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Cmo citar este artculo: Campdelacreu J. Enfermedad de Parkinson y enfermedad de Alzheimer: factores de riesgoambientales. Neurologa. 2012. doi:10.1016/j.nrl.2012.04.001

ARTICLE IN PRESS+Model

NRL-370; No. of Pages 9

Neurologa. 2012;xxx(xx):xxxxxx

NEUROLOGAwww.elsevier.es/neurologia

REVISIN

Enfermedad de Parkinson y enfermedad de Alzheimer: factores deriesgo ambientales

J. Campdelacreu

Servicio de Neurologa, Hospital Universitari de Bellvitge, LHospitalet de Llobregat, Espana

Recibido el 23 de enero de 2012; aceptado el 15 de abril de 2012

PALABRAS CLAVEFactores de riesgoambientales;Factores protectores;Txicos ambientales;Enfermedad deParkinson;Enfermedad deAlzheimer;Interaccin

ResumenIntroduccin: Esta revisin pretende actualizar y resumir la evidencia disponible sobre losfactores de riesgo ambientales que se han asociado a riesgo de enfermedad de Parkinson (EP)o de Alzheimer (EA) y discutir sus posibles mecanismos.Desarrollo: Hay evidencia consistente de mayor riesgo de EP asociado a pesticidas y de mayorriesgo de EA asociado a pesticidas, hipertensin y colesterol en edad media, hiperhomocistei-nemia, tabaco, traumatismo craneoenceflico grave y depresin. Hay evidencia dbil de mayorriesgo de EP asociado a consumo elevado de leche en hombres, ingesta alta de hierro, ane-mia crnica y traumatismo craneoenceflico grave, y de mayor riesgo de EA asociado a ingesta

elevada de aluminio en agua potable, alta exposicin a redes elctricas, DM e hiperinsuline-mia, obesidad en edad media, consumo excesivo de alcohol y anemia crnica. Hay evidenciaconsistente de menor riesgo de EP asociado a hiperuricemia, tabaco y caf, y de menor riesgode EA asociado a consumo moderado de alcohol, ejercicio fsico, terapia hormonal sustitutivaperimenopusica y buena reserva cognitiva; hay evidencia dbil de menor riesgo de EP asociadoa mayor consumo de vitamina E, alcohol, t y AINE y a ejercicio fsico vigoroso, y de menorriesgo de EA asociado a dieta mediterrnea, caf y consumo crnico de AINE.Conclusiones: Diversos factores ambientales contribuyen significativamente al riesgo de EP yEA. Algunos de ellos podran actuar ya desde etapas tempranas de la vida o interaccionar conotros factores genticos. Estrategias poblacionales de modificacin de estos factores podranpotencialmente evitar algunos casos de EP o de EA. 2012 Sociedad Espanola de Neurologa. Publicado por Elsevier Espaa, S.L. Todos los derechosreservados.

KEYWORDSEnvironmental riskfactors;Protective factors;

Parkinson disease and Alzheimer disease: environmental risk factors

AbstractIntroduction: The purpose of this review is to update and summarise available evidence onenvironmental risk factors that have been associated with risk of Parkinson disease (PD) orAlzheimer disease (AD) and discuss their potential mechanisms.

Este trabajo fue presentado como ponencia en la XII Reunin Anual del Grupo de Estudio de Neurologa del Trabajo en la LXIII ReuninAnual de la SEN el 18 de diciembre de 2011.

Correo electrnico: [email protected]

0213-4853/$ see front matter 2012 Sociedad Espanola de Neurologa. Publicado por Elsevier Espaa, S.L. Todos los derechos reservados.doi:10.1016/j.nrl.2012.04.001
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Environmental toxins.Parkinson disease;Alzheimer disease;Interaction

Development: Evidence consistently suggests that a higher risk of PD is associated with pestici-des and that a higher risk of AD is associated with pesticides, hypertension and high cholesterollevels in middle age, hyperhomocysteinaemia, smoking, traumatic brain injury and depression.There is weak evidence suggesting that higher risk of PD is associated with high milk consump-tion in men, high iron intake, chronic anaemia and traumatic brain injury. Weak evidence alsosuggests that a higher risk of AD is associated with high aluminium intake through drinkingwater, excessive exposure to electromagnetic fields from electrical grids, DM and hyperinsuli-naemia, obesity in middle age, excessive alcohol consumption and chronic anaemia. Evidence

consistently suggests that a lower risk of PD is associated with hyperuricaemia, tobacco andcoffee use, while a lower risk of AD is associated with moderate alcohol consumption, physi-cal exercise, perimenopausal hormone replacement therapy and good cognitive reserve. Weakevidence suggests that lower risk of PD is associated with increased vitamin E intake, alcohol,tea, NSAIDs, and vigorous physical exercise, and that lower risk of AD is associated with theMediterranean diet, coffee and habitual NSAID consumption.Conclusions: Several environmental factors contribute significantly to risk of PD and AD. Somemay already be active in the early stages of life, and some may interact with other geneticfactors. Population-based strategies to modify such factors could potentially result in fewercases of PD or AD. 2012 Sociedad Espanola de Neurologa. Published by Elsevier Espaa, S.L. All rights reserved.

