BRUCELOSIS HUMANA:

Dr. Jorge C. WallachDoctor en Medicina Interna U.B.A.Docente Adscripto a la Cátedra de Enfermedades InfecciosasFacultad de Medicina U.B.A.Consultor OPS/OMSProf. Asociado del IIB U.N.S.A.M.Jefe de Unidad de Internación Enfermedades InfecciosasServicio de BrucelosisHospital F.J.Muñiz, Buenos Aires.

La brucelosis es una zoonosis causada por bacterias del género Brucella, que puede transmitirse de los animales al hombre por diversos mecanismos. La enfermedad, tanto humana como animal, se halla ampliamente distribuida en el mundo. Se la conoce también como Fiebre de Malta o Fiebre Mediterránea.

Historia

La brucelosis humana ha existido probablemente durante siglos en las regiones del mar Mediterráneo . La primera descripción clínica fue hecha por Martson en el año 1859, bajo el nombre de “mediterranean remittent fever”.En 1886 se presentó un brote humano en un destacamento militar británico en la isla de Malta, adquiriendo el carácter de enfermedad ocupacional. Por tal motivo, el médico y capitán de la Marina Británica David Bruce fue comisionado para estudiar la enfermedad y en 1887 realizó el primer aislamiento del agente causal, al que llamó Micrococcus melitensis, en tejido esplénico.En 1895, se aisló de un aborto bovino un cocobacilo Gram negativo al que llamó Bacillus abortus. En 1918, Alice Evans fue la primera en sugerir un parentesco entre el Micrococcus melitensis y el Bacillus abortus, recomendando en consecuencia que la leche de vaca y derivados sea pasteurizada antes del consumo humano. En 1904 se demostró que la cabra era el principal reservorio del microorganismo y que la leche cruda era la principal fuente de infección. Por tal motivo, se prohibió el consumo de lecha sin hervir medida que provocó una drástica declinación en el número de casos humanos.En 1920 Micrococcus melitensis pasó a llamarse Brucella melitensis en honor a David Bruce. A partir de 1950 se consideró su uso como arma biológica.

Microbiología

Las bacterias del género Brucella son pequeños coco bacilos gram negativos dispuestos en cúmulos dentro del citoplasma. Carecen de cápsula, son inmóviles y no forman esporos.Son aeróbicas estrictas aunque algunas especias requieren para su óptimo desarrollo una atmósfera de 5 a 10% de CO2. Suelen crecer aunque lentamente en medios de cultivo peptonados enriquecidos con vitaminas. El medio de agar triptosa y suero equino ha sido el mas ampliamente usado. Las colonias de Brucella pueden visualizarse, en los medios de cultivo apropiados a los 2 o 3 días aunque en algunas circunstancias debe esperase hasta un mes para observar desarrollo bacteriano. Las cepas lisas exhiben colonias pequeñas redondeadas o convexas pero puede presentarse disociación a formas rugosas o mucoides por la pérdida de la cadena O del lipopolisacárido. El lipopolisacárido (LPS) es el componente inmunogénico predominante de la membrana celular de la bacteria. Esta molécula, induce una vigorosa respuesta de anticuerpos. Está presente también en otras bacterias gram negativas como ( Yersinia Enterocolitica, Francisella Tularensis, Vibrio Cholerae, Salmonella, etc ) y es responsable, por lo tanto de los fenómenos de reactividad cruzada provocados en las infecciones por estos microorganismos. También se han identificado grupos de proteínas de membrana capaces también de inducir una respuesta de anticuerpos Se reconocen hasta el presente seis especies: B.abortus, B.melitensis, B.suis, B.canis, B.neotomae y B.ovis. Recientemente se aisló una nueva especie en mamíferos marinos a la que se propuso denominar B. maris. Sin embargo otros expertos sostienen que en realidad son dos especies que infectan a cetáceos (delfines, orcas) y pinnípedos (lobos marinos, focas) respectivamente y deberían denominarse B. cetaceae y B. pinnipedae. Las especies se diferencian por la producción de ureasa, de ácido sulfhídico, por la sensibilidad a distintos colorantes, por los antígenos de la pared celular y por la sensibilidad a distintos fagos. A su vez, Las especies principales se dividen en múltiples biotipos.Las especies B. Melitensis; B. abortus y B.suis forman colonias lisas mientras que B. ovis y B. canis producen colonias rugosas. Estas diferencias se deben a la distinta composición química de sus lipopolisacáridos.

