bq_13_ch_metabolismo de glucógeno
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BIOQUIMICAClase .- Metabolismo de
glucògeno
BIOQUIMICAClase .- Metabolismo de
glucògeno
• Mg. Helda C. Del Mg. Helda C. Del Castillo C. Castillo C.
20132013
Metabolismo de glucógeno. Metabolismo de glucógeno. Glucogenólisis y glucogénesis. Glucogenólisis y glucogénesis. Regulación hormonal. cAMP. Proteína G.Regulación hormonal. cAMP. Proteína G.
• El Glucógeno consiste en un polímero muy grande y ramificado de moléculas de glucosa, unidas por dos tipos de enlace: α-1,4 y α-1,6.
• Los enlaces α-1,6, que se producen aproximadamente cada diez residuos son los responsables de las ramificaciones.
Glucógeno
GlucógenoGlucógeno• El glucógeno es el polisacárido de
reserva energética en los animales que se almacena en el hígado(10% en peso) y el músculo esquelético(1%-2% en peso), aunque se acumula mucho más glucógeno en músculo dado que tiene una masa mucho mayor en total que el hígado.
• Además, pueden encontrarse pequeñas cantidades de glucógeno en ciertas células gliales del cerebro.
COMPARACIÓN DE LAS FUNCIONES DELGLUCÓGENO HEPÁTICO Y MUSCULARCOMPARACIÓN DE LAS FUNCIONES DELGLUCÓGENO HEPÁTICO Y MUSCULAR
GLUCÓGENO HEPÁTICO GLUCÓGENO MUSCULAR
Funciónprincipal
Mantenimiento de la concentraciónde glucosa en sangre
Combustible de reserva para la contracción muscular
OtrasFunciones
Utilizado como combustible paracualquier tejido: el hígado contieneglucosa-6-fosfatasa que desfosforilala Glu y permite que salga a sangre.
Ninguna, el músculo carece deglucosa- 6- fosfatasa y la glucosa-6-P no puede abandonarlo.
Depósitos Aprox. 10% del peso del hígado.Sólo duran 12-24 h durante el ayuno
Aprox. 1-2% del peso del músculo(pero tenemos mucha más masa\muscular, por lo que hay el doble de glucógeno que en el hígado)
ControlHormonal
El glucagón y la adrenalinaestimulan la glucogenolisis.La insulina estimula la síntesis
La adrenalina estimula laglucogenolisisLa insulina estimula la síntesis
• El glucógeno esta presente en forma de gránulos con un diámetro variable de entre 10-40 nm.
Gránulos de glucógeno en el citoplasma de un hepatocito
La Glicogenina es una proteína de 37 kDa que sirve como cebador para la síntesis de glucógeno en las células hepáticas y musculares. El glucógeno se sintetiza durante periodos de suficiencia nutricional y sirve como reserva de glucosa durante el ayuno. La glicogenina realiza su glucosilación autocatalitica en la Tyr-194 añadiendo hasta 10 moléculas de glucosa.
¿Por qúe almacenar el exceso de energía en forma de glucógeno?:¿Por qúe almacenar el exceso de energía en forma de glucógeno?:
• porque la glucosa es fácilmente movilizable:• para mantener los niveles de glucosa en
sangre(necesaria para ciertos tejidos)• para obtener glucosa rápidamente, que puede
ser usada como fuente de energía en condiciones anaerobias(ejercicio físico vigoroso) a diferencia de los ácidos grasos.
Distribuciòn del glucògeno y la glucosa en el cuerpo (adulto de 70 kg)Distribuciòn del glucògeno y la glucosa en el cuerpo (adulto de 70 kg)
Tejido Tipo Cantidad % de masa tisular
Calorìas
Hìgado Glucògeno 75g 3 – 5 % 300
Mùsculo glucògeno 250g 0.5 – 1% 1000
Sangre y fluido extracelular
Glucosa 10g - 40
EL CONTENIDO DE GLUCÓGENO DEL HÍGADOVARÍA A LO LARGO DEL DÍA
Esquema del METABOLISMODEL GLUCÓGENOEsquema del METABOLISMODEL GLUCÓGENO • Síntesis y
degradación de glucógeno son procesos químicos relativamente simples.