Introduccin

Las enfermedades neurodegenerativas ms frecuentes sonla enfermedad de Parkinson (EP) y la enfermedad de Alzhei-mer (EA). Una pequena proporcin de casos son atribuiblesa mutaciones genticas conocidas, cuyo descubrimientoest contribuyendo a conocer mejor su fisiopatologa. Sinembargo, la gran mayora se consideran debidas a la accine interaccin de diversos factores genticos y ambientales,que actan como factores de susceptibilidad o precipitan-tes. Numerosos estudios epidemiolgicos han relacionadodiversos factores ambientales con mayor o menor riesgo de

padecer estas enfermedades. Estos trabajos son muy hetero-gneos y han mostrado resultados ms o menos consistentesen funcin del factor analizado y del diseno del estudio. Elobjetivo de este trabajo es revisar los factores de riesgoque se han asociado a EP y EA, su posible mecanismo fisio-patognico, y sintetizar la evidencia disponible obtenida dela bsqueda bibliogrfica en Medline de las revisiones siste-mticas y metaanlisis y los trabajos epidemiolgicos msimportantes publicados en los ltimos 10 anos. Los principa-les factores de riesgo para EP y EA se resumen en la tabla 1.

Desarrollo

Pesticidas

El inters por la relacin entre pesticidas y EP deriva de laobservacin de parkinsonismo en usuarios de un opiceo sin-ttico contaminado con MPTP en los anos 80. Los pesticidasinducen degeneracin de las neuronas dopaminrgicas (DA)y por ello se usan en modelos animales de EP1. En los estu-dios de casos y controles (CC) la exposicin a pesticidas engeneral se asocia a mayor riesgo de EP o no hay asociacin,con un odds ratio (OR) combinado de 1,94 en un metaanli-sis (MA) de 19 estudios CC, sin relacin dosis-respuesta2. En4 estudios prospectivos se hall una asociacin consistente

(riesgo relativo [RR] 1,7-1,9). Herbicidas e insecticidas porseparado han mostrado mayor riesgo o no asociacin, yfungicidas por separado, no asociacin. Trabajar en agricul-tura, vivir en medio rural y consumir agua de pozo se hanasociado a riesgo de EP solo en algunos estudios, y ademsno podemos asegurar que sean factores independientes puessuelen ir asociados entre ellos y con el uso de pesticidas1. Enuna revisin sistemtica (RS) de 21 estudios CC y 3 estudiosde cohortes3 tambin se observ una asociacin consistenteentre exposicin a pesticidas y riesgo de EA. La evidencia deasociacin entre exposicin a pesticidas y mayor riesgo de EPy de EA es fuerte y no sera explicable solo por azar y por ses-

gos; a pesar de que muchas veces la exposicin a pesticidases baja, no se puede cuantificar bien y hay factores de con-fusin. Sin embargo, al tratarse de estudios observacionales,no se puede concluir que la relacin sea causal. Adems, elmecanismo de accin no se conoce con exactitud, y a pesarde disponer de modelos animales, las condiciones no soncomparables pues las dosis y rutas de administracin no sonlas mismas que en las personas expuestas.

Metales

Se ha descrito parkinsonismo por alta exposicin a manga-neso y tambin por plomo. En la sustancia negra (SN) de

pacientes con EP se ha encontrado mayor cantidad de hierro,cobre y zinc que en controles1, y estos metales tambinestn presentes en los depsitos amiloides4. Los metalesparticipan en la formacin de placas seniles y ovillos, ascomo en los procesos de oxidacin, homeostasis del calcioy muerte neuronal. El aluminio es especialmente impor-tante porque se ha relacionado epidemiolgicamente conla EA, y es una neurotoxina que inhibe ms de 200 funcionesbiolgicas, puede inducir la formacin de estructuras neuro-fibrilares y sus niveles estn elevados en cerebros con EA. Enla mayora de los estudios epidemiolgicos, basados princi-palmente en cuestionarios de exposicin laboral a metales,no se ha hallado asociacin entre exposicin laboral a plomo,
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Tabla 1 Factores de riesgo ms importantes para EP y EA

EP EA

Aumentan riesgo, evidencia fuerte Pesticidas PesticidasHTA (edad media)Colesterol (edad media)HiperhomocisteinemiaTabacoTCE grave

Aumentan riesgo, evidencia dbil Leche (hombres)Ingesta alta de hierroAnemia crnica

Aluminio (agua potable)CEM (redes elctricas)DM e hiperinsulinemiaObesidad (edad media)Alcohol (excesivo)Anemia crnica

Reducen riesgo, evidencia fuerte HiperuricemiaTabacoCaf

Alcohol (moderado)Ejercicio fsicoTHS (perimenopusica)Reserva cognitiva

Reducen riesgo, evidencia dbil Vitamina E

AlcoholTEjercicio fsico vigorosoAINE

Dieta mediterrnea

CafAINE

cobre, hierro, mercurio, zinc o manganeso y riesgo de EP1.En cuanto a la EA, estudios de baja calidad no han halladorelacin con exposicin a plomo ni aluminio3, pero s conel consumo elevado de aluminio contenido en agua potableen 9 de 13 estudios, confirmada incluso en un estudio pros-pectivo a 15 anos5. El aluminio del agua solo representa unamnima proporcin del total ingerido, pero su absorcin es

mayor. As, no hay evidencia convincente de que la exposi-cin a metales cause EP o EA, y nicamente el consumo deagua con alta cantidad de aluminio se ha asociado a mayorriesgo de EA.

