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1 Compuestos carbonílicos

BLOQUE TEMÁTICO 11

Compuestos carbonílicos Problemas

Problema 11.1. La adición de HCN a aldehídos y ceto nas es una reacción cuyo equilibrio que puede estar más o menos desplazado hacia la est ructura de la cianohidrina.

Ordene los compuestos carbonílicos que se dan a con tinuación en orden decreciente de su constante de equilibrio para la formación de la cianohidrina.

H3C

O

CH3 H

O

HH3C

O

H

CH3

O

CH3

O

H3CO

Acetona Acetaldehído Formaldehído Fenil metil cetona 4-metoxifenil metil cetona Respuesta: En el desplazamiento del equilibrio hacia la formación de la cianohidrina hay que tener en cuenta dos efectos. a) El efecto electrónico. Las cetonas son más estables que los aldehídos porque los grupos alquilo, que son electrón-dadores por efecto inductivo +I, estabilizan la estructura cetónica al compensar la retirada de densidad electrónica provocada por el átomo de oxígeno. Por el contrario, los aldehídos son menos estables que las cetonas porque en un aldehído sólo existe un grupo alquilo electrón-dador y la carga parcial positiva que origina el efecto electrón-atractor del oxígeno carbonílico no está tan estabilizada como en el caso de las cetonas. Por tanto, los aldehídos tendrán, por lo general, mayor tendencia a formar las cianohidrinas (mayor constante de equilibrio (Keq) que las cetonas. Dentro de los aldehídos, el formaldehído será el que exhibirá mayor Keq ya que no contiene en su estructura ningún grupo alquilo que compense la retirada de la densidad electrónica provocada por el átomo de oxígeno.

b) El efecto estérico. La formación de la cianohidrina implica un cambio en la hibridación del carbono carbonílico que pasa de sp2 a sp3. Este cambio provoca un aumento de la compresión estérica porque el ángulo de enlace se comprime al pasar de 120° a, aproximadamente, 109° (véase el esquema que se indica más abajo). Esta inestabilización por aumento de la compresión estérica refuerza el fenómeno de inestabilización provocado por el efecto electrónico, explicado en el párrafo anterior y, en consecuencia, las cetonas exhiben menores Keq en el proceso de formación de las cianohidrinas.

Compuestos carbonílicos

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La metil fenil cetona y la 4-metoxifenil metil cetona deberían tener menores Keq que la acetona, si se considera que el grupo fenilo, aunque plano, es más voluminoso que el grupo metilo. Además, el efecto electrónico también apunta a menores Keq en las dos cetonas aromáticas porque el anillo aromático cede densidad electrónica por efecto resonante y compensa el efecto de retirada de densidad electrónica que provoca el oxígeno carbonílico. Este efecto resonante de donación electrónica se aprecia en las estructuras resonantes de la metil fenil cetona y la 4-metoxifenil metil cetona que se dibujan en el siguiente esquema:

De las dos cetonas aromáticas, la 4-metoxifenil metil cetona presenta una estructura resonante más que la fenil metil cetona. Además, esta estructura resonante adicional, que coloca la carga positiva sobre el oxígeno metoxílico, contribuye mucho al híbrido de resonancia. Como consecuencia de todo ello se puede concluir que la 4-metoxifenil metil cetona será, de todos los compuestos carbonílicos analizados en este problema, el que tendrá menor Keq en la formación de la cianohidrina. La ordenación de los compuestos quedaría de la siguiente forma:

Compuestos carbonílicos 3

Problema 11.2. Cuando se disuelve el 5-hidroxipenta nal en metanol que contiene una cantidad catalítica de ácido p-toluensulfónico se produce la siguiente reacción:

¿Qué tipo de compuesto es el producto de la reacció n? Proponga un mecanismo que explique la reacción anterior.

