bmp historia
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Rosamil Rey, Ph.D.
Universidad Interamericana de Puerto Rico
Recinto de Bayamón
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Es un sistema para asegurar consistencia y CONTROL, y prevenir o minimizar los riesgos existentes en cualquier operación de producción farmacéutica o cualquier otra operación sujeta a auditorias.
Son las regulaciones que describen las reglas mínimas para que las compañías puedan asegurar efectividad, seguridad, pureza, potencia e identidad de los productos.
¿Qué son cGMP?
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Los GMP’s se pueden
referenciar en el Título 21
del Código Federal de
Regulaciones (CFR)
Partes 210 y 211 – Droga
Parte 820 – Medical Device
Parte 110 – Comida
Parte 606 - Sangre
¿Dónde se encuentran los cGMP?
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Food and Drug Administration
(FDA) Es la agencia federal que
regula la manufactura de
productos farmacéuticos.
Su responsabilidad principal
es velar que los productos
que se venden en Estados
Unidos se produzcan con las
más estrictas medidas de
calidad.
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Sistemas de Inspecciones por
la FDA
Calidad
Facilidades y Equipo
Materiales
Producción
Documentación (GDP)
Empaque y etiquetado
Control de Laboratorio (GLP)
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1862 – El Presidente Lincoln establece el
Negociado de Química de Estados Unidos
(US Bureau of Chemistry).
Charles M. Wetherill
1900s – “Medicamentos milagrosos”
cGMP’s – Datos Históricos
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1902 – Nace el Acta de Control Biológico.
Primera ley federal que afecta drogas domésticas
12 niños mueren de Diphtheria Antitoxin
Se requiere licencia para trabajar con sueros y
vacunas.
Analizar productos en pureza y potencia
cGMP’s – Datos Históricos
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1906 – La Jungla por Upton Sinclair.
1906 – Food and Drug Act
Prohibe productos falsificados (Misbranded)
Prohibe comidas, bebidas y drogas adulteradas.
Beneficios falsos (false claims) no se incluyeron en el Acta.
Ingredientes peligrosos debían ser notificados.
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cGMP’s – Datos Históricos
1927 – Se crea el FDA.
1933 – FDA hizo una exhibición de comidas,
medicamentos, dispositivos médicos y
cosméticos peligrosos.
“American Chamber of Horror” Contraceptivos
Drogas para bajar de peso
Removedor de vello
Cremas para la piel
Tintes de cabello, mascara
Se introduce una reglamentación nueva para
modificar el “Acta”.
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cGMP’s – Datos Históricos
1935 – Elixir de Sulfanilamida :
Sulfanilamida – usada en contra de
infecciones causadas por estreptococos.
No estaba disponible para niños, solo en
tabletas o en polvo. Se formula una dosis
líquida para niños.
La formulación usaba glycol de etileno
(diethylene glycol).
Se suplieron al mercado 240 galones.
El acta no requería estudios
farmacológicos.
107 muertes
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cGMP’s – Datos Históricos
1938 – Food, Drug and Cosmetic Act:
Regula cosméticos y productos terapéuticos.
Reclamos falsos no son aceptados.
Pruebas científicas que prueben que el producto
es seguro de usar, tiene que incluir
instrucciones para uso seguro.
Se regularon los aditivos a productos.
Inspecciones a fábricas se empezaron a
realizar.
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cGMP’s – Datos Históricos
1941 – Tabletas de sulfatiazol
Tabletas de sulfatiazol
contaminadas con fenobarbital
(sedante).
300 personas mueren o se
afectaron
FDA comienza a revisar los
requisitos de control de calidad y
manufactura.
Certificación de lotes
1941 – Insulina
1945 - Penicilina
cGMP’s – Datos Históricos
1941 – Nace GMP
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cGMP’s – Datos Históricos
1941 – US vs. Dotterweich
Juicio establece claramente responsabilidad individual y
personal por la calidad de los productos.
Incluso si no se sabe que se está haciendo el producto
de forma incorrecta.
1975 - US vs. Park
Añade responsabilidad incluso si la responsabilidad es
delegada.
