cancer de ovario cuestiones aun no resueltas en el ... · 4 . limitaciones del tratamiento con...
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CONTROVERSIA EN CANCER GINECOLOGICO
CANCER DE OVARIO
Cuestiones Aun No Resueltas en el
Tratamiento Anti-Angiogénico
Josep Mª del Campo
Unidad de Oncología Ginecológica
y Tumores de Cabeza y Cuello
Departamento de Oncología Médica
Hospital Universitari Vall d’Hebron. Barcelona
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Angiogénesis: Importancia en Cáncer de Ovario
• Los tumores sólidos requieren aporte sanguíneo para crecer (1-2 mm).
• La angiogénesis es un proceso complejo que implica a muchas vías de señalización.
– Equilibrio entre factores pro y antiangiogénicos.
– La hipoxia estimula factores proangiogénicos
• Inhibe f. Antiangiogénicos: Trombospondinas
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Angiogénesis: Un paso muy inicial
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Stuart, et al. Int J Gynecol Cancer 2011;21:750–5
• Immune targets/cytokines, Notch/hedgehog, IGF merit further investigation.
• Targeted agents should be studied both as single agents and in combination based on appropriate preclinical data.
4th Ovarian Cancer Consensus Conference
25 – 27 June 2010
UBC Life Sciences Institute, Vancouver, British Columbia
B-2 What Are the Promising Targets for Future Therapeutic Approaches?
• The most promising targets in clinical trials are angiogenesis and homologous recombination deficiency.
• To select patients for trials investigating these targets, predictive biomarkers are required. Understanding mechanisms of resistance is a priority.
• Other promising targets currently being studied based on ovarian cancer biology include:
– PI3-Kinase and Ras/Raf pathways
– Folate receptor
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Limitaciones del tratamiento con antiogénicos
• Limitaciones derivadas del tumor – Heterogeneidad del tumor
– Complejidad de la vía
• Limitaciones derivadas de la evidencia clínica – Eficacia: PFS como End-point
– Dosis
– Combinación vs Monoterapia (Mantenimiento)
• Ac vs TKi
– Esquema y Duración del Tratamiento
– Situación y Secuencia
– Presencia de otros antiangiogénicos • Combinación de varios fármacos
– Mecanismos de resistencia
– Marcadores de eficacia predictivos para selección de subgrupos
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Complejidad del Tumor y de la Vía
Molecular classification of epithelial ovarian cancer
Banerjee and Kaye.Clin Cancer Res 2013
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Complejidad del Tumor y de la Vía
Células endoteliales Células tumorales
Pericitos Cel. Músculo liso Cél. endoteliales Cél. Tumorales…
VEGF Axis Eje PDGF
Pericitos Cel. Músculo liso Cél. estromales Cél. tumorales
Eje FGF 7
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Complejidad del Tumor y de la Vía
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Complejidad del Tumor y de la Vía
FLT3
Ang-2/tie-2
R TGF-α/EGF
Angiogénesis
FLT3 ITD
KIT
RET
Dll4/notch 1, 4
HGF: c-met
SDF-1/CXCR4
R TGF-β/TGF-β
R IL-6/IL-6
R IL-8/IL-8
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Limitaciones del tratamiento con antiogénicos
• Limitaciones derivadas del tumor – Heterogeneidad del tumor
– Complejidad de la vía
• Limitaciones derivadas de la evidencia clínica – Eficacia: PFS como End-point
– Dosis
– Combinación vs Monoterapia (Mantenimiento)
• Ac vs TKi
– Esquema y Duración del Tratamiento
– Situación y Secuencia
– Presencia de otros antiangiogénicos • Combinación de varios fármacos
– Mecanismos de Resistencia
– Marcadores de eficacia predictivos para selección de subgrupos.
