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Bordetella pertussis ¿En qué estamos y hacia donde vamos?

Dr. Jaime Rodriguez Pediatra Infectólogo

Clínica Alemana de Santiago Profesor Pediatría Universidad del Desarrollo

Director Seneca

Bordetella pertussis

• 1900 • Jules Bordet y Octave

Gengou • Bacilo Gram (-) de la

espectoración de un niño de 5 meses

• 6 años después se logra aislar ( cultivo) de el hijo de Bordet (Paul)

CID 2009;491565-69


• Altamente contagiosa • Brotes descritos desde el siglo 16 • Componentes activos

– Toxina pertusinógeno ( PT) – Hemaglutinina filamentosa ( FHA) – Aglutinógenos – Pectartina – Adenilato ciclasa – Citotoxina traqueal

Enfermedad sólo de mucosas.

Bordetella pertussis - Coqueluche

• Fase catarral 1 a 2 semanas • Fase Paroxística 1 a 6 semanas

• Fase convalecencia semanas a meses


• Reservorio Humano

• Transmisión Gotitas

• Contagiosidad máxima en etapa catarral tasa ataque 2ª hasta 80%

Patogénesis

FEMS Microbiol Rev 35 ( 2011) 411-474

Modulación de respuesta inmune



Patogénesis Modulación de respuesta inmune

Patogénesis

Patogénesis

BRN – Bronquiolitis necrotizante

Pulmón normal

Diagnóstico de laboratorio

CDC USA

Bordetella pertussis - Era Prevacuna USA

Cherry CID; 199; 28 ( supl 2) :s 107-11

• Endémica y epidémica - Brotes cada 2 a 5 años

• Alta letalidad • Infección atípica o asintomática en

adultos (efecto booster)

Bordetella pertussis – USA, CDC

Bordetella pertussis - USA

NEJM 352;12 March , 2005 CDC USA

90 % de las muertes en menores de 1 año

Aumentó la pertussis ¡¡¡

¿ Qué ha pasado en el resto del mundo?

SAGE working group Pertussis Vaccine Abril 2014

Bordetella pertussis – Inglaterra y Gales

Bordetella pertussis - Australia

Resurge luego de 9 años de introducción de Vacuna acelular Aumento casos en rango 4 años, el 2003 se eliminó el booster de los 18 meses Brote del 97 con vacuna células completas relacionado a baja cobertura

SAGE working group Pertussis Vaccine Abril 2014 , WHO

Bordetella pertussis -Japón

Excelente cobertura de vacuna Sin resurgimiento de pertussis Vacunas acelulares de diferentes proveedores ( diferentes componente)


Bordetella pertussis - Dinamarca

Excelente cobertura de vacuna Sin resurgimiento de pertussis Vacuna acelular de un componente ( PT)


Bordetella pertussis -Finlandia

Excelente cobertura de vacuna Sin resurgimiento de pertussis, introducción de vacuna aP el 2005 Vacuna acelular de 3 componentes


Bordetella pertussis -Chile


Chile único país con Wp que tiene resurgimiento pertussis

Coqueluche Chile

Minsal

• Estrategia capullo : regiones con letalidad lactantes

• Vacunación personal salud atiende niños

• Incorporación vacuna en adolescentes a partir 2013

• Desplazar edad 2 º refuerzo de los 4 a 7 años usando vacuna acelular

Medidas tomadas

Pensemos

Resurgimiento de Pertussis a nivel mundial

• La evaluación de la tendencia del coqueluche a nivel mundial es compleja

• Las diferencias observadas en cada país. – Vacuna: tipo, composición, producción, esquema,

coberturas, booster) – Características de la población (distribución etaria,

patrones de transmisión) – Método de vigilancia y diagnóstico. – Los países con aumento tienen ciclos de infecciones.

Reemergencia de Bordetella pertussis

Mayor sospecha clínica

Mejor diagnóstico de Laboratorio ( PCR-serología )

Diagnóstico en casos atípicos

Cambios genéticos de la bacteria

Pérdida de la inmunidad vacuna – infección natural

Infecciones reportadas

Infecciones sintomáticas no reportadas

Infecciones asintomáticas

RPC Serología Vigilancia

Infección por B pertussis

Mejor método diagnóstico – Mayor conciencia – reporte de casos en población mayor

Vacunas pertussis

Células completas Acelulares

Vacunas pertussis

• Células completas : Pw – DPTw niños hasta 7 años

• Acelulares para niños hasta 7 años – DTPa Hib (Actacel®, SP) – Hexaxim – DTPa Hib HBV IPV (Infanrix hexa ®, GSK)

• Acelulares para niños mayores y adultos

– dTpa (Boostrix®, GSK) – dTpa (Adacel®, SP )

Vacunas pertussis a células completas (Wp)

• 1930 Madsen desarrolló vacunas inactivadas de Bordetella pertussis por formalina, luego se incorpora calor u otros procesos.

