Noviembre 2019 Nº1

Boletín de Información de Medicamentos

Centro Información de Medicamentos

Servicio de Farmacia

cim@humv.es http://www.humv.es/webfarma/

El boletín de

información de

medicamentos (BIM) es

elaborado por el Centro

de Información de

Medicamentos del

Servicio de Farmacia del

Hospital Universitario

Marqués de Valdecilla

(HUMV).

Incluye resúmenes de

los artículos de la

literatura biomédica

relacionados con

medicamentos y

considerados más

interesantes.

Los resúmenes son

elaborados por

farmacéuticos del Servicio

de Farmacia del HUMV

durante las sesiones

bibliográficas semanales.

Esta publicación

pretende mantener

actualizado al lector y

servir de estímulo a la lectura.

En este número…

GENERAL ............................................................................................... 3

Problemas de suministro de medicamentos ........................................... 3

AEMPS: Informes de utilización de medicamentos ................................. 4

AEMPS: Boletin mensual......................................................................... 4

AEMPS: Informe de Posicionamiento Terapéutico .................................. 5

Medicamentos biosimilares ................................................................... 5

CARDIOLOGIA ...................................................................................... 6

Alirocumab y resultados cardiovasculares después de un síndrome

coronario agudo ......................................................................................... 6

ENDOCRINOLOGIA ............................................................................... 7

Semaglutida oral versus sitagliptina en pacientes adultos con diabetes

tipo 2 .......................................................................................................... 7

me

dic

am

en

tos

ENFERMEDADES INFECCIOSAS ............................................................ 8

Omadaciclina en infecciones bacterianas agudas de la piel .................. 8

Uso de ribaxamasa (SYN-004), una β-lactamasa, para prevenir la infección

por Clostridium difficile en pacientes tratados con β-lactamicos ................. 9

NEUMOLOGIA ..................................................................................... 10

Ciprofloxacino liposomal inhalado en pacientes con bronquiectasias sin

fibrosis quística e infección pulmonar crónica por Pseudomonas aeruginosa

(ORBIT-3 y ORBIT-4). ................................................................................ 10

OFTALMOLOGIA ................................................................................. 11

Efecto del tratamiento inicial con aflibercept vs fotocoagulación láser vs

observación con láser y la pérdida de la visión en pacientes con edema macular

diabético y una buena agudeza visual. ..................................................... 11

ONCOLOGIA ....................................................................................... 12

Durvalumab más olaparib en cáncer de próstata metastásico resistente a la

castración ................................................................................................ 12

Olaparib en pacientes con cáncer de ovario avanzado recién diagnosticado

................................................................................................................ 13

Ramucirumab después de sorafenib en pacientes con carcinoma

hepatocelular avanzado ........................................................................... 14

PEDIATRIA ........................................................................................... 16

Catéteres venosos centrales impregnados de antimicrobianos para la

prevención de la infección sanguínea neonatal ........................................ 16

REUMATOLOGÍA ................................................................................. 17

Depleción de los linfocitos B en pacientes con encefalomielitis

miálgica/síndrome de fatiga crónica ........................................................ 17

SEGURIDAD CLÍNICA .......................................................................... 18

La importancia de notificar las sospechas de reacciones adversas a

medicamentos ......................................................................................... 18

3

GENERAL

Problemas de suministro de medicamentos

Los problemas de suministros son cada vez más frecuentes y en ocasiones, ante falta de alternativas terapéuticos, la AEMPS los importa como medicamentos extranjeros, pero no con exclusividad de Dispensación Hospitalaria.

DESABASTECIMIENTO DE MEDICAMENTOS EN ATENCION PRIMARIA Actualmente desde el Servicio de Farmacia de Atención Primaria se importan

medicamentos extranjeros por situación de desabastecimientos como los indicados a continuación.

Las recomendaciones del Servicio de Farmacia de Atención Primaria para solicitar

estos medicamentos son (Boletin de 22/11/2019): - Para solicitar esta medicación, si el paciente lo tiene prescrito en receta electrónica,

simplemente les hace falta el nombre del paciente y del médico de Atención Primaria (en estos casos no hace falta hacer informe médico porque el paciente ya tiene hecha una prescripción) que se puede mandar a través de correo electrónico o vía telefónica.

- No hay que enviar al paciente a ningún sitio, ya que desde el Servicio de Farmacia de Atención Primaria se envía en un sobre, a nombre del médico de Atención Primaria, la medicación necesaria para cubrir un periodo de 2-3 meses de tratamiento.

- Para la continuación del tratamiento sólo hace falta solicitar la medicación vía correo o teléfono.

DESABASTECIMIENTO DE MEDICAMENTOS EN HUMV Toda información sobre problemas de abastecimiento y las medidas adoptadas en nuestro

hospital en página WEB del Servicio de Farmacia (intranet) en “Problema de suministro de medicamentos”

Nuevos problemas de suministro en HUMV con: - CLORAZEPATO DIPOTASICO 20 y 50mg inyectable (TRANXILIUM®). Alternativa según AEMPS y disponible en HUMV es Diazepam 10mg inyectable - Lactisona®, HIDROCORTISONA (DERMO) 1% LOCION

Baja comercial. En Farmacia HUMV se ha adquirido HIDROCORTISONA (DERMO) 1% POMADA

RESOLUCION DESABASTECIMIENTO DE:

NITROGLICERINA 0,4 mg Aerosol para pulverización sublingual (Trinispray®)

AEMPS: Informes de utilización de medicamentos Informes de utilización de medicamentos del "Observatorio de uso de medicamentos de

la AEMPS" Con fecha de 28 de noviembre de 2019, la AEMPS publica los siguientes informes de

utilización de medicamentos:

Utilización de medicamentos hipolipemiantes en España durante el periodo 2010-2018

Utilización de medicamentos antipsicóticos en España durante el periodo 2010-2018

Utilización de medicamentos antimigrañosos en España durante el periodo 2010-2018

AMEPS. ICM (CONT), 15/2019. Enlace

AEMPS: Boletin mensual Recoge nuevos medicamentos e información sobre seguridad. AEMPS. Septiembre. 2019. Enlace

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AEMPS: Informe de Posicionamiento Terapéutico

Lumacaftor e ivacaftor (Orkambi®) en pacientes con fibrosis quística homocigotos para la mutación F508del

Tezacaftor/ivacaftor (Symkevi®) en el tratamiento de fibrosis quística

Prasterona (Intrarosa®) en el tratamiento de la atrofia vulvovaginal en mujeres postmenopáusicas con síntomas moderados a graves.

