cajal hoy: la permanencia de un genio

Las primeras noticias sobre D. SantiagoRamón y Cajal, las recibí de mi padre, médicorural en la Alpujarra granadina. Me figuro que fuecon motivo de algún acontecimiento de relieve,posiblemente la muerte de D. Santiago en el año1934. Me dijo que el hijo del médico de un pue-blecito de Navarra había llegado a ser un sabiouniversal a base de trabajo ilusionado, bienhecho, bien acabado y dedicación intensa, lorecuerdo porque sobre estos motivos del éxito deCajal me insistió muchas veces en años poste-riores, seguramente con objetivos formativos. Mipadre había conocido a Cajal durante el períodoen el que hizo el doctorado en Madrid y le habíaimpresionado su enorme personalidad. Creo quefue cuando me exigieron como texto de Histolo-gía en el primer año de Medicina la Histología deCajal y Tello cuando mi padre me regaló, juntocon este libro de texto, los libros de Cajal «Tóni-cos de la voluntad» y «Recuerdos de mi vida».Tengo que confesar que entonces leí sólo la pri-mera parte de esta segunda obra «Mi infancia yjuventud»; la segunda parte «Historia de mi laborcientífica» la leí años más tarde y llegué a cono-cerla en profundidad, lo que me permitió hacercon cierta facilidad la introducción a la ediciónque hizo de la misma Alianza Editorial en el año1981 (1).

En el mes de julio pasado ha hecho cincuen-ta y dos años que comuniqué a mi maestro, elprofesor Escolar, mi decisión de dedicarme a lainvestigación neurocientífica. Una vez que cons-tató que mi decisión era firme me entregó los trestomos de la «Histología del sistema nervioso delhombre y los vertebrados» de Cajal y me dijo«estudia esta obra en profundidad y habrás colo-cado un sólido fundamento a tu formación comocientífico». Aunque no fue sencillo, le hice caso ysigo estándole profundamente agradecido por elconsejo. Pues, a mí me ha reportado considera-

bles ventajas el conocer la obra de Cajal, y másconcretamente el tomarla como punto de partidaen mis investigaciones. Hay una anécdota por mímuy querida, por lo que la he repetido en nume-rosas ocasiones. El año 1959 fui invitado a daruna conferencia en el Instituto de Fisiología dePisa que entonces dirigía el profesor GiuseppeMoruzzi. El tema era «El sistema reticular ascen-dente de activación», tema de moda de la épocay que había sido definido en 1949 por el propioMoruzzi junto a Magoun. Era creencia comúnque el camino principal de este sistema hasta lacorteza cerebral tenía como último escalón elnúcleo reticular del tálamo. Yo afirmé en mi con-ferencia que de acuerdo con hallazgos anatómi-cos y funcionales de mi laboratorio esos impul-sos ascendentes activadores parecían seguiresencialmente un camino subtalámico. Igual-mente negué que el último escalón de ese cami-no fuese el núcleo reticular del tálamo, funda-mentándolo también en hallazgos anatómicos yfuncionales de mi laboratorio. En la discusión seme dijo que el papel del núcleo reticular del tála-mo, como estación final de estos impulsos haciala corteza cerebral había sido suficientementedemostrado tanto anatómica como fisiológica-mente en una documentada monografía que fir-maban un prestigioso anatómico y un prestigiosofisiólogo, y que había aparecido el año anterior ami conferencia. Para defender mi punto de vistajunto a los argumentos que figuraban en mis tra-bajos utilicé uno que resultó de mayor peso, y esque Cajal había demostrado que, imprevista-mente, los axones de las células del núcleo reti-cular del tálamo, se dirigen no a la corteza cere-bral, como lo hacen el resto de núcleos talámi-cos, sino hacia atrás y abajo (fig. 1). Cajal llega adefinir este núcleo de estación centrífuga, pues-to que sus células envían sus cilindroejes no a lacorteza cerebral sino a la periferia, a núcleos por

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Cajal hoy: la permanencia de un genioFernando Reinoso Suárez

Catedrático Emérito de Anatomía y Neurociencia. Departamento de Morfología. Facultad de Medicina. Universidad Autónoma de Madrid.Académico de número de la Real Academia Nacional de Medicina.

él desconocidos. Como siempre he hecho, habíacomprobado que nuestros resultados no contra-decían hallazgos de Cajal, sino que por lo con-trario tanto el camino subtalámico como la noparticipación del núcleo reticular en la proyeccióna corteza confirmaban descripciones de este. Elmatrimonio Scheibel confirmaba dos años mástarde la proyección a tálamo del núcleo reticulary hoy nadie piensa en el núcleo reticular del tála-mo como la estación final en el camino a cortezade impulsos reticulares ascendentes. Igualmen-te, las nuevas técnicas han demostrado que losaxones del núcleo reticular terminan en el tálamoy el mesencéfalo. Recientemente nuestro grupoha observado que también lo hacen en el núcleoreticular oral del puente (2), que junto con tálamoy mesencéfalo, son las estructuras periféricas aque se refería Cajal.