Disolventes y otros txicos

La exposicin a disolventes puede ocasionar sntomas neu-ropsiquitricos, y en un estudio con resonancia magnticaespectroscpica se ha encontrado dano neuronal del ncleolenticular en sujetos con alta exposicin a disolventeshidrocarbonados6. Sin embargo, la gran mayora de losestudios epidemiolgicos no han mostrado asociacin entre

exposicin laboral a disolventes y riesgo de EP o de EA1,3

.Tampoco se ha hallado asociacin consistente entre exposi-cin a otros txicos y riesgo de EP en los escasos estudios enque se ha evaluado1.

Campos electromagnticos

Estudios epidemiolgicos realizados en anos recientes mos-traron un aumento en la incidencia de leucemia en los ninosms expuestos a repetidores de televisin o a lneas dealta tensin. El mecanismo biolgico por el que los cam-pos electromagnticos (CEM) podran ser peligrosos parala salud se desconoce y los estudios en animales han

resultado negativos7. Una RS8 concluy que no hay relacinentre exposicin laboral a CEM y riesgo de EP. En cambio,un MA de estudios muy heterogneos mostr asociacin conmayor riesgo de EA, tanto en 9 estudios CC (OR combinado2,03) como en 5 prospectivos (RR combinado 1,62), especial-mente en hombres expuestos a altos niveles (0,5T) deCEM de frecuencia extremamente baja (lneas elctricas)9.

Adems, un estudio reciente en Suiza encontr una mayormortalidad asociada a EA en residentes a menos de 50 m delneas alta tensin, correlacionada con la distancia10.

Profesiones

Determinadas profesiones podran modificar el riesgo a tra-vs de exposicin laboral a txicos, virus o la realizacinde mayor ejercicio fsico o mental. Se ha descrito mayor omenor riesgo de EP en determinadas profesiones, pero conmuchos factores de confusin y datos inconsistentes1. Nohay estudios referentes a riesgo de EA.

Hipertensin arterial

La edad y los factores de riesgo vascular actan sinrgi-camente causando degeneracin vascular, estrs oxidativo,disfuncin mitocondrial y neurodegeneracin11. Respecto ala posible asociacin entre hipertensin arterial (HTA) yriesgo de EP, hay pocos estudios y los resultados no sonconsistentes. Un estudio CC12 mostr menor riesgo de EP(OR 0,43) en pacientes hipertensos, y un nico estudio pros-pectivo con seguimiento medio de 18,8 anos13 hall sinembargo un riesgo mayor (hazard ratio [HR] 1,62) y solo enmujeres hipertensas. En cambio, numerosos estudios mues-tran de forma bastante consistente que la HTA en la edad


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media de la vida (40-64 anos) se asocia a mayor riesgo de EA(RR 1,61), pero no en la edad avanzada, en la que la hipo-tensin es la que se asocia a mayor riesgo de EA14,15. Estosresultados se han confirmado en RS de estudios prospectivos.En una revisin Cochrane y MA16 de 4 ensayos clnicos aleato-rizados (ECA) en hipertensos no se observaron diferencias enla incidencia de demencia entre tratamiento con hipotenso-res y placebo tras un seguimiento medio de 3 anos, pero el

diseno no permiti evaluar su eficacia en la prevencin dedemencia. Otro MA de ECA hall una incidencia de demenciaalgo menor (HR 0,87) en pacientes tratados. En resumen, nohay evidencia consistente de asociacin entre HTA y riesgode EP. Hay evidencia consistente de que la HTA en la edadmedia (no en edad avanzada) se asocia a mayor riesgo deEA, pero no se ha podido confirmar que el tratamiento de laHTA reduzca la incidencia de EA15.

Diabetes mellitus

La diabetes mellitus (DM) puede influir en el riesgo de EP o EApor varios mecanismos: enfermedad cerebrovascular isqu-