Cenegermina (Oxervate®) en el tratamiento de la queratitis neurotrófica moderada o grave.

Afamelanotida (Scenesse®) para la prevención de la fototoxicidad en pacientes adultos con protoporfiria eritropoyética.

Pasireotida intramuscular (Signifor ®) para el tratamiento de la enfermedad de Cushing.

Eculizumab (Soliris®) en miastenia gravis generalizada refractaria.

Eluxadolina (Truberzi®) en el tratamiento del Síndrome del Intestino irritable con diarrea.

Rurioctocog alfa pegol (Adynovi®) en hemofilia A.

Darvadstrocel (Alofisel®) en el tratamiento de fístulas perianales complejas en enfermedad de Crohn.

Budesónida (Jorveza®) en esofagitis eosinofílica.

Pembrolizumab (Keytruda ®) en el tratamiento del cáncer de cabeza y cuello.

Clormetina (Ledaga®) en el tratamiento tópico del linfoma cutáneo de células T de tipo micosis fungoide.

Trametinib-Dabrafenib (Mekinist®-Tafinlar®) en cáncer de pulmón no microcítico con mutación V600 de BRAF.

Células T alogénicas modificadas genéticamente (Zalmoxis®) como tratamiento adyuvante en el trasplante de células madre hematopoyéticas haploidénticas de pacientes adultos con neoplasias hematológicas de alto riesgo.

AEMPS. Medicamentos de uso humano. IPT. Enlace

Medicamentos biosimilares Documento elaborado por la Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria (SEFH) para

facilitar la comunicación con los pacientes y otros profesionales sanitarios sobre las características de los medicamentos biosimilares aportando información y explicando conceptos clave de una manera sencilla.

SEFH. Grupos de Trabajo EII. Enlace

CARDIOLOGIA

Alirocumab y resultados cardiovasculares después de un síndrome coronario agudo

Los pacientes que han tenido un síndrome coronario agudo tienen un alto riesgo de

eventos cardiovasculares isquémicos recurrentes. El objtivo de este estudio fue determinar si el alirocumab, un anticuerpo monoclonal humano contra la proteína convertida subtilisina-kexina tipo 9 (PCSK9), mejoraría los resultados cardiovasculares después de un síndrome coronario agudo en pacientes que recibían tratamiento con estatinas.

Material y métodos: ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con

placebo que incluyó a 18.924 pacientes que tuvieron síndrome coronario agudo entre 1-12 meses antes, que tenían un nivel de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL) de al menos 70 mg/dl (1,8 mmol/L), un nivel de colesterol de lipoproteínas de alta densidad de al menos 100 mg por decilitro (2,6 mmol /L), o un nivel de apolipoproteína B de al menos 80 mg/dl, y estaban recibiendo terapia con estatinas en una dosis de alta intensidad o en la dosis máxima tolerada. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente para recibir alirocumab por vía subcutánea a una dosis de 75 mg (9462 pacientes) o un placebo equivalente (9462 pacientes) cada dos semanas. La dosis de alirocumab se ajustó en condiciones de ceguera para alcanzar un nivel de colesterol LDL de 25 a 50 mg /dl (0,6 a 1,3 mmol /L). El objetivo final primario fue una combinación de muerte por cardiopatía coronaria, infarto de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular isquémico fatal o no fatal o angina inestable que requería hospitalización.

Resultados: La duración media del seguimiento fue de 2,8 años.

En 903 pacientes (9,5%) del grupo de alirocumab y en 1052 pacientes (11,1%) del grupo de placebo (HR, 0,85; IC del 95%: 0,78 a 0,93; p < 0,001) se produjo un evento de objetivo final primario compuesto.

Un total de 334 pacientes (3,5%) en el grupo con alirocumab y 392 pacientes (4,1%) en el grupo con placebo murieron (HR, 0,85; IC del 95%: 0,73 a 0,98).

El beneficio absoluto del alirocumab con respecto al objetivo final primario compuesto fue mayor entre los pacientes que tenían un nivel inicial de colesterol LDL de 100 mg o más por decilitro que entre los pacientes que tenían un nivel inicial inferior.

La incidencia de eventos adversos fue similar en los dos grupos, con la excepción de las reacciones locales en el sitio de la inyección (3,8% en el grupo con alirocumab versus 2,1% en el grupo con placebo). Conclusión: Los autores concluyen que entre los pacientes con síndrome coronario agudo

previo y con estatinas de alta intensidad, el riesgo de eventos cardiovasculares isquémicos recurrentes es menor entre los que reciben alirocumab que entre los que reciben placebo.

N Engl J Med. 2018 Nov 29;379(22):2097-2107. Enlace

7

ENDOCRINOLOGIA

Semaglutida oral versus sitagliptina en pacientes adultos con diabetes tipo 2

Hasta la fecha los ensayos de fase 3 no han comparado semaglutida oral, un agonista de los receptores del péptido 1 similar al glucagón, con otros tipos de tratamientos hipoglucemiantes. El objetivo de este estudio fue comparar la eficacia y evaluar los perfiles de efectos adversos a largo plazo de semaglutida oral una vez al día versus sitagliptina añadidos a la metformina con o sin sulfonilurea en pacientes con diabetes tipo 2.