Cuando verdaderamente tomé conciencia dela trascendencia de la obra científica de Cajal fuedurante mi estancia posdoctoral en Alemania enlos años 1951 y 1952. Estuve en el Neurophy-siologische Abteilung del Max Planck Institute fürHirnforschung en Göttingen. Tanto su director, elprofesor Kornmüller, como los componentesmayores del mismo eran grandes admiradoresde Cajal. Para Kornmüller uno de los aspectosmás importantes de la obra de Cajal, además desu extensión y fidelidad, era el sentido funcional

que imprimía a todos sus hallazgos y la clara dis-tinción que hacía siempre entre hechos demos-trados y consideraciones sobre los mismos.Asistió con entusiasmo a la reunión científicaque se celebró en Madrid el año 1952 con moti-vo del centenario del nacimiento de Cajal.

Durante esta estancia en Alemania conocí alprofesor Hugo Spatz en cuyo NeuroanatomischeAbteilun de Giessen tuve ocasión de pasar lar-gas temporadas en el transcurso de los años cin-cuenta. La biblioteca de este Departamentoestaba presidida por una enorme fotografía deCajal. Para Spatz, Cajal era el fundador de laciencia neurobiológica actual y afirmaba quemientras haya personas que quieran conocer elfuncionamiento del cerebro, que será siempre,tendrán que apoyarse en Cajal.

También en el año 1952 escribió McCullochrefiriéndose a Cajal: «Su teoría neuronal ha sidotan fuertemente establecida como la base denuestra ciencia, que nosotros ignoramos quépasaba antes, y hemos olvidado que él fue el pri-mero que la propuso». He traído esta cita pordos motivos: 1) para demostrar que no sólo enAlemania sino en todo ambiente neurocientíficoCajal era y es la primera figura de la Neurocien-cia, así como que 2) que si de la más trascen-dental aportación de Cajal a la ciencia, la teoríaneuronal, nos hemos olvidado que fue Cajal suautor, lo mismo ha pasado con otros muchoshallazgos y teorías expuestas por Cajal a finalesdel siglo XIX y principio del XX. Es curioso quemuchos de los que han utilizado y utilizan a Cajalcomo bandera política no conozcan qué hizoCajal e incluso se olvidan de él cuando sería obli-gatorio citarlo.

Es una realidad la admiración de todos losneurocientíficos por Cajal. Yo lo he comprobadoconstantemente a lo largo de estos cincuentaúltimos años. Podría poner como ejemplo a Nau-ta, el más prestigioso neuroanatómico de lasegunda mitad del siglo XX, que apoyó en Cajaltodas sus importantes contribuciones, o a Hubel,Premio Nóbel de Fisiología y Medicina, queescribía en 1978: «Su monumental Histología delSistema Nervioso del Hombre y los Vertebradoses aún reconocida como el más importante tra-bajo publicado en todos los tiempos en Neuro-biología». Sin embargo deseo hoy referirme a

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Reinoso Suárez F REV ESP PATOL

Fig. 1.

uno de los hombres que ha hecho más por laNeurociencia en los últimos treinta años y quedesgraciadamente ha fallecido el pasado mes dejunio a los 70 años de edad en su casa de Rock-ville, Maryland. Me refiero a William MaxwellCowan al que quiero con este motivo rendirle unhomenaje de cariño y respeto. El profesor Cowandirigió importantes departamentos dedicados ala investigación Neurocientífica en los que formónumerosos discípulos que hoy ocupan destaca-dos puestos de responsabilidad en la Neurocien-cia mundial. Fue editor de la revista Journal ofComparative Neurology y fue el fundador y pri-mer editor de la revista Journal of Neuroscience.Presidente de la Society for Neuroscience ymiembro de la Nacional Academy of Science, enlos últimos años ha contribuido a promocionar lainvestigación científica como Director Científicodel prestigioso Instituto Médico Howard Hughes.Max Cowan era un entusiasta admirador deCajal, participó eficazmente en un intento de tra-ducir la obra de Cajal «Histología del SistemaNervioso del Hombre y los Vertebrados» alinglés, que tendría que presentarse como home-naje al sabio español en el centenario de su«año cumbre»: en 1988. En 1888 formuló Cajalla teoría neuronal. Algún día debería contarse lahistoria del fracaso de esta traducción debido ala incapacidad de unos y al egoísmo y visión cor-ta de otros. Max Cowan visitó el Instituto Cajal envarias ocasiones y escribió mucho y bueno sobreCajal. Yo me voy a limitar a reproducir algunospárrafos de un artículo titulado «The Emergenceof Modern Neuroanatomy and DevelopmentalNeurobiology» publicado por Cowan en el año1998 en un número especial de la revista Neuronque lleva como título «One Decade of Neuron,Six Decades of Neuroscience» (3).