• Al igual que glicolisis y gluconeogénesis no operan exactamente las mismas reacciones en ambos sentidos.
BIOSÍNTESIS DE GLUCÓGENO o GLUCOGENOGENESISBIOSÍNTESIS DE GLUCÓGENO o GLUCOGENOGENESIS
• La biosíntesis de glucógeno a partir de glucosa se llama glucogénesis o glucogenogènesis.
• No constituye el inverso de la descomposición del glucógeno.
• La adición de una molécula de glucosa al glucógeno consume dos enlaces de alta energía: una procedente del ATP y otra que procede del UTP
• Ocurre principalmente en el músculo y en el hígado
Biosíntesis de glucógeno
• La síntesis de glucógeno precisa de tres actividades enzimáticas:
• para activar la molecula de glucosa: UDP-glucosa pirofosforilasa.
• para añadir la molécula de glucosa activada al extremo de la molécula de glucógeno: glucógenosintasa.
• para generar las ramificaciones del glucógeno: enzima ramificante.
Biosíntesis de glucógeno
2. La glucosa 6-fosfato se isomeriza a glucosa-1-fosfato por la fosfoglucomutasa.
1. La glucosa ingresa a las células a través del transportador de glucosa, es fosforilada a glucosa-6-fosfato por la Hexoquinasa (músculo u otros tejídos), ó glucoquinasa (en higado)
Etapas
glucosa 1-P ↔ glucosa 6-P
Fosfoglucomutasa
L/O/G/O
Transportador
Transporta Km LocalizaciónEnfermedades relacionadas
GLUT 1(SLC2A1)
glucosa y galactosa
2 mM Eritrocito, células endoteliales del
cerebro, neuronas, riñón y linfocitos
Síndrome de deficiencia del
transporte tipo 1
GLUT 2(SLC2A2)
glucosa 17 mM Células B pancreáticas, hígado,
riñón, intestino delgado
Síndrome de Fanconi- Bickel
GLUT 3(SLC2A3)
glucosa y galactosa
2 mM SNC, placenta, hígado, riñón,
corazón, linfocitos
Restricción del crecimiento
intrauterino fetal
GLUT 4(SLC2A4)
Glucosa 5 Mm Tejidos sensibles a la insulina, linfocitos
Diabetes tipo II
GLUT 5(SLC2A5)
Fructosa 10mM Intestino delgado, testículo y riñón
Algunas células cancerígenas,
HPTG+ e HPINS*
Características funcionales de los GLUT
L/O/G/O
GLUT 6(SLC2A6)
Glucosa5 mM Cerebro, bazo,
leucocitosCélulas
tumorales de cáncer de mama
GLUT 7(SLC2A7)
glucosa y fructosa
0.3 y 0.06 mM
Intestino delgado, cólon, testículo,
próstata
No descritas
GLUT 8(SLC2A8)
glucosa 2 mM Testículo y tejidos dependientes de
insulina
No descritas
GLUT 9(SLC2A9)
Fructosa No descrita Riñón, hígado, intestino delgado,
placenta, pulmones, leucocitos
Participa en preimplantación
del embrión
GLUT 10(SLC2A10)
Glucosa 0.3 mM Hígado, páncreas Diábetes tipo II
L/O/G/O
GLUT 11(SLC2A11)
Fructosa y galactosa
Alta afinidad fructosa y
baja a galactosa
Corazón, musculo esquelético, tejido
adiposo, riñón, placenta, páncreas
No descritas
GLUT 12(SLC2A12)
Glucosa Alta afinidad a glucosa
musculo esquelético, tejido adiposo, intestino
delgado
Nefropatía diabética,
hiperglucemia,hipertensión
GLUT 13(SLC2A13)
Mio-inositol acoplado a H+
100mMCerebro No descritas
GLUT 14(SLC2A14)
Glucosa No descritas Testículos No descritas
La síntesis de glucógeno se realiza mediante adición de unidades de glucosa (unidades glicosilo), siendo la molécula dadora UDP-glucosa..•El átomo de carbono C-1 de la UDP-glucosa se activa porque su grupo hidroxilo esta esterificado con el difosfato del UDP.