Aplicando técnicas de biología molecular se han podido caracterizar y clonar genes que codifican proteínas de membrana externa, utilizar técnicas de PCR para identificar DNA de brucella y poder establecer así diagnóstico microbiológico a nivel de género y especie. Estos nuevos desarrollos mejoraran el diagnóstico y permitirán el desarrollo de nuevas vacunas.

Epidemiología

Cada especie de Brucella infecta preferentemente a un animal huésped y puede infectar al hombre. B.melitensis: infecta caprinos, ovinos y camélidos y, B.abortus a bovinos aunque también ha sido aislada de búfalos y renos, B.suis: a porcinos y otras especies como las liebres y B.canis a caninos. De todas las especies B. Melitensis es la que provoca las infecciones humanas más severas. B.ovis y B.neotomae infectan a ovinos y roedores respectivamente, pero no se han reportado casos de enfermedad humana. Si bien las distintas especies de Brucella reconocen un reservorio o huésped preferencial en ocasiones pueden establecerse infecciones cruzadas. En algunos países de América Latina como Colombia o Brasil se han comunicado infecciones por B. suis en bovinos. En Medio Oriente, Israel reportó en los últimos años infección por B.Melitensis en bovinos lo que genera problemas de salud humana atento a la elevada virulencia de esta especie.

Organismo Reservorio Animal Distribución geográfica Brucella

melitensis Cabras, ovinos y

camellos Países del Mediterráneo, Asia y América Latina

Brucella abortus

Bovinos, búfalos, camellos y renos

Distribución mundial. Eliminada en Japón, Israel y algunos países de Europa

Brucella suis Suidos domésticos y

salvajes América del Sur, Sudeste de Asia y oeste de

EEUU

Brucella canis Perros de criaderos Cosmopolita

Recientemente en EEUU se ha reportado la identificación de genoma de B. maris en muestras de líquido céfalo raquídeo de dos pacientes afectados por neurobrucelosis.En los animales la infección provoca mastitis, orquitis, aborto u otras enfermedades reproductivas, ya que la bacteria coloniza preferentemente el útero grávido, los órganos sexuales y las glándulas mamarias. No obstante, dependiendo de la especie animal afectada, puede alcanzar otras localizaciones y provocar trastornos en otros órganos y tejidos. Así es común observar lesiones de disco espondilosis y uveítis en caninos.La brucelosis ha sido identificada en más de 150 países. Las regiones de mayor prevalencia se encuentran en la Cuenca del Mediterráneo, Asia y América Latina.En todo el mundo se notifican aproximadamente 500.000 casos humanos por año. En Argentina se producirían entre 10.000 y 20.000 nuevos casos anualmente. Sin embargo esta cifra sería muy inferior a la que realmente ocurre debido a los problemas generados por las fallas en el diagnóstico y en la notificación de los casos.En nuestro país la enfermedad se adquiere por el trabajo en casi el 90% de los casos, principalmente por operarios de la industria de la carne, trabajadores rurales y los médicos veterinarios.Los obreros de la playa de faena están particularmente expuestos sin embargo han ocurrido infecciones en personal de limpieza o de mantenimiento que ingresa después de finalizada la matanza lo que prueba la importancia de la inhalación de aerosoles bacterianos en la atmósfera laboral como puerta de entrada de la infección. En los veterinarios la manipulación incorrecta de los animales como así también las frecuentes inoculaciones accidentales en las tareas de vacunación explican la elevada prevalencia de anticuerpos y los altos índices de infección en esta población laboral. En las provincias del Noroeste y en la pre cordillera de los Andes, donde es importante la cría de caprinos, prevalecen las infecciones por B.melitensis. En la Mesopotamia y la Pampa Húmeda, donde se crían bovinos y porcinos, prevalecen las infecciones provocadas por B.abortus y B.suis.La adquisición de la enfermedad por consumir lácteos no pasteurizados, especialmente queso de cabra, genera pequeños brotes epidémicos en familias y grupos humanos que han compartido el alimento contaminado. Es mucho menos frecuente la enfermedad ocasionada por consumo de carne o vísceras crudas o insuficientemente cocidas, aunque ha sido documentada en países árabes donde es habitual la ingesta de carne crudaSe estima que en Argentina se encuentran infectados el 18% de los bovinos, mas del 40% del ganado caprino (según las regiones) y entre un 15 a un 20% de los porcinos.