«... It is a measure of Cajal’s genius that herecognized that no single method could resolvethis issue ...»

«... it is to Cajal and his brilliant use of the Gol-gi method that we owe our understanding of thedevelopment of individual neurons, the appea-rance of growth cones at the end of their proces-ses, and most astonishingly, the microscopicappearance of virtually all regions in the develo-ping brains of each of the major vertebrate clas-ses... Cajal also put forward a number of remar-

kably prescient hypotheses concerning axon gui-dance, synapse formation, and the elimination ofmisplaced neurons and aberrant connections, aswell as the latent capacity for regeneration andplasticity in the mature nervous system»

En un subcapítulo titulado «Axonal pathfin-ding and target recognition» dice: «... And, onceagain, it was Cajal who first clearly articulated thekey questions: What causes the axon of a neuronto emerge from one or the other pole of the cell?How does the axon grow toward its target areathrough a myriad of other cells and process?How do axons that cross to the opposite side ofthe brain or spinal cord recognize and respond tocues at the midline and the contralateral side?How do axons identify their appropriate targetcells, and how do they come to form synapsesonly upon the appropriate parts of those cells?»

Estas breves frases de Cowan resumen lagrandeza y el porqué de la actualidad de la obrade Cajal. Sorprende que hace cien años Cajal seocupara y orientara acertadamente sus investi-gaciones en estos temas de tan candente actua-lidad hoy, como si hubiese sido un científico quetrabajara a principio de siglo XXI.

En los últimos veinte y cinco años he partici-pado en numerosos actos, he dado conferencias,he organizado cursos y he escrito artículos enlos que el tema de mi participación ha sido direc-ta o indirectamente la actualidad de la obra cien-tífica de Cajal (4,5). En otras ocasiones me helimitado a advertir que ese concepto, ese experi-mento, esos resultados habían sido ya expuesto,planteado, obtenidos por Cajal, en algún casocien años antes. Otras veces he señalado queCajal había sido leído mal o incompletamente,pues precisamente Cajal decía todo lo contrariode lo que el conferenciante le atribuía; cosa quees frecuente en lo que a degeneración y regene-ración en sistema nervioso central se refiere.

Es frecuente leer que se atribuye a Cajal elconcepto de la incapacidad regenerativa del sis-tema nervioso central (4-7). Este es un ejemplode que Cajal ha sido mal leído, o no ha sido leí-do, y apoyados en su autoridad se trasmiten fra-ses supuestamente dichas por Cajal, copiándoseunos autores a otros en el error, cuando él lo quedefendió fue el concepto contrario: la capacidadintrínseca de regeneración de las neuronas del

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sistema nervioso central. Cajal en 1913 en sulibro Estudios sobre la degeneración y regenera-ción en sistema nervioso (8) escribe en letrapequeña que las neuronas del sistema nerviosocentral tienen una incapacidad regenerativa. Sinembargo en la página anterior había afirmado enletra normal la opinión contraria y explica a con-tinuación, también en letra normal, que no esuna incapacidad intrínseca del sistema nerviosocentral, sino que son las condiciones fisicoquími-cas que envuelven a sus neuronas las que con-dicionan esta situación, desapareciendo la mis-ma cuando las circunstancias fisicoquímicasadversas desaparecen. Él en 1923 en Historia demi labor científica (9), explica este tema con lassiguientes frases:

«... la creación de retoños (trofismo) y suorientación al través de los diversos tejidos (tro-pismo) hállase condicionada por la liberación, entorno a las fibras y células, de fermentos activa-dores de la asimilación protoplásmica. Estosagentes catalíticos (substancias neurotrópicas)son fabricadas por el tejido conectivo embriona-rio; pero muy señaladamente por las células deSchwann...

En condiciones normales, los citados recla-mos faltan... en cuanto concurren circunstanciasexperimentales favorables, la tendencia regene-rativa, latente en las fibras de los centros, se des-pierta y alcanza extraordinaria pujanza.» (pág.299).

«... Tales hechos, de gran trascendencia bio-lógica, refutan definitivamente el dogma, gene-ralmente admitido, de la irregenerabilidad esen-cial de las vías centrales. Tamaña incapacidadproductiva constituye capacidad contingente yadventicia, motivada, según dejamos dicho, porla ausencia irremediable, dentro de la sustanciablanca y gris, de fuentes secretoras de agentescatalíticos y materias orientadoras*.»