Material y método: ensayo aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos, fase 3, realizado en 206 centros en 14 países durante 78 semanas desde febrero de 2016 hasta marzo de 2018. De los 2463 pacientes examinados, 1864 adultos con diabetes tipo 2 no controlada con metformina con o sin sulfonilurea fueron asignados al azar para recibir una vez al día semaglutida oral, 3 mg (n = 466), 7 mg (n = 466), o 14 mg (n = 465), o sitagliptina, 100 mg (n = 467). Semaglutida se inició a 3 mg/día y aumentó cada 4 semanas, primero a 7 mg/día y luego a 14 mg/día, hasta que se logró la dosis aleatoria. El objetivo primario fue el cambio en la hemoglobina glicosilada (HbA1c) y el objetivo secundario fue el cambio en el peso corporal, ambos desde el punto de partida hasta la semana 26. Ambos objetivos también se evaluaron en las semanas 52 y 78 como objetivos secundarios adicionales. Se evaluó la no inferioridad de los objetivos con respecto a la HbA1c (margen de no inferioridad, 0,3%) antes de probar la superioridad de la HbA1c y el peso corporal.

Resultados: entre 1.864 pacientes asignados al azar (edad media, 58 años [DE, 10]; media inicial de HbA1c, 8,3% [DE, 0,9%]; índice de masa corporal medio, 32,5 [DE, 6,4]; n=879 [47,2%] mujeres).

● 1.758 (94,3%) pacientes finalizaron el ensayo y 298 suspendieron prematuramente el tratamiento (16,7% para semaglutida, 3 mg/d; 15,0% para semaglutida, 7 mg/d; 19,1% para semaglutida, 14 mg/d; y 13,1% para sitagliptina) desde el inicio hasta la semana 26.

● Semaglutida, 7 y 14 mg/día, comparada con la sitagliptina, redujo significativamente la HbA1c (diferencias, -0,3% [IC del 95%: -0,4% a -0,1%] y -0,5% [IC del 95%: -0,6% a -0,4%], respectivamente; p < 0,001 para ambos).

● Semaglutida, 7 y 14 mg/día, comparada con la sitagliptina redujo el peso corporal (diferencias, -1,6 kg [IC del 95%: -2,0 a -1,1 kg] y -2,5 kg [IC del 95%: -3,0 a -2,0 kg], respectivamente; p < 0,001 para ambos) desde el inicio hasta la semana 26.

● No se demostró la no inferioridad de la semaglutida, 3 mg/día, con respecto a la HbA1c. ● Las reducciones de la semana 78 en ambos objetivos fueron significativamente mayores

con semaglutida, 14 mg/d, versus sitagliptina.

Conclusión: los adultos con diabetes tipo 2 no controlada con metformina con o sin sulfonilurea, semaglutida oral, 7 mg/d y 14 mg/d, comparada con sitagliptina, produce reducciones significativamente mayores en la HbA1c durante 26 semanas, pero no hay beneficios significativos con la dosis de 3 mg/d. Se necesita investigación adicional para evaluar la efectividad en un contexto clínico.

JAMA. 2019;321(15):1466-1480 . Enlace

ENFERMEDADES INFECCIOSAS

Omadaciclina en infecciones bacterianas agudas de la piel

Las infecciones bacterianas agudas de la piel y la estructura de la piel se asocian con una morbilidad sustancial y costes de atención médica. Omadaciclina, una nueva tetraciclina que se puede administrar una vez al día por vía oral o intravenosa, es activa contra los patógenos que comúnmente causan tales infecciones, incluidas las cepas resistentes a los antibióticos.

Material y método: ensayo doble ciego, en el que se asignó aleatoriamente a adultos con infecciones bacterianas agudas de la piel (en una proporción de 1:1) para recibir omadaciclina (100 mg administrados por vía intravenosa cada 12 horas durante 2 dosis, luego 100 mg administrados por vía intravenosa cada 24 horas) o linezolid (600 mg administrados por vía intravenosa cada 12 horas). Se permitió una transición a la omadaciclina oral (300 mg cada 24 horas) o linezolid oral (600 mg cada 12 horas) después de 3 días. La duración total del tratamiento fue de 7 a 14 días.

● El objetivo primario fue una respuesta clínica temprana de 48 a 72 horas, definida como la supervivencia con una reducción en el tamaño de la lesión de al menos el 20% sin terapia antibacteriana de rescate.

● El objetivo secundario fue una respuesta clínica evaluada en la evaluación posterior al tratamiento 7 a 14 días después de la última dosis, con la respuesta clínica definida como supervivencia con resolución o mejoría en los signos o síntomas de infección en la medida en que se realizó una terapia antibacteriana adicional.

Para ambos objetivos, el margen de no inferioridad fue de 10 puntos porcentuales.

Resultados: ● En la población modificada por intención de tratar, omadaciclina (316 pacientes) no fue

inferior a linezolid (311 pacientes) con respecto a la respuesta clínica temprana (tasa de respuesta: 84,8% y 85,5%, respectivamente; diferencia, - 0,7 puntos porcentuales; IC 95%, - 6,3 a 4,9).

● Omadaciclina también fue no inferior a linezolid con respecto a la respuesta clínica en la evaluación posterior al tratamiento en la población por intención de tratar (tasa de respuesta, 86,1% y 83,6%, respectivamente; diferencia, 2,5 puntos porcentuales; IC 95%, -3,2 a 8,2) y en la población clínica por protocolo (96.3% y 93.5%, respectivamente; diferencia, 2.8 puntos porcentuales; IC 95%, -1,0 a 6,9).

● En ambos grupos, la eficacia de omadaciclina fue similar para las infecciones por Staphylococcus aureus sensibles a la meticilina como a las resistentes a la meticilina.

