Cadherina-Cadherina: mecanismo de adhesion

Alfredo Trejo Cordova,

Laboratorio de reproduccion animal asistida.

Depto de Biologıa de la reproduccion. UAM-I

e-mail: tecalfredo@hotmail.com

Recibido: 24 de abril de 2008

Aceptado: 06 de mayo de 2008

Introduccion

Una caracterıstica importante de las celulas en losorganismos multicelulares es su capacidad para for-mar asociaciones entre celulas del mismo tipo. Es-ta adhesion celular selectiva es el resultado de la ex-presion de moleculas especıficas en la superficie ce-lular, llamadas moleculas de adhesion celular. Lascadherinas, son una familia de moleculas de adhe-sion cuya actividad adhesiva es dependiente de cal-cio. Existe una estrecha relacion entre la estructu-ra y las funciones de las cadherinas. Mientras queen la region extracelular se encuentran los sitios res-ponsables de la adhesion celular, en la region intra-celular se lleva a cabo la senalizacion intracelular atraves de cadherinas. La participacion de las diferen-tes estructuras que componen a la region extracelu-lar en el mecanismo de adhesion es desconocida. Laadhesion celular a traves de cadherinas tiene un pa-pel importante en procesos fisiologicos como la mor-fogenesis, la estabilizacion y diferenciacion de los te-jidos, y el establecimiento de la polaridad en los te-jidos. El conocimiento del mecanismo estructural dela adhesion a traves de cadherinas es importante pa-ra entender como estas moleculas regulan interaccio-nes que son importantes para el desarrollo del orga-nismo. En este trabajo se revisaran las caracterısti-cas estructurales de las cadherinas, ası como los di-versos modelos moleculares que se han propuesto pa-ra la adhesion celular a traves de cadherinas.

Las cadherinas

Esta familia de moleculas de adhesion esta forma-da por mas de 100 miembros que son divididos en 6subgrupos: tipo I o clasicas, tipo II o atıpicas, des-mocolinas, desmogleınas, protocadherinas y cadhe-rinas flamingo. Las primeras que se descubrieron yen las cuales se han realizado los principales estu-dios son las cadherinas clasicas. Este grupo esta for-

mado por la cadherina-E (epitelial), la P (placen-ta) y la N (neural) que se nombraron dependien-do del tejido donde se localizaron.

Aspectos estructurales

Una molecula de cadherina esta formada por tres re-giones: la region extracelular que contiene un gru-po amino, por lo tanto, tambien se le conoce co-mo amino-terminal (N-terminal). Esta region con-tiene los sitios que determinan la especificidad de lamolecula para unirse a otras moleculas y los encar-gados de la union de calcio. Inmediatamente despuesdel N-terminal se encuentra la region transmembra-nal, que atraviesa la membrana celular. En el ci-toplasma de la celula se ubica la region intracelu-lar o carboxi-terminal (C-terminal), esta region co-necta a las cadherinas con los filamentos de acti-na del citoesqueleto, union que es necesaria para es-tabilizar la adhesion intercelular dependiente de cad-herinas (Figura 1).

Figura 1. Estructura de una molecula de cadherina

Region Extracelular

La region extracelular de la cadherina esta constitui-da por cinco dominios (Figura 2), nombrados desdeEC1 que es el mas alejado de la membrana o tam-

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bien llamado distal, hasta EC5 que es el mas cer-cano a la membrana o proximal. Los primeros estu-dios estructurales sobre la region extracelular pro-pusieron que esta region tenia una forma recta (Fi-gura 2a). Sin embargo, a partir de la utilizacion denuevas tecnicas de biologıa molecular, se logro esta-blecer que la estructura de esta region se encuen-tra curveada de tal forma que el eje longitudinalde EC1 se observa perpendicular al eje longitudi-nal del EC5 (Figura 2b). Cada uno de estos domi-nios (EC1 hasta EC5) esta formado por aproxima-damente 100 aminoacidos, incluyendo 10 aminoaci-dos que participan en la union entre dominios. En es-ta union interdominios se encuentran tres sitios res-ponsables de la union del calcio. La union del cal-cio a la region extracelular de la cadherina tieneun efecto de proteccion contra la degradacion porenzimas.

Figura 2. Estructura de la region extracelular de la cad-herina: (a) recta, (b) curveada.

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Adhesion Homofılica

Una caracterıstica importante de las cadherinas es sucapacidad para unirse a moleculas de adhesion ce-lular identicas, que se encuentran en celulas veci-nas, por ejemplo: cadherina-E con cadherina-E, pro-ceso conocido como adhesion homofılica. Aunque seha establecido que la region extracelular tiene un pa-pel importante en la adhesion homofılica, las estruc-turas involucradas en este proceso no son totalmen-te conocidas.