Respuesta: El producto de la reacción anterior es un acetal mixto y el mecanismo de formación se indica en el siguiente esquema:

O

O

H

H OTs + TsO

TsO

OH

O

1) Protonación del grupo carbonilo

H

OH

OHH

2) Ataque intramolecular del hidoxilo al carbonilo protonado

O

OH

H

HO

OH

H

H

3) Transferencia protónica

O

OH

H

H O

O

HH

H4) Deshidratación

O

O

HH

H

O

H

+ H2O

5) Ataque nucleofílico intermolecular del CH3OH

O

H

OH CH3 H

CH3

6) Desprotonación

O

O

H

H

CH3

Hemiacetal

+O

O

HCH3

+ TsOH

Acetal mixto

Mecanismo

Problema 11.3. Cuando la pentametilglucosa se trata con HCl acuoso diluido, a temperatura ambiente, se provoca la hidrólisis del grupo metoxilo de C-1 y se obtiene una mezcla de las dos tetrametilglucosas A y B, cuy a estructura se indica a continuación:

OMeOMeO

MeO

MeO

OMe

H

Pentametilglucosa

HCl, H2O OMeOMeO

MeO

MeO

OH

H

OMeOMeO

MeO

MeO

H

OH+

-tetrametilglucosa (A) -tetrametilglucosa (B)

12

3

45

6

Proponga un mecanismo que explique la conversión de la pentametilglucosa en las dos tetrametilglucosas A y B.


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¿Por qué en las condiciones de hidrólisis ácida sua ve de la reacción anterior resulta atacado exclusivamente el metoxilo de C-1? ¿Por qué no son hidrolizados los otros grupos metoxilo?

Respuesta: Los grupos metoxilo de los carbonos 2, 3, 4, 5 y 6 son de tipo metil éter. Esta función resiste las condiciones ácidas suaves sin alterarse. Sin embargo, el grupo metoxilo en el carbono 1 no es una función de metil éter sino que forma parte de un sistema acetálico mixto (véase el problema anterior). Los acetales son sensibles a ácidos acuosos y se hidrolizan para dar lugar al compuesto carbonílico del cual provienen. En el caso de la pentametilglucosa la reacción de hidrólisis ácida origina las tetrametilglucosas A y B, que son compuestos hemiacetálicos. El mecanismo de hidrólisis ácida se indica más abajo. En el paso 3 del mecanismo de hidrólisis ácida, el catión oxonio plano es atacado por el agua desde ambos lados originando, después de la desprotonación, la mezcla de hemiacetales A y B.

OMeOMeO

MeO

MeO

O

H

Pentametilglucosa

12

3

45

6

1) Protonación del grupo metoxilo

2) Eliminación de metanol

Mecanismo de hidrólisis ácida

Me

+ HClOMeO

MeOMeO

MeO

O

H

Me

+ Cl

H

OMeOMeO

MeO

MeO

O

H

MeH

OMeOMeO

MeO

MeO

H+ MeOH

3) Ataque nucleofílico del agua

OMeO

MeO

MeO

MeO

H

OH H

OH H

a

b

a

bOMeO

MeOMeO

MeO

O

H

HH

OMeOMeO

MeO

MeO

H

OH

H

4) Desprotonación

OMeO

MeOMeO

MeO

O

H

HH

OMeOMeO

MeO

MeO

H

OH

H

+

+ Cl

+ ClOMeO

MeOMeO

MeO

O

H

H

OMeOMeO

MeO

MeO

H

OH

+

+ HCl

+ HCl

A

B


Problema 11.4. Explique por qué los acetales se hid rolizan fácilmente en medio ácido a los correspondientes compuestos carbonílicos mientr as que en medio básico la hidrólisis no tiene lugar.

Respuesta: El mecanismo de hidrólisis ácida del dimetil acetal de la ciclohexanona se indica más abajo. Todas las reacciones son de equilibrio y la formación del producto de hidrólisis se incrementa si la reacción se lleva a cabo en presencia de un exceso de agua.

Si la reacción de hidrólisis básica siguiese un mecanismo similar al indicado arriba habría que señalar que la primera reacción (protonación) no tendría lugar porque la basicidad del medio impediría el proceso de protonación. Por tanto, el mecanismo debería iniciarse con la eliminación del metanol que, en medio básico, implicaría la eliminación del anión metóxido. Pero esta reacción no tendría lugar porque el grupo saliente de la reacción es demasiado básico. Un mecanismo alternativo podría ser el ataque nucleofílico, tipo SN2, del anión


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hidróxido al carbono acetálico, pero esta reacción tampoco tendría lugar por el impedimento estérico y porque la reacción obligaría al desplazamiento del anión metóxido, que es un muy mal grupo saliente.