● Los efectos adversos se informaron en el 48,3% de los pacientes en el grupo de omadaciclina y en el 45,7% de los pacientes en el grupo de linezolid. Aquellos más frecuentes en ambos grupos fueron gastrointestinales (en 18,0% y 15,8% de los pacientes en ambos grupos, respectivamente).

Conclusión: omadaciclina no es inferior a linezolid para el tratamiento de infecciones bacterianas agudas de la piel y tuvo un perfil de seguridad similar.

N Engl J Med 2019; 380:528-538. Enlace

9

Uso de ribaxamasa (SYN-004), una β-lactamasa, para prevenir la infección por Clostridium difficile en pacientes tratados con β-lactamicos

Las infecciones con Clostridium difficile son una amenaza para la salud, sin embargo, actualmente no hay tratamientos aprobados para la prevención de infecciones primarias por C. difficile. Se considera que los antibióticos β-lactámicos intravenosos confieren un alto riesgo de infección por C. difficile debido a su excreción biliar en el tracto gastrointestinal y la alteración de la microbiota intestinal. La ribaxamasa (SYN-004) es una β-lactamasa administrada por vía oral que fue diseñada para ser administrada con antibióticos β-lactámicos intravenosos para degradar el exceso de antibióticos en el tracto gastrointestinal superior antes de que destruyan la microbiota intestinal y provoquen una infección por C. difficile. Por lo tanto, el objetivo fue determinar si la administración de ribaxamasa podría prevenir la infección por C. difficile en pacientes tratados con ceftriaxona intravenosa para una infección del tracto respiratorio.

Material y método: En este ensayo aleatorizado, doble ciego, multicéntrico, fase 2b, controlado con placebo, se reclutaron pacientes que habían sido ingresados con una infección del tracto respiratorio inferior con una puntuación de índice de neumonía de 90 a 130 y que se esperaba ser tratado con ceftriaxona durante al menos 5 días. Se asignaron aleatoriamente los pacientes mayores de 50 años en dos grupos (1: 1) a recibir 150 mg de ribaxamase o placebo cuatro veces al día durante el tratamiento con ceftriaxona, y hasta 72 h después. El criterio de objetivo principal fue la incidencia de infección por C. difficile, en pacientes que recibieron al menos una dosis de tratamiento, y este resultado se evaluó durante el tratamiento y durante 4 semanas después del tratamiento.

Resultados: Entre el 16 de noviembre de 2015 y el 10 de noviembre de 2016, se seleccionaron 433 pacientes para su inclusión en el estudio. De estos pacientes, 20 (5%) pacientes fueron excluidos del estudio (16 [4%] pacientes no cumplieron con los criterios de inclusión; 4 [1%] pacientes debido a las restricciones de la dosis). Se aleatorizaron 413 pacientes, de los cuales 207 pacientes recibieron ceftriaxona más ribaxamasa y 206 pacientes recibieron ceftriaxona más placebo. Sin embargo, un paciente (<1%) en el grupo de ribaxamasa retiró el consentimiento y no fue tratado con ribaxamasa.

Durante el estudio y dentro de las 4 semanas posteriores al tratamiento con antibióticos, dos pacientes (1,0%) en el grupo ribaxamase y siete (3,4%) pacientes en el grupo placebo fueron diagnosticados con una infección por C. difficile (reducción del riesgo 2,4%, 95% CI −0,6 a 5,9; p= 0,045).

Los eventos adversos fueron similares entre los grupos, pero se informaron más muertes en el grupo ribaxamase (11 muertes frente a cinco muertes en el grupo placebo). Esta disparidad se debió a la mayor incidencia de muertes atribuidas a eventos cardíacos en el grupo de ribaxamasa (seis muertes frente a una muerte en el grupo de placebo).

Conclusiones: pacientes tratados con ceftriaxona intravenosa para infecciones del tracto respiratorio inferior, la ribaxamasa oral reduce la incidencia de infecciones por C. difficile en comparación con placebo. El desequilibrio en las muertes entre los grupos parecía estar relacionado con la salud subyacente de los pacientes. Ribaxamasa tiene el potencial de prevenir la infección por C. difficile en pacientes tratados con antibióticos β-lactámicos

intravenosos, y nuestros hallazgos respaldan el desarrollo clínico continuo de ribaxamasa para prevenir la infección por C. difficile.

Lancet Infect Dis. 2019 May;19(5):487-496. Enlace

NEUMOLOGIA

Ciprofloxacino liposomal inhalado en pacientes con bronquiectasias sin fibrosis quística e infección pulmonar crónica por Pseudomonas aeruginosa (ORBIT-3 y ORBIT-4).

En pacientes sin fibrosis quística con bronquiectasia, la infección pulmonar por

Pseudomonas aeruginosa se asocia con exacerbaciones pulmonares frecuentes y el ingreso hospitalario para tratamiento, reducción de la calidad de vida y aumento de la mortalidad. Aunque los antibióticos inhalados se recomiendan condicionalmente para el tratamiento a largo plazo de la bronquiectasia de pacientes sin fibrosis quística con exacerbaciones frecuentes, no existe un tratamiento aprobado. Se investigó la seguridad y la eficacia del ciprofloxacino liposomal inhalado (ARD-3150) en dos ensayos de fase 3.

Material y métodos: ORBIT-3 y ORBIT-4 fueron ensayos de fase 3 internacionales,

aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo. Los pacientes incluidos fueron pacientes sin fibrosis quística que tenían bronquiectasias , que habían padecido al menos dos exacerbaciones pulmonares tratadas con antibióticos en los 12 meses anteriores y tenían antecedentes de infección pulmonar crónica por P. aeruginosa. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente (2: 1) para recibir ARD-3150 o placebo. ARD-3150 (3 ml de ciprofloxacino encapsulada en liposoma 135 mg y 3 ml de ciprofloxacino libre 54 mg) o 6 ml de placebo (3 ml de liposomas diluidos vacíos mezclados con 3 ml de solución salina) se administraron una vez al día durante seis ciclos de tratamiento de 56 días, durante 48 semanas. El objetivo primario fue el tiempo hasta la primera exacerbación pulmonar desde la fecha de la asignación al azar hasta la semana 48. Se realizaron análisis primarios y secundarios de eficacia, seguridad y microbiológicos en la población de análisis completo, que incluyó a todos los pacientes asignados al azar que recibieron al menos una dosis del fármaco del estudio.