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Siendo la brucelosis una enfermedad animal transmisible al hombre, éste resulta un huésped accidental pues no participa en el mantenimiento de la infección. La infección de persona a persona es muy infrecuente y puede ocurrir durante el parto, la lactancia, por contagio sexual o por transfusiones de sangre.

Patogénesis y respuesta inmune

Las principales vías de transmisión de la infección son:a) Contacto directo de la piel lesionada o mucosas con secreciones, fluidos o tejidos infectados. Se ve frecuentemente en los operarios de mataderos, frigoríficos y en los veterinarios.b) Ingestión de alimentos contaminados, principalmente carnes crudas, leche y derivados. c) Inhalación de aerosoles contaminados. Este tipo de transmisión se observa en los operarios de frigoríficos, en microbiólogos y en nuestra experiencia la hemos demostrado en empleados de laboratorios dedicados a la producción de reactivos para uso diagnóstico y de vacunas. d) Inoculación accidental con las cepas utilizadas en la inmunización de animales. Este tipo de transmisión ocurre con relativa frecuencia entre los veterinarios y peones afectados a la vacunación de bovinos y caprinos.Inmediatamente después de producida la penetración de las bacterias a través de las puertas de entrada, los polinucleares y los macrófagos activados migran hacia el sitio de infección. Se inducen luego las respuestas inmunes humoral y celular con el objeto de eliminar la bacteria. Por ser un patógeno intracelular la respuesta inmune celular es más importante que la humoral en el control de la infección.En las fases iniciales de la infección bacteriana la lisis extracelular depende de la acción del complemento y los anticuerpos IgM.Los antígenos de la superficie externa, principalmente el lipopolisacárido, promueven una respuesta de anticuerpos específicos, inicialmente de tipo Ig M. Entre los 7 y 10 días post infección se produce una respuesta de anticuerpos IgG y también IgA. Las inmunoglobulinas se pegan a la pared externa de la bacteria. Este proceso, llamado de opsonización, favorece la adherencia de las bacterias a los macrófagos y su posterior endocitosis.La destrucción de brucelas endocitadas por los macrófagos depende de la activación de los mismos por citoquinas, principalmente interferón gamma, segregadas a partir de los linfocitos T colaboradores.Los macrófagos activados inducen la secreción de factor de necrosis tumoral (TNF) que inicia una cascada de mecanismos de defensa intracelular con la producción de enzimas hidrolíticas y de radicales súper óxido a través de las enzimas del sistema peroxidasa-halida. Como consecuencia se produce un “estallido respiratorio”.Sin embargo la bacteria mediante la producción de adenina y guanina mono fosfato es capaz de neutralizar los mecanismos bactericidas y sobrevivir dentro del citoplasma de los macrófagos inhibiendo el estallido respiratorio. Por otra parte las bacterias en su tránsito intracelular inhiben la fusión del fago-lisosoma evadiendo así los mecanismos bactericidas del macrófago. De la interacción entre los microorganismos y los macrófagos depende la severidad y por ende el pronóstico de la infección.Las células fagocíticas infectadas después de pasar a la circulación, se localizan en la intimidad de los órganos del sistema retículo endotelial, principalmente hígado, bazo y médula ósea evitando la acción de los factores bactericidas de la sangre y de los antibióticos. También son invadidos otros órganos como huesos, articulaciones y el tejido nervioso produciéndose una respuesta inflamatoria con o sin formación de granulomas, caseificación y/o abscesos.Como respuesta a la infección también se induce la formación de complejos inmunes circulantes capaces de depositarse en las serosas, principalmente la articular.

Aspectos clínicos

El período de incubación de la enfermedad varía entre 7 días y 8 semanas. Los factores que determinan la severidad del cuadro clínico dependen del tamaño del inóculo infectante, la virulencia del germen y del estado inmunológico del individuo. En regiones donde prevalecen las infecciones por B. abortus con frecuencia ocurren formas asintomáticas también llamadas sub clínicas. En ellas, los individuos no presentan manifestaciones clínicas aunque las pruebas serológicas son compatibles con infección activa y ocasionalmente los hemocultivos resultan positivos. Las infecciones sub clínicas suelen detectarse al realizar encuestas clínico serológicas en grupos ocupacionales expuestos al riesgo de infección.En las infecciones sintomáticas de acuerdo al tiempo de evolución de la enfermedad en el momento de establecerse el diagnóstico se distinguen las siguientes formas clínicas:

Agudas: entre 1día y 3 meses Sub aguda: entre 3 meses y 12 meses Crónica: > a 12 meses.