Problema 11.5. Cuando la acetona reacciona con la h idroxilamina (NH 2OH) se obtiene un compuesto A (C 3H7NO). De igual modo, la ciclohexanona reacciona con la hidroxilamina (NH2OH) para dar lugar a un compuesto B (C 6H11NO). Sin embargo cuando la hidroxilamina reacciona con el acetaldehído se obti ene una mezcla formada por dos compuestos isoméricos C y D de fórmula molecular C 2H5NO. a) Deduzca la estructura de los compuestos A, B, C y D. b) Explique por qué las oximas son más ácidas que l a hidroxilamina. Respuesta: a) Cuando la acetona y la ciclohexanona reaccionan con hidroxilamina generan la correspondiente oxima. Sin embargo, el acetaldehído no forma una única oxima sino una mezcla de oximas isoméricas E/Z en el doble enlace (véase el esquema que se dibuja a continuación).

H3C

O

CH3

Acetona

+ NH2OHH3C

N

CH3

OH

+ H2O

A

Ciclohexanona

+ NH2OH + H2O

B

ON OH

H3C

O

H

AcetaldehídoH3C

N(E)

H

OH

C

NH2OH+

H3C

N(Z)

H

HO

D

b) Cuando la hidroxilamina se ioniza por reacción con una base la carga negativa de la base conjugada queda localizada sobre el átomo de oxígeno.

Sin embargo, cuando una oxima se ioniza la carga negativa se deslocaliza, como se indica en el siguiente esquema. La deslocalización de la carga negativa estabiliza a la base conjugada y el equilibrio se desplaza más hacia la derecha.


Problema 11.6. La reacción del butanal (CH 3CH2CH2CHO) con un reactivo de Grignard RMgBr proporcionó, después de la hidrólisis ácida d e la mezcla de reacción, una mezcla enantiomérica de alcoholes secundarios A y ent-A de fórmula molecular C 7H16O. La reacción de la mezcla enantiomérica con una disoluc ión acuosa ácida de Na 2Cr2O7 proporcionó una cetona B, cuya reacción con RMgBr c ondujo, después de la hidrólisis ácida, a un alcohol C (C 10H22O) que no tenía actividad óptica. Deduzca las estru cturas de A, B y C, así como la estructura del reactivo de Gr ignard.

Respuesta: La reacción del butanal (C4H8O) con el reactivo de Grignard proporciona, después de la hidrólisis, un alcohol secundario B de fórmula C7H16O. Por tanto, el reactivo de Grignard debe tener la fórmula C3H7MgBr y tiene que ser el bromuro de n-propilmagnesio o el bromuro de isopropilmagnesio. La adición del bromuro de n-propilmagnesio al butanal proporcionaría un único alcohol, que sería ópticamente inactivo, y cuya estructura se indica a continuación:

Sin embargo, la adición de bromuro de isopropilmagnesio formaría, después de la hidrólisis, una mezcla racémica de alcoholes enantioméricos, debido a que la adición al grupo carbonilo, que es plano, se produce desde ambos lados. Por tanto, el reactivo de Grignard RMgBr es el bromuro de isopropilmagnesio. Las estructuras de A y ent-A se indican a continuación:

Si RMgBr es bromuro de isopropilmagnesio

H

OMgBr

HO1)

2) H3O

H H OH

+

(S)-2-metilhexan-3-ol(R)-2-metilhexan-3-ol

Alcoholes A y ent-A La oxidación de la mezcla racémica proporcionará una única cetona B que por reacción con bromuro de isopropilmagnesio formará un alcohol terciario C sin actividad óptica. Las estructuras de los compuestos B y C son las siguientes:

Problema 11.7. Proponga una explicación para los si guientes hechos experimentales: cuando la cetona A, ópticamente activa, se trata co n una disolución de NaOH acuosa y se mide la rotación óptica de la disolución se comp rueba que ésta desciende gradualmente hasta alcanzar el valor 0. Si la reacc ión se efectúa con NaOD en D 2O, no sólo se pierde la actividad óptica de la cetona de partida, sino que se obtiene la cetona deuterada B.


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Respuesta: El tratamiento de cetona A con NaOH provoca su enolización, En esta reacción el centro estereogénico pasa a tener configuración sp2. La enolización es reversible y el enolato se convierte en la cetona mediante protonación. Como el enolato es plano la protonación se produce desde ambos lados generándose una mezcla de cetonas enantioméricas. Las dos cetonas son de igual estabilidad y cuando se alcanza el equilibrio termodinámico las dos cetonas existen en igual proporción. Por tanto, la mezcla de las dos cetonas es una mezcla racémica y el poder rotatorio será 0.