mica en el contexto de un sndrome metablico, efectostxicos de la hiperglucemia sobre las neuronas y resisten-cia a la insulina que se asocia a hiperinsulinemia, que tieneefecto vasoactivo y afecta al metabolismo del amiloide beta(A)11. No hay evidencia clara de asociacin entre DM y EP:5 estudios CC no mostraron asociacin, y de 4 estudios pros-pectivos, 2 mostraron mayor riesgo de EP en DM, uno noasociacin y otro menor riesgo1. En cuanto a la EA, hay evi-dencia de mayor riesgo en pacientes con DM y en sujetoscon niveles altos de insulina incluso sin DM. De 8 estudiosprospectivos, en 3 se hall mayor riesgo de EA en DM yen 5 no asociacin (RR combinado 1,39)17. En el Cardio-vascular Health Study se observ un efecto sinrgico conel alelo ApoE4. As, en pacientes con DM tipo 2 (DM2) por-tadores de ApoE4 el riesgo de EA fue mayor que con cadafactor de riesgo por separado, y superior al riesgo aditivo:RR 1,62 en DM2, RR 2,50 en portadores de ApoE4 y RR 4,99en DM2 + ApoE418. En el estudio WHICAP en mujeres, nive-les altos de insulina se asociaron a mayor riesgo de EA (HR1,7 cuartil superior vs inferior)19, y niveles altos de pp-tido C (marcador de hiperinsulinemia) se asociaron a mayorriesgo de demencia a 10 anos en no diabticas (OR 3,2 cuar-til superior vs inferior)20. Ningn ECA ha analizado el efectodel tratamiento de la DM2 sobre la incidencia de EA21.

Colesterol y estatinas

Las estatinas tienen propiedades antiinflamatorias y anti-oxidantes, reducen la formacin de A y tienen efectoprotector de las neuronas DA en modelos animales. La hiper-colesterolemia se asoci ligeramente a menor riesgo de EPen 3 estudios CC, mientras que en 4 estudios prospectivossolo se observ una ligera reduccin del riesgo de EP enalgunos subgrupos (por ejemplo, solo en mujeres o solo enhombres de 71-75 anos con LDL elevado) e incluso en un estu-dio se observ un riesgo mayor en menores de 55 anos22. Porotro lado, en estudios retrospectivos parece existir menorincidencia de EP en usuarios de estatinas. En el caso dela EA, s que se ha observado una asociacin consistenteentre colesterol elevado en la edad media de la vida y mayor

riesgo de EA, pero no en edad avanzada, segn una RS de18 estudios prospectivos23. En cambio, el uso de estatinasno reduce el riesgo de EA, segn un MA de estudios CC ycohortes24, y 2 ECA tambin han demostrado que la admi-nistracin de estatinas en edad avanzada no reduce el riesgode EA25.

ndice de masa corporal

La obesidad es un factor de riesgo vascular y puede con-tribuir a los procesos neurodegenerativos. En un estudiolongitudinal en mujeres, un mayor ndice de masa corpo-ral se asoci a menor volumen hipocampal26. Los escasosestudios que han analizado la posible relacin entre ndicede masa corporal y riesgo de EP han mostrado resultadosconflictivos. En cuanto al riesgo de EA, un MA de 15 estu-dios prospectivos23 mostr que tanto el sobrepeso (RR 1,35)y la obesidad (RR 2,04) como el infrapeso (RR 1,96) en laedad media, pero no en edad avanzada, se asocian a mayorriesgo de enfermedad, como ocurre tambin con la HTA y lahipercolesterolemia.

Dieta

Ciertos alimentos se han asociado a mayor o menor riesgode EP en estudios CC, pero no hay ninguna asociacin con-cluyente. Curiosamente, se ha observado un mayor riesgode EP (RR 1,8 quintil superior vs inferior) asociado al con-sumo de leche solo en hombres en 2 estudios prospectivos.Se desconoce el motivo y no se ha observado con otros lc-teos ni con el consumo de calcio y vitamina D1. En cuanto ala EA, diversos estudios prospectivos indican que en generalla dieta mediterrnea se asocia a un deterioro cognitivo mslento y a menor riesgo de EA, sin evidencia suficiente para

hacer recomendaciones dietticas especficas27,28. Los ci-dos grasos omega-3 han mostrado efecto neuroprotector enmodelos animales de EP29. Sin embargo, en un nico estu-dio CC12 no se hall relacin entre consumo de omega-3 yriesgo de EP. Dietas ricas en DHA, que tiene propiedadesantioxidantes, reducen la patologa amiloide y mejoran lacognicin en modelos animales de EA30. Algunos estudiosepidemiolgicos sugieren que una mayor ingesta de pescadoy omega-3 reducen el riesgo de demencia, pero los resulta-dos son inconsistentes y a corto plazo. El estudio Rotterdamno mostr diferencias en cuanto a riesgo de EA en consu-midores de pescado vs no consumidores tras una media de10 anos31. Una RS Cochrane no hall ECA que permitan con-

firmar o refutar la utilidad de los cidos grasos omega-3 paraprevenir la EA32. No se ha encontrado asociacin entre laingesta de determinadas vitaminas y minerales y riesgo de EPo de EA, excepto indicios de riesgo de EP levemente menorcon una mayor ingesta de vitamina E y de riesgo de EP leve-mente mayor con una mayor ingesta de hierro en algunos delos estudios1. En general, los factores dietticos no parecentener un papel importante.

cido rico

Es un potente antioxidante y potencialmente neuropro-tector. La hiperuricemia se asoci a menor riesgo de EP


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(RR 0,80) en un MA de 3 estudios prospectivos, y a unaprogresin clnica ms lenta. La historia de gota tambinse asoci a menor riesgo de EP en un estudio CC (OR 0,69) yen uno prospectivo (RR 0,7). Est en marcha un ECA fase 2con inopina, un precursor que aumenta los niveles de cidorico1. En cuanto a EA, estudios CC han mostrado resultadosinconsistentes: los niveles de cido rico en suero o LCRpueden ser mayores o menores en pacientes con EA33.