Biosíntesis de glucógeno
Reacciòn 3.- UDP-glucosa es sintetizada a partir de glucosa 1-fosfato y UTP mediante reacción catalizada por la UDP-glucosa pirofosforilasa
• La reacción es dirigida hacia la formación de UDP-glucosa por la degradación rápida e irreversible del pirofosfato mediante una pirofosfatasa inorgánica
Biosíntesis de glucógeno: Sìntesis de la UDP-glucosa
pirofosfatasa inorgánica
Reacciòn 4.-•Las unidades glicosilo activadas de la UDP-glucosa son transferidas a los extremos no reductores del glucógeno en crecimiento (glucògeno primer o
glucògeno core)*•Se forma un enlace
α-1,4-glicosídico.•Esta reacción está catalizada por la glucógeno sintasa. enzima regulador clave en la síntesis del glucógeno UDP es regenerado a UTP de nuevo por la
nucleósidodifosfoquinasa a partir de ATP UDP + ATP UTP + ADP
Nota sobre (glucògeno primer o core o cebador)*Nota sobre (glucògeno primer o core o cebador)*
Importante
La enzima glucógeno sintasa, no puede formar un enlace entre dos moléculas aisladas de glucosa. Es decir debe agregarse a una cadena ya existente con enlaces α (1-4).
Para lograr entonces comenzar la síntesis se necesita un cebador. En este caso el grupo hidroxilo de una tirosina específica de la proteína glucogenina cumple este fin.
GlucogeninaGlucogenina• Proteína dimérica: Dos
subunidadesidénticas de 37 Kda•Cada subunidad posee un oligosacárido de unidades de glucosa con enlaces α-1,4. .
• El carbono 1 de la primera unidad de cada cadena, está unido covalentemente al grupo hidroxilo fenólico de una tirosina específica.
• La glicogenina realiza su glucosilación autocatalitica en la Tyr-194 añadiendo hasta 10 moléculas de glucosa
. La glucogenina sintetiza los cebadores para la síntesis de glucógeno. Transfiere glucosa desde UDP-glucosa a un residuo de Tyr de la proteína generando cadenas de hasta 8 -10 residuos.
La glucogenina (MW = 37, 2Kda) actúa comocebador sobre el que se ensamblan nuevas cadenas y como catalizador de su ensamblaje. (1) Unión covalente de un residuo de glucosa por su extremo reductor (C 1) a la tirosina194 de la glucogenina,catalizado por la actividad glucosiltransferasa de la proteína. (2) Formación de un complejo fuerte con laglucógeno sintasa. Dentro del que transcurren lospróximos pasos. (3) La cadena naciente se extiende mediante la adición secuencial de hasta otros siete residuos de glucosa procedentes de la UDPG. Las reacciones son autocatalíticas, facilitadas por la actividad glucosiltransferasa de la glucogenina. (4)En este punto la glucógeno sintasa empieza a actuar extendiendo la cadena de glucógeno (por su extremo no reductor) disociandose finalmente de la glucogenina.
Reacción 5. La enzima ramificante transfiere fragmentos terminales de 6-7 residuos, de una cadena con al menos 11 residuos, a un hidroxilo en el C6 de un residuo de glucosa más interior de la misma o de otra rama
generando un enlace α (1→6). La glucógeno sintasa no puede formar losenlaces α (1→6) que se encuentran en lospuntos de ramificación del glucógeno. Es necesaria otra enzima, esta es laenzima ramificante del glucógeno denominadaamilo α (1→4) a α (1→6) transglucosilasa oglucosil (4→6) transferasa.
La glucógeno sintasa no puede formar losenlaces α (1→6) que se encuentran en lospuntos de ramificación del glucógeno. Es necesaria otra enzima, esta es laenzima ramificante del glucógeno denominadaamilo α (1→4) a α (1→6) transglucosilasa oglucosil (4→6) transferasa.
n
Síntesis de ramas en el glucógeno: El enzima ramificante del glucógeno forma un nuevo punto de ramificación durante la síntesis de glucógeno.