Cuando la cetona A se trata con NaOD en D2O se produce también el proceso de enolización. El empleo del D2O como disolvente provoca la deuteración del enolato y la formación de la mezcla racémica de cetonas deuteradas, tal y como se indica en el siguiente esquema:

Problema 11.8. Cuando cada uno de los compuestos ca rbonílicos que se dan a continuación se trata con D 2O y NaOD se producen reacciones de intercambio hidrógeno-deuterio. Para cada una de estas reaccion es se da la fórmula molecular del compuesto deuterado obtenido. Deduzca la estructura de cada uno de estos compuestos deuterados y explique su formación.


Respuesta: Las posiciones de deuteración serán aquellas susceptibles de enolización. La butan-2-ona se enoliza por la parte del metilo unido al grupo carbonilo y por la parte de metileno del grupo etilo. La secuencia enolización-deuteración se repite hasta que todos los hidrógenos de las posiciones enolizables se intercambian por deuterio. La reacción de deuteración es reversible pero el equilibrio se decanta del lado del producto deuterado porque es más estable, ya que los enlaces C-D son más fuertes que los enlaces C-H.

a) Las reacciones que explican la pentadeuteración de la butan-2-ona se indican a continuación (para el mecanismo detallado véase el problema anterior):

b) La metil vinil cetona solo intercambia tres hidrógenos que son los del grupo metilo. En la parte de vinilo no se intercambia ningún hidrógeno porque sobre esta zona de la estructura no


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opera el mecanismo de enolización. El mecanismo de deuteración se indica en el siguiente esquema:

c) La 2-metilciclohex-1-en-2-ona intercambia 4 hidrógenos. Dos de ellos son los del metileno unido al grupo carbonilo.

La presencia del sistema conjugado permite que el proceso de enolización alcance la posición del metileno vinílogo produciéndose la deuteración de esta posición, tal y como se indica en el siguiente esquema:


Problema 11.9. Explique mecanísticamente cada una d e las siguientes transformaciones.

Respuesta: a) La transformación implicada en este apartado se produce mediante un mecanismo de enolización-protonación:

b) La transformación de este apartado se explica mediante un mecanismo retroaldólico. En primer lugar se produce la ionización del grupo hidroxilo. A continuación tiene lugar el proceso retroaldólico en el cual se rompe el enlace sigma que forma el anillo ciclobutánico. El enolato que se genera en este proceso se protona para dar lugar a la octahidroazulen-4,7-diona, tal y como se indica en el siguiente esquema:


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1) Ionización del grupo hidroxilo

O

OH

O

O

+ NaOH

O

ONa

2) Reacción retro-aldólica

O

O Na

ONa

O

3) Protonación del enolato

ONa

O

+ H2O + NaOH

+ H2O

Problema 11.10. El grado de enolización, en agua, d e diferentes compuestos carbonílicos se indica a continuación:

Compuesto % enol

H3C CH3

O

1.5 x 10-4

O

Entrada

1.3 x 10-2

O

4 x 10-4

O

OH3C

H3C

95

O

OH

H0

1

2

3

4

5

Explique por qué la 5,5-dimetilciclohexano-1,3-dion a (entrada 5) se encuentra enolizada en un 95% mientras que la biciclo[2.2.2]octano-2,6- diona (entrada 6) no se encuentra enolizada. Respuesta: Los equilibrios ceto-enólicos de los aldehídos y las cetonas está fuertemente decantados del lado de la forma carbonílico (entradas 1, 2 y 3 de la tabla anterior), porque la forma carbonílica es mucho más estable termodinámicamente que la forma enólica. Sin embargo, en determinados compuestos carbonílicos, como la 5,5-dimetilciclohexano-1,3-diona (una 1,3-dicetona) la forma enólica predomina de manera abrumadora en el equilibrio (95% de enol). Esto se explica por la ganancia de estabilidad termodinámica de la forma enólica que conjuga el doble enlace con el grupo carbonilo no enolizado, tal y como se dibuja en el siguiente esquema:


La biciclo[2.2.2]octano-2,6-diona (entrada 6) es una 1,3-dicetona, sin embargo el porcentaje en equilibrio de la forma enólica es prácticamente 0. En esta estructura no puede generarse la forma enólica conjugada porque eso implicaría una hibridación sp2 en el carbono cabeza de puente, lo que está prohibido por la regla de Bredt. Esta regla dice que un doble no puede ubicarse ubicado en un carbono cabeza de puente de un sistema de anillos con puente, salvo que los anillos sean suficientemente grandes. Colocar un doble enlace en tal situación equivaldría a tener un doble enlace trans en un anillo pequeño, lo que no es posible en anillos de menos de 8 eslabones.