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Antiangiogénicos: Datos de Eficacia
Bevacizumab • GOG 218, ICON-7
• OCEANS
• AURELIA
Pazopanib • AGO-OVAR 16
Nintedanib • AGO-OVAR 12
Trebananib • Trinova-1
Cediranib • ICON 6
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Antiangiogénicos en Primera Línea
GOG-2181 ICON-72 AGO-OV163 AGO-OV124
PFS (RECIST) - HR -(95% CI) - ∧median
0.72
(0.63-0.82) 4 months
0.93
(0.83-1.05) 2.4 months
0.76
(0.64-0.91) 5.6 months
0.48
(0.38-0.6) 3.3 months
PFS high-risk* -HR (95% CI) - ∧median
0.73 (0.61-0.88) 5.5 months
OS - HR -(95% CI)
0.88
(0.75-1.04)
0.99
(0.85-1.14)
ID
ID
OS high-risk* - HR (95% CI) - ∧median
0.78 (0.63-0.97)
9.4 months
1. Burger. NEJM 2011. 2. Oza. ESMO 2013; 3. Du Bois, ASCO 2013; du Bois ESGO 2014 12
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Antiangiogénicos en Segunda Línea
OCEANS1 AURELIA2 TRINOVA-I3 ICON-64
PFS (RECIST) - HR -(95% CI) - ∧median
0.48
(0.38-0.60) 4 months
0.48
(0.38-0.60) 3.3 months
0.66
(0.57-0.77) 1.8 months
0.57
(0.45-0.74) 3.2 months
OS - HR -(95% CI) - ∧median
0.96
(0.76-1.21)
0.85
(0.66-1.08)
0.86
(0.69-1.08)
0.70
2.7 months
1.Aghajanian. JCO 2012. 2. Witteveen ESMO 2013; 3. Monk ESGO 2013; Lederman ESMO 2013 13
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Antiangiogénicos: Toxicidad de los Tratamientos
SAEs ≥ 3 GOG 218
ICON7 AGO-OVAR 16
AGO-OVAR 12
OCEANS AURELIA TRINOVA
GI perforation (≥ G2)
0.2% 1.3% 0 %
Proteinuria 2.2% 1% 1% 9.7% 2.2% 3%
Hypertension (≥ G2)
17% 18% 52% 4% 17.8% 20% 4%
Diarrhea n/r 0% 8% 22%
Liver toxicity n/r 0% 9% 15%
Neutropenia 0% 0% 10% 5% 6%
VT 4% 3.4% 4%
Edema (all)
5% 57%
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• ∧ PFS en Primera Línea: 2-6 meses (media 4 meses)
• ∧ PFS en Segunda Línea: 2-4 meses (media 3 meses)
– Más evidente en subgrupos
• ∧ OS en Primera Línea: Limitado a subgrupos
• ∧ OS en Segunda Línea: ICON-6
• Toxicidad: No despreciable
Limitaciones del tratamiento con antiogénicos: Eficacia
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Limitaciones del tratamiento con antiogénicos: Es suficiente PFS?
• PFS:
– Depende de la fiabilidad de la evaluación
Método
Errores
Tiempos
– No influido por tratamientos posteriores (PPS)
– Demuestra un claro beneficio clínico • Menor ansiedad sin progresión
• Menores síntomas sin progresión
• Aumento de calidad de vida
• Más tiempo sin tratamiento
– Posible marcador subrrogado de OS 16
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PPS influences chance to translate PFS into OS benefit
Total OS = 8 mo
Total OS = 5 mo
Active Arm
Control Arm
Active Arm
Control Arm
PFS 6 mo
PFS 3 mo
PPS
2 mo
PPS
2 mo
PFS 6 mo
PFS 3 mo
PPS 24 mo
PPS 24 mo Total OS = 27 mo
Total OS = 30 mo
• OS = PFS + PPS
• As PPS increases, comparable OS benefit needs very large sample
If PPS = 24 months PFS and OS benefit = 3 mo
Patients needed to demonstrate significant OS = 2440
If PPS = 2 months PFS and OS benefit = 3 mo
Patients needed to demonstrate significant OS = 350
18Broglio & Berry. JNCI 2009 17
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Limitaciones del tratamiento con antiogénicos: Es suficiente PFS?