«*... el crecimiento (trofismo) y orientación(tropismo) de los retoños nerviosos es función delas condiciones físico-químicas del medio. «(pág.300).

En resumen para Cajal, la falta de procesosregenerativos en el Sistema Nervioso Central sedebe a la ausencia de «fuentes secretoras deagentes catalíticos (capaces de crear retoños)–por tanto tróficos– y en materias orientadoras»

(trópicas). Estos agentes tróficos y trópicos,según Cajal son fabricados por el tejido conecti-vo embrionario, pero muy señaladamente por lascélulas de Schwamm en los tubos nerviosos entrance de regeneración. Si en el Sistema Nervio-so Central se crean circunstancias experimenta-les favorables la tendencia latente se despierta.Esto lo mostraron Cajal y sus discípulos pormedio de injertos y por medio de seccionessimultáneas de cordones medulares y raícessensitivas o motoras. Según Cajal, la degenera-ción de las células de Schwamm tanto en losinjertos como en las secciones de raíces danlugar a la liberación de sustancias que se difun-den hasta las células del sistema nervioso cen-tral donde los axones cortados antes morosos einertes crecen ahora activamente (función trófi-ca) e invaden el injerto o las raíces en las queprogresaron una larga distancia (función trópica)(fig. 2). Muy recientes hallazgos confirman la afir-

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Fig. 2.

mación de Cajal de que trófico y trópico son doslados de la misma moneda. Como afirma VíctorHamburger (10) en 1980 en su magnífico ensayosobre Ramón y Cajal «lo que fue visto por Cajalpor pura reflexión, es decir que un agente pro-motor de crecimiento segregado por la estructu-ra del destino, impregna los tejidos y guía la pun-ta del crecimiento del axón (trópico) a su lugar deorigen, ha sido ahora demostrado en un experi-mento controlado».

Son numerosos los hallazgos de los últimosquince años que demuestran las afirmacionesque Cajal hizo a principio de siglo sobre regene-ración. Un ejemplo es un experimento en trans-plantado glía envolvente del bulbo olfatorio adul-to (GE) a ambos lados de una sección medular yse han encontrado axones regenerados a largadistancia de la lesión con la misma localizaciónque la GE (7). Concluyen sus autores que la GEproporciona a los axones lesionados con facto-res que permiten su elongación a larga distancia.Son en definitiva los agentes catalíticos y mate-rias orientadoras, neurotróficos y neurotrópicas,de Cajal. Suponen que estas células gliales ofre-cen nuevas posibilidades para el tratamiento detrastornos del sistema nervioso que requieranregeneración axonal. Estamos describiendohechos que confirman los conceptos que expusoCajal y que apenas han cambiado. Por ello no esextraño que Víctor Hamburger escribiera en1991 (11): «Las ideas seminales de Cajal relati-vas a neurogénesis y regeneración nerviosa, quefueron concebidas alrededor del cambio de siglo,han servido de guía a tres generaciones de neu-rocientíficos, un testimonio duradero de sugenio». Y yo en 1987 (5): ‘I think this article canbest be concluded by recalling a Viktor Hambur-ger’s (10) sentence with an intercalated (underli-ned words) annotation: «… indeed, it is very dif-ficult to be original in neurogenesis, regenerationand plasticity with Cajal looking over one’s shoul-der».’ Hoy diría lo mismo.

La mayor parte de las descripciones de Cajalde la estructura microscópica del sistema nervio-so central de los vertebrados siguen siendo deplena actualidad. Sus primeros trabajos con elmétodo de Golgi sobre la estructura del cerebeloy la retina publicados en 1988 en la Revista tri-mestral de Histología normal y patológica y en la

Gaceta Médica Catalana, en los que fundamen-tó la teoría neuronal, recogen todos los elemen-tos nerviosos celulares y fibrilares que hoy sonutilizados como esquemas por todas las revistascientíficas, libros y artículos de revisión másautorizados, con los mismos nombres que dioCajal. Naturalmente sin hacer referencia a Cajal.A título de ejemplo, entre miles, podemos exami-nar el esquema de la corteza cerebelosa en eltrabajo de Mark Farrant en Nature (12) sobrereceptores GABA y el esquema de la retina de laúltima edición del libro de Neurociencia de Kan-del y colaboradores (13). Cajal editó en 1890 enBarcelona un opúsculo titulado «Textura de lascircunvoluciones cerebrales de los mamíferosinferiores» en la que en imágenes de la cortezacerebral de ratones de pocos días, en dos gra-bados representaba en uno las neuronas de lacapa I de la corteza cerebral y en el otro unascélulas gliales que desde la capa ventricular lle-gaban a la capa pial de la corteza y que él llamócélulas epiteliales (fig. 3). Las primeras neuronasson las que Retzius llamó neuronas de Cajal aldescribirlas un año más tarde en la corteza cere-bral humana, y a las que Cajal definitivamentellamó células de Cajal-Retzius, nombre con elque han permanecido hasta ahora. Estas neuro-nas hasta hace diez años apenas habían sido

