esteroideo efecto citotoacutexico

Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2

semanas

Efectos secundarios

Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia

Previene peacuterdida oacutesea

Ketoconazol

Es inhibidor menos selectivo CYP17

Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos

Dosis 200-400 mg tid

Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos

Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash

Pxacutes con BAT se susp AA

N= 260

Ketoconazol400 mg tid

Hidrocortisona

Hidrocortisona

KETOCONAZOL

TR (gt50 APE) SLP APE SVG

27p=002

86 meses(ncs)

153

meses (ncs)

ABIRATERONA

TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA

SVG

62p=lt0001

165mp=0001

35 mp=01

Manejos QUIMIO-HORMONALES

E3805

CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen

Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in

Prostate Cancer

Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn

Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish

Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel

Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola

Early Chemo+ADT A debate in one slide

ndash a need for randomized phase 3 trial

bull Pro

ndash Attack de-novo testosterone

independent clones early - allow ADT

to keep PrCa in remission longer

ndash Some patients at the time of

progression are too frail for chemo

bull Conndash ADT will take cells out of

cycle and be less responsive to cytotoxics

ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy

Androgen Deprivation Therapy

Regression Re-emergence

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

E3805 ndash CHAARTED Treatment

STRATIFICATION

Extent of Mets

-High vs Low

Age

ge70 vs lt 70yo

ECOG PS

- 0-1 vs 2

CABgt 30 days

-Yes vs No

SRE Prevention

-Yes vs No

Prior Adjuvant ADT

le12 vs gt 12 months

R

A

N

D

O

M

I

Z

E

ARM A

ADT + Docetaxel

75mgm2 every 21

days for maximum

6 cycles

ARM B

ADT (androgen

deprivation therapy

alone)

Evaluate

every 3 weeks

while

receiving

docetaxel and

at week 24

then every 12

weeks

Evaluate

every 12

weeks

Follow for time

to progression

and overall

survival

Chemotherapy

at investigatorrsquos

discretion at

progression

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization

bull Intermittent ADT dosing was not allowed

bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone

Key Eligibility Criteria

bull Metastatic prostate cancer

ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue

bull Prior ADT limited to

ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24

months and no progression within 12 months of finish

bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)

bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and

neurological function suitable for docetaxel

bull No prior docetaxel

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33

improvement in median OS (with all versions)

High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases

(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Original Design

high volume only

First Revision allow

low volume

Final Design

Adjustment of

projected OS based

on new data

(S9346)

Sample size 568 600 780

Median OS

High volume ADT

24 months 24 months 33 months

(44 months in C-HT)

Median OS

Low volume ADT

Not enrolled 48 months 67 months

(89 months in C-HT)

with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)

Patient characteristics

ADT + Doc

(N=397)

ADT alone (N=393)

N N

Volume of Mets

Low 134 338 142 361

High 263 662 251 639

Gleason Score

4-6 21 59 21 61

7 96 269 82 239

8-10 240 672 240 700

Unknown 40 50

PSA (ngmL) at time of ADT start

Median 560 505

Range 04-85401 01-80560

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Primary endpoint Overall survival

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 397 101 296 576B 393 136 257 440

Pro

ba

bility

HR=061 (047-080) p=00003

Median OS

ADT + D 576 months

ADT alone 440 months

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Causes of Death

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)

N N

Due to prostate

cancer

84 832 112 836

Due to protocol Rx 1 10 0 00

Other cause 8 79 11 82

Unknown 8 79 11 82

Missing 0 2

Total 101 136

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 134 19 115 B 142 26 116

Pro

ba

bility

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 263 82 181 492B 251 110 141 322

Pro

bability

In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month

improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team

OS by extent of metastatic disease at start of ADT

High volume Low volume

p=00006

HR=060 (045-081)

Median OS

ADT + D 492 months

ADT alone 322 months

p=01398

HR=063 (034-117)

Median OS

ADT + D Not reached

ADT alone Not reached

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docetaxel

benefited all

subgroups

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docet

(N=397)

N

ADT alone (N=393)

N

Biochem Sympt Radiog PD145 174

Symptom or Radiograph PD93 133

Docetaxel 49 129

Other Chemotherapy

Cabazitaxel 43 29

Mitoxantrone ampor Platinum22 23

Hormonal Therapy

AbirateroneEnzalutamide92 79

Antiandrogenketoconazole87 99

Immunotherapy

Sipuleucel T 20 18

Radiotherapy 54 67

Therapy beyond progression

Conclusion

bull The combination of standard ADT and 6 cycles

of docetaxel significantly improved overall

survival compared to standard ADT alone in

men with hormone sensitive prostate cancer

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Clinical interpretation

bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an

appropriate option for men with metastatic prostate cancer

commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy

bull The benefit in patients with a high volume of metastases is

clear and justifies the treatment burden

ndash longer follow-up is required for patients with low volume

metastatic disease

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

TRATAMIENTO PERSONALIZADO

Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata

durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer

de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de

cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente

con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA

En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe

seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal

GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas

Caso Cliacutenico

Caacutencer Proacutestata

Dr Yamil Loacutepez Chuken

Datos Generales

NOMBRE JGJA GENERO

Masculino

EDAD 70 ANtildeOS

ORIGEN

Torreoacuten Coahuila

OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente

gerente sucursal bancaria

ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA

TABAQUISMO negativo OH (+)

social

Quiruacutergicos RTU 2007 ver

adelante

Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios

en 2004

Resto interrogado y negado

PEEA

Fecha Evento

Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con

facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo

meacutedico

Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal

RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)

Ago 2007Prostatectomiacutea Radical

Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)

Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento

Agosto

2007

Prostatectomiacutea Radical

HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no

componente neuroendocrino

Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm

Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica

loacutebulo derecho

Vesiacuteculas

SeminalesNo afectadas

Invasioacuten vascular Presente

Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula

Gleason 3+5 8

Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos

TNM pT3a N0 M0 EC III

PEEA

Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL

Sep 2007

RADIONCOLOGIacuteA

Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones

teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes

Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL

Sep 2008APE 151 ngdL

Se solicita GGO y estudios extensioacuten

Nov 2008APE 198 ngdL

GGO TT y US Abdomen negativos para AT

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia

Falla post Prostatectomiacutea

gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones

Falla post RT

Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir

Fenoacutemeno de rebote de PSA

Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE

post RT y post Cxacutes

Estudios complementarios de extensioacuten tumoral

Papel del PET CT colina

Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica

Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Nov

2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)

Enero

2009

APE 01 ngdL

TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria

Continua BAT

Enero

2009 a

Febrero

2010

APE 001 ngml (28-Ene-09)

APE 001 ngml (3-feb-09)

APE 001 ngml (6-May-09)

APE 002 ngml (1-Ago-09)

APE 009 ngml (29-Oct-09)

APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT

APE 033 ngml (29-Dic-09)

Seguimiento del casoFecha Evento

Febrero

2010

Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo

No se miden niveles testosterona

Marzo

2011

APE 393 ngdL

Asx

Sep

2011

APE 1485 ngdL

Clinicamente asx

Sep

2011 a

May

2012

Docetaxel x 10

APE 32 ngdL

Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT

GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4

costilla clinicamente asx

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Mayo 2012

Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +

Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)

APE 161 ngdL

ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS

APE 72 ngdL Sepacute12 Asx

APE 669 ngdL Agoacute12 Asx

APE 667 ngdL Novacute12 Asx

APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol

APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene

APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT

Seguimiento del casoFecha Evento

Julio

2014

Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor

por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo

Previamente estaba con zolendronato

Agosto

2013

APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento

Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa

Marzo

2014

RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y

neumoniacutea obstructiva

BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente

para IHQ)

APE 141 ngdL

Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos

Agosto

2014

Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl

Respuesta completa pulmonar

Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2

Seguimiento del caso

Fecha Evento

ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS

APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab

APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos

APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios

APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual

APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion

no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT

Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica

Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion

Actualidad del Caso

Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten

con importantes secuelas de la QT y que

progresa a la abiraterona

Opciones de manejo

Cabazitaxel

Enzalutamida

Radio 223

Page 50: Cáncer de Próstata, tratamiento endocrino

V60

COU-AA-301

Caracteriacutesticas Basales de Enfermedad

AA (n = 797)

Placebo (n = 398)

Extensioacuten visceral

Osea 892 904

Ganglionar 454 415

Metastasis Visceral 290 241

Hiacutegado 113 76

Pulmoacuten 130 114

Otros organos 58 53

PSA (mediana ngmL) 1288 1377

Hemoglobina (mediana

gdL)

118 118

Fosfatasa Alcalina (median

IUL)

1335 1340

LDH (median IUL) 2230 2375

de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )

BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO

V60

COU-AA-301

Mediana duracioacuten de seguimiento 202 ms

Mediana duracioacuten de tratamiento 8 ms con AA vs 4 ms con placebo

HR (95 CI) 074 (064-086)

p lt 00001

AA median OS (95 CI)

158 months (148-170)

Placebo median OS (95 CI)

112 months (104-131)

100

80

60

40

20

0

0

Su

rviv

al (

)

6 12 18 24

797

398

657

306

473

183

273

100

15

6

Time to Death (Months)

30

0

0

AA

Placebo

AA

Placebo

Fizazi et al ESMO 2011 abstract 7000 (oral presentation)

Anaacutelisis final beneficio Supervivencia Global

V60

COU-AA-301

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

El beneficio en Supervivencia obtenido es

consistente en la mayoriacutea de los subgrupos

V60

COU-AA-301

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

Mediana OS ndash AA vs Placebo

1 Liacutenea previa de QMT 171 vs 117 meses (HR=071 95 CI059-085)

2 Liacuteneas previas de QMT 142 vs 104 meses (HR=080 95 CI 061-103)

1 Liacutenea previa de QMT100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

557

275

467

214

348

130

210

72

9

5

AA

Placebo

30

0

0

100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

240

123

190

92

125

53

63

28

6

1

AA

Placebo

30

0

0

Abiraterona

171 meses

Placebo

117 meses

Abiraterona

142 mesesPlacebo

104 meses

Su

perv

ive

nc

ia(

)

Su

pe

rviv

en

cia

()

Tiempo a Muerte (Meses) Tiempo a Muerte (Meses)

2 Liacuteneas previas de QMT

Beneficio en supervivencia observado en

pacientes que recibieron 1 o 2 liacuteneas de QMT

V60

COU-AA-301

Tasa de Respuesta de PSA Total y Confirmada

Significativamente mayor en AA

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

AA Placebo

Total

Confirmed385

295

10155

p lt 00001

p lt 00001

Tasa

de R

esp

ue

sta

PS

A (

)

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

V60

COU-AA-301

Conclusiones (1)

Con mayor seguimiento la magnitud del tratamiento con

AA en supervivencia global se incremento en pacientes

con CPCR metastasico progresados a Docetaxel

ndash Mediana OS incremento de 112 a 158 meses

ndash 26 reduccioacuten del riesgo de muerte (HR = 074)

El beneficio en OS con AA fue consistente en todos los

subgrupos de pacientes

El beneficio cliacutenico se mantuvo aun en subgrupos de

pacientes difiacuteciles de tratar

ndash Pacientes antildeosos

ndash Pacientes con enfermedad visceral

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

V60

COU-AA-301

Uso de Inhibidores de la Biosiacutentesis de

Androacutegenos

V60

COU-AA-301

50 incremento en DFS radiologica and 25 incremento en OSEndpoint Primario

bull 1000 pacientes

CRPC

metastasico

asintomaacutetico o

moderadamente

sintomaacutetico

bull QMT naiumlve

bull Rand 21

bull Estratificacioacuten

ECOG

performance

status (0 vs 1)

Acetato Abiraterona

1000 mg diario

Placebo diario

Prednisona 5mg dos

vecesdiacutea

Prednisona 5mg dos

vecesdiacutea

TRATAMIENTO

HASTA

PROGRESIacuteON

V60

COU-AA-301

Abiraterona duplica el tiempo a rPFS

IA3 data rPFS assessed by investigator review at prespecified IA

100

80

60

40

20

0

0

Su

bje

cts

Witho

ut P

rog

ressio

n

or

De

ath

(

)

6 12 18 30 3624

546

542

389

244

240

133

157

78

20

7

0

0

Abiraterone

Prednisone

117

45

Months From Randomization

Abiraterone

Prednisone

Abiraterone (median mos) 165

Prednisone (median mos) 83

HR (95 CI) 053 (045-062)

p Value lt 00001

1593 21 27 33

485

406

311

176

195

99

131

62

66

20

4

0

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

V60

COU-AA-301

02 075 1 15

83

83

74

83

74

111

57

81

83

82

58

102

56

108

56

97

82

83

Variable Subgroup

Median (months)

AA Pred HR 95 CI

Favors

abiraterone

Favors

prednisone

165

164

180

167

107

207

112

166

165

149

128

194

141

166

136

194

166

163

ALL

0

1

0-1

2-3

YES

NO

lt 65

ge 65

ge 75

YES

NO

YES

NO

YES

NO

NA

Other

All subjects

Baseline ECOG

Baseline BPI

Bone metastasis only at entry

Age

Baseline PSA above median

Baseline LDH above median

Baseline ALK-P above median

Region

053

056

043

053

061

055

051

048

055

064

054

048

047

057

054

048

051

056

(045-062)

(047-067)

(030-061)

(043-065)

(044-083)

(042-071)

(041-062)

(035-066)

(046-067)

(048-084)

(043-068)

(038-061)

(038-060)

(045-071)

(043-068)

(038-061)

(040-063)

(045-071)

336542

256414

80128

208346

91147

124241

212301

100155

236387

104165

163260

173282

165259

171283

157256

179286

169275

167267

EventsN

AA Pred

271546

217416

54130

182370

68129

96238

175308

70135

201411

92185

157282

114264

139278

132268

153279

118267

143297

128249

IA3 data LDH lactate dehydrogenase ALK-P alkaline phosphatase

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

Beneficio en rPFS en los subgrupos de

pacientes

V60

COU-AA-301

Beneficio en OS para Abiraterona

IA3 data aPrespecified significance level by OrsquoBrien-Fleming Boundary = 00035

100

80

60

40

20

0

0

Su

bje

cts

Witho

ut D

ea

th (

)

6 12 18 30 3624

546

542

524

508

482

465

421

400

68

67

0

0

Abiraterone

Prednisone

333

283

Months From Randomization

Abiraterone

Prednisone

Abiraterone (median mos) 353

Prednisone (median mos) 301

HR (95 CI) 079 (066-095)

p Valuea 00151

1593 21 27 33

538

534

503

492

452

437

393

361

175

153

15

9

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

V60

COU-AA-301

Conclusiones

ndash Tanto la supervivencia global libre de progresioacuten

radioloacutegica y los end point secundarios son

favorables para los pacientes que recibieron

abiraterona

ndash El perfil de toxicidad no se modifico con respecto al

estudio en pacientes post docetaxel

ndash Se continua investigando esta droga en pacientes

con estadios mas tempranos de la enfermedad

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Antagonistas del receptor de

androacutegenos

V60

COU-AA-301

TRATAMIENTO DE RESISTENCIA A

CASTRACIOacuteN

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MDV3100 primer antagonista del

receptor de androacutegenos que tiene triple

accioacuten

MDV3100 enlentece el crecimiento tumoral e

induce muerte celular por medio de tres viacuteas

de accioacuten complementarias

Bloquea la unioacuten de testosterona al

receptor androgeacutenico

Impide la internalizacioacuten del RA al nuacutecleo

de la ceacutelula tumoral (traslocacioacuten nuclear)

Inhibe la unioacuten al ADN

V60

COU-AA-301

bull El objetivo primario del estudio es evaluar la

supervivencia global No utiliza corticoterapia

concomitante

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

Placebo PO daily (n = 390)

MDV3100 160 mg PO daily (n = 780)

Pacientes con mCPRC progresado

a docetaxel

(N = 1170)

V60

COU-AA-301

bull Mediana SG fue 18middot4 meses en la rama enzalutamida vs 13middot6 meses en la rama

placebo (plt0middot001)

bull Enzalutamida mejoroacute significativamente la supervivencia global tiempo a progresioacuten

de PSA y SLPr con un perfil de toxicidad bajo

bull Convulsiones en menos de 1 de los pacientes

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA G

LO

BA

L 48 meses

V60

COU-AA-301

bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses

para placebo (plt0middot001)

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA L

IBR

E D

E

PR

OG

RE

SIOacute

N R

AD

IOG

RAacute

FIC

A

V60

COU-AA-301

Conclusiones

Enzalutamida extiende de manera significativa la

supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata

metastasico resistente a castracioacuten

V60

COU-AA-301

V60

COU-AA-301

324m

302m

Otras terapias endoacutecrinas

Estroacutegenos

Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH

Supresioacuten de LH hipofisiaria

Competencia con testosterona por el receptor de

hormona esteroideo efecto citotoacutexico

Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2

semanas

Efectos secundarios

Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia

Previene peacuterdida oacutesea

Ketoconazol

Es inhibidor menos selectivo CYP17

Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos

Dosis 200-400 mg tid

Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos

Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash

Pxacutes con BAT se susp AA

N= 260

Ketoconazol400 mg tid

Hidrocortisona

Hidrocortisona

KETOCONAZOL

TR (gt50 APE) SLP APE SVG

27p=002

86 meses(ncs)

153

meses (ncs)

ABIRATERONA

TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA

SVG

62p=lt0001

165mp=0001

35 mp=01

Manejos QUIMIO-HORMONALES

E3805

CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen

Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in

Prostate Cancer

Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn

Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish

Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel

Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola

Early Chemo+ADT A debate in one slide

ndash a need for randomized phase 3 trial

bull Pro

ndash Attack de-novo testosterone

independent clones early - allow ADT

to keep PrCa in remission longer

ndash Some patients at the time of

progression are too frail for chemo

bull Conndash ADT will take cells out of

cycle and be less responsive to cytotoxics

ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy

Androgen Deprivation Therapy

Regression Re-emergence

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

E3805 ndash CHAARTED Treatment

STRATIFICATION

Extent of Mets

-High vs Low

Age

ge70 vs lt 70yo

ECOG PS

- 0-1 vs 2

CABgt 30 days

-Yes vs No

SRE Prevention

-Yes vs No

Prior Adjuvant ADT

le12 vs gt 12 months

R

A

N

D

O

M

I

Z

E

ARM A

ADT + Docetaxel

75mgm2 every 21

days for maximum

6 cycles

ARM B

ADT (androgen

deprivation therapy

alone)

Evaluate

every 3 weeks

while

receiving

docetaxel and

at week 24

then every 12

weeks

Evaluate

every 12

weeks

Follow for time

to progression

and overall

survival

Chemotherapy

at investigatorrsquos

discretion at

progression

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization

bull Intermittent ADT dosing was not allowed

bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone

Key Eligibility Criteria

bull Metastatic prostate cancer

ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue

bull Prior ADT limited to

ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24

months and no progression within 12 months of finish

bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)

bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and

neurological function suitable for docetaxel

bull No prior docetaxel

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33

improvement in median OS (with all versions)

High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases

(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Original Design

high volume only

First Revision allow

low volume

Final Design

Adjustment of

projected OS based

on new data

(S9346)

Sample size 568 600 780

Median OS

High volume ADT

24 months 24 months 33 months

(44 months in C-HT)

Median OS

Low volume ADT

Not enrolled 48 months 67 months

(89 months in C-HT)

with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)

Patient characteristics

ADT + Doc

(N=397)

ADT alone (N=393)

N N

Volume of Mets

Low 134 338 142 361

High 263 662 251 639

Gleason Score

4-6 21 59 21 61

7 96 269 82 239

8-10 240 672 240 700

Unknown 40 50

PSA (ngmL) at time of ADT start

Median 560 505

Range 04-85401 01-80560

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Primary endpoint Overall survival

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 397 101 296 576B 393 136 257 440

Pro

ba

bility

HR=061 (047-080) p=00003

Median OS

ADT + D 576 months

ADT alone 440 months

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Causes of Death

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)

N N

Due to prostate

cancer

84 832 112 836

Due to protocol Rx 1 10 0 00

Other cause 8 79 11 82

Unknown 8 79 11 82

Missing 0 2

Total 101 136

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 134 19 115 B 142 26 116

Pro

ba

bility

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 263 82 181 492B 251 110 141 322

Pro

bability

In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month

improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team

OS by extent of metastatic disease at start of ADT

High volume Low volume

p=00006

HR=060 (045-081)

Median OS

ADT + D 492 months

ADT alone 322 months

p=01398

HR=063 (034-117)

Median OS

ADT + D Not reached

ADT alone Not reached

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docetaxel

benefited all

subgroups

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docet

(N=397)

N

ADT alone (N=393)

N

Biochem Sympt Radiog PD145 174

Symptom or Radiograph PD93 133

Docetaxel 49 129

Other Chemotherapy

Cabazitaxel 43 29

Mitoxantrone ampor Platinum22 23

Hormonal Therapy

AbirateroneEnzalutamide92 79

Antiandrogenketoconazole87 99

Immunotherapy

Sipuleucel T 20 18

Radiotherapy 54 67

Therapy beyond progression

Conclusion

bull The combination of standard ADT and 6 cycles

of docetaxel significantly improved overall

survival compared to standard ADT alone in

men with hormone sensitive prostate cancer

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Clinical interpretation

bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an

appropriate option for men with metastatic prostate cancer

commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy

bull The benefit in patients with a high volume of metastases is

clear and justifies the treatment burden

ndash longer follow-up is required for patients with low volume

metastatic disease

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

TRATAMIENTO PERSONALIZADO

Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata

durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer

de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de

cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente

con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA

En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe

seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal

GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas

Caso Cliacutenico

Caacutencer Proacutestata

Dr Yamil Loacutepez Chuken

Datos Generales

NOMBRE JGJA GENERO

Masculino

EDAD 70 ANtildeOS

ORIGEN

Torreoacuten Coahuila

OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente

gerente sucursal bancaria

ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA

TABAQUISMO negativo OH (+)

social

Quiruacutergicos RTU 2007 ver

adelante

Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios

en 2004

Resto interrogado y negado

PEEA

Fecha Evento

Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con

facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo

meacutedico

Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal

RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)

Ago 2007Prostatectomiacutea Radical

Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)

Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento

Agosto

2007

Prostatectomiacutea Radical

HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no

componente neuroendocrino

Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm

Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica

loacutebulo derecho

Vesiacuteculas

SeminalesNo afectadas

Invasioacuten vascular Presente

Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula

Gleason 3+5 8

Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos

TNM pT3a N0 M0 EC III

PEEA

Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL

Sep 2007

RADIONCOLOGIacuteA

Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones

teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes

Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL

Sep 2008APE 151 ngdL

Se solicita GGO y estudios extensioacuten

Nov 2008APE 198 ngdL

GGO TT y US Abdomen negativos para AT

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia

Falla post Prostatectomiacutea

gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones

Falla post RT

Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir

Fenoacutemeno de rebote de PSA

Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE

post RT y post Cxacutes

Estudios complementarios de extensioacuten tumoral

Papel del PET CT colina

Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica

Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Nov

2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)

Enero

2009

APE 01 ngdL

TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria

Continua BAT

Enero

2009 a

Febrero

2010

APE 001 ngml (28-Ene-09)

APE 001 ngml (3-feb-09)

APE 001 ngml (6-May-09)

APE 002 ngml (1-Ago-09)

APE 009 ngml (29-Oct-09)

APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT

APE 033 ngml (29-Dic-09)

Seguimiento del casoFecha Evento

Febrero

2010

Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo

No se miden niveles testosterona

Marzo

2011

APE 393 ngdL

Asx

Sep

2011

APE 1485 ngdL

Clinicamente asx

Sep

2011 a

May

2012

Docetaxel x 10

APE 32 ngdL

Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT

GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4

costilla clinicamente asx

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Mayo 2012

Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +

Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)

APE 161 ngdL

ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS

APE 72 ngdL Sepacute12 Asx

APE 669 ngdL Agoacute12 Asx

APE 667 ngdL Novacute12 Asx

APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol

APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene

APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT

Seguimiento del casoFecha Evento

Julio

2014

Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor

por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo

Previamente estaba con zolendronato

Agosto

2013

APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento

Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa

Marzo

2014

RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y

neumoniacutea obstructiva

BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente

para IHQ)

APE 141 ngdL

Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos

Agosto

2014

Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl

Respuesta completa pulmonar

Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2

Seguimiento del caso

Fecha Evento

ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS

APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab

APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos

APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios

APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual

APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion

no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT

Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica

Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion

Actualidad del Caso

Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten

con importantes secuelas de la QT y que

progresa a la abiraterona

Opciones de manejo

Cabazitaxel

Enzalutamida

Radio 223

Page 51: Cáncer de Próstata, tratamiento endocrino

V60

COU-AA-301

Mediana duracioacuten de seguimiento 202 ms

Mediana duracioacuten de tratamiento 8 ms con AA vs 4 ms con placebo

HR (95 CI) 074 (064-086)

p lt 00001

AA median OS (95 CI)

158 months (148-170)

Placebo median OS (95 CI)

112 months (104-131)

100

80

60

40

20

0

0

Su

rviv

al (

)

6 12 18 24

797

398

657

306

473

183

273

100

15

6

Time to Death (Months)

30

0

0

AA

Placebo

AA

Placebo

Fizazi et al ESMO 2011 abstract 7000 (oral presentation)

Anaacutelisis final beneficio Supervivencia Global

V60

COU-AA-301

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

El beneficio en Supervivencia obtenido es

consistente en la mayoriacutea de los subgrupos

V60

COU-AA-301

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

Mediana OS ndash AA vs Placebo

1 Liacutenea previa de QMT 171 vs 117 meses (HR=071 95 CI059-085)

2 Liacuteneas previas de QMT 142 vs 104 meses (HR=080 95 CI 061-103)

1 Liacutenea previa de QMT100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

557

275

467

214

348

130

210

72

9

5

AA

Placebo

30

0

0

100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

240

123

190

92

125

53

63

28

6

1

AA

Placebo

30

0

0

Abiraterona

171 meses

Placebo

117 meses

Abiraterona

142 mesesPlacebo

104 meses

Su

perv

ive

nc

ia(

)

Su

pe

rviv

en

cia

()

Tiempo a Muerte (Meses) Tiempo a Muerte (Meses)

2 Liacuteneas previas de QMT

Beneficio en supervivencia observado en

pacientes que recibieron 1 o 2 liacuteneas de QMT

V60

COU-AA-301

Tasa de Respuesta de PSA Total y Confirmada

Significativamente mayor en AA

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

AA Placebo

Total

Confirmed385

295

10155

p lt 00001

p lt 00001

Tasa

de R

esp

ue

sta

PS

A (

)

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

V60

COU-AA-301

Conclusiones (1)

Con mayor seguimiento la magnitud del tratamiento con

AA en supervivencia global se incremento en pacientes

con CPCR metastasico progresados a Docetaxel

ndash Mediana OS incremento de 112 a 158 meses

ndash 26 reduccioacuten del riesgo de muerte (HR = 074)

El beneficio en OS con AA fue consistente en todos los

subgrupos de pacientes

El beneficio cliacutenico se mantuvo aun en subgrupos de

pacientes difiacuteciles de tratar

ndash Pacientes antildeosos

ndash Pacientes con enfermedad visceral

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

V60

COU-AA-301

Uso de Inhibidores de la Biosiacutentesis de

Androacutegenos

V60

COU-AA-301

50 incremento en DFS radiologica and 25 incremento en OSEndpoint Primario

bull 1000 pacientes

CRPC

metastasico

asintomaacutetico o

moderadamente

sintomaacutetico

bull QMT naiumlve

bull Rand 21

bull Estratificacioacuten

ECOG

performance

status (0 vs 1)

Acetato Abiraterona

1000 mg diario

Placebo diario

Prednisona 5mg dos

vecesdiacutea

Prednisona 5mg dos

vecesdiacutea

TRATAMIENTO

HASTA

PROGRESIacuteON

V60

COU-AA-301

Abiraterona duplica el tiempo a rPFS

IA3 data rPFS assessed by investigator review at prespecified IA

100

80

60

40

20

0

0

Su

bje

cts

Witho

ut P

rog

ressio

n

or

De

ath

(

)

6 12 18 30 3624

546

542

389

244

240

133

157

78

20

7

0

0

Abiraterone

Prednisone

117

45

Months From Randomization

Abiraterone

Prednisone

Abiraterone (median mos) 165

Prednisone (median mos) 83

HR (95 CI) 053 (045-062)

p Value lt 00001

1593 21 27 33

485

406

311

176

195

99

131

62

66

20

4

0

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

V60

COU-AA-301

02 075 1 15

83

83

74

83

74

111

57

81

83

82

58

102

56

108

56

97

82

83

Variable Subgroup

Median (months)

AA Pred HR 95 CI

Favors

abiraterone

Favors

prednisone

165

164

180

167

107

207

112

166

165

149

128

194

141

166

136

194

166

163

ALL

0

1

0-1

2-3

YES

NO

lt 65

ge 65

ge 75

YES

NO

YES

NO

YES

NO

NA

Other

All subjects

Baseline ECOG

Baseline BPI

Bone metastasis only at entry

Age

Baseline PSA above median

Baseline LDH above median

Baseline ALK-P above median

Region

053

056

043

053

061

055

051

048

055

064

054

048

047

057

054

048

051

056

(045-062)

(047-067)

(030-061)

(043-065)

(044-083)

(042-071)

(041-062)

(035-066)

(046-067)

(048-084)

(043-068)

(038-061)

(038-060)

(045-071)

(043-068)

(038-061)

(040-063)

(045-071)

336542

256414

80128

208346

91147

124241

212301

100155

236387

104165

163260

173282

165259

171283

157256

179286

169275

167267

EventsN

AA Pred

271546

217416

54130

182370

68129

96238

175308

70135

201411

92185

157282

114264

139278

132268

153279

118267

143297

128249

IA3 data LDH lactate dehydrogenase ALK-P alkaline phosphatase

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

Beneficio en rPFS en los subgrupos de

pacientes

V60

COU-AA-301

Beneficio en OS para Abiraterona

IA3 data aPrespecified significance level by OrsquoBrien-Fleming Boundary = 00035

100

80

60

40

20

0

0

Su

bje

cts

Witho

ut D

ea

th (

)

6 12 18 30 3624

546

542

524

508

482

465

421

400

68

67

0

0

Abiraterone

Prednisone

333

283

Months From Randomization

Abiraterone

Prednisone

Abiraterone (median mos) 353

Prednisone (median mos) 301

HR (95 CI) 079 (066-095)

p Valuea 00151

1593 21 27 33

538

534

503

492

452

437

393

361

175

153

15

9

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

V60

COU-AA-301

Conclusiones

ndash Tanto la supervivencia global libre de progresioacuten

radioloacutegica y los end point secundarios son

favorables para los pacientes que recibieron

abiraterona

ndash El perfil de toxicidad no se modifico con respecto al

estudio en pacientes post docetaxel

ndash Se continua investigando esta droga en pacientes

con estadios mas tempranos de la enfermedad

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Antagonistas del receptor de

androacutegenos

V60

COU-AA-301

TRATAMIENTO DE RESISTENCIA A

CASTRACIOacuteN

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MDV3100 primer antagonista del

receptor de androacutegenos que tiene triple

accioacuten

MDV3100 enlentece el crecimiento tumoral e

induce muerte celular por medio de tres viacuteas

de accioacuten complementarias

Bloquea la unioacuten de testosterona al

receptor androgeacutenico

Impide la internalizacioacuten del RA al nuacutecleo

de la ceacutelula tumoral (traslocacioacuten nuclear)

Inhibe la unioacuten al ADN

V60

COU-AA-301

bull El objetivo primario del estudio es evaluar la

supervivencia global No utiliza corticoterapia

concomitante

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

Placebo PO daily (n = 390)

MDV3100 160 mg PO daily (n = 780)

Pacientes con mCPRC progresado

a docetaxel

(N = 1170)

V60

COU-AA-301

bull Mediana SG fue 18middot4 meses en la rama enzalutamida vs 13middot6 meses en la rama

placebo (plt0middot001)

bull Enzalutamida mejoroacute significativamente la supervivencia global tiempo a progresioacuten

de PSA y SLPr con un perfil de toxicidad bajo

bull Convulsiones en menos de 1 de los pacientes

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA G

LO

BA

L 48 meses

V60

COU-AA-301

bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses

para placebo (plt0middot001)

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA L

IBR

E D

E

PR

OG

RE

SIOacute

N R

AD

IOG

RAacute

FIC

A

V60

COU-AA-301

Conclusiones

Enzalutamida extiende de manera significativa la

supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata

metastasico resistente a castracioacuten

V60

COU-AA-301

V60

COU-AA-301

324m

302m

Otras terapias endoacutecrinas

Estroacutegenos

Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH

Supresioacuten de LH hipofisiaria

Competencia con testosterona por el receptor de

hormona esteroideo efecto citotoacutexico

Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2

semanas

Efectos secundarios

Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia

Previene peacuterdida oacutesea

Ketoconazol

Es inhibidor menos selectivo CYP17

Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos

Dosis 200-400 mg tid

Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos

Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash

Pxacutes con BAT se susp AA

N= 260

Ketoconazol400 mg tid

Hidrocortisona

Hidrocortisona

KETOCONAZOL

TR (gt50 APE) SLP APE SVG

27p=002

86 meses(ncs)

153

meses (ncs)

ABIRATERONA

TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA

SVG

62p=lt0001

165mp=0001

35 mp=01

Manejos QUIMIO-HORMONALES

E3805

CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen

Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in

Prostate Cancer

Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn

Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish

Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel

Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola

Early Chemo+ADT A debate in one slide

ndash a need for randomized phase 3 trial

bull Pro

ndash Attack de-novo testosterone

independent clones early - allow ADT

to keep PrCa in remission longer

ndash Some patients at the time of

progression are too frail for chemo

bull Conndash ADT will take cells out of

cycle and be less responsive to cytotoxics

ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy

Androgen Deprivation Therapy

Regression Re-emergence

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

E3805 ndash CHAARTED Treatment

STRATIFICATION

Extent of Mets

-High vs Low

Age

ge70 vs lt 70yo

ECOG PS

- 0-1 vs 2

CABgt 30 days

-Yes vs No

SRE Prevention

-Yes vs No

Prior Adjuvant ADT

le12 vs gt 12 months

R

A

N

D

O

M

I

Z

E

ARM A

ADT + Docetaxel

75mgm2 every 21

days for maximum

6 cycles

ARM B

ADT (androgen

deprivation therapy

alone)

Evaluate

every 3 weeks

while

receiving

docetaxel and

at week 24

then every 12

weeks

Evaluate

every 12

weeks

Follow for time

to progression

and overall

survival

Chemotherapy

at investigatorrsquos

discretion at

progression

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization

bull Intermittent ADT dosing was not allowed

bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone

Key Eligibility Criteria

bull Metastatic prostate cancer

ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue

bull Prior ADT limited to

ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24

months and no progression within 12 months of finish

bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)

bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and

neurological function suitable for docetaxel

bull No prior docetaxel

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33

improvement in median OS (with all versions)

High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases

(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Original Design

high volume only

First Revision allow

low volume

Final Design

Adjustment of

projected OS based

on new data

(S9346)

Sample size 568 600 780

Median OS

High volume ADT

24 months 24 months 33 months

(44 months in C-HT)

Median OS

Low volume ADT

Not enrolled 48 months 67 months

(89 months in C-HT)

with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)

Patient characteristics

ADT + Doc

(N=397)

ADT alone (N=393)

N N

Volume of Mets

Low 134 338 142 361

High 263 662 251 639

Gleason Score

4-6 21 59 21 61

7 96 269 82 239

8-10 240 672 240 700

Unknown 40 50

PSA (ngmL) at time of ADT start

Median 560 505

Range 04-85401 01-80560

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Primary endpoint Overall survival

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 397 101 296 576B 393 136 257 440

Pro

ba

bility

HR=061 (047-080) p=00003

Median OS

ADT + D 576 months

ADT alone 440 months

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Causes of Death

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)

N N

Due to prostate

cancer

84 832 112 836

Due to protocol Rx 1 10 0 00

Other cause 8 79 11 82

Unknown 8 79 11 82

Missing 0 2

Total 101 136

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 134 19 115 B 142 26 116

Pro

ba

bility

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 263 82 181 492B 251 110 141 322

Pro

bability

In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month

improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team

OS by extent of metastatic disease at start of ADT

High volume Low volume

p=00006

HR=060 (045-081)

Median OS

ADT + D 492 months

ADT alone 322 months

p=01398

HR=063 (034-117)

Median OS

ADT + D Not reached

ADT alone Not reached

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docetaxel

benefited all

subgroups

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docet

(N=397)

N

ADT alone (N=393)

N

Biochem Sympt Radiog PD145 174

Symptom or Radiograph PD93 133

Docetaxel 49 129

Other Chemotherapy

Cabazitaxel 43 29

Mitoxantrone ampor Platinum22 23

Hormonal Therapy

AbirateroneEnzalutamide92 79

Antiandrogenketoconazole87 99

Immunotherapy

Sipuleucel T 20 18

Radiotherapy 54 67

Therapy beyond progression

Conclusion

bull The combination of standard ADT and 6 cycles

of docetaxel significantly improved overall

survival compared to standard ADT alone in

men with hormone sensitive prostate cancer

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Clinical interpretation

bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an

appropriate option for men with metastatic prostate cancer

commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy

bull The benefit in patients with a high volume of metastases is

clear and justifies the treatment burden

ndash longer follow-up is required for patients with low volume

metastatic disease

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

TRATAMIENTO PERSONALIZADO

Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata

durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer

de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de

cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente

con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA

En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe

seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal

GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas

Caso Cliacutenico

Caacutencer Proacutestata

Dr Yamil Loacutepez Chuken

Datos Generales

NOMBRE JGJA GENERO

Masculino

EDAD 70 ANtildeOS

ORIGEN

Torreoacuten Coahuila

OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente

gerente sucursal bancaria

ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA

TABAQUISMO negativo OH (+)

social

Quiruacutergicos RTU 2007 ver

adelante

Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios

en 2004

Resto interrogado y negado

PEEA

Fecha Evento

Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con

facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo

meacutedico

Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal

RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)

Ago 2007Prostatectomiacutea Radical

Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)

Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento

Agosto

2007

Prostatectomiacutea Radical

HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no

componente neuroendocrino

Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm

Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica

loacutebulo derecho

Vesiacuteculas

SeminalesNo afectadas

Invasioacuten vascular Presente

Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula

Gleason 3+5 8

Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos

TNM pT3a N0 M0 EC III

PEEA

Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL

Sep 2007

RADIONCOLOGIacuteA

Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones

teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes

Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL

Sep 2008APE 151 ngdL

Se solicita GGO y estudios extensioacuten

Nov 2008APE 198 ngdL

GGO TT y US Abdomen negativos para AT

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia

Falla post Prostatectomiacutea

gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones

Falla post RT

Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir

Fenoacutemeno de rebote de PSA

Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE

post RT y post Cxacutes

Estudios complementarios de extensioacuten tumoral

Papel del PET CT colina

Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica

Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Nov

2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)

Enero

2009

APE 01 ngdL

TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria

Continua BAT

Enero

2009 a

Febrero

2010

APE 001 ngml (28-Ene-09)

APE 001 ngml (3-feb-09)

APE 001 ngml (6-May-09)

APE 002 ngml (1-Ago-09)

APE 009 ngml (29-Oct-09)

APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT

APE 033 ngml (29-Dic-09)

Seguimiento del casoFecha Evento

Febrero

2010

Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo

No se miden niveles testosterona

Marzo

2011

APE 393 ngdL

Asx

Sep

2011

APE 1485 ngdL

Clinicamente asx

Sep

2011 a

May

2012

Docetaxel x 10

APE 32 ngdL

Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT

GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4

costilla clinicamente asx

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Mayo 2012

Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +

Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)

APE 161 ngdL

ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS

APE 72 ngdL Sepacute12 Asx

APE 669 ngdL Agoacute12 Asx

APE 667 ngdL Novacute12 Asx

APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol

APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene

APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT

Seguimiento del casoFecha Evento

Julio

2014

Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor

por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo

Previamente estaba con zolendronato

Agosto

2013

APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento

Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa

Marzo

2014

RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y

neumoniacutea obstructiva

BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente

para IHQ)

APE 141 ngdL

Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos

Agosto

2014

Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl

Respuesta completa pulmonar

Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2

Seguimiento del caso

Fecha Evento

ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS

APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab

APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos

APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios

APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual

APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion

no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT

Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica

Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion

Actualidad del Caso

Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten

con importantes secuelas de la QT y que

progresa a la abiraterona

Opciones de manejo

Cabazitaxel

Enzalutamida

Radio 223

Page 52: Cáncer de Próstata, tratamiento endocrino

V60

COU-AA-301

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

El beneficio en Supervivencia obtenido es

consistente en la mayoriacutea de los subgrupos

V60

COU-AA-301

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

Mediana OS ndash AA vs Placebo

1 Liacutenea previa de QMT 171 vs 117 meses (HR=071 95 CI059-085)

2 Liacuteneas previas de QMT 142 vs 104 meses (HR=080 95 CI 061-103)

1 Liacutenea previa de QMT100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

557

275

467

214

348

130

210

72

9

5

AA

Placebo

30

0

0

100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

240

123

190

92

125

53

63

28

6

1

AA

Placebo

30

0

0

Abiraterona

171 meses

Placebo

117 meses

Abiraterona

142 mesesPlacebo

104 meses

Su

perv

ive

nc

ia(

)

Su

pe

rviv

en

cia

()

Tiempo a Muerte (Meses) Tiempo a Muerte (Meses)

2 Liacuteneas previas de QMT

Beneficio en supervivencia observado en

pacientes que recibieron 1 o 2 liacuteneas de QMT

V60

COU-AA-301

Tasa de Respuesta de PSA Total y Confirmada

Significativamente mayor en AA

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

AA Placebo

Total

Confirmed385

295

10155

p lt 00001

p lt 00001

Tasa

de R

esp

ue

sta

PS

A (

)

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

V60

COU-AA-301

Conclusiones (1)

Con mayor seguimiento la magnitud del tratamiento con

AA en supervivencia global se incremento en pacientes

con CPCR metastasico progresados a Docetaxel

ndash Mediana OS incremento de 112 a 158 meses

ndash 26 reduccioacuten del riesgo de muerte (HR = 074)

El beneficio en OS con AA fue consistente en todos los

subgrupos de pacientes

El beneficio cliacutenico se mantuvo aun en subgrupos de

pacientes difiacuteciles de tratar

ndash Pacientes antildeosos

ndash Pacientes con enfermedad visceral

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

V60

COU-AA-301

Uso de Inhibidores de la Biosiacutentesis de

Androacutegenos

V60

COU-AA-301

50 incremento en DFS radiologica and 25 incremento en OSEndpoint Primario

bull 1000 pacientes

CRPC

metastasico

asintomaacutetico o

moderadamente

sintomaacutetico

bull QMT naiumlve

bull Rand 21

bull Estratificacioacuten

ECOG

performance

status (0 vs 1)

Acetato Abiraterona

1000 mg diario

Placebo diario

Prednisona 5mg dos

vecesdiacutea

Prednisona 5mg dos

vecesdiacutea

TRATAMIENTO

HASTA

PROGRESIacuteON

V60

COU-AA-301

Abiraterona duplica el tiempo a rPFS

IA3 data rPFS assessed by investigator review at prespecified IA

100

80

60

40

20

0

0

Su

bje

cts

Witho

ut P

rog

ressio

n

or

De

ath

(

)

6 12 18 30 3624

546

542

389

244

240

133

157

78

20

7

0

0

Abiraterone

Prednisone

117

45

Months From Randomization

Abiraterone

Prednisone

Abiraterone (median mos) 165

Prednisone (median mos) 83

HR (95 CI) 053 (045-062)

p Value lt 00001

1593 21 27 33

485

406

311

176

195

99

131

62

66

20

4

0

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

V60

COU-AA-301

02 075 1 15

83

83

74

83

74

111

57

81

83

82

58

102

56

108

56

97

82

83

Variable Subgroup

Median (months)

AA Pred HR 95 CI

Favors

abiraterone

Favors

prednisone

165

164

180

167

107

207

112

166

165

149

128

194

141

166

136

194

166

163

ALL

0

1

0-1

2-3

YES

NO

lt 65

ge 65

ge 75

YES

NO

YES

NO

YES

NO

NA

Other

All subjects

Baseline ECOG

Baseline BPI

Bone metastasis only at entry

Age

Baseline PSA above median

Baseline LDH above median

Baseline ALK-P above median

Region

053

056

043

053

061

055

051

048

055

064

054

048

047

057

054

048

051

056

(045-062)

(047-067)

(030-061)

(043-065)

(044-083)

(042-071)

(041-062)

(035-066)

(046-067)

(048-084)

(043-068)

(038-061)

(038-060)

(045-071)

(043-068)

(038-061)

(040-063)

(045-071)

336542

256414

80128

208346

91147

124241

212301

100155

236387

104165

163260

173282

165259

171283

157256

179286

169275

167267

EventsN

AA Pred

271546

217416

54130

182370

68129

96238

175308

70135

201411

92185

157282

114264

139278

132268

153279

118267

143297

128249

IA3 data LDH lactate dehydrogenase ALK-P alkaline phosphatase

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

Beneficio en rPFS en los subgrupos de

pacientes

V60

COU-AA-301

Beneficio en OS para Abiraterona

IA3 data aPrespecified significance level by OrsquoBrien-Fleming Boundary = 00035

100

80

60

40

20

0

0

Su

bje

cts

Witho

ut D

ea

th (

)

6 12 18 30 3624

546

542

524

508

482

465

421

400

68

67

0

0

Abiraterone

Prednisone

333

283

Months From Randomization

Abiraterone

Prednisone

Abiraterone (median mos) 353

Prednisone (median mos) 301

HR (95 CI) 079 (066-095)

p Valuea 00151

1593 21 27 33

538

534

503

492

452

437

393

361

175

153

15

9

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

V60

COU-AA-301

Conclusiones

ndash Tanto la supervivencia global libre de progresioacuten

radioloacutegica y los end point secundarios son

favorables para los pacientes que recibieron

abiraterona

ndash El perfil de toxicidad no se modifico con respecto al

estudio en pacientes post docetaxel

ndash Se continua investigando esta droga en pacientes

con estadios mas tempranos de la enfermedad

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Antagonistas del receptor de

androacutegenos

V60

COU-AA-301

TRATAMIENTO DE RESISTENCIA A

CASTRACIOacuteN

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MDV3100 primer antagonista del

receptor de androacutegenos que tiene triple

accioacuten

MDV3100 enlentece el crecimiento tumoral e

induce muerte celular por medio de tres viacuteas

de accioacuten complementarias

Bloquea la unioacuten de testosterona al

receptor androgeacutenico

Impide la internalizacioacuten del RA al nuacutecleo

de la ceacutelula tumoral (traslocacioacuten nuclear)

Inhibe la unioacuten al ADN

V60

COU-AA-301

bull El objetivo primario del estudio es evaluar la

supervivencia global No utiliza corticoterapia

concomitante

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

Placebo PO daily (n = 390)

MDV3100 160 mg PO daily (n = 780)

Pacientes con mCPRC progresado

a docetaxel

(N = 1170)