• OS:
– Endpoint sin posibilidad de error • Eventos no relacionados con la enfermedad
– Influido por tratamientos posteriores (PPS) • Múltiples tratamientos, Crossover
– Indudable beneficio clínico
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Limitaciones del tratamiento con antiogénicos
• Limitaciones derivadas del tumor – Heterogeneidad del tumor
– Complejidad de la vía
• Limitaciones derivadas de la evidencia clínica – Eficacia: PFS como End-point
– Dosis
– Combinación vs Monoterapia (Mantenimiento)
• Ac vs TKi
– Esquema y Duración del Tratamiento
– Situación y Secuencia
– Presencia de otros antiangiogénicos • Combinación de varios fármacos
– Mecanismos de Resistencia
– Marcadores de eficacia predictivos para selección de subgrupos.
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Comparative PFS GOG 218 vs ICON 7 (High Risk patients)
GOG-218 PFS Benefit: 4 months
ICON-7 High risk PFS Benefit: 5.5 months
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Limitaciones del tratamiento con antiogénicos
• Limitaciones derivadas del tumor – Heterogeneidad del tumor
– Complejidad de la vía
• Limitaciones derivadas de la evidencia clínica – Eficacia: PFS como End-point
– Dosis
– Combinación vs Monoterapia (Mantenimiento)
• Ac vs TKi
– Esquema y Duración del Tratamiento
– Situación y Secuencia
– Presencia de otros antiangiogénicos • Combinación de varios fármacos
– Mecanismos de Resistencia
– Marcadores de eficacia predictivos para selección de subgrupos.
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Esquema de Tratamiento y Duración
• Combinación + Mantenimiento – GOG 218 (15), ICON 7 (12), AGO OVAR 12 (cont)
– OCEANS, AURELIA, ICON 6, TRINOVA I
• Mantenimiento – AGO OVAR 16 (24 meses)
GOG 218 ICON7 AGO-OVAR 16
AGO-OVAR 12
OCEANS ICON 6 AURELIA TRINOVA
14.7 19.8 17.9 18.3 12.4 12.6 6.7 7.2
PFS
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Esquema de Tratamiento
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Esquema de Tratamiento
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Esquema de Tratamiento
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Duración del Tratamiento
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Limitaciones del tratamiento con antiogénicos
• Limitaciones derivadas del tumor – Heterogeneidad del tumor
– Complejidad de la vía
• Limitaciones derivadas de la evidencia clínica – Eficacia: PFS como End-point
– Dosis
– Combinación vs Monoterapia (Mantenimiento)
• Ac vs TKi
– Duración del Tratamiento
– Situación y Secuencia
– Presencia de otros antiangiogénicos • Combinación de varios fármacos
– Mecanismos de Resistencia
– Marcadores de eficacia predictivos para selección de subgrupos.
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Antiangiogénicos: Cuando, como, a quien
• En Primera línea?
– Aprobados: Bevacizumab
– En curso: Pazopanib
– Quizá Nintedanib
• En Recidiva > 6 meses?
– Oceans aprobado (sin Bevacizumab previo)
– Nuevos estudios con estratificación
• En Recidiva 0-6 meses?