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Fig. 3.

motivo de especulaciones intranscendentes poralgunos autores; sin embargo en los últimosaños se ha demostrado que a través de la secre-ción de una glicoproteína, la reelina, son unoselementos esenciales en el desarrollo de la cor-teza cerebral, habiendo cobrado las células deCajal-Retzius un protagonismo enorme en la lite-ratura neurocientífica (14). Las células epitelialesde Cajal fueron bautizadas por Pasko Rakic (15)como glía radial, que sirve de guía a los neuro-blastos que emigran desde la capa ventricular ala placa cortical cerebral, y cuya eficacia en estafunción va a estar también condicionada por lareelina segregada por las células de Cajal-Ret-zius. Otros numerosos ejemplos podríamosponer en relación con este tema.

Opino que también resume bien el significadode la obra de Cajal una frase de mi prólogo a laobra de De Felipe y Jones «Cajal on the CerebralCortex» (4): Cajal’s posthumous work «¿Neuris-mo o Reticularismo?» can be considered hisscientific testament. It offers the reader a uniquepanorama that helps us understand the persis-tence of Cajal’s work. Since 1888, when he defi-ned the neuron doctrine, his scientific life wasdevoted to its defense. Toward his end, hecarried out a genuine multidisciplinary effort. Hestudied almost every neural structure in differentspecies, used a wide variety of the methods avai-lable in his time, and devised new experimentaltools to pursue his goals».

Deseo insistir en una frase de este prólogo:«Toward his end, he carried out a genuine multi-disciplinary effort.» Que Cowan repetiría diezaños después de esta forma (3): «It is a measu-re of Cajal’s genius that he recognized that nosingle method could resolve this issue». Insistoen ello por que Cajal estudió el sistema nerviosocon todas las técnicas que tuvo a su alcance y laNeurociencia actual se ocupa del estudio del sis-tema nervioso de una forma multidisciplinar.También en esto fue genial como recalca MaxCowan. Por ello no es extraño que muchos auto-res lo llamen el fundador de la moderna Neuro-ciencia, algunos de los cuales hemos citado ya yexpongo a continuación otros tres ejemplos: 1)Viktor Hamburger (10): «Ramón y Cajal es el fun-dador de la moderna neurología, que es tambiénla base de la neurofisiología, neuropatología y

psicología fisiológica.».... «su poder analíticointelectual al igual que su poder de observación.(....) Hay muy pocos problemas de la cienciaactual que no hayan sido tratados por él en unaocasión o en otra.».... «la recuperación de la ideade Cajal de que trófico y trópico deben de serdos caras de la misma moneda puede ser unimportante modelo en la neurobiología modernadel desarrollo. Verdaderamente, es muy difícilser original en neurogénesis con Cajal mirandosobre nuestros hombros». 2) Jessell y Kandel enla Introduction al número de Neuron «One Deca-de of Neuron, Six Decades of Neuroscience»dicen (16): «the classical era of neural science, atthe turn of the century, gave rise to the neurondoctrine and the concept of synaptic transmis-sion by integrating information derived from theanatomical studies of Santiago Ramón y Cajaland the physiology of Charles Sherrington,». 3)Caroni (17): «The nervous system is made ofbillions of neurons that are interconnected withastonishing precision. How is genetic informationdecoded to wire this most complex of computingmachines? By the end of the last century, thefounder of modern neuroscience, Ramón y Cajal,had already proposed that the tips of the growingneuronal processes, which he called growthcones, made the navigational decisions requiredto specifically wire neuronal networks. Cajal alsoproposed that growth cones sampled their envi-ronment, guided in part by diffusible attractivefactors».