La enzima ramificante transfiere bloques de 7 residuos de glucosa hacia un lugar más interior. altamente específico: el bloque de 7 glucosas que transfiere debe incluir el extremo no reductor y proceder de una cadena de al menos 11 residuos. el nuevo punto de ramificación que se genera debe distar de otro preexistente al menos en 4 residuos.
COSTO ENERGÉTICO DE LA SÍNTESIS DE GLUCÓGENO
La incorporación de 1 molécula de glucosa al Glucógeno CONSUME 2 MOLÉCULAS de ATP
La incorporación de 1 molécula de glucosa al Glucógeno CONSUME 2 MOLÉCULAS de ATP La incorporación de 1 molécula de glucosa al Glucógeno CONSUME 2 MOLÉCULAS de ATP
• Acumular Glucosa como Glucógeno ¿es un gasto innecesario?.......NO!
la acumulación de Glu aumentaría mucho la p. osmótica • provocaría la entrada de agua para compensar ese aumento • culminaría con la destrucción de la célula
Degradación de glucógeno : glucogenolisis
DEGRADACIÓN DEL GLUCÓGENODEGRADACIÓN DEL GLUCÓGENO
Glucógeno
Glucógeno Glucógeno fosforilasa
Glucosa-1-fosfato
fosfoglucomutasa
Glucosa-6-fosfatoGLUCOLISIS
Piruvato
Lactato
Músculo,cerebro
Hígado
Glucosa6-fosfatasa
Glucosa
A la sangre para elUso por otros tejidos
RUTAPENTOSASFOSFATO
Ribosa+NADPH
Esquema generalde conexión de laGLUCOGENOLISIScon otras víasmetabólicas decarbohidratos
Cuando existe una disminución significativa de glucosa en sangre, el glucógeno es degradado por medio de una serie de enzimas para cubrir las necesidades energéticas de nuestro organismo.Este proceso es llamado glucogenólisis. Requiere cuatro enzimas:1.glucógenofosforilasa.2.- transferasa3.- α-1,6 glucosidasa(enzima desramificante)4.-fosfoglucomutasa
glucogenolisis
glucogenolisis1: reacción de
fosforólisisRuptura de los enlaces α-1,4glicosídicos por fosforólisis.
La glucógeno fosforilasa cataliza la fosforolisis:liberación de glucosa del extremo no reductor del glucógeno, por la adición de Pi (ortofosfato) para producir glucosa 1-fosfato.
La fosforolisis se detiene a 4 residuos de los puntos de ramificación. La estructura se denomina dextrina límite y la fosforilasa no puede degradarla más.
• Coenzima ;PLP (piridoxal fosfato)
• las ramas del glucógeno son removidas por medio de una segunda enzima, la “enzima desramificante” la oligo (α 1 → 6) a (α 1 → 4) glucan transferasa, que cataliza dos reacciones sucesivas:
• Actividad transferasa: transferencia del trisacárido a• un extremo no reductor libre.• Actividad (α1 6) glucosidasa: Eliminación de la• glucosa unida por un enlace (α1→ 6)
Ambas actividades se encuentran en sitios separados de la misma cadena polipeptídica (enzima desramificante)
2: desrramificación
glucogenolisis
• transferencia de restos e hidrólisis de los enlaces de las ramificaciones por la enzima desramificante, que libera glucosa sin fosforilar en la ruptura del enlace glicosídico α-1,6.
Dextrina limite
La glucosa-1-fosfato es transformada en glucosa-6-fosfato por la fosfoglucomutasa.:
glucosa-1-fosfato ↔ glucosa-6-fosfato
• La estructura ramificada del glucógeno ayuda a que su movilización sea más rápida.• La movilización del glucógeno, junto con la gluconeogénesis, hace que el higado pueda mantener la concentración de glucosa en sangre, para lo que interviene la glucosa-6-fosfatasa (presente en hígado, riñón eintestino).