Hiperhomocisteinemia

La homocistena se considera neurotxica, pues causa deple-cin de neuronas DA in vitro, induce alteraciones motorasen ratas, causa hiperaflujo de calcio intracelular, inhibe laneurognesis hipocampal en adultos, causa disfuncin de labarrera hematoenceflica, genera especies reactivas de ox-geno, activa la microgla, aumenta la fosforilacin de APPy tau y aumenta el A en plasma y cerebro. Su papel enla EP es incierto, pues la levodopa aumenta sus niveles. Lahiperhomocisteinemia no se asoci a riesgo de EP en 3 estu-dios prospectivos34 pero s a mayor riesgo de EA en 18 de 22

estudios prospectivos y varios CC35. La normalizacin de losniveles de homocistena mediante la toma de complejo B enmayores sanos con niveles altos no mostr mejora cognitivaen un estudio36.

Tabaco

La nicotina estimula las neuronas DA, inhibe la formacinde fibrillas de alfa-sinuclena y mejora los sntomas de laEP1. Tambin puede mejorar la funcin cognitiva estimu-lando los receptores nicotnicos. Por otro lado, el tabacoacelera la atrofia cerebral, reduce la perfusin, aumenta elestrs oxidativo y ocasiona infartos silentes e inflamacin.

En autopsias de fumadores se han observado menos placasseniles pero ms cambios neurofibrilares37. En la EP es elfactor ambiental que ha mostrado una asociacin inversams consistente en estudios CC y prospectivos1, con menorriesgo de EP sobre todo en fumadores activos (RR 0,27-0,56respecto a no fumadores) y tambin en ex fumadores (RR0,5-0,80), y hay relacin con la dosis y con el tiempo decesacin. Se ha sugerido que esta asociacin podra deberseen parte a sesgos de informacin, a que los fumadores mue-ren antes y estaran infrarrepresentados entre los casos deEP prevalentes o a que los sujetos con EP son menos propen-sos a fumar por factores genticos comunes. Sin embargo,en estudios de gemelos los no afectos fumaban ms que los

afectos, y los hijos de 2 padres fumadores tienen menosriesgo de EP que los de 2 padres no fumadores (RR 0,73).Varios ECA con parches de nicotina no han mostrado mejorasintomtica en pacientes con EP. En cambio, fumar se asociaa mayor riesgo de EA, con un OR 1,59 en fumadores activosvs no fumadores en un MA de 23 estudios prospectivos, sindiferencia entre ex fumadores y no fumadores37.

Alcohol

El alcohol puede contribuir al estrs oxidativo, y su excesocausa dano cognitivo temporal o permanente y se asociaa atrofia cerebral. Por otro lado, tambin ha mostrado un

efecto neuroprotector y antioxidante en modelos animalesde EP y en cultivos celulares38. En cuanto a riesgo de EP,la mayora de los estudios CC y prospectivos han mostradotendencia no significativa a menor riesgo con OR < 1, espe-cialmente con la cerveza1, y como ocurra con el tabaco, enun estudio de gemelos el individuo no afecto beba ms queel afecto. La asociacin es ms evidente en el caso de la EA.El consumo moderado de alcohol se asoci a menor riesgo

de EA (RR 0,57) en un MA de 23 estudios longitudinales38, yen el CardiovascularHealth Studyel consumo de 1-6 bebi-das/semana se asoci a un menor riesgo de EA (OR 0,46 vsabstencin), sin beneficio con un consumo mayor, y a unriesgo aumentado de EA con > 14 bebidas/semana (OR 1,22).La mayora de los estudios muestran beneficio con el vino,y algunos tambin con otros tipos de bebida. As, es posibleque el consumo de alcohol se asocie levemente a un menorriesgo de EP, sin descartar un efecto de confusin residualpor tabaco o caf, mientras que s hay una clara asociacinentre el consumo moderado de alcohol y un menor riesgode EA. En conjunto, los estudios observacionales apoyan elconsumo moderado de alcohol (1 bebida al da en mujeresy 2 en hombres) para reducir el riesgo de enfermedad car-diovascular y de deterioro cognitivo sin riesgo significativode efectos adversos.