Cajal modificó el concepto del sistema nervio-so principalmente con la demostración y formu-lación de la teoría neuronal. Cajal descubrió la«nueva verdad» en el año 1888 con una técnica,el método de Golgi, que había aprendido un añoantes. Hizo su presentación en sociedad el año1989 en un congreso de la Sociedad AnatómicaAlemana en la Universidad de Berlín. Es intere-santísimo e instructivo leer el capítulo VI de «His-toria de mi labor científica» (10) y no quiero dejarde transcribir los párrafos referentes a su demos-tración: «Desde muy temprano me instalé en lasala laboratorio —— enfoqué los cortes másexpresivos. —— Entre los que más interés mos-traron por mis demostraciones debo citar a His,Schwalhe, Retzius, Waldeyer y singularmente aKölliker. —— iniciaron su examen con más

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escepticismo que curiosidad. —— Mas cuandohubieron desfilado ante sus ojos, en cortejo deimágenes clarísimas e irreprochables, el axón delos granos del cerebelo, las cestas pericelulares,las fibras musgosas y trepadoras, las bifurcacio-nes y las ramas ascendente y descente de lasraices sensitivas, las colaterales largas y cortasde los cordones de la sustancia blanca, las ter-minaciones de las fibras retinianas en el lóbuloóptico, etc. —— las felicitaciones estallaron calu-rosas y sinceras». La Universidad de Berlín qui-so celebrar el centenario de la puesta de largo dela teoría neuronal en aquella ciudad, que debidoa las circunstancias especiales de Berlín hubode retrasarse un año. Fui invitado a participar enesta celebración, lo que hice con una conferen-cia titulada «Cajal’s work after a century. Insight-ful ideas of a scientific genius», que pronuncié enla Virchow Hörsaal del Anatomischen Institut derHumboldt Universität el mes de octubre del año1990. Mi emoción fue enorme al rememorar lasvivencias de D. Santiago en aquellas salas ylaboratorios que ese día rendían al sabio espa-ñol un reconocimiento internacional.

Es la teoría neuronal base de todos nuestrosconocimientos sobre el sistema nervioso, sumorfología, su fisiología y su patología. Es basede su bioquímica. Y precisamente la individuali-dad anatómica y funcional de cada neurona,incluso con la que tiene más próxima, sus cone-xiones distintas, es lo que hace el estudio del sis-tema nervioso tan complejo y sólo hoy día contécnicas muy sofisticadas nos estamos aproxi-mando a la caracterización morfológico-funcionaly bioquímica de cada neurona o grupo de neuro-nas.

¿Cómo pudo llegar Cajal a la formulación dela teoría neuronal? Según él mismo señala conla observación de las estructuras nerviosas enestadíos más sencillos, es decir, el estudio delsistema nervioso en periodos embrionarios y enanimales jóvenes. Además modificó el métodode Golgi, introduciendo la doble impregnación.

En relación con la ontogenia el problema másurgente a resolver era averiguar cómo se formanlos nervios y en virtud de qué mecanismos losapéndices axónicos se enlazaban «sin errores niextravíos» con sus aparatos terminales. En aquelmomento, años 1890, dos teorías explicaban

este fenómeno, las de Hensen y la de Beard,Dohrn y Bethe. Cajal demostró de forma incon-movible la unidad genética de las fibras nervio-sas y los apéndices protoplasmáticos, haciendoobservaciones en embriones de pollo desde elsegundo día de la incubación teñidas con elmétodo de Golgi. Demostró que el neuroblastoemite primeramente el axón y sólo más tardeproduce las prolongaciones protoplasmáticas ycolaterales. «Contempló» y describió por prime-ra vez el «cono de crecimiento». Comparable aun «ariete vivo», blando y maleable que avanzaempujando mecánicamente los obstáculos halla-dos en su camino hasta asaltar su distrito de ter-minación periférica». Conos de crecimiento quevolvería a estudiar en 1906 y 1908 con el méto-do de nitrato de plata reducido, cuando de nuevotuvo que defender la teoría neuronal, ante losataques de Held y Apathy.

También en 1890 (18) describió Cajal la evo-lución ontogenética de las células y fibras de lacorteza cerebelosa. Además de haber descrito eldesarrollo de los granos del cerebelo, Cajal estu-dió el desarrollo de las células de Purkinje ycómo llegan a esas neuronas y trepan por ellaslas fibras trepadoras. En el primer caso describióun fenómeno que hoy ha adquirido enormeimportancia en el estudio de la plasticidad delsistema nervioso y que explica en gran parte lamultipotencialidad de algunas neuronas enperiodos jóvenes para fijarse su función en esta-dos adultos. Explicó como en una primera fasesurge un ramaje dendrítico abundante y multidi-reccional, que luego va a quedar reducido yorientado de acuerdo con las aferentes útiles aldestino funcional de la neurona que crecen y sedesarrollan despareciendo las prolongacionesinútiles, «como el jardinero poda las ramassuperfluas». También señaló cómo los axones,hoy sabemos que son procedentes de las neuro-nas de la oliva inferior, según Cajal «olfatean elsoma de los elementos de Purkinje, al cual abra-zan mediante nidos varicosos ... las ramas delnido trepan positivamente a lo largo del tallo prin-cipal y dendritas (de las células de Purkinje) has-ta generar el plexo complicado característico delos conductores adultos».