V60

COU-AA-301

bull Mediana SG fue 18middot4 meses en la rama enzalutamida vs 13middot6 meses en la rama

placebo (plt0middot001)

bull Enzalutamida mejoroacute significativamente la supervivencia global tiempo a progresioacuten

de PSA y SLPr con un perfil de toxicidad bajo

bull Convulsiones en menos de 1 de los pacientes

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA G

LO

BA

L 48 meses

V60

COU-AA-301

bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses

para placebo (plt0middot001)

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA L

IBR

E D

E

PR

OG

RE

SIOacute

N R

AD

IOG

RAacute

FIC

A

V60

COU-AA-301

Conclusiones

Enzalutamida extiende de manera significativa la

supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata

metastasico resistente a castracioacuten

V60

COU-AA-301

V60

COU-AA-301

324m

302m

Otras terapias endoacutecrinas

Estroacutegenos

Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH

Supresioacuten de LH hipofisiaria

Competencia con testosterona por el receptor de

hormona esteroideo efecto citotoacutexico

Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2

semanas

Efectos secundarios

Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia

Previene peacuterdida oacutesea

Ketoconazol

Es inhibidor menos selectivo CYP17

Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos

Dosis 200-400 mg tid

Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos

Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash

Pxacutes con BAT se susp AA

N= 260

Ketoconazol400 mg tid

Hidrocortisona

Hidrocortisona

KETOCONAZOL

TR (gt50 APE) SLP APE SVG

27p=002

86 meses(ncs)

153

meses (ncs)

ABIRATERONA

TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA

SVG

62p=lt0001

165mp=0001

35 mp=01

Manejos QUIMIO-HORMONALES

E3805

CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen

Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in

Prostate Cancer

Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn

Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish

Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel

Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola

Early Chemo+ADT A debate in one slide

ndash a need for randomized phase 3 trial

bull Pro

ndash Attack de-novo testosterone

independent clones early - allow ADT

to keep PrCa in remission longer

ndash Some patients at the time of

progression are too frail for chemo

bull Conndash ADT will take cells out of

cycle and be less responsive to cytotoxics

ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy

Androgen Deprivation Therapy

Regression Re-emergence

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

E3805 ndash CHAARTED Treatment

STRATIFICATION

Extent of Mets

-High vs Low

Age

ge70 vs lt 70yo

ECOG PS

- 0-1 vs 2

CABgt 30 days

-Yes vs No

SRE Prevention

-Yes vs No

Prior Adjuvant ADT

le12 vs gt 12 months

R

A

N

D

O

M

I

Z

E

ARM A

ADT + Docetaxel

75mgm2 every 21

days for maximum

6 cycles

ARM B

ADT (androgen

deprivation therapy

alone)

Evaluate

every 3 weeks

while

receiving

docetaxel and

at week 24

then every 12

weeks

Evaluate

every 12

weeks

Follow for time

to progression

and overall

survival

Chemotherapy

at investigatorrsquos

discretion at

progression

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization

bull Intermittent ADT dosing was not allowed

bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone

Key Eligibility Criteria

bull Metastatic prostate cancer

ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue

bull Prior ADT limited to

ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24

months and no progression within 12 months of finish

bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)

bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and

neurological function suitable for docetaxel

bull No prior docetaxel

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33

improvement in median OS (with all versions)

High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases

(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Original Design

high volume only

First Revision allow

low volume

Final Design

Adjustment of

projected OS based

on new data

(S9346)

Sample size 568 600 780

Median OS

High volume ADT

24 months 24 months 33 months

(44 months in C-HT)

Median OS

Low volume ADT

Not enrolled 48 months 67 months

(89 months in C-HT)

with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)

Patient characteristics

ADT + Doc

(N=397)

ADT alone (N=393)

N N

Volume of Mets

Low 134 338 142 361

High 263 662 251 639

Gleason Score

4-6 21 59 21 61

7 96 269 82 239

8-10 240 672 240 700

Unknown 40 50

PSA (ngmL) at time of ADT start

Median 560 505

Range 04-85401 01-80560

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Primary endpoint Overall survival

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 397 101 296 576B 393 136 257 440

Pro

ba

bility

HR=061 (047-080) p=00003

Median OS

ADT + D 576 months

ADT alone 440 months

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Causes of Death

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)

N N

Due to prostate

cancer

84 832 112 836

Due to protocol Rx 1 10 0 00

Other cause 8 79 11 82

Unknown 8 79 11 82

Missing 0 2

Total 101 136

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 134 19 115 B 142 26 116

Pro

ba

bility

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 263 82 181 492B 251 110 141 322

Pro

bability

In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month

improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team

OS by extent of metastatic disease at start of ADT

High volume Low volume

p=00006

HR=060 (045-081)

Median OS

ADT + D 492 months

ADT alone 322 months

p=01398

HR=063 (034-117)

Median OS

ADT + D Not reached

ADT alone Not reached

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docetaxel

benefited all

subgroups

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docet

(N=397)

N

ADT alone (N=393)

N

Biochem Sympt Radiog PD145 174

Symptom or Radiograph PD93 133

Docetaxel 49 129

Other Chemotherapy

Cabazitaxel 43 29

Mitoxantrone ampor Platinum22 23

Hormonal Therapy

AbirateroneEnzalutamide92 79

Antiandrogenketoconazole87 99

Immunotherapy

Sipuleucel T 20 18

Radiotherapy 54 67

Therapy beyond progression

Conclusion

bull The combination of standard ADT and 6 cycles

of docetaxel significantly improved overall

survival compared to standard ADT alone in

men with hormone sensitive prostate cancer

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Clinical interpretation

bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an

appropriate option for men with metastatic prostate cancer

commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy

bull The benefit in patients with a high volume of metastases is

clear and justifies the treatment burden

ndash longer follow-up is required for patients with low volume

metastatic disease

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

TRATAMIENTO PERSONALIZADO

Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata

durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer

de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de

cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente

con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA

En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe

seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal

GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas

Caso Cliacutenico

Caacutencer Proacutestata

Dr Yamil Loacutepez Chuken

Datos Generales

NOMBRE JGJA GENERO

Masculino

EDAD 70 ANtildeOS

ORIGEN

Torreoacuten Coahuila

OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente

gerente sucursal bancaria

ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA

TABAQUISMO negativo OH (+)

social

Quiruacutergicos RTU 2007 ver

adelante

Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios

en 2004

Resto interrogado y negado

PEEA

Fecha Evento

Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con

facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo

meacutedico

Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal

RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)

Ago 2007Prostatectomiacutea Radical

Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)

Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento

Agosto

2007

Prostatectomiacutea Radical

HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no

componente neuroendocrino

Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm

Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica

loacutebulo derecho

Vesiacuteculas

SeminalesNo afectadas

Invasioacuten vascular Presente

Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula

Gleason 3+5 8

Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos

TNM pT3a N0 M0 EC III

PEEA

Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL

Sep 2007

RADIONCOLOGIacuteA

Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones

teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes

Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL

Sep 2008APE 151 ngdL

Se solicita GGO y estudios extensioacuten

Nov 2008APE 198 ngdL

GGO TT y US Abdomen negativos para AT

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia

Falla post Prostatectomiacutea

gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones

Falla post RT

Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir

Fenoacutemeno de rebote de PSA

Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE

post RT y post Cxacutes

Estudios complementarios de extensioacuten tumoral

Papel del PET CT colina

Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica

Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Nov

2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)

Enero

2009

APE 01 ngdL

TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria

Continua BAT

Enero

2009 a

Febrero

2010

APE 001 ngml (28-Ene-09)

APE 001 ngml (3-feb-09)

APE 001 ngml (6-May-09)

APE 002 ngml (1-Ago-09)

APE 009 ngml (29-Oct-09)

APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT

APE 033 ngml (29-Dic-09)

Seguimiento del casoFecha Evento

Febrero

2010

Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo

No se miden niveles testosterona

Marzo

2011

APE 393 ngdL

Asx

Sep

2011

APE 1485 ngdL

Clinicamente asx

Sep

2011 a

May

2012

Docetaxel x 10

APE 32 ngdL

Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT

GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4

costilla clinicamente asx

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Mayo 2012

Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +

Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)

APE 161 ngdL

ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS

APE 72 ngdL Sepacute12 Asx

APE 669 ngdL Agoacute12 Asx

APE 667 ngdL Novacute12 Asx

APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol

APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene

APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT

Seguimiento del casoFecha Evento

Julio

2014

Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor

por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo

Previamente estaba con zolendronato

Agosto

2013

APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento

Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa

Marzo

2014

RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y

neumoniacutea obstructiva

BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente

para IHQ)

APE 141 ngdL

Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos

Agosto

2014

Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl

Respuesta completa pulmonar

Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2

Seguimiento del caso

Fecha Evento

ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS

APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab

APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos

APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios

APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual

APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion

no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT

Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica

Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion

Actualidad del Caso

Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten

con importantes secuelas de la QT y que

progresa a la abiraterona

Opciones de manejo

Cabazitaxel

Enzalutamida

Radio 223

Page 53: Cáncer de Próstata, tratamiento endocrino

V60

COU-AA-301

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

Mediana OS ndash AA vs Placebo

1 Liacutenea previa de QMT 171 vs 117 meses (HR=071 95 CI059-085)

2 Liacuteneas previas de QMT 142 vs 104 meses (HR=080 95 CI 061-103)

1 Liacutenea previa de QMT100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

557

275

467

214

348

130

210

72

9

5

AA

Placebo

30

0

0

100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

240

123

190

92

125

53

63

28

6

1

AA

Placebo

30

0

0

Abiraterona

171 meses

Placebo

117 meses

Abiraterona

142 mesesPlacebo

104 meses

Su

perv

ive

nc

ia(

)

Su

pe

rviv

en

cia

()

Tiempo a Muerte (Meses) Tiempo a Muerte (Meses)

2 Liacuteneas previas de QMT

Beneficio en supervivencia observado en

pacientes que recibieron 1 o 2 liacuteneas de QMT

V60

COU-AA-301

Tasa de Respuesta de PSA Total y Confirmada

Significativamente mayor en AA

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

AA Placebo

Total

Confirmed385

295

10155

p lt 00001

p lt 00001

Tasa

de R

esp

ue

sta

PS

A (

)

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

V60

COU-AA-301

Conclusiones (1)

Con mayor seguimiento la magnitud del tratamiento con

AA en supervivencia global se incremento en pacientes

con CPCR metastasico progresados a Docetaxel

ndash Mediana OS incremento de 112 a 158 meses

ndash 26 reduccioacuten del riesgo de muerte (HR = 074)

El beneficio en OS con AA fue consistente en todos los

subgrupos de pacientes

El beneficio cliacutenico se mantuvo aun en subgrupos de

pacientes difiacuteciles de tratar

ndash Pacientes antildeosos

ndash Pacientes con enfermedad visceral

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

V60

COU-AA-301

Uso de Inhibidores de la Biosiacutentesis de

Androacutegenos

V60

COU-AA-301

50 incremento en DFS radiologica and 25 incremento en OSEndpoint Primario

bull 1000 pacientes

CRPC

metastasico

asintomaacutetico o

moderadamente

sintomaacutetico

bull QMT naiumlve

bull Rand 21

bull Estratificacioacuten

ECOG

performance

status (0 vs 1)

Acetato Abiraterona

1000 mg diario

Placebo diario

Prednisona 5mg dos

vecesdiacutea

Prednisona 5mg dos

vecesdiacutea

TRATAMIENTO

HASTA

PROGRESIacuteON

V60

COU-AA-301

Abiraterona duplica el tiempo a rPFS

IA3 data rPFS assessed by investigator review at prespecified IA

100

80

60

40

20

0

0

Su

bje

cts

Witho

ut P

rog

ressio

n

or

De

ath

(

)

6 12 18 30 3624

546

542

389

244

240

133

157

78

20

7

0

0

Abiraterone

Prednisone

117

45

Months From Randomization

Abiraterone

Prednisone

Abiraterone (median mos) 165

Prednisone (median mos) 83

HR (95 CI) 053 (045-062)

p Value lt 00001

1593 21 27 33

485

406

311

176

195

99

131

62

66

20

4

0

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

V60

COU-AA-301

02 075 1 15

83

83

74

83

74

111

57

81

83

82

58

102

56

108

56

97

82

83

Variable Subgroup

Median (months)

AA Pred HR 95 CI

Favors

abiraterone

Favors

prednisone

165

164

180

167

107

207

112

166

165

149

128

194

141

166

136

194

166

163

ALL

0

1

0-1

2-3

YES

NO

lt 65

ge 65

ge 75

YES

NO

YES

NO

YES

NO

NA

Other

All subjects

Baseline ECOG

Baseline BPI

Bone metastasis only at entry

Age

Baseline PSA above median

Baseline LDH above median

Baseline ALK-P above median

Region

053

056

043

053

061

055

051

048

055

064

054

048

047

057

054

048

051

056

(045-062)

(047-067)

(030-061)

(043-065)

(044-083)

(042-071)

(041-062)

(035-066)

(046-067)

(048-084)

(043-068)

(038-061)

(038-060)

(045-071)

(043-068)

(038-061)

(040-063)

(045-071)

336542

256414

80128

208346

91147

124241

212301

100155

236387

104165

163260

173282

165259

171283

157256

179286

169275

167267

EventsN

AA Pred

271546

217416

54130

182370

68129

96238

175308

70135

201411

92185

157282

114264

139278

132268

153279

118267

143297

128249

IA3 data LDH lactate dehydrogenase ALK-P alkaline phosphatase

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

Beneficio en rPFS en los subgrupos de

pacientes

V60

COU-AA-301

Beneficio en OS para Abiraterona

IA3 data aPrespecified significance level by OrsquoBrien-Fleming Boundary = 00035

100

80

60

40

20

0

0

Su

bje

cts

Witho

ut D

ea

th (

)

6 12 18 30 3624

546

542

524

508

482

465

421

400

68

67

0

0

Abiraterone

Prednisone

333

283

Months From Randomization

Abiraterone

Prednisone

Abiraterone (median mos) 353

Prednisone (median mos) 301

HR (95 CI) 079 (066-095)

p Valuea 00151

1593 21 27 33

538

534

503

492

452

437

393

361

175

153

15

9

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

V60

COU-AA-301

Conclusiones

ndash Tanto la supervivencia global libre de progresioacuten

radioloacutegica y los end point secundarios son

favorables para los pacientes que recibieron

abiraterona

ndash El perfil de toxicidad no se modifico con respecto al

estudio en pacientes post docetaxel

ndash Se continua investigando esta droga en pacientes

con estadios mas tempranos de la enfermedad

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Antagonistas del receptor de

androacutegenos

V60

COU-AA-301

TRATAMIENTO DE RESISTENCIA A

CASTRACIOacuteN

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MDV3100 primer antagonista del

receptor de androacutegenos que tiene triple

accioacuten

MDV3100 enlentece el crecimiento tumoral e

induce muerte celular por medio de tres viacuteas

de accioacuten complementarias

Bloquea la unioacuten de testosterona al

receptor androgeacutenico

Impide la internalizacioacuten del RA al nuacutecleo

de la ceacutelula tumoral (traslocacioacuten nuclear)

Inhibe la unioacuten al ADN

V60

COU-AA-301

bull El objetivo primario del estudio es evaluar la

supervivencia global No utiliza corticoterapia

concomitante

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

Placebo PO daily (n = 390)

MDV3100 160 mg PO daily (n = 780)

Pacientes con mCPRC progresado

a docetaxel

(N = 1170)

V60

COU-AA-301

bull Mediana SG fue 18middot4 meses en la rama enzalutamida vs 13middot6 meses en la rama

placebo (plt0middot001)

bull Enzalutamida mejoroacute significativamente la supervivencia global tiempo a progresioacuten

de PSA y SLPr con un perfil de toxicidad bajo

bull Convulsiones en menos de 1 de los pacientes

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA G

LO

BA

L 48 meses

V60

COU-AA-301

bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses

para placebo (plt0middot001)

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA L

IBR

E D

E

PR

OG

RE

SIOacute

N R

AD

IOG

RAacute

FIC

A

V60

COU-AA-301

Conclusiones

Enzalutamida extiende de manera significativa la

supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata

metastasico resistente a castracioacuten

V60

COU-AA-301

V60

COU-AA-301

324m

302m

Otras terapias endoacutecrinas

Estroacutegenos

Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH

Supresioacuten de LH hipofisiaria

Competencia con testosterona por el receptor de

hormona esteroideo efecto citotoacutexico

Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2

semanas

Efectos secundarios

Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia

Previene peacuterdida oacutesea

Ketoconazol

Es inhibidor menos selectivo CYP17

Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos

Dosis 200-400 mg tid

Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos

Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash

Pxacutes con BAT se susp AA

N= 260

Ketoconazol400 mg tid

Hidrocortisona

Hidrocortisona

KETOCONAZOL

TR (gt50 APE) SLP APE SVG

27p=002

86 meses(ncs)

153

meses (ncs)

ABIRATERONA

TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA

SVG

62p=lt0001

165mp=0001

35 mp=01

Manejos QUIMIO-HORMONALES

E3805

CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen

Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in

Prostate Cancer

Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn

Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish

Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel

Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola

Early Chemo+ADT A debate in one slide

ndash a need for randomized phase 3 trial

bull Pro

ndash Attack de-novo testosterone

independent clones early - allow ADT

to keep PrCa in remission longer

ndash Some patients at the time of

progression are too frail for chemo

bull Conndash ADT will take cells out of

cycle and be less responsive to cytotoxics

ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy

Androgen Deprivation Therapy

Regression Re-emergence

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

E3805 ndash CHAARTED Treatment

STRATIFICATION

Extent of Mets

-High vs Low

Age

ge70 vs lt 70yo

ECOG PS

- 0-1 vs 2

CABgt 30 days

-Yes vs No

SRE Prevention

-Yes vs No

Prior Adjuvant ADT

le12 vs gt 12 months

R

A

N

D

O

M

I

Z

E

ARM A

ADT + Docetaxel

75mgm2 every 21

days for maximum

6 cycles

ARM B

ADT (androgen

deprivation therapy

alone)

Evaluate

every 3 weeks

while

receiving

docetaxel and

at week 24

then every 12

weeks

Evaluate

every 12

weeks

Follow for time

to progression

and overall

survival

Chemotherapy

at investigatorrsquos

discretion at

progression

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization

bull Intermittent ADT dosing was not allowed

bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone

Key Eligibility Criteria

bull Metastatic prostate cancer

ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue

bull Prior ADT limited to

ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24

months and no progression within 12 months of finish

bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)

bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and

neurological function suitable for docetaxel

bull No prior docetaxel

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33

improvement in median OS (with all versions)

High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases

(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Original Design

high volume only

First Revision allow

low volume

Final Design

Adjustment of

projected OS based

on new data

(S9346)

Sample size 568 600 780

Median OS

High volume ADT

24 months 24 months 33 months

(44 months in C-HT)

Median OS

Low volume ADT

Not enrolled 48 months 67 months

(89 months in C-HT)

with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)

Patient characteristics

ADT + Doc

(N=397)

ADT alone (N=393)

N N

Volume of Mets

Low 134 338 142 361

High 263 662 251 639

Gleason Score

4-6 21 59 21 61

7 96 269 82 239

8-10 240 672 240 700

Unknown 40 50

PSA (ngmL) at time of ADT start

Median 560 505

Range 04-85401 01-80560

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Primary endpoint Overall survival

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 397 101 296 576B 393 136 257 440

Pro

ba

bility

HR=061 (047-080) p=00003

Median OS

ADT + D 576 months

ADT alone 440 months

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Causes of Death

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)

N N

Due to prostate

cancer

84 832 112 836

Due to protocol Rx 1 10 0 00

Other cause 8 79 11 82

Unknown 8 79 11 82

Missing 0 2

Total 101 136

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 134 19 115 B 142 26 116

Pro

ba

bility

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 263 82 181 492B 251 110 141 322

Pro

bability

In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month

improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team

OS by extent of metastatic disease at start of ADT

High volume Low volume

p=00006

HR=060 (045-081)

Median OS

ADT + D 492 months

ADT alone 322 months

p=01398

HR=063 (034-117)

Median OS

ADT + D Not reached

ADT alone Not reached

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docetaxel

benefited all

subgroups

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docet

(N=397)

N

ADT alone (N=393)

N

Biochem Sympt Radiog PD145 174

Symptom or Radiograph PD93 133

Docetaxel 49 129

Other Chemotherapy

Cabazitaxel 43 29

Mitoxantrone ampor Platinum22 23

Hormonal Therapy

AbirateroneEnzalutamide92 79

Antiandrogenketoconazole87 99

Immunotherapy

Sipuleucel T 20 18

Radiotherapy 54 67

Therapy beyond progression

Conclusion

bull The combination of standard ADT and 6 cycles

of docetaxel significantly improved overall

survival compared to standard ADT alone in

men with hormone sensitive prostate cancer

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Clinical interpretation

bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an

appropriate option for men with metastatic prostate cancer

commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy

bull The benefit in patients with a high volume of metastases is

clear and justifies the treatment burden

ndash longer follow-up is required for patients with low volume

metastatic disease

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

TRATAMIENTO PERSONALIZADO

Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata

durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer

de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de

cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente

con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA

En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe

seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal

GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas

Caso Cliacutenico

Caacutencer Proacutestata

Dr Yamil Loacutepez Chuken

Datos Generales

NOMBRE JGJA GENERO

Masculino

EDAD 70 ANtildeOS

ORIGEN

Torreoacuten Coahuila

OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente

gerente sucursal bancaria

ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA

TABAQUISMO negativo OH (+)

social

Quiruacutergicos RTU 2007 ver

adelante

Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios

en 2004

Resto interrogado y negado

PEEA

Fecha Evento

Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con

facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo

meacutedico

Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal

RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)

Ago 2007Prostatectomiacutea Radical

Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)

Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento

Agosto

2007

Prostatectomiacutea Radical

HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no

componente neuroendocrino

Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm

Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica

loacutebulo derecho

Vesiacuteculas

SeminalesNo afectadas

Invasioacuten vascular Presente

Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula

Gleason 3+5 8

Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos

TNM pT3a N0 M0 EC III

PEEA

Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL

Sep 2007

RADIONCOLOGIacuteA

Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones

teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes

Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL

Sep 2008APE 151 ngdL

Se solicita GGO y estudios extensioacuten

Nov 2008APE 198 ngdL

GGO TT y US Abdomen negativos para AT

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia

Falla post Prostatectomiacutea

gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones

Falla post RT

Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir

Fenoacutemeno de rebote de PSA

Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE

post RT y post Cxacutes

Estudios complementarios de extensioacuten tumoral

Papel del PET CT colina

Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica

Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Nov

2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)

Enero

2009

APE 01 ngdL

TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria

Continua BAT

Enero

2009 a

Febrero

2010

APE 001 ngml (28-Ene-09)

APE 001 ngml (3-feb-09)

APE 001 ngml (6-May-09)

APE 002 ngml (1-Ago-09)

APE 009 ngml (29-Oct-09)

APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT

APE 033 ngml (29-Dic-09)

Seguimiento del casoFecha Evento

Febrero

2010

Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo

No se miden niveles testosterona

Marzo

2011

APE 393 ngdL

Asx

Sep

2011

APE 1485 ngdL

Clinicamente asx

Sep

2011 a

May

2012

Docetaxel x 10

APE 32 ngdL

Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT

GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4

costilla clinicamente asx

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Mayo 2012

Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +

Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)

APE 161 ngdL

ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS

APE 72 ngdL Sepacute12 Asx

APE 669 ngdL Agoacute12 Asx

APE 667 ngdL Novacute12 Asx

APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol

APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene

APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT

Seguimiento del casoFecha Evento

Julio

2014

Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor

por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo

Previamente estaba con zolendronato

Agosto

2013

APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento

Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa

Marzo

2014

RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y

neumoniacutea obstructiva

BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente

para IHQ)

APE 141 ngdL

Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos

Agosto

2014

Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl

Respuesta completa pulmonar

Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2

Seguimiento del caso

Fecha Evento

ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS

APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab

APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos

APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios

APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual

APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion

no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT

Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica

Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion

Actualidad del Caso

Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten

con importantes secuelas de la QT y que

progresa a la abiraterona

Opciones de manejo

Cabazitaxel

Enzalutamida

Radio 223

Page 54: Cáncer de Próstata, tratamiento endocrino

V60

COU-AA-301

Tasa de Respuesta de PSA Total y Confirmada

Significativamente mayor en AA

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

AA Placebo

Total

Confirmed385

295

10155

p lt 00001

p lt 00001

Tasa

de R

esp

ue

sta

PS

A (

)

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

V60

COU-AA-301

Conclusiones (1)

Con mayor seguimiento la magnitud del tratamiento con

AA en supervivencia global se incremento en pacientes

con CPCR metastasico progresados a Docetaxel

ndash Mediana OS incremento de 112 a 158 meses

ndash 26 reduccioacuten del riesgo de muerte (HR = 074)

El beneficio en OS con AA fue consistente en todos los

subgrupos de pacientes

El beneficio cliacutenico se mantuvo aun en subgrupos de

pacientes difiacuteciles de tratar

ndash Pacientes antildeosos

ndash Pacientes con enfermedad visceral

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

V60

COU-AA-301

Uso de Inhibidores de la Biosiacutentesis de

Androacutegenos

V60

COU-AA-301

50 incremento en DFS radiologica and 25 incremento en OSEndpoint Primario

bull 1000 pacientes

CRPC

metastasico

asintomaacutetico o

moderadamente

sintomaacutetico

bull QMT naiumlve

bull Rand 21

bull Estratificacioacuten

ECOG

performance

status (0 vs 1)

Acetato Abiraterona

1000 mg diario

Placebo diario

Prednisona 5mg dos

vecesdiacutea

Prednisona 5mg dos

vecesdiacutea

TRATAMIENTO

HASTA

PROGRESIacuteON

V60

COU-AA-301

Abiraterona duplica el tiempo a rPFS

IA3 data rPFS assessed by investigator review at prespecified IA

100

80

60

40

20

0

0

Su

bje

cts

Witho

ut P

rog

ressio

n

or

De

ath

(

)

6 12 18 30 3624

546

542

389

244

240

133

157

78

20

7

0

0

Abiraterone

Prednisone

117

45

Months From Randomization

Abiraterone

Prednisone

Abiraterone (median mos) 165

Prednisone (median mos) 83

HR (95 CI) 053 (045-062)

p Value lt 00001

1593 21 27 33

485

406

311

176

195

99

131

62

66

20

4

0

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

V60

COU-AA-301

02 075 1 15

83

83

74

83

74

111

57

81

83

82

58

102

56

108

56

97

82

83

Variable Subgroup

Median (months)

AA Pred HR 95 CI

Favors

abiraterone

Favors

prednisone

165

164

180

167

107

207

112

166

165

149

128

194

141

166

136

194

166

163

ALL

0

1

0-1

2-3

YES

NO

lt 65

ge 65

ge 75

YES

NO

YES

NO

YES

NO

NA

Other

All subjects

Baseline ECOG

Baseline BPI

Bone metastasis only at entry

Age

Baseline PSA above median

Baseline LDH above median

Baseline ALK-P above median

Region

053

056

043

053

061

055

051

048

055

064

054

048

047

057

054

048

051

056

(045-062)

(047-067)

(030-061)

(043-065)

(044-083)

(042-071)

(041-062)

(035-066)

(046-067)

(048-084)

(043-068)

(038-061)

(038-060)

(045-071)

(043-068)

(038-061)

(040-063)

(045-071)

336542

256414

80128

208346

91147

124241

212301

100155

236387

104165

163260

173282

165259

171283

157256

179286

169275

167267

EventsN

AA Pred

271546

217416

54130

182370

68129

96238

175308

70135

201411

92185

157282

114264

139278

132268

153279

118267

143297

128249

IA3 data LDH lactate dehydrogenase ALK-P alkaline phosphatase

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

Beneficio en rPFS en los subgrupos de

pacientes

V60

COU-AA-301

Beneficio en OS para Abiraterona

IA3 data aPrespecified significance level by OrsquoBrien-Fleming Boundary = 00035

100

80

60

40

20

0

0

Su

bje

cts

Witho

ut D

ea

th (

)

6 12 18 30 3624

546

542

524

508

482

465

421

400

68

67

0

0

Abiraterone

Prednisone

333

283

Months From Randomization

Abiraterone

Prednisone

Abiraterone (median mos) 353

Prednisone (median mos) 301

HR (95 CI) 079 (066-095)

p Valuea 00151

1593 21 27 33

538

534

503

492

452

437

393

361

175

153

15

9

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

V60

COU-AA-301

Conclusiones

ndash Tanto la supervivencia global libre de progresioacuten

radioloacutegica y los end point secundarios son

favorables para los pacientes que recibieron

abiraterona

ndash El perfil de toxicidad no se modifico con respecto al

estudio en pacientes post docetaxel

ndash Se continua investigando esta droga en pacientes

con estadios mas tempranos de la enfermedad

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Antagonistas del receptor de

androacutegenos

V60

COU-AA-301

TRATAMIENTO DE RESISTENCIA A

CASTRACIOacuteN

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MDV3100 primer antagonista del

receptor de androacutegenos que tiene triple

accioacuten

MDV3100 enlentece el crecimiento tumoral e

induce muerte celular por medio de tres viacuteas

de accioacuten complementarias

Bloquea la unioacuten de testosterona al

receptor androgeacutenico

Impide la internalizacioacuten del RA al nuacutecleo

de la ceacutelula tumoral (traslocacioacuten nuclear)

Inhibe la unioacuten al ADN

V60

COU-AA-301

bull El objetivo primario del estudio es evaluar la

supervivencia global No utiliza corticoterapia

concomitante

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

Placebo PO daily (n = 390)

MDV3100 160 mg PO daily (n = 780)

Pacientes con mCPRC progresado

a docetaxel

(N = 1170)

V60

COU-AA-301

bull Mediana SG fue 18middot4 meses en la rama enzalutamida vs 13middot6 meses en la rama

placebo (plt0middot001)

bull Enzalutamida mejoroacute significativamente la supervivencia global tiempo a progresioacuten

de PSA y SLPr con un perfil de toxicidad bajo

bull Convulsiones en menos de 1 de los pacientes

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA G

LO

BA

L 48 meses

V60

COU-AA-301

bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses

para placebo (plt0middot001)

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA L

IBR

E D

E

PR

OG

RE

SIOacute

N R

AD

IOG

RAacute

FIC

A

V60

COU-AA-301

Conclusiones

Enzalutamida extiende de manera significativa la

supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata

metastasico resistente a castracioacuten

V60

COU-AA-301

V60

COU-AA-301

324m

302m

Otras terapias endoacutecrinas

Estroacutegenos

Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH

Supresioacuten de LH hipofisiaria

Competencia con testosterona por el receptor de

hormona esteroideo efecto citotoacutexico

Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2

semanas

Efectos secundarios

Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia

Previene peacuterdida oacutesea

Ketoconazol

Es inhibidor menos selectivo CYP17

Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos

Dosis 200-400 mg tid

Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos

Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash

Pxacutes con BAT se susp AA

N= 260

Ketoconazol400 mg tid

Hidrocortisona

Hidrocortisona

KETOCONAZOL

TR (gt50 APE) SLP APE SVG

27p=002

86 meses(ncs)

153

meses (ncs)

ABIRATERONA

TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA

SVG

62p=lt0001

165mp=0001

35 mp=01

Manejos QUIMIO-HORMONALES

E3805

CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen

Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in

Prostate Cancer

Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn

Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish

Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel

Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola

Early Chemo+ADT A debate in one slide

ndash a need for randomized phase 3 trial

bull Pro

ndash Attack de-novo testosterone

independent clones early - allow ADT

to keep PrCa in remission longer

ndash Some patients at the time of

progression are too frail for chemo

bull Conndash ADT will take cells out of

cycle and be less responsive to cytotoxics

ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy

Androgen Deprivation Therapy

Regression Re-emergence

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

E3805 ndash CHAARTED Treatment

STRATIFICATION

Extent of Mets

-High vs Low

Age

ge70 vs lt 70yo

ECOG PS

- 0-1 vs 2

CABgt 30 days

-Yes vs No

SRE Prevention

-Yes vs No

Prior Adjuvant ADT

le12 vs gt 12 months

R

A

N

D

O

M

I

Z

E

ARM A

ADT + Docetaxel

75mgm2 every 21

days for maximum

6 cycles

ARM B

ADT (androgen

deprivation therapy

alone)

Evaluate

every 3 weeks

while

receiving

docetaxel and

at week 24

then every 12

weeks

Evaluate

every 12

weeks

Follow for time

to progression

and overall

survival

Chemotherapy

at investigatorrsquos

discretion at

progression

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization

bull Intermittent ADT dosing was not allowed

bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone

Key Eligibility Criteria

bull Metastatic prostate cancer

ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue

bull Prior ADT limited to

ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24

months and no progression within 12 months of finish

bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)

bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and

neurological function suitable for docetaxel

bull No prior docetaxel

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33

improvement in median OS (with all versions)

High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases

(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Original Design

high volume only

First Revision allow

low volume

Final Design

Adjustment of

projected OS based

on new data

(S9346)

Sample size 568 600 780

Median OS

High volume ADT

24 months 24 months 33 months

(44 months in C-HT)

Median OS

Low volume ADT

Not enrolled 48 months 67 months

(89 months in C-HT)

with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)

Patient characteristics

ADT + Doc

(N=397)

ADT alone (N=393)

N N

Volume of Mets

Low 134 338 142 361

High 263 662 251 639

Gleason Score

4-6 21 59 21 61

7 96 269 82 239

8-10 240 672 240 700

Unknown 40 50

PSA (ngmL) at time of ADT start

Median 560 505

Range 04-85401 01-80560

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Primary endpoint Overall survival

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 397 101 296 576B 393 136 257 440

Pro

ba

bility

HR=061 (047-080) p=00003

Median OS

ADT + D 576 months

ADT alone 440 months

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Causes of Death

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)

N N

Due to prostate

cancer

84 832 112 836

Due to protocol Rx 1 10 0 00

Other cause 8 79 11 82

Unknown 8 79 11 82

Missing 0 2

Total 101 136

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 134 19 115 B 142 26 116

Pro

ba

bility

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 263 82 181 492B 251 110 141 322

Pro

bability

In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month

improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team

OS by extent of metastatic disease at start of ADT

High volume Low volume

p=00006

HR=060 (045-081)

Median OS

ADT + D 492 months

ADT alone 322 months

p=01398

HR=063 (034-117)

Median OS

ADT + D Not reached

ADT alone Not reached

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docetaxel

benefited all

subgroups

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docet

(N=397)

N

ADT alone (N=393)

N

Biochem Sympt Radiog PD145 174

Symptom or Radiograph PD93 133

Docetaxel 49 129

Other Chemotherapy

Cabazitaxel 43 29

Mitoxantrone ampor Platinum22 23

Hormonal Therapy

AbirateroneEnzalutamide92 79

Antiandrogenketoconazole87 99

Immunotherapy

Sipuleucel T 20 18

Radiotherapy 54 67

Therapy beyond progression

Conclusion

bull The combination of standard ADT and 6 cycles

of docetaxel significantly improved overall

survival compared to standard ADT alone in

men with hormone sensitive prostate cancer

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Clinical interpretation

bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an

appropriate option for men with metastatic prostate cancer

commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy

bull The benefit in patients with a high volume of metastases is

clear and justifies the treatment burden

ndash longer follow-up is required for patients with low volume

metastatic disease

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

TRATAMIENTO PERSONALIZADO

Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata

durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer

de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de

cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente

con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA

En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe

seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal

GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas

Caso Cliacutenico

Caacutencer Proacutestata

Dr Yamil Loacutepez Chuken

Datos Generales

NOMBRE JGJA GENERO

Masculino

EDAD 70 ANtildeOS

ORIGEN

Torreoacuten Coahuila

OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente

gerente sucursal bancaria

ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA

TABAQUISMO negativo OH (+)

social

Quiruacutergicos RTU 2007 ver

adelante

Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios

en 2004

Resto interrogado y negado

PEEA

Fecha Evento

Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con

facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo

meacutedico

Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal

RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)

Ago 2007Prostatectomiacutea Radical

Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)

Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento

Agosto

2007

Prostatectomiacutea Radical

HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no

componente neuroendocrino

Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm

Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica

loacutebulo derecho

Vesiacuteculas

SeminalesNo afectadas

Invasioacuten vascular Presente

Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula

Gleason 3+5 8

Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos

TNM pT3a N0 M0 EC III

PEEA

Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL

Sep 2007

RADIONCOLOGIacuteA

Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones

teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes

Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL

Sep 2008APE 151 ngdL

Se solicita GGO y estudios extensioacuten

Nov 2008APE 198 ngdL

GGO TT y US Abdomen negativos para AT

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia

Falla post Prostatectomiacutea

gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones

Falla post RT

Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir

Fenoacutemeno de rebote de PSA

Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE

post RT y post Cxacutes

Estudios complementarios de extensioacuten tumoral

Papel del PET CT colina

Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica

Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Nov

2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)

Enero

2009

APE 01 ngdL

TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria

Continua BAT

Enero

2009 a

Febrero

2010

APE 001 ngml (28-Ene-09)

APE 001 ngml (3-feb-09)

APE 001 ngml (6-May-09)

APE 002 ngml (1-Ago-09)

APE 009 ngml (29-Oct-09)

APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT

APE 033 ngml (29-Dic-09)

Seguimiento del casoFecha Evento

Febrero

2010

Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo

No se miden niveles testosterona

Marzo

2011

APE 393 ngdL

Asx

Sep

2011

APE 1485 ngdL

Clinicamente asx

Sep

2011 a

May

2012

Docetaxel x 10

APE 32 ngdL

Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT

GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4

costilla clinicamente asx

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Mayo 2012

Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +

Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)

APE 161 ngdL

ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS

APE 72 ngdL Sepacute12 Asx

APE 669 ngdL Agoacute12 Asx

APE 667 ngdL Novacute12 Asx

APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol

APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene

APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT

Seguimiento del casoFecha Evento

Julio

2014

Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor

por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo

Previamente estaba con zolendronato

Agosto

2013

APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento

Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa

Marzo

2014

RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y

neumoniacutea obstructiva

BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente

para IHQ)

APE 141 ngdL

Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos

Agosto

2014

Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl

Respuesta completa pulmonar

Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2

Seguimiento del caso

Fecha Evento

ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS

APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab

APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos

APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios

APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual

APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion

no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT

Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica

Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion

Actualidad del Caso

Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten

con importantes secuelas de la QT y que

progresa a la abiraterona

Opciones de manejo

Cabazitaxel

Enzalutamida

Radio 223

Page 55: Cáncer de Próstata, tratamiento endocrino

V60

COU-AA-301

Conclusiones (1)

Con mayor seguimiento la magnitud del tratamiento con

AA en supervivencia global se incremento en pacientes

con CPCR metastasico progresados a Docetaxel

ndash Mediana OS incremento de 112 a 158 meses

ndash 26 reduccioacuten del riesgo de muerte (HR = 074)

El beneficio en OS con AA fue consistente en todos los

subgrupos de pacientes

El beneficio cliacutenico se mantuvo aun en subgrupos de

pacientes difiacuteciles de tratar

ndash Pacientes antildeosos

ndash Pacientes con enfermedad visceral

Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)

V60

COU-AA-301

Uso de Inhibidores de la Biosiacutentesis de

Androacutegenos

V60

COU-AA-301

50 incremento en DFS radiologica and 25 incremento en OSEndpoint Primario

bull 1000 pacientes

CRPC

metastasico

asintomaacutetico o

moderadamente

sintomaacutetico

bull QMT naiumlve

bull Rand 21

bull Estratificacioacuten

ECOG

performance

status (0 vs 1)

Acetato Abiraterona

1000 mg diario

Placebo diario

Prednisona 5mg dos

vecesdiacutea

Prednisona 5mg dos

vecesdiacutea

TRATAMIENTO

HASTA

PROGRESIacuteON

V60

COU-AA-301

Abiraterona duplica el tiempo a rPFS

IA3 data rPFS assessed by investigator review at prespecified IA

100

80

60

40

20

0

0

Su

bje

cts

Witho

ut P

rog

ressio

n

or

De

ath

(

)

6 12 18 30 3624

546

542

389

244

240

133

157

78

20

7

0

0

Abiraterone

Prednisone

117

45

Months From Randomization

Abiraterone

Prednisone

Abiraterone (median mos) 165

Prednisone (median mos) 83

HR (95 CI) 053 (045-062)

p Value lt 00001

1593 21 27 33

485

406

311

176

195

99

131

62

66

20

4

0

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

V60

COU-AA-301

02 075 1 15

83

83

74

83

74

111

57

81

83

82

58

102

56

108

56

97

82

83

Variable Subgroup

Median (months)

AA Pred HR 95 CI

Favors

abiraterone

Favors

prednisone

165

164

180

167

107

207

112

166

165

149

128

194

141

166

136

194

166

163

ALL

0

1

0-1

2-3

YES

NO

lt 65

ge 65

ge 75

YES

NO

YES

NO

YES

NO

NA

Other

All subjects

Baseline ECOG

Baseline BPI

Bone metastasis only at entry

Age

Baseline PSA above median

Baseline LDH above median

Baseline ALK-P above median

Region

053

056

043

053

061

055

051

048

055

064

054

048

047

057

054

048

051

056

(045-062)

(047-067)

(030-061)

(043-065)

(044-083)

(042-071)

(041-062)

(035-066)

(046-067)

(048-084)

(043-068)

(038-061)

(038-060)

(045-071)

(043-068)

(038-061)

(040-063)

(045-071)

336542

256414

80128

208346

91147

124241

212301

100155

236387

104165

163260

173282

165259

171283

157256

179286

169275

167267

EventsN

AA Pred

271546

217416

54130

182370

68129

96238

175308

70135

201411

92185

157282

114264

139278

132268

153279

118267

143297

128249

IA3 data LDH lactate dehydrogenase ALK-P alkaline phosphatase

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

Beneficio en rPFS en los subgrupos de

pacientes

V60

COU-AA-301

Beneficio en OS para Abiraterona

IA3 data aPrespecified significance level by OrsquoBrien-Fleming Boundary = 00035

100

80

60

40

20

0

0

Su

bje

cts

Witho

ut D

ea

th (

)

6 12 18 30 3624

546

542

524

508

482

465

421

400

68

67

0

0

Abiraterone

Prednisone

333

283

Months From Randomization

Abiraterone

Prednisone

Abiraterone (median mos) 353

Prednisone (median mos) 301

HR (95 CI) 079 (066-095)

p Valuea 00151

1593 21 27 33

538

534

503

492

452

437

393

361

175

153

15

9

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

V60

COU-AA-301

Conclusiones

ndash Tanto la supervivencia global libre de progresioacuten

radioloacutegica y los end point secundarios son

favorables para los pacientes que recibieron

abiraterona

ndash El perfil de toxicidad no se modifico con respecto al

estudio en pacientes post docetaxel

ndash Se continua investigando esta droga en pacientes

con estadios mas tempranos de la enfermedad

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Antagonistas del receptor de

androacutegenos

V60

COU-AA-301

TRATAMIENTO DE RESISTENCIA A

CASTRACIOacuteN

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MDV3100 primer antagonista del

receptor de androacutegenos que tiene triple

accioacuten

MDV3100 enlentece el crecimiento tumoral e

induce muerte celular por medio de tres viacuteas

de accioacuten complementarias

Bloquea la unioacuten de testosterona al

receptor androgeacutenico

Impide la internalizacioacuten del RA al nuacutecleo

de la ceacutelula tumoral (traslocacioacuten nuclear)

Inhibe la unioacuten al ADN

V60

COU-AA-301

bull El objetivo primario del estudio es evaluar la

supervivencia global No utiliza corticoterapia

concomitante

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

Placebo PO daily (n = 390)

MDV3100 160 mg PO daily (n = 780)

Pacientes con mCPRC progresado

a docetaxel

(N = 1170)

V60

COU-AA-301

bull Mediana SG fue 18middot4 meses en la rama enzalutamida vs 13middot6 meses en la rama

placebo (plt0middot001)

bull Enzalutamida mejoroacute significativamente la supervivencia global tiempo a progresioacuten

de PSA y SLPr con un perfil de toxicidad bajo

bull Convulsiones en menos de 1 de los pacientes

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA G

LO

BA

L 48 meses

V60

COU-AA-301

bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses

para placebo (plt0middot001)

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA L

IBR

E D

E

PR

OG

RE

SIOacute

N R

AD

IOG

RAacute

FIC

A

V60

COU-AA-301

Conclusiones

Enzalutamida extiende de manera significativa la

supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata

metastasico resistente a castracioacuten

V60

COU-AA-301

V60

COU-AA-301

324m

302m

Otras terapias endoacutecrinas

Estroacutegenos

Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH

Supresioacuten de LH hipofisiaria

Competencia con testosterona por el receptor de

hormona esteroideo efecto citotoacutexico

Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2

semanas

Efectos secundarios

Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia

Previene peacuterdida oacutesea

Ketoconazol

Es inhibidor menos selectivo CYP17

Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos

Dosis 200-400 mg tid

Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos

Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash

Pxacutes con BAT se susp AA

N= 260

Ketoconazol400 mg tid

Hidrocortisona

Hidrocortisona

KETOCONAZOL

TR (gt50 APE) SLP APE SVG

27p=002

86 meses(ncs)

153

meses (ncs)

ABIRATERONA

TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA

SVG

62p=lt0001

165mp=0001

35 mp=01

Manejos QUIMIO-HORMONALES

E3805

CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen

Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in

Prostate Cancer

Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn

Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish

Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel

Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola

Early Chemo+ADT A debate in one slide

ndash a need for randomized phase 3 trial

bull Pro

ndash Attack de-novo testosterone

independent clones early - allow ADT

to keep PrCa in remission longer

ndash Some patients at the time of

progression are too frail for chemo

bull Conndash ADT will take cells out of

cycle and be less responsive to cytotoxics

ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy

Androgen Deprivation Therapy

Regression Re-emergence

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

E3805 ndash CHAARTED Treatment

STRATIFICATION

Extent of Mets

-High vs Low

Age

ge70 vs lt 70yo

ECOG PS

- 0-1 vs 2

CABgt 30 days

-Yes vs No

SRE Prevention

-Yes vs No

Prior Adjuvant ADT

le12 vs gt 12 months

R

A

N

D

O

M

I

Z

E

ARM A

ADT + Docetaxel

75mgm2 every 21

days for maximum

6 cycles

ARM B

ADT (androgen

deprivation therapy

alone)

Evaluate

every 3 weeks

while

receiving

docetaxel and

at week 24

then every 12

weeks

Evaluate

every 12

weeks

Follow for time

to progression

and overall

survival

Chemotherapy

at investigatorrsquos

discretion at

progression

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization

bull Intermittent ADT dosing was not allowed

bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone

Key Eligibility Criteria

bull Metastatic prostate cancer

ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue

bull Prior ADT limited to

ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24

months and no progression within 12 months of finish

bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)

bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and

neurological function suitable for docetaxel

bull No prior docetaxel

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33

improvement in median OS (with all versions)

High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases

(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Original Design

high volume only

First Revision allow

low volume

Final Design

Adjustment of

projected OS based

on new data

(S9346)