Entonces, la responsabilidad por calidad y cumplimiento
tiene repercusiones legales individuales.
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cGMP’s – Datos Históricos
1955 – Vacuna del Polio
Una manufacturero de la
vacuna de polio falló en
inactivar el virus por
completo en un lote.
Esto causó que 60 pacientes
vacunados desarrollaron
polio y contagiaron a 89
miembros de sus familias.
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cGMP’s – Datos Históricos
1960s – Incidente de Thalidomida:
Droga para tratar imsomnio y “morning
sickness” en mujeres embarazadas
(primer trimestre).
No requería prescripción en Europa.
William S. Merrill Co. somete aplicación
para distribución en EU.
La Dra. Frances Kelsey, MD, PhD
(Químico) detuvo la aprobación.
¡Su primera asignación en el FDA!
En 1961 sobre 10,000 bebés habían nacido
sin alguna extremidad y con defectos de
nacimiento.
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cGMP’s – Datos Históricos
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cGMP’s – Datos Históricos 1960s – Incidente de Thalidomida
Presidente Kennedy le otorgó el premio de
“President’s Distinguished Federal Civilian Service Award”
Antes de mercadear, las firmas deben
probar que su producto es seguro y
efectivo para el uso que se mercadea.
Requiere que el paciente esté informado
de lo que está tomando (experimental).
Análisis en animales primero que en
humanos.
Durante estudios clínicos, los efectos
adversos deben ser reportados al FDA.
Efectos secundarios listados, nombres
genéricos deben proveerse.
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cGMP’s – Datos Históricos 1962 – Enmienda Kefauver-Harris
1976 – Enmienda de
Dispositivos médicos
1975 – Un dispositivo intrauterino
anticonceptivo fue retirado del
mercado.
Dos millones de mujeres utilizando
como medio anticonceptivo.
Muchas usuarias fueron seriamente
lastimadas.
Se retiró del mercado por la alta
incidencia de infecciones pélvicas,
infertilidad y algunas muertes.
cGMP’s – Datos Históricos
1978 – cGMP
1979 – Good Laboratory Practice (GLP)
1980 – Acta de Fórmula para Infantes
Alrededor de 100 niños se enfermeraron
seriamente por deficiencia de cloruro en
fórmulas basadas en leche de soya.
Estándar de calidad y nutrición.
Infantes se diagnosticaron con alcalosis
hipoclorémica metabólica.
Modificación en los procedimientos de
“recall” de las industrias por la FDA.
cGMP’s – Datos Históricos
1983 – Tamper Evident Packaging: Caso de Tylenol ®
Chicago
7 muertes
Recall de 31 millones
de botellas ($100 millones)
$100,000 Reward
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cGMP’s – Datos Históricos
Stella Nickell mató a su esposo.
El investigador Roger Martz
encontró un producto para eliminar
las algas de peceras.
La Sra. Nickell tenía una pecera y
había comprado el producto unos
dias antes.
Su esposo tenía un seguro de vida
por $71,000.
La Sra. Nickell falló una prueba de
detector de mentiras.
Fue sentenciada a 90 años de
prisión con posibilidad de salir bajo
palabra en el 2018.
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cGMP’s – Datos Históricos 1983 – Tamper Evident Packaging
1983 – Guías para la Inspección de Sistemas
Computarizados en Procesos de Drogas
1987 – Guías para la Validación de Procesos
1989 – Active Pharmaceutical Ingredient (API)
L-tryptophan (suplemento dietético y también se utilizaba
para insomnio, depresión, obsesidad y para niños con
deficit de atención)
1500 casos, incluyendo 38 muertes.
Se analiza la pureza del producto
International Conference of Harmonization (ICH)
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cGMP’s – Datos Históricos
1990 – Acta de Dispositivos Médicos Seguros
Válvula mecánica del corazón se manufacturó y se vendió
entre 1979 y 1986.
86,000 se implantaron (30,000 en US)
1992 – Acta de Drogas Genéricas
Se le hacían los análisis a la droga original y se vendían
genéricos.