Finalmente:Esta glucosa fosforilada, para salir de las
células hepáticas, debe ser hidrolizada a glucosa y ortofosfato mediante la enzima glucosa-6-fosfatasa.
Glucosa-6-P + H2O ↔ Glucosa + Pi
En cambio el glucógeno muscular, se utiliza principalmente como fuente de glucosa-6-fosfato para el catabolismo en las células musculares.(no hay glucosa-6-fosfatasa en el músculo)
Debido a la importancia de mantener los niveles de glucosa sanguínea, la síntesis y degradación del glucógeno están muy reguladas.
En el hígado la síntesis de glucógeno se acelera durante periodos en los que el individuo está bien alimentado, por tanto la degradación del glucógeno se acelera en periodos de ayuno.
En el músculo la degradación del glucógeno ocurre durante el ejercicio activo y la acumulación comienza en cuanto el músculo entra en reposo.
USOS DE LOS SUSTRATOS ENESTADO DE NUTRICION
uso de combustibles en ayuno temprano
Control del metabolismo del glucógeno
La regulación intracelular del metabolismo del GLUCÓGENO se realiza a través de enzimas interconvertibles :
La regulación intracelular del metabolismo del GLUCÓGENO se realiza a través de enzimas interconvertibles :
• Etapas limitantes de la velocidad de reacción:
GLUCOGENOGÉNESIS glucógeno sintetasa
GLUCOGENOLISIS glucógeno fosforilasa
Estas enzimas son reguladas recíprocamente: CUANDO UNA ES ACTIVA LA OTRA ES INACTIVA
Regulación de la glucogenolisis Regulación de la glucogenolisis
• La glucógeno fosforilasa (hígado y músculo) existe bajo dos formas:
"a" es una forma activa del enzima, fosforilada, cuya actividad es poco sensible a reguladores alostéricos. La de músculo es sensible a glucosa.
"b" es una forma defosforilada del enzima que es mucho menos activa, pero que puede ser activada por efectores alostéricos (más en músculo que en hígado).
Regulación de la glucogenolisis Regulación de la glucogenolisis
• En el hígado y músculo, la glucógeno fosforilasa es fosforilizada,y activada, por la fosforilasa kinasa
• Este enzima existe también bajo dos formas, una fosforilizada que es activa y otra no fosforilizada que es mucho menos activa
• En hígado, la fosforilización y activación del enzima es catalizada por la proteína kinasa A, dependiente de cAMP
El cAMP es un mensajero intracelular que es sintetizado por la adenilato ciclasa, a partir de ATP, y rápidamente degradado por la 3’-5’ fosfodiesterasa
ATP
adenilato ciclasa
3’-5’ fosfodiesterasa
5´AMP
Protein Quinasa A ( PKA) es a su vez activada por la elevación de los niveles de AMP cíclico, producidos por:•adrenalina(epinefrina) en músculo: ejercicio.•glucagón.en hígado: ayuno.•Se unen a receptores específicos de membrana, (7TM) desencadenan la cascada del AMP cíclico, que amplifica los efectos de las hormonas.
REGULACIÓN DE LA GLUCOGENOLISISREGULACIÓN DE LA GLUCOGENOLISIS
El punto de regulación es la glucógeno fosforilasa, que existe en
dos estados conformacionales diferentes: fosforilasa B (muy poco activa) y fosforilasa A (muy activa).
Debido al diferente papel del glucógeno muscular y el hepátco, la
regulación es diferente en estos órganos.
REGULACIÓN DE LA GLUCOGENOLISIS MUSCULAR
REGULACIÓN DE LA GLUCOGENOLISIS MUSCULAR
• El glucógeno del músculo esquelético tiene como finalidad suministrar glucosa para que sea degradada oxidativamente y se pueda obtener ATP para la actividad muscular.
• La regulación se realiza por dos mecanismos:
• 1) REGULACIÓN POR MODIFICACIÓN COVALENTE MEDIADA POR HORMONAS.