Caf y t

Los antagonistas de los receptores A2A de adenosina mejo-ran el parkinsonismo en modelos animales y en ECA. Lacafena es un antagonista A2A, y se considera neuroprotec-tora, pues puede bloquear la toxicidad por MPTP en modelosanimales de EP1 y reducir la produccin de A en modelosde EA39. El t verde ha mostrado efecto antiapopttico enmodelos celulares. En la EP, casi todos los estudios han mos-trado un efecto protector del caf1 (RR 0,69 consumo vs noconsumo), segn un MA de 8 estudios CC y 5 prospectivos.Este beneficio desaparece en mujeres en terapia hormonalsustitutiva (THS) por una interaccin. Respecto al t haymenos estudios, que en general han mostrado menor riesgode EP o no asociacin. En un estudio en Singapur, el consumoelevado de t negro se asoci a un menor riesgo de EP quepersisti tras ajustar con cafena, por lo que se cree que elbeneficio se debe a otro componente. La evidencia es msdbil para la EA, y apenas hay datos sobre el t. Una RS de 2CC y 2 cohortes mostr menor riesgo de EA con el consumode caf, con gran heterogeneidad (RR combinado 0,7)40. Enel estudio CAIDE, beber 3-5 tazas al da en la edad media seasoci a reduccin del 64% en el riesgo de demencia o EA en

edad avanzada.

Ejercicio fsico

El ejercicio fsico mejora la conducta y la prdida neuronalDA inducida por txicos en modelos murinos de EP, y mejorael aprendizaje, la neurognesis, el volumen hipocampal yreduce la carga A en modelos de EA, quiz por una mayorexpresin de factores neurotrficos41. Los escasos estudiosCC, sujetos a factores de confusin, en general no muestranasociacin entre ejercicio fsico y riesgo de EP. En 3 estu-dios prospectivos se observ un menor riesgo de EP (RR 0,7quintil superior vs inferior de horas MET/semana) solo en


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hombres que realizaban ejercicio vigoroso. Ningn estudioha hallado relacin con ejercicio moderado o recreativo1. Encambio, la evidencia es bastante consistente para la EA. UnaRS de 16 estudios prospectivos mostr menor riesgo de EA(RR 0,55) en los grupos de mayor vs menor actividad fsica, obien mayor riesgo de EA (RR 1,82) en los sedentarios15. No seconoce si esta asociacin se debe a que los que tienen mejorfuncin cognitiva participan ms, ni qu tipo de ejercicio es

ms beneficioso ni la duracin e intensidad necesarios. Algu-nos ECA han mostrado que sujetos mayores sedentarios queempiezan a hacer ejercicio mejoran la velocidad de proce-samiento mental, pero no se ha evaluado si ello reduce oretrasa la incidencia de EA.

Infecciones

En 1963 se propuso la hiptesis infecciosa a raz de la epi-demia de encefalitis letrgica que ocasion parkinsonismo aprincipios del siglo xx y que fue atribuida al mismo virus dela pandemia de gripe de 1918. Posteriormente se hall unamayor incidencia de EP entre los nacidos en los anos de las

pandemias de gripe entre 1890 y 1930. La exposicin intra-uterina a toxinas bacterianas induce prdida de neuronasDA en ratas1, e incluso infecciones perifricas pueden ace-lerar la neurodegeneracin activando microgla42. EstudiosCC han analizado la presencia de anticuerpos contra diver-sos virus en suero y LCR, sin observar diferencias entre EPy controles en la mayora de ellos1. En algunos estudios, elhaber pasado el sarampin en la infancia se asoci a menorriesgo de EP, y la difteria o el crup, a mayor riesgo. En el casode la EA, se han sugerido infecciones del sistema nerviosocentral o sistmicas por HSV1, C. pneumoniae y espiroque-tas como posibles agentes etiolgicos pero con evidenciamuy limitada y poco consistente43. En ratones que inhalanC. pneumoniae se han observado depsitos de A; tambinse acumula Ay tau fosforilada en neuronas infectadas porHSV-1 in vitro, y se han hallado anticuerpos y antgenosen reas del cerebro afectadas por la EA44. En general, losdatos disponibles no permiten afirmar que haya evidenciaconcluyente de relacin entre infecciones y EP o EA.

Antiinflamatorios no esteroideos

En las enfermedades neurodegenerativas hay una respuestainflamatoria, como causa o como consecuencia de la neu-rodegeneracin. Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE)protegen de la prdida neuronal por MPTP en modelos ani-males de EP1, y reducen el acmulo de Ay tau y mejoranla conducta en modelos murinos de EA45. Por otro lado, seha hallado mayor cantidad de placas neurticas en usuarioscrnicos de AINE46. El uso prolongado de AINE se asoci amenor riesgo de EP en un MA de 3 cohortes (RR 0,74), ytambin en otro MA de 2 cohortes y 5 CC (OR 0,85 paraAINE, OR 0,75 para ibuprofeno), sin evidencia de beneficiopara el cido acetilsaliclico1. Asimismo, el uso prolongadode AINE tambin se asoci a menor riesgo de EA en estudiosprospectivos (RR 0,79) y no prospectivos (OR 0,51) segn unaRS47. Un MA mostr menor riesgo de demencia en usuariosde ibuprofeno o naproxeno, aunque no cuando el deteriorocognitivo se usaba como variable principal48. Diversos ECAcon AINE o inhibidores COX-2 no han conseguido demostrar

un efecto neuroprotector en pacientes con EA establecida.Recientemente, el estudio ADAPT49 ha mostrado que el usoprolongado de AINE (ms de 2-3 anos) reduce la incidenciade EA.