Base estructural de la Adhesion Homofılica

El analisis estructural de la region extracelular dela cadherina-E y N a traves de resonancia magneti-ca nuclear y de rayos X permitieron establecer la ba-

se estructural de la adhesion homofılica entre cadhe-rinas. La existencia de dos tipos de interacciones: la-teral o cis y de adhesion o trans, durante la forma-cion de uniones dependientes de cadherina fue unode los primeros avances en el conocimiento del me-canismo estructural de la adhesion homofılica.

Dımeros Laterales

Uno de los primeros eventos que ocurren en la forma-cion de los sitios de union entre cadherinas es la in-teraccion lateral entre dos moleculas que se encuen-tran en la misma membrana celular, conocidos co-mo dımeros laterales o cis (Figura 3).

Figura 3. Dos moleculas de cadherina adyacentes se unenpara formar los dımeros laterales.

Los dımeros laterales se forman a traves de una in-teraccion entre el triptofano-2, segundo aminoaci-do de una molecula de cadherina, con una cavi-dad que se encuentra en otra molecula de cadhe-rina adyacente, interaccion que es de caracter hidro-fobico. Una caracterıstica importante de esta inter-accion es la independencia del calcio para que se lle-ve a cabo.

Dımeros de Adhesion

Las cadherinas muestran su actividad de adhesioncelular a traves de la formacion de interacciones odımeros de adhesion (trans) entre moleculas que seencuentran en celulas opuestas (Figura 4). El me-canismo para la formacion de los dımeros de ad-

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hesion no es conocido totalmente. Algunos mode-los proponen la participacion exclusiva del dominioEC1, mientras que otros modelos sugieren la parti-cipacion de mas dominios (Figura 5).

Figura 4. Moleculas de cadherina de una celula se unencon otras moleculas de cadherina de una celulas vecinapara formar los dımeros de adhesion o trans.

El modelo dependiente de EC1 involucra un inter-cambio de 6 residuos de aminoacidos altamente con-servados de este dominio, conocidos como “armadi-llo de adhesion” y una “bolsa receptora” en el do-minio EC1 de la otra molecula de cadherina. Pa-ra formar los contactos adhesivos, la secuencia “ar-madillo de adhesion” de una molecula de cadheri-na interactua con la bolsa receptora en EC1 de otramolecula de cadherina que se encuentra en una celulavecina.

Modelos para la adhesion a traves

de cadherinas

Un gran numero de investigaciones han sido realiza-das para tratar de determinar las bases estructura-les y moleculares relacionados con los eventos de ad-hesion mediadas por cadherinas.

Estas investigaciones incluyen varios estudios basa-dos en interacciones celula-celula, analisis mutageni-co, inmunoprecipitacion seguida por analisis de sedi-mentacion, microscopia electronica (EM), medicionde fuerzas dependientes de la distancia, estudios es-tructurales de alta resolucion (resonancia magneti-ca nuclear y rayos X) y una combinacion de estastecnicas.

Figura 5. Modelos estructurales propuestos para el me-canismo de adhesion entre cadherinas.

Varios modelos moleculares han sido propuestos pa-ra explicar la adhesion entre cadherinas (Figura 5):

a) Modelo propuesto para las interacciones de cad-herinas antes de que las imagenes de alta reso-lucion estuvieran disponibles. Este modelo asu-me una forma elongada para la region extra-celular de cadherina e interacciones homofıli-cas entre dominios extracelulares 1 (EC1) decadherina.

b) El modelo zipper o de cierre, es descrito en laprimera estructura de rayos X de la region ex-tracelular de la cadherina-N. Dos modos de in-teraccion homofılica son observados en el cris-tal; dımeros cis que forman un cierre (zipper)junto con otros dımeros de la celula adyacen-te a traves de interacciones trans. Esta interac-cion es mediada por triptofano-2.

c) Modelo propuesto para las interacciones de cad-herina a partir de la estructura cristalina delcadherina-C.

d) Modelo propuesto para las interaccionesa traves de cadherinas derivadas de es-tudios de medicion de fuerza dependien-tes de la distancia entre regiones extra-celulares de cadherina-C. En contras-te a otros modelos, este propone las inter-acciones trans donde participan mas de 2dominios.

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Conclusiones

La adhesion celular a traves de cadherinas tienenuna participacion importante en la regulacion de va-rios procesos celulares, necesarios para el desarro-llo del organismo. Se ha establecido que las cadheri-nas se adhieren a traves de un mecanismo homofıli-co, es decir, entre cadherinas del mismo tipo. Sin em-bargo, el conocimiento de las bases estructurales deeste mecanismo es escaso y en algunos casos con-tradictorio. Con la obtencion de imagenes mas de-talladas de la region extracelular han empezado aesclarecerse las bases estructurales de este modelo.Ahora, se sabe que ocurren dos tipos de interaccio-nes, conocidas como cis y trans, y que se forma unaestructura conocida como zipper o cierre entre lasmoleculas de cadherina que se encuentran en celulasopuestas.

Agradecimientos

Al CONACYT por el apoyo otorgado (153054) parala realizacion de este trabajo.

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