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cGMP’s – Datos Históricos
1991 – US vs. Barr Laboratories:
Muchos asuntos principalmente Out-Of-Specification
(OOS) no se investigaban
La corte proveyó limitaciones explícitas en el uso de exámenes
para datos fuera de especificación.
La corte determinó que hay que repetir los análisis cuando sea
necesario.
Un resultado bueno por si solo no puede invalidar un resultado
OOS.
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cGMP’s – Datos Históricos
2001 – Guías de International
Conference of Harmonization (ICH)
2008 – Contaminación de fórmula
para bebés con melamina en
China. Sobre 54,000 bebés
afectados, 3 muertes. Dos
propietarios de una Compañía
procesadora de leche en fórmula
fueron arrestados.
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cGMP’s – Datos Históricos
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Suspensión o cese de la
operación de manufactura
Pérdida en ventas
Acciones disciplinarias
Pérdida de confianza por
parte de los consumidores
y agencias reguladoras
Demandas y multas
Pérdida de permisos de
manufactura
Recogido de productos
(recall)
Inversiones altas para
resolver deficiencias
Consecuencias legales
(Warning letters, Form
483, Consent Decree)
Cierre
Impacto al no seguir los GMP
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Características de un producto
que cumple con GMP
Seguridad
Identidad
Potencia
Pureza
Efectividad
Puntos esenciales de GMP
Proteger los productos de posible
contaminación.
Prevenir mezclas no deseadas.
Saber lo que se hace antes de hacerlo.
Documentar lo que realmente sucedió.
Esforzarse por lograr consistencia y control.
Tener un grupo independiente para hacer las
decisiones finales.
Resolver problemas, aprender de los errores,
y mejorar continuamente la producción.
Forma 483
Forma 482 – Visita FDA a la planta
farmacéutica.
Forma 483 – es la forma que se utiliza
cuando la FDA anota unas
observaciones que no cumplen con los
cGMP.
La compañía debe solucionar dichos
errores a la mayor brevedad posible e
informar a la FDA cuando los resuelven.
Warning Letter
Un “warning letter” es una comunicación que
se ha revisado a un nivel mayor.
Esto puede llegar a ser adulteración o
violación al “Food, Drug and Cosmetic Act”.
La firma tiene una cantidad de tiempo
limitada para corregir estos problemas antes
que la FDA tome mayores acciones en
contra de la firma, productos o individuos.
Recall
Class I recall: una situación en la que hay una probabilidad
razonable de que el uso o la exposición al producto pueda
causar efectos adversos a la salud o la muerte.
Class II recall: una situación en la que hay una probabilidad
razonable de que el uso o la exposición al producto pueda
causar efectos temporeros o reversibles medicamente con
una probabilidad remota de efectos adversos serios.
Class III recall: una situación en la que hay una probabilidad
razonable de que el uso o la exposición al producto no va a
causar efectos adversos de salud.
Seizures
Se hace cuando la salud pública puede estar
en problemas por una mala manufactura de
droga.
En este punto la firma no cumple con las
regulaciones de GMP según la FDA.
Estas “seizures” se aprueban por la Corte
Federal de los EU, US Marshals y la FDA.
Consent Decree
Acuerdo legal entre la firma y la FDA para hacer
unos cambios específicos según la Corte Federal de
EU.
Se hacen inspecciones, rearreglos completos y
tiene fechas de vencimiento.
Tiene penalidades de multas monetarias.
Los decretos por consentimiento son permanentes,
pero ha habido peticiones para removerlos.
(Entre 1990 y 2003, se obtuvo más de 25 decretos
por consentimiento y solamente de 2 firmas se
pudieron remover).
Border Alert
Se utiliza para productos que se hacen fuera
de los EU y no cumplen con cGMP u otras
regulaciones de la FDA.
Se detienen los productos antes de entrar al
territorio americano.
Alerted Customs
Firmas que hacen productos biológicos como
por ejemplo vacunas.
Estos productos necesitan tener una licencia
para el uso.
FDA puede temporeramente o
permanentemente suspender la licencia si no
siguen las regulaciones de los cGMP.
Cierre de planta