Sample size 568 600 780

Median OS

High volume ADT

24 months 24 months 33 months

(44 months in C-HT)

Median OS

Low volume ADT

Not enrolled 48 months 67 months

(89 months in C-HT)

with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)

Patient characteristics

ADT + Doc

(N=397)

ADT alone (N=393)

N N

Volume of Mets

Low 134 338 142 361

High 263 662 251 639

Gleason Score

4-6 21 59 21 61

7 96 269 82 239

8-10 240 672 240 700

Unknown 40 50

PSA (ngmL) at time of ADT start

Median 560 505

Range 04-85401 01-80560

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Primary endpoint Overall survival

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 397 101 296 576B 393 136 257 440

Pro

ba

bility

HR=061 (047-080) p=00003

Median OS

ADT + D 576 months

ADT alone 440 months

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Causes of Death

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)

N N

Due to prostate

cancer

84 832 112 836

Due to protocol Rx 1 10 0 00

Other cause 8 79 11 82

Unknown 8 79 11 82

Missing 0 2

Total 101 136

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 134 19 115 B 142 26 116

Pro

ba

bility

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 263 82 181 492B 251 110 141 322

Pro

bability

In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month

improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team

OS by extent of metastatic disease at start of ADT

High volume Low volume

p=00006

HR=060 (045-081)

Median OS

ADT + D 492 months

ADT alone 322 months

p=01398

HR=063 (034-117)

Median OS

ADT + D Not reached

ADT alone Not reached

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docetaxel

benefited all

subgroups

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docet

(N=397)

N

ADT alone (N=393)

N

Biochem Sympt Radiog PD145 174

Symptom or Radiograph PD93 133

Docetaxel 49 129

Other Chemotherapy

Cabazitaxel 43 29

Mitoxantrone ampor Platinum22 23

Hormonal Therapy

AbirateroneEnzalutamide92 79

Antiandrogenketoconazole87 99

Immunotherapy

Sipuleucel T 20 18

Radiotherapy 54 67

Therapy beyond progression

Conclusion

bull The combination of standard ADT and 6 cycles

of docetaxel significantly improved overall

survival compared to standard ADT alone in

men with hormone sensitive prostate cancer

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Clinical interpretation

bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an

appropriate option for men with metastatic prostate cancer

commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy

bull The benefit in patients with a high volume of metastases is

clear and justifies the treatment burden

ndash longer follow-up is required for patients with low volume

metastatic disease

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

TRATAMIENTO PERSONALIZADO

Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata

durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer

de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de

cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente

con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA

En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe

seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal

GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas

Caso Cliacutenico

Caacutencer Proacutestata

Dr Yamil Loacutepez Chuken

Datos Generales

NOMBRE JGJA GENERO

Masculino

EDAD 70 ANtildeOS

ORIGEN

Torreoacuten Coahuila

OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente

gerente sucursal bancaria

ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA

TABAQUISMO negativo OH (+)

social

Quiruacutergicos RTU 2007 ver

adelante

Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios

en 2004

Resto interrogado y negado

PEEA

Fecha Evento

Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con

facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo

meacutedico

Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal

RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)

Ago 2007Prostatectomiacutea Radical

Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)

Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento

Agosto

2007

Prostatectomiacutea Radical

HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no

componente neuroendocrino

Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm

Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica

loacutebulo derecho

Vesiacuteculas

SeminalesNo afectadas

Invasioacuten vascular Presente

Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula

Gleason 3+5 8

Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos

TNM pT3a N0 M0 EC III

PEEA

Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL

Sep 2007

RADIONCOLOGIacuteA

Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones

teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes

Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL

Sep 2008APE 151 ngdL

Se solicita GGO y estudios extensioacuten

Nov 2008APE 198 ngdL

GGO TT y US Abdomen negativos para AT

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia

Falla post Prostatectomiacutea

gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones

Falla post RT

Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir

Fenoacutemeno de rebote de PSA

Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE

post RT y post Cxacutes

Estudios complementarios de extensioacuten tumoral

Papel del PET CT colina

Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica

Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Nov

2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)

Enero

2009

APE 01 ngdL

TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria

Continua BAT

Enero

2009 a

Febrero

2010

APE 001 ngml (28-Ene-09)

APE 001 ngml (3-feb-09)

APE 001 ngml (6-May-09)

APE 002 ngml (1-Ago-09)

APE 009 ngml (29-Oct-09)

APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT

APE 033 ngml (29-Dic-09)

Seguimiento del casoFecha Evento

Febrero

2010

Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo

No se miden niveles testosterona

Marzo

2011

APE 393 ngdL

Asx

Sep

2011

APE 1485 ngdL

Clinicamente asx

Sep

2011 a

May

2012

Docetaxel x 10

APE 32 ngdL

Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT

GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4

costilla clinicamente asx

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Mayo 2012

Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +

Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)

APE 161 ngdL

ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS

APE 72 ngdL Sepacute12 Asx

APE 669 ngdL Agoacute12 Asx

APE 667 ngdL Novacute12 Asx

APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol

APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene

APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT

Seguimiento del casoFecha Evento

Julio

2014

Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor

por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo

Previamente estaba con zolendronato

Agosto

2013

APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento

Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa

Marzo

2014

RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y

neumoniacutea obstructiva

BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente

para IHQ)

APE 141 ngdL

Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos

Agosto

2014

Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl

Respuesta completa pulmonar

Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2

Seguimiento del caso

Fecha Evento

ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS

APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab

APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos

APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios

APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual

APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion

no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT

Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica

Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion

Actualidad del Caso

Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten

con importantes secuelas de la QT y que

progresa a la abiraterona

Opciones de manejo

Cabazitaxel

Enzalutamida

Radio 223

Page 56: Cáncer de Próstata, tratamiento endocrino

V60

COU-AA-301

Uso de Inhibidores de la Biosiacutentesis de

Androacutegenos

V60

COU-AA-301

50 incremento en DFS radiologica and 25 incremento en OSEndpoint Primario

bull 1000 pacientes

CRPC

metastasico

asintomaacutetico o

moderadamente

sintomaacutetico

bull QMT naiumlve

bull Rand 21

bull Estratificacioacuten

ECOG

performance

status (0 vs 1)

Acetato Abiraterona

1000 mg diario

Placebo diario

Prednisona 5mg dos

vecesdiacutea

Prednisona 5mg dos

vecesdiacutea

TRATAMIENTO

HASTA

PROGRESIacuteON

V60

COU-AA-301

Abiraterona duplica el tiempo a rPFS

IA3 data rPFS assessed by investigator review at prespecified IA

100

80

60

40

20

0

0

Su

bje

cts

Witho

ut P

rog

ressio

n

or

De

ath

(

)

6 12 18 30 3624

546

542

389

244

240

133

157

78

20

7

0

0

Abiraterone

Prednisone

117

45

Months From Randomization

Abiraterone

Prednisone

Abiraterone (median mos) 165

Prednisone (median mos) 83

HR (95 CI) 053 (045-062)

p Value lt 00001

1593 21 27 33

485

406

311

176

195

99

131

62

66

20

4

0

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

V60

COU-AA-301

02 075 1 15

83

83

74

83

74

111

57

81

83

82

58

102

56

108

56

97

82

83

Variable Subgroup

Median (months)

AA Pred HR 95 CI

Favors

abiraterone

Favors

prednisone

165

164

180

167

107

207

112

166

165

149

128

194

141

166

136

194

166

163

ALL

0

1

0-1

2-3

YES

NO

lt 65

ge 65

ge 75

YES

NO

YES

NO

YES

NO

NA

Other

All subjects

Baseline ECOG

Baseline BPI

Bone metastasis only at entry

Age

Baseline PSA above median

Baseline LDH above median

Baseline ALK-P above median

Region

053

056

043

053

061

055

051

048

055

064

054

048

047

057

054

048

051

056

(045-062)

(047-067)

(030-061)

(043-065)

(044-083)

(042-071)

(041-062)

(035-066)

(046-067)

(048-084)

(043-068)

(038-061)

(038-060)

(045-071)

(043-068)

(038-061)

(040-063)

(045-071)

336542

256414

80128

208346

91147

124241

212301

100155

236387

104165

163260

173282

165259

171283

157256

179286

169275

167267

EventsN

AA Pred

271546

217416

54130

182370

68129

96238

175308

70135

201411

92185

157282

114264

139278

132268

153279

118267

143297

128249

IA3 data LDH lactate dehydrogenase ALK-P alkaline phosphatase

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

Beneficio en rPFS en los subgrupos de

pacientes

V60

COU-AA-301

Beneficio en OS para Abiraterona

IA3 data aPrespecified significance level by OrsquoBrien-Fleming Boundary = 00035

100

80

60

40

20

0

0

Su

bje

cts

Witho

ut D

ea

th (

)

6 12 18 30 3624

546

542

524

508

482

465

421

400

68

67

0

0

Abiraterone

Prednisone

333

283

Months From Randomization

Abiraterone

Prednisone

Abiraterone (median mos) 353

Prednisone (median mos) 301

HR (95 CI) 079 (066-095)

p Valuea 00151

1593 21 27 33

538

534

503

492

452

437

393

361

175

153

15

9

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

V60

COU-AA-301

Conclusiones

ndash Tanto la supervivencia global libre de progresioacuten

radioloacutegica y los end point secundarios son

favorables para los pacientes que recibieron

abiraterona

ndash El perfil de toxicidad no se modifico con respecto al

estudio en pacientes post docetaxel

ndash Se continua investigando esta droga en pacientes

con estadios mas tempranos de la enfermedad

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Antagonistas del receptor de

androacutegenos

V60

COU-AA-301

TRATAMIENTO DE RESISTENCIA A

CASTRACIOacuteN

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MDV3100 primer antagonista del

receptor de androacutegenos que tiene triple

accioacuten

MDV3100 enlentece el crecimiento tumoral e

induce muerte celular por medio de tres viacuteas

de accioacuten complementarias

Bloquea la unioacuten de testosterona al

receptor androgeacutenico

Impide la internalizacioacuten del RA al nuacutecleo

de la ceacutelula tumoral (traslocacioacuten nuclear)

Inhibe la unioacuten al ADN

V60

COU-AA-301

bull El objetivo primario del estudio es evaluar la

supervivencia global No utiliza corticoterapia

concomitante

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

Placebo PO daily (n = 390)

MDV3100 160 mg PO daily (n = 780)

Pacientes con mCPRC progresado

a docetaxel

(N = 1170)

V60

COU-AA-301

bull Mediana SG fue 18middot4 meses en la rama enzalutamida vs 13middot6 meses en la rama

placebo (plt0middot001)

bull Enzalutamida mejoroacute significativamente la supervivencia global tiempo a progresioacuten

de PSA y SLPr con un perfil de toxicidad bajo

bull Convulsiones en menos de 1 de los pacientes

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA G

LO

BA

L 48 meses

V60

COU-AA-301

bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses

para placebo (plt0middot001)

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA L

IBR

E D

E

PR

OG

RE

SIOacute

N R

AD

IOG

RAacute

FIC

A

V60

COU-AA-301

Conclusiones

Enzalutamida extiende de manera significativa la

supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata

metastasico resistente a castracioacuten

V60

COU-AA-301

V60

COU-AA-301

324m

302m

Otras terapias endoacutecrinas

Estroacutegenos

Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH

Supresioacuten de LH hipofisiaria

Competencia con testosterona por el receptor de

hormona esteroideo efecto citotoacutexico

Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2

semanas

Efectos secundarios

Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia

Previene peacuterdida oacutesea

Ketoconazol

Es inhibidor menos selectivo CYP17

Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos

Dosis 200-400 mg tid

Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos

Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash

Pxacutes con BAT se susp AA

N= 260

Ketoconazol400 mg tid

Hidrocortisona

Hidrocortisona

KETOCONAZOL

TR (gt50 APE) SLP APE SVG

27p=002

86 meses(ncs)

153

meses (ncs)

ABIRATERONA

TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA

SVG

62p=lt0001

165mp=0001

35 mp=01

Manejos QUIMIO-HORMONALES

E3805

CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen

Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in

Prostate Cancer

Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn

Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish

Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel

Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola

Early Chemo+ADT A debate in one slide

ndash a need for randomized phase 3 trial

bull Pro

ndash Attack de-novo testosterone

independent clones early - allow ADT

to keep PrCa in remission longer

ndash Some patients at the time of

progression are too frail for chemo

bull Conndash ADT will take cells out of

cycle and be less responsive to cytotoxics

ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy

Androgen Deprivation Therapy

Regression Re-emergence

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

E3805 ndash CHAARTED Treatment

STRATIFICATION

Extent of Mets

-High vs Low

Age

ge70 vs lt 70yo

ECOG PS

- 0-1 vs 2

CABgt 30 days

-Yes vs No

SRE Prevention

-Yes vs No

Prior Adjuvant ADT

le12 vs gt 12 months

R

A

N

D

O

M

I

Z

E

ARM A

ADT + Docetaxel

75mgm2 every 21

days for maximum

6 cycles

ARM B

ADT (androgen

deprivation therapy

alone)

Evaluate

every 3 weeks

while

receiving

docetaxel and

at week 24

then every 12

weeks

Evaluate

every 12

weeks

Follow for time

to progression

and overall

survival

Chemotherapy

at investigatorrsquos

discretion at

progression

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization

bull Intermittent ADT dosing was not allowed

bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone

Key Eligibility Criteria

bull Metastatic prostate cancer

ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue

bull Prior ADT limited to

ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24

months and no progression within 12 months of finish

bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)

bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and

neurological function suitable for docetaxel

bull No prior docetaxel

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33

improvement in median OS (with all versions)

High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases

(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Original Design

high volume only

First Revision allow

low volume

Final Design

Adjustment of

projected OS based

on new data

(S9346)

Sample size 568 600 780

Median OS

High volume ADT

24 months 24 months 33 months

(44 months in C-HT)

Median OS

Low volume ADT

Not enrolled 48 months 67 months

(89 months in C-HT)

with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)

Patient characteristics

ADT + Doc

(N=397)

ADT alone (N=393)

N N

Volume of Mets

Low 134 338 142 361

High 263 662 251 639

Gleason Score

4-6 21 59 21 61

7 96 269 82 239

8-10 240 672 240 700

Unknown 40 50

PSA (ngmL) at time of ADT start

Median 560 505

Range 04-85401 01-80560

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Primary endpoint Overall survival

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 397 101 296 576B 393 136 257 440

Pro

ba

bility

HR=061 (047-080) p=00003

Median OS

ADT + D 576 months

ADT alone 440 months

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Causes of Death

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)

N N

Due to prostate

cancer

84 832 112 836

Due to protocol Rx 1 10 0 00

Other cause 8 79 11 82

Unknown 8 79 11 82

Missing 0 2

Total 101 136

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 134 19 115 B 142 26 116

Pro

ba

bility

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 263 82 181 492B 251 110 141 322

Pro

bability

In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month

improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team

OS by extent of metastatic disease at start of ADT

High volume Low volume

p=00006

HR=060 (045-081)

Median OS

ADT + D 492 months

ADT alone 322 months

p=01398

HR=063 (034-117)

Median OS

ADT + D Not reached

ADT alone Not reached

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docetaxel

benefited all

subgroups

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docet

(N=397)

N

ADT alone (N=393)

N

Biochem Sympt Radiog PD145 174

Symptom or Radiograph PD93 133

Docetaxel 49 129

Other Chemotherapy

Cabazitaxel 43 29

Mitoxantrone ampor Platinum22 23

Hormonal Therapy

AbirateroneEnzalutamide92 79

Antiandrogenketoconazole87 99

Immunotherapy

Sipuleucel T 20 18

Radiotherapy 54 67

Therapy beyond progression

Conclusion

bull The combination of standard ADT and 6 cycles

of docetaxel significantly improved overall

survival compared to standard ADT alone in

men with hormone sensitive prostate cancer

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Clinical interpretation

bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an

appropriate option for men with metastatic prostate cancer

commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy

bull The benefit in patients with a high volume of metastases is

clear and justifies the treatment burden

ndash longer follow-up is required for patients with low volume

metastatic disease

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

TRATAMIENTO PERSONALIZADO

Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata

durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer

de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de

cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente

con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA

En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe

seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal

GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas

Caso Cliacutenico

Caacutencer Proacutestata

Dr Yamil Loacutepez Chuken

Datos Generales

NOMBRE JGJA GENERO

Masculino

EDAD 70 ANtildeOS

ORIGEN

Torreoacuten Coahuila

OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente

gerente sucursal bancaria

ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA

TABAQUISMO negativo OH (+)

social

Quiruacutergicos RTU 2007 ver

adelante

Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios

en 2004

Resto interrogado y negado

PEEA

Fecha Evento

Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con

facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo

meacutedico

Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal

RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)

Ago 2007Prostatectomiacutea Radical

Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)

Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento

Agosto

2007

Prostatectomiacutea Radical

HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no

componente neuroendocrino

Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm

Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica

loacutebulo derecho

Vesiacuteculas

SeminalesNo afectadas

Invasioacuten vascular Presente

Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula

Gleason 3+5 8

Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos

TNM pT3a N0 M0 EC III

PEEA

Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL

Sep 2007

RADIONCOLOGIacuteA

Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones

teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes

Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL

Sep 2008APE 151 ngdL

Se solicita GGO y estudios extensioacuten

Nov 2008APE 198 ngdL

GGO TT y US Abdomen negativos para AT

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia

Falla post Prostatectomiacutea

gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones

Falla post RT

Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir

Fenoacutemeno de rebote de PSA

Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE

post RT y post Cxacutes

Estudios complementarios de extensioacuten tumoral

Papel del PET CT colina

Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica

Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Nov

2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)

Enero

2009

APE 01 ngdL

TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria

Continua BAT

Enero

2009 a

Febrero

2010

APE 001 ngml (28-Ene-09)

APE 001 ngml (3-feb-09)

APE 001 ngml (6-May-09)

APE 002 ngml (1-Ago-09)

APE 009 ngml (29-Oct-09)

APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT

APE 033 ngml (29-Dic-09)

Seguimiento del casoFecha Evento

Febrero

2010

Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo

No se miden niveles testosterona

Marzo

2011

APE 393 ngdL

Asx

Sep

2011

APE 1485 ngdL

Clinicamente asx

Sep

2011 a

May

2012

Docetaxel x 10

APE 32 ngdL

Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT

GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4

costilla clinicamente asx

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Mayo 2012

Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +

Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)

APE 161 ngdL

ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS

APE 72 ngdL Sepacute12 Asx

APE 669 ngdL Agoacute12 Asx

APE 667 ngdL Novacute12 Asx

APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol

APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene

APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT

Seguimiento del casoFecha Evento

Julio

2014

Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor

por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo

Previamente estaba con zolendronato

Agosto

2013

APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento

Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa

Marzo

2014

RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y

neumoniacutea obstructiva

BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente

para IHQ)

APE 141 ngdL

Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos

Agosto

2014

Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl

Respuesta completa pulmonar

Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2

Seguimiento del caso

Fecha Evento

ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS

APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab

APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos

APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios

APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual

APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion

no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT

Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica

Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion

Actualidad del Caso

Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten

con importantes secuelas de la QT y que

progresa a la abiraterona

Opciones de manejo

Cabazitaxel

Enzalutamida

Radio 223

Page 57: Cáncer de Próstata, tratamiento endocrino

V60

COU-AA-301

50 incremento en DFS radiologica and 25 incremento en OSEndpoint Primario

bull 1000 pacientes

CRPC

metastasico

asintomaacutetico o

moderadamente

sintomaacutetico

bull QMT naiumlve

bull Rand 21

bull Estratificacioacuten

ECOG

performance

status (0 vs 1)

Acetato Abiraterona

1000 mg diario

Placebo diario

Prednisona 5mg dos

vecesdiacutea

Prednisona 5mg dos

vecesdiacutea

TRATAMIENTO

HASTA

PROGRESIacuteON

V60

COU-AA-301

Abiraterona duplica el tiempo a rPFS

IA3 data rPFS assessed by investigator review at prespecified IA

100

80

60

40

20

0

0

Su

bje

cts

Witho

ut P

rog

ressio

n

or

De

ath

(

)

6 12 18 30 3624

546

542

389

244

240

133

157

78

20

7

0

0

Abiraterone

Prednisone

117

45

Months From Randomization

Abiraterone

Prednisone

Abiraterone (median mos) 165

Prednisone (median mos) 83

HR (95 CI) 053 (045-062)

p Value lt 00001

1593 21 27 33

485

406

311

176

195

99

131

62

66

20

4

0

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

V60

COU-AA-301

02 075 1 15

83

83

74

83

74

111

57

81

83

82

58

102

56

108

56

97

82

83

Variable Subgroup

Median (months)

AA Pred HR 95 CI

Favors

abiraterone

Favors

prednisone

165

164

180

167

107

207

112

166

165

149

128

194

141

166

136

194

166

163

ALL

0

1

0-1

2-3

YES

NO

lt 65

ge 65

ge 75

YES

NO

YES

NO

YES

NO

NA

Other

All subjects

Baseline ECOG

Baseline BPI

Bone metastasis only at entry

Age

Baseline PSA above median

Baseline LDH above median

Baseline ALK-P above median

Region

053

056

043

053

061

055

051

048

055

064

054

048

047

057

054

048

051

056

(045-062)

(047-067)

(030-061)

(043-065)

(044-083)

(042-071)

(041-062)

(035-066)

(046-067)

(048-084)

(043-068)

(038-061)

(038-060)

(045-071)

(043-068)

(038-061)

(040-063)

(045-071)

336542

256414

80128

208346

91147

124241

212301

100155

236387

104165

163260

173282

165259

171283

157256

179286

169275

167267

EventsN

AA Pred

271546

217416

54130

182370

68129

96238

175308

70135

201411

92185

157282

114264

139278

132268

153279

118267

143297

128249

IA3 data LDH lactate dehydrogenase ALK-P alkaline phosphatase

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

Beneficio en rPFS en los subgrupos de

pacientes

V60

COU-AA-301

Beneficio en OS para Abiraterona

IA3 data aPrespecified significance level by OrsquoBrien-Fleming Boundary = 00035

100

80

60

40

20

0

0

Su

bje

cts

Witho

ut D

ea

th (

)

6 12 18 30 3624

546

542

524

508

482

465

421

400

68

67

0

0

Abiraterone

Prednisone

333

283

Months From Randomization

Abiraterone

Prednisone

Abiraterone (median mos) 353

Prednisone (median mos) 301

HR (95 CI) 079 (066-095)

p Valuea 00151

1593 21 27 33

538

534

503

492

452

437

393

361

175

153

15

9

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

V60

COU-AA-301

Conclusiones

ndash Tanto la supervivencia global libre de progresioacuten

radioloacutegica y los end point secundarios son

favorables para los pacientes que recibieron

abiraterona

ndash El perfil de toxicidad no se modifico con respecto al

estudio en pacientes post docetaxel

ndash Se continua investigando esta droga en pacientes

con estadios mas tempranos de la enfermedad

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Antagonistas del receptor de

androacutegenos

V60

COU-AA-301

TRATAMIENTO DE RESISTENCIA A

CASTRACIOacuteN

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MDV3100 primer antagonista del

receptor de androacutegenos que tiene triple

accioacuten

MDV3100 enlentece el crecimiento tumoral e

induce muerte celular por medio de tres viacuteas

de accioacuten complementarias

Bloquea la unioacuten de testosterona al

receptor androgeacutenico

Impide la internalizacioacuten del RA al nuacutecleo

de la ceacutelula tumoral (traslocacioacuten nuclear)

Inhibe la unioacuten al ADN

V60

COU-AA-301

bull El objetivo primario del estudio es evaluar la

supervivencia global No utiliza corticoterapia

concomitante

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

Placebo PO daily (n = 390)

MDV3100 160 mg PO daily (n = 780)

Pacientes con mCPRC progresado

a docetaxel

(N = 1170)

V60

COU-AA-301

bull Mediana SG fue 18middot4 meses en la rama enzalutamida vs 13middot6 meses en la rama

placebo (plt0middot001)

bull Enzalutamida mejoroacute significativamente la supervivencia global tiempo a progresioacuten

de PSA y SLPr con un perfil de toxicidad bajo

bull Convulsiones en menos de 1 de los pacientes

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA G

LO

BA

L 48 meses

V60

COU-AA-301

bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses

para placebo (plt0middot001)

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA L

IBR

E D

E

PR

OG

RE

SIOacute

N R

AD

IOG

RAacute

FIC

A

V60

COU-AA-301

Conclusiones

Enzalutamida extiende de manera significativa la

supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata

metastasico resistente a castracioacuten

V60

COU-AA-301

V60

COU-AA-301

324m

302m

Otras terapias endoacutecrinas

Estroacutegenos

Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH

Supresioacuten de LH hipofisiaria

Competencia con testosterona por el receptor de

hormona esteroideo efecto citotoacutexico

Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2

semanas

Efectos secundarios

Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia

Previene peacuterdida oacutesea

Ketoconazol

Es inhibidor menos selectivo CYP17

Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos

Dosis 200-400 mg tid

Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos

Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash

Pxacutes con BAT se susp AA

N= 260

Ketoconazol400 mg tid

Hidrocortisona

Hidrocortisona

KETOCONAZOL

TR (gt50 APE) SLP APE SVG

27p=002

86 meses(ncs)

153

meses (ncs)

ABIRATERONA

TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA

SVG

62p=lt0001

165mp=0001

35 mp=01

Manejos QUIMIO-HORMONALES

E3805

CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen

Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in

Prostate Cancer

Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn

Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish

Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel

Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola

Early Chemo+ADT A debate in one slide

ndash a need for randomized phase 3 trial

bull Pro

ndash Attack de-novo testosterone

independent clones early - allow ADT

to keep PrCa in remission longer

ndash Some patients at the time of

progression are too frail for chemo

bull Conndash ADT will take cells out of

cycle and be less responsive to cytotoxics

ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy

Androgen Deprivation Therapy

Regression Re-emergence

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

E3805 ndash CHAARTED Treatment

STRATIFICATION

Extent of Mets

-High vs Low

Age

ge70 vs lt 70yo

ECOG PS

- 0-1 vs 2

CABgt 30 days

-Yes vs No

SRE Prevention

-Yes vs No

Prior Adjuvant ADT

le12 vs gt 12 months

R

A

N

D

O

M

I

Z

E

ARM A

ADT + Docetaxel

75mgm2 every 21

days for maximum

6 cycles

ARM B

ADT (androgen

deprivation therapy

alone)

Evaluate

every 3 weeks

while

receiving

docetaxel and

at week 24

then every 12

weeks

Evaluate

every 12

weeks

Follow for time

to progression

and overall

survival

Chemotherapy

at investigatorrsquos

discretion at

progression

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization

bull Intermittent ADT dosing was not allowed

bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone

Key Eligibility Criteria

bull Metastatic prostate cancer

ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue

bull Prior ADT limited to

ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24

months and no progression within 12 months of finish

bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)

bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and

neurological function suitable for docetaxel

bull No prior docetaxel

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33

improvement in median OS (with all versions)

High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases

(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Original Design

high volume only

First Revision allow

low volume

Final Design

Adjustment of

projected OS based

on new data

(S9346)

Sample size 568 600 780

Median OS

High volume ADT

24 months 24 months 33 months

(44 months in C-HT)

Median OS

Low volume ADT

Not enrolled 48 months 67 months

(89 months in C-HT)

with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)

Patient characteristics

ADT + Doc

(N=397)

ADT alone (N=393)

N N

Volume of Mets

Low 134 338 142 361

High 263 662 251 639

Gleason Score

4-6 21 59 21 61

7 96 269 82 239

8-10 240 672 240 700

Unknown 40 50

PSA (ngmL) at time of ADT start

Median 560 505

Range 04-85401 01-80560

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Primary endpoint Overall survival

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 397 101 296 576B 393 136 257 440

Pro

ba

bility

HR=061 (047-080) p=00003

Median OS

ADT + D 576 months

ADT alone 440 months

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Causes of Death

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)

N N

Due to prostate

cancer

84 832 112 836

Due to protocol Rx 1 10 0 00

Other cause 8 79 11 82

Unknown 8 79 11 82

Missing 0 2

Total 101 136

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 134 19 115 B 142 26 116

Pro

ba

bility

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 263 82 181 492B 251 110 141 322

Pro

bability

In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month

improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team

OS by extent of metastatic disease at start of ADT

High volume Low volume

p=00006

HR=060 (045-081)

Median OS

ADT + D 492 months

ADT alone 322 months

p=01398

HR=063 (034-117)

Median OS

ADT + D Not reached

ADT alone Not reached

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docetaxel

benefited all

subgroups

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docet

(N=397)

N

ADT alone (N=393)

N

Biochem Sympt Radiog PD145 174

Symptom or Radiograph PD93 133

Docetaxel 49 129

Other Chemotherapy

Cabazitaxel 43 29

Mitoxantrone ampor Platinum22 23

Hormonal Therapy

AbirateroneEnzalutamide92 79

Antiandrogenketoconazole87 99

Immunotherapy

Sipuleucel T 20 18

Radiotherapy 54 67

Therapy beyond progression

Conclusion

bull The combination of standard ADT and 6 cycles

of docetaxel significantly improved overall

survival compared to standard ADT alone in

men with hormone sensitive prostate cancer

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Clinical interpretation

bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an

appropriate option for men with metastatic prostate cancer

commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy

bull The benefit in patients with a high volume of metastases is

clear and justifies the treatment burden

ndash longer follow-up is required for patients with low volume

metastatic disease

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

TRATAMIENTO PERSONALIZADO

Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata

durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer

de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de

cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente

con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA

En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe

seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal

GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas

Caso Cliacutenico

Caacutencer Proacutestata

Dr Yamil Loacutepez Chuken

Datos Generales

NOMBRE JGJA GENERO

Masculino

EDAD 70 ANtildeOS

ORIGEN

Torreoacuten Coahuila

OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente

gerente sucursal bancaria

ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA

TABAQUISMO negativo OH (+)

social

Quiruacutergicos RTU 2007 ver

adelante

Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios

en 2004

Resto interrogado y negado

PEEA

Fecha Evento

Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con

facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo

meacutedico

Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal

RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)

Ago 2007Prostatectomiacutea Radical

Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)

Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento

Agosto

2007

Prostatectomiacutea Radical

HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no

componente neuroendocrino

Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm

Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica

loacutebulo derecho

Vesiacuteculas

SeminalesNo afectadas

Invasioacuten vascular Presente

Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula

Gleason 3+5 8

Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos

TNM pT3a N0 M0 EC III

PEEA

Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL

Sep 2007

RADIONCOLOGIacuteA

Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones

teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes

Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL

Sep 2008APE 151 ngdL

Se solicita GGO y estudios extensioacuten

Nov 2008APE 198 ngdL

GGO TT y US Abdomen negativos para AT

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia

Falla post Prostatectomiacutea

gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones

Falla post RT

Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir

Fenoacutemeno de rebote de PSA

Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE

post RT y post Cxacutes

Estudios complementarios de extensioacuten tumoral

Papel del PET CT colina

Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica

Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Nov

2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)

Enero

2009

APE 01 ngdL

TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria

Continua BAT

Enero

2009 a

Febrero

2010

APE 001 ngml (28-Ene-09)

APE 001 ngml (3-feb-09)

APE 001 ngml (6-May-09)

APE 002 ngml (1-Ago-09)

APE 009 ngml (29-Oct-09)

APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT

APE 033 ngml (29-Dic-09)

Seguimiento del casoFecha Evento

Febrero

2010

Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo

No se miden niveles testosterona

Marzo

2011

APE 393 ngdL

Asx

Sep

2011

APE 1485 ngdL

Clinicamente asx

Sep

2011 a

May

2012

Docetaxel x 10

APE 32 ngdL

Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT

GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4

costilla clinicamente asx

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Mayo 2012

Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +

Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)

APE 161 ngdL

ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS

APE 72 ngdL Sepacute12 Asx

APE 669 ngdL Agoacute12 Asx

APE 667 ngdL Novacute12 Asx

APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol

APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene

APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT

Seguimiento del casoFecha Evento

Julio

2014

Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor

por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo

Previamente estaba con zolendronato

Agosto

2013

APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento

Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa

Marzo

2014

RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y

neumoniacutea obstructiva

BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente

para IHQ)

APE 141 ngdL

Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos

Agosto

2014

Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl

Respuesta completa pulmonar

Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2

Seguimiento del caso

Fecha Evento

ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS

APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab

APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos

APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios

APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual

APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion

no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT

Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica

Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion

Actualidad del Caso

Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten

con importantes secuelas de la QT y que

progresa a la abiraterona

Opciones de manejo

Cabazitaxel

Enzalutamida

Radio 223

Page 58: Cáncer de Próstata, tratamiento endocrino

V60

COU-AA-301

Abiraterona duplica el tiempo a rPFS

IA3 data rPFS assessed by investigator review at prespecified IA

100

80

60

40

20

0

0

Su

bje

cts

Witho

ut P

rog

ressio

n

or

De

ath

(

)

6 12 18 30 3624

546

542

389

244

240

133

157

78

20

7

0

0

Abiraterone

Prednisone

117

45

Months From Randomization

Abiraterone

Prednisone

Abiraterone (median mos) 165

Prednisone (median mos) 83

HR (95 CI) 053 (045-062)

p Value lt 00001

1593 21 27 33

485

406

311

176

195

99

131

62

66

20

4

0

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

V60

COU-AA-301

02 075 1 15

83

83

74

83

74

111

57

81

83

82

58

102

56

108

56

97

82

83

Variable Subgroup

Median (months)

AA Pred HR 95 CI

Favors

abiraterone

Favors

prednisone

165

164

180

167

107

207

112

166

165

149

128

194

141

166

136

194

166

163

ALL

0

1

0-1

2-3

YES

NO

lt 65

ge 65

ge 75

YES

NO

YES

NO

YES

NO

NA

Other

All subjects

Baseline ECOG

Baseline BPI

Bone metastasis only at entry

Age

Baseline PSA above median

Baseline LDH above median

Baseline ALK-P above median

Region

053

056

043

053

061

055

051

048

055

064

054

048

047

057

054

048

051

056

(045-062)

(047-067)

(030-061)

(043-065)

(044-083)

(042-071)

(041-062)

(035-066)

(046-067)

(048-084)

(043-068)

(038-061)

(038-060)

(045-071)

(043-068)

(038-061)

(040-063)

(045-071)

336542

256414

80128

208346

91147

124241

212301

100155

236387

104165

163260

173282

165259

171283

157256

179286

169275

167267

EventsN

AA Pred

271546

217416

54130

182370

68129

96238

175308

70135

201411

92185

157282

114264

139278

132268

153279

118267

143297

128249

IA3 data LDH lactate dehydrogenase ALK-P alkaline phosphatase

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

Beneficio en rPFS en los subgrupos de

pacientes

V60

COU-AA-301

Beneficio en OS para Abiraterona

IA3 data aPrespecified significance level by OrsquoBrien-Fleming Boundary = 00035

100

80

60

40

20

0

0

Su

bje

cts

Witho

ut D

ea

th (

)

6 12 18 30 3624

546

542

524

508

482

465

421

400

68

67

0

0

Abiraterone

Prednisone

333

283

Months From Randomization

Abiraterone

Prednisone

Abiraterone (median mos) 353

Prednisone (median mos) 301

HR (95 CI) 079 (066-095)

p Valuea 00151

1593 21 27 33

538

534

503

492

452

437

393

361

175

153

15

9

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

V60

COU-AA-301

Conclusiones

ndash Tanto la supervivencia global libre de progresioacuten

radioloacutegica y los end point secundarios son

favorables para los pacientes que recibieron

abiraterona

ndash El perfil de toxicidad no se modifico con respecto al

estudio en pacientes post docetaxel

ndash Se continua investigando esta droga en pacientes

con estadios mas tempranos de la enfermedad

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Antagonistas del receptor de

androacutegenos

V60

COU-AA-301

TRATAMIENTO DE RESISTENCIA A

CASTRACIOacuteN

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MDV3100 primer antagonista del

receptor de androacutegenos que tiene triple

accioacuten

MDV3100 enlentece el crecimiento tumoral e

induce muerte celular por medio de tres viacuteas

de accioacuten complementarias

Bloquea la unioacuten de testosterona al

receptor androgeacutenico

Impide la internalizacioacuten del RA al nuacutecleo

de la ceacutelula tumoral (traslocacioacuten nuclear)

Inhibe la unioacuten al ADN

V60

COU-AA-301

bull El objetivo primario del estudio es evaluar la

supervivencia global No utiliza corticoterapia

concomitante

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

Placebo PO daily (n = 390)

MDV3100 160 mg PO daily (n = 780)

Pacientes con mCPRC progresado

a docetaxel

(N = 1170)

V60

COU-AA-301

bull Mediana SG fue 18middot4 meses en la rama enzalutamida vs 13middot6 meses en la rama

placebo (plt0middot001)

bull Enzalutamida mejoroacute significativamente la supervivencia global tiempo a progresioacuten

de PSA y SLPr con un perfil de toxicidad bajo

bull Convulsiones en menos de 1 de los pacientes

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA G

LO

BA

L 48 meses

V60

COU-AA-301

bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses

para placebo (plt0middot001)

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA L

IBR

E D

E

PR

OG

RE

SIOacute

N R

AD

IOG

RAacute

FIC

A

V60

COU-AA-301

Conclusiones

Enzalutamida extiende de manera significativa la

supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata

metastasico resistente a castracioacuten

V60

COU-AA-301

V60

COU-AA-301

324m

302m

Otras terapias endoacutecrinas

Estroacutegenos

Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH

Supresioacuten de LH hipofisiaria

Competencia con testosterona por el receptor de

hormona esteroideo efecto citotoacutexico

Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2

semanas

Efectos secundarios

Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia

Previene peacuterdida oacutesea

Ketoconazol

Es inhibidor menos selectivo CYP17

Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos

Dosis 200-400 mg tid

Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos

Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash

Pxacutes con BAT se susp AA

N= 260

Ketoconazol400 mg tid

Hidrocortisona

Hidrocortisona

KETOCONAZOL

TR (gt50 APE) SLP APE SVG

27p=002

86 meses(ncs)

153

meses (ncs)

ABIRATERONA

TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA

SVG

62p=lt0001

165mp=0001

35 mp=01

Manejos QUIMIO-HORMONALES

E3805

CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen

Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in

Prostate Cancer

Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn

Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish

Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel

Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola

Early Chemo+ADT A debate in one slide

ndash a need for randomized phase 3 trial

bull Pro

ndash Attack de-novo testosterone

independent clones early - allow ADT

to keep PrCa in remission longer

ndash Some patients at the time of

progression are too frail for chemo

bull Conndash ADT will take cells out of

cycle and be less responsive to cytotoxics

ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy

Androgen Deprivation Therapy

Regression Re-emergence

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

E3805 ndash CHAARTED Treatment

STRATIFICATION

Extent of Mets

-High vs Low

Age

ge70 vs lt 70yo

ECOG PS

- 0-1 vs 2

CABgt 30 days

-Yes vs No

SRE Prevention

-Yes vs No

Prior Adjuvant ADT

le12 vs gt 12 months

R

A

N

D

O

M

I

Z

E

ARM A

ADT + Docetaxel

75mgm2 every 21

days for maximum

6 cycles

ARM B

ADT (androgen

deprivation therapy

alone)

Evaluate

every 3 weeks

while

receiving

docetaxel and

at week 24

then every 12

weeks

Evaluate

every 12

weeks

Follow for time

to progression

and overall

survival

Chemotherapy

at investigatorrsquos

discretion at

progression

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization

bull Intermittent ADT dosing was not allowed

bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone

Key Eligibility Criteria

bull Metastatic prostate cancer

ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue

bull Prior ADT limited to

ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24

months and no progression within 12 months of finish

bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)

bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and

neurological function suitable for docetaxel

bull No prior docetaxel

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33

improvement in median OS (with all versions)

High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases

(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Original Design

high volume only

First Revision allow

low volume

Final Design

Adjustment of

projected OS based

on new data

(S9346)

Sample size 568 600 780

Median OS

High volume ADT

24 months 24 months 33 months

(44 months in C-HT)

Median OS

Low volume ADT

Not enrolled 48 months 67 months

(89 months in C-HT)

with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)

Patient characteristics

ADT + Doc

(N=397)

ADT alone (N=393)

N N

Volume of Mets

Low 134 338 142 361

High 263 662 251 639

Gleason Score

4-6 21 59 21 61

7 96 269 82 239

8-10 240 672 240 700

Unknown 40 50

PSA (ngmL) at time of ADT start

Median 560 505

Range 04-85401 01-80560

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Primary endpoint Overall survival

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 397 101 296 576B 393 136 257 440

Pro

ba

bility

HR=061 (047-080) p=00003

Median OS

ADT + D 576 months

ADT alone 440 months

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Causes of Death

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)

N N

Due to prostate

cancer

84 832 112 836

Due to protocol Rx 1 10 0 00

Other cause 8 79 11 82

Unknown 8 79 11 82

Missing 0 2

Total 101 136

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 134 19 115 B 142 26 116

Pro

ba

bility

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 263 82 181 492B 251 110 141 322

Pro

bability

In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month

improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team

OS by extent of metastatic disease at start of ADT

High volume Low volume

p=00006

HR=060 (045-081)

Median OS

ADT + D 492 months

ADT alone 322 months

p=01398

HR=063 (034-117)

Median OS

ADT + D Not reached

ADT alone Not reached

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docetaxel

benefited all

subgroups

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docet

(N=397)

N

ADT alone (N=393)

N

Biochem Sympt Radiog PD145 174

Symptom or Radiograph PD93 133

Docetaxel 49 129

Other Chemotherapy

Cabazitaxel 43 29

Mitoxantrone ampor Platinum22 23

Hormonal Therapy

AbirateroneEnzalutamide92 79

Antiandrogenketoconazole87 99

Immunotherapy

Sipuleucel T 20 18

Radiotherapy 54 67

Therapy beyond progression

Conclusion

bull The combination of standard ADT and 6 cycles

of docetaxel significantly improved overall

survival compared to standard ADT alone in

men with hormone sensitive prostate cancer

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Clinical interpretation

bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an

appropriate option for men with metastatic prostate cancer

commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy

bull The benefit in patients with a high volume of metastases is

clear and justifies the treatment burden

ndash longer follow-up is required for patients with low volume

metastatic disease

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

TRATAMIENTO PERSONALIZADO

Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata

durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer

de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de

cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente

con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA

En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe

seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal

GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas

Caso Cliacutenico

Caacutencer Proacutestata

Dr Yamil Loacutepez Chuken

Datos Generales

NOMBRE JGJA GENERO

Masculino

EDAD 70 ANtildeOS

ORIGEN

Torreoacuten Coahuila

OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente

gerente sucursal bancaria

ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA

TABAQUISMO negativo OH (+)

social

Quiruacutergicos RTU 2007 ver

adelante

Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios

en 2004

Resto interrogado y negado

PEEA

Fecha Evento

Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con

facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo

meacutedico

Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal

RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)

Ago 2007Prostatectomiacutea Radical

Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)

Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento

Agosto

2007

Prostatectomiacutea Radical

HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no

componente neuroendocrino

Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm

Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica

loacutebulo derecho

Vesiacuteculas

SeminalesNo afectadas

Invasioacuten vascular Presente

Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula

Gleason 3+5 8

Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos

TNM pT3a N0 M0 EC III

PEEA

Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL

Sep 2007

RADIONCOLOGIacuteA

Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones

teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes

Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL

Sep 2008APE 151 ngdL

Se solicita GGO y estudios extensioacuten

Nov 2008APE 198 ngdL

GGO TT y US Abdomen negativos para AT

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia

Falla post Prostatectomiacutea

gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones

Falla post RT

Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir

Fenoacutemeno de rebote de PSA

Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE

post RT y post Cxacutes

Estudios complementarios de extensioacuten tumoral

Papel del PET CT colina

Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica

Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Nov

2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)

Enero

2009

APE 01 ngdL

TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria

Continua BAT

Enero

2009 a

Febrero

2010

APE 001 ngml (28-Ene-09)

APE 001 ngml (3-feb-09)

APE 001 ngml (6-May-09)

APE 002 ngml (1-Ago-09)

APE 009 ngml (29-Oct-09)

APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT

APE 033 ngml (29-Dic-09)

Seguimiento del casoFecha Evento

Febrero

2010

Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo

No se miden niveles testosterona

Marzo

2011

APE 393 ngdL

Asx

Sep

2011

APE 1485 ngdL

Clinicamente asx

Sep

2011 a

May

2012

Docetaxel x 10

APE 32 ngdL

Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT

GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4

costilla clinicamente asx

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Mayo 2012

Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +

Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)

APE 161 ngdL

ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS

APE 72 ngdL Sepacute12 Asx

APE 669 ngdL Agoacute12 Asx

APE 667 ngdL Novacute12 Asx

APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol

APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene

APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT

Seguimiento del casoFecha Evento

Julio

2014

Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor

por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo

Previamente estaba con zolendronato

Agosto

2013

APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento

Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa

Marzo

2014

RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y

neumoniacutea obstructiva

BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente

para IHQ)

APE 141 ngdL

Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos

Agosto

2014

Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl

Respuesta completa pulmonar

Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2

Seguimiento del caso

Fecha Evento

ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS

APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab

APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos

APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios

APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual

APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion

no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT

Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica

Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion

Actualidad del Caso

Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten

con importantes secuelas de la QT y que

progresa a la abiraterona

Opciones de manejo

Cabazitaxel

Enzalutamida

Radio 223

Page 59: Cáncer de Próstata, tratamiento endocrino

V60

COU-AA-301

02 075 1 15

83

83

74

83

74

111

57

81

83

82

58

102

56

108

56

97

82

83

Variable Subgroup

Median (months)

AA Pred HR 95 CI

Favors

abiraterone

Favors

prednisone

165

164

180

167

107

207

112

166

165

149

128

194

141

166

136

194

166

163

ALL

0

1

0-1

2-3

YES

NO

lt 65

ge 65

ge 75

YES

NO

YES

NO

YES

NO

NA

Other

All subjects

Baseline ECOG

Baseline BPI

Bone metastasis only at entry

Age

Baseline PSA above median

Baseline LDH above median

Baseline ALK-P above median

Region

053

056

043

053

061

055

051

048

055

064

054

048

047

057

054

048

051

056

(045-062)

(047-067)

(030-061)

(043-065)

(044-083)

(042-071)

(041-062)

(035-066)

(046-067)

(048-084)

(043-068)

(038-061)

(038-060)

(045-071)

(043-068)

(038-061)

(040-063)

(045-071)

336542

256414

80128

208346

91147

124241

212301

100155

236387

104165

163260

173282

165259

171283

157256

179286

169275

167267

EventsN

AA Pred

271546

217416

54130

182370

68129

96238

175308

70135

201411

92185

157282

114264

139278

132268

153279

118267

143297

128249

IA3 data LDH lactate dehydrogenase ALK-P alkaline phosphatase

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

Beneficio en rPFS en los subgrupos de

pacientes

V60

COU-AA-301

Beneficio en OS para Abiraterona

IA3 data aPrespecified significance level by OrsquoBrien-Fleming Boundary = 00035

100

80

60

40

20

0

0

Su

bje

cts

Witho

ut D

ea

th (

)