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Las principales manifestaciones clínicas en la infección aguda y sub aguda incluyen fiebre, escalofríos, mialgias, artralgias, cefaleas, raquialgias, astenia, anorexia, sudoración nocturna, pérdida de peso, trastornos del sueño y depresión. Las adenopatías, hepatomegalia y esplenomegalia se observan en el 10 al 30% de los casos y la elevación de las enzimas hepáticas hasta en mas de la mitad de los pacientes.Cuando la infección se presenta de manera más pronunciada en un determinado órgano o sistema, se produce una complicación. Cuando un órgano está afectado sin signos de enfermedad sistémica se considera que la brucelosis está localizada o focalizada. Las focalizaciones y la presencia de signos y síntomas compatibles con un síndrome de fatiga crónica (SFC) se observan en el período crónico.La focalización más frecuente es la osteo articular (20 a 85% de los casos) y la hepática (30 a 60%). Se han reportado también lesiones focales en sistema nervioso, tracto genitourinario, aparato respiratorio y corazón. Dentro de las lesiones esqueléticas se destacan por su frecuencia, la sacroileítis y las artritis en las articulaciones de los miembros. Estas focalizaciones en cohortes de pacientes infectados con B. Melitensis asistidos y estudiados en Arabia Saudita han sido informadas en un 40% de los casos. En una serie de 200 pacientes con brucelosis activa estudiados por nosotros en el Hospital F.J. Muñiz, hemos detectado artritis en el 21% de los casos. Las artritis de caderas y rodillas son frecuentes en los niños, en tanto que la sacroileítis en adultos jóvenes. La disco espondilitis es una focalización severa, aunque poco frecuente y suele afectar principalmente el sector lumbar. Al evolucionar puede generar complicaciones severas como abscesos para vertebrales y epidurales. Hemos detectado en series estudiadas por nosotros un 25% de pacientes con compromiso hepático caracterizado por una elevación de las enzimas hepáticas con o sin hepatomegalia. En los casos en que realizamos biopsias, la hepatitis reactiva resultó el hallazgo histopatológico mas frecuente. Con menor frecuencia y en coincidencia con otros estudios hemos observado también lesiones granulomatosas. Estas lesiones, sin embargo sugieren fuertemente el diagnóstico. La orquitis ha sido documentada en un 10 al 20% de pacientes estudiados en países árabes donde predominan las infecciones por B. Melitensis en tanto que en nuestro medio se ha presentado en menos del 5% de los casos.La meningoencefalitis es el cuadro descrito mas frecuentemente en los pacientes con neurobrucelosis. Esta focalización observada entre el 1% y 5% de los casos, puede provocar secuelas importantes, sobre todo cuando es diagnosticada tardíamente. La endocarditis es una rara complicación (menos del 3% de los casos) pero grave y responsable de los pocos casos de evolución fatal. Suele presentarse en pacientes con antecedentes de enfermedad valvular previa congénita y/o adquirida. Afecta las válvulas mitral y aórtica Las focalizaciones viscerales con granulomas o abscesos suelen detectarse en el hígado y el bazo. Suelen presentarse en las infecciones por B. suis y menos frecuentemente en infecciones por B. abortus .

Si la enfermedad se diagnostica tempranamente y se trata en forma adecuada, tiene una evolución en general favorable. En estas condiciones las complicaciones sólo aparecen en menos del 1% de los pacientes.En la actualidad la enfermedad es de baja mortalidad (alrededor del 2%). Los pocos casos se deben a endocarditis o a coagulación intra vascular diseminada. En los individuos que sufren complicaciones sobre todo osteo articulares o neurológicas se observan secuelas que generan incapacidad laborativa de magnitud variable.Los pacientes tratados pueden evolucionar a la curación clínica, presentar recaídas después de una mejoría inicial o persistir con síntomas y evolucionar hacia la cronicidad.La recaída se define como la reaparición de síntomas y signos compatibles con hemocultivos positivos entre los 2 y 12 meses de ocurrido el episodio inicial. La tendencia a la cronicidad o a las recaídas varían entre las especies de Brucella, siendo B.suis y B.melitensis las que presentan una mayor tendencia a evolucionar a la cronicidad. En un estudio realizado en Barcelona en 1995 se demostró que la utilización de antibióticos poco efectivos, los hemocultivos positivos en la primo infección, el inicio temprano del tratamiento (< a 10 días) y un recuento de plaquetas inferior a 150.00/mm3 eran factores asociados a una mayor frecuencia de recaídas. Los pacientes que después de un tratamiento apropiado presentan síntomas remanentes sin signos objetivos de enfermedad se definen como portadores de una convalecencia prolongada. La incidencia en humanos de infección por B. canis es muy baja, a pesar de estar muy difundida en los perros. Desde 1966 hasta el presente sólo se reportaron alrededor de 30 casos, la mitad de los cuales resultaron causados por una exposición a la bacteria en laboratorios de diagnóstico o de elaboración de antígenos. Habitualmente producen enfermedad leve o moderada generalmente de buen pronóstico siendo. Las complicaciones son excepcionales.