Cajal supo darle vida a las observaciones fija-das en las preparaciones histológicas; son pala-

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bras suyas: olfatean y trepan. Estas palabrasrecuerdan a la que hemos señalado más arribaal referirse al avance del «cono de crecimiento».O en las que se refiere en otra ocasión a estamisma estructura en 1906. El dinamismo deestas descripciones nos hace contemplar a losaxones en crecimiento, pero igualmente nos lle-van de la mano hacia otra de sus geniales pro-puestas: la teoría del neurotropismo. Las frases:«olfatean el soma de las células de Purkinje» y«con exquisita sensibilidad química» estánhablando del problema de cómo los nerviosencuentran su camino hacia su destino. Las pri-meras sugerencias de Cajal en este sentido sehicieron a propósito de la emigración de los gra-nos del cerebelo embrionario de las capassuperficiales a las más profundas. Sin embargo,como he señalado más arriba, es con el estudiode la regeneración de las fibras nerviosas cuan-do Cajal elabora en toda su extensión esta teoría.Cajal estudió la regeneración de los nervios en elSistema Nervioso Periférico y Sistema NerviosoCentral, utilizando su nueva técnica de nitratoreducido durante los años 1905 y 1906 con la quetambién estudió estructuras del sistema nerviosocentral, en algunas de las cuales son sus imáge-nes y descripciones las únicas referencia queencuentra el investigador que pretende estudiarlaa nivel de microscopía electrónica (fig. 4). Todosestos hallazgos justifican algunas de las afirma-ciones y preguntas que Cowan (3) atribuía a Cajaly las referencias de Viktor Hamburger (10), Jes-

sell y Kandel (16) y Caroni (17) que he trascritoen páginas anteriores.

Para terminar con este capítulo de neurogé-nesis desearía hacer un comentario a la pregun-ta de Cajal formulada más arriba por Cowan (3)de ¿Que hace el axón para cruzar al otro lado delcerebro o médula espinal reconociendo y res-pondiendo a señales de la línea media y del ladocontralateral? Hay numerosas imágenes deCajal sobre las que planteó esta pregunta quepueden compararse a algunas de las que mues-tran la bibliografía más actual, por ejemplo conaxones de células derivadas de la placa alar dela médula espinal atravesando la línea media porla placa del suelo y otros quedándose en el mis-mo lado (fig. 5) (19). Hoy conocemos algunas deesas señales que preconizaba Cajal. Sabemosque la placa del suelo segrega una sustanciaatrayente, netrina, y una repelente Robo (20).Los axones que expresan un alto nivel de Robono cruzan la línea media y los que la han cruza-do expresarán Robo después de cruzarla paraquedarse en ese lado.

Finalmente, haré algún comentario sobre otrohallazgo de Cajal que descubre una vez más su

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Fig. 4. Fig. 5.

capacidad de plantear experimentos originales yde interpretar los hechos de forma sencilla, per-manente. Me refiero a sus estudios de las reac-ciones, él llama «adaptación morfológica de lasneuronas a las condiciones fisiológicas artificia-les provocadas por la mutilación» que es una cla-ra demostración de la plasticidad del sistemanervioso central. Cajal concluye con una fraseque hoy nos suena a total actualidad: «la morfo-logía de las células nerviosas no obedece a cau-sa inminente y fatal, mantenidas por herenciasino que depende enteramente de las circuns-tancias actuales físicas y químicas del ambien-te» (9). Hoy decimos genética y ambiente condi-cionan el desarrollo y comportamiento de unaestructura nerviosa (21). Sólo un ejemplo de susextensos trabajos en este sentido publicados en1911 (22): a una célula de Purkinje Cajal cortósus axones distalmente a la salida de colaterales(fig. 6). Como consecuencia sucedieron dosfenómenos: 1.º Estas células dejaron de proyec-tar fuera de la corteza cerebelosa. 2.º Las cola-

terales que quedaron se hipertrofiaron y parecehan ampliado su área de terminación. Cajalcomenta el primer fenómeno y dice que hemostransformado una célula de axón largo en unacélula de axón corto. Las posibles previsionesgenéticas han quedado modificadas por las cir-cunstancias ambientales que se han dado eneste caso en el cerebelo (8). El segundo fenó-meno, el mayor desarrollo de las colateralespodría explicarse al ser ellas ahora las únicasprolongaciones que dependen de la actividadtrófica de las neuronas es decir, estamos ante un«pruning effect», descrito en el último tercio desiglo XX (23). Además, las colaterales ocupanahora los espacios sinápticos vacíos que handejado las fibras trepadoras cortadas al seccio-nar los axones de las células de Purkinje. Fenó-meno también redescubierto a finales del pasa-do siglo. Descripciones semejantes hizo en lacorteza cerebral.