– En curso de aprobación: Bevacizumab
• Beneficio por subgrupos
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GOG-218 ICON-7 AGO-OV16 AGO-OV12
INCLUSION Alto riesgo Est III macro Est III suboptimo Est IV
Mixto Est I-IIA Est IIB- IV
Mixto Est II-IV Sin progresion a QT T < 2 cm
Mixto Est IIB-IV
BENEFICIO Avanzadas Avanzadas Riesgo intermedio
Bajo riesgo
Antiangiogénicos: Beneficio por subgrupos
AURELIA
Paclitaxel N= 115
PLD N= 126
Topotecan N= 120
PFS 10.4 5.4 5.8
OS Beneficio
22.4 10.2
13.7 -0.4
13.8 0.5
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ENGOT-ov17/MITO 16 A multicenter randomized study in patients with ovarian cancer of chemo – versus chemo plus Bevacizumab at progression after
first line chemoplus Bevacizumab. (D. Lorusso)
Bevacizumab 15 mg/kg q3w
Bevacizumab 15 mg/kg q3w
R A N D O M I Z E
I
II
Arm
Primary endpoint:
PFS/OS
Secondary endpoints:
OS, QoL, safety
PLATINUMSENSITIVERELAP
SE
CARBO-GEM
CARBO-PLD
CARBO-GEM
CARBO-PLD
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Limitaciones del tratamiento con antiogénicos
• Limitaciones derivadas del tumor – Heterogeneidad del tumor
– Complejidad de la vía
• Limitaciones derivadas de la evidencia clínica – Eficacia: PFS como End-point
– Dosis
– Combinación vs Monoterapia (Mantenimiento)
• Ac vs TKi
– Duración del Tratamiento
– Situación y Secuencia
– Presencia de otros antiangiogénicos • Combinación de varios fármacos
– Mecanismos de Resistencia
– Marcadores de eficacia predictivos para selección de subgrupos.
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Presencia de otros fármacos
• Antiangiogénicos
– Pazopanib, Nintedanib, Trebananib, Cediranib
• No antiangiogénicos
– iPARP
– PI3K-AKT-mTOR
– Receptores de Folatos
• Mecanismos de resistencia
1. Steeg PS. Nat Med. 2003;9:822-823. 2. Peinado H, et al. Nat Cell Biol. 2008;10:253-254.
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Limitaciones del tratamiento con antiogénicos
• Limitaciones derivadas del tumor – Heterogeneidad del tumor
– Complejidad de la vía
• Limitaciones derivadas de la evidencia clínica – Eficacia: PFS como End-point
– Dosis
– Combinación vs Monoterapia (Mantenimiento)
• Ac vs TKi
– Duración del Tratamiento
– Situación y Secuencia
– Presencia de otros antiangiogénicos • Combinación de varios fármacos
– Mecanismos de Resistencia
– Marcadores de eficacia predictivos para selección de subgrupos.
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Angiogénesis (Bevacizumab): Marcadores predictivos
• ICON 7 proteomic analysis: 762 samples from 217 patients)
• Exploratory analysis: 10 patients • Mesothelin
• FLT4 (fms-like tyrosine kinase-4) (VEGFR3)
• AGP1and 2 (α1-acid glycoprotein)
• Signature (+125) – Signature (-): PFS in Standard (36 m) > Bevacizumab (20 m)
– Signature (+):PFS in Standard (12.4 m) < Bevacizumab (17.9 m)
Collinson et al. Clin C Res 2013 35
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Ovarian Cancer: PROGNOSTIC GENE SIGNATURES
Cortesía: V. Rodríguez-Freixinós 36
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Ovarian Cancer: PROGNOSTIC GENE SIGNATURES
Cortesía: V. Rodríguez-Freixinós
Are We Ready for Prime Time?
• What type of profiles are we talking
about?
• Are they reproducible ?
• What histotype of ovarian cancer ?
• What setting-primary therapy or relapse?
• Are they useful?
- Prognostic subtypes ?
- Define molecular targets?
- Predict response to target agents?
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Conclusiones • La angiogénesis, aunque compleja, es una vía importante en
Cáncer de Ovario.
• El tratamiento con antiangiogénicos ha demostrado un beneficio clínico evidente (PFS).
• La elección de la mejor opción, en el momento apropiado, puede ser objeto de debate.
• Las toxicidades del tratamiento deberán ser tenidas en cuenta (dosis, mantenimiento….).
• La aparición (y aprobación) de otros fármacos pueden abrir la puerta a combinaciones (resistencia).
• Alarmante ausencia de biomarcadores.
• Aprobaciones lentas….. por el coste de los tratamientos?.
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