Diagnóstico

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El diagnóstico de la brucelosis humana se basa en el estudio de los antecedentes epidemiológicos, la información derivada del examen clínico y de los exámenes complementarios.El diagnóstico específico lo constituye el aislamiento e identificación de la bacteria por cultivo en sangre, médula ósea y otros tejidos. La sensibilidad del hemocultivo varía entre el 17 y el 85%.La probabilidad de aislamientos exitosos depende de la especie infectante, el período clínico y el número de muestras obtenidas. En las infecciones agudas por B.melitensis el porcentaje de aislamientos es de 80 a 90% en tanto que para B.abortus los aislamientos positivos se ubican entre el 20 al 30%. Los estudios bacteriológicos realizados en el Instituto Nacional de Microbiología “Carlos G. Malbrán” con muestras de pacientes asistidos en el Hospital F.J. Muñiz han demostrado un porcentaje de aislamientos en el 35% de los casos con predominio de Brucella suis ( mas del 50% de los aislamientos) .Cuando el cultivo no es posible se debe recurrir a los métodos serológicos, que constituyen una prueba indirecta de la infección.El método serológico ideal sería aquel capaz de detectar infecciones agudas, crónicas y subclínicas, a la vez que pudiera diferenciar infección activa de inactiva. Se define como infección activa a la presencia de bacterias viables replicándose en el organismo. En cambio, cuando no existe replicación bacteriana, ya sea por erradicación del patógeno o por haberse logrado un control a través de una respuesta inmune efectiva, se considera que la brucelosis es inactiva.Los métodos serológicos utilizados para el diagnóstico de la brucelosis pueden dividirse en dos grupos: los que utilizan como antígenos a las bacterias enteras y los que emplean extractos antigénicos.Los que utilizan bacteria entera son aquellos usados corrientemente en el laboratorio clínico, y que denominamos “pruebas de la serología clásica o pruebas convencionales”. Todos ellos utilizan suspensiones de brucelas lisas. Estos ensayos que detectan anticuerpos dirigidos contra LPS (lipopolisacárido) pueden dividirse en pruebas de tamizado y pruebas confirmatorias.Las pruebas tamiz son la reacción de Huddleson y Rosa de Bengala. Ambas son aglutinaciones realizadas en placa pero se diferencian en el pH en el cual están suspendidas las células. Pueden observarse ocasionalmente reacciones inespecíficas. No obstante, un resultado positivo obtenido con cualquiera de ambas pruebas debe someterse a ensayos de confirmación. La prueba de Huddleson con títulos iguales o mayores a 1/160 correlacionan con infección activa. En nuestro medio la prueba de aglutinación con Rosa de Bengala sólo se usa con el método cualitativoLas pruebas confirmatorias son la Aglutinación en Tubo (STA), una modificación de ella que incluye el tratamiento del suero con 2 mercaptoetanol (2ME-STA) y la prueba de Fijación de Complemento (FC). Los resultados positivos con títulos iguales o mayores a 1/160 para STA y 2ME-STA y de 1/10 o más para FC sugieren infección activa. Existen otras pruebas como inmunofluorescencia, radioinmunoensayo y Coombs.La prueba de Coombs anti-brucella revela tanto anticuerpos completos como incompletos. Estos últimos se observan principalmente en las etapas avanzadas de la enfermedad, por lo que esta prueba es capaz de detectar eficientemente las formas crónicas.Como explicáramos anteriormente, estas pruebas al detectar anticuerpos anti lipopolisacárido pueden mostrar resultados falsos positivos causados por infecciones bacterianas que presentan reactividad cruzada con Brucella. Además no correlacionan apropiadamente con la evolución post tratamiento es decir, que muchos pacientes clínicamente curados pueden presentar altos títulos de anticuerpos anti-LPS hasta dos años o más después de la curación. Por otra parte algunos pacientes que evolucionan con recaídas y /o persistencia de los síntomas no presentan resultados serológicos con títulos elevados y finalmente las personas con exposición a la bacteria, aunque sanos pueden presentar títulos en las pruebas serológicas.En nuestro país investigadores del Instituto de Estudios de la Inmunidad Humoral (CONICET- UBA) lograron mediante técnicas de inmuno adsorción con anticuerpos monoclonales purificar proteínas citoplasmáticas de Brucella virtualmente libres de LPS. Estos antígenos proteicos utilizados en ensayos de ELISA han permitido diferenciar infección activa de inactiva en sueros de pacientes asistidos por nosotros en el Hospital F.J. Muñiz.Al eliminar los falsos positivos generados por infecciones de reactividad cruzada hemos aumentado la especificidad de estas pruebas. Por otra parte usando simultáneamente un ELISA de captura antigénica para medir la respuesta de anticuerpos anti- LPS y un ELISA indirecto para medir los anticuerpos anti-proteínas citosólicas hemos podido detectar eficientemente la infección activa en pacientes crónicos y en aquellos con recaídas.Recientemente se incorporaron técnicas moleculares (PCR) que permiten confirmar el diagnóstico en muestra de sangre, tejidos y alimentos