6 12 18 30 3624

546

542

524

508

482

465

421

400

68

67

0

0

Abiraterone

Prednisone

333

283

Months From Randomization

Abiraterone

Prednisone

Abiraterone (median mos) 353

Prednisone (median mos) 301

HR (95 CI) 079 (066-095)

p Valuea 00151

1593 21 27 33

538

534

503

492

452

437

393

361

175

153

15

9

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

V60

COU-AA-301

Conclusiones

ndash Tanto la supervivencia global libre de progresioacuten

radioloacutegica y los end point secundarios son

favorables para los pacientes que recibieron

abiraterona

ndash El perfil de toxicidad no se modifico con respecto al

estudio en pacientes post docetaxel

ndash Se continua investigando esta droga en pacientes

con estadios mas tempranos de la enfermedad

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Antagonistas del receptor de

androacutegenos

V60

COU-AA-301

TRATAMIENTO DE RESISTENCIA A

CASTRACIOacuteN

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MDV3100 primer antagonista del

receptor de androacutegenos que tiene triple

accioacuten

MDV3100 enlentece el crecimiento tumoral e

induce muerte celular por medio de tres viacuteas

de accioacuten complementarias

Bloquea la unioacuten de testosterona al

receptor androgeacutenico

Impide la internalizacioacuten del RA al nuacutecleo

de la ceacutelula tumoral (traslocacioacuten nuclear)

Inhibe la unioacuten al ADN

V60

COU-AA-301

bull El objetivo primario del estudio es evaluar la

supervivencia global No utiliza corticoterapia

concomitante

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

Placebo PO daily (n = 390)

MDV3100 160 mg PO daily (n = 780)

Pacientes con mCPRC progresado

a docetaxel

(N = 1170)

V60

COU-AA-301

bull Mediana SG fue 18middot4 meses en la rama enzalutamida vs 13middot6 meses en la rama

placebo (plt0middot001)

bull Enzalutamida mejoroacute significativamente la supervivencia global tiempo a progresioacuten

de PSA y SLPr con un perfil de toxicidad bajo

bull Convulsiones en menos de 1 de los pacientes

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA G

LO

BA

L 48 meses

V60

COU-AA-301

bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses

para placebo (plt0middot001)

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA L

IBR

E D

E

PR

OG

RE

SIOacute

N R

AD

IOG

RAacute

FIC

A

V60

COU-AA-301

Conclusiones

Enzalutamida extiende de manera significativa la

supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata

metastasico resistente a castracioacuten

V60

COU-AA-301

V60

COU-AA-301

324m

302m

Otras terapias endoacutecrinas

Estroacutegenos

Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH

Supresioacuten de LH hipofisiaria

Competencia con testosterona por el receptor de

hormona esteroideo efecto citotoacutexico

Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2

semanas

Efectos secundarios

Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia

Previene peacuterdida oacutesea

Ketoconazol

Es inhibidor menos selectivo CYP17

Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos

Dosis 200-400 mg tid

Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos

Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash

Pxacutes con BAT se susp AA

N= 260

Ketoconazol400 mg tid

Hidrocortisona

Hidrocortisona

KETOCONAZOL

TR (gt50 APE) SLP APE SVG

27p=002

86 meses(ncs)

153

meses (ncs)

ABIRATERONA

TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA

SVG

62p=lt0001

165mp=0001

35 mp=01

Manejos QUIMIO-HORMONALES

E3805

CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen

Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in

Prostate Cancer

Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn

Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish

Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel

Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola

Early Chemo+ADT A debate in one slide

ndash a need for randomized phase 3 trial

bull Pro

ndash Attack de-novo testosterone

independent clones early - allow ADT

to keep PrCa in remission longer

ndash Some patients at the time of

progression are too frail for chemo

bull Conndash ADT will take cells out of

cycle and be less responsive to cytotoxics

ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy

Androgen Deprivation Therapy

Regression Re-emergence

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

E3805 ndash CHAARTED Treatment

STRATIFICATION

Extent of Mets

-High vs Low

Age

ge70 vs lt 70yo

ECOG PS

- 0-1 vs 2

CABgt 30 days

-Yes vs No

SRE Prevention

-Yes vs No

Prior Adjuvant ADT

le12 vs gt 12 months

R

A

N

D

O

M

I

Z

E

ARM A

ADT + Docetaxel

75mgm2 every 21

days for maximum

6 cycles

ARM B

ADT (androgen

deprivation therapy

alone)

Evaluate

every 3 weeks

while

receiving

docetaxel and

at week 24

then every 12

weeks

Evaluate

every 12

weeks

Follow for time

to progression

and overall

survival

Chemotherapy

at investigatorrsquos

discretion at

progression

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization

bull Intermittent ADT dosing was not allowed

bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone

Key Eligibility Criteria

bull Metastatic prostate cancer

ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue

bull Prior ADT limited to

ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24

months and no progression within 12 months of finish

bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)

bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and

neurological function suitable for docetaxel

bull No prior docetaxel

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33

improvement in median OS (with all versions)

High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases

(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Original Design

high volume only

First Revision allow

low volume

Final Design

Adjustment of

projected OS based

on new data

(S9346)

Sample size 568 600 780

Median OS

High volume ADT

24 months 24 months 33 months

(44 months in C-HT)

Median OS

Low volume ADT

Not enrolled 48 months 67 months

(89 months in C-HT)

with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)

Patient characteristics

ADT + Doc

(N=397)

ADT alone (N=393)

N N

Volume of Mets

Low 134 338 142 361

High 263 662 251 639

Gleason Score

4-6 21 59 21 61

7 96 269 82 239

8-10 240 672 240 700

Unknown 40 50

PSA (ngmL) at time of ADT start

Median 560 505

Range 04-85401 01-80560

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Primary endpoint Overall survival

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 397 101 296 576B 393 136 257 440

Pro

ba

bility

HR=061 (047-080) p=00003

Median OS

ADT + D 576 months

ADT alone 440 months

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Causes of Death

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)

N N

Due to prostate

cancer

84 832 112 836

Due to protocol Rx 1 10 0 00

Other cause 8 79 11 82

Unknown 8 79 11 82

Missing 0 2

Total 101 136

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 134 19 115 B 142 26 116

Pro

ba

bility

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 263 82 181 492B 251 110 141 322

Pro

bability

In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month

improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team

OS by extent of metastatic disease at start of ADT

High volume Low volume

p=00006

HR=060 (045-081)

Median OS

ADT + D 492 months

ADT alone 322 months

p=01398

HR=063 (034-117)

Median OS

ADT + D Not reached

ADT alone Not reached

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docetaxel

benefited all

subgroups

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docet

(N=397)

N

ADT alone (N=393)

N

Biochem Sympt Radiog PD145 174

Symptom or Radiograph PD93 133

Docetaxel 49 129

Other Chemotherapy

Cabazitaxel 43 29

Mitoxantrone ampor Platinum22 23

Hormonal Therapy

AbirateroneEnzalutamide92 79

Antiandrogenketoconazole87 99

Immunotherapy

Sipuleucel T 20 18

Radiotherapy 54 67

Therapy beyond progression

Conclusion

bull The combination of standard ADT and 6 cycles

of docetaxel significantly improved overall

survival compared to standard ADT alone in

men with hormone sensitive prostate cancer

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Clinical interpretation

bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an

appropriate option for men with metastatic prostate cancer

commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy

bull The benefit in patients with a high volume of metastases is

clear and justifies the treatment burden

ndash longer follow-up is required for patients with low volume

metastatic disease

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

TRATAMIENTO PERSONALIZADO

Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata

durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer

de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de

cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente

con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA

En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe

seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal

GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas

Caso Cliacutenico

Caacutencer Proacutestata

Dr Yamil Loacutepez Chuken

Datos Generales

NOMBRE JGJA GENERO

Masculino

EDAD 70 ANtildeOS

ORIGEN

Torreoacuten Coahuila

OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente

gerente sucursal bancaria

ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA

TABAQUISMO negativo OH (+)

social

Quiruacutergicos RTU 2007 ver

adelante

Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios

en 2004

Resto interrogado y negado

PEEA

Fecha Evento

Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con

facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo

meacutedico

Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal

RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)

Ago 2007Prostatectomiacutea Radical

Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)

Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento

Agosto

2007

Prostatectomiacutea Radical

HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no

componente neuroendocrino

Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm

Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica

loacutebulo derecho

Vesiacuteculas

SeminalesNo afectadas

Invasioacuten vascular Presente

Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula

Gleason 3+5 8

Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos

TNM pT3a N0 M0 EC III

PEEA

Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL

Sep 2007

RADIONCOLOGIacuteA

Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones

teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes

Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL

Sep 2008APE 151 ngdL

Se solicita GGO y estudios extensioacuten

Nov 2008APE 198 ngdL

GGO TT y US Abdomen negativos para AT

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia

Falla post Prostatectomiacutea

gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones

Falla post RT

Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir

Fenoacutemeno de rebote de PSA

Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE

post RT y post Cxacutes

Estudios complementarios de extensioacuten tumoral

Papel del PET CT colina

Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica

Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Nov

2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)

Enero

2009

APE 01 ngdL

TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria

Continua BAT

Enero

2009 a

Febrero

2010

APE 001 ngml (28-Ene-09)

APE 001 ngml (3-feb-09)

APE 001 ngml (6-May-09)

APE 002 ngml (1-Ago-09)

APE 009 ngml (29-Oct-09)

APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT

APE 033 ngml (29-Dic-09)

Seguimiento del casoFecha Evento

Febrero

2010

Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo

No se miden niveles testosterona

Marzo

2011

APE 393 ngdL

Asx

Sep

2011

APE 1485 ngdL

Clinicamente asx

Sep

2011 a

May

2012

Docetaxel x 10

APE 32 ngdL

Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT

GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4

costilla clinicamente asx

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Mayo 2012

Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +

Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)

APE 161 ngdL

ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS

APE 72 ngdL Sepacute12 Asx

APE 669 ngdL Agoacute12 Asx

APE 667 ngdL Novacute12 Asx

APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol

APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene

APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT

Seguimiento del casoFecha Evento

Julio

2014

Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor

por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo

Previamente estaba con zolendronato

Agosto

2013

APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento

Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa

Marzo

2014

RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y

neumoniacutea obstructiva

BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente

para IHQ)

APE 141 ngdL

Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos

Agosto

2014

Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl

Respuesta completa pulmonar

Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2

Seguimiento del caso

Fecha Evento

ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS

APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab

APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos

APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios

APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual

APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion

no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT

Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica

Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion

Actualidad del Caso

Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten

con importantes secuelas de la QT y que

progresa a la abiraterona

Opciones de manejo

Cabazitaxel

Enzalutamida

Radio 223

Page 60: Cáncer de Próstata, tratamiento endocrino

V60

COU-AA-301

Beneficio en OS para Abiraterona

IA3 data aPrespecified significance level by OrsquoBrien-Fleming Boundary = 00035

100

80

60

40

20

0

0

Su

bje

cts

Witho

ut D

ea

th (

)

6 12 18 30 3624

546

542

524

508

482

465

421

400

68

67

0

0

Abiraterone

Prednisone

333

283

Months From Randomization

Abiraterone

Prednisone

Abiraterone (median mos) 353

Prednisone (median mos) 301

HR (95 CI) 079 (066-095)

p Valuea 00151

1593 21 27 33

538

534

503

492

452

437

393

361

175

153

15

9

Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)

V60

COU-AA-301

Conclusiones

ndash Tanto la supervivencia global libre de progresioacuten

radioloacutegica y los end point secundarios son

favorables para los pacientes que recibieron

abiraterona

ndash El perfil de toxicidad no se modifico con respecto al

estudio en pacientes post docetaxel

ndash Se continua investigando esta droga en pacientes

con estadios mas tempranos de la enfermedad

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Antagonistas del receptor de

androacutegenos

V60

COU-AA-301

TRATAMIENTO DE RESISTENCIA A

CASTRACIOacuteN

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MDV3100 primer antagonista del

receptor de androacutegenos que tiene triple

accioacuten

MDV3100 enlentece el crecimiento tumoral e

induce muerte celular por medio de tres viacuteas

de accioacuten complementarias

Bloquea la unioacuten de testosterona al

receptor androgeacutenico

Impide la internalizacioacuten del RA al nuacutecleo

de la ceacutelula tumoral (traslocacioacuten nuclear)

Inhibe la unioacuten al ADN

V60

COU-AA-301

bull El objetivo primario del estudio es evaluar la

supervivencia global No utiliza corticoterapia

concomitante

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

Placebo PO daily (n = 390)

MDV3100 160 mg PO daily (n = 780)

Pacientes con mCPRC progresado

a docetaxel

(N = 1170)

V60

COU-AA-301

bull Mediana SG fue 18middot4 meses en la rama enzalutamida vs 13middot6 meses en la rama

placebo (plt0middot001)

bull Enzalutamida mejoroacute significativamente la supervivencia global tiempo a progresioacuten

de PSA y SLPr con un perfil de toxicidad bajo

bull Convulsiones en menos de 1 de los pacientes

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA G

LO

BA

L 48 meses

V60

COU-AA-301

bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses

para placebo (plt0middot001)

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA L

IBR

E D

E

PR

OG

RE

SIOacute

N R

AD

IOG

RAacute

FIC

A

V60

COU-AA-301

Conclusiones

Enzalutamida extiende de manera significativa la

supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata

metastasico resistente a castracioacuten

V60

COU-AA-301

V60

COU-AA-301

324m

302m

Otras terapias endoacutecrinas

Estroacutegenos

Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH

Supresioacuten de LH hipofisiaria

Competencia con testosterona por el receptor de

hormona esteroideo efecto citotoacutexico

Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2

semanas

Efectos secundarios

Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia

Previene peacuterdida oacutesea

Ketoconazol

Es inhibidor menos selectivo CYP17

Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos

Dosis 200-400 mg tid

Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos

Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash

Pxacutes con BAT se susp AA

N= 260

Ketoconazol400 mg tid

Hidrocortisona

Hidrocortisona

KETOCONAZOL

TR (gt50 APE) SLP APE SVG

27p=002

86 meses(ncs)

153

meses (ncs)

ABIRATERONA

TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA

SVG

62p=lt0001

165mp=0001

35 mp=01

Manejos QUIMIO-HORMONALES

E3805

CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen

Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in

Prostate Cancer

Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn

Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish

Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel

Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola

Early Chemo+ADT A debate in one slide

ndash a need for randomized phase 3 trial

bull Pro

ndash Attack de-novo testosterone

independent clones early - allow ADT

to keep PrCa in remission longer

ndash Some patients at the time of

progression are too frail for chemo

bull Conndash ADT will take cells out of

cycle and be less responsive to cytotoxics

ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy

Androgen Deprivation Therapy

Regression Re-emergence

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

E3805 ndash CHAARTED Treatment

STRATIFICATION

Extent of Mets

-High vs Low

Age

ge70 vs lt 70yo

ECOG PS

- 0-1 vs 2

CABgt 30 days

-Yes vs No

SRE Prevention

-Yes vs No

Prior Adjuvant ADT

le12 vs gt 12 months

R

A

N

D

O

M

I

Z

E

ARM A

ADT + Docetaxel

75mgm2 every 21

days for maximum

6 cycles

ARM B

ADT (androgen

deprivation therapy

alone)

Evaluate

every 3 weeks

while

receiving

docetaxel and

at week 24

then every 12

weeks

Evaluate

every 12

weeks

Follow for time

to progression

and overall

survival

Chemotherapy

at investigatorrsquos

discretion at

progression

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization

bull Intermittent ADT dosing was not allowed

bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone

Key Eligibility Criteria

bull Metastatic prostate cancer

ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue

bull Prior ADT limited to

ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24

months and no progression within 12 months of finish

bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)

bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and

neurological function suitable for docetaxel

bull No prior docetaxel

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33

improvement in median OS (with all versions)

High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases

(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Original Design

high volume only

First Revision allow

low volume

Final Design

Adjustment of

projected OS based

on new data

(S9346)

Sample size 568 600 780

Median OS

High volume ADT

24 months 24 months 33 months

(44 months in C-HT)

Median OS

Low volume ADT

Not enrolled 48 months 67 months

(89 months in C-HT)

with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)

Patient characteristics

ADT + Doc

(N=397)

ADT alone (N=393)

N N

Volume of Mets

Low 134 338 142 361

High 263 662 251 639

Gleason Score

4-6 21 59 21 61

7 96 269 82 239

8-10 240 672 240 700

Unknown 40 50

PSA (ngmL) at time of ADT start

Median 560 505

Range 04-85401 01-80560

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Primary endpoint Overall survival

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 397 101 296 576B 393 136 257 440

Pro

ba

bility

HR=061 (047-080) p=00003

Median OS

ADT + D 576 months

ADT alone 440 months

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Causes of Death

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)

N N

Due to prostate

cancer

84 832 112 836

Due to protocol Rx 1 10 0 00

Other cause 8 79 11 82

Unknown 8 79 11 82

Missing 0 2

Total 101 136

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 134 19 115 B 142 26 116

Pro

ba

bility

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 263 82 181 492B 251 110 141 322

Pro

bability

In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month

improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team

OS by extent of metastatic disease at start of ADT

High volume Low volume

p=00006

HR=060 (045-081)

Median OS

ADT + D 492 months

ADT alone 322 months

p=01398

HR=063 (034-117)

Median OS

ADT + D Not reached

ADT alone Not reached

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docetaxel

benefited all

subgroups

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docet

(N=397)

N

ADT alone (N=393)

N

Biochem Sympt Radiog PD145 174

Symptom or Radiograph PD93 133

Docetaxel 49 129

Other Chemotherapy

Cabazitaxel 43 29

Mitoxantrone ampor Platinum22 23

Hormonal Therapy

AbirateroneEnzalutamide92 79

Antiandrogenketoconazole87 99

Immunotherapy

Sipuleucel T 20 18

Radiotherapy 54 67

Therapy beyond progression

Conclusion

bull The combination of standard ADT and 6 cycles

of docetaxel significantly improved overall

survival compared to standard ADT alone in

men with hormone sensitive prostate cancer

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Clinical interpretation

bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an

appropriate option for men with metastatic prostate cancer

commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy

bull The benefit in patients with a high volume of metastases is

clear and justifies the treatment burden

ndash longer follow-up is required for patients with low volume

metastatic disease

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

TRATAMIENTO PERSONALIZADO

Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata

durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer

de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de

cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente

con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA

En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe

seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal

GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas

Caso Cliacutenico

Caacutencer Proacutestata

Dr Yamil Loacutepez Chuken

Datos Generales

NOMBRE JGJA GENERO

Masculino

EDAD 70 ANtildeOS

ORIGEN

Torreoacuten Coahuila

OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente

gerente sucursal bancaria

ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA

TABAQUISMO negativo OH (+)

social

Quiruacutergicos RTU 2007 ver

adelante

Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios

en 2004

Resto interrogado y negado

PEEA

Fecha Evento

Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con

facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo

meacutedico

Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal

RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)

Ago 2007Prostatectomiacutea Radical

Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)

Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento

Agosto

2007

Prostatectomiacutea Radical

HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no

componente neuroendocrino

Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm

Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica

loacutebulo derecho

Vesiacuteculas

SeminalesNo afectadas

Invasioacuten vascular Presente

Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula

Gleason 3+5 8

Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos

TNM pT3a N0 M0 EC III

PEEA

Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL

Sep 2007

RADIONCOLOGIacuteA

Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones

teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes

Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL

Sep 2008APE 151 ngdL

Se solicita GGO y estudios extensioacuten

Nov 2008APE 198 ngdL

GGO TT y US Abdomen negativos para AT

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia

Falla post Prostatectomiacutea

gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones

Falla post RT

Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir

Fenoacutemeno de rebote de PSA

Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE

post RT y post Cxacutes

Estudios complementarios de extensioacuten tumoral

Papel del PET CT colina

Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica

Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Nov

2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)

Enero

2009

APE 01 ngdL

TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria

Continua BAT

Enero

2009 a

Febrero

2010

APE 001 ngml (28-Ene-09)

APE 001 ngml (3-feb-09)

APE 001 ngml (6-May-09)

APE 002 ngml (1-Ago-09)

APE 009 ngml (29-Oct-09)

APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT

APE 033 ngml (29-Dic-09)

Seguimiento del casoFecha Evento

Febrero

2010

Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo

No se miden niveles testosterona

Marzo

2011

APE 393 ngdL

Asx

Sep

2011

APE 1485 ngdL

Clinicamente asx

Sep

2011 a

May

2012

Docetaxel x 10

APE 32 ngdL

Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT

GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4

costilla clinicamente asx

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Mayo 2012

Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +

Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)

APE 161 ngdL

ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS

APE 72 ngdL Sepacute12 Asx

APE 669 ngdL Agoacute12 Asx

APE 667 ngdL Novacute12 Asx

APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol

APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene

APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT

Seguimiento del casoFecha Evento

Julio

2014

Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor

por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo

Previamente estaba con zolendronato

Agosto

2013

APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento

Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa

Marzo

2014

RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y

neumoniacutea obstructiva

BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente

para IHQ)

APE 141 ngdL

Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos

Agosto

2014

Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl

Respuesta completa pulmonar

Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2

Seguimiento del caso

Fecha Evento

ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS

APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab

APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos

APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios

APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual

APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion

no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT

Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica

Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion

Actualidad del Caso

Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten

con importantes secuelas de la QT y que

progresa a la abiraterona

Opciones de manejo

Cabazitaxel

Enzalutamida

Radio 223

Page 61: Cáncer de Próstata, tratamiento endocrino

V60

COU-AA-301

Conclusiones

ndash Tanto la supervivencia global libre de progresioacuten

radioloacutegica y los end point secundarios son

favorables para los pacientes que recibieron

abiraterona

ndash El perfil de toxicidad no se modifico con respecto al

estudio en pacientes post docetaxel

ndash Se continua investigando esta droga en pacientes

con estadios mas tempranos de la enfermedad

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Antagonistas del receptor de

androacutegenos

V60

COU-AA-301

TRATAMIENTO DE RESISTENCIA A

CASTRACIOacuteN

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MDV3100 primer antagonista del

receptor de androacutegenos que tiene triple

accioacuten

MDV3100 enlentece el crecimiento tumoral e

induce muerte celular por medio de tres viacuteas

de accioacuten complementarias

Bloquea la unioacuten de testosterona al

receptor androgeacutenico

Impide la internalizacioacuten del RA al nuacutecleo

de la ceacutelula tumoral (traslocacioacuten nuclear)

Inhibe la unioacuten al ADN

V60

COU-AA-301

bull El objetivo primario del estudio es evaluar la

supervivencia global No utiliza corticoterapia

concomitante

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

Placebo PO daily (n = 390)

MDV3100 160 mg PO daily (n = 780)

Pacientes con mCPRC progresado

a docetaxel

(N = 1170)

V60

COU-AA-301

bull Mediana SG fue 18middot4 meses en la rama enzalutamida vs 13middot6 meses en la rama

placebo (plt0middot001)

bull Enzalutamida mejoroacute significativamente la supervivencia global tiempo a progresioacuten

de PSA y SLPr con un perfil de toxicidad bajo

bull Convulsiones en menos de 1 de los pacientes

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA G

LO

BA

L 48 meses

V60

COU-AA-301

bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses

para placebo (plt0middot001)

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA L

IBR

E D

E

PR

OG

RE

SIOacute

N R

AD

IOG

RAacute

FIC

A

V60

COU-AA-301

Conclusiones

Enzalutamida extiende de manera significativa la

supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata

metastasico resistente a castracioacuten

V60

COU-AA-301

V60

COU-AA-301

324m

302m

Otras terapias endoacutecrinas

Estroacutegenos

Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH

Supresioacuten de LH hipofisiaria

Competencia con testosterona por el receptor de

hormona esteroideo efecto citotoacutexico

Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2

semanas

Efectos secundarios

Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia

Previene peacuterdida oacutesea

Ketoconazol

Es inhibidor menos selectivo CYP17

Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos

Dosis 200-400 mg tid

Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos

Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash

Pxacutes con BAT se susp AA

N= 260

Ketoconazol400 mg tid

Hidrocortisona

Hidrocortisona

KETOCONAZOL

TR (gt50 APE) SLP APE SVG

27p=002

86 meses(ncs)

153

meses (ncs)

ABIRATERONA

TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA

SVG

62p=lt0001

165mp=0001

35 mp=01

Manejos QUIMIO-HORMONALES

E3805

CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen

Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in

Prostate Cancer

Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn

Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish

Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel

Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola

Early Chemo+ADT A debate in one slide

ndash a need for randomized phase 3 trial

bull Pro

ndash Attack de-novo testosterone

independent clones early - allow ADT

to keep PrCa in remission longer

ndash Some patients at the time of

progression are too frail for chemo

bull Conndash ADT will take cells out of

cycle and be less responsive to cytotoxics

ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy

Androgen Deprivation Therapy

Regression Re-emergence

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

E3805 ndash CHAARTED Treatment

STRATIFICATION

Extent of Mets

-High vs Low

Age

ge70 vs lt 70yo

ECOG PS

- 0-1 vs 2

CABgt 30 days

-Yes vs No

SRE Prevention

-Yes vs No

Prior Adjuvant ADT

le12 vs gt 12 months

R

A

N

D

O

M

I

Z

E

ARM A

ADT + Docetaxel

75mgm2 every 21

days for maximum

6 cycles

ARM B

ADT (androgen

deprivation therapy

alone)

Evaluate

every 3 weeks

while

receiving

docetaxel and

at week 24

then every 12

weeks

Evaluate

every 12

weeks

Follow for time

to progression

and overall

survival

Chemotherapy

at investigatorrsquos

discretion at

progression

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization

bull Intermittent ADT dosing was not allowed

bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone

Key Eligibility Criteria

bull Metastatic prostate cancer

ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue

bull Prior ADT limited to

ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24

months and no progression within 12 months of finish

bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)

bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and

neurological function suitable for docetaxel

bull No prior docetaxel

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33

improvement in median OS (with all versions)

High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases

(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Original Design

high volume only

First Revision allow

low volume

Final Design

Adjustment of

projected OS based

on new data

(S9346)

Sample size 568 600 780

Median OS

High volume ADT

24 months 24 months 33 months

(44 months in C-HT)

Median OS

Low volume ADT

Not enrolled 48 months 67 months

(89 months in C-HT)

with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)

Patient characteristics

ADT + Doc

(N=397)

ADT alone (N=393)

N N

Volume of Mets

Low 134 338 142 361

High 263 662 251 639

Gleason Score

4-6 21 59 21 61

7 96 269 82 239

8-10 240 672 240 700

Unknown 40 50

PSA (ngmL) at time of ADT start

Median 560 505

Range 04-85401 01-80560

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Primary endpoint Overall survival

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 397 101 296 576B 393 136 257 440

Pro

ba

bility

HR=061 (047-080) p=00003

Median OS

ADT + D 576 months

ADT alone 440 months

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Causes of Death

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)

N N

Due to prostate

cancer

84 832 112 836

Due to protocol Rx 1 10 0 00

Other cause 8 79 11 82

Unknown 8 79 11 82

Missing 0 2

Total 101 136

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 134 19 115 B 142 26 116

Pro

ba

bility

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 263 82 181 492B 251 110 141 322

Pro

bability

In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month

improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team

OS by extent of metastatic disease at start of ADT

High volume Low volume

p=00006

HR=060 (045-081)

Median OS

ADT + D 492 months

ADT alone 322 months

p=01398

HR=063 (034-117)

Median OS

ADT + D Not reached

ADT alone Not reached

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docetaxel

benefited all

subgroups

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docet

(N=397)

N

ADT alone (N=393)

N

Biochem Sympt Radiog PD145 174

Symptom or Radiograph PD93 133

Docetaxel 49 129

Other Chemotherapy

Cabazitaxel 43 29

Mitoxantrone ampor Platinum22 23

Hormonal Therapy

AbirateroneEnzalutamide92 79

Antiandrogenketoconazole87 99

Immunotherapy

Sipuleucel T 20 18

Radiotherapy 54 67

Therapy beyond progression

Conclusion

bull The combination of standard ADT and 6 cycles

of docetaxel significantly improved overall

survival compared to standard ADT alone in

men with hormone sensitive prostate cancer

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Clinical interpretation

bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an

appropriate option for men with metastatic prostate cancer

commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy

bull The benefit in patients with a high volume of metastases is

clear and justifies the treatment burden

ndash longer follow-up is required for patients with low volume

metastatic disease

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

TRATAMIENTO PERSONALIZADO

Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata

durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer

de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de

cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente

con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA

En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe

seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal

GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas

Caso Cliacutenico

Caacutencer Proacutestata

Dr Yamil Loacutepez Chuken

Datos Generales

NOMBRE JGJA GENERO

Masculino

EDAD 70 ANtildeOS

ORIGEN

Torreoacuten Coahuila

OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente

gerente sucursal bancaria

ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA

TABAQUISMO negativo OH (+)

social

Quiruacutergicos RTU 2007 ver

adelante

Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios

en 2004

Resto interrogado y negado

PEEA

Fecha Evento

Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con

facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo

meacutedico

Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal

RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)

Ago 2007Prostatectomiacutea Radical

Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)

Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento

Agosto

2007

Prostatectomiacutea Radical

HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no

componente neuroendocrino

Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm

Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica

loacutebulo derecho

Vesiacuteculas

SeminalesNo afectadas

Invasioacuten vascular Presente

Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula

Gleason 3+5 8

Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos

TNM pT3a N0 M0 EC III

PEEA

Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL

Sep 2007

RADIONCOLOGIacuteA

Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones

teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes

Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL

Sep 2008APE 151 ngdL

Se solicita GGO y estudios extensioacuten

Nov 2008APE 198 ngdL

GGO TT y US Abdomen negativos para AT

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia

Falla post Prostatectomiacutea

gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones

Falla post RT

Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir

Fenoacutemeno de rebote de PSA

Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE

post RT y post Cxacutes

Estudios complementarios de extensioacuten tumoral

Papel del PET CT colina

Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica

Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Nov

2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)

Enero

2009

APE 01 ngdL

TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria

Continua BAT

Enero

2009 a

Febrero

2010

APE 001 ngml (28-Ene-09)

APE 001 ngml (3-feb-09)

APE 001 ngml (6-May-09)

APE 002 ngml (1-Ago-09)

APE 009 ngml (29-Oct-09)

APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT

APE 033 ngml (29-Dic-09)

Seguimiento del casoFecha Evento

Febrero

2010

Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo

No se miden niveles testosterona

Marzo

2011

APE 393 ngdL

Asx

Sep

2011

APE 1485 ngdL

Clinicamente asx

Sep

2011 a

May

2012

Docetaxel x 10

APE 32 ngdL

Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT

GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4

costilla clinicamente asx

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Mayo 2012

Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +

Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)

APE 161 ngdL

ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS

APE 72 ngdL Sepacute12 Asx

APE 669 ngdL Agoacute12 Asx

APE 667 ngdL Novacute12 Asx

APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol

APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene

APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT

Seguimiento del casoFecha Evento

Julio

2014

Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor

por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo

Previamente estaba con zolendronato

Agosto

2013

APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento

Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa

Marzo

2014

RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y

neumoniacutea obstructiva

BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente

para IHQ)

APE 141 ngdL

Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos

Agosto

2014

Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl

Respuesta completa pulmonar

Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2

Seguimiento del caso

Fecha Evento

ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS

APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab

APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos

APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios

APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual

APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion

no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT

Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica

Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion

Actualidad del Caso

Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten

con importantes secuelas de la QT y que

progresa a la abiraterona

Opciones de manejo

Cabazitaxel

Enzalutamida

Radio 223

Page 62: Cáncer de Próstata, tratamiento endocrino

Antagonistas del receptor de

androacutegenos

V60

COU-AA-301

TRATAMIENTO DE RESISTENCIA A

CASTRACIOacuteN

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MDV3100 primer antagonista del

receptor de androacutegenos que tiene triple

accioacuten

MDV3100 enlentece el crecimiento tumoral e

induce muerte celular por medio de tres viacuteas

de accioacuten complementarias

Bloquea la unioacuten de testosterona al

receptor androgeacutenico

Impide la internalizacioacuten del RA al nuacutecleo

de la ceacutelula tumoral (traslocacioacuten nuclear)

Inhibe la unioacuten al ADN

V60

COU-AA-301

bull El objetivo primario del estudio es evaluar la

supervivencia global No utiliza corticoterapia

concomitante

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

Placebo PO daily (n = 390)

MDV3100 160 mg PO daily (n = 780)

Pacientes con mCPRC progresado

a docetaxel

(N = 1170)

V60

COU-AA-301

bull Mediana SG fue 18middot4 meses en la rama enzalutamida vs 13middot6 meses en la rama

placebo (plt0middot001)

bull Enzalutamida mejoroacute significativamente la supervivencia global tiempo a progresioacuten

de PSA y SLPr con un perfil de toxicidad bajo

bull Convulsiones en menos de 1 de los pacientes

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA G

LO

BA

L 48 meses

V60

COU-AA-301

bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses

para placebo (plt0middot001)

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA L

IBR

E D

E

PR

OG

RE

SIOacute

N R

AD

IOG

RAacute

FIC

A

V60

COU-AA-301

Conclusiones

Enzalutamida extiende de manera significativa la

supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata

metastasico resistente a castracioacuten

V60

COU-AA-301

V60

COU-AA-301

324m

302m

Otras terapias endoacutecrinas

Estroacutegenos

Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH

Supresioacuten de LH hipofisiaria

Competencia con testosterona por el receptor de

hormona esteroideo efecto citotoacutexico

Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2

semanas

Efectos secundarios

Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia

Previene peacuterdida oacutesea

Ketoconazol

Es inhibidor menos selectivo CYP17

Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos

Dosis 200-400 mg tid

Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos

Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash

Pxacutes con BAT se susp AA

N= 260

Ketoconazol400 mg tid

Hidrocortisona

Hidrocortisona

KETOCONAZOL

TR (gt50 APE) SLP APE SVG

27p=002

86 meses(ncs)

153

meses (ncs)

ABIRATERONA

TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA

SVG

62p=lt0001

165mp=0001

35 mp=01

Manejos QUIMIO-HORMONALES

E3805

CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen

Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in

Prostate Cancer

Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn

Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish

Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel

Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola

Early Chemo+ADT A debate in one slide

ndash a need for randomized phase 3 trial

bull Pro

ndash Attack de-novo testosterone

independent clones early - allow ADT

to keep PrCa in remission longer

ndash Some patients at the time of

progression are too frail for chemo

bull Conndash ADT will take cells out of

cycle and be less responsive to cytotoxics

ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy

Androgen Deprivation Therapy

Regression Re-emergence

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

E3805 ndash CHAARTED Treatment

STRATIFICATION

Extent of Mets

-High vs Low

Age

ge70 vs lt 70yo

ECOG PS

- 0-1 vs 2

CABgt 30 days

-Yes vs No

SRE Prevention

-Yes vs No

Prior Adjuvant ADT

le12 vs gt 12 months

R

A

N

D

O

M

I

Z

E

ARM A

ADT + Docetaxel

75mgm2 every 21

days for maximum

6 cycles

ARM B

ADT (androgen

deprivation therapy

alone)

Evaluate

every 3 weeks

while

receiving

docetaxel and

at week 24

then every 12

weeks

Evaluate

every 12

weeks

Follow for time

to progression

and overall

survival

Chemotherapy

at investigatorrsquos

discretion at

progression

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization

bull Intermittent ADT dosing was not allowed

bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone

Key Eligibility Criteria

bull Metastatic prostate cancer

ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue

bull Prior ADT limited to

ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24

months and no progression within 12 months of finish

bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)

bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and

neurological function suitable for docetaxel

bull No prior docetaxel

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33

improvement in median OS (with all versions)

High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases

(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Original Design

high volume only

First Revision allow

low volume

Final Design

Adjustment of

projected OS based

on new data

(S9346)

Sample size 568 600 780

Median OS

High volume ADT

24 months 24 months 33 months

(44 months in C-HT)

Median OS

Low volume ADT

Not enrolled 48 months 67 months

(89 months in C-HT)

with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)

Patient characteristics

ADT + Doc

(N=397)

ADT alone (N=393)

N N

Volume of Mets

Low 134 338 142 361

High 263 662 251 639

Gleason Score

4-6 21 59 21 61

7 96 269 82 239

8-10 240 672 240 700

Unknown 40 50

PSA (ngmL) at time of ADT start

Median 560 505

Range 04-85401 01-80560

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Primary endpoint Overall survival

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 397 101 296 576B 393 136 257 440

Pro

ba

bility

HR=061 (047-080) p=00003

Median OS

ADT + D 576 months

ADT alone 440 months

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Causes of Death

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)

N N

Due to prostate

cancer

84 832 112 836

Due to protocol Rx 1 10 0 00

Other cause 8 79 11 82

Unknown 8 79 11 82

Missing 0 2

Total 101 136

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 134 19 115 B 142 26 116

Pro

ba

bility

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 263 82 181 492B 251 110 141 322

Pro

bability

In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month

improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team

OS by extent of metastatic disease at start of ADT

High volume Low volume

p=00006

HR=060 (045-081)

Median OS

ADT + D 492 months

ADT alone 322 months

p=01398

HR=063 (034-117)

Median OS

ADT + D Not reached

ADT alone Not reached

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docetaxel

benefited all

subgroups

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docet

(N=397)

N

ADT alone (N=393)

N

Biochem Sympt Radiog PD145 174

Symptom or Radiograph PD93 133

Docetaxel 49 129

Other Chemotherapy

Cabazitaxel 43 29

Mitoxantrone ampor Platinum22 23

Hormonal Therapy

AbirateroneEnzalutamide92 79

Antiandrogenketoconazole87 99

Immunotherapy

Sipuleucel T 20 18

Radiotherapy 54 67

Therapy beyond progression

Conclusion

bull The combination of standard ADT and 6 cycles

of docetaxel significantly improved overall

survival compared to standard ADT alone in

men with hormone sensitive prostate cancer

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Clinical interpretation

bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an

appropriate option for men with metastatic prostate cancer

commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy

bull The benefit in patients with a high volume of metastases is

clear and justifies the treatment burden

ndash longer follow-up is required for patients with low volume

metastatic disease

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

TRATAMIENTO PERSONALIZADO

Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata

durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer

de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de

cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente

con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA

En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe

seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal

GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas

Caso Cliacutenico

Caacutencer Proacutestata

Dr Yamil Loacutepez Chuken

Datos Generales

NOMBRE JGJA GENERO

Masculino

EDAD 70 ANtildeOS

ORIGEN

Torreoacuten Coahuila

OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente

gerente sucursal bancaria

ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA

TABAQUISMO negativo OH (+)

social

Quiruacutergicos RTU 2007 ver

adelante

Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios

en 2004

Resto interrogado y negado

PEEA

Fecha Evento

Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con

facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo

meacutedico

Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal

RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)

Ago 2007Prostatectomiacutea Radical

Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)

Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento

Agosto

2007

Prostatectomiacutea Radical

HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no

componente neuroendocrino

Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm

Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica

loacutebulo derecho

Vesiacuteculas

SeminalesNo afectadas

Invasioacuten vascular Presente

Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula

Gleason 3+5 8

Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos

TNM pT3a N0 M0 EC III

PEEA

Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL

Sep 2007

RADIONCOLOGIacuteA

Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones

teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes

Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL

Sep 2008APE 151 ngdL

Se solicita GGO y estudios extensioacuten

Nov 2008APE 198 ngdL

GGO TT y US Abdomen negativos para AT

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia

Falla post Prostatectomiacutea

gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones

Falla post RT

Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir

Fenoacutemeno de rebote de PSA

Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE

post RT y post Cxacutes

Estudios complementarios de extensioacuten tumoral

Papel del PET CT colina

Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica

Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Nov

2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)

Enero

2009

APE 01 ngdL

TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria

Continua BAT

Enero

2009 a

Febrero

2010

APE 001 ngml (28-Ene-09)

APE 001 ngml (3-feb-09)

APE 001 ngml (6-May-09)

APE 002 ngml (1-Ago-09)

APE 009 ngml (29-Oct-09)

APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT

APE 033 ngml (29-Dic-09)

Seguimiento del casoFecha Evento

Febrero

2010

Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo

No se miden niveles testosterona

Marzo

2011

APE 393 ngdL

Asx

Sep

2011

APE 1485 ngdL

Clinicamente asx

Sep

2011 a

May

2012

Docetaxel x 10

APE 32 ngdL

Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT

GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4

costilla clinicamente asx

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Mayo 2012

Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +

Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)

APE 161 ngdL

ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS

APE 72 ngdL Sepacute12 Asx

APE 669 ngdL Agoacute12 Asx

APE 667 ngdL Novacute12 Asx

APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol

APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene

APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT

Seguimiento del casoFecha Evento

Julio

2014

Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor

por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo

Previamente estaba con zolendronato

Agosto

2013

APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento

Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa

Marzo

2014

RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y

neumoniacutea obstructiva

BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente

para IHQ)

APE 141 ngdL

Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos

Agosto

2014

Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl

Respuesta completa pulmonar

Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2

Seguimiento del caso

Fecha Evento

ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS

APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab

APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos

APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios

APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual

APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion

no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT

Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica

Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion

Actualidad del Caso

Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten

con importantes secuelas de la QT y que

progresa a la abiraterona

Opciones de manejo

Cabazitaxel

Enzalutamida

Radio 223

Page 63: Cáncer de Próstata, tratamiento endocrino

V60

COU-AA-301

TRATAMIENTO DE RESISTENCIA A

CASTRACIOacuteN

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MDV3100 primer antagonista del

receptor de androacutegenos que tiene triple

accioacuten

MDV3100 enlentece el crecimiento tumoral e

induce muerte celular por medio de tres viacuteas

de accioacuten complementarias

Bloquea la unioacuten de testosterona al

receptor androgeacutenico

Impide la internalizacioacuten del RA al nuacutecleo

de la ceacutelula tumoral (traslocacioacuten nuclear)

Inhibe la unioacuten al ADN

V60

COU-AA-301

bull El objetivo primario del estudio es evaluar la

supervivencia global No utiliza corticoterapia

concomitante

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

Placebo PO daily (n = 390)

MDV3100 160 mg PO daily (n = 780)

Pacientes con mCPRC progresado

a docetaxel

(N = 1170)

V60

COU-AA-301

bull Mediana SG fue 18middot4 meses en la rama enzalutamida vs 13middot6 meses en la rama

placebo (plt0middot001)

bull Enzalutamida mejoroacute significativamente la supervivencia global tiempo a progresioacuten

de PSA y SLPr con un perfil de toxicidad bajo

bull Convulsiones en menos de 1 de los pacientes

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA G

LO

BA

L 48 meses

V60

COU-AA-301

bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses

para placebo (plt0middot001)

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA L

IBR

E D

E

PR

OG

RE

SIOacute

N R

AD

IOG

RAacute

FIC

A

V60

COU-AA-301

Conclusiones

Enzalutamida extiende de manera significativa la

supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata

metastasico resistente a castracioacuten

V60

COU-AA-301

V60

COU-AA-301

324m

302m

Otras terapias endoacutecrinas

Estroacutegenos

Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH

Supresioacuten de LH hipofisiaria

Competencia con testosterona por el receptor de

hormona esteroideo efecto citotoacutexico

Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2

semanas

Efectos secundarios

Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia

Previene peacuterdida oacutesea

Ketoconazol

Es inhibidor menos selectivo CYP17

Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos

Dosis 200-400 mg tid

Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos

Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash

Pxacutes con BAT se susp AA

N= 260

Ketoconazol400 mg tid

Hidrocortisona

Hidrocortisona

KETOCONAZOL

TR (gt50 APE) SLP APE SVG

27p=002

86 meses(ncs)

153

meses (ncs)

ABIRATERONA

TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA

SVG

62p=lt0001

165mp=0001

35 mp=01

Manejos QUIMIO-HORMONALES

E3805

CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen

Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in

Prostate Cancer

Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn

Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish

Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel

Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola

Early Chemo+ADT A debate in one slide

ndash a need for randomized phase 3 trial

bull Pro

ndash Attack de-novo testosterone

independent clones early - allow ADT

to keep PrCa in remission longer

ndash Some patients at the time of

progression are too frail for chemo

bull Conndash ADT will take cells out of

cycle and be less responsive to cytotoxics

ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy

Androgen Deprivation Therapy

Regression Re-emergence

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

E3805 ndash CHAARTED Treatment

STRATIFICATION

Extent of Mets

-High vs Low

Age

ge70 vs lt 70yo

ECOG PS

- 0-1 vs 2

CABgt 30 days

-Yes vs No

SRE Prevention

-Yes vs No

Prior Adjuvant ADT

le12 vs gt 12 months

R

A

N

D

O

M

I

Z

E

ARM A

ADT + Docetaxel

75mgm2 every 21

days for maximum

6 cycles

ARM B

ADT (androgen

deprivation therapy

alone)

Evaluate

every 3 weeks

while

receiving

docetaxel and

at week 24

then every 12

weeks

Evaluate

every 12

weeks

Follow for time

to progression

and overall

survival

Chemotherapy

at investigatorrsquos

discretion at

progression

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization

bull Intermittent ADT dosing was not allowed

bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone

Key Eligibility Criteria

bull Metastatic prostate cancer

ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue

bull Prior ADT limited to

ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24

months and no progression within 12 months of finish

bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)

bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and

neurological function suitable for docetaxel

bull No prior docetaxel

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33

improvement in median OS (with all versions)

High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases

(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Original Design

high volume only

First Revision allow

low volume

Final Design

Adjustment of

projected OS based

on new data

(S9346)

Sample size 568 600 780

Median OS

High volume ADT

24 months 24 months 33 months

(44 months in C-HT)

Median OS

Low volume ADT

Not enrolled 48 months 67 months

(89 months in C-HT)

with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)

Patient characteristics

ADT + Doc

(N=397)

ADT alone (N=393)

N N

Volume of Mets

Low 134 338 142 361

High 263 662 251 639

Gleason Score

4-6 21 59 21 61

7 96 269 82 239

8-10 240 672 240 700

Unknown 40 50

PSA (ngmL) at time of ADT start

Median 560 505

Range 04-85401 01-80560

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Primary endpoint Overall survival

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 397 101 296 576B 393 136 257 440

Pro

ba

bility

HR=061 (047-080) p=00003

Median OS

ADT + D 576 months

ADT alone 440 months

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Causes of Death

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)

N N

Due to prostate

cancer

84 832 112 836

Due to protocol Rx 1 10 0 00

Other cause 8 79 11 82

Unknown 8 79 11 82

Missing 0 2

Total 101 136

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 134 19 115 B 142 26 116

Pro

ba

bility

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 263 82 181 492B 251 110 141 322

Pro

bability

In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month

improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team

OS by extent of metastatic disease at start of ADT

High volume Low volume

p=00006

HR=060 (045-081)

Median OS

ADT + D 492 months

ADT alone 322 months

p=01398

HR=063 (034-117)

Median OS

ADT + D Not reached

ADT alone Not reached

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docetaxel

benefited all

subgroups

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docet

(N=397)

N

ADT alone (N=393)