• 1940 a 1950 se combino con difteria y Tétano. • Diferentes tipos de vacunas • Contienen aluminio (adyuvante) y trazas de timerosal • Procedimientos de fabricación en diferentes países son muy

semejantes. • Son la vacuna más usada en el mundo.

• 1970 a 1980: Efectos adversos llevaron a disminución en la confianza en esta vacuna.

• Japón y Suecia pararon su vacunación, con resultados de aumento del número de casos.

Vacunas pertussis a células completas (Wp)

Bordetella pertussis - USA, CDC

Reacciones adversas

Frecuentes: (50%)

• Locales: Dolor eritema y aumento volumen

• Sistémicos: fiebre, Irritabilidad y anorexia

• Son más frecuentes con las siguientes dosis.

Infrecuentes

• Llanto inconsolable • Síndrome hipotónico

hiporespuesta • Convulsiones • Encefalopatía y daño

cerebral permanente.

Motivó el retiro de la vacuna en algunos países, posteriormente aumentaron los casos

• 1970: Sato desarrolla la primera vacuna acelular la que contenía Toxina pertussis y Hemaglutinina filamentosa.

• Estos componentes se probaban en modelo de Kendrich (en ratones)

• Se desarrollaron muchas líneas de investigación para identificar antígenos. – Toxina pertussis es la más estable. – Los otros son variables – Cantidades también varían.

Vacunas pertussis acelular

EMS Immunol Med Microbiol 66 (2012) 121–133

Vacunas acelulares

Estudios de vacuna acelular década de los ´90

Vacunas pertussis • Vacunas células completas

- Eficacia no todas por igual, vacuna Connaught menos eficaz ( 36%-48%) , comparada con otras vacunas a células completas y acelulares

The Cochrane Library 2012 i 3

• Vacunas acelulares

- Diferencias significativas en eficacia a favor de vacunas acelulares de 3 o más componentes versus 1 o 2 componentes

The Cochrane Library 2012 i 3

Con ambas vacunas existe pérdida de la inmunidad en etapa escolar

Vacunas pertussis • Vacunas células completas

– Buena inmunidad – TH1 – Títulos acs bajos numerosos

Ags – Protección > años – Efectos adversos más

frecuentes – Ampliamente utilizada – Países más pobres

• Vacunas acelulares

– Buena inmunidad – TH1- TH2 – Titulos altos Ags específicos

( 3 a 5 componentes) – Protección < años – Efectos adversos menos

frecuentes – Países desarrollados

Cherry CID 20;1271 -1274, Matoo Clin Microbiol Rev 28(2) 326-389 2005

Priming mejor con la vacuna que con infección natural

Acellular pertussis vaccines protect against disease but fail to prevent infection and transmission in a nonhuman primate model

Jason M. Warfel, Lindsey I. Zimmerman, and Tod J. Merkel1 Método: Baboons Se vacunaron 2,4 y 6 meses vacuna celular y acelular. A los 7 meses se infectan con Bordetella pertussis

Warfel JM, Proc Natl Acad Sci USA. 2014 Jan 14;111(2):787-92


Jason M. Warfel, Lindsey I. Zimmerman, and Tod J. Merkel1





Resultados:

Vacuna acelular protegió contra enfermedad pero no contra la infección ni colonización. El grupo que recibió vacuna acelular demoró tanto como mandriles naive en eliminar la bacteria de nasofaringe y transmitió fácilmente la infección a otros primates no vacunados.




Resultados:

Tanto las vacuna aP como wP y la infección natural generaron una respuesta inmune robusta Por lo tanto la incapacidad de prevenir la infección no tiene relación con bajos títulos de anticuerpos




Resultados:

Ambos grupos altos niveles de Acs pero diferencias en inmunidad células T :

Vacuna celular Th17 Helper y Th 1 Memoria Vacuna acelular Th 1/Th2

- Inmunidad mucosas Bacterias extracelulares y Hongos - Fenómenos de autoinmunidad

NEJM 352,12, Mar 24 , 2005

Cambios epidemiológicos Reservorio

Reservorio

Ped Infect Dis J 2004

Relación con el niño Nº % Desconocido 352 57 Madre 84 14 Padre 39 6 Abuelo 22 4 Gemelo 52 8 Otro 67 11 Total 616 100

Origen del contagio de pertussis

Rev Med Chile 2011; 448-454

72% contactos PCR (+) 4 casos asintomáticos Rango de 6 a 62 años

Fuente de infección

Contactos pueden ser asintomáticos

Inmunidad

• En población no vacunada 95% de infección a los 19 años (seroprevalencia)

• Existe reinfección (más leve) en infección natural incluso 3,5 años

• No existe un marcador serológico claro para definir la inmunidad a pertussis.