La repercusión patológica de la enfermedad puede evaluarse con análisis hematológicos, bioquímicos y estudios por imágenes.Los análisis clínicos pueden demostrar anemia con leucopenia y linfocitosis en aproximadamente el 30% de los pacientes. Como expresáramos con anterioridad la hipertransaminasemia con elevación de fosfatasa alcalina puede detectarse en hasta un 50% de los casos. Estas alteraciones revierten con un tratamiento adecuado. Cuando existe compromiso óseo puede aumentar la fosfatasa alcalina y la proteína c reactiva.

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En las infecciones meningo encefálicas el líquido céfalo raquídeo puede ser claro o xantocrómico con aumento de albúmina, disminución de glucosa, cloruros y pleocitosis linfocitaria. Aplicando técnicas de ELISA hemos podido detectar anticuerpos anti brucella en L.C.R, si bien la aglutinación con Rosa de Bengala puede resultar útil para establecer el diagnóstico en estos casos, dado que infrecuentemente se puede aislar la bacteria. La ultrasonografía permite diagnosticar con alta sensibilidad la hepato esplenomegalia. La presencia de imágenes de calcificación se deben a lesiones granulomatosas. En las formas óseas la centellografía con Tc 99 o Galio 67 resulta el método más sensible para detectar sacroileítis y/o espondilitis que suelen confirmarse mediante tomografía o resonancia magnética.Dado el polimorfismo clínico y patológico de la brucelosis se plantean múltiples diagnósticos diferenciales con otras enfermedades infecciosas y también con patologías no infecciosas.La brucelosis aguda debe diferenciarse de la fiebre tifoidea, tuberculosis, leptoespirosis, sífilis, fiebre Q, influenza, mononucleosis infecciosa, infecciones por citomegalovirus, hepatitis por virus hepatotropos histoplasmosis, malaria, triquinosis, endocarditis y otras patologías capaces de provocar fiebre prolongada.Las formas crónicas y complicadas deben diferenciarse de las espondilitis anquilosante, colagenosis, tumores malignos principalmente linfomas, histiocitosis y otras infecciones capaces de provocar fatiga crónica.

Tratamiento

El tratamiento se basa en el alivio de los síntomas, la remoción de focos óseos y/o viscerales mediante cirugía y el control de la infección mediante la antibioticoterapia.El tratamiento antimicrobiano contempla la utilización de una combinación de por lo menos dos antibióticos durante un lapso no menor a un mes. Los esquemas propuestos varían con la edad y la forma clínica y se presentan en la siguiente tabla:

Tabla 1: Antibioticoterapia en Brucelosis Humana

Edad Antibióticos Dosis VíaDuración

>8 años Doxiciclina +Estreptomicinao Gentamicina

200 mg/d 1 g/d

3-5 mg/kg/d

Oral IM

IM o IV

6 seman.2 seman. 1 seman.