N

Biochem Sympt Radiog PD145 174

Symptom or Radiograph PD93 133

Docetaxel 49 129

Other Chemotherapy

Cabazitaxel 43 29

Mitoxantrone ampor Platinum22 23

Hormonal Therapy

AbirateroneEnzalutamide92 79

Antiandrogenketoconazole87 99

Immunotherapy

Sipuleucel T 20 18

Radiotherapy 54 67

Therapy beyond progression

Conclusion

bull The combination of standard ADT and 6 cycles

of docetaxel significantly improved overall

survival compared to standard ADT alone in

men with hormone sensitive prostate cancer

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Clinical interpretation

bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an

appropriate option for men with metastatic prostate cancer

commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy

bull The benefit in patients with a high volume of metastases is

clear and justifies the treatment burden

ndash longer follow-up is required for patients with low volume

metastatic disease

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

TRATAMIENTO PERSONALIZADO

Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata

durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer

de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de

cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente

con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA

En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe

seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal

GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas

Caso Cliacutenico

Caacutencer Proacutestata

Dr Yamil Loacutepez Chuken

Datos Generales

NOMBRE JGJA GENERO

Masculino

EDAD 70 ANtildeOS

ORIGEN

Torreoacuten Coahuila

OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente

gerente sucursal bancaria

ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA

TABAQUISMO negativo OH (+)

social

Quiruacutergicos RTU 2007 ver

adelante

Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios

en 2004

Resto interrogado y negado

PEEA

Fecha Evento

Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con

facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo

meacutedico

Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal

RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)

Ago 2007Prostatectomiacutea Radical

Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)

Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento

Agosto

2007

Prostatectomiacutea Radical

HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no

componente neuroendocrino

Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm

Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica

loacutebulo derecho

Vesiacuteculas

SeminalesNo afectadas

Invasioacuten vascular Presente

Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula

Gleason 3+5 8

Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos

TNM pT3a N0 M0 EC III

PEEA

Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL

Sep 2007

RADIONCOLOGIacuteA

Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones

teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes

Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL

Sep 2008APE 151 ngdL

Se solicita GGO y estudios extensioacuten

Nov 2008APE 198 ngdL

GGO TT y US Abdomen negativos para AT

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia

Falla post Prostatectomiacutea

gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones

Falla post RT

Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir

Fenoacutemeno de rebote de PSA

Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE

post RT y post Cxacutes

Estudios complementarios de extensioacuten tumoral

Papel del PET CT colina

Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica

Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Nov

2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)

Enero

2009

APE 01 ngdL

TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria

Continua BAT

Enero

2009 a

Febrero

2010

APE 001 ngml (28-Ene-09)

APE 001 ngml (3-feb-09)

APE 001 ngml (6-May-09)

APE 002 ngml (1-Ago-09)

APE 009 ngml (29-Oct-09)

APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT

APE 033 ngml (29-Dic-09)

Seguimiento del casoFecha Evento

Febrero

2010

Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo

No se miden niveles testosterona

Marzo

2011

APE 393 ngdL

Asx

Sep

2011

APE 1485 ngdL

Clinicamente asx

Sep

2011 a

May

2012

Docetaxel x 10

APE 32 ngdL

Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT

GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4

costilla clinicamente asx

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Mayo 2012

Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +

Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)

APE 161 ngdL

ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS

APE 72 ngdL Sepacute12 Asx

APE 669 ngdL Agoacute12 Asx

APE 667 ngdL Novacute12 Asx

APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol

APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene

APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT

Seguimiento del casoFecha Evento

Julio

2014

Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor

por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo

Previamente estaba con zolendronato

Agosto

2013

APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento

Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa

Marzo

2014

RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y

neumoniacutea obstructiva

BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente

para IHQ)

APE 141 ngdL

Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos

Agosto

2014

Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl

Respuesta completa pulmonar

Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2

Seguimiento del caso

Fecha Evento

ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS

APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab

APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos

APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios

APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual

APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion

no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT

Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica

Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion

Actualidad del Caso

Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten

con importantes secuelas de la QT y que

progresa a la abiraterona

Opciones de manejo

Cabazitaxel

Enzalutamida

Radio 223

Page 64: Cáncer de Próstata, tratamiento endocrino

V60

COU-AA-301

bull El objetivo primario del estudio es evaluar la

supervivencia global No utiliza corticoterapia

concomitante

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

Placebo PO daily (n = 390)

MDV3100 160 mg PO daily (n = 780)

Pacientes con mCPRC progresado

a docetaxel

(N = 1170)

V60

COU-AA-301

bull Mediana SG fue 18middot4 meses en la rama enzalutamida vs 13middot6 meses en la rama

placebo (plt0middot001)

bull Enzalutamida mejoroacute significativamente la supervivencia global tiempo a progresioacuten

de PSA y SLPr con un perfil de toxicidad bajo

bull Convulsiones en menos de 1 de los pacientes

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA G

LO

BA

L 48 meses

V60

COU-AA-301

bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses

para placebo (plt0middot001)

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA L

IBR

E D

E

PR

OG

RE

SIOacute

N R

AD

IOG

RAacute

FIC

A

V60

COU-AA-301

Conclusiones

Enzalutamida extiende de manera significativa la

supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata

metastasico resistente a castracioacuten

V60

COU-AA-301

V60

COU-AA-301

324m

302m

Otras terapias endoacutecrinas

Estroacutegenos

Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH

Supresioacuten de LH hipofisiaria

Competencia con testosterona por el receptor de

hormona esteroideo efecto citotoacutexico

Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2

semanas

Efectos secundarios

Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia

Previene peacuterdida oacutesea

Ketoconazol

Es inhibidor menos selectivo CYP17

Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos

Dosis 200-400 mg tid

Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos

Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash

Pxacutes con BAT se susp AA

N= 260

Ketoconazol400 mg tid

Hidrocortisona

Hidrocortisona

KETOCONAZOL

TR (gt50 APE) SLP APE SVG

27p=002

86 meses(ncs)

153

meses (ncs)

ABIRATERONA

TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA

SVG

62p=lt0001

165mp=0001

35 mp=01

Manejos QUIMIO-HORMONALES

E3805

CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen

Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in

Prostate Cancer

Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn

Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish

Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel

Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola

Early Chemo+ADT A debate in one slide

ndash a need for randomized phase 3 trial

bull Pro

ndash Attack de-novo testosterone

independent clones early - allow ADT

to keep PrCa in remission longer

ndash Some patients at the time of

progression are too frail for chemo

bull Conndash ADT will take cells out of

cycle and be less responsive to cytotoxics

ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy

Androgen Deprivation Therapy

Regression Re-emergence

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

E3805 ndash CHAARTED Treatment

STRATIFICATION

Extent of Mets

-High vs Low

Age

ge70 vs lt 70yo

ECOG PS

- 0-1 vs 2

CABgt 30 days

-Yes vs No

SRE Prevention

-Yes vs No

Prior Adjuvant ADT

le12 vs gt 12 months

R

A

N

D

O

M

I

Z

E

ARM A

ADT + Docetaxel

75mgm2 every 21

days for maximum

6 cycles

ARM B

ADT (androgen

deprivation therapy

alone)

Evaluate

every 3 weeks

while

receiving

docetaxel and

at week 24

then every 12

weeks

Evaluate

every 12

weeks

Follow for time

to progression

and overall

survival

Chemotherapy

at investigatorrsquos

discretion at

progression

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization

bull Intermittent ADT dosing was not allowed

bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone

Key Eligibility Criteria

bull Metastatic prostate cancer

ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue

bull Prior ADT limited to

ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24

months and no progression within 12 months of finish

bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)

bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and

neurological function suitable for docetaxel

bull No prior docetaxel

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33

improvement in median OS (with all versions)

High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases

(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Original Design

high volume only

First Revision allow

low volume

Final Design

Adjustment of

projected OS based

on new data

(S9346)

Sample size 568 600 780

Median OS

High volume ADT

24 months 24 months 33 months

(44 months in C-HT)

Median OS

Low volume ADT

Not enrolled 48 months 67 months

(89 months in C-HT)

with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)

Patient characteristics

ADT + Doc

(N=397)

ADT alone (N=393)

N N

Volume of Mets

Low 134 338 142 361

High 263 662 251 639

Gleason Score

4-6 21 59 21 61

7 96 269 82 239

8-10 240 672 240 700

Unknown 40 50

PSA (ngmL) at time of ADT start

Median 560 505

Range 04-85401 01-80560

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Primary endpoint Overall survival

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 397 101 296 576B 393 136 257 440

Pro

ba

bility

HR=061 (047-080) p=00003

Median OS

ADT + D 576 months

ADT alone 440 months

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Causes of Death

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)

N N

Due to prostate

cancer

84 832 112 836

Due to protocol Rx 1 10 0 00

Other cause 8 79 11 82

Unknown 8 79 11 82

Missing 0 2

Total 101 136

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 134 19 115 B 142 26 116

Pro

ba

bility

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 263 82 181 492B 251 110 141 322

Pro

bability

In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month

improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team

OS by extent of metastatic disease at start of ADT

High volume Low volume

p=00006

HR=060 (045-081)

Median OS

ADT + D 492 months

ADT alone 322 months

p=01398

HR=063 (034-117)

Median OS

ADT + D Not reached

ADT alone Not reached

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docetaxel

benefited all

subgroups

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docet

(N=397)

N

ADT alone (N=393)

N

Biochem Sympt Radiog PD145 174

Symptom or Radiograph PD93 133

Docetaxel 49 129

Other Chemotherapy

Cabazitaxel 43 29

Mitoxantrone ampor Platinum22 23

Hormonal Therapy

AbirateroneEnzalutamide92 79

Antiandrogenketoconazole87 99

Immunotherapy

Sipuleucel T 20 18

Radiotherapy 54 67

Therapy beyond progression

Conclusion

bull The combination of standard ADT and 6 cycles

of docetaxel significantly improved overall

survival compared to standard ADT alone in

men with hormone sensitive prostate cancer

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Clinical interpretation

bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an

appropriate option for men with metastatic prostate cancer

commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy

bull The benefit in patients with a high volume of metastases is

clear and justifies the treatment burden

ndash longer follow-up is required for patients with low volume

metastatic disease

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

TRATAMIENTO PERSONALIZADO

Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata

durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer

de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de

cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente

con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA

En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe

seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal

GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas

Caso Cliacutenico

Caacutencer Proacutestata

Dr Yamil Loacutepez Chuken

Datos Generales

NOMBRE JGJA GENERO

Masculino

EDAD 70 ANtildeOS

ORIGEN

Torreoacuten Coahuila

OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente

gerente sucursal bancaria

ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA

TABAQUISMO negativo OH (+)

social

Quiruacutergicos RTU 2007 ver

adelante

Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios

en 2004

Resto interrogado y negado

PEEA

Fecha Evento

Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con

facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo

meacutedico

Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal

RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)

Ago 2007Prostatectomiacutea Radical

Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)

Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento

Agosto

2007

Prostatectomiacutea Radical

HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no

componente neuroendocrino

Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm

Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica

loacutebulo derecho

Vesiacuteculas

SeminalesNo afectadas

Invasioacuten vascular Presente

Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula

Gleason 3+5 8

Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos

TNM pT3a N0 M0 EC III

PEEA

Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL

Sep 2007

RADIONCOLOGIacuteA

Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones

teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes

Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL

Sep 2008APE 151 ngdL

Se solicita GGO y estudios extensioacuten

Nov 2008APE 198 ngdL

GGO TT y US Abdomen negativos para AT

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia

Falla post Prostatectomiacutea

gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones

Falla post RT

Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir

Fenoacutemeno de rebote de PSA

Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE

post RT y post Cxacutes

Estudios complementarios de extensioacuten tumoral

Papel del PET CT colina

Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica

Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Nov

2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)

Enero

2009

APE 01 ngdL

TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria

Continua BAT

Enero

2009 a

Febrero

2010

APE 001 ngml (28-Ene-09)

APE 001 ngml (3-feb-09)

APE 001 ngml (6-May-09)

APE 002 ngml (1-Ago-09)

APE 009 ngml (29-Oct-09)

APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT

APE 033 ngml (29-Dic-09)

Seguimiento del casoFecha Evento

Febrero

2010

Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo

No se miden niveles testosterona

Marzo

2011

APE 393 ngdL

Asx

Sep

2011

APE 1485 ngdL

Clinicamente asx

Sep

2011 a

May

2012

Docetaxel x 10

APE 32 ngdL

Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT

GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4

costilla clinicamente asx

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Mayo 2012

Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +

Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)

APE 161 ngdL

ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS

APE 72 ngdL Sepacute12 Asx

APE 669 ngdL Agoacute12 Asx

APE 667 ngdL Novacute12 Asx

APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol

APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene

APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT

Seguimiento del casoFecha Evento

Julio

2014

Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor

por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo

Previamente estaba con zolendronato

Agosto

2013

APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento

Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa

Marzo

2014

RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y

neumoniacutea obstructiva

BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente

para IHQ)

APE 141 ngdL

Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos

Agosto

2014

Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl

Respuesta completa pulmonar

Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2

Seguimiento del caso

Fecha Evento

ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS

APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab

APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos

APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios

APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual

APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion

no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT

Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica

Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion

Actualidad del Caso

Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten

con importantes secuelas de la QT y que

progresa a la abiraterona

Opciones de manejo

Cabazitaxel

Enzalutamida

Radio 223

Page 65: Cáncer de Próstata, tratamiento endocrino

V60

COU-AA-301

bull Mediana SG fue 18middot4 meses en la rama enzalutamida vs 13middot6 meses en la rama

placebo (plt0middot001)

bull Enzalutamida mejoroacute significativamente la supervivencia global tiempo a progresioacuten

de PSA y SLPr con un perfil de toxicidad bajo

bull Convulsiones en menos de 1 de los pacientes

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA G

LO

BA

L 48 meses

V60

COU-AA-301

bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses

para placebo (plt0middot001)

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA L

IBR

E D

E

PR

OG

RE

SIOacute

N R

AD

IOG

RAacute

FIC

A

V60

COU-AA-301

Conclusiones

Enzalutamida extiende de manera significativa la

supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata

metastasico resistente a castracioacuten

V60

COU-AA-301

V60

COU-AA-301

324m

302m

Otras terapias endoacutecrinas

Estroacutegenos

Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH

Supresioacuten de LH hipofisiaria

Competencia con testosterona por el receptor de

hormona esteroideo efecto citotoacutexico

Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2

semanas

Efectos secundarios

Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia

Previene peacuterdida oacutesea

Ketoconazol

Es inhibidor menos selectivo CYP17

Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos

Dosis 200-400 mg tid

Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos

Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash

Pxacutes con BAT se susp AA

N= 260

Ketoconazol400 mg tid

Hidrocortisona

Hidrocortisona

KETOCONAZOL

TR (gt50 APE) SLP APE SVG

27p=002

86 meses(ncs)

153

meses (ncs)

ABIRATERONA

TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA

SVG

62p=lt0001

165mp=0001

35 mp=01

Manejos QUIMIO-HORMONALES

E3805

CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen

Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in

Prostate Cancer

Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn

Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish

Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel

Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola

Early Chemo+ADT A debate in one slide

ndash a need for randomized phase 3 trial

bull Pro

ndash Attack de-novo testosterone

independent clones early - allow ADT

to keep PrCa in remission longer

ndash Some patients at the time of

progression are too frail for chemo

bull Conndash ADT will take cells out of

cycle and be less responsive to cytotoxics

ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy

Androgen Deprivation Therapy

Regression Re-emergence

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

E3805 ndash CHAARTED Treatment

STRATIFICATION

Extent of Mets

-High vs Low

Age

ge70 vs lt 70yo

ECOG PS

- 0-1 vs 2

CABgt 30 days

-Yes vs No

SRE Prevention

-Yes vs No

Prior Adjuvant ADT

le12 vs gt 12 months

R

A

N

D

O

M

I

Z

E

ARM A

ADT + Docetaxel

75mgm2 every 21

days for maximum

6 cycles

ARM B

ADT (androgen

deprivation therapy

alone)

Evaluate

every 3 weeks

while

receiving

docetaxel and

at week 24

then every 12

weeks

Evaluate

every 12

weeks

Follow for time

to progression

and overall

survival

Chemotherapy

at investigatorrsquos

discretion at

progression

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization

bull Intermittent ADT dosing was not allowed

bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone

Key Eligibility Criteria

bull Metastatic prostate cancer

ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue

bull Prior ADT limited to

ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24

months and no progression within 12 months of finish

bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)

bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and

neurological function suitable for docetaxel

bull No prior docetaxel

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33

improvement in median OS (with all versions)

High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases

(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Original Design

high volume only

First Revision allow

low volume

Final Design

Adjustment of

projected OS based

on new data

(S9346)

Sample size 568 600 780

Median OS

High volume ADT

24 months 24 months 33 months

(44 months in C-HT)

Median OS

Low volume ADT

Not enrolled 48 months 67 months

(89 months in C-HT)

with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)

Patient characteristics

ADT + Doc

(N=397)

ADT alone (N=393)

N N

Volume of Mets

Low 134 338 142 361

High 263 662 251 639

Gleason Score

4-6 21 59 21 61

7 96 269 82 239

8-10 240 672 240 700

Unknown 40 50

PSA (ngmL) at time of ADT start

Median 560 505

Range 04-85401 01-80560

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Primary endpoint Overall survival

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 397 101 296 576B 393 136 257 440

Pro

ba

bility

HR=061 (047-080) p=00003

Median OS

ADT + D 576 months

ADT alone 440 months

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Causes of Death

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)

N N

Due to prostate

cancer

84 832 112 836

Due to protocol Rx 1 10 0 00

Other cause 8 79 11 82

Unknown 8 79 11 82

Missing 0 2

Total 101 136

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 134 19 115 B 142 26 116

Pro

ba

bility

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 263 82 181 492B 251 110 141 322

Pro

bability

In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month

improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team

OS by extent of metastatic disease at start of ADT

High volume Low volume

p=00006

HR=060 (045-081)

Median OS

ADT + D 492 months

ADT alone 322 months

p=01398

HR=063 (034-117)

Median OS

ADT + D Not reached

ADT alone Not reached

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docetaxel

benefited all

subgroups

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docet

(N=397)

N

ADT alone (N=393)

N

Biochem Sympt Radiog PD145 174

Symptom or Radiograph PD93 133

Docetaxel 49 129

Other Chemotherapy

Cabazitaxel 43 29

Mitoxantrone ampor Platinum22 23

Hormonal Therapy

AbirateroneEnzalutamide92 79

Antiandrogenketoconazole87 99

Immunotherapy

Sipuleucel T 20 18

Radiotherapy 54 67

Therapy beyond progression

Conclusion

bull The combination of standard ADT and 6 cycles

of docetaxel significantly improved overall

survival compared to standard ADT alone in

men with hormone sensitive prostate cancer

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Clinical interpretation

bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an

appropriate option for men with metastatic prostate cancer

commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy

bull The benefit in patients with a high volume of metastases is

clear and justifies the treatment burden

ndash longer follow-up is required for patients with low volume

metastatic disease

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

TRATAMIENTO PERSONALIZADO

Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata

durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer

de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de

cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente

con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA

En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe

seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal

GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas

Caso Cliacutenico

Caacutencer Proacutestata

Dr Yamil Loacutepez Chuken

Datos Generales

NOMBRE JGJA GENERO

Masculino

EDAD 70 ANtildeOS

ORIGEN

Torreoacuten Coahuila

OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente

gerente sucursal bancaria

ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA

TABAQUISMO negativo OH (+)

social

Quiruacutergicos RTU 2007 ver

adelante

Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios

en 2004

Resto interrogado y negado

PEEA

Fecha Evento

Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con

facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo

meacutedico

Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal

RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)

Ago 2007Prostatectomiacutea Radical

Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)

Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento

Agosto

2007

Prostatectomiacutea Radical

HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no

componente neuroendocrino

Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm

Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica

loacutebulo derecho

Vesiacuteculas

SeminalesNo afectadas

Invasioacuten vascular Presente

Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula

Gleason 3+5 8

Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos

TNM pT3a N0 M0 EC III

PEEA

Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL

Sep 2007

RADIONCOLOGIacuteA

Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones

teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes

Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL

Sep 2008APE 151 ngdL

Se solicita GGO y estudios extensioacuten

Nov 2008APE 198 ngdL

GGO TT y US Abdomen negativos para AT

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia

Falla post Prostatectomiacutea

gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones

Falla post RT

Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir

Fenoacutemeno de rebote de PSA

Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE

post RT y post Cxacutes

Estudios complementarios de extensioacuten tumoral

Papel del PET CT colina

Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica

Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Nov

2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)

Enero

2009

APE 01 ngdL

TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria

Continua BAT

Enero

2009 a

Febrero

2010

APE 001 ngml (28-Ene-09)

APE 001 ngml (3-feb-09)

APE 001 ngml (6-May-09)

APE 002 ngml (1-Ago-09)

APE 009 ngml (29-Oct-09)

APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT

APE 033 ngml (29-Dic-09)

Seguimiento del casoFecha Evento

Febrero

2010

Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo

No se miden niveles testosterona

Marzo

2011

APE 393 ngdL

Asx

Sep

2011

APE 1485 ngdL

Clinicamente asx

Sep

2011 a

May

2012

Docetaxel x 10

APE 32 ngdL

Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT

GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4

costilla clinicamente asx

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Mayo 2012

Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +

Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)

APE 161 ngdL

ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS

APE 72 ngdL Sepacute12 Asx

APE 669 ngdL Agoacute12 Asx

APE 667 ngdL Novacute12 Asx

APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol

APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene

APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT

Seguimiento del casoFecha Evento

Julio

2014

Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor

por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo

Previamente estaba con zolendronato

Agosto

2013

APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento

Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa

Marzo

2014

RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y

neumoniacutea obstructiva

BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente

para IHQ)

APE 141 ngdL

Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos

Agosto

2014

Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl

Respuesta completa pulmonar

Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2

Seguimiento del caso

Fecha Evento

ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS

APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab

APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos

APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios

APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual

APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion

no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT

Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica

Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion

Actualidad del Caso

Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten

con importantes secuelas de la QT y que

progresa a la abiraterona

Opciones de manejo

Cabazitaxel

Enzalutamida

Radio 223

Page 66: Cáncer de Próstata, tratamiento endocrino

V60

COU-AA-301

bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses

para placebo (plt0middot001)

ENZALUTAMIDA - AFFIRM

MESES

SU

PE

RV

IVE

NC

IA L

IBR

E D

E

PR

OG

RE

SIOacute

N R

AD

IOG

RAacute

FIC

A

V60

COU-AA-301

Conclusiones

Enzalutamida extiende de manera significativa la

supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata

metastasico resistente a castracioacuten

V60

COU-AA-301

V60

COU-AA-301

324m

302m

Otras terapias endoacutecrinas

Estroacutegenos

Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH

Supresioacuten de LH hipofisiaria

Competencia con testosterona por el receptor de

hormona esteroideo efecto citotoacutexico

Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2

semanas

Efectos secundarios

Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia

Previene peacuterdida oacutesea

Ketoconazol

Es inhibidor menos selectivo CYP17

Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos

Dosis 200-400 mg tid

Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos

Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash

Pxacutes con BAT se susp AA

N= 260

Ketoconazol400 mg tid

Hidrocortisona

Hidrocortisona

KETOCONAZOL

TR (gt50 APE) SLP APE SVG

27p=002

86 meses(ncs)

153

meses (ncs)

ABIRATERONA

TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA

SVG

62p=lt0001

165mp=0001

35 mp=01

Manejos QUIMIO-HORMONALES

E3805

CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen

Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in

Prostate Cancer

Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn

Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish

Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel

Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola

Early Chemo+ADT A debate in one slide

ndash a need for randomized phase 3 trial

bull Pro

ndash Attack de-novo testosterone

independent clones early - allow ADT

to keep PrCa in remission longer

ndash Some patients at the time of

progression are too frail for chemo

bull Conndash ADT will take cells out of

cycle and be less responsive to cytotoxics

ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy

Androgen Deprivation Therapy

Regression Re-emergence

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

E3805 ndash CHAARTED Treatment

STRATIFICATION

Extent of Mets

-High vs Low

Age

ge70 vs lt 70yo

ECOG PS

- 0-1 vs 2

CABgt 30 days

-Yes vs No

SRE Prevention

-Yes vs No

Prior Adjuvant ADT

le12 vs gt 12 months

R

A

N

D

O

M

I

Z

E

ARM A

ADT + Docetaxel

75mgm2 every 21

days for maximum

6 cycles

ARM B

ADT (androgen

deprivation therapy

alone)

Evaluate

every 3 weeks

while

receiving

docetaxel and

at week 24

then every 12

weeks

Evaluate

every 12

weeks

Follow for time

to progression

and overall

survival

Chemotherapy

at investigatorrsquos

discretion at

progression

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization

bull Intermittent ADT dosing was not allowed

bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone

Key Eligibility Criteria

bull Metastatic prostate cancer

ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue

bull Prior ADT limited to

ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24

months and no progression within 12 months of finish

bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)

bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and

neurological function suitable for docetaxel

bull No prior docetaxel

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33

improvement in median OS (with all versions)

High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases

(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Original Design

high volume only

First Revision allow

low volume

Final Design

Adjustment of

projected OS based

on new data

(S9346)

Sample size 568 600 780

Median OS

High volume ADT

24 months 24 months 33 months

(44 months in C-HT)

Median OS

Low volume ADT

Not enrolled 48 months 67 months

(89 months in C-HT)

with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)

Patient characteristics

ADT + Doc

(N=397)

ADT alone (N=393)

N N

Volume of Mets

Low 134 338 142 361

High 263 662 251 639

Gleason Score

4-6 21 59 21 61

7 96 269 82 239

8-10 240 672 240 700

Unknown 40 50

PSA (ngmL) at time of ADT start

Median 560 505

Range 04-85401 01-80560

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Primary endpoint Overall survival

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 397 101 296 576B 393 136 257 440

Pro

ba

bility

HR=061 (047-080) p=00003

Median OS

ADT + D 576 months

ADT alone 440 months

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Causes of Death

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)

N N

Due to prostate

cancer

84 832 112 836

Due to protocol Rx 1 10 0 00

Other cause 8 79 11 82

Unknown 8 79 11 82

Missing 0 2

Total 101 136

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 134 19 115 B 142 26 116

Pro

ba

bility

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 263 82 181 492B 251 110 141 322

Pro

bability

In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month

improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team

OS by extent of metastatic disease at start of ADT

High volume Low volume

p=00006

HR=060 (045-081)

Median OS

ADT + D 492 months

ADT alone 322 months

p=01398

HR=063 (034-117)

Median OS

ADT + D Not reached

ADT alone Not reached

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docetaxel

benefited all

subgroups

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docet

(N=397)

N

ADT alone (N=393)

N

Biochem Sympt Radiog PD145 174

Symptom or Radiograph PD93 133

Docetaxel 49 129

Other Chemotherapy

Cabazitaxel 43 29

Mitoxantrone ampor Platinum22 23

Hormonal Therapy

AbirateroneEnzalutamide92 79

Antiandrogenketoconazole87 99

Immunotherapy

Sipuleucel T 20 18

Radiotherapy 54 67

Therapy beyond progression

Conclusion

bull The combination of standard ADT and 6 cycles

of docetaxel significantly improved overall

survival compared to standard ADT alone in

men with hormone sensitive prostate cancer

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Clinical interpretation

bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an

appropriate option for men with metastatic prostate cancer

commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy

bull The benefit in patients with a high volume of metastases is

clear and justifies the treatment burden

ndash longer follow-up is required for patients with low volume

metastatic disease

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

TRATAMIENTO PERSONALIZADO

Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata

durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer

de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de

cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente

con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA

En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe

seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal

GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas

Caso Cliacutenico

Caacutencer Proacutestata

Dr Yamil Loacutepez Chuken

Datos Generales

NOMBRE JGJA GENERO

Masculino

EDAD 70 ANtildeOS

ORIGEN

Torreoacuten Coahuila

OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente

gerente sucursal bancaria

ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA

TABAQUISMO negativo OH (+)

social

Quiruacutergicos RTU 2007 ver

adelante

Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios

en 2004

Resto interrogado y negado

PEEA

Fecha Evento

Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con

facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo

meacutedico

Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal

RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)

Ago 2007Prostatectomiacutea Radical

Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)

Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento

Agosto

2007

Prostatectomiacutea Radical

HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no

componente neuroendocrino

Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm

Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica

loacutebulo derecho

Vesiacuteculas

SeminalesNo afectadas

Invasioacuten vascular Presente

Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula

Gleason 3+5 8

Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos

TNM pT3a N0 M0 EC III

PEEA

Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL

Sep 2007

RADIONCOLOGIacuteA

Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones

teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes

Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL

Sep 2008APE 151 ngdL

Se solicita GGO y estudios extensioacuten

Nov 2008APE 198 ngdL

GGO TT y US Abdomen negativos para AT

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia

Falla post Prostatectomiacutea

gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones

Falla post RT

Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir

Fenoacutemeno de rebote de PSA

Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE

post RT y post Cxacutes

Estudios complementarios de extensioacuten tumoral

Papel del PET CT colina

Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica

Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Nov

2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)

Enero

2009

APE 01 ngdL

TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria

Continua BAT

Enero

2009 a

Febrero

2010

APE 001 ngml (28-Ene-09)

APE 001 ngml (3-feb-09)

APE 001 ngml (6-May-09)

APE 002 ngml (1-Ago-09)

APE 009 ngml (29-Oct-09)

APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT

APE 033 ngml (29-Dic-09)

Seguimiento del casoFecha Evento

Febrero

2010

Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo

No se miden niveles testosterona

Marzo

2011

APE 393 ngdL

Asx

Sep

2011

APE 1485 ngdL

Clinicamente asx

Sep

2011 a

May

2012

Docetaxel x 10

APE 32 ngdL

Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT

GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4

costilla clinicamente asx

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Mayo 2012

Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +

Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)

APE 161 ngdL

ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS

APE 72 ngdL Sepacute12 Asx

APE 669 ngdL Agoacute12 Asx

APE 667 ngdL Novacute12 Asx

APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol

APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene

APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT

Seguimiento del casoFecha Evento

Julio

2014

Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor

por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo

Previamente estaba con zolendronato

Agosto

2013

APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento

Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa

Marzo

2014

RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y

neumoniacutea obstructiva

BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente

para IHQ)

APE 141 ngdL

Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos

Agosto

2014

Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl

Respuesta completa pulmonar

Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2

Seguimiento del caso

Fecha Evento

ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS

APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab

APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos

APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios

APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual

APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion

no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT

Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica

Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion

Actualidad del Caso

Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten

con importantes secuelas de la QT y que

progresa a la abiraterona

Opciones de manejo

Cabazitaxel

Enzalutamida

Radio 223

Page 67: Cáncer de Próstata, tratamiento endocrino

V60

COU-AA-301

Conclusiones

Enzalutamida extiende de manera significativa la

supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata

metastasico resistente a castracioacuten

V60

COU-AA-301

V60

COU-AA-301

324m

302m

Otras terapias endoacutecrinas

Estroacutegenos

Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH

Supresioacuten de LH hipofisiaria

Competencia con testosterona por el receptor de

hormona esteroideo efecto citotoacutexico

Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2

semanas

Efectos secundarios

Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia

Previene peacuterdida oacutesea

Ketoconazol

Es inhibidor menos selectivo CYP17

Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos

Dosis 200-400 mg tid

Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos

Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash

Pxacutes con BAT se susp AA

N= 260

Ketoconazol400 mg tid

Hidrocortisona

Hidrocortisona

KETOCONAZOL

TR (gt50 APE) SLP APE SVG

27p=002

86 meses(ncs)

153

meses (ncs)

ABIRATERONA

TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA

SVG

62p=lt0001

165mp=0001

35 mp=01

Manejos QUIMIO-HORMONALES

E3805

CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen

Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in

Prostate Cancer

Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn

Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish

Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel

Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola

Early Chemo+ADT A debate in one slide

ndash a need for randomized phase 3 trial

bull Pro

ndash Attack de-novo testosterone

independent clones early - allow ADT

to keep PrCa in remission longer

ndash Some patients at the time of

progression are too frail for chemo

bull Conndash ADT will take cells out of

cycle and be less responsive to cytotoxics

ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy

Androgen Deprivation Therapy

Regression Re-emergence

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

E3805 ndash CHAARTED Treatment

STRATIFICATION

Extent of Mets

-High vs Low

Age

ge70 vs lt 70yo

ECOG PS

- 0-1 vs 2

CABgt 30 days

-Yes vs No

SRE Prevention

-Yes vs No

Prior Adjuvant ADT

le12 vs gt 12 months

R

A

N

D

O

M

I

Z

E

ARM A

ADT + Docetaxel

75mgm2 every 21

days for maximum

6 cycles

ARM B

ADT (androgen

deprivation therapy

alone)

Evaluate

every 3 weeks

while

receiving

docetaxel and

at week 24

then every 12

weeks

Evaluate

every 12

weeks

Follow for time

to progression

and overall

survival

Chemotherapy

at investigatorrsquos

discretion at

progression

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization

bull Intermittent ADT dosing was not allowed

bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone

Key Eligibility Criteria

bull Metastatic prostate cancer

ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue

bull Prior ADT limited to

ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24

months and no progression within 12 months of finish

bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)

bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and

neurological function suitable for docetaxel

bull No prior docetaxel

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33

improvement in median OS (with all versions)

High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases

(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Original Design

high volume only

First Revision allow

low volume

Final Design

Adjustment of

projected OS based

on new data

(S9346)

Sample size 568 600 780

Median OS

High volume ADT

24 months 24 months 33 months

(44 months in C-HT)

Median OS

Low volume ADT

Not enrolled 48 months 67 months

(89 months in C-HT)

with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)

Patient characteristics

ADT + Doc

(N=397)

ADT alone (N=393)

N N

Volume of Mets

Low 134 338 142 361

High 263 662 251 639

Gleason Score

4-6 21 59 21 61

7 96 269 82 239

8-10 240 672 240 700

Unknown 40 50

PSA (ngmL) at time of ADT start

Median 560 505

Range 04-85401 01-80560

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Primary endpoint Overall survival

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 397 101 296 576B 393 136 257 440

Pro

ba

bility

HR=061 (047-080) p=00003

Median OS

ADT + D 576 months

ADT alone 440 months

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Causes of Death

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)

N N

Due to prostate

cancer

84 832 112 836

Due to protocol Rx 1 10 0 00

Other cause 8 79 11 82

Unknown 8 79 11 82

Missing 0 2

Total 101 136

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 134 19 115 B 142 26 116

Pro

ba

bility

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 263 82 181 492B 251 110 141 322

Pro

bability

In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month

improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team

OS by extent of metastatic disease at start of ADT

High volume Low volume

p=00006

HR=060 (045-081)

Median OS

ADT + D 492 months

ADT alone 322 months

p=01398

HR=063 (034-117)

Median OS

ADT + D Not reached

ADT alone Not reached

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docetaxel

benefited all

subgroups

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docet

(N=397)

N

ADT alone (N=393)

N

Biochem Sympt Radiog PD145 174

Symptom or Radiograph PD93 133

Docetaxel 49 129

Other Chemotherapy

Cabazitaxel 43 29

Mitoxantrone ampor Platinum22 23

Hormonal Therapy

AbirateroneEnzalutamide92 79

Antiandrogenketoconazole87 99

Immunotherapy

Sipuleucel T 20 18

Radiotherapy 54 67

Therapy beyond progression

Conclusion

bull The combination of standard ADT and 6 cycles

of docetaxel significantly improved overall

survival compared to standard ADT alone in

men with hormone sensitive prostate cancer

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Clinical interpretation

bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an

appropriate option for men with metastatic prostate cancer

commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy

bull The benefit in patients with a high volume of metastases is

clear and justifies the treatment burden

ndash longer follow-up is required for patients with low volume

metastatic disease

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

TRATAMIENTO PERSONALIZADO

Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata

durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer

de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de

cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente

con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA

En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe

seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal

GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas

Caso Cliacutenico

Caacutencer Proacutestata

Dr Yamil Loacutepez Chuken

Datos Generales

NOMBRE JGJA GENERO

Masculino

EDAD 70 ANtildeOS

ORIGEN

Torreoacuten Coahuila

OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente

gerente sucursal bancaria

ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA

TABAQUISMO negativo OH (+)

social

Quiruacutergicos RTU 2007 ver

adelante

Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios

en 2004

Resto interrogado y negado

PEEA

Fecha Evento

Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con

facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo

meacutedico

Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal

RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)

Ago 2007Prostatectomiacutea Radical

Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)

Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento

Agosto

2007

Prostatectomiacutea Radical

HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no

componente neuroendocrino

Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm

Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica

loacutebulo derecho

Vesiacuteculas

SeminalesNo afectadas

Invasioacuten vascular Presente

Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula

Gleason 3+5 8

Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos

TNM pT3a N0 M0 EC III

PEEA

Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL

Sep 2007

RADIONCOLOGIacuteA

Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones

teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes

Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL

Sep 2008APE 151 ngdL

Se solicita GGO y estudios extensioacuten

Nov 2008APE 198 ngdL

GGO TT y US Abdomen negativos para AT

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia

Falla post Prostatectomiacutea

gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones

Falla post RT

Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir

Fenoacutemeno de rebote de PSA

Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE

post RT y post Cxacutes

Estudios complementarios de extensioacuten tumoral

Papel del PET CT colina

Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica

Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Nov

2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)

Enero

2009

APE 01 ngdL

TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria

Continua BAT

Enero

2009 a

Febrero

2010

APE 001 ngml (28-Ene-09)

APE 001 ngml (3-feb-09)

APE 001 ngml (6-May-09)

APE 002 ngml (1-Ago-09)

APE 009 ngml (29-Oct-09)

APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT

APE 033 ngml (29-Dic-09)

Seguimiento del casoFecha Evento

Febrero

2010

Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo

No se miden niveles testosterona

Marzo

2011

APE 393 ngdL

Asx

Sep

2011

APE 1485 ngdL

Clinicamente asx

Sep

2011 a

May

2012

Docetaxel x 10

APE 32 ngdL

Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT

GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4

costilla clinicamente asx

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Mayo 2012

Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +

Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)

APE 161 ngdL

ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS

APE 72 ngdL Sepacute12 Asx

APE 669 ngdL Agoacute12 Asx

APE 667 ngdL Novacute12 Asx

APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol

APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene

APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT

Seguimiento del casoFecha Evento

Julio

2014

Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor

por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo

Previamente estaba con zolendronato

Agosto

2013

APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento

Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa

Marzo

2014

RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y

neumoniacutea obstructiva

BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente

para IHQ)

APE 141 ngdL

Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos

Agosto

2014

Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl

Respuesta completa pulmonar

Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2

Seguimiento del caso

Fecha Evento

ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS

APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab

APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos

APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios

APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual

APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion

no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT

Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica

Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion

Actualidad del Caso

Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten

con importantes secuelas de la QT y que

progresa a la abiraterona

Opciones de manejo

Cabazitaxel

Enzalutamida

Radio 223

Page 68: Cáncer de Próstata, tratamiento endocrino

V60

COU-AA-301

V60

COU-AA-301

324m

302m

Otras terapias endoacutecrinas

Estroacutegenos

Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH

Supresioacuten de LH hipofisiaria

Competencia con testosterona por el receptor de

hormona esteroideo efecto citotoacutexico

Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2

semanas

Efectos secundarios

Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia

Previene peacuterdida oacutesea

Ketoconazol

Es inhibidor menos selectivo CYP17

Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos

Dosis 200-400 mg tid

Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos

Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash

Pxacutes con BAT se susp AA

N= 260

Ketoconazol400 mg tid

Hidrocortisona

Hidrocortisona

KETOCONAZOL

TR (gt50 APE) SLP APE SVG

27p=002

86 meses(ncs)

153

meses (ncs)

ABIRATERONA

TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA

SVG

62p=lt0001

165mp=0001

35 mp=01

Manejos QUIMIO-HORMONALES

E3805

CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen

Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in

Prostate Cancer

Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn

Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish

Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel

Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola

Early Chemo+ADT A debate in one slide

ndash a need for randomized phase 3 trial

bull Pro

ndash Attack de-novo testosterone

independent clones early - allow ADT

to keep PrCa in remission longer

ndash Some patients at the time of

progression are too frail for chemo

bull Conndash ADT will take cells out of

cycle and be less responsive to cytotoxics

ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy

Androgen Deprivation Therapy

Regression Re-emergence

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

E3805 ndash CHAARTED Treatment

STRATIFICATION

Extent of Mets

-High vs Low

Age

ge70 vs lt 70yo

ECOG PS

- 0-1 vs 2

CABgt 30 days

-Yes vs No

SRE Prevention

-Yes vs No

Prior Adjuvant ADT

le12 vs gt 12 months

R

A

N

D

O

M

I

Z

E

ARM A

ADT + Docetaxel

75mgm2 every 21

days for maximum

6 cycles

ARM B

ADT (androgen

deprivation therapy

alone)

Evaluate

every 3 weeks

while

receiving

docetaxel and

at week 24

then every 12

weeks

Evaluate

every 12

weeks

Follow for time

to progression

and overall

survival

Chemotherapy

at investigatorrsquos

discretion at

progression

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization

bull Intermittent ADT dosing was not allowed

bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone

Key Eligibility Criteria

bull Metastatic prostate cancer

ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue

bull Prior ADT limited to

ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24

months and no progression within 12 months of finish

bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)

bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and

neurological function suitable for docetaxel

bull No prior docetaxel

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33

improvement in median OS (with all versions)

High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases

(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Original Design

high volume only

First Revision allow

low volume

Final Design

Adjustment of

projected OS based

on new data

(S9346)

Sample size 568 600 780

Median OS

High volume ADT

24 months 24 months 33 months

(44 months in C-HT)

Median OS

Low volume ADT

Not enrolled 48 months 67 months

(89 months in C-HT)

with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)

Patient characteristics

ADT + Doc

(N=397)

ADT alone (N=393)

N N

Volume of Mets

Low 134 338 142 361

High 263 662 251 639

Gleason Score

4-6 21 59 21 61

7 96 269 82 239

8-10 240 672 240 700

Unknown 40 50

PSA (ngmL) at time of ADT start

Median 560 505

Range 04-85401 01-80560

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Primary endpoint Overall survival

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 397 101 296 576B 393 136 257 440

Pro

ba

bility

HR=061 (047-080) p=00003

Median OS

ADT + D 576 months

ADT alone 440 months

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Causes of Death

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)

N N

Due to prostate

cancer

84 832 112 836

Due to protocol Rx 1 10 0 00

Other cause 8 79 11 82

Unknown 8 79 11 82

Missing 0 2

Total 101 136

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 134 19 115 B 142 26 116

Pro

ba

bility

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 263 82 181 492B 251 110 141 322

Pro

bability

In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month

improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team

OS by extent of metastatic disease at start of ADT

High volume Low volume

p=00006

HR=060 (045-081)

Median OS

ADT + D 492 months

ADT alone 322 months

p=01398

HR=063 (034-117)

Median OS

ADT + D Not reached

ADT alone Not reached

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docetaxel

benefited all

subgroups

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docet

(N=397)

N

ADT alone (N=393)

N

Biochem Sympt Radiog PD145 174

Symptom or Radiograph PD93 133

Docetaxel 49 129

Other Chemotherapy

Cabazitaxel 43 29

Mitoxantrone ampor Platinum22 23

Hormonal Therapy

AbirateroneEnzalutamide92 79

Antiandrogenketoconazole87 99

Immunotherapy

Sipuleucel T 20 18

Radiotherapy 54 67

Therapy beyond progression

Conclusion

bull The combination of standard ADT and 6 cycles

of docetaxel significantly improved overall

survival compared to standard ADT alone in

men with hormone sensitive prostate cancer

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Clinical interpretation

bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an

appropriate option for men with metastatic prostate cancer

commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy

bull The benefit in patients with a high volume of metastases is

clear and justifies the treatment burden

ndash longer follow-up is required for patients with low volume

metastatic disease

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

TRATAMIENTO PERSONALIZADO

Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata

durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer

de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de

cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente

con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA

En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe

seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal

GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas

Caso Cliacutenico

Caacutencer Proacutestata

Dr Yamil Loacutepez Chuken

Datos Generales

NOMBRE JGJA GENERO

Masculino

EDAD 70 ANtildeOS

ORIGEN

Torreoacuten Coahuila

OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente

gerente sucursal bancaria

ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA

TABAQUISMO negativo OH (+)

social

Quiruacutergicos RTU 2007 ver

adelante

Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios

en 2004

Resto interrogado y negado

PEEA

Fecha Evento

Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con

facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo

meacutedico

Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal

RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)

Ago 2007Prostatectomiacutea Radical

Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)

Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento

Agosto

2007

Prostatectomiacutea Radical

HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no

componente neuroendocrino

Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm

Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica

loacutebulo derecho

Vesiacuteculas

SeminalesNo afectadas

Invasioacuten vascular Presente

Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula

Gleason 3+5 8

Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos

TNM pT3a N0 M0 EC III

PEEA

Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL

Sep 2007

RADIONCOLOGIacuteA

Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones

teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes

Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL

Sep 2008APE 151 ngdL

Se solicita GGO y estudios extensioacuten

Nov 2008APE 198 ngdL

GGO TT y US Abdomen negativos para AT

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia

Falla post Prostatectomiacutea

gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones

Falla post RT

Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir

Fenoacutemeno de rebote de PSA

Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE

post RT y post Cxacutes

Estudios complementarios de extensioacuten tumoral

Papel del PET CT colina

Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica

Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Nov

2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)

Enero

2009

APE 01 ngdL

TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria

Continua BAT

Enero

2009 a

Febrero

2010

APE 001 ngml (28-Ene-09)

APE 001 ngml (3-feb-09)

APE 001 ngml (6-May-09)

APE 002 ngml (1-Ago-09)

APE 009 ngml (29-Oct-09)

APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT

APE 033 ngml (29-Dic-09)

Seguimiento del casoFecha Evento

Febrero

2010

Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo

No se miden niveles testosterona

Marzo

2011

APE 393 ngdL

Asx

Sep

2011

APE 1485 ngdL

Clinicamente asx

Sep

2011 a

May

2012

Docetaxel x 10

APE 32 ngdL

Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT

GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4

costilla clinicamente asx

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Mayo 2012

Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +

Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)

APE 161 ngdL

ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS

APE 72 ngdL Sepacute12 Asx

APE 669 ngdL Agoacute12 Asx

APE 667 ngdL Novacute12 Asx

APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol

APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene

APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT

Seguimiento del casoFecha Evento

Julio

2014

Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor

por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo

Previamente estaba con zolendronato

Agosto

2013

APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento

Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa

Marzo

2014

RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y

neumoniacutea obstructiva

BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente

para IHQ)

APE 141 ngdL

Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos

Agosto

2014

Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl

Respuesta completa pulmonar

Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2

Seguimiento del caso

Fecha Evento

ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS

APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab

APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos

APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios

APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual

APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion

no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT

Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica

Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion

Actualidad del Caso

Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten

con importantes secuelas de la QT y que

progresa a la abiraterona

Opciones de manejo

Cabazitaxel

Enzalutamida

Radio 223

Page 69: Cáncer de Próstata, tratamiento endocrino

V60

COU-AA-301

324m

302m

Otras terapias endoacutecrinas

Estroacutegenos

Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH

Supresioacuten de LH hipofisiaria

Competencia con testosterona por el receptor de

hormona esteroideo efecto citotoacutexico

Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2

semanas

Efectos secundarios

Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia

Previene peacuterdida oacutesea

Ketoconazol

Es inhibidor menos selectivo CYP17

Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos

Dosis 200-400 mg tid

Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos

Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash

Pxacutes con BAT se susp AA

N= 260

Ketoconazol400 mg tid

Hidrocortisona

Hidrocortisona

KETOCONAZOL

TR (gt50 APE) SLP APE SVG

27p=002

86 meses(ncs)