Traumatismo craneoenceflico

El traumatismo craneoenceflico (TCE) puede desencadenaruna cascada inflamatoria que interfiere en los mecanismosde reparacin celular. La disrupcin del transporte axo-nal produce acumulacin de APP en animales y en sereshumanos. Estudios autpsicos en sujetos con historia deTCE han hallado un aumento de placas seniles y ovillosneurofibrilares. Probablemente el TCE tambin reduce lareserva cognitiva50. En 9 estudios CC se hall mayor riesgode EP (OR 1,4-11,7) en sujetos con antecedente de TCE,pero no en otros 13 estudios CC ni en los escasos estudiosprospectivos1. Existe un sesgo de mayor tendencia de lospacientes con enfermedades crnicas a recordar pequenosTCE. Sin embargo, en estudios de gemelos los que tenanantecedentes de TCE tenan ms riesgo de EP y el inicio de

la enfermedad era ms precoz. Tambin se ha observadomayor riesgo de EA (RR 2,32-4,51) en soldados con antece-dente de TCE grave, pero que no se ha confirmado en otrosestudios48. El TCE leve no se asocia a EA.

Estrgenos y terapia hormonal sustitutiva

El -estradiol reduce la deplecin DA inducida por txicosin vitro y en modelos animales51. Esta deplecin DA es menoren los animales hembra. Los estrgenos son antioxidantes,promueven el crecimiento y la supervivencia de las neuronascolinrgicas, el metabolismo no amiloidognico de la APP yaumentan la actividad colinrgica52. La THS se ha asociado

a menor riesgo de EP en algunos estudios, pero en la mayo-ra no51. En muchos de ellos no se ha valorado el tabaco uotros factores de confusin. Existe una interaccin con lacafena, que reduce el riesgo de EP pero en usuarias de THSlo aumenta1. Niveles elevados de estradiol se asociaron aun incremento del riesgo de demencia del 43% en mujeresen el estudio Rotterdam de seguimiento de enfermedadescrnicas53. El uso de THS no ha demostrado un beneficioconsistente sobre la cognicin y el riesgo de demencia enmujeres mayores de 65 anos.54. El efecto de la THS sobreel riesgo de EA depende de si se trata de estrgenos soloso combinados con progestgenos, y de la edad en que seusen. En el estudio WHIMS, en mujeres mayores de 65 anos el

riesgo de EA fue mayor (HR 1,76) con THS combinada (estr-genos y progestgenos), no se modific con estrgenos solosy fue menor si se iniciaba el tratamiento unos anos antes55,por lo que se cree que existe una ventana perimenopusicaen la que los estrgenos seran protectores y a partir delos 65 anos aumentaran el riesgo56. Hay ECA en curso paraconfirmar dicha hiptesis.

Antagonistas de los canales de calcio

La activacin mantenida de los canales de calcio en las clu-las DA puede acelerar el envejecimiento y predisponer a laEP. En la EA, el A altera los niveles de calcio en las


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neuronas, lo que a su vez ace-lera la agregacin de A. Algunasdihidropiridinas tienen una accin ms selectiva sobrelos canales de calcio de tipo L (LTCC), que estn muyexpresados en neuronas. En modelos animales, nimodi-pino protege de la neurotoxicidad por MPTP e isradipinoprotege de la degeneracin DA. Otros antagonistas delos canales de calcio (ACC) como flunarizina o cinarizina

pueden causar parkinsonismo al tener adems un efectoantidopaminrgico57. Isradipino redujo el dano neurotxicopor A en cultivos celulares y modelos animales58. Porotro lado, nimodipino, a pesar de su accin sobre losLTCC, estimula la secrecin de Apor otra va. Un estudioCC mostr menor riesgo de EP en consumidores de ACC,pero otro estudio CC y 2 estudios prospectivos no hallaronasociacin59. Se est evaluando el efecto de isradipino enpacientes con EP. Algunos estudios epidemiolgicos sugierenque los antagonistas de los LTCC reducen el riesgo de EAo frenan su progresin, pero grandes ECA con nimodipinono han mostrado beneficio en la EA. No hay evidenciaconsistente de que los ACC reduzcan el riesgo de EP o deEA.

Anemia

En un estudio CC se observ mayor prevalencia de anemiacrnica en pacientes con EP que en controles (OR 2). Unahemoglobina baja tambin se relacion con mayor riesgode demencia (HR 1,94) en 2 estudios prospectivos, y conmayor riesgo de demencia en mujeres en uno de 2 estudiosCC60. Aunque se han sugerido varias hiptesis para intentarexplicar la relacin, existen pocos datos al respecto y no sepueden emitir conclusiones.

Alteraciones tiroideas

El cuadro clnico del hipotiroidismo puede confundirse conun parkinsonismo. Un estudio CC no hall asociacin entrehipotiroidismo y EP61. Las hormonas tiroideas participan enla regulacin de A. La relacin entre alteraciones tiroi-deas y riesgo de EA es compleja, y tanto el hipertiroidismocomo, en menor grado, el hipotiroidismo subclnico, se hanrelacionado con mayor riesgo de EA62.