Alternativa Doxiciclina +Rifampicina

200 mg/d 15-20 mg/kg/d

OralOral

6 seman.6 seman.

<8 años Trimetoprima-sulfametoxazol TMP-SMX + Rifampicina

6 mg / 30 mg Kg/día 2 dosis 15-20 mg/kg/d

Oral Oral

45 días 45 días

Meningitis* Endocarditis Osteomielitis

Estreptomicina o Gentamicina +Doxiciclina >8

añoso TMP +

Rifampicina <8 años

20 mg/kg/d (max 1 g/d) 5 mg/kg/d 200 mg/d

6 mg / 30 mg Kg/día 2 dosis

900 mg/d

IM IM o IV

Oral

Oral Oral

1 a 2 semanas 1 a 2 meses 4 a 6 meses 4 a 6 meses4 a 6 meses

En las formas agudas la combinación de Doxiciclina con Estreptomicina o Gentamicina es considerada como tratamiento de elección dado que los índices de recaída son inferiores al 5%. Por otra parte, ha sido el esquema mas eficaz para el tratamiento de pacientes con sacroileítis y/o espondilitis.

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La asociación de Doxiciclina con Rifampicina, propuesta como régimen de elección ha mostrado generar recaídas en el 8% de los casos, por lo cual en la actualidad se la ha propuesto como tratamiento alternativo.En los niños menores de 8 años para evitar las alteraciones causadas por las tetraciclinas sobre el esmalte dentario se indica la combinación de Cotrimoxazol con Rifampicina durante 6 semanas. Con este esquema las recaídas ocurren en menos del 5% de los pacientes. Se ha recomendado también la combinación de Cotrimoxazol durante tres semanas con Gentamicina intramuscular durante los primeros cinco días. Siguiendo recomendaciones de la FAO-WHO, en la mujer embarazada debe indicarse solamente Rifampicina. Sin embargo algunos autores sugieren que la Rifampicina asociada a Cotrimoxazol y al ácido fólico pueden emplearse exitosamente en el embarazo, excepto en la última semana.En las meningoencefalitis se ha propuesto la combinación de Doxiciclina con Rifampicina y/o Cotrimoxazol. La duración del tratamiento queda supeditado a la evolución de cada paciente pero en general no debe ser menor a 3 meses.La endocarditis requiere una terapia quirúrgica de reemplazo valvular seguida de la administración de un esquema de tres o cuatro drogas Rifampicina, Cotrimoxazol, Doxiciclina y Gentamicina durante un mes. Luego se suspenden los amino glucósidos y se continua con 2 o 3 drogas durante 8 a 12 semanas más. Entre los efectos adversos e interacciones medicamentosas de los antibióticos utilizados en el tratamiento de la brucelosis se presentan enn la siguiente tabla:

Tabla 2: Antibióticos: Interacciones y efectos adversos

Droga Efectos adversos Interacciones farmacológicasDoxiciclina Fotosensibilización

Alteración del esmalte dentarioAbsorción disminuida por los anti ácidosAumenta los efectos hipoprotrombinémicosde los anticoagulantes y disminuye los efectosde los anticonceptivos orales.

Estreptomicinay Gentamicina

Nefrotoxicidad, No usar en condicionesdonde está deprimida la transmisión neuro-muscular como hipocalcemia y miasteniaToxicidad sobre las ramas vestibular yCoclear del VIII par.

Aumenta la toxicidad renal combinada conCefalosporinas, Amfotericina B y diuréticos de Asa. Prolonga los efectos de los agentes queBloquean la transmisión neuro-muscular.

TrmetoprimaSulfometoxazol(Cotrimoxazol)

Dermatitis, anemia, pancitopenia, hemolisisToxicidad hepática y renal, cristaluriaInterfiere el metabolismo del ácido fólico

Aumenta los efectos anticoagulantes de warfarina,los efectos mielosupresores de metrotexato y los efectos hipoglucemiante de sulfanilureas. Eleva los niveles de AZT y asociada con diuréticosAumenta el riesgo de púrpura trombocitopénica.