153

meses (ncs)

ABIRATERONA

TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA

SVG

62p=lt0001

165mp=0001

35 mp=01

Manejos QUIMIO-HORMONALES

E3805

CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen

Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in

Prostate Cancer

Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn

Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish

Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel

Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola

Early Chemo+ADT A debate in one slide

ndash a need for randomized phase 3 trial

bull Pro

ndash Attack de-novo testosterone

independent clones early - allow ADT

to keep PrCa in remission longer

ndash Some patients at the time of

progression are too frail for chemo

bull Conndash ADT will take cells out of

cycle and be less responsive to cytotoxics

ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy

Androgen Deprivation Therapy

Regression Re-emergence

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

E3805 ndash CHAARTED Treatment

STRATIFICATION

Extent of Mets

-High vs Low

Age

ge70 vs lt 70yo

ECOG PS

- 0-1 vs 2

CABgt 30 days

-Yes vs No

SRE Prevention

-Yes vs No

Prior Adjuvant ADT

le12 vs gt 12 months

R

A

N

D

O

M

I

Z

E

ARM A

ADT + Docetaxel

75mgm2 every 21

days for maximum

6 cycles

ARM B

ADT (androgen

deprivation therapy

alone)

Evaluate

every 3 weeks

while

receiving

docetaxel and

at week 24

then every 12

weeks

Evaluate

every 12

weeks

Follow for time

to progression

and overall

survival

Chemotherapy

at investigatorrsquos

discretion at

progression

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization

bull Intermittent ADT dosing was not allowed

bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone

Key Eligibility Criteria

bull Metastatic prostate cancer

ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue

bull Prior ADT limited to

ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24

months and no progression within 12 months of finish

bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)

bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and

neurological function suitable for docetaxel

bull No prior docetaxel

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33

improvement in median OS (with all versions)

High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases

(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Original Design

high volume only

First Revision allow

low volume

Final Design

Adjustment of

projected OS based

on new data

(S9346)

Sample size 568 600 780

Median OS

High volume ADT

24 months 24 months 33 months

(44 months in C-HT)

Median OS

Low volume ADT

Not enrolled 48 months 67 months

(89 months in C-HT)

with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)

Patient characteristics

ADT + Doc

(N=397)

ADT alone (N=393)

N N

Volume of Mets

Low 134 338 142 361

High 263 662 251 639

Gleason Score

4-6 21 59 21 61

7 96 269 82 239

8-10 240 672 240 700

Unknown 40 50

PSA (ngmL) at time of ADT start

Median 560 505

Range 04-85401 01-80560

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Primary endpoint Overall survival

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 397 101 296 576B 393 136 257 440

Pro

ba

bility

HR=061 (047-080) p=00003

Median OS

ADT + D 576 months

ADT alone 440 months

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Causes of Death

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)

N N

Due to prostate

cancer

84 832 112 836

Due to protocol Rx 1 10 0 00

Other cause 8 79 11 82

Unknown 8 79 11 82

Missing 0 2

Total 101 136

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 134 19 115 B 142 26 116

Pro

ba

bility

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 263 82 181 492B 251 110 141 322

Pro

bability

In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month

improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team

OS by extent of metastatic disease at start of ADT

High volume Low volume

p=00006

HR=060 (045-081)

Median OS

ADT + D 492 months

ADT alone 322 months

p=01398

HR=063 (034-117)

Median OS

ADT + D Not reached

ADT alone Not reached

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docetaxel

benefited all

subgroups

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docet

(N=397)

N

ADT alone (N=393)

N

Biochem Sympt Radiog PD145 174

Symptom or Radiograph PD93 133

Docetaxel 49 129

Other Chemotherapy

Cabazitaxel 43 29

Mitoxantrone ampor Platinum22 23

Hormonal Therapy

AbirateroneEnzalutamide92 79

Antiandrogenketoconazole87 99

Immunotherapy

Sipuleucel T 20 18

Radiotherapy 54 67

Therapy beyond progression

Conclusion

bull The combination of standard ADT and 6 cycles

of docetaxel significantly improved overall

survival compared to standard ADT alone in

men with hormone sensitive prostate cancer

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Clinical interpretation

bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an

appropriate option for men with metastatic prostate cancer

commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy

bull The benefit in patients with a high volume of metastases is

clear and justifies the treatment burden

ndash longer follow-up is required for patients with low volume

metastatic disease

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

TRATAMIENTO PERSONALIZADO

Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata

durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer

de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de

cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente

con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA

En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe

seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal

GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas

Caso Cliacutenico

Caacutencer Proacutestata

Dr Yamil Loacutepez Chuken

Datos Generales

NOMBRE JGJA GENERO

Masculino

EDAD 70 ANtildeOS

ORIGEN

Torreoacuten Coahuila

OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente

gerente sucursal bancaria

ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA

TABAQUISMO negativo OH (+)

social

Quiruacutergicos RTU 2007 ver

adelante

Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios

en 2004

Resto interrogado y negado

PEEA

Fecha Evento

Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con

facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo

meacutedico

Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal

RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)

Ago 2007Prostatectomiacutea Radical

Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)

Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento

Agosto

2007

Prostatectomiacutea Radical

HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no

componente neuroendocrino

Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm

Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica

loacutebulo derecho

Vesiacuteculas

SeminalesNo afectadas

Invasioacuten vascular Presente

Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula

Gleason 3+5 8

Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos

TNM pT3a N0 M0 EC III

PEEA

Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL

Sep 2007

RADIONCOLOGIacuteA

Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones

teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes

Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL

Sep 2008APE 151 ngdL

Se solicita GGO y estudios extensioacuten

Nov 2008APE 198 ngdL

GGO TT y US Abdomen negativos para AT

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia

Falla post Prostatectomiacutea

gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones

Falla post RT

Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir

Fenoacutemeno de rebote de PSA

Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE

post RT y post Cxacutes

Estudios complementarios de extensioacuten tumoral

Papel del PET CT colina

Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica

Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Nov

2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)

Enero

2009

APE 01 ngdL

TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria

Continua BAT

Enero

2009 a

Febrero

2010

APE 001 ngml (28-Ene-09)

APE 001 ngml (3-feb-09)

APE 001 ngml (6-May-09)

APE 002 ngml (1-Ago-09)

APE 009 ngml (29-Oct-09)

APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT

APE 033 ngml (29-Dic-09)

Seguimiento del casoFecha Evento

Febrero

2010

Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo

No se miden niveles testosterona

Marzo

2011

APE 393 ngdL

Asx

Sep

2011

APE 1485 ngdL

Clinicamente asx

Sep

2011 a

May

2012

Docetaxel x 10

APE 32 ngdL

Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT

GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4

costilla clinicamente asx

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Mayo 2012

Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +

Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)

APE 161 ngdL

ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS

APE 72 ngdL Sepacute12 Asx

APE 669 ngdL Agoacute12 Asx

APE 667 ngdL Novacute12 Asx

APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol

APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene

APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT

Seguimiento del casoFecha Evento

Julio

2014

Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor

por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo

Previamente estaba con zolendronato

Agosto

2013

APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento

Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa

Marzo

2014

RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y

neumoniacutea obstructiva

BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente

para IHQ)

APE 141 ngdL

Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos

Agosto

2014

Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl

Respuesta completa pulmonar

Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2

Seguimiento del caso

Fecha Evento

ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS

APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab

APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos

APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios

APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual

APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion

no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT

Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica

Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion

Actualidad del Caso

Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten

con importantes secuelas de la QT y que

progresa a la abiraterona

Opciones de manejo

Cabazitaxel

Enzalutamida

Radio 223

Page 70: Cáncer de Próstata, tratamiento endocrino

Otras terapias endoacutecrinas

Estroacutegenos

Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH

Supresioacuten de LH hipofisiaria

Competencia con testosterona por el receptor de

hormona esteroideo efecto citotoacutexico

Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2

semanas

Efectos secundarios

Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia

Previene peacuterdida oacutesea

Ketoconazol

Es inhibidor menos selectivo CYP17

Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos

Dosis 200-400 mg tid

Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos

Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash

Pxacutes con BAT se susp AA

N= 260

Ketoconazol400 mg tid

Hidrocortisona

Hidrocortisona

KETOCONAZOL

TR (gt50 APE) SLP APE SVG

27p=002

86 meses(ncs)

153

meses (ncs)

ABIRATERONA

TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA

SVG

62p=lt0001

165mp=0001

35 mp=01

Manejos QUIMIO-HORMONALES

E3805

CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen

Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in

Prostate Cancer

Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn

Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish

Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel

Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola

Early Chemo+ADT A debate in one slide

ndash a need for randomized phase 3 trial

bull Pro

ndash Attack de-novo testosterone

independent clones early - allow ADT

to keep PrCa in remission longer

ndash Some patients at the time of

progression are too frail for chemo

bull Conndash ADT will take cells out of

cycle and be less responsive to cytotoxics

ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy

Androgen Deprivation Therapy

Regression Re-emergence

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

E3805 ndash CHAARTED Treatment

STRATIFICATION

Extent of Mets

-High vs Low

Age

ge70 vs lt 70yo

ECOG PS

- 0-1 vs 2

CABgt 30 days

-Yes vs No

SRE Prevention

-Yes vs No

Prior Adjuvant ADT

le12 vs gt 12 months

R

A

N

D

O

M

I

Z

E

ARM A

ADT + Docetaxel

75mgm2 every 21

days for maximum

6 cycles

ARM B

ADT (androgen

deprivation therapy

alone)

Evaluate

every 3 weeks

while

receiving

docetaxel and

at week 24

then every 12

weeks

Evaluate

every 12

weeks

Follow for time

to progression

and overall

survival

Chemotherapy

at investigatorrsquos

discretion at

progression

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization

bull Intermittent ADT dosing was not allowed

bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone

Key Eligibility Criteria

bull Metastatic prostate cancer

ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue

bull Prior ADT limited to

ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24

months and no progression within 12 months of finish

bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)

bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and

neurological function suitable for docetaxel

bull No prior docetaxel

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33

improvement in median OS (with all versions)

High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases

(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Original Design

high volume only

First Revision allow

low volume

Final Design

Adjustment of

projected OS based

on new data

(S9346)

Sample size 568 600 780

Median OS

High volume ADT

24 months 24 months 33 months

(44 months in C-HT)

Median OS

Low volume ADT

Not enrolled 48 months 67 months

(89 months in C-HT)

with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)

Patient characteristics

ADT + Doc

(N=397)

ADT alone (N=393)

N N

Volume of Mets

Low 134 338 142 361

High 263 662 251 639

Gleason Score

4-6 21 59 21 61

7 96 269 82 239

8-10 240 672 240 700

Unknown 40 50

PSA (ngmL) at time of ADT start

Median 560 505

Range 04-85401 01-80560

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Primary endpoint Overall survival

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 397 101 296 576B 393 136 257 440

Pro

ba

bility

HR=061 (047-080) p=00003

Median OS

ADT + D 576 months

ADT alone 440 months

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Causes of Death

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)

N N

Due to prostate

cancer

84 832 112 836

Due to protocol Rx 1 10 0 00

Other cause 8 79 11 82

Unknown 8 79 11 82

Missing 0 2

Total 101 136

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 134 19 115 B 142 26 116

Pro

ba

bility

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 263 82 181 492B 251 110 141 322

Pro

bability

In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month

improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team

OS by extent of metastatic disease at start of ADT

High volume Low volume

p=00006

HR=060 (045-081)

Median OS

ADT + D 492 months

ADT alone 322 months

p=01398

HR=063 (034-117)

Median OS

ADT + D Not reached

ADT alone Not reached

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docetaxel

benefited all

subgroups

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docet

(N=397)

N

ADT alone (N=393)

N

Biochem Sympt Radiog PD145 174

Symptom or Radiograph PD93 133

Docetaxel 49 129

Other Chemotherapy

Cabazitaxel 43 29

Mitoxantrone ampor Platinum22 23

Hormonal Therapy

AbirateroneEnzalutamide92 79

Antiandrogenketoconazole87 99

Immunotherapy

Sipuleucel T 20 18

Radiotherapy 54 67

Therapy beyond progression

Conclusion

bull The combination of standard ADT and 6 cycles

of docetaxel significantly improved overall

survival compared to standard ADT alone in

men with hormone sensitive prostate cancer

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Clinical interpretation

bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an

appropriate option for men with metastatic prostate cancer

commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy

bull The benefit in patients with a high volume of metastases is

clear and justifies the treatment burden

ndash longer follow-up is required for patients with low volume

metastatic disease

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

TRATAMIENTO PERSONALIZADO

Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata

durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer

de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de

cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente

con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA

En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe

seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal

GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas

Caso Cliacutenico

Caacutencer Proacutestata

Dr Yamil Loacutepez Chuken

Datos Generales

NOMBRE JGJA GENERO

Masculino

EDAD 70 ANtildeOS

ORIGEN

Torreoacuten Coahuila

OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente

gerente sucursal bancaria

ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA

TABAQUISMO negativo OH (+)

social

Quiruacutergicos RTU 2007 ver

adelante

Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios

en 2004

Resto interrogado y negado

PEEA

Fecha Evento

Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con

facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo

meacutedico

Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal

RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)

Ago 2007Prostatectomiacutea Radical

Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)

Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento

Agosto

2007

Prostatectomiacutea Radical

HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no

componente neuroendocrino

Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm

Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica

loacutebulo derecho

Vesiacuteculas

SeminalesNo afectadas

Invasioacuten vascular Presente

Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula

Gleason 3+5 8

Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos

TNM pT3a N0 M0 EC III

PEEA

Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL

Sep 2007

RADIONCOLOGIacuteA

Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones

teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes

Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL

Sep 2008APE 151 ngdL

Se solicita GGO y estudios extensioacuten

Nov 2008APE 198 ngdL

GGO TT y US Abdomen negativos para AT

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia

Falla post Prostatectomiacutea

gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones

Falla post RT

Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir

Fenoacutemeno de rebote de PSA

Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE

post RT y post Cxacutes

Estudios complementarios de extensioacuten tumoral

Papel del PET CT colina

Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica

Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Nov

2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)

Enero

2009

APE 01 ngdL

TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria

Continua BAT

Enero

2009 a

Febrero

2010

APE 001 ngml (28-Ene-09)

APE 001 ngml (3-feb-09)

APE 001 ngml (6-May-09)

APE 002 ngml (1-Ago-09)

APE 009 ngml (29-Oct-09)

APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT

APE 033 ngml (29-Dic-09)

Seguimiento del casoFecha Evento

Febrero

2010

Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo

No se miden niveles testosterona

Marzo

2011

APE 393 ngdL

Asx

Sep

2011

APE 1485 ngdL

Clinicamente asx

Sep

2011 a

May

2012

Docetaxel x 10

APE 32 ngdL

Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT

GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4

costilla clinicamente asx

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Mayo 2012

Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +

Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)

APE 161 ngdL

ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS

APE 72 ngdL Sepacute12 Asx

APE 669 ngdL Agoacute12 Asx

APE 667 ngdL Novacute12 Asx

APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol

APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene

APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT

Seguimiento del casoFecha Evento

Julio

2014

Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor

por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo

Previamente estaba con zolendronato

Agosto

2013

APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento

Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa

Marzo

2014

RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y

neumoniacutea obstructiva

BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente

para IHQ)

APE 141 ngdL

Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos

Agosto

2014

Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl

Respuesta completa pulmonar

Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2

Seguimiento del caso

Fecha Evento

ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS

APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab

APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos

APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios

APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual

APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion

no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT

Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica

Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion

Actualidad del Caso

Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten

con importantes secuelas de la QT y que

progresa a la abiraterona

Opciones de manejo

Cabazitaxel

Enzalutamida

Radio 223

Page 71: Cáncer de Próstata, tratamiento endocrino

Estroacutegenos

Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH

Supresioacuten de LH hipofisiaria

Competencia con testosterona por el receptor de

hormona esteroideo efecto citotoacutexico

Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2

semanas

Efectos secundarios

Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia

Previene peacuterdida oacutesea

Ketoconazol

Es inhibidor menos selectivo CYP17

Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos

Dosis 200-400 mg tid

Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos

Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash

Pxacutes con BAT se susp AA

N= 260

Ketoconazol400 mg tid

Hidrocortisona

Hidrocortisona

KETOCONAZOL

TR (gt50 APE) SLP APE SVG

27p=002

86 meses(ncs)

153

meses (ncs)

ABIRATERONA

TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA

SVG

62p=lt0001

165mp=0001

35 mp=01

Manejos QUIMIO-HORMONALES

E3805

CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen

Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in

Prostate Cancer

Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn

Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish

Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel

Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola

Early Chemo+ADT A debate in one slide

ndash a need for randomized phase 3 trial

bull Pro

ndash Attack de-novo testosterone

independent clones early - allow ADT

to keep PrCa in remission longer

ndash Some patients at the time of

progression are too frail for chemo

bull Conndash ADT will take cells out of

cycle and be less responsive to cytotoxics

ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy

Androgen Deprivation Therapy

Regression Re-emergence

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

E3805 ndash CHAARTED Treatment

STRATIFICATION

Extent of Mets

-High vs Low

Age

ge70 vs lt 70yo

ECOG PS

- 0-1 vs 2

CABgt 30 days

-Yes vs No

SRE Prevention

-Yes vs No

Prior Adjuvant ADT

le12 vs gt 12 months

R

A

N

D

O

M

I

Z

E

ARM A

ADT + Docetaxel

75mgm2 every 21

days for maximum

6 cycles

ARM B

ADT (androgen

deprivation therapy

alone)

Evaluate

every 3 weeks

while

receiving

docetaxel and

at week 24

then every 12

weeks

Evaluate

every 12

weeks

Follow for time

to progression

and overall

survival

Chemotherapy

at investigatorrsquos

discretion at

progression

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization

bull Intermittent ADT dosing was not allowed

bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone

Key Eligibility Criteria

bull Metastatic prostate cancer

ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue

bull Prior ADT limited to

ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24

months and no progression within 12 months of finish

bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)

bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and

neurological function suitable for docetaxel

bull No prior docetaxel

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33

improvement in median OS (with all versions)

High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases

(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Original Design

high volume only

First Revision allow

low volume

Final Design

Adjustment of

projected OS based

on new data

(S9346)

Sample size 568 600 780

Median OS

High volume ADT

24 months 24 months 33 months

(44 months in C-HT)

Median OS

Low volume ADT

Not enrolled 48 months 67 months

(89 months in C-HT)

with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)

Patient characteristics

ADT + Doc

(N=397)

ADT alone (N=393)

N N

Volume of Mets

Low 134 338 142 361

High 263 662 251 639

Gleason Score

4-6 21 59 21 61

7 96 269 82 239

8-10 240 672 240 700

Unknown 40 50

PSA (ngmL) at time of ADT start

Median 560 505

Range 04-85401 01-80560

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Primary endpoint Overall survival

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 397 101 296 576B 393 136 257 440

Pro

ba

bility

HR=061 (047-080) p=00003

Median OS

ADT + D 576 months

ADT alone 440 months

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Causes of Death

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)

N N

Due to prostate

cancer

84 832 112 836

Due to protocol Rx 1 10 0 00

Other cause 8 79 11 82

Unknown 8 79 11 82

Missing 0 2

Total 101 136

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 134 19 115 B 142 26 116

Pro

ba

bility

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 263 82 181 492B 251 110 141 322

Pro

bability

In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month

improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team

OS by extent of metastatic disease at start of ADT

High volume Low volume

p=00006

HR=060 (045-081)

Median OS

ADT + D 492 months

ADT alone 322 months

p=01398

HR=063 (034-117)

Median OS

ADT + D Not reached

ADT alone Not reached

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docetaxel

benefited all

subgroups

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docet

(N=397)

N

ADT alone (N=393)

N

Biochem Sympt Radiog PD145 174

Symptom or Radiograph PD93 133

Docetaxel 49 129

Other Chemotherapy

Cabazitaxel 43 29

Mitoxantrone ampor Platinum22 23

Hormonal Therapy

AbirateroneEnzalutamide92 79

Antiandrogenketoconazole87 99

Immunotherapy

Sipuleucel T 20 18

Radiotherapy 54 67

Therapy beyond progression

Conclusion

bull The combination of standard ADT and 6 cycles

of docetaxel significantly improved overall

survival compared to standard ADT alone in

men with hormone sensitive prostate cancer

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Clinical interpretation

bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an

appropriate option for men with metastatic prostate cancer

commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy

bull The benefit in patients with a high volume of metastases is

clear and justifies the treatment burden

ndash longer follow-up is required for patients with low volume

metastatic disease

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

TRATAMIENTO PERSONALIZADO

Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata

durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer

de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de

cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente

con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA

En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe

seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal

GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas

Caso Cliacutenico

Caacutencer Proacutestata

Dr Yamil Loacutepez Chuken

Datos Generales

NOMBRE JGJA GENERO

Masculino

EDAD 70 ANtildeOS

ORIGEN

Torreoacuten Coahuila

OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente

gerente sucursal bancaria

ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA

TABAQUISMO negativo OH (+)

social

Quiruacutergicos RTU 2007 ver

adelante

Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios

en 2004

Resto interrogado y negado

PEEA

Fecha Evento

Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con

facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo

meacutedico

Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal

RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)

Ago 2007Prostatectomiacutea Radical

Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)

Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento

Agosto

2007

Prostatectomiacutea Radical

HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no

componente neuroendocrino

Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm

Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica

loacutebulo derecho

Vesiacuteculas

SeminalesNo afectadas

Invasioacuten vascular Presente

Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula

Gleason 3+5 8

Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos

TNM pT3a N0 M0 EC III

PEEA

Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL

Sep 2007

RADIONCOLOGIacuteA

Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones

teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes

Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL

Sep 2008APE 151 ngdL

Se solicita GGO y estudios extensioacuten

Nov 2008APE 198 ngdL

GGO TT y US Abdomen negativos para AT

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia

Falla post Prostatectomiacutea

gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones

Falla post RT

Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir

Fenoacutemeno de rebote de PSA

Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE

post RT y post Cxacutes

Estudios complementarios de extensioacuten tumoral

Papel del PET CT colina

Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica

Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Nov

2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)

Enero

2009

APE 01 ngdL

TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria

Continua BAT

Enero

2009 a

Febrero

2010

APE 001 ngml (28-Ene-09)

APE 001 ngml (3-feb-09)

APE 001 ngml (6-May-09)

APE 002 ngml (1-Ago-09)

APE 009 ngml (29-Oct-09)

APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT

APE 033 ngml (29-Dic-09)

Seguimiento del casoFecha Evento

Febrero

2010

Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo

No se miden niveles testosterona

Marzo

2011

APE 393 ngdL

Asx

Sep

2011

APE 1485 ngdL

Clinicamente asx

Sep

2011 a

May

2012

Docetaxel x 10

APE 32 ngdL

Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT

GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4

costilla clinicamente asx

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Mayo 2012

Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +

Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)

APE 161 ngdL

ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS

APE 72 ngdL Sepacute12 Asx

APE 669 ngdL Agoacute12 Asx

APE 667 ngdL Novacute12 Asx

APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol

APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene

APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT

Seguimiento del casoFecha Evento

Julio

2014

Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor

por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo

Previamente estaba con zolendronato

Agosto

2013

APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento

Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa

Marzo

2014

RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y

neumoniacutea obstructiva

BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente

para IHQ)

APE 141 ngdL

Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos

Agosto

2014

Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl

Respuesta completa pulmonar

Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2

Seguimiento del caso

Fecha Evento

ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS

APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab

APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos

APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios

APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual

APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion

no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT

Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica

Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion

Actualidad del Caso

Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten

con importantes secuelas de la QT y que

progresa a la abiraterona

Opciones de manejo

Cabazitaxel

Enzalutamida

Radio 223

Page 72: Cáncer de Próstata, tratamiento endocrino

Ketoconazol

Es inhibidor menos selectivo CYP17

Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos

Dosis 200-400 mg tid

Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos

Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash

Pxacutes con BAT se susp AA

N= 260

Ketoconazol400 mg tid

Hidrocortisona

Hidrocortisona

KETOCONAZOL

TR (gt50 APE) SLP APE SVG

27p=002

86 meses(ncs)

153

meses (ncs)

ABIRATERONA

TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA

SVG

62p=lt0001

165mp=0001

35 mp=01

Manejos QUIMIO-HORMONALES

E3805

CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen

Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in

Prostate Cancer

Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn

Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish

Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel

Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola

Early Chemo+ADT A debate in one slide

ndash a need for randomized phase 3 trial

bull Pro

ndash Attack de-novo testosterone

independent clones early - allow ADT

to keep PrCa in remission longer

ndash Some patients at the time of

progression are too frail for chemo

bull Conndash ADT will take cells out of

cycle and be less responsive to cytotoxics

ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy

Androgen Deprivation Therapy

Regression Re-emergence

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

E3805 ndash CHAARTED Treatment

STRATIFICATION

Extent of Mets

-High vs Low

Age

ge70 vs lt 70yo

ECOG PS

- 0-1 vs 2

CABgt 30 days

-Yes vs No

SRE Prevention

-Yes vs No

Prior Adjuvant ADT

le12 vs gt 12 months

R

A

N

D

O

M

I

Z

E

ARM A

ADT + Docetaxel

75mgm2 every 21

days for maximum

6 cycles

ARM B

ADT (androgen

deprivation therapy

alone)

Evaluate

every 3 weeks

while

receiving

docetaxel and

at week 24

then every 12

weeks

Evaluate

every 12

weeks

Follow for time

to progression

and overall

survival

Chemotherapy

at investigatorrsquos

discretion at

progression

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization

bull Intermittent ADT dosing was not allowed

bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone

Key Eligibility Criteria

bull Metastatic prostate cancer

ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue

bull Prior ADT limited to

ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24

months and no progression within 12 months of finish

bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)

bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and

neurological function suitable for docetaxel

bull No prior docetaxel

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33

improvement in median OS (with all versions)

High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases

(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Original Design

high volume only

First Revision allow

low volume

Final Design

Adjustment of

projected OS based

on new data

(S9346)

Sample size 568 600 780

Median OS

High volume ADT

24 months 24 months 33 months

(44 months in C-HT)

Median OS

Low volume ADT

Not enrolled 48 months 67 months

(89 months in C-HT)

with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)

Patient characteristics

ADT + Doc

(N=397)

ADT alone (N=393)

N N

Volume of Mets

Low 134 338 142 361

High 263 662 251 639

Gleason Score

4-6 21 59 21 61

7 96 269 82 239

8-10 240 672 240 700

Unknown 40 50

PSA (ngmL) at time of ADT start

Median 560 505

Range 04-85401 01-80560

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Primary endpoint Overall survival

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 397 101 296 576B 393 136 257 440

Pro

ba

bility

HR=061 (047-080) p=00003

Median OS

ADT + D 576 months

ADT alone 440 months

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Causes of Death

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)

N N

Due to prostate

cancer

84 832 112 836

Due to protocol Rx 1 10 0 00

Other cause 8 79 11 82

Unknown 8 79 11 82

Missing 0 2

Total 101 136

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 134 19 115 B 142 26 116

Pro

ba

bility

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 263 82 181 492B 251 110 141 322

Pro

bability

In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month

improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team

OS by extent of metastatic disease at start of ADT

High volume Low volume

p=00006

HR=060 (045-081)

Median OS

ADT + D 492 months

ADT alone 322 months

p=01398

HR=063 (034-117)

Median OS

ADT + D Not reached

ADT alone Not reached

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docetaxel

benefited all

subgroups

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docet

(N=397)

N

ADT alone (N=393)

N

Biochem Sympt Radiog PD145 174

Symptom or Radiograph PD93 133

Docetaxel 49 129

Other Chemotherapy

Cabazitaxel 43 29

Mitoxantrone ampor Platinum22 23

Hormonal Therapy

AbirateroneEnzalutamide92 79

Antiandrogenketoconazole87 99

Immunotherapy

Sipuleucel T 20 18

Radiotherapy 54 67

Therapy beyond progression

Conclusion

bull The combination of standard ADT and 6 cycles

of docetaxel significantly improved overall

survival compared to standard ADT alone in

men with hormone sensitive prostate cancer

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Clinical interpretation

bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an

appropriate option for men with metastatic prostate cancer

commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy

bull The benefit in patients with a high volume of metastases is

clear and justifies the treatment burden

ndash longer follow-up is required for patients with low volume

metastatic disease

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

TRATAMIENTO PERSONALIZADO

Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata

durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer

de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de

cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente

con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA

En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe

seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal

GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas

Caso Cliacutenico

Caacutencer Proacutestata

Dr Yamil Loacutepez Chuken

Datos Generales

NOMBRE JGJA GENERO

Masculino

EDAD 70 ANtildeOS

ORIGEN

Torreoacuten Coahuila

OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente

gerente sucursal bancaria

ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA

TABAQUISMO negativo OH (+)

social

Quiruacutergicos RTU 2007 ver

adelante

Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios

en 2004

Resto interrogado y negado

PEEA

Fecha Evento

Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con

facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo

meacutedico

Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal

RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)

Ago 2007Prostatectomiacutea Radical

Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)

Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento

Agosto

2007

Prostatectomiacutea Radical

HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no

componente neuroendocrino

Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm

Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica

loacutebulo derecho

Vesiacuteculas

SeminalesNo afectadas

Invasioacuten vascular Presente

Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula

Gleason 3+5 8

Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos

TNM pT3a N0 M0 EC III

PEEA

Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL

Sep 2007

RADIONCOLOGIacuteA

Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones

teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes

Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL

Sep 2008APE 151 ngdL

Se solicita GGO y estudios extensioacuten

Nov 2008APE 198 ngdL

GGO TT y US Abdomen negativos para AT

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia

Falla post Prostatectomiacutea

gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones

Falla post RT

Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir

Fenoacutemeno de rebote de PSA

Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE

post RT y post Cxacutes

Estudios complementarios de extensioacuten tumoral

Papel del PET CT colina

Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica

Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Nov

2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)

Enero

2009

APE 01 ngdL

TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria

Continua BAT

Enero

2009 a

Febrero

2010

APE 001 ngml (28-Ene-09)

APE 001 ngml (3-feb-09)

APE 001 ngml (6-May-09)

APE 002 ngml (1-Ago-09)

APE 009 ngml (29-Oct-09)

APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT

APE 033 ngml (29-Dic-09)

Seguimiento del casoFecha Evento

Febrero

2010

Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo

No se miden niveles testosterona

Marzo

2011

APE 393 ngdL

Asx

Sep

2011

APE 1485 ngdL

Clinicamente asx

Sep

2011 a

May

2012

Docetaxel x 10

APE 32 ngdL

Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT

GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4

costilla clinicamente asx

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Mayo 2012

Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +

Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)

APE 161 ngdL

ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS

APE 72 ngdL Sepacute12 Asx

APE 669 ngdL Agoacute12 Asx

APE 667 ngdL Novacute12 Asx

APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol

APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene

APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT

Seguimiento del casoFecha Evento

Julio

2014

Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor

por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo

Previamente estaba con zolendronato

Agosto

2013

APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento

Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa

Marzo

2014

RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y

neumoniacutea obstructiva

BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente

para IHQ)

APE 141 ngdL

Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos

Agosto

2014

Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl

Respuesta completa pulmonar

Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2

Seguimiento del caso

Fecha Evento

ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS

APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab

APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos

APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios

APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual

APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion

no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT

Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica

Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion

Actualidad del Caso

Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten

con importantes secuelas de la QT y que

progresa a la abiraterona

Opciones de manejo

Cabazitaxel

Enzalutamida

Radio 223

Page 73: Cáncer de Próstata, tratamiento endocrino

Pxacutes con BAT se susp AA

N= 260

Ketoconazol400 mg tid

Hidrocortisona

Hidrocortisona

KETOCONAZOL

TR (gt50 APE) SLP APE SVG

27p=002

86 meses(ncs)

153

meses (ncs)

ABIRATERONA

TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA

SVG

62p=lt0001

165mp=0001

35 mp=01

Manejos QUIMIO-HORMONALES

E3805

CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen

Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in

Prostate Cancer

Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn

Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish

Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel

Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola

Early Chemo+ADT A debate in one slide

ndash a need for randomized phase 3 trial

bull Pro

ndash Attack de-novo testosterone

independent clones early - allow ADT

to keep PrCa in remission longer

ndash Some patients at the time of

progression are too frail for chemo

bull Conndash ADT will take cells out of

cycle and be less responsive to cytotoxics

ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy

Androgen Deprivation Therapy

Regression Re-emergence

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

E3805 ndash CHAARTED Treatment

STRATIFICATION

Extent of Mets

-High vs Low

Age

ge70 vs lt 70yo

ECOG PS

- 0-1 vs 2

CABgt 30 days

-Yes vs No

SRE Prevention

-Yes vs No

Prior Adjuvant ADT

le12 vs gt 12 months

R

A

N

D

O

M

I

Z

E

ARM A

ADT + Docetaxel

75mgm2 every 21

days for maximum

6 cycles

ARM B

ADT (androgen

deprivation therapy

alone)

Evaluate

every 3 weeks

while

receiving

docetaxel and

at week 24

then every 12

weeks

Evaluate

every 12

weeks

Follow for time

to progression

and overall

survival

Chemotherapy

at investigatorrsquos

discretion at

progression

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization

bull Intermittent ADT dosing was not allowed

bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone

Key Eligibility Criteria

bull Metastatic prostate cancer

ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue

bull Prior ADT limited to

ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24

months and no progression within 12 months of finish

bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)

bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and

neurological function suitable for docetaxel

bull No prior docetaxel

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33

improvement in median OS (with all versions)

High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases

(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Original Design

high volume only

First Revision allow

low volume

Final Design

Adjustment of

projected OS based

on new data

(S9346)

Sample size 568 600 780

Median OS

High volume ADT

24 months 24 months 33 months

(44 months in C-HT)

Median OS

Low volume ADT

Not enrolled 48 months 67 months

(89 months in C-HT)

with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)

Patient characteristics

ADT + Doc

(N=397)

ADT alone (N=393)

N N

Volume of Mets

Low 134 338 142 361

High 263 662 251 639

Gleason Score

4-6 21 59 21 61

7 96 269 82 239

8-10 240 672 240 700

Unknown 40 50

PSA (ngmL) at time of ADT start

Median 560 505

Range 04-85401 01-80560

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Primary endpoint Overall survival

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 397 101 296 576B 393 136 257 440

Pro

ba

bility

HR=061 (047-080) p=00003

Median OS

ADT + D 576 months

ADT alone 440 months

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Causes of Death

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)

N N

Due to prostate

cancer

84 832 112 836

Due to protocol Rx 1 10 0 00

Other cause 8 79 11 82

Unknown 8 79 11 82

Missing 0 2

Total 101 136

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 134 19 115 B 142 26 116

Pro

ba

bility

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 263 82 181 492B 251 110 141 322

Pro

bability

In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month

improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team

OS by extent of metastatic disease at start of ADT

High volume Low volume

p=00006

HR=060 (045-081)

Median OS

ADT + D 492 months

ADT alone 322 months

p=01398

HR=063 (034-117)

Median OS

ADT + D Not reached

ADT alone Not reached

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docetaxel

benefited all

subgroups

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docet

(N=397)

N

ADT alone (N=393)

N

Biochem Sympt Radiog PD145 174

Symptom or Radiograph PD93 133

Docetaxel 49 129

Other Chemotherapy

Cabazitaxel 43 29

Mitoxantrone ampor Platinum22 23

Hormonal Therapy

AbirateroneEnzalutamide92 79

Antiandrogenketoconazole87 99

Immunotherapy

Sipuleucel T 20 18

Radiotherapy 54 67

Therapy beyond progression

Conclusion

bull The combination of standard ADT and 6 cycles

of docetaxel significantly improved overall

survival compared to standard ADT alone in

men with hormone sensitive prostate cancer

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Clinical interpretation

bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an

appropriate option for men with metastatic prostate cancer

commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy

bull The benefit in patients with a high volume of metastases is

clear and justifies the treatment burden

ndash longer follow-up is required for patients with low volume

metastatic disease

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

TRATAMIENTO PERSONALIZADO

Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata

durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer

de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de

cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente

con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA

En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe

seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal

GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas

Caso Cliacutenico

Caacutencer Proacutestata

Dr Yamil Loacutepez Chuken

Datos Generales

NOMBRE JGJA GENERO

Masculino

EDAD 70 ANtildeOS

ORIGEN

Torreoacuten Coahuila

OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente

gerente sucursal bancaria

ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA

TABAQUISMO negativo OH (+)

social

Quiruacutergicos RTU 2007 ver

adelante

Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios

en 2004

Resto interrogado y negado

PEEA

Fecha Evento

Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con

facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo

meacutedico

Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal

RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)

Ago 2007Prostatectomiacutea Radical

Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)

Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento

Agosto

2007

Prostatectomiacutea Radical

HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no

componente neuroendocrino

Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm

Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica

loacutebulo derecho

Vesiacuteculas

SeminalesNo afectadas

Invasioacuten vascular Presente

Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula

Gleason 3+5 8

Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos

TNM pT3a N0 M0 EC III

PEEA

Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL

Sep 2007

RADIONCOLOGIacuteA

Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones

teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes

Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL

Sep 2008APE 151 ngdL

Se solicita GGO y estudios extensioacuten

Nov 2008APE 198 ngdL

GGO TT y US Abdomen negativos para AT

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia

Falla post Prostatectomiacutea

gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones

Falla post RT

Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir

Fenoacutemeno de rebote de PSA

Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE

post RT y post Cxacutes

Estudios complementarios de extensioacuten tumoral

Papel del PET CT colina

Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica

Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Nov

2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)

Enero

2009

APE 01 ngdL

TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria

Continua BAT

Enero

2009 a

Febrero

2010

APE 001 ngml (28-Ene-09)

APE 001 ngml (3-feb-09)

APE 001 ngml (6-May-09)

APE 002 ngml (1-Ago-09)

APE 009 ngml (29-Oct-09)

APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT

APE 033 ngml (29-Dic-09)

Seguimiento del casoFecha Evento

Febrero

2010

Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo

No se miden niveles testosterona

Marzo

2011

APE 393 ngdL

Asx

Sep

2011

APE 1485 ngdL

Clinicamente asx

Sep

2011 a

May

2012

Docetaxel x 10

APE 32 ngdL

Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT

GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4

costilla clinicamente asx

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Mayo 2012

Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +

Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)

APE 161 ngdL

ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS

APE 72 ngdL Sepacute12 Asx

APE 669 ngdL Agoacute12 Asx

APE 667 ngdL Novacute12 Asx

APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol

APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene

APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT

Seguimiento del casoFecha Evento

Julio

2014

Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor

por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo

Previamente estaba con zolendronato

Agosto

2013

APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento

Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa

Marzo

2014

RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y

neumoniacutea obstructiva

BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente

para IHQ)

APE 141 ngdL

Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos

Agosto

2014

Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl

Respuesta completa pulmonar

Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2

Seguimiento del caso

Fecha Evento

ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS

APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab

APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos

APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios

APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual

APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion

no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT

Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica

Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion

Actualidad del Caso

Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten

con importantes secuelas de la QT y que

progresa a la abiraterona

Opciones de manejo

Cabazitaxel

Enzalutamida

Radio 223

Page 74: Cáncer de Próstata, tratamiento endocrino

Manejos QUIMIO-HORMONALES

E3805

CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen

Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in

Prostate Cancer

Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn

Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish

Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel

Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola

Early Chemo+ADT A debate in one slide

ndash a need for randomized phase 3 trial

bull Pro

ndash Attack de-novo testosterone

independent clones early - allow ADT

to keep PrCa in remission longer

ndash Some patients at the time of

progression are too frail for chemo

bull Conndash ADT will take cells out of

cycle and be less responsive to cytotoxics

ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy

Androgen Deprivation Therapy

Regression Re-emergence

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

E3805 ndash CHAARTED Treatment

STRATIFICATION

Extent of Mets

-High vs Low

Age

ge70 vs lt 70yo

ECOG PS

- 0-1 vs 2

CABgt 30 days

-Yes vs No

SRE Prevention

-Yes vs No

Prior Adjuvant ADT

le12 vs gt 12 months

R

A

N

D

O

M

I

Z

E

ARM A

ADT + Docetaxel

75mgm2 every 21

days for maximum

6 cycles

ARM B

ADT (androgen

deprivation therapy

alone)

Evaluate

every 3 weeks

while

receiving

docetaxel and

at week 24

then every 12

weeks

Evaluate

every 12

weeks

Follow for time

to progression

and overall

survival

Chemotherapy

at investigatorrsquos

discretion at

progression

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization

bull Intermittent ADT dosing was not allowed

bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone

Key Eligibility Criteria

bull Metastatic prostate cancer

ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue

bull Prior ADT limited to

ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24

months and no progression within 12 months of finish

bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)

bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and

neurological function suitable for docetaxel

bull No prior docetaxel

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33

improvement in median OS (with all versions)

High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases

(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Original Design

high volume only

First Revision allow

low volume

Final Design

Adjustment of

projected OS based

on new data

(S9346)

Sample size 568 600 780

Median OS

High volume ADT

24 months 24 months 33 months

(44 months in C-HT)

Median OS

Low volume ADT

Not enrolled 48 months 67 months

(89 months in C-HT)

with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)

Patient characteristics

ADT + Doc

(N=397)

ADT alone (N=393)

N N

Volume of Mets

Low 134 338 142 361

High 263 662 251 639

Gleason Score

4-6 21 59 21 61

7 96 269 82 239

8-10 240 672 240 700

Unknown 40 50

PSA (ngmL) at time of ADT start

Median 560 505

Range 04-85401 01-80560

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Primary endpoint Overall survival

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 397 101 296 576B 393 136 257 440

Pro

ba

bility

HR=061 (047-080) p=00003

Median OS

ADT + D 576 months

ADT alone 440 months

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Causes of Death

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)

N N

Due to prostate

cancer

84 832 112 836

Due to protocol Rx 1 10 0 00

Other cause 8 79 11 82

Unknown 8 79 11 82

Missing 0 2

Total 101 136

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 134 19 115 B 142 26 116

Pro

ba

bility

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 263 82 181 492B 251 110 141 322

Pro

bability

In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month

improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team

OS by extent of metastatic disease at start of ADT

High volume Low volume

p=00006

HR=060 (045-081)

Median OS

ADT + D 492 months

ADT alone 322 months

p=01398

HR=063 (034-117)

Median OS

ADT + D Not reached

ADT alone Not reached

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docetaxel

benefited all

subgroups

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docet

(N=397)

N

ADT alone (N=393)

N

Biochem Sympt Radiog PD145 174

Symptom or Radiograph PD93 133

Docetaxel 49 129

Other Chemotherapy

Cabazitaxel 43 29

Mitoxantrone ampor Platinum22 23

Hormonal Therapy

AbirateroneEnzalutamide92 79

Antiandrogenketoconazole87 99

Immunotherapy

Sipuleucel T 20 18

Radiotherapy 54 67

Therapy beyond progression

Conclusion

bull The combination of standard ADT and 6 cycles

of docetaxel significantly improved overall

survival compared to standard ADT alone in

men with hormone sensitive prostate cancer

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Clinical interpretation

bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an

appropriate option for men with metastatic prostate cancer

commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy

bull The benefit in patients with a high volume of metastases is

clear and justifies the treatment burden

ndash longer follow-up is required for patients with low volume

metastatic disease

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

TRATAMIENTO PERSONALIZADO

Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata

durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer

de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de

cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente

con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA

En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe

seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal

GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas

Caso Cliacutenico

Caacutencer Proacutestata

Dr Yamil Loacutepez Chuken

Datos Generales

NOMBRE JGJA GENERO

Masculino

EDAD 70 ANtildeOS

ORIGEN

Torreoacuten Coahuila

OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente

gerente sucursal bancaria

ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA

TABAQUISMO negativo OH (+)

social

Quiruacutergicos RTU 2007 ver

adelante

Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios

en 2004

Resto interrogado y negado

PEEA

Fecha Evento

Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con

facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo

meacutedico

Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal

RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)

Ago 2007Prostatectomiacutea Radical

Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)

Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento

Agosto

2007

Prostatectomiacutea Radical

HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no

componente neuroendocrino

Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm

Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica

loacutebulo derecho

Vesiacuteculas

SeminalesNo afectadas

Invasioacuten vascular Presente

Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula

Gleason 3+5 8

Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos

TNM pT3a N0 M0 EC III

PEEA

Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL

Sep 2007

RADIONCOLOGIacuteA

Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones

teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes

Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL

Sep 2008APE 151 ngdL

Se solicita GGO y estudios extensioacuten

Nov 2008APE 198 ngdL

GGO TT y US Abdomen negativos para AT

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia

Falla post Prostatectomiacutea

gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones

Falla post RT

Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir

Fenoacutemeno de rebote de PSA

Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE

post RT y post Cxacutes

Estudios complementarios de extensioacuten tumoral

Papel del PET CT colina

Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica

Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Nov

2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)

Enero

2009

APE 01 ngdL

TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria

Continua BAT

Enero

2009 a

Febrero

2010

APE 001 ngml (28-Ene-09)

APE 001 ngml (3-feb-09)

APE 001 ngml (6-May-09)

APE 002 ngml (1-Ago-09)

APE 009 ngml (29-Oct-09)

APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT

APE 033 ngml (29-Dic-09)

Seguimiento del casoFecha Evento

Febrero

2010

Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo

No se miden niveles testosterona

Marzo

2011

APE 393 ngdL

Asx

Sep

2011

APE 1485 ngdL

Clinicamente asx

Sep

2011 a

May

2012

Docetaxel x 10

APE 32 ngdL

Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT

GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4

costilla clinicamente asx

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Mayo 2012

Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +

Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)

APE 161 ngdL

ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS

APE 72 ngdL Sepacute12 Asx

APE 669 ngdL Agoacute12 Asx

APE 667 ngdL Novacute12 Asx

APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol

APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene

APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT

Seguimiento del casoFecha Evento

Julio

2014

Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor

por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo

Previamente estaba con zolendronato

Agosto

2013

APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento

Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa

Marzo

2014

RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y

neumoniacutea obstructiva

BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente

para IHQ)