Pero no quería dejar de insistir en la afirma-ción que copiaba de Viktor Hamburger unospárrafos anteriores: «Hay muy pocos problemasen la Neurociencia actual que no hayan sido tra-tados por Cajal en una ocasión u otra». Sola-mente citaré dos ejemplos. El primero es unafrase que los tres autores más autorizados en elestudio de los mecanismos del aprendizaje y lamemoria a nivel básico y clínico escribían a pro-pósito de «Aproximación Molecular y Biológica alDepósito de la Memoria» (24): «Este hecho ani-mó a Santiago Ramón y Cajal (1894) a proponerque el aprendizaje ... hace que células nerviosasexistentes emitan o hagan crecer nuevas prolon-gaciones para reforzar sus conexiones con otrascélulas nerviosas, así que sea posible comuni-carse con ellas más eficazmente». La parte fisio-lógica de esta afirmación había hasta ahorapodido ser demostrada en invertebrados y mamí-feros, buen ejemplo de lo segundo es la poten-ciación a largo plazo que ha sido demostrada enel hipocampo y otras regiones del sistema ner-vioso central de mamíferos (25). Pero el aspectomorfológico-estructural de esta afirmación deCajal solamente había podido ser demostrado eninvertebrados; sin embargo, recientemente lo hasido también en mamíferos (26). El segundocomo una demostración de la amplitud en loscampos de la neurociencia que ha influido Cajal

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Fig. 6.

citaré una frase de un artículo de Nicoll en Natu-re titulado «Cajal’s rational psychology» (27): ‘...the brain’s intricate cellular architecture is bestsummarized by the most famous of neuroanato-mists, Ramón y Cajal: «... We saw that an exactknowledge of the structure of the brain was ofsupreme interest for the building up of a rationalpsychology.» ...Perhaps we are not, after all, thatfar away from Cajal’s rational psychology.’

Muchos hechos objetivos, como vemos,demuestran efectivamente que la obra de Cajalsigue siendo actual y uno singularmente demos-trativo es que Cajal es uno de los científicos máscitados en Neurociencia. Las citas de sus traba-jos, lejos de disminuir, aumentan en los últimosaños (próximas a 500 anuales). Esto es másasombroso cuando hoy la mayoría de los trabajoscientíficos quedan obsoletos en tres o cuatroaños. Estamos pues no sólo ante una obra genial,sino ante unas descripciones tan sólidamente fun-dadas que más de cien años después permane-cen y estoy seguro permanecerán siempre.

Para analizar el porqué de la permanencia dela obra de Cajal debemos tener en cuenta queera un hombre genial, que tenía un gran espíritucrítico y una enorme capacidad para interpretarlas imágenes observadas en el microscopio. Sinembargo, el secreto de la permanencia de laobra cajaliana está en esos conceptos que élrepite en muchas ocasiones con palabras dife-rentes (9): «los hechos quedan, las teoríaspasan», «la fama duradera sólo acompaña a laverdad», etc. Es decir fidelidad en representar ydescribir lo que se ha visto. Esta fiabilidad de laobra de Cajal es la principal causa de su perma-nencia. Sin embargo, se necesitaron unir a ellalas cualidades de capacidad intelectual y su granhabilidad y capacidad para representar gráfica-mente y con enorme fidelidad lo que observabae el microscopio, del que, como él mismo descri-be, era «un obrero infatigable». Si todas las cua-lidades más arriba mencionadas hacen de suobra permanente, está última, su infatigabilidaden mirar por el microscopio, su enorme capaci-dad de trabajo, su entusiasmo y pasión por lainvestigación neuroanatómica hacen además suobra enorme, extensa. Así fue una obra extensay permanente que inauguraba toda una etapadel conocimiento del sistema nervioso en la que

seguimos haciendo la referencia a Cajal impres-cindible en la mayor parte de los temas que seaborden en la investigación neurobiológica. Sus«conquistas científicas creaciones de su volun-tad y ofrendas de su pasión» siguen siendo pun-to de partida de gran parte de nuestros trabajos.

Los hallazgos de Cajal y sus interpretacionesnos introducen aún en el terreno conceptual enmúltiples campos que han comenzado su desa-rrollo en épocas muy recientes. Por eso no nosextraña que Cajal siga siendo un autor muy cita-do, no sólo cuando se trata de temas de morfo-logía y conectividad del Sistema Nervioso, sinotambién cuando se trata de técnicas de tinción,embriogénesis, desarrollo, plasticidad, transplan-tes y otros muchos actuales.

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Petilla de Aragón (Navarra) en el siglo XIX

cajal hoy: la permanencia de un genio

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