Resultados: Entre el 31 de marzo de 2014 y el 19 de agosto de 2015, se aleatorizaron 514

pacientes en ORBIT-3 y a 533 pacientes en ORBIT-4. Finalmente los pacientes incluidos en el estudio fueron 278 pacientes en ORBIT-3 (183 pacientes recibieron al menos una dosis de ARD-3150 y 95 recibieron placebo) y 304 pacientes en ORBIT-4 (206 pacientes recibieron al menos una dosis de ARD-3150 y 98 recibió placebo).

En ORBIT-4, la mediana del tiempo hasta la primera exacerbación pulmonar fue de 230 días en el grupo ARD-3150 en comparación con 158 días en el grupo de placebo,

11

resultando una diferencia estadísticamente significativa de 72 días (cociente de riesgo [HR] 0,72 [95% CI 0,53–0,97], p = 0,032).

En ORBIT-3, la mediana del tiempo hasta la primera exacerbación pulmonar fue de 214 días en el grupo ARD-3150 y 136 días en el grupo de placebo, una diferencia no estadísticamente significativa de 78 días (HR 0,99 [IC 95% 0,71 –1,38], p = 0 · 97).

En un análisis agrupado de los datos tanto de ORBIT-3 como de ORBIT-4, el tiempo medio para la primera exacerbación pulmonar fue de 222 días en el grupo ARD-3150 y de 157 días en el grupo de placebo, una diferencia no estadísticamente significativa de 65 días (0,82 [0,65–1,02], p = 0 ,074).

La cantidad de eventos adversos y eventos adversos graves fue similar en ambos grupos en ORBIT-3 y ORBIT-4.

Conclusiones: pacientes con bronquiectasia sin fibrosis quística e infección pulmonar

crónica por P. aeruginosa que requirió tratamiento con antibióticos en el año anterior, ARD-3150 conduce a una mediana de tiempo significativamente mayor a la primera exacerbación pulmonar en comparación con el placebo en ORBIT-4, pero no en ORBIT-3 ni en el análisis agrupado. La inconsistencia entre los ensayos sugiere que se necesita más investigación sobre la heterogeneidad de la bronquiectasia en pacientes sin fibrosis quística y las medidas de resultado óptimas para los antibióticos inhalados.

Lancet Respir Med. 2019 Mar;7(3):213-226. Enlace

OFTALMOLOGIA

Efecto del tratamiento inicial con aflibercept vs fotocoagulación láser vs observación con láser y la pérdida de la visión en pacientes con edema macular diabético y una buena agudeza visual.

Las inyecciones intravítreas de agentes del factor de crecimiento endotelial antivascular

son eficaces para tratar el edema macular diabético (EMD) que afecta al centro de la mácula con deterioro de la agudeza visual (20/32 o peor). Se desconoce el mejor enfoque para tratar a los pacientes con EMD y buena agudeza visual (20/25 o mejor).

El objetivo del ensayo fue comparar la pérdida de la visión a los 2 años entre los ojos tratados inicialmente con aflibercept, fotocoagulación con láser u observación con láser.

Materiales y métodos: ensayo clínico aleatorizado realizado en 91 centros de EE.UU. y

Canadá (noviembre 2013-septiembre 2018) entre 702 adultos con diabetes tipo 1 o tipo 2. Los ojos se asignaron aleatoriamente a 2,0 mg de aflibercept intravítreo (n = 226) con una

frecuencia de hasta 4 semanas, fotocoagulación con láser (n = 240) u observación (n = 236). El aflibercept fue requerido para los ojos en los grupos de fotocoagulación con láser u observación que habían disminuido la agudeza visual desde la línea de base en al menos 10

letras (≥ 2 líneas en una tabla oftálmica) en cualquier visita o en 5 a 9 letras (1-2 líneas) en 2 visitas consecutivas.

La medida de resultado primaria fue al menos una disminución de la agudeza visual de 5 letras desde el inicio del estudio a los dos años. Se informaron efectos adversos de la Colaboración de los Ensayos Antiplaquetarios (definidos como infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o muerte vascular o desconocida).

Resultados: Entre 702 participantes asignados al azar (edad media, 59 años; 38% mujeres

[n=264]), 625 de 681 (92%) completaron los 2 años. Para los ojos con agudeza visual que disminuyeron desde el punto de partida, el aflibercept se inició en un 25% y un 34% en los grupos de fotocoagulación con láser y de observación con láser, respectivamente. A los 2 años, el porcentaje de ojos con una disminución de la agudeza visual de al menos 5 letras fue del 16%, 17% y 19% en los grupos de aflibercept, fotocoagulación con láser y observación. Los efectos adversos vasculares de la Colaboración de los Ensayos Antiplaquetarios ocurrieron en el 7%, 5% y 3% de participantes en los grupos de aflibercept, fotocoagulación con láser y observación.

Conclusiones: los ojos con EMD y buena agudeza visual, no hay diferencias significativas

en la pérdida de la visión a los dos años, tanto si los ojos se tratan inicialmente con aflibercept o con fotocoagulación u observación con láser y se les administra aflibercept sólo si la agudeza visual empeora. La observación sin tratamiento, a menos que la agudeza visual empeore, puede ser una estrategia razonable para el EMD-CI.