Rifampicina Toxicidad Hepática. Trombocitopenia Disminuye los efectos de acetaminofen, dapsona,barbitúricos, beta bloqueantes, estrógenos, cloramfenicol, anticonceptivos, teofilina, digoxina,sulfanilurea, enalapril, corticoides y ciclosporina

Antes y durante el tratamiento deben realizarse controles audiométricos, hematológicos, de los parámetros de filtrado glomerular y de la función hepática para detectar posibles efectos adversos de los antibióticos.Los controles post tratamiento involucran exámenes clínicos y serológicos cada 2 o 3 meses hasta completar el año. Si el paciente evoluciona favorablemente, es decir, experimenta una curación clínica acompañada de un descenso sostenido de aglutininas y negativización de los cultivos puede reintegrarse a su trabajo habitual.La re exposición laboral en estos casos no aumenta la probabilidad de recaída. Sólo en los trabajadores que experimenten síntomas al reintegrarse habitualmente relacionados con una respuesta de hipersensibilidad mediada por anticuerpos del tipo inmunoglobulina E, deben ser destinados a ambientes laborales donde no exista exposición a la bacteria.La prevención de la enfermedad en los humanos depende de la erradicación o al menos el control de la infección en los animales. La pasteurización de la leche y sus derivados es una importante medida para evitar la enfermedad sobre todo en los niños.

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En áreas endémicas es imprescindible el saneamiento de los rodeos, sacrificando a los animales serológicamente positivos y vacunando a los susceptibles. Debe recordarse que la vacunación debe practicarse con normas para evitar accidentes causados por auto inoculación dado que las cepas atenuadas de B. abortus (biovar 19), R B 51 y B. Melitensis (rev 1) pueden provocar enfermedad. Los programas de difusión pública y educación para la salud son medidas importantes en las campañas de control.

LEGISLACIÓN

En nuestro país la ley 9688 de 1916 y su decreto reglamentario de 1932 incluyen a la fiebre ondulante dentro del listado de enfermedades profesionales. Un decreto de 1937 concedía licencia especial con goce íntegro de sueldo al personal de la Administración Nacional atacado por la fiebre ondulante.Las leyes 11.544, 11.729 y 12.887 así como el Decreto 26.942 de 1947 considera como accidente de trabajo la infección contraída en los mataderos.La resolución Ministerial N° 2.396 de 1947 contempló la necesidad de crear un registro de productores que voluntariamente desearan vacunar a su ganado contra la brucelosis.En 1949 la ley 5.137 y su Decreto Reglamentario declararon obligatoria la profilaxis en la provincia de Buenos Aires.En 1951 las licencias otorgadas a empleados de frigoríficos por brucelosis ascendieron a 41.358 días, mientras que todas las demás licencias por accidentes de trabajo totalizaron 33.493 días.La Resolución Ministerial N° 83 de 1952 dispuso que todos los animales reproductores de las especies bovina, porcina y caprina que vayan a exposición, deben ser sometidos a pruebas diagnósticas de brucelosis.El Decreto 11.962 de 1955, reglamentó los exámenes de brucelosis con relación a la importación de animales.En 1963, la Ley 6.703 y su Decreto Reglamentario incluyó a la brucelosis entre las enfermedades de atención prioritaria por parte de la Policía Sanitaria Animal.La Resolución N° 179 de 1958 reglamentó el registro de vacuna contra la brucelosis y del antígeno para el diagnóstico.La Ley 18.913 de 1970 modificó a la Ley 9688 que consideraba a la brucelosis como accidente de trabajo y amplió su alcance incluyendo a trabajadores de los frigoríficos cuya tarea no implicaba contacto directo con la carne.En 1975 se estimó que de los 100.000 obreros de la industria de la carne no menos de 20.000 padecían de brucelosis.La Resolución N° 698 de 1980 de la Secretaría de Agricultura y Ganadería, estableció la obligatoriedad de vacunar a las terneras entre tres y ocho meses de vida, para todos los establecimientos ubicados al norte de los ríos Barranca y Colorado.La ley 19.587 y su Decreto Reglamentario 351 de 1979, en su artículo 24 refiriéndose a los exámenes pre laborales, incluyeron la investigación de brucelosis en las industrias de la carne.En la Ley 24.554 sobre Riesgos del Trabajo establece que el grado de incapacidad será determinado por las Comisiones Médicas sobre la base de la tabla de evaluación de incapacidades laborales y a factores de ponderación que especifica. En el caso de Brucelosis deberán evaluarse las secuelas anatómicas y funcionales que devengan en daños para la salud del trabajador y ponderar de esta manera el grado de incapacidad resultante. Las indemnizaciones correspondientes a las lesiones por brucelosis están en relación con la gravedad de las secuelas constatadas al momento del examen pericial.

Referencias

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