• 2) REGULACIÓN POR INTERACCIONES ALOSTÉRICAS
1) REGULACIÓN POR MODIFICACIÓN COVALENTE MEDIADA POR HORMONAS EN MÚSCULO1) REGULACIÓN POR MODIFICACIÓN COVALENTE MEDIADA POR HORMONAS EN MÚSCULO
Consiste en modificar la actividad de la glucógeno fosforilasa mediante fosforilación: la fosforilasa B (poco activa) no está fosforilada, mientras que la fosforilasa A (muy activa) se encuentra FOSFORILADA. Esta regulación está sometida a control hormonal y el mecanismo de activación es la FOSFORILACIÓN.
• Cuando se precisa realizar trabajo muscular, el SNC estimula la médula adrenal, que segrega ADRENALINA.
• El segundo mensajero (celular) de la acción hormonal es el AMP CÍCLICO (cAMP), que es sintetizado por la adenilato ciclasa
• La activación (=fosforilación) de la glucógeno fosforilasa se lleva a cabo mediante una serie de reacciones en cascada, que son:
• - Unión adrenalina-receptor.- Activación de la adenilato ciclasa.- Activación de la proteína quinasa- Activación de la fosforilasa quinasa- Activación de la glucógeno fosforilasa
ACTIVACIÓN POR FOSFORILACIÓNACTIVACIÓN POR FOSFORILACIÓN
Unión adrenalina-receptor.Unión adrenalina-receptor.
Activación de la adenilato ciclasa.Activación de la adenilato ciclasa.
Activación de la proteína quinasaActivación de la proteína quinasa
Activación de la fosforilasa quinasa y \Activación de la glucógeno fosforilasaActivación de la fosforilasa quinasa y \Activación de la glucógeno fosforilasa
Vía paralela de activación :Vía paralela de activación :
• En el músculo, existe también una vía paralela de activación a través de Ca++...
Ca++...implica la activación de la fosforilasa quinasa a través de Ca++, sinnecesidad de su fosforilización
Fosforilasa quinasa alcanza su máxima actividad cuando se dan tanto la fosforilación como unión de Ca2+
•El equilibrio entre conformaciones T y R también puede ser alterado por efectores alostéricos:
•La fosforilasa b de músculo es solo activa en presencia de AMP al favorecer la conformación R activa. ATP y Glucosa 6-fosfato favorecen la forma T
2) REGULACIÓN POR INTERACCIONES ALOSTÉRICAS EN MÚSCULO
2) REGULACIÓN POR INTERACCIONES ALOSTÉRICAS EN MÚSCULO
REGULACIÓN DE LA GLUCOGENOLISIS HEPÁTICA
REGULACIÓN DE LA GLUCOGENOLISIS HEPÁTICA
El glucógeno hepático sirve como fuente de glucosa para los tejidos extrahepáticos, incluído el músculo esquelético, ante un descenso de la glucemia.
La regulación se realiza también por dos mecanismos:
1) REGULACIÓN POR MODIFICACIÓN COVALENTE MEDIADA POR HORMONAS. 2) REGULACIÓN POR INTERACCIONES ALOSTÉRICAS
También consiste en la modificar la actividad de la glucógeno fosforilasa mediante fosforilación: la fosforilasa B (poco activa) no está fosforilada, mientras que la fosforilasa A (muy activa) se encuentra FOSFORILADA.
ACTIVACIÓN POR FOSFORILACIÓN ACTIVACIÓN POR FOSFORILACIÓN
La cascada metabólica que dispara las fosforilaciones está activada por el glucagón, aunque también la cascada es sensible a la adrenalina. Los
mecanismos en ambos casos son diferentes.