JAMA. 2019;321(19):1880-1894. Enlace

ONCOLOGIA

Durvalumab más olaparib en cáncer de próstata metastásico resistente a la castración

Durvalumab es un anticuerpo monoclonal IgG1-K humano que se dirige al ligando 1 de

muerte programada (PD-L1) aprobado para el cáncer urotelial localmente avanzado o metastático y para el cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado. Olaparib, un inhibidor de la polimerasa de poliADP-ribosa (PARP) ha demostrado una mejoría en la supervivencia media libre de progresión (SLP) en pacientes seleccionados con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (mCRPC). Los datos de otros ensayos sugieren que puede haber una actividad mejorada en pacientes con mutaciones de reparación de daños en el ADN (DDR) tratados con inhibidores de PD-L1. Este ensayo evaluó durvalumab más olaparib en pacientes con mCRPC con y sin mutaciones somáticas o de línea germinal DDR.

13

Material y métodos: los pacientes elegibles habían recibido previamente enzalutamida y/o abiraterona. Los pacientes recibieron durvalumab 1500 mg IV cada 28 días y olaparib 300 mg cada 12 h por vía oral hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Todos los pacientes se hicieron biopsias de lesiones metastásicas con una evaluación de mutaciones tanto de la línea germinal como somática.

Resultados: 17 pacientes recibieron durvalumab y olaparib. ● La supervivencia media libre de progresión radiográfica (rPFS) para todos los pacientes

fue de 16,1 meses (IC del 95%: 4,5-16,1 meses) con un rPFS de 12 meses de 51,5% (IC del 95%: 25,7-72,3%). La actividad se observa en pacientes con alteraciones en los genes de DDR, con un promedio de rPFS de 16,1 meses (IC del 95%: 7,8-18,1 meses). 9 de 17 (53%) pacientes tuvieron una respuesta radiográfica y/o PSA. Los pacientes con menos células supresoras derivadas de mieloides periféricas y con alteraciones en los genes DDR fueron más propensos a responder.

● Las náuseas fueron el único efecto adverso grave ( ≥ 3) no hematológico que se produjo en > 1 paciente (2/17). Ningún paciente fue retirado del ensayo por toxicidad.

Conclusión: la combinación de durvalumab más olaparib demuestra una eficacia y una

toxicidad aceptable, particularmente en hombres con mutaciones de reparación de daños en el ADN.

J Immunother Cancer. 2018 Dec 4;6(1):141. Enlace

Olaparib en pacientes con cáncer de ovario avanzado recién diagnosticado

La mayoría de las pacientes con cáncer de ovario avanzado recién diagnosticado tienen

una recaída dentro de los 3 años posteriores al tratamiento estándar con cirugía y quimioterapia basada en platino. El beneficio del inhibidor oral de la polimerasa de poli (adenosina difosfato-ribosa) olaparib en la enfermedad recidivante ha sido bien establecido, pero el beneficio de olaparib como terapia de mantenimiento en la enfermedad recién diagnosticada es incierto.

Material y métodos: ensayo internacional, aleatorizado, doble ciego, fase 3, para evaluar

la eficacia de olaparib como terapia de mantenimiento en pacientes con cáncer de ovario endometrioide serológico o endometrioide de alto grado recién diagnosticado (estadio internacional o estadio III ó IV), cáncer primario peritoneal o cáncer de trompa de Falopio (o una combinación de ellos) con una mutación en BRCA1, BRCA2 o ambas (BRCA1/2) que tuvieron una respuesta clínica completa o parcial después de la quimioterapia basada en platino. Las pacientes fueron asignados aleatoriamente, en una proporción de 2:1 a recibir

comprimidos de olaparib (300 mg dos veces al día) o placebo. El objetivo primario fue la supervivencia libre de progresión.

Resultados: de las 391 pacientes que se sometieron al azar, 260 fueron asignados para

recibir olaparib y 131 para recibir placebo. Un total de 388 pacientes tenían una mutación de BRCA1/2 en la línea germinal y 2 pacientes tenían una mutación BRCA1/2 somática confirmada centralmente.

● Después de una mediana de seguimiento de 41 meses, el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte fue un 70% menor con olaparib que con placebo (estimación de Kaplan-Meier de la tasa de ausencia de progresión de la enfermedad y de muerte a los 3 años, 60% vs. 27%; índice de riesgo para la progresión de la enfermedad o la muerte, 0,30; intervalo de confianza del 95%, 0,23 a 0,41; p < 0,001).

● Los efectos adversos fueron consistentes con los efectos tóxicos conocidos de olaparib. Conclusión: el uso de la terapia de mantenimiento con olaparib proporciona un beneficio

sustancial con respecto a la supervivencia libre de progresión entre las pacientes con cáncer de ovario avanzado recién diagnosticado y una mutación BRCA1/2, con un riesgo 70% menor de progresión de la enfermedad o muerte con olaparib que con placebo.

N Engl J Med 2018; 379:2495-2505. Enlace

Ramucirumab después de sorafenib en pacientes con carcinoma hepatocelular avanzado

Los pacientes con carcinoma hepatocelular avanzado y aumento de las concentraciones

de α-fetoproteínas tienen un mal pronóstico. El objetivo fue establecer la eficacia del ramucirumab en pacientes con carcinoma hepatocelular avanzado y concentraciones de α-fetoproteína ≥ 400 ng/ml.

Material y métodos: REACH-2 fue un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con

placebo, fase 3, realizado en 92 hospitales, clínicas y centros médicos en 20 países. Los pacientes elegibles tenían 18 años de edad o más y tenían un carcinoma hepatocelular o bien cirrosis y carcinoma hepatocelular, enfermedad en estadio B ó C de cáncer de hígado de la Clínica Barcelona, rendimiento de enfermedad de hígado clase A de Child-Pugh, rendimiento del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) estados de 0 ó 1, concentraciones de α-fetoproteína ≥ 400 ng/ml, y habían recibido previamente sorafenib en primera línea. Los participantes fueron asignados aleatoriamente (2:1) para recibir 8 mg/kg de ramucirumab intravenoso cada 2 semanas o placebo.