• Rol de booster de la infección asintomática

• Inmunidad de rebaño (pertussis cae cuando la cobertura es sobre 80%)

PIDJ vol 24, Nº 5 May 2005

The Pediatric Infectious Disease Journal • Volume 24, Number 5, May 2005

Duración de la Inmunidad en vacunas pertussis acelulares

Vacunas pertussis

Duración de Acs vacunas acelulares -Pertactina 15,3 años ( 7.0-28.0) -Fimbrias tipo 2 y 3 11.0 años (5.7-18.9) -Toxoide pertussis 10.5 años (3.6-24.7) -Hemaglutinina filamentosa 9.5 años (4.2-24.6)

CID 2007; 44:1271-7

Fuente de infección

NEJM 352,12, Mar 24 , 2005

¿Por qué fallan las vacunas contra pertussis ?

Cherry J Pediatrics 2012;129; 968

- Sobre expectativas de eficacia en relación a la definición de caso

- Sesgo de eficacia

- Otras especias de Bordetella como agentes de pertussis

- Pérdida de la potencia inicial

- Caída en el tiempo de los anticuerpos

- Desbalance de los antígenos vaccinales o incompletos

- Cambios genéticos de la bacteria

Pérdida de inmunidad DTaP

NEJM 367;11, Sept 13 2012

Pérdida de inmunidad DTaP

Aumento de PCR (+) por edad y por tiempo transcurrido después de la última vacuna

NEJM 367;11, Sept 13 2012

Pérdida de inmunidad DTaP Oregon Minessota

Efectividad de vacuna en adolescentes acelular v/s completa

Klein, Pediatrics Mayo 20, 2013

Pacientes con vacuna acelular tiene 2 a 5 veces más riesgo de pertussis Que pacientes con wp ( priming)

Duración de la protección después de la primera dosis de vacuna acelular en lactantes

• Buena protección desde la primera dosis el primer año

• Necesidad de booster el 2º año

• Sin booster el segundo año rápida pérdida de inmunidad

( 4 años)

NEJM 368;6 February 7,2013

Evolución genética

Evolución genética Bp Holanda

Mooi Epidemiol Infect 2013

Evolución genética B. pertussis

Alta presión de infección Protección después de infección natural Infección - booster

Cepas vaccinales PtxA2 o 4 Prn 1, Prn 2-1 y/o FIM 3-1

Cepas Circulantes PtxA2 o 4 Prn 1, Prn 2-1 y/o FIM 3-1

cambios genéticos inducidos por la presión de las vacunas, cepas menos virulentas?, similar al modelo de difteria?

Bordetella pertussis sin pertactina

Bordetella pertussis y parapertussis Francia

CMI,18,e340-e3466

Poco impacto de otras bordetellas

Impacto de diferentes Estrategias

Coudeville et al. Epidemiol Infect 2008; 136:604-620

Vacuna infancia – adolescentes ( 75% cobertura) – adultos cada 10 años ( 40% cobertura) + capullo ??

Vacuna a la madre Vacuna Rn 1 o 2 dosis

Vacunación materna y neonatal con v pertussis acelular protege a recién nacidos (baboons) de infección por Pertussis

Vacuna Tdap y embarazo

• Recomendada por ACIP 2011 • 2012 recomendada en cada embarazo, independiente de la

historia de vacunación , frecuencia? • Idealmente entre 27 – 36 sem : Maximizar traspaso de

Anticuerpos. • Puede ser en cualquier momento del embarazo, si no, en el

post parto • Lactancia materna no es contraindicación • Protección a la madre y al recién nacido

Anticuerpos neonatales y vacuna materna

Vacunar al neonato

• Vacunas en RN : BCG - HepB- polio - pertussis

• Vacuna acelular ( 3 componentes) inmunogénica y segura en recién nacidos

• Sin interferencia en respuesta a vacuna pertussis posterior

• Puede haber interferencia con respuesta de vacuna de los 2 meses con Hep b y Hib

Eur J Immunol 2009.39;36-46

Mensajes • B pertussis es un problema de salud pública a nivel mundial, con cambios

epidemiológicos importantes en los últimos años. • Las vacunas de células completas y acelulares han demostrado ser

eficientes en el control de la enfermedad, sin embargo su inmunidad no perdura en el tiempo.

• El control actual de la enfermedad se basa en asociar distintas estrategias

de vacunación en adultos (incluido embarazo) y niños. • El mejor entendimiento de la respuesta inmune y el consecuente

desarrollo de nuevas vacunas abren nuevas esperanzas en el control de la enfermedad.

Gracias

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