El glucagón (sintetizado por la células de los islotes de Langherans del páncreas, en respuesta a un descenso en la glucemia) impulsa una cascada de fosforilaciones utilizando el cAMP como segundo mensajero
1) REGULACIÓN POR MODIFICACIÓN COVALENTE MEDIADA POR HORMONAS EN HIGADO1) REGULACIÓN POR MODIFICACIÓN COVALENTE MEDIADA POR HORMONAS EN HIGADO
El cAMP es un mensajero intracelular que es sintetizado por la adenilatociclasa, a partir de ATP, y rápidamente degradado por la 3’-5’ fosfodiesterasa
ATP
adenilato ciclasa
3’-5’ fosfodiesterasa
5´AMP
Protein Quinasa A ( PKA) es a su vez activada por la elevación de los niveles de AMP cíclico, producidos por:•adrenalina(epinefrina) en músculo: ejercicio.•glucagón.en hígado: ayuno.•Se unen a receptores específicos de membrana, (7TM) desencadenan la cascada del AMP cíclico, que amplifica los efectos de las hormonas.
El glucagón actúa vía AMPc en el hígado
Aunque el glucagón es un péptido, no una catecolamina, el receptor del glucagón puede considerarse un receptor adrenérgico, que se une vía Gs a la adenilato ciclasa. El AMPc, segundo mensajero que resulta de esa unión activa a una quinasa, llamada "proteina quinasa dependiente de AMPc" o "proteina quinasa A". Esta enzima fosforila a todas las enzimas que pueden haberse desfosforilado previamente por efecto de la insulina. Así, el concepto de que el glucagón y la insulina tienen acciones opuestas tiene una definida base bioquímica.
Gs (estimula adenilatociclasa), Gi (inhibe adenilato ciclasa),
La cascada metabólica que dispara las fosforilaciones también se activa por la adrenalina .
Ésta tiene dos receptores diferentes: - y -adrenérgicos. Según se una a uno u otro el mecanismo
será diferente, ya que usan segundos mensajeros diferentes.
El receptor -adrenérgico tiene al cAMP como segundo mensajero desencadenante de la cascada metabólica de fosforilaciones. (Acción primaria de la adrenalina en las
células hepáticas)El receptor -adrenérgico tiene al Ca2+ como desencadenante de la cascada metabólica de
fosforilaciones. Pero el Ca2+ necesita, a su vez, al inositol 1,4,5-tris-fosfato (IP3) como segundo mensajero
para poder ser liberado al citoplasma. (Acción secundaria de la adrenalina en hígado)
Acción primaria de la adrenalina en las células hepáticas
Recuérdese también que la adrenalina, distinta de la hormona peptídica glucagón, es una catecolamina y por tanto debe unirse a un receptor adrenérgico, de tipo beta.
Acción secundaria de la adrenalina en hígado
Esta es una acción auxiliar de la adrenalina para potenciar la acción de la glucógeno fosforilasa en una situación de verdadera emergencia. Los receptores alfa-1 actúan generando señales de DAG/IP3 y movilizando el Ca++ intracelular. Una concentración elevada de Ca++ intracelular activa alostéricamente en ausencia de fosforilación a la fosforilasa quinasa, que entonces puede activar a la glucógeno fosforilasa por una vía de fosforilación abreviada.
Ocurre:1. Aumento de IP32. Aumento de Ca2+ intracelular3. Unión de Ca2+ a calmodulina4. La calmodulina es la subunidad δ del holoenzima fosforilasa quinasa
Fosforilasa quinasa:•proteína muy grande (1200 Kd) Estructura (αβγδ)4. •actividad catálitica: subunidadγ•resto de subunidades: función reguladora
regulada por fosforilación: la fosforilacíon de la subunidad β, aumenta su actividad. Protein quinasa A (PKA) es la quinasa que realiza esta fosforilación .
activada por Ca2+: la subunidad δ es calmodulina, una proteina sensora de Ca2+
2) REGULACIÓN POR INTERACCIONES ALOSTÉRICAS EN EL HÍGADO
2) REGULACIÓN POR INTERACCIONES ALOSTÉRICAS EN EL HÍGADO
En el hígado la regulación alostérica es algo diferente:- El AMP no activa la glucógeno fosforilasa-B.- La glucosa inhibe la glucógeno fosforilasa-A,
La glucosa desplaza el equilibrio de la fosforilasa”a “’ de hígado hacia la forma T, desactivando el enzima. (si hay exceso de glucosa no es necesario producir más para exportar a tejidos). No es sensible a AMP dado que en el higado no se producen cambios drásticos en la carga energética como en la contracción muscular
• La glucógeno fosforilasa de músculo, además de suinterconversión y activación por fosforilación, es tambiénregulable alostéricamente por glucosa, AMP, ATP, y G6P.