APE 141 ngdL

Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos

Agosto

2014

Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl

Respuesta completa pulmonar

Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2

Seguimiento del caso

Fecha Evento

ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS

APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab

APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos

APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios

APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual

APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion

no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT

Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica

Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion

Actualidad del Caso

Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten

con importantes secuelas de la QT y que

progresa a la abiraterona

Opciones de manejo

Cabazitaxel

Enzalutamida

Radio 223

Page 75: Cáncer de Próstata, tratamiento endocrino

E3805

CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen

Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in

Prostate Cancer

Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn

Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish

Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel

Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola

Early Chemo+ADT A debate in one slide

ndash a need for randomized phase 3 trial

bull Pro

ndash Attack de-novo testosterone

independent clones early - allow ADT

to keep PrCa in remission longer

ndash Some patients at the time of

progression are too frail for chemo

bull Conndash ADT will take cells out of

cycle and be less responsive to cytotoxics

ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy

Androgen Deprivation Therapy

Regression Re-emergence

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

E3805 ndash CHAARTED Treatment

STRATIFICATION

Extent of Mets

-High vs Low

Age

ge70 vs lt 70yo

ECOG PS

- 0-1 vs 2

CABgt 30 days

-Yes vs No

SRE Prevention

-Yes vs No

Prior Adjuvant ADT

le12 vs gt 12 months

R

A

N

D

O

M

I

Z

E

ARM A

ADT + Docetaxel

75mgm2 every 21

days for maximum

6 cycles

ARM B

ADT (androgen

deprivation therapy

alone)

Evaluate

every 3 weeks

while

receiving

docetaxel and

at week 24

then every 12

weeks

Evaluate

every 12

weeks

Follow for time

to progression

and overall

survival

Chemotherapy

at investigatorrsquos

discretion at

progression

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization

bull Intermittent ADT dosing was not allowed

bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone

Key Eligibility Criteria

bull Metastatic prostate cancer

ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue

bull Prior ADT limited to

ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24

months and no progression within 12 months of finish

bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)

bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and

neurological function suitable for docetaxel

bull No prior docetaxel

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33

improvement in median OS (with all versions)

High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases

(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Original Design

high volume only

First Revision allow

low volume

Final Design

Adjustment of

projected OS based

on new data

(S9346)

Sample size 568 600 780

Median OS

High volume ADT

24 months 24 months 33 months

(44 months in C-HT)

Median OS

Low volume ADT

Not enrolled 48 months 67 months

(89 months in C-HT)

with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)

Patient characteristics

ADT + Doc

(N=397)

ADT alone (N=393)

N N

Volume of Mets

Low 134 338 142 361

High 263 662 251 639

Gleason Score

4-6 21 59 21 61

7 96 269 82 239

8-10 240 672 240 700

Unknown 40 50

PSA (ngmL) at time of ADT start

Median 560 505

Range 04-85401 01-80560

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Primary endpoint Overall survival

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 397 101 296 576B 393 136 257 440

Pro

ba

bility

HR=061 (047-080) p=00003

Median OS

ADT + D 576 months

ADT alone 440 months

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Causes of Death

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)

N N

Due to prostate

cancer

84 832 112 836

Due to protocol Rx 1 10 0 00

Other cause 8 79 11 82

Unknown 8 79 11 82

Missing 0 2

Total 101 136

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 134 19 115 B 142 26 116

Pro

ba

bility

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 263 82 181 492B 251 110 141 322

Pro

bability

In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month

improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team

OS by extent of metastatic disease at start of ADT

High volume Low volume

p=00006

HR=060 (045-081)

Median OS

ADT + D 492 months

ADT alone 322 months

p=01398

HR=063 (034-117)

Median OS

ADT + D Not reached

ADT alone Not reached

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docetaxel

benefited all

subgroups

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docet

(N=397)

N

ADT alone (N=393)

N

Biochem Sympt Radiog PD145 174

Symptom or Radiograph PD93 133

Docetaxel 49 129

Other Chemotherapy

Cabazitaxel 43 29

Mitoxantrone ampor Platinum22 23

Hormonal Therapy

AbirateroneEnzalutamide92 79

Antiandrogenketoconazole87 99

Immunotherapy

Sipuleucel T 20 18

Radiotherapy 54 67

Therapy beyond progression

Conclusion

bull The combination of standard ADT and 6 cycles

of docetaxel significantly improved overall

survival compared to standard ADT alone in

men with hormone sensitive prostate cancer

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Clinical interpretation

bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an

appropriate option for men with metastatic prostate cancer

commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy

bull The benefit in patients with a high volume of metastases is

clear and justifies the treatment burden

ndash longer follow-up is required for patients with low volume

metastatic disease

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

TRATAMIENTO PERSONALIZADO

Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata

durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer

de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de

cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente

con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA

En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe

seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal

GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas

Caso Cliacutenico

Caacutencer Proacutestata

Dr Yamil Loacutepez Chuken

Datos Generales

NOMBRE JGJA GENERO

Masculino

EDAD 70 ANtildeOS

ORIGEN

Torreoacuten Coahuila

OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente

gerente sucursal bancaria

ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA

TABAQUISMO negativo OH (+)

social

Quiruacutergicos RTU 2007 ver

adelante

Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios

en 2004

Resto interrogado y negado

PEEA

Fecha Evento

Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con

facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo

meacutedico

Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal

RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)

Ago 2007Prostatectomiacutea Radical

Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)

Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento

Agosto

2007

Prostatectomiacutea Radical

HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no

componente neuroendocrino

Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm

Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica

loacutebulo derecho

Vesiacuteculas

SeminalesNo afectadas

Invasioacuten vascular Presente

Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula

Gleason 3+5 8

Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos

TNM pT3a N0 M0 EC III

PEEA

Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL

Sep 2007

RADIONCOLOGIacuteA

Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones

teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes

Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL

Sep 2008APE 151 ngdL

Se solicita GGO y estudios extensioacuten

Nov 2008APE 198 ngdL

GGO TT y US Abdomen negativos para AT

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia

Falla post Prostatectomiacutea

gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones

Falla post RT

Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir

Fenoacutemeno de rebote de PSA

Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE

post RT y post Cxacutes

Estudios complementarios de extensioacuten tumoral

Papel del PET CT colina

Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica

Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Nov

2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)

Enero

2009

APE 01 ngdL

TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria

Continua BAT

Enero

2009 a

Febrero

2010

APE 001 ngml (28-Ene-09)

APE 001 ngml (3-feb-09)

APE 001 ngml (6-May-09)

APE 002 ngml (1-Ago-09)

APE 009 ngml (29-Oct-09)

APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT

APE 033 ngml (29-Dic-09)

Seguimiento del casoFecha Evento

Febrero

2010

Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo

No se miden niveles testosterona

Marzo

2011

APE 393 ngdL

Asx

Sep

2011

APE 1485 ngdL

Clinicamente asx

Sep

2011 a

May

2012

Docetaxel x 10

APE 32 ngdL

Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT

GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4

costilla clinicamente asx

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Mayo 2012

Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +

Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)

APE 161 ngdL

ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS

APE 72 ngdL Sepacute12 Asx

APE 669 ngdL Agoacute12 Asx

APE 667 ngdL Novacute12 Asx

APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol

APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene

APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT

Seguimiento del casoFecha Evento

Julio

2014

Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor

por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo

Previamente estaba con zolendronato

Agosto

2013

APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento

Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa

Marzo

2014

RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y

neumoniacutea obstructiva

BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente

para IHQ)

APE 141 ngdL

Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos

Agosto

2014

Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl

Respuesta completa pulmonar

Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2

Seguimiento del caso

Fecha Evento

ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS

APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab

APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos

APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios

APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual

APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion

no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT

Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica

Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion

Actualidad del Caso

Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten

con importantes secuelas de la QT y que

progresa a la abiraterona

Opciones de manejo

Cabazitaxel

Enzalutamida

Radio 223

Page 76: Cáncer de Próstata, tratamiento endocrino

Early Chemo+ADT A debate in one slide

ndash a need for randomized phase 3 trial

bull Pro

ndash Attack de-novo testosterone

independent clones early - allow ADT

to keep PrCa in remission longer

ndash Some patients at the time of

progression are too frail for chemo

bull Conndash ADT will take cells out of

cycle and be less responsive to cytotoxics

ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy

Androgen Deprivation Therapy

Regression Re-emergence

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

E3805 ndash CHAARTED Treatment

STRATIFICATION

Extent of Mets

-High vs Low

Age

ge70 vs lt 70yo

ECOG PS

- 0-1 vs 2

CABgt 30 days

-Yes vs No

SRE Prevention

-Yes vs No

Prior Adjuvant ADT

le12 vs gt 12 months

R

A

N

D

O

M

I

Z

E

ARM A

ADT + Docetaxel

75mgm2 every 21

days for maximum

6 cycles

ARM B

ADT (androgen

deprivation therapy

alone)

Evaluate

every 3 weeks

while

receiving

docetaxel and

at week 24

then every 12

weeks

Evaluate

every 12

weeks

Follow for time

to progression

and overall

survival

Chemotherapy

at investigatorrsquos

discretion at

progression

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization

bull Intermittent ADT dosing was not allowed

bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone

Key Eligibility Criteria

bull Metastatic prostate cancer

ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue

bull Prior ADT limited to

ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24

months and no progression within 12 months of finish

bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)

bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and

neurological function suitable for docetaxel

bull No prior docetaxel

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33

improvement in median OS (with all versions)

High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases

(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Original Design

high volume only

First Revision allow

low volume

Final Design

Adjustment of

projected OS based

on new data

(S9346)

Sample size 568 600 780

Median OS

High volume ADT

24 months 24 months 33 months

(44 months in C-HT)

Median OS

Low volume ADT

Not enrolled 48 months 67 months

(89 months in C-HT)

with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)

Patient characteristics

ADT + Doc

(N=397)

ADT alone (N=393)

N N

Volume of Mets

Low 134 338 142 361

High 263 662 251 639

Gleason Score

4-6 21 59 21 61

7 96 269 82 239

8-10 240 672 240 700

Unknown 40 50

PSA (ngmL) at time of ADT start

Median 560 505

Range 04-85401 01-80560

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Primary endpoint Overall survival

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 397 101 296 576B 393 136 257 440

Pro

ba

bility

HR=061 (047-080) p=00003

Median OS

ADT + D 576 months

ADT alone 440 months

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Causes of Death

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)

N N

Due to prostate

cancer

84 832 112 836

Due to protocol Rx 1 10 0 00

Other cause 8 79 11 82

Unknown 8 79 11 82

Missing 0 2

Total 101 136

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 134 19 115 B 142 26 116

Pro

ba

bility

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 263 82 181 492B 251 110 141 322

Pro

bability

In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month

improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team

OS by extent of metastatic disease at start of ADT

High volume Low volume

p=00006

HR=060 (045-081)

Median OS

ADT + D 492 months

ADT alone 322 months

p=01398

HR=063 (034-117)

Median OS

ADT + D Not reached

ADT alone Not reached

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docetaxel

benefited all

subgroups

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docet

(N=397)

N

ADT alone (N=393)

N

Biochem Sympt Radiog PD145 174

Symptom or Radiograph PD93 133

Docetaxel 49 129

Other Chemotherapy

Cabazitaxel 43 29

Mitoxantrone ampor Platinum22 23

Hormonal Therapy

AbirateroneEnzalutamide92 79

Antiandrogenketoconazole87 99

Immunotherapy

Sipuleucel T 20 18

Radiotherapy 54 67

Therapy beyond progression

Conclusion

bull The combination of standard ADT and 6 cycles

of docetaxel significantly improved overall

survival compared to standard ADT alone in

men with hormone sensitive prostate cancer

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Clinical interpretation

bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an

appropriate option for men with metastatic prostate cancer

commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy

bull The benefit in patients with a high volume of metastases is

clear and justifies the treatment burden

ndash longer follow-up is required for patients with low volume

metastatic disease

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

TRATAMIENTO PERSONALIZADO

Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata

durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer

de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de

cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente

con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA

En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe

seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal

GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas

Caso Cliacutenico

Caacutencer Proacutestata

Dr Yamil Loacutepez Chuken

Datos Generales

NOMBRE JGJA GENERO

Masculino

EDAD 70 ANtildeOS

ORIGEN

Torreoacuten Coahuila

OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente

gerente sucursal bancaria

ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA

TABAQUISMO negativo OH (+)

social

Quiruacutergicos RTU 2007 ver

adelante

Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios

en 2004

Resto interrogado y negado

PEEA

Fecha Evento

Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con

facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo

meacutedico

Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal

RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)

Ago 2007Prostatectomiacutea Radical

Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)

Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento

Agosto

2007

Prostatectomiacutea Radical

HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no

componente neuroendocrino

Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm

Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica

loacutebulo derecho

Vesiacuteculas

SeminalesNo afectadas

Invasioacuten vascular Presente

Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula

Gleason 3+5 8

Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos

TNM pT3a N0 M0 EC III

PEEA

Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL

Sep 2007

RADIONCOLOGIacuteA

Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones

teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes

Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL

Sep 2008APE 151 ngdL

Se solicita GGO y estudios extensioacuten

Nov 2008APE 198 ngdL

GGO TT y US Abdomen negativos para AT

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia

Falla post Prostatectomiacutea

gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones

Falla post RT

Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir

Fenoacutemeno de rebote de PSA

Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE

post RT y post Cxacutes

Estudios complementarios de extensioacuten tumoral

Papel del PET CT colina

Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica

Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Nov

2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)

Enero

2009

APE 01 ngdL

TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria

Continua BAT

Enero

2009 a

Febrero

2010

APE 001 ngml (28-Ene-09)

APE 001 ngml (3-feb-09)

APE 001 ngml (6-May-09)

APE 002 ngml (1-Ago-09)

APE 009 ngml (29-Oct-09)

APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT

APE 033 ngml (29-Dic-09)

Seguimiento del casoFecha Evento

Febrero

2010

Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo

No se miden niveles testosterona

Marzo

2011

APE 393 ngdL

Asx

Sep

2011

APE 1485 ngdL

Clinicamente asx

Sep

2011 a

May

2012

Docetaxel x 10

APE 32 ngdL

Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT

GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4

costilla clinicamente asx

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Mayo 2012

Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +

Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)

APE 161 ngdL

ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS

APE 72 ngdL Sepacute12 Asx

APE 669 ngdL Agoacute12 Asx

APE 667 ngdL Novacute12 Asx

APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol

APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene

APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT

Seguimiento del casoFecha Evento

Julio

2014

Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor

por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo

Previamente estaba con zolendronato

Agosto

2013

APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento

Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa

Marzo

2014

RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y

neumoniacutea obstructiva

BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente

para IHQ)

APE 141 ngdL

Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos

Agosto

2014

Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl

Respuesta completa pulmonar

Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2

Seguimiento del caso

Fecha Evento

ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS

APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab

APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos

APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios

APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual

APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion

no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT

Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica

Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion

Actualidad del Caso

Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten

con importantes secuelas de la QT y que

progresa a la abiraterona

Opciones de manejo

Cabazitaxel

Enzalutamida

Radio 223

Page 77: Cáncer de Próstata, tratamiento endocrino

E3805 ndash CHAARTED Treatment

STRATIFICATION

Extent of Mets

-High vs Low

Age

ge70 vs lt 70yo

ECOG PS

- 0-1 vs 2

CABgt 30 days

-Yes vs No

SRE Prevention

-Yes vs No

Prior Adjuvant ADT

le12 vs gt 12 months

R

A

N

D

O

M

I

Z

E

ARM A

ADT + Docetaxel

75mgm2 every 21

days for maximum

6 cycles

ARM B

ADT (androgen

deprivation therapy

alone)

Evaluate

every 3 weeks

while

receiving

docetaxel and

at week 24

then every 12

weeks

Evaluate

every 12

weeks

Follow for time

to progression

and overall

survival

Chemotherapy

at investigatorrsquos

discretion at

progression

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization

bull Intermittent ADT dosing was not allowed

bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone

Key Eligibility Criteria

bull Metastatic prostate cancer

ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue

bull Prior ADT limited to

ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24

months and no progression within 12 months of finish

bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)

bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and

neurological function suitable for docetaxel

bull No prior docetaxel

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33

improvement in median OS (with all versions)

High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases

(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Original Design

high volume only

First Revision allow

low volume

Final Design

Adjustment of

projected OS based

on new data

(S9346)

Sample size 568 600 780

Median OS

High volume ADT

24 months 24 months 33 months

(44 months in C-HT)

Median OS

Low volume ADT

Not enrolled 48 months 67 months

(89 months in C-HT)

with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)

Patient characteristics

ADT + Doc

(N=397)

ADT alone (N=393)

N N

Volume of Mets

Low 134 338 142 361

High 263 662 251 639

Gleason Score

4-6 21 59 21 61

7 96 269 82 239

8-10 240 672 240 700

Unknown 40 50

PSA (ngmL) at time of ADT start

Median 560 505

Range 04-85401 01-80560

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Primary endpoint Overall survival

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 397 101 296 576B 393 136 257 440

Pro

ba

bility

HR=061 (047-080) p=00003

Median OS

ADT + D 576 months

ADT alone 440 months

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Causes of Death

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)

N N

Due to prostate

cancer

84 832 112 836

Due to protocol Rx 1 10 0 00

Other cause 8 79 11 82

Unknown 8 79 11 82

Missing 0 2

Total 101 136

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 134 19 115 B 142 26 116

Pro

ba

bility

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 263 82 181 492B 251 110 141 322

Pro

bability

In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month

improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team

OS by extent of metastatic disease at start of ADT

High volume Low volume

p=00006

HR=060 (045-081)

Median OS

ADT + D 492 months

ADT alone 322 months

p=01398

HR=063 (034-117)

Median OS

ADT + D Not reached

ADT alone Not reached

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docetaxel

benefited all

subgroups

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docet

(N=397)

N

ADT alone (N=393)

N

Biochem Sympt Radiog PD145 174

Symptom or Radiograph PD93 133

Docetaxel 49 129

Other Chemotherapy

Cabazitaxel 43 29

Mitoxantrone ampor Platinum22 23

Hormonal Therapy

AbirateroneEnzalutamide92 79

Antiandrogenketoconazole87 99

Immunotherapy

Sipuleucel T 20 18

Radiotherapy 54 67

Therapy beyond progression

Conclusion

bull The combination of standard ADT and 6 cycles

of docetaxel significantly improved overall

survival compared to standard ADT alone in

men with hormone sensitive prostate cancer

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Clinical interpretation

bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an

appropriate option for men with metastatic prostate cancer

commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy

bull The benefit in patients with a high volume of metastases is

clear and justifies the treatment burden

ndash longer follow-up is required for patients with low volume

metastatic disease

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

TRATAMIENTO PERSONALIZADO

Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata

durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer

de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de

cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente

con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA

En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe

seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal

GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas

Caso Cliacutenico

Caacutencer Proacutestata

Dr Yamil Loacutepez Chuken

Datos Generales

NOMBRE JGJA GENERO

Masculino

EDAD 70 ANtildeOS

ORIGEN

Torreoacuten Coahuila

OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente

gerente sucursal bancaria

ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA

TABAQUISMO negativo OH (+)

social

Quiruacutergicos RTU 2007 ver

adelante

Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios

en 2004

Resto interrogado y negado

PEEA

Fecha Evento

Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con

facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo

meacutedico

Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal

RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)

Ago 2007Prostatectomiacutea Radical

Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)

Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento

Agosto

2007

Prostatectomiacutea Radical

HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no

componente neuroendocrino

Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm

Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica

loacutebulo derecho

Vesiacuteculas

SeminalesNo afectadas

Invasioacuten vascular Presente

Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula

Gleason 3+5 8

Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos

TNM pT3a N0 M0 EC III

PEEA

Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL

Sep 2007

RADIONCOLOGIacuteA

Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones

teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes

Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL

Sep 2008APE 151 ngdL

Se solicita GGO y estudios extensioacuten

Nov 2008APE 198 ngdL

GGO TT y US Abdomen negativos para AT

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia

Falla post Prostatectomiacutea

gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones

Falla post RT

Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir

Fenoacutemeno de rebote de PSA

Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE

post RT y post Cxacutes

Estudios complementarios de extensioacuten tumoral

Papel del PET CT colina

Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica

Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Nov

2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)

Enero

2009

APE 01 ngdL

TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria

Continua BAT

Enero

2009 a

Febrero

2010

APE 001 ngml (28-Ene-09)

APE 001 ngml (3-feb-09)

APE 001 ngml (6-May-09)

APE 002 ngml (1-Ago-09)

APE 009 ngml (29-Oct-09)

APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT

APE 033 ngml (29-Dic-09)

Seguimiento del casoFecha Evento

Febrero

2010

Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo

No se miden niveles testosterona

Marzo

2011

APE 393 ngdL

Asx

Sep

2011

APE 1485 ngdL

Clinicamente asx

Sep

2011 a

May

2012

Docetaxel x 10

APE 32 ngdL

Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT

GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4

costilla clinicamente asx

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Mayo 2012

Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +

Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)

APE 161 ngdL

ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS

APE 72 ngdL Sepacute12 Asx

APE 669 ngdL Agoacute12 Asx

APE 667 ngdL Novacute12 Asx

APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol

APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene

APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT

Seguimiento del casoFecha Evento

Julio

2014

Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor

por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo

Previamente estaba con zolendronato

Agosto

2013

APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento

Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa

Marzo

2014

RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y

neumoniacutea obstructiva

BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente

para IHQ)

APE 141 ngdL

Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos

Agosto

2014

Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl

Respuesta completa pulmonar

Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2

Seguimiento del caso

Fecha Evento

ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS

APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab

APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos

APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios

APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual

APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion

no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT

Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica

Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion

Actualidad del Caso

Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten

con importantes secuelas de la QT y que

progresa a la abiraterona

Opciones de manejo

Cabazitaxel

Enzalutamida

Radio 223

Page 78: Cáncer de Próstata, tratamiento endocrino

Key Eligibility Criteria

bull Metastatic prostate cancer

ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue

bull Prior ADT limited to

ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24

months and no progression within 12 months of finish

bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)

bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and

neurological function suitable for docetaxel

bull No prior docetaxel

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33

improvement in median OS (with all versions)

High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases

(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Original Design

high volume only

First Revision allow

low volume

Final Design

Adjustment of

projected OS based

on new data

(S9346)

Sample size 568 600 780

Median OS

High volume ADT

24 months 24 months 33 months

(44 months in C-HT)

Median OS

Low volume ADT

Not enrolled 48 months 67 months

(89 months in C-HT)

with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)

Patient characteristics

ADT + Doc

(N=397)

ADT alone (N=393)

N N

Volume of Mets

Low 134 338 142 361

High 263 662 251 639

Gleason Score

4-6 21 59 21 61

7 96 269 82 239

8-10 240 672 240 700

Unknown 40 50

PSA (ngmL) at time of ADT start

Median 560 505

Range 04-85401 01-80560

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Primary endpoint Overall survival

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 397 101 296 576B 393 136 257 440

Pro

ba

bility

HR=061 (047-080) p=00003

Median OS

ADT + D 576 months

ADT alone 440 months

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Causes of Death

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)

N N

Due to prostate

cancer

84 832 112 836

Due to protocol Rx 1 10 0 00

Other cause 8 79 11 82

Unknown 8 79 11 82

Missing 0 2

Total 101 136

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 134 19 115 B 142 26 116

Pro

ba

bility

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 263 82 181 492B 251 110 141 322

Pro

bability

In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month

improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team

OS by extent of metastatic disease at start of ADT

High volume Low volume

p=00006

HR=060 (045-081)

Median OS

ADT + D 492 months

ADT alone 322 months

p=01398

HR=063 (034-117)

Median OS

ADT + D Not reached

ADT alone Not reached

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docetaxel

benefited all

subgroups

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docet

(N=397)

N

ADT alone (N=393)

N

Biochem Sympt Radiog PD145 174

Symptom or Radiograph PD93 133

Docetaxel 49 129

Other Chemotherapy

Cabazitaxel 43 29

Mitoxantrone ampor Platinum22 23

Hormonal Therapy

AbirateroneEnzalutamide92 79

Antiandrogenketoconazole87 99

Immunotherapy

Sipuleucel T 20 18

Radiotherapy 54 67

Therapy beyond progression

Conclusion

bull The combination of standard ADT and 6 cycles

of docetaxel significantly improved overall

survival compared to standard ADT alone in

men with hormone sensitive prostate cancer

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Clinical interpretation

bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an

appropriate option for men with metastatic prostate cancer

commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy

bull The benefit in patients with a high volume of metastases is

clear and justifies the treatment burden

ndash longer follow-up is required for patients with low volume

metastatic disease

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

TRATAMIENTO PERSONALIZADO

Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata

durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer

de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de

cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente

con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA

En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe

seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal

GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas

Caso Cliacutenico

Caacutencer Proacutestata

Dr Yamil Loacutepez Chuken

Datos Generales

NOMBRE JGJA GENERO

Masculino

EDAD 70 ANtildeOS

ORIGEN

Torreoacuten Coahuila

OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente

gerente sucursal bancaria

ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA

TABAQUISMO negativo OH (+)

social

Quiruacutergicos RTU 2007 ver

adelante

Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios

en 2004

Resto interrogado y negado

PEEA

Fecha Evento

Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con

facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo

meacutedico

Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal

RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)

Ago 2007Prostatectomiacutea Radical

Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)

Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento

Agosto

2007

Prostatectomiacutea Radical

HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no

componente neuroendocrino

Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm

Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica

loacutebulo derecho

Vesiacuteculas

SeminalesNo afectadas

Invasioacuten vascular Presente

Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula

Gleason 3+5 8

Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos

TNM pT3a N0 M0 EC III

PEEA

Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL

Sep 2007

RADIONCOLOGIacuteA

Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones

teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes

Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL

Sep 2008APE 151 ngdL

Se solicita GGO y estudios extensioacuten

Nov 2008APE 198 ngdL

GGO TT y US Abdomen negativos para AT

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia

Falla post Prostatectomiacutea

gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones

Falla post RT

Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir

Fenoacutemeno de rebote de PSA

Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE

post RT y post Cxacutes

Estudios complementarios de extensioacuten tumoral

Papel del PET CT colina

Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica

Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Nov

2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)

Enero

2009

APE 01 ngdL

TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria

Continua BAT

Enero

2009 a

Febrero

2010

APE 001 ngml (28-Ene-09)

APE 001 ngml (3-feb-09)

APE 001 ngml (6-May-09)

APE 002 ngml (1-Ago-09)

APE 009 ngml (29-Oct-09)

APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT

APE 033 ngml (29-Dic-09)

Seguimiento del casoFecha Evento

Febrero

2010

Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo

No se miden niveles testosterona

Marzo

2011

APE 393 ngdL

Asx

Sep

2011

APE 1485 ngdL

Clinicamente asx

Sep

2011 a

May

2012

Docetaxel x 10

APE 32 ngdL

Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT

GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4

costilla clinicamente asx

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Mayo 2012

Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +

Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)

APE 161 ngdL

ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS

APE 72 ngdL Sepacute12 Asx

APE 669 ngdL Agoacute12 Asx

APE 667 ngdL Novacute12 Asx

APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol

APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene

APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT

Seguimiento del casoFecha Evento

Julio

2014

Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor

por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo

Previamente estaba con zolendronato

Agosto

2013

APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento

Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa

Marzo

2014

RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y

neumoniacutea obstructiva

BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente

para IHQ)

APE 141 ngdL

Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos

Agosto

2014

Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl

Respuesta completa pulmonar

Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2

Seguimiento del caso

Fecha Evento

ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS

APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab

APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos

APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios

APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual

APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion

no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT

Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica

Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion

Actualidad del Caso

Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten

con importantes secuelas de la QT y que

progresa a la abiraterona

Opciones de manejo

Cabazitaxel

Enzalutamida

Radio 223

Page 79: Cáncer de Próstata, tratamiento endocrino

Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33

improvement in median OS (with all versions)

High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases

(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Original Design

high volume only

First Revision allow

low volume

Final Design

Adjustment of

projected OS based

on new data

(S9346)

Sample size 568 600 780

Median OS

High volume ADT

24 months 24 months 33 months

(44 months in C-HT)

Median OS

Low volume ADT

Not enrolled 48 months 67 months

(89 months in C-HT)

with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)

Patient characteristics

ADT + Doc

(N=397)

ADT alone (N=393)

N N

Volume of Mets

Low 134 338 142 361

High 263 662 251 639

Gleason Score

4-6 21 59 21 61

7 96 269 82 239

8-10 240 672 240 700

Unknown 40 50

PSA (ngmL) at time of ADT start

Median 560 505

Range 04-85401 01-80560

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Primary endpoint Overall survival

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 397 101 296 576B 393 136 257 440

Pro

ba

bility

HR=061 (047-080) p=00003

Median OS

ADT + D 576 months

ADT alone 440 months

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Causes of Death

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)

N N

Due to prostate

cancer

84 832 112 836

Due to protocol Rx 1 10 0 00

Other cause 8 79 11 82

Unknown 8 79 11 82

Missing 0 2

Total 101 136

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 134 19 115 B 142 26 116

Pro

ba

bility

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 263 82 181 492B 251 110 141 322

Pro

bability

In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month

improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team

OS by extent of metastatic disease at start of ADT

High volume Low volume

p=00006

HR=060 (045-081)

Median OS

ADT + D 492 months

ADT alone 322 months

p=01398

HR=063 (034-117)

Median OS

ADT + D Not reached

ADT alone Not reached

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docetaxel

benefited all

subgroups

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docet

(N=397)

N

ADT alone (N=393)

N

Biochem Sympt Radiog PD145 174

Symptom or Radiograph PD93 133

Docetaxel 49 129

Other Chemotherapy

Cabazitaxel 43 29

Mitoxantrone ampor Platinum22 23

Hormonal Therapy

AbirateroneEnzalutamide92 79

Antiandrogenketoconazole87 99

Immunotherapy

Sipuleucel T 20 18

Radiotherapy 54 67

Therapy beyond progression

Conclusion

bull The combination of standard ADT and 6 cycles

of docetaxel significantly improved overall

survival compared to standard ADT alone in

men with hormone sensitive prostate cancer

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Clinical interpretation

bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an

appropriate option for men with metastatic prostate cancer

commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy

bull The benefit in patients with a high volume of metastases is

clear and justifies the treatment burden

ndash longer follow-up is required for patients with low volume

metastatic disease

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

TRATAMIENTO PERSONALIZADO

Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata

durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer

de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de

cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente

con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA

En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe

seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal

GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas

Caso Cliacutenico

Caacutencer Proacutestata

Dr Yamil Loacutepez Chuken

Datos Generales

NOMBRE JGJA GENERO

Masculino

EDAD 70 ANtildeOS

ORIGEN

Torreoacuten Coahuila

OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente

gerente sucursal bancaria

ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA

TABAQUISMO negativo OH (+)

social

Quiruacutergicos RTU 2007 ver

adelante

Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios

en 2004

Resto interrogado y negado

PEEA

Fecha Evento

Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con

facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo

meacutedico

Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal

RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)

Ago 2007Prostatectomiacutea Radical

Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)

Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento

Agosto

2007

Prostatectomiacutea Radical

HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no

componente neuroendocrino

Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm

Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica

loacutebulo derecho

Vesiacuteculas

SeminalesNo afectadas

Invasioacuten vascular Presente

Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula

Gleason 3+5 8

Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos

TNM pT3a N0 M0 EC III

PEEA

Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL

Sep 2007

RADIONCOLOGIacuteA

Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones

teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes

Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL

Sep 2008APE 151 ngdL

Se solicita GGO y estudios extensioacuten

Nov 2008APE 198 ngdL

GGO TT y US Abdomen negativos para AT

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia

Falla post Prostatectomiacutea

gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones

Falla post RT

Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir

Fenoacutemeno de rebote de PSA

Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE

post RT y post Cxacutes

Estudios complementarios de extensioacuten tumoral

Papel del PET CT colina

Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica

Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Nov

2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)

Enero

2009

APE 01 ngdL

TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria

Continua BAT

Enero

2009 a

Febrero

2010

APE 001 ngml (28-Ene-09)

APE 001 ngml (3-feb-09)

APE 001 ngml (6-May-09)

APE 002 ngml (1-Ago-09)

APE 009 ngml (29-Oct-09)

APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT

APE 033 ngml (29-Dic-09)

Seguimiento del casoFecha Evento

Febrero

2010

Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo

No se miden niveles testosterona

Marzo

2011

APE 393 ngdL

Asx

Sep

2011

APE 1485 ngdL

Clinicamente asx

Sep

2011 a

May

2012

Docetaxel x 10

APE 32 ngdL

Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT

GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4

costilla clinicamente asx

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Mayo 2012

Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +

Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)

APE 161 ngdL

ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS

APE 72 ngdL Sepacute12 Asx

APE 669 ngdL Agoacute12 Asx

APE 667 ngdL Novacute12 Asx

APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol

APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene

APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT

Seguimiento del casoFecha Evento

Julio

2014

Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor

por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo

Previamente estaba con zolendronato

Agosto

2013

APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento

Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa

Marzo

2014

RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y

neumoniacutea obstructiva

BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente

para IHQ)

APE 141 ngdL

Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos

Agosto

2014

Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl

Respuesta completa pulmonar

Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2

Seguimiento del caso

Fecha Evento

ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS

APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab

APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos

APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios

APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual

APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion

no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT

Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica

Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion

Actualidad del Caso

Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten

con importantes secuelas de la QT y que

progresa a la abiraterona

Opciones de manejo

Cabazitaxel

Enzalutamida

Radio 223

Page 80: Cáncer de Próstata, tratamiento endocrino

Patient characteristics

ADT + Doc

(N=397)

ADT alone (N=393)

N N

Volume of Mets

Low 134 338 142 361

High 263 662 251 639

Gleason Score

4-6 21 59 21 61

7 96 269 82 239

8-10 240 672 240 700

Unknown 40 50

PSA (ngmL) at time of ADT start

Median 560 505

Range 04-85401 01-80560

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Primary endpoint Overall survival

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 397 101 296 576B 393 136 257 440

Pro

ba

bility

HR=061 (047-080) p=00003

Median OS

ADT + D 576 months

ADT alone 440 months

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Causes of Death

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)

N N

Due to prostate

cancer

84 832 112 836

Due to protocol Rx 1 10 0 00

Other cause 8 79 11 82

Unknown 8 79 11 82

Missing 0 2

Total 101 136

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 134 19 115 B 142 26 116

Pro

ba

bility

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 263 82 181 492B 251 110 141 322

Pro

bability

In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month

improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team

OS by extent of metastatic disease at start of ADT

High volume Low volume

p=00006

HR=060 (045-081)

Median OS

ADT + D 492 months

ADT alone 322 months

p=01398

HR=063 (034-117)

Median OS

ADT + D Not reached

ADT alone Not reached

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docetaxel

benefited all

subgroups

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docet

(N=397)

N

ADT alone (N=393)

N

Biochem Sympt Radiog PD145 174

Symptom or Radiograph PD93 133

Docetaxel 49 129

Other Chemotherapy

Cabazitaxel 43 29

Mitoxantrone ampor Platinum22 23

Hormonal Therapy

AbirateroneEnzalutamide92 79

Antiandrogenketoconazole87 99

Immunotherapy

Sipuleucel T 20 18

Radiotherapy 54 67

Therapy beyond progression

Conclusion

bull The combination of standard ADT and 6 cycles

of docetaxel significantly improved overall

survival compared to standard ADT alone in

men with hormone sensitive prostate cancer

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Clinical interpretation

bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an

appropriate option for men with metastatic prostate cancer

commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy

bull The benefit in patients with a high volume of metastases is

clear and justifies the treatment burden

ndash longer follow-up is required for patients with low volume

metastatic disease

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

TRATAMIENTO PERSONALIZADO

Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata

durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer

de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de

cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente

con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA

En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe

seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal

GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas

Caso Cliacutenico

Caacutencer Proacutestata

Dr Yamil Loacutepez Chuken

Datos Generales

NOMBRE JGJA GENERO

Masculino

EDAD 70 ANtildeOS

ORIGEN

Torreoacuten Coahuila

OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente

gerente sucursal bancaria

ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA

TABAQUISMO negativo OH (+)

social

Quiruacutergicos RTU 2007 ver

adelante

Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios

en 2004

Resto interrogado y negado

PEEA

Fecha Evento

Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con

facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo

meacutedico

Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal

RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)

Ago 2007Prostatectomiacutea Radical

Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)

Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento

Agosto

2007

Prostatectomiacutea Radical

HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no

componente neuroendocrino

Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm

Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica

loacutebulo derecho

Vesiacuteculas

SeminalesNo afectadas

Invasioacuten vascular Presente

Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula

Gleason 3+5 8

Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos

TNM pT3a N0 M0 EC III

PEEA

Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL

Sep 2007

RADIONCOLOGIacuteA

Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones

teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes

Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL

Sep 2008APE 151 ngdL

Se solicita GGO y estudios extensioacuten

Nov 2008APE 198 ngdL

GGO TT y US Abdomen negativos para AT

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia

Falla post Prostatectomiacutea

gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones

Falla post RT

Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir

Fenoacutemeno de rebote de PSA

Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE

post RT y post Cxacutes

Estudios complementarios de extensioacuten tumoral

Papel del PET CT colina

Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica

Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Nov

2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)

Enero

2009

APE 01 ngdL

TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria

Continua BAT

Enero

2009 a

Febrero

2010

APE 001 ngml (28-Ene-09)

APE 001 ngml (3-feb-09)

APE 001 ngml (6-May-09)

APE 002 ngml (1-Ago-09)

APE 009 ngml (29-Oct-09)

APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT

APE 033 ngml (29-Dic-09)

Seguimiento del casoFecha Evento

Febrero

2010

Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo

No se miden niveles testosterona

Marzo

2011

APE 393 ngdL

Asx

Sep

2011

APE 1485 ngdL

Clinicamente asx

Sep

2011 a

May

2012

Docetaxel x 10

APE 32 ngdL

Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT

GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4

costilla clinicamente asx

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Mayo 2012

Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +

Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)

APE 161 ngdL

ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS

APE 72 ngdL Sepacute12 Asx

APE 669 ngdL Agoacute12 Asx

APE 667 ngdL Novacute12 Asx

APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol

APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene

APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT

Seguimiento del casoFecha Evento

Julio

2014

Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor

por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo

Previamente estaba con zolendronato

Agosto

2013

APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento

Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa

Marzo

2014

RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y

neumoniacutea obstructiva

BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente

para IHQ)

APE 141 ngdL

Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos

Agosto

2014

Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl

Respuesta completa pulmonar

Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2

Seguimiento del caso

Fecha Evento

ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS

APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab

APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos

APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios

APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual

APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion

no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT

Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica

Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion

Actualidad del Caso

Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten

con importantes secuelas de la QT y que

progresa a la abiraterona

Opciones de manejo

Cabazitaxel

Enzalutamida

Radio 223

Page 81: Cáncer de Próstata, tratamiento endocrino

Primary endpoint Overall survival

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 397 101 296 576B 393 136 257 440

Pro

ba

bility

HR=061 (047-080) p=00003

Median OS

ADT + D 576 months

ADT alone 440 months

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Causes of Death

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)

N N

Due to prostate

cancer

84 832 112 836

Due to protocol Rx 1 10 0 00

Other cause 8 79 11 82

Unknown 8 79 11 82

Missing 0 2

Total 101 136

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 134 19 115 B 142 26 116

Pro

ba

bility

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 263 82 181 492B 251 110 141 322

Pro

bability

In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month

improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team

OS by extent of metastatic disease at start of ADT

High volume Low volume

p=00006

HR=060 (045-081)

Median OS

ADT + D 492 months

ADT alone 322 months

p=01398

HR=063 (034-117)

Median OS

ADT + D Not reached

ADT alone Not reached

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docetaxel

benefited all

subgroups

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docet

(N=397)

N

ADT alone (N=393)

N

Biochem Sympt Radiog PD145 174

Symptom or Radiograph PD93 133

Docetaxel 49 129

Other Chemotherapy

Cabazitaxel 43 29

Mitoxantrone ampor Platinum22 23

Hormonal Therapy

AbirateroneEnzalutamide92 79

Antiandrogenketoconazole87 99

Immunotherapy

Sipuleucel T 20 18

Radiotherapy 54 67

Therapy beyond progression

Conclusion

bull The combination of standard ADT and 6 cycles

of docetaxel significantly improved overall

survival compared to standard ADT alone in

men with hormone sensitive prostate cancer

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Clinical interpretation

bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an

appropriate option for men with metastatic prostate cancer

commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy

bull The benefit in patients with a high volume of metastases is

clear and justifies the treatment burden

ndash longer follow-up is required for patients with low volume

metastatic disease

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

TRATAMIENTO PERSONALIZADO

Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata

durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer

de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de

cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente

con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA

En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe

seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal

GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas

Caso Cliacutenico

Caacutencer Proacutestata

Dr Yamil Loacutepez Chuken

Datos Generales

NOMBRE JGJA GENERO

Masculino

EDAD 70 ANtildeOS

ORIGEN

Torreoacuten Coahuila

OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente

gerente sucursal bancaria

ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA

TABAQUISMO negativo OH (+)

social

Quiruacutergicos RTU 2007 ver

adelante

Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios

en 2004

Resto interrogado y negado

PEEA

Fecha Evento

Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con

facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo

meacutedico

Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal

RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)

Ago 2007Prostatectomiacutea Radical

Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)

Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento

Agosto

2007

Prostatectomiacutea Radical

HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no

componente neuroendocrino

Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm

Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica

loacutebulo derecho

Vesiacuteculas

SeminalesNo afectadas

Invasioacuten vascular Presente

Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula

Gleason 3+5 8

Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos

TNM pT3a N0 M0 EC III

PEEA

Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL

Sep 2007

RADIONCOLOGIacuteA

Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones

teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes

Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL

Sep 2008APE 151 ngdL

Se solicita GGO y estudios extensioacuten

Nov 2008APE 198 ngdL

GGO TT y US Abdomen negativos para AT

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia

Falla post Prostatectomiacutea

gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones

Falla post RT

Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir

Fenoacutemeno de rebote de PSA

Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE

post RT y post Cxacutes

Estudios complementarios de extensioacuten tumoral

Papel del PET CT colina

Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica

Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Nov

2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)

Enero

2009

APE 01 ngdL

TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria

Continua BAT

Enero

2009 a

Febrero

2010

APE 001 ngml (28-Ene-09)

APE 001 ngml (3-feb-09)

APE 001 ngml (6-May-09)

APE 002 ngml (1-Ago-09)

APE 009 ngml (29-Oct-09)

APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT

APE 033 ngml (29-Dic-09)

Seguimiento del casoFecha Evento

Febrero

2010

Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo

No se miden niveles testosterona

Marzo

2011

APE 393 ngdL

Asx

Sep

2011

APE 1485 ngdL

Clinicamente asx

Sep

2011 a

May

2012

Docetaxel x 10

APE 32 ngdL

Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT

GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4

costilla clinicamente asx

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Mayo 2012

Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +

Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)

APE 161 ngdL

ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS

APE 72 ngdL Sepacute12 Asx

APE 669 ngdL Agoacute12 Asx

APE 667 ngdL Novacute12 Asx

APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol

APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene

APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT

Seguimiento del casoFecha Evento

Julio

2014

Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor

por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo

Previamente estaba con zolendronato

Agosto

2013

APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento

Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa

Marzo

2014

RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y

neumoniacutea obstructiva

BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente

para IHQ)

APE 141 ngdL

Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos

Agosto

2014

Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl

Respuesta completa pulmonar

Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2

Seguimiento del caso

Fecha Evento

ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS

APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab

APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos

APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios

APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual

APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion

no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT

Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica

Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion

Actualidad del Caso

Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten

con importantes secuelas de la QT y que

progresa a la abiraterona

Opciones de manejo

Cabazitaxel

Enzalutamida

Radio 223

Page 82: Cáncer de Próstata, tratamiento endocrino

Causes of Death

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)

N N

Due to prostate

cancer

84 832 112 836

Due to protocol Rx 1 10 0 00

Other cause 8 79 11 82

Unknown 8 79 11 82

Missing 0 2

Total 101 136

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 134 19 115 B 142 26 116

Pro

ba

bility

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 263 82 181 492B 251 110 141 322

Pro

bability

In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month

improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team

OS by extent of metastatic disease at start of ADT

High volume Low volume

p=00006

HR=060 (045-081)

Median OS

ADT + D 492 months

ADT alone 322 months

p=01398

HR=063 (034-117)

Median OS

ADT + D Not reached

ADT alone Not reached

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docetaxel

benefited all

subgroups

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docet

(N=397)

N

ADT alone (N=393)

N

Biochem Sympt Radiog PD145 174

Symptom or Radiograph PD93 133

Docetaxel 49 129

Other Chemotherapy

Cabazitaxel 43 29

Mitoxantrone ampor Platinum22 23

Hormonal Therapy

AbirateroneEnzalutamide92 79

Antiandrogenketoconazole87 99

Immunotherapy

Sipuleucel T 20 18

Radiotherapy 54 67

Therapy beyond progression

Conclusion

bull The combination of standard ADT and 6 cycles

of docetaxel significantly improved overall

survival compared to standard ADT alone in

men with hormone sensitive prostate cancer

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Clinical interpretation

bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an

appropriate option for men with metastatic prostate cancer

commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy

bull The benefit in patients with a high volume of metastases is

clear and justifies the treatment burden

ndash longer follow-up is required for patients with low volume

metastatic disease

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

TRATAMIENTO PERSONALIZADO

Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata

durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer

de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de

cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente

con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA

En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe

seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal

GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas

Caso Cliacutenico

Caacutencer Proacutestata

Dr Yamil Loacutepez Chuken

Datos Generales

NOMBRE JGJA GENERO

Masculino

EDAD 70 ANtildeOS

ORIGEN

Torreoacuten Coahuila

OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente

gerente sucursal bancaria

ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA

TABAQUISMO negativo OH (+)

social

Quiruacutergicos RTU 2007 ver

adelante

Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios

en 2004

Resto interrogado y negado

PEEA

Fecha Evento

Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con

facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo

meacutedico

Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal

RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)

Ago 2007Prostatectomiacutea Radical

Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)

Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento

Agosto

2007

Prostatectomiacutea Radical

HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no

componente neuroendocrino

Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm

Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica

loacutebulo derecho

Vesiacuteculas

SeminalesNo afectadas

Invasioacuten vascular Presente

Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula

Gleason 3+5 8

Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos

TNM pT3a N0 M0 EC III

PEEA

Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL

Sep 2007

RADIONCOLOGIacuteA

Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones

teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes

Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL

Sep 2008APE 151 ngdL

Se solicita GGO y estudios extensioacuten

Nov 2008APE 198 ngdL

GGO TT y US Abdomen negativos para AT

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia

Falla post Prostatectomiacutea

gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones

Falla post RT

Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir

Fenoacutemeno de rebote de PSA

Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE

post RT y post Cxacutes

Estudios complementarios de extensioacuten tumoral

Papel del PET CT colina

Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica

Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Nov

2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)

Enero

2009

APE 01 ngdL

TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria

Continua BAT

Enero

2009 a

Febrero

2010

APE 001 ngml (28-Ene-09)

APE 001 ngml (3-feb-09)

APE 001 ngml (6-May-09)

APE 002 ngml (1-Ago-09)

APE 009 ngml (29-Oct-09)

APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT

APE 033 ngml (29-Dic-09)

Seguimiento del casoFecha Evento

Febrero

2010

Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo

No se miden niveles testosterona

Marzo

2011

APE 393 ngdL

Asx

Sep

2011

APE 1485 ngdL

Clinicamente asx

Sep

2011 a

May

2012

Docetaxel x 10

APE 32 ngdL

Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT

GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4

costilla clinicamente asx

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Mayo 2012

Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +

Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)