● El objetivo primario fue la supervivencia global.

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● Los objetivos secundarios fueron la supervivencia libre de progresión, la proporción de pacientes que lograron una respuesta objetiva, el tiempo hasta la progresión radiográfica, la seguridad, el tiempo hasta el deterioro de las puntuaciones en el Índice de síntomas funcionales hepatobiliares de la Evaluación del cáncer (FHSI-8) y el tiempo hasta el deterioro en Estado de rendimiento ECOG.

Resultados: entre el 26 de julio de 2015 y el 30 de agosto de 2017, 292 pacientes fueron

asignados al azar, 197 al grupo de ramucirumab y 95 al grupo de placebo: ● En una mediana de seguimiento de 7,6 meses (IQR 4,0 – 12,5), la mediana de

supervivencia global fue de 8,5 meses con ramucirumab [IC 95% 7,0 - 10,6] versus 7,3 meses con placebo [IC 95% 5,4 - 9,1]; cociente de riesgo [HR] 0,710 [IC 95% 0,531- 0,949]; p = 0,0199.

● La supervivencia libre de progresión fue de 2,8 meses con ramucirumab [IC 95% 2,8 - 4,1] vs 1,6 meses con placebo [IC 95% 1,5 - 2,7]; 0,452 [0,339 – 0,603]; p < 0,0001).

● La proporción de pacientes con una respuesta objetiva no difirió significativamente entre los grupos (9 [5%] de 197 versus 1[1%] de 95; p = 0,1697).

● La mediana del tiempo hasta el deterioro en las puntuaciones totales de FHSI-8 (3,7 meses [IC 95% 2,8 - 4,4] frente a 2,8 meses [1,6 2,9]; HR 0,799 [IC 95% 0,545 – 1,171]; p = 0,238) y los estados de rendimiento ECOG (HR 1,082 [IC 95% 0,639 - 1,832]; p = 0,77) no difirieron entre ambos grupos.

● Los efectos adversos emergentes del tratamiento ≥ grado 3 que ocurrieron en al menos el 5% de los pacientes en cualquiera de los grupos fueron hipertensión (25 [13%] en el grupo de ramucirumab versus 5 [5%] en el grupo de placebo), hiponatremia (11 [6%] vs. 0) y aumento de aspartato aminotransferasa (AST) (6 [3%] vs. 5 [5%]).

● Se produjeron efectos adversos graves de cualquier grado y causa en 68 (35%) pacientes en el grupo de ramucirumab y en 28 (29%) pacientes en el grupo de placebo. 3 pacientes en el grupo de ramucirumab fallecieron a causa de efectos adversos que se consideraron relacionados con el tratamiento del estudio (1 tenía lesión renal aguda, 1 tenía síndrome hepatorrenal y 1 tenía insuficiencia renal).

Conclusión: el estudio alcanzó su objetivo primario, mostrando una mejor supervivencia

general para ramucirumab en comparación con placebo en pacientes con carcinoma hepatocelular y concentraciones de α-fetoproteína ≥ 400 ng/ml que habían recibido previamente sorafenib. Ramucirumab fue bien tolerado, con un perfil de seguridad manejable. Según nuestro conocimiento, es el primer ensayo positivo de fase 3 realizado en una población de pacientes con carcinoma hepatocelular seleccionado por biomarcadores.

Lancet Oncol. 2019 Feb;20(2):282-296. Enlace

PEDIATRIA

Catéteres venosos centrales impregnados de antimicrobianos para la prevención de la infección sanguínea neonatal

La infección sanguínea se asocia con una alta mortalidad y morbilidad grave en los recién

nacidos prematuros. Las pruebas de los ensayos clínicos indican que los catéteres venosos centrales (CVC) impregnados de antimicrobianos reducen la infección sanguínea relacionada con los catéteres en adultos y niños que reciben cuidados intensivos, pero hay pocas pruebas similares para los recién nacidos que reciben cuidados intensivos neonatales.

Material y métodos: Se realizó un ensayo controlado aleatorizado, de grupos paralelos y

abierto en 18 unidades de cuidados intensivos neonatales en Inglaterra. A los recién nacidos que necesitaban un CVC de inserción periférica (PICC) se les asignó al azar (1:1) para recibir un PICC impregnado con miconazol y rifampicina o un PICC estándar (no impregnado con antimicrobianos). La asignación aleatoria se realizó con un programa basado en la web, el cual fue controlado centralmente para asegurar la ocultación de la asignación. El enmascaramiento de los médicos a la asignación del PICC no fue práctico porque la rifampicina causó manchas marrones en el PICC impregnado de antimicrobianos. Sin embargo, la inclusión de los participantes en los análisis y la aparición de eventos de resultado se determinaron siguiendo un plan de análisis que se especificó antes de que los individuos vieran los datos no cegados. La medida de resultado primaria fue el tiempo transcurrido desde la asignación aleatoria hasta la primera infección del torrente sanguíneo o del líquido cefalorraquídeo (LCR) confirmada microbiológicamente entre 24 h después de la asignación aleatoria y 48 h después de la extracción del PICC o la muerte.

Resultados: Entre el 12 de agosto de 2015 y el 11 de enero de 2017, se asignó al azar a 861

bebés (754[88%] nacidos antes de las 32 semanas de gestación) para recibir un PICC impregnado de antimicrobianos (430 bebés) o un PICC estándar (431 bebés). El tiempo medio hasta la extracción del PICC fue de 8 a 20 días (IQR 4,77-12,13) en el grupo con PICC impregnado de antimicrobianos versus 7 a 86 días (5,00-12,53) días en el grupo con PICC estándar (hazard ratio [HR] 1,03, IC del 95%: 0,89-1,18, p=0,73), con 46 (11%) de 430 recién nacidos versus 44 (10%) de 431 recién nacidos que tuvieron una infección sanguínea o del LCR confirmada microbiológicamente.