o AMP, que aumenta cuando los niveles de ATP son bajos,activa la forma “b” (no fosforilizada) del enzima.
o ATP y glucosa-6-fosfato, inhiben la forma “b” de la fosforilasa activada por AMP
o La degradación del glucógeno se inhibe cuando existe suficiente ATP y glucosa-6-fosfato.
• La glucógeno fosforilasa de hígado es inhibida por Glucosa que es un efector alostérico negativo de la forma “a”(fosforilada, activa) hepática.
En resumen:
REGULACIÓN DE LA GLUCOGENOGÉNESIS
MUSCULAR Y HEPÁTICA
REGULACIÓN DE LA GLUCOGENOGÉNESIS MUSCULAR
El punto de regulación es la glucógeno sintasa, que existe en dos estados conformacionales diferentes:
sintasa B (muy poco activa) y sintasa A (muy activa).
1) REGULACIÓN POR MODIFICACIÓN COVALENTE1) REGULACIÓN POR MODIFICACIÓN COVALENTE
Consiste en modificar la actividad de la glucógeno sintasa mediante fosforilación-desfosforilación: la sintasa B (poco
activa) está fosforilada, mientras que la sintasa A (muy activa) se encuentra DESFOSFORILADA. Esta regulación está
sometida a control hormonal.
La glucógeno sintetasa (participante de la síntesis) tiene dos formas: glucógeno sintetasa I (independiente de la presencia de glucosa -6- fosfato para su acción), que no está fosforilada y es activa, y la glucógeno sintetasa D (dependiente de la presencia de glucosa 6 fosfato para su acción), que está fosforilada y es menos activa.
Tipos de glucógeno sintasa:Tipos de glucógeno sintasa:
REGULACIÓN RECÍPROCA DE LA SÍNTESIS Y DEGRADACIÓN DEL GLUCÓGENO
Síntesis y degradación de glucógeno son regulados recíprocamente por la cascada de AMP cíclico a través de la protein quinasa A (PKA):•Activa a la fosforilasa quinasa•Inactiva a glucógeno sintasa
Existe también un sistema de reversión de estas actividades enzimáticas de forma que se detiene la degradación del glucógeno y se estimula su síntesis.
ACTIVACIÓN POR DESFOSFORILACIÓN
Cuando cesa la cascada metabólica cAMP dependiente, activada por la adrenalina, las
fosfatasas desfosforilan todas las quinasas, la glucógeno fosforilasa y ... también la glucógeno sintasa,
la cual pasa de la forma B (fosforilada e inactiva) a la A,
desfosforilada y activa. Además de esa respuesta
glucogenogénica a la falta de estimulación adrenal, la glucógeno
sintasa es activada por la presencia de insulina hormona
secretada por el páncreas ante el aumento de la glucemia.
Los cambios en la actividad enzimática producidos por las protein quinasas pueden invertirse por las Protein Fosfatasas, (PP): que catalizan la hidrólisis de los residuos fosforilados de serina y treonina de las proteínas enzimáticas.
Proteinfosfatasa1 (PP1):Defosforila a:•fosforilasa quinasa y glucógeno fosforilasa ‘”a “”desactivándolas: por lo que disminuye la velocidad de degradación de glucógeno•glucógeno sintasa b, convirtiendola en forma “a’, mucho más activa: por lo que se acelera la síntesis de glucógeno.
La actividad fosfatasa de PP1 es regulada a su vez por fosforilación
Proteinfosfatasa1 (PP1):
La adrenalina y la insulina son pues antagonistas en las células musculares. Y en el hígado el glucagon y la insulina
L/O/G/O
• http://www.youtube.com/watch?feature=player_embedded&v=WfhwowSExIs
http://www.youtube.com/watch?feature=player_detailpage&v=gBLjyXRE-Gw