Reserva cognitiva

Una buena reserva cognitiva permite funcionar a niveles nor-males a pesar de cambios neurodegenerativos. En una RSque incluy 22 estudios longitudinales, el riesgo de demen-cia fue menor en sujetos con nivel alto de escolarizacin,logros ocupacionales, cociente intelectual alto y activida-des de ocio mentalmente estimulantes (OR 0,54), y mayoren sujetos con reserva cognitiva baja (OR 1,85). Otra RStambin hall mayor riesgo de EA en individuos con bajaescolaridad en 13 estudios CC (RR 2,4) y en 6 cohortes (RR1,59). En el proyecto Kungsholmen se conform un ndicecon diferentes componentes sociales (estado marital, amis-tades, tener hijos, convivencia) y se observ un gradientedecreciente de riesgo de demencia a medida que el ndiceera mayor63. Intervenciones cognitivas en mayores sanos

mejoran algunas medidas de funcin cognitiva a corto plazosegn una RS Cochrane de 36 ECA, pero no se ha evaluadoel efecto sobre el riesgo de EA de ninguna intervencinconcreta15.

Depresin y estrs

El antecedente de depresin y el nmero de episodios

depresivos se asocian a mayor riesgo de EA en los estudiosepidemiolgicos, aunque no se conoce por qu mecanismo.Tambin se ha sugerido que podra ser un prdromo de laenfermedad, pero es poco probable pues la depresin puedeestar ya presente muchos anos antes del inicio de la EA; ade-ms, en un estudio autpsico se observ que la presencia dedepresin no modificaba el grado de patologa ni la rela-cin de la patologa con la EA64. Asimismo, en otro estudioautpsico el estrs psicolgico crnico se asoci a mayorprobabilidad de demencia o deterioro cognitivo al final dela vida pero no a patologa de tipo Alzheimer.65

Algunos polimorfismos (SNP) de genes relacionados con elmetabolismo de la DA o de txicos externos parecen modu-lar el efecto de algunos factores de riesgo. Sin embargo,en un estudio CC multicntrico no se hallaron interaccionessignificativas entre SNP en 15 de estos genes y exposi-cin a disolventes, pesticidas y metales66. En la EA lainteraccin gen-ambiente est menos estudiada4. En estu-dios epidemiolgicos se han descrito interacciones entreel genotipo ApoE4 y colesterol, alcohol, tabaco y factoressociales.

Estudios experimentales en modelos animales de EPsugieren que algunos factores de riesgo ambientales podranactuar ya en los primeros anos de vida, o incluso en elembarazo, sobre el desarrollo de la EP67. Los txicos pue-den causar dano esttico pero tambin progresivo, como laexposicin aguda a MPTP, que produce prdida neuronal pro-

gresiva y una reaccin inflamatoria permanente. En estudiosen animales la exposicin previa a un txico aumenta la sus-ceptibilidad a un mayor dano, por lo que un segundo danotxico o el envejecimiento podran determinar la degene-racin selectiva de la SN. Tambin se ha demostrado queinfecciones intrauterinas pueden interferir en el desarro-llo de las neuronas DA fetales por inflamacin mediadapor TNF- en lquido amnitico en modelos murinos. Datosepidemiolgicos sugieren que el aumento de riesgo de EPintrafamiliar puede deberse no solo a factores genticossino tambin a factores ambientales compartidos. Un estu-dio poblacional en familias con EP hall un RR de EP de 6,7para hermanos, 3,2 para hijos y 2,7 para sobrinos; el riesgode hijos y de sobrinos fue similar (y diferente al de her-manos) lo que sugiere que estas 2 cohortes distintas tienenriesgo similar por exposicin ambiental similar en el mismoperiodo de su vida68.

La importancia relativa de los factores ambientales se hasubrayado en un reciente estudio que estim que la mitadde los casos de EA seran atribuibles a 7 factores de riesgopotencialmente modificables15, en el caso de que fueranindependientes. Se calcul que los que ms contribuyen alriesgo de EA seran, en este orden, baja reserva cognitiva,tabaco, sedentarismo, depresin, obesidad, HTA en edadmedia y DM, y cada factor contribuira al riesgo de EA entreun 2 y un 20%. Existen algunos ECA en marcha para evaluarel efecto de estrategias multidimensionales de reduccin


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de factores de riesgo (ejercicio fsico y cognitivo, nutri-cin) sobre la incidencia de EA. Por el momento, estrategiasefectivas pueden ser campanas educativas para mejorar lareserva cognitiva de la poblacin, campanas antitabaco ypotenciar el ejercicio fsico y los hbitos de vida saludables.

Conclusiones

Diversos factores ambientales contribuyen significativa-mente al riesgo de EP y EA. Algunos de ellos podran actuarya desde etapas tempranas de la vida o interaccionar conotros factores genticos. Estrategias poblacionales de modi-ficacin de estos factores podran potencialmente evitaralgunos casos de EP o de EA.

Conflicto de intereses

El autor declara no tener ningn conflicto de intereses.

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camp del acre u 2012

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