APE 161 ngdL

ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS

APE 72 ngdL Sepacute12 Asx

APE 669 ngdL Agoacute12 Asx

APE 667 ngdL Novacute12 Asx

APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol

APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene

APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT

Seguimiento del casoFecha Evento

Julio

2014

Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor

por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo

Previamente estaba con zolendronato

Agosto

2013

APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento

Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa

Marzo

2014

RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y

neumoniacutea obstructiva

BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente

para IHQ)

APE 141 ngdL

Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos

Agosto

2014

Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl

Respuesta completa pulmonar

Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2

Seguimiento del caso

Fecha Evento

ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS

APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab

APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos

APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios

APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual

APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion

no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT

Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica

Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion

Actualidad del Caso

Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten

con importantes secuelas de la QT y que

progresa a la abiraterona

Opciones de manejo

Cabazitaxel

Enzalutamida

Radio 223

Page 83: Cáncer de Próstata, tratamiento endocrino

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 134 19 115 B 142 26 116

Pro

ba

bility

00

01

02

03

04

05

06

07

08

09

10

OS (Months)

0 12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL

A 263 82 181 492B 251 110 141 322

Pro

bability

In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month

improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team

OS by extent of metastatic disease at start of ADT

High volume Low volume

p=00006

HR=060 (045-081)

Median OS

ADT + D 492 months

ADT alone 322 months

p=01398

HR=063 (034-117)

Median OS

ADT + D Not reached

ADT alone Not reached

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docetaxel

benefited all

subgroups

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docet

(N=397)

N

ADT alone (N=393)

N

Biochem Sympt Radiog PD145 174

Symptom or Radiograph PD93 133

Docetaxel 49 129

Other Chemotherapy

Cabazitaxel 43 29

Mitoxantrone ampor Platinum22 23

Hormonal Therapy

AbirateroneEnzalutamide92 79

Antiandrogenketoconazole87 99

Immunotherapy

Sipuleucel T 20 18

Radiotherapy 54 67

Therapy beyond progression

Conclusion

bull The combination of standard ADT and 6 cycles

of docetaxel significantly improved overall

survival compared to standard ADT alone in

men with hormone sensitive prostate cancer

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Clinical interpretation

bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an

appropriate option for men with metastatic prostate cancer

commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy

bull The benefit in patients with a high volume of metastases is

clear and justifies the treatment burden

ndash longer follow-up is required for patients with low volume

metastatic disease

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

TRATAMIENTO PERSONALIZADO

Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata

durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer

de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de

cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente

con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA

En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe

seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal

GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas

Caso Cliacutenico

Caacutencer Proacutestata

Dr Yamil Loacutepez Chuken

Datos Generales

NOMBRE JGJA GENERO

Masculino

EDAD 70 ANtildeOS

ORIGEN

Torreoacuten Coahuila

OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente

gerente sucursal bancaria

ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA

TABAQUISMO negativo OH (+)

social

Quiruacutergicos RTU 2007 ver

adelante

Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios

en 2004

Resto interrogado y negado

PEEA

Fecha Evento

Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con

facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo

meacutedico

Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal

RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)

Ago 2007Prostatectomiacutea Radical

Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)

Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento

Agosto

2007

Prostatectomiacutea Radical

HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no

componente neuroendocrino

Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm

Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica

loacutebulo derecho

Vesiacuteculas

SeminalesNo afectadas

Invasioacuten vascular Presente

Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula

Gleason 3+5 8

Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos

TNM pT3a N0 M0 EC III

PEEA

Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL

Sep 2007

RADIONCOLOGIacuteA

Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones

teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes

Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL

Sep 2008APE 151 ngdL

Se solicita GGO y estudios extensioacuten

Nov 2008APE 198 ngdL

GGO TT y US Abdomen negativos para AT

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia

Falla post Prostatectomiacutea

gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones

Falla post RT

Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir

Fenoacutemeno de rebote de PSA

Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE

post RT y post Cxacutes

Estudios complementarios de extensioacuten tumoral

Papel del PET CT colina

Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica

Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Nov

2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)

Enero

2009

APE 01 ngdL

TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria

Continua BAT

Enero

2009 a

Febrero

2010

APE 001 ngml (28-Ene-09)

APE 001 ngml (3-feb-09)

APE 001 ngml (6-May-09)

APE 002 ngml (1-Ago-09)

APE 009 ngml (29-Oct-09)

APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT

APE 033 ngml (29-Dic-09)

Seguimiento del casoFecha Evento

Febrero

2010

Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo

No se miden niveles testosterona

Marzo

2011

APE 393 ngdL

Asx

Sep

2011

APE 1485 ngdL

Clinicamente asx

Sep

2011 a

May

2012

Docetaxel x 10

APE 32 ngdL

Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT

GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4

costilla clinicamente asx

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Mayo 2012

Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +

Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)

APE 161 ngdL

ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS

APE 72 ngdL Sepacute12 Asx

APE 669 ngdL Agoacute12 Asx

APE 667 ngdL Novacute12 Asx

APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol

APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene

APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT

Seguimiento del casoFecha Evento

Julio

2014

Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor

por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo

Previamente estaba con zolendronato

Agosto

2013

APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento

Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa

Marzo

2014

RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y

neumoniacutea obstructiva

BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente

para IHQ)

APE 141 ngdL

Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos

Agosto

2014

Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl

Respuesta completa pulmonar

Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2

Seguimiento del caso

Fecha Evento

ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS

APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab

APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos

APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios

APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual

APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion

no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT

Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica

Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion

Actualidad del Caso

Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten

con importantes secuelas de la QT y que

progresa a la abiraterona

Opciones de manejo

Cabazitaxel

Enzalutamida

Radio 223

Page 84: Cáncer de Próstata, tratamiento endocrino

ADT + Docetaxel

benefited all

subgroups

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docet

(N=397)

N

ADT alone (N=393)

N

Biochem Sympt Radiog PD145 174

Symptom or Radiograph PD93 133

Docetaxel 49 129

Other Chemotherapy

Cabazitaxel 43 29

Mitoxantrone ampor Platinum22 23

Hormonal Therapy

AbirateroneEnzalutamide92 79

Antiandrogenketoconazole87 99

Immunotherapy

Sipuleucel T 20 18

Radiotherapy 54 67

Therapy beyond progression

Conclusion

bull The combination of standard ADT and 6 cycles

of docetaxel significantly improved overall

survival compared to standard ADT alone in

men with hormone sensitive prostate cancer

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Clinical interpretation

bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an

appropriate option for men with metastatic prostate cancer

commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy

bull The benefit in patients with a high volume of metastases is

clear and justifies the treatment burden

ndash longer follow-up is required for patients with low volume

metastatic disease

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

TRATAMIENTO PERSONALIZADO

Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata

durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer

de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de

cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente

con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA

En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe

seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal

GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas

Caso Cliacutenico

Caacutencer Proacutestata

Dr Yamil Loacutepez Chuken

Datos Generales

NOMBRE JGJA GENERO

Masculino

EDAD 70 ANtildeOS

ORIGEN

Torreoacuten Coahuila

OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente

gerente sucursal bancaria

ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA

TABAQUISMO negativo OH (+)

social

Quiruacutergicos RTU 2007 ver

adelante

Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios

en 2004

Resto interrogado y negado

PEEA

Fecha Evento

Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con

facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo

meacutedico

Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal

RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)

Ago 2007Prostatectomiacutea Radical

Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)

Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento

Agosto

2007

Prostatectomiacutea Radical

HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no

componente neuroendocrino

Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm

Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica

loacutebulo derecho

Vesiacuteculas

SeminalesNo afectadas

Invasioacuten vascular Presente

Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula

Gleason 3+5 8

Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos

TNM pT3a N0 M0 EC III

PEEA

Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL

Sep 2007

RADIONCOLOGIacuteA

Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones

teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes

Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL

Sep 2008APE 151 ngdL

Se solicita GGO y estudios extensioacuten

Nov 2008APE 198 ngdL

GGO TT y US Abdomen negativos para AT

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia

Falla post Prostatectomiacutea

gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones

Falla post RT

Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir

Fenoacutemeno de rebote de PSA

Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE

post RT y post Cxacutes

Estudios complementarios de extensioacuten tumoral

Papel del PET CT colina

Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica

Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Nov

2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)

Enero

2009

APE 01 ngdL

TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria

Continua BAT

Enero

2009 a

Febrero

2010

APE 001 ngml (28-Ene-09)

APE 001 ngml (3-feb-09)

APE 001 ngml (6-May-09)

APE 002 ngml (1-Ago-09)

APE 009 ngml (29-Oct-09)

APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT

APE 033 ngml (29-Dic-09)

Seguimiento del casoFecha Evento

Febrero

2010

Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo

No se miden niveles testosterona

Marzo

2011

APE 393 ngdL

Asx

Sep

2011

APE 1485 ngdL

Clinicamente asx

Sep

2011 a

May

2012

Docetaxel x 10

APE 32 ngdL

Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT

GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4

costilla clinicamente asx

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Mayo 2012

Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +

Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)

APE 161 ngdL

ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS

APE 72 ngdL Sepacute12 Asx

APE 669 ngdL Agoacute12 Asx

APE 667 ngdL Novacute12 Asx

APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol

APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene

APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT

Seguimiento del casoFecha Evento

Julio

2014

Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor

por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo

Previamente estaba con zolendronato

Agosto

2013

APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento

Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa

Marzo

2014

RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y

neumoniacutea obstructiva

BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente

para IHQ)

APE 141 ngdL

Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos

Agosto

2014

Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl

Respuesta completa pulmonar

Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2

Seguimiento del caso

Fecha Evento

ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS

APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab

APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos

APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios

APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual

APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion

no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT

Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica

Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion

Actualidad del Caso

Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten

con importantes secuelas de la QT y que

progresa a la abiraterona

Opciones de manejo

Cabazitaxel

Enzalutamida

Radio 223

Page 85: Cáncer de Próstata, tratamiento endocrino

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

ADT + Docet

(N=397)

N

ADT alone (N=393)

N

Biochem Sympt Radiog PD145 174

Symptom or Radiograph PD93 133

Docetaxel 49 129

Other Chemotherapy

Cabazitaxel 43 29

Mitoxantrone ampor Platinum22 23

Hormonal Therapy

AbirateroneEnzalutamide92 79

Antiandrogenketoconazole87 99

Immunotherapy

Sipuleucel T 20 18

Radiotherapy 54 67

Therapy beyond progression

Conclusion

bull The combination of standard ADT and 6 cycles

of docetaxel significantly improved overall

survival compared to standard ADT alone in

men with hormone sensitive prostate cancer

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Clinical interpretation

bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an

appropriate option for men with metastatic prostate cancer

commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy

bull The benefit in patients with a high volume of metastases is

clear and justifies the treatment burden

ndash longer follow-up is required for patients with low volume

metastatic disease

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

TRATAMIENTO PERSONALIZADO

Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata

durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer

de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de

cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente

con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA

En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe

seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal

GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas

Caso Cliacutenico

Caacutencer Proacutestata

Dr Yamil Loacutepez Chuken

Datos Generales

NOMBRE JGJA GENERO

Masculino

EDAD 70 ANtildeOS

ORIGEN

Torreoacuten Coahuila

OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente

gerente sucursal bancaria

ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA

TABAQUISMO negativo OH (+)

social

Quiruacutergicos RTU 2007 ver

adelante

Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios

en 2004

Resto interrogado y negado

PEEA

Fecha Evento

Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con

facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo

meacutedico

Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal

RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)

Ago 2007Prostatectomiacutea Radical

Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)

Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento

Agosto

2007

Prostatectomiacutea Radical

HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no

componente neuroendocrino

Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm

Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica

loacutebulo derecho

Vesiacuteculas

SeminalesNo afectadas

Invasioacuten vascular Presente

Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula

Gleason 3+5 8

Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos

TNM pT3a N0 M0 EC III

PEEA

Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL

Sep 2007

RADIONCOLOGIacuteA

Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones

teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes

Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL

Sep 2008APE 151 ngdL

Se solicita GGO y estudios extensioacuten

Nov 2008APE 198 ngdL

GGO TT y US Abdomen negativos para AT

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia

Falla post Prostatectomiacutea

gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones

Falla post RT

Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir

Fenoacutemeno de rebote de PSA

Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE

post RT y post Cxacutes

Estudios complementarios de extensioacuten tumoral

Papel del PET CT colina

Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica

Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Nov

2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)

Enero

2009

APE 01 ngdL

TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria

Continua BAT

Enero

2009 a

Febrero

2010

APE 001 ngml (28-Ene-09)

APE 001 ngml (3-feb-09)

APE 001 ngml (6-May-09)

APE 002 ngml (1-Ago-09)

APE 009 ngml (29-Oct-09)

APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT

APE 033 ngml (29-Dic-09)

Seguimiento del casoFecha Evento

Febrero

2010

Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo

No se miden niveles testosterona

Marzo

2011

APE 393 ngdL

Asx

Sep

2011

APE 1485 ngdL

Clinicamente asx

Sep

2011 a

May

2012

Docetaxel x 10

APE 32 ngdL

Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT

GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4

costilla clinicamente asx

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Mayo 2012

Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +

Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)

APE 161 ngdL

ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS

APE 72 ngdL Sepacute12 Asx

APE 669 ngdL Agoacute12 Asx

APE 667 ngdL Novacute12 Asx

APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol

APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene

APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT

Seguimiento del casoFecha Evento

Julio

2014

Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor

por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo

Previamente estaba con zolendronato

Agosto

2013

APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento

Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa

Marzo

2014

RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y

neumoniacutea obstructiva

BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente

para IHQ)

APE 141 ngdL

Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos

Agosto

2014

Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl

Respuesta completa pulmonar

Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2

Seguimiento del caso

Fecha Evento

ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS

APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab

APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos

APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios

APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual

APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion

no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT

Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica

Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion

Actualidad del Caso

Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten

con importantes secuelas de la QT y que

progresa a la abiraterona

Opciones de manejo

Cabazitaxel

Enzalutamida

Radio 223

Page 86: Cáncer de Próstata, tratamiento endocrino

Conclusion

bull The combination of standard ADT and 6 cycles

of docetaxel significantly improved overall

survival compared to standard ADT alone in

men with hormone sensitive prostate cancer

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

Clinical interpretation

bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an

appropriate option for men with metastatic prostate cancer

commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy

bull The benefit in patients with a high volume of metastases is

clear and justifies the treatment burden

ndash longer follow-up is required for patients with low volume

metastatic disease

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

TRATAMIENTO PERSONALIZADO

Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata

durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer

de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de

cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente

con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA

En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe

seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal

GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas

Caso Cliacutenico

Caacutencer Proacutestata

Dr Yamil Loacutepez Chuken

Datos Generales

NOMBRE JGJA GENERO

Masculino

EDAD 70 ANtildeOS

ORIGEN

Torreoacuten Coahuila

OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente

gerente sucursal bancaria

ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA

TABAQUISMO negativo OH (+)

social

Quiruacutergicos RTU 2007 ver

adelante

Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios

en 2004

Resto interrogado y negado

PEEA

Fecha Evento

Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con

facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo

meacutedico

Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal

RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)

Ago 2007Prostatectomiacutea Radical

Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)

Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento

Agosto

2007

Prostatectomiacutea Radical

HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no

componente neuroendocrino

Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm

Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica

loacutebulo derecho

Vesiacuteculas

SeminalesNo afectadas

Invasioacuten vascular Presente

Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula

Gleason 3+5 8

Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos

TNM pT3a N0 M0 EC III

PEEA

Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL

Sep 2007

RADIONCOLOGIacuteA

Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones

teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes

Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL

Sep 2008APE 151 ngdL

Se solicita GGO y estudios extensioacuten

Nov 2008APE 198 ngdL

GGO TT y US Abdomen negativos para AT

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia

Falla post Prostatectomiacutea

gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones

Falla post RT

Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir

Fenoacutemeno de rebote de PSA

Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE

post RT y post Cxacutes

Estudios complementarios de extensioacuten tumoral

Papel del PET CT colina

Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica

Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Nov

2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)

Enero

2009

APE 01 ngdL

TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria

Continua BAT

Enero

2009 a

Febrero

2010

APE 001 ngml (28-Ene-09)

APE 001 ngml (3-feb-09)

APE 001 ngml (6-May-09)

APE 002 ngml (1-Ago-09)

APE 009 ngml (29-Oct-09)

APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT

APE 033 ngml (29-Dic-09)

Seguimiento del casoFecha Evento

Febrero

2010

Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo

No se miden niveles testosterona

Marzo

2011

APE 393 ngdL

Asx

Sep

2011

APE 1485 ngdL

Clinicamente asx

Sep

2011 a

May

2012

Docetaxel x 10

APE 32 ngdL

Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT

GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4

costilla clinicamente asx

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Mayo 2012

Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +

Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)

APE 161 ngdL

ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS

APE 72 ngdL Sepacute12 Asx

APE 669 ngdL Agoacute12 Asx

APE 667 ngdL Novacute12 Asx

APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol

APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene

APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT

Seguimiento del casoFecha Evento

Julio

2014

Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor

por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo

Previamente estaba con zolendronato

Agosto

2013

APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento

Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa

Marzo

2014

RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y

neumoniacutea obstructiva

BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente

para IHQ)

APE 141 ngdL

Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos

Agosto

2014

Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl

Respuesta completa pulmonar

Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2

Seguimiento del caso

Fecha Evento

ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS

APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab

APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos

APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios

APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual

APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion

no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT

Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica

Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion

Actualidad del Caso

Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten

con importantes secuelas de la QT y que

progresa a la abiraterona

Opciones de manejo

Cabazitaxel

Enzalutamida

Radio 223

Page 87: Cáncer de Próstata, tratamiento endocrino

Clinical interpretation

bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an

appropriate option for men with metastatic prostate cancer

commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy

bull The benefit in patients with a high volume of metastases is

clear and justifies the treatment burden

ndash longer follow-up is required for patients with low volume

metastatic disease

Presented by Christopher J Sweeney MBBS

TRATAMIENTO PERSONALIZADO

Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata

durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer

de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de

cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente

con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA

En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe

seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal

GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas

Caso Cliacutenico

Caacutencer Proacutestata

Dr Yamil Loacutepez Chuken

Datos Generales

NOMBRE JGJA GENERO

Masculino

EDAD 70 ANtildeOS

ORIGEN

Torreoacuten Coahuila

OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente

gerente sucursal bancaria

ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA

TABAQUISMO negativo OH (+)

social

Quiruacutergicos RTU 2007 ver

adelante

Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios

en 2004

Resto interrogado y negado

PEEA

Fecha Evento

Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con

facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo

meacutedico

Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal

RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)

Ago 2007Prostatectomiacutea Radical

Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)

Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento

Agosto

2007

Prostatectomiacutea Radical

HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no

componente neuroendocrino

Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm

Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica

loacutebulo derecho

Vesiacuteculas

SeminalesNo afectadas

Invasioacuten vascular Presente

Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula

Gleason 3+5 8

Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos

TNM pT3a N0 M0 EC III

PEEA

Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL

Sep 2007

RADIONCOLOGIacuteA

Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones

teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes

Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL

Sep 2008APE 151 ngdL

Se solicita GGO y estudios extensioacuten

Nov 2008APE 198 ngdL

GGO TT y US Abdomen negativos para AT

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia

Falla post Prostatectomiacutea

gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones

Falla post RT

Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir

Fenoacutemeno de rebote de PSA

Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE

post RT y post Cxacutes

Estudios complementarios de extensioacuten tumoral

Papel del PET CT colina

Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica

Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Nov

2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)

Enero

2009

APE 01 ngdL

TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria

Continua BAT

Enero

2009 a

Febrero

2010

APE 001 ngml (28-Ene-09)

APE 001 ngml (3-feb-09)

APE 001 ngml (6-May-09)

APE 002 ngml (1-Ago-09)

APE 009 ngml (29-Oct-09)

APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT

APE 033 ngml (29-Dic-09)

Seguimiento del casoFecha Evento

Febrero

2010

Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo

No se miden niveles testosterona

Marzo

2011

APE 393 ngdL

Asx

Sep

2011

APE 1485 ngdL

Clinicamente asx

Sep

2011 a

May

2012

Docetaxel x 10

APE 32 ngdL

Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT

GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4

costilla clinicamente asx

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Mayo 2012

Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +

Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)

APE 161 ngdL

ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS

APE 72 ngdL Sepacute12 Asx

APE 669 ngdL Agoacute12 Asx

APE 667 ngdL Novacute12 Asx

APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol

APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene

APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT

Seguimiento del casoFecha Evento

Julio

2014

Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor

por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo

Previamente estaba con zolendronato

Agosto

2013

APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento

Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa

Marzo

2014

RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y

neumoniacutea obstructiva

BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente

para IHQ)

APE 141 ngdL

Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos

Agosto

2014

Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl

Respuesta completa pulmonar

Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2

Seguimiento del caso

Fecha Evento

ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS

APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab

APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos

APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios

APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual

APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion

no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT

Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica

Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion

Actualidad del Caso

Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten

con importantes secuelas de la QT y que

progresa a la abiraterona

Opciones de manejo

Cabazitaxel

Enzalutamida

Radio 223

Page 88: Cáncer de Próstata, tratamiento endocrino

TRATAMIENTO PERSONALIZADO

Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata

durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer

de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de

cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente

con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA

En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe

seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal

GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA

Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas

Caso Cliacutenico

Caacutencer Proacutestata

Dr Yamil Loacutepez Chuken

Datos Generales

NOMBRE JGJA GENERO

Masculino

EDAD 70 ANtildeOS

ORIGEN

Torreoacuten Coahuila

OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente

gerente sucursal bancaria

ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA

TABAQUISMO negativo OH (+)

social

Quiruacutergicos RTU 2007 ver

adelante

Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios

en 2004

Resto interrogado y negado

PEEA

Fecha Evento

Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con

facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo

meacutedico

Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal

RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)

Ago 2007Prostatectomiacutea Radical

Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)

Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento

Agosto

2007

Prostatectomiacutea Radical

HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no

componente neuroendocrino

Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm

Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica

loacutebulo derecho

Vesiacuteculas

SeminalesNo afectadas

Invasioacuten vascular Presente

Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula

Gleason 3+5 8

Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos

TNM pT3a N0 M0 EC III

PEEA

Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL

Sep 2007

RADIONCOLOGIacuteA

Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones

teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes

Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL

Sep 2008APE 151 ngdL

Se solicita GGO y estudios extensioacuten

Nov 2008APE 198 ngdL

GGO TT y US Abdomen negativos para AT

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia

Falla post Prostatectomiacutea

gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones

Falla post RT

Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir

Fenoacutemeno de rebote de PSA

Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE

post RT y post Cxacutes

Estudios complementarios de extensioacuten tumoral

Papel del PET CT colina

Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica

Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Nov

2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)

Enero

2009

APE 01 ngdL

TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria

Continua BAT

Enero

2009 a

Febrero

2010

APE 001 ngml (28-Ene-09)

APE 001 ngml (3-feb-09)

APE 001 ngml (6-May-09)

APE 002 ngml (1-Ago-09)

APE 009 ngml (29-Oct-09)

APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT

APE 033 ngml (29-Dic-09)

Seguimiento del casoFecha Evento

Febrero

2010

Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo

No se miden niveles testosterona

Marzo

2011

APE 393 ngdL

Asx

Sep

2011

APE 1485 ngdL

Clinicamente asx

Sep

2011 a

May

2012

Docetaxel x 10

APE 32 ngdL

Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT

GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4

costilla clinicamente asx

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Mayo 2012

Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +

Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)

APE 161 ngdL

ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS

APE 72 ngdL Sepacute12 Asx

APE 669 ngdL Agoacute12 Asx

APE 667 ngdL Novacute12 Asx

APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol

APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene

APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT

Seguimiento del casoFecha Evento

Julio

2014

Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor

por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo

Previamente estaba con zolendronato

Agosto

2013

APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento

Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa

Marzo

2014

RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y

neumoniacutea obstructiva

BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente

para IHQ)

APE 141 ngdL

Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos

Agosto

2014

Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl

Respuesta completa pulmonar

Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2

Seguimiento del caso

Fecha Evento

ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS

APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab

APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos

APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios

APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual

APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion

no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT

Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica

Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion

Actualidad del Caso

Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten

con importantes secuelas de la QT y que

progresa a la abiraterona

Opciones de manejo

Cabazitaxel

Enzalutamida

Radio 223

Page 89: Cáncer de Próstata, tratamiento endocrino

Caso Cliacutenico

Caacutencer Proacutestata

Dr Yamil Loacutepez Chuken

Datos Generales

NOMBRE JGJA GENERO

Masculino

EDAD 70 ANtildeOS

ORIGEN

Torreoacuten Coahuila

OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente

gerente sucursal bancaria

ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA

TABAQUISMO negativo OH (+)

social

Quiruacutergicos RTU 2007 ver

adelante

Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios

en 2004

Resto interrogado y negado

PEEA

Fecha Evento

Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con

facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo

meacutedico

Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal

RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)

Ago 2007Prostatectomiacutea Radical

Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)

Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento

Agosto

2007

Prostatectomiacutea Radical

HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no

componente neuroendocrino

Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm

Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica

loacutebulo derecho

Vesiacuteculas

SeminalesNo afectadas

Invasioacuten vascular Presente

Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula

Gleason 3+5 8

Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos

TNM pT3a N0 M0 EC III

PEEA

Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL

Sep 2007

RADIONCOLOGIacuteA

Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones

teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes

Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL

Sep 2008APE 151 ngdL

Se solicita GGO y estudios extensioacuten

Nov 2008APE 198 ngdL

GGO TT y US Abdomen negativos para AT

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia

Falla post Prostatectomiacutea

gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones

Falla post RT

Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir

Fenoacutemeno de rebote de PSA

Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE

post RT y post Cxacutes

Estudios complementarios de extensioacuten tumoral

Papel del PET CT colina

Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica

Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Nov

2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)

Enero

2009

APE 01 ngdL

TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria

Continua BAT

Enero

2009 a

Febrero

2010

APE 001 ngml (28-Ene-09)

APE 001 ngml (3-feb-09)

APE 001 ngml (6-May-09)

APE 002 ngml (1-Ago-09)

APE 009 ngml (29-Oct-09)

APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT

APE 033 ngml (29-Dic-09)

Seguimiento del casoFecha Evento

Febrero

2010

Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo

No se miden niveles testosterona

Marzo

2011

APE 393 ngdL

Asx

Sep

2011

APE 1485 ngdL

Clinicamente asx

Sep

2011 a

May

2012

Docetaxel x 10

APE 32 ngdL

Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT

GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4

costilla clinicamente asx

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Mayo 2012

Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +

Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)

APE 161 ngdL

ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS

APE 72 ngdL Sepacute12 Asx

APE 669 ngdL Agoacute12 Asx

APE 667 ngdL Novacute12 Asx

APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol

APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene

APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT

Seguimiento del casoFecha Evento

Julio

2014

Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor

por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo

Previamente estaba con zolendronato

Agosto

2013

APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento

Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa

Marzo

2014

RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y

neumoniacutea obstructiva

BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente

para IHQ)

APE 141 ngdL

Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos

Agosto

2014

Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl

Respuesta completa pulmonar

Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2

Seguimiento del caso

Fecha Evento

ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS

APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab

APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos

APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios

APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual

APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion

no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT

Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica

Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion

Actualidad del Caso

Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten

con importantes secuelas de la QT y que

progresa a la abiraterona

Opciones de manejo

Cabazitaxel

Enzalutamida

Radio 223

Page 90: Cáncer de Próstata, tratamiento endocrino

Datos Generales

NOMBRE JGJA GENERO

Masculino

EDAD 70 ANtildeOS

ORIGEN

Torreoacuten Coahuila

OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente

gerente sucursal bancaria

ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA

TABAQUISMO negativo OH (+)

social

Quiruacutergicos RTU 2007 ver

adelante

Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios

en 2004

Resto interrogado y negado

PEEA

Fecha Evento

Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con

facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo

meacutedico

Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal

RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)

Ago 2007Prostatectomiacutea Radical

Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)

Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento

Agosto

2007

Prostatectomiacutea Radical

HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no

componente neuroendocrino

Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm

Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica

loacutebulo derecho

Vesiacuteculas

SeminalesNo afectadas

Invasioacuten vascular Presente

Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula

Gleason 3+5 8

Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos

TNM pT3a N0 M0 EC III

PEEA

Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL

Sep 2007

RADIONCOLOGIacuteA

Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones

teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes

Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL

Sep 2008APE 151 ngdL

Se solicita GGO y estudios extensioacuten

Nov 2008APE 198 ngdL

GGO TT y US Abdomen negativos para AT

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia

Falla post Prostatectomiacutea

gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones

Falla post RT

Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir

Fenoacutemeno de rebote de PSA

Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE

post RT y post Cxacutes

Estudios complementarios de extensioacuten tumoral

Papel del PET CT colina

Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica

Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Nov

2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)

Enero

2009

APE 01 ngdL

TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria

Continua BAT

Enero

2009 a

Febrero

2010

APE 001 ngml (28-Ene-09)

APE 001 ngml (3-feb-09)

APE 001 ngml (6-May-09)

APE 002 ngml (1-Ago-09)

APE 009 ngml (29-Oct-09)

APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT

APE 033 ngml (29-Dic-09)

Seguimiento del casoFecha Evento

Febrero

2010

Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo

No se miden niveles testosterona

Marzo

2011

APE 393 ngdL

Asx

Sep

2011

APE 1485 ngdL

Clinicamente asx

Sep

2011 a

May

2012

Docetaxel x 10

APE 32 ngdL

Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT

GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4

costilla clinicamente asx

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Mayo 2012

Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +

Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)

APE 161 ngdL

ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS

APE 72 ngdL Sepacute12 Asx

APE 669 ngdL Agoacute12 Asx

APE 667 ngdL Novacute12 Asx

APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol

APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene

APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT

Seguimiento del casoFecha Evento

Julio

2014

Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor

por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo

Previamente estaba con zolendronato

Agosto

2013

APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento

Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa

Marzo

2014

RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y

neumoniacutea obstructiva

BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente

para IHQ)

APE 141 ngdL

Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos

Agosto

2014

Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl

Respuesta completa pulmonar

Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2

Seguimiento del caso

Fecha Evento

ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS

APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab

APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos

APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios

APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual

APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion

no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT

Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica

Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion

Actualidad del Caso

Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten

con importantes secuelas de la QT y que

progresa a la abiraterona

Opciones de manejo

Cabazitaxel

Enzalutamida

Radio 223

Page 91: Cáncer de Próstata, tratamiento endocrino

PEEA

Fecha Evento

Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con

facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo

meacutedico

Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal

RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)

Ago 2007Prostatectomiacutea Radical

Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)

Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento

Agosto

2007

Prostatectomiacutea Radical

HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no

componente neuroendocrino

Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm

Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica

loacutebulo derecho

Vesiacuteculas

SeminalesNo afectadas

Invasioacuten vascular Presente

Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula

Gleason 3+5 8

Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos

TNM pT3a N0 M0 EC III

PEEA

Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL

Sep 2007

RADIONCOLOGIacuteA

Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones

teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes

Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL

Sep 2008APE 151 ngdL

Se solicita GGO y estudios extensioacuten

Nov 2008APE 198 ngdL

GGO TT y US Abdomen negativos para AT

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia

Falla post Prostatectomiacutea

gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones

Falla post RT

Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir

Fenoacutemeno de rebote de PSA

Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE

post RT y post Cxacutes

Estudios complementarios de extensioacuten tumoral

Papel del PET CT colina

Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica

Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Nov

2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)

Enero

2009

APE 01 ngdL

TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria

Continua BAT

Enero

2009 a

Febrero

2010

APE 001 ngml (28-Ene-09)

APE 001 ngml (3-feb-09)

APE 001 ngml (6-May-09)

APE 002 ngml (1-Ago-09)

APE 009 ngml (29-Oct-09)

APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT

APE 033 ngml (29-Dic-09)

Seguimiento del casoFecha Evento

Febrero

2010

Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo

No se miden niveles testosterona

Marzo

2011

APE 393 ngdL

Asx

Sep

2011

APE 1485 ngdL

Clinicamente asx

Sep

2011 a

May

2012

Docetaxel x 10

APE 32 ngdL

Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT

GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4

costilla clinicamente asx

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Mayo 2012

Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +

Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)

APE 161 ngdL

ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS

APE 72 ngdL Sepacute12 Asx

APE 669 ngdL Agoacute12 Asx

APE 667 ngdL Novacute12 Asx

APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol

APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene

APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT

Seguimiento del casoFecha Evento

Julio

2014

Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor

por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo

Previamente estaba con zolendronato

Agosto

2013

APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento

Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa

Marzo

2014

RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y

neumoniacutea obstructiva

BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente

para IHQ)

APE 141 ngdL

Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos

Agosto

2014

Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl

Respuesta completa pulmonar

Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2

Seguimiento del caso

Fecha Evento

ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS

APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab

APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos

APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios

APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual

APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion

no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT

Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica

Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion

Actualidad del Caso

Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten

con importantes secuelas de la QT y que

progresa a la abiraterona

Opciones de manejo

Cabazitaxel

Enzalutamida

Radio 223

Page 92: Cáncer de Próstata, tratamiento endocrino

Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento

Agosto

2007

Prostatectomiacutea Radical

HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no

componente neuroendocrino

Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm

Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica

loacutebulo derecho

Vesiacuteculas

SeminalesNo afectadas

Invasioacuten vascular Presente

Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula

Gleason 3+5 8

Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos

TNM pT3a N0 M0 EC III

PEEA

Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL

Sep 2007

RADIONCOLOGIacuteA

Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones

teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes

Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL

Sep 2008APE 151 ngdL

Se solicita GGO y estudios extensioacuten

Nov 2008APE 198 ngdL

GGO TT y US Abdomen negativos para AT

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia

Falla post Prostatectomiacutea

gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones

Falla post RT

Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir

Fenoacutemeno de rebote de PSA

Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE

post RT y post Cxacutes

Estudios complementarios de extensioacuten tumoral

Papel del PET CT colina

Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica

Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Nov

2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)

Enero

2009

APE 01 ngdL

TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria

Continua BAT

Enero

2009 a

Febrero

2010

APE 001 ngml (28-Ene-09)

APE 001 ngml (3-feb-09)

APE 001 ngml (6-May-09)

APE 002 ngml (1-Ago-09)

APE 009 ngml (29-Oct-09)

APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT

APE 033 ngml (29-Dic-09)

Seguimiento del casoFecha Evento

Febrero

2010

Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo

No se miden niveles testosterona

Marzo

2011

APE 393 ngdL

Asx

Sep

2011

APE 1485 ngdL

Clinicamente asx

Sep

2011 a

May

2012

Docetaxel x 10

APE 32 ngdL

Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT

GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4

costilla clinicamente asx

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Mayo 2012

Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +

Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)

APE 161 ngdL

ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS

APE 72 ngdL Sepacute12 Asx

APE 669 ngdL Agoacute12 Asx

APE 667 ngdL Novacute12 Asx

APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol

APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene

APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT

Seguimiento del casoFecha Evento

Julio

2014

Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor

por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo

Previamente estaba con zolendronato

Agosto

2013

APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento

Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa

Marzo

2014

RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y

neumoniacutea obstructiva

BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente

para IHQ)

APE 141 ngdL

Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos

Agosto

2014

Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl

Respuesta completa pulmonar

Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2

Seguimiento del caso

Fecha Evento

ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS

APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab

APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos

APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios

APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual

APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion

no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT

Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica

Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion

Actualidad del Caso

Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten

con importantes secuelas de la QT y que

progresa a la abiraterona

Opciones de manejo

Cabazitaxel

Enzalutamida

Radio 223

Page 93: Cáncer de Próstata, tratamiento endocrino

PEEA

Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL

Sep 2007

RADIONCOLOGIacuteA

Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones

teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes

Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL

Sep 2008APE 151 ngdL

Se solicita GGO y estudios extensioacuten

Nov 2008APE 198 ngdL

GGO TT y US Abdomen negativos para AT

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia

Falla post Prostatectomiacutea

gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones

Falla post RT

Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir

Fenoacutemeno de rebote de PSA

Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE

post RT y post Cxacutes

Estudios complementarios de extensioacuten tumoral

Papel del PET CT colina

Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica

Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Nov

2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)

Enero

2009

APE 01 ngdL

TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria

Continua BAT

Enero

2009 a

Febrero

2010

APE 001 ngml (28-Ene-09)

APE 001 ngml (3-feb-09)

APE 001 ngml (6-May-09)

APE 002 ngml (1-Ago-09)

APE 009 ngml (29-Oct-09)

APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT

APE 033 ngml (29-Dic-09)

Seguimiento del casoFecha Evento

Febrero

2010

Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo

No se miden niveles testosterona

Marzo

2011

APE 393 ngdL

Asx

Sep

2011

APE 1485 ngdL

Clinicamente asx

Sep

2011 a

May

2012

Docetaxel x 10

APE 32 ngdL

Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT

GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4

costilla clinicamente asx

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Mayo 2012

Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +

Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)

APE 161 ngdL

ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS

APE 72 ngdL Sepacute12 Asx

APE 669 ngdL Agoacute12 Asx

APE 667 ngdL Novacute12 Asx

APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol

APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene

APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT

Seguimiento del casoFecha Evento

Julio

2014

Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor

por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo

Previamente estaba con zolendronato

Agosto

2013

APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento

Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa

Marzo

2014

RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y

neumoniacutea obstructiva

BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente

para IHQ)

APE 141 ngdL

Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos

Agosto

2014

Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl

Respuesta completa pulmonar

Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2

Seguimiento del caso

Fecha Evento

ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS

APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab

APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos

APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios

APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual

APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion

no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT

Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica

Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion

Actualidad del Caso

Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten

con importantes secuelas de la QT y que

progresa a la abiraterona

Opciones de manejo

Cabazitaxel

Enzalutamida

Radio 223

Page 94: Cáncer de Próstata, tratamiento endocrino

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia

Falla post Prostatectomiacutea

gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones

Falla post RT

Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir

Fenoacutemeno de rebote de PSA

Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE

post RT y post Cxacutes

Estudios complementarios de extensioacuten tumoral

Papel del PET CT colina

Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica

Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Nov

2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)

Enero

2009

APE 01 ngdL

TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria

Continua BAT

Enero

2009 a

Febrero

2010

APE 001 ngml (28-Ene-09)

APE 001 ngml (3-feb-09)

APE 001 ngml (6-May-09)

APE 002 ngml (1-Ago-09)

APE 009 ngml (29-Oct-09)

APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT

APE 033 ngml (29-Dic-09)

Seguimiento del casoFecha Evento

Febrero

2010

Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo

No se miden niveles testosterona

Marzo

2011

APE 393 ngdL

Asx

Sep

2011

APE 1485 ngdL

Clinicamente asx

Sep

2011 a

May

2012

Docetaxel x 10

APE 32 ngdL

Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT

GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4

costilla clinicamente asx

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Mayo 2012

Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +

Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)

APE 161 ngdL

ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS

APE 72 ngdL Sepacute12 Asx

APE 669 ngdL Agoacute12 Asx

APE 667 ngdL Novacute12 Asx

APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol

APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene

APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT

Seguimiento del casoFecha Evento

Julio

2014

Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor

por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo

Previamente estaba con zolendronato

Agosto

2013

APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento

Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa

Marzo

2014

RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y

neumoniacutea obstructiva

BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente

para IHQ)

APE 141 ngdL

Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos

Agosto

2014

Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl

Respuesta completa pulmonar

Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2

Seguimiento del caso

Fecha Evento

ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS

APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab

APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos

APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios

APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual

APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion

no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT

Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica

Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion

Actualidad del Caso

Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten

con importantes secuelas de la QT y que

progresa a la abiraterona

Opciones de manejo

Cabazitaxel

Enzalutamida

Radio 223

Page 95: Cáncer de Próstata, tratamiento endocrino

Preguntas cliacutenicas hasta ese momento

Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE

post RT y post Cxacutes

Estudios complementarios de extensioacuten tumoral

Papel del PET CT colina

Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica

Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Nov

2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)

Enero

2009

APE 01 ngdL

TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria

Continua BAT

Enero

2009 a

Febrero

2010

APE 001 ngml (28-Ene-09)

APE 001 ngml (3-feb-09)

APE 001 ngml (6-May-09)

APE 002 ngml (1-Ago-09)

APE 009 ngml (29-Oct-09)

APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT

APE 033 ngml (29-Dic-09)

Seguimiento del casoFecha Evento

Febrero

2010

Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo

No se miden niveles testosterona

Marzo

2011

APE 393 ngdL

Asx

Sep

2011

APE 1485 ngdL

Clinicamente asx

Sep

2011 a

May

2012

Docetaxel x 10

APE 32 ngdL

Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT

GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4

costilla clinicamente asx

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Mayo 2012

Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +

Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)

APE 161 ngdL

ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS

APE 72 ngdL Sepacute12 Asx

APE 669 ngdL Agoacute12 Asx

APE 667 ngdL Novacute12 Asx

APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol

APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene

APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT

Seguimiento del casoFecha Evento

Julio

2014

Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor

por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo

Previamente estaba con zolendronato

Agosto

2013

APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento

Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa

Marzo

2014

RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y

neumoniacutea obstructiva

BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente

para IHQ)

APE 141 ngdL

Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos

Agosto

2014

Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl

Respuesta completa pulmonar

Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2

Seguimiento del caso

Fecha Evento

ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS

APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab

APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos

APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios

APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual

APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion

no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT

Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica

Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion

Actualidad del Caso

Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten

con importantes secuelas de la QT y que

progresa a la abiraterona

Opciones de manejo

Cabazitaxel

Enzalutamida

Radio 223

Page 96: Cáncer de Próstata, tratamiento endocrino

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Nov

2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)

Enero

2009

APE 01 ngdL

TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria

Continua BAT

Enero

2009 a

Febrero

2010

APE 001 ngml (28-Ene-09)

APE 001 ngml (3-feb-09)

APE 001 ngml (6-May-09)

APE 002 ngml (1-Ago-09)

APE 009 ngml (29-Oct-09)

APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT

APE 033 ngml (29-Dic-09)

Seguimiento del casoFecha Evento

Febrero

2010

Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo

No se miden niveles testosterona

Marzo

2011

APE 393 ngdL

Asx

Sep

2011

APE 1485 ngdL

Clinicamente asx

Sep

2011 a

May

2012

Docetaxel x 10

APE 32 ngdL

Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT

GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4

costilla clinicamente asx

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Mayo 2012

Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +

Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)

APE 161 ngdL

ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS

APE 72 ngdL Sepacute12 Asx

APE 669 ngdL Agoacute12 Asx

APE 667 ngdL Novacute12 Asx

APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol

APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene

APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT

Seguimiento del casoFecha Evento

Julio

2014

Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor

por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo

Previamente estaba con zolendronato

Agosto

2013

APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento

Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa

Marzo

2014

RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y

neumoniacutea obstructiva

BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente

para IHQ)

APE 141 ngdL

Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos

Agosto

2014

Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl

Respuesta completa pulmonar

Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2

Seguimiento del caso

Fecha Evento

ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS

APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab

APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos

APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios

APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual

APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion

no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT

Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica

Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion

Actualidad del Caso

Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten

con importantes secuelas de la QT y que

progresa a la abiraterona

Opciones de manejo

Cabazitaxel

Enzalutamida

Radio 223

Page 97: Cáncer de Próstata, tratamiento endocrino

Seguimiento del casoFecha Evento

Febrero

2010

Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo

No se miden niveles testosterona

Marzo

2011

APE 393 ngdL

Asx

Sep

2011

APE 1485 ngdL

Clinicamente asx

Sep

2011 a

May

2012

Docetaxel x 10

APE 32 ngdL

Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT

GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4

costilla clinicamente asx

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Mayo 2012

Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +

Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)

APE 161 ngdL

ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS

APE 72 ngdL Sepacute12 Asx

APE 669 ngdL Agoacute12 Asx

APE 667 ngdL Novacute12 Asx

APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol

APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene

APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT

Seguimiento del casoFecha Evento

Julio

2014

Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor

por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo

Previamente estaba con zolendronato

Agosto

2013

APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento

Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa

Marzo

2014

RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y

neumoniacutea obstructiva

BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente

para IHQ)

APE 141 ngdL

Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos

Agosto

2014

Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl

Respuesta completa pulmonar

Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2

Seguimiento del caso

Fecha Evento

ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS

APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab

APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos

APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios

APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual

APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion

no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT

Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica

Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion

Actualidad del Caso

Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten

con importantes secuelas de la QT y que

progresa a la abiraterona

Opciones de manejo

Cabazitaxel

Enzalutamida

Radio 223

Page 98: Cáncer de Próstata, tratamiento endocrino

Seguimiento del caso

Fecha Evento

Mayo 2012

Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +

Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)

APE 161 ngdL

ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS

APE 72 ngdL Sepacute12 Asx

APE 669 ngdL Agoacute12 Asx

APE 667 ngdL Novacute12 Asx

APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol

APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene

APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT

Seguimiento del casoFecha Evento

Julio

2014

Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor

por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo

Previamente estaba con zolendronato

Agosto

2013

APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento

Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa

Marzo

2014

RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y

neumoniacutea obstructiva

BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente

para IHQ)

APE 141 ngdL

Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos

Agosto

2014

Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl

Respuesta completa pulmonar

Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2

Seguimiento del caso

Fecha Evento

ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS

APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab

APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos

APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios

APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual

APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion

no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT

Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica

Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion

Actualidad del Caso

Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten

con importantes secuelas de la QT y que

progresa a la abiraterona

Opciones de manejo

Cabazitaxel

Enzalutamida

Radio 223

Page 99: Cáncer de Próstata, tratamiento endocrino

Seguimiento del casoFecha Evento

Julio

2014

Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor

por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo

Previamente estaba con zolendronato

Agosto

2013

APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento

Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa

Marzo

2014

RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y

neumoniacutea obstructiva

BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente

para IHQ)

APE 141 ngdL

Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos

Agosto

2014

Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl

Respuesta completa pulmonar

Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2

Seguimiento del caso

Fecha Evento

ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS

APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab

APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos

APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios

APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual

APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion

no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT

Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica

Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion

Actualidad del Caso

Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten

con importantes secuelas de la QT y que

progresa a la abiraterona

Opciones de manejo

Cabazitaxel

Enzalutamida

Radio 223

Page 100: Cáncer de Próstata, tratamiento endocrino

Seguimiento del caso

Fecha Evento

ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS

APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab

APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos

APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios

APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual

APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion

no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT

Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica

Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion

Actualidad del Caso

Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten

con importantes secuelas de la QT y que

progresa a la abiraterona

Opciones de manejo

Cabazitaxel

Enzalutamida

Radio 223

Page 101: Cáncer de Próstata, tratamiento endocrino

Actualidad del Caso

Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten

con importantes secuelas de la QT y que

progresa a la abiraterona

Opciones de manejo

Cabazitaxel

Enzalutamida

Radio 223


Cáncer de próstata - WebHost4Life

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