El tiempo transcurrido desde la asignación aleatoria a la primera infección sanguínea o del LCR fue similar entre los dos grupos (HR 1,11, IC del 95%: 0,73-1,67; p = 0,63).

Los resultados secundarios relacionados con la infección, la resistencia a la rifampicina en sangre positiva o cultivos de LCR, la mortalidad, los resultados clínicos al alta de la unidad neonatal y el tiempo hasta la extracción del PICC fueron similares entre los dos grupos, aunque la resistencia a la rifampicina en los cultivos positivos de las puntas del PICC fue mayor en el grupo de PICC impregnado de antimicrobianos (riesgo relativo 3,51, IC del 95%: 1,16-10,57, p=0,018).

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Se informaron 60 eventos adversos de 49 (13%) pacientes en el grupo con PICC impregnado de antimicrobianos y 50 eventos de 45 (10%) bebés en el grupo con PICC estándar.

Conclusión: Los autores concluyen que no se encontraron pruebas de beneficio o daño

asociado con los PICC impregnados con miconazol y rifampicina en comparación con los PICC estándar para los recién nacidos. Las investigaciones futuras deberían centrarse en otros tipos de impregnación antimicrobiana de los PICC y en enfoques alternativos para prevenir la infección.

Lancet Child Adolesc Health. 2019 Jun; 3 (6): 381-390. Enlace

REUMATOLOGÍA

Depleción de los linfocitos B en pacientes con encefalomielitis miálgica/síndrome de fatiga crónica

Los ensayos previos de fase 2 indicaron un beneficio de la depleción de los linfocitos B en

la encefalomielitis miálgica/síndrome de fatiga crónica (EM/SFC). El objetivo de este estudio fue evaluar el efecto del anticuerpo monoclonal anti-CD20 rituximab frente a placebo en pacientes con EM/SFC.

Material y métodos: ensayo aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego y

multicéntrico en 4 hospitales universitarios y 1 hospital general. Con 151 pacientes (18-65 años) con EM/SFC según los criterios del consenso canadiense y que habían tenido la enfermedad durante 2 a 15 años. Recibieron una inducción del tratamiento con 2 infusiones de rituximab, 500 mg/m2 de superficie corporal, con un intervalo de 2 semanas, seguido de 4 infusiones de mantenimiento con una dosis fija de 500 mg a los 3, 6, 9 y 12 meses (n = 77), o placebo (n = 74). Las medidas de resultado primarias fueron la tasa de respuesta general (puntuación de fatiga ≥4,5 durante ≥8 semanas consecutivas) y las mediciones repetidas de la puntuación de fatiga durante 24 meses. Las medidas de resultado secundarias incluyeron mediciones repetidas de la función autoevaluada durante 24 meses, componentes del Short Form-36 Health Survey y la escala de gravedad de la fatiga durante 24 meses, y cambios del valor inicial a 18 meses en estas medidas y del nivel de actividad física.

Resultados: Las tasas de respuesta general fueron del 35,1% en el grupo de placebo y del

26,0% en el grupo de rituximab (diferencia, 9,2 puntos porcentuales [IC del 95%: -5,5 a 23,3 puntos porcentuales]; p = 0,22). Los grupos de tratamiento no difirieron en la puntuación de fatiga durante 24 meses (diferencia en la puntuación media, 0,02[IC: -0,27 a 0,31]; p = 0,80) ni en ninguna de las variables finales secundarias. Veinte pacientes (26,0%) en el grupo de rituximab y 14 (18,9%) en el grupo de placebo tuvieron eventos adversos graves.

Conclusión: la reducción de las células B mediante el uso de varias infusiones de rituximab

durante 12 meses no se asocia con una mejoría clínica en pacientes con EM/SFC. Ann Intern Med. 2019;170(9):585-593. Enlace

SEGURIDAD CLÍNICA

La importancia de notificar las sospechas de reacciones adversas a medicamentos

La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) coordina a nivel

estatal la campaña #MedSafetyWeek para concienciar sobre la importancia de notificar las sospechas de reacciones adversas a medicamentos, poniendo el foco este año en los pacientes polimedicados.

La iniciativa #MedSafetyWeek está auspiciada por el Uppsala Monitoring Centre (UMC) –

centro colaborador con la Organización Mundial de la Salud (OMS) para la monitorización internacional de medicamentos y en ella participan de manera coordinada 57 autoridades reguladoras de medicamentos de todo el mundo y comunidades autónomas, asociaciones de pacientes, sociedades científicas, centros sanitarios e instituciones públicas de toda España.

Los pacientes polimedicados son mucho más propensos a sufrir reacciones adversas. Esto

afecta especialmente a pacientes con enfermedades crónicas y de edad avanzada. Un tercio de la población mundial de más de 75 años consume al menos seis fármacos al

día, y más de un millón de personas consumen ocho o más. AEMPS. MUH (FV), 19/2019. Enlace

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Servicio Cántabro de Salud

Hospital Universitario Marques de Valdecilla

Centro Información de Medicamentos (CIM). Servicio de Farmacia Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Av/ Valdecilla s/n. CP: 39008. Santander. Cantabria. cim.humv@scsalud.es http://www.humv.es/webfarma/

Conflicto de interés: Los autores declaran no tener ningún conflicto de interés que pueda influir en las

valoraciones objetivas y científicas del contenido de este boletín.

Boletín de Información de Medicamentos. ISSN: 2387-1539

Este boletín sólo se distribuye por vía electrónica. Los profesionales sanitarios que trabajan en HUMV recibirán el boletín en su dirección electrónica de trabajo y no necesitan suscribirse. El resto de profesionales que deseen recibir el boletín deben enviar un e-mail a cim.humv@scsalud.es indicando la dirección de correo electrónico en la que desean recibirlo. Puede consultar los números publicados en http://www.humv.es/webfarma/

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