O

OH

H

O O O OH

Estructura enólica prohibida por la regla de Bredt

Elevada tensiónangular

Problema 11.11. La reacción de la butan-2-ona con b romo en medio ácido proporciona la 3-bromobutan-2-ona.

Explique por qué la halogenación no forma la 1-brom obutan-2-ona. Respuesta: La halogenación de cetonas implica dos etapas. La primera es la enolización que es una etapa lenta que determina la velocidad global del proceso. La segunda etapa es la halogenación, que es una etapa rápida.

En medio ácido la enolización de cetonas consta de dos etapas. En la primera se produce la protonación del grupo carbonilo (rápida) y en la segunda (lenta) se forma el enol por desprotonación de la forma carbolílica protonada. En el esquema que se dibuja a continuación se indica el proceso de enolización de la butan-2-ona en ácido acético. En la etapa de desprotonación se pueden formar dos enoles. El enol por la parte de metilo es menos estable, al tener el doble enlace disustituido, y se forma más lentamente. El enol por la parte de metileno tiene el doble enlace trisustituido, es más estable y se forma más rápidamente. Este enol ataca rápidamente al bromo para dar lugar a la 3-bromobutan-2-ona.


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O

+ CH3COOH

OH

+ CH3COO

1) Protonación

Mecanismo de enolización

OH

H

2) Desprotonación

+ CH3COO

OH

+ CH3COO

Enol menos estable.Se forma más lentamente

OH

+ CH3COO

Enol más estable.Se forma más rápidamente

Problema 11.12 . Proponga un mecanismo que explique la siguiente tra nsformación:

Respuesta: La conversión anterior se explica por la participación de la serie de equilibrios ceto-enólicos que se indican a continuación:

Mediante las reacciones indicadas en el esquema anterior la 4-metilciclopent-2-en-1-ona se convierte en la 3-metilciclopent-2-en-1-ona. La cetona que predominará en el equilibrio termodinámico será la más estable, que en este caso es la 3-metilciclopent-2-en-1-ona por tener el doble enlace trisustituido.

H3C

OH

H3C

O

Cetona más estable.Predomina en el equilibrio

termodinámico

Cetona menos estable


Problema 11.13 . Explique mecanísticamente las siguientes transforma ciones químicas:

H

O

CH3

O

+

HCl (cat.)O

+ H2O

a)

CH3

O

OH

H3C

KOH (cat.)

CH3

O + H2O

b)

H3CCH3

O

O

KOH, H2O

EtOH

CH3

O

CH3

c)

d)O

O

H2SO4, H2O

O

+ H2O

+ H2O

Respuesta: a) La reacción de este apartado es una reacción de condensación aldólica intermolecular. El mecanismo, que se indica más abajo, se inicia con la enolización de la fenil metil cetona en medio ácido. Este proceso consta de dos pasos y no consume HCl (pasos a y b de la etapa 1). En medio ácido el aldehído, que no es enolizable, también se encuentra parcialmente protonado (etapa 2). La estructura protonada es más reactiva hacia el ataque nucleofílico que la no protonada y, por tanto, es aquélla la que es atacada por el enol. En el ataque del enol se genera el enlace C-C (etapa 3). Un intercambio protónico (etapa 4) prepara al compuesto para la reacción de deshidratación. En esta reacción (etapa 5) se forma el producto final del proceso de condensación aldólica. Las etapas 1-4 del mecanismo son reversibles, excepto el paso final de deshidratación (etapa 5) que es irreversible (constante de equilibrio muy alta) porque la presencia del sistema conjugado estabiliza el producto de la deshidratación.


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b) Desprotonación

1) Enolización de la fenil metil cetona

+ HClCH3

O

CH3

OH

+ Cl

a) Protonación

CH3

OH

+ ClCH2

OH

+ HCl

2) Protonación del aldehído

H + HCl

3) Ataque nucleofílico de enol al aldehído protonado

O

H

OH

+ Cl

H

OH

Enol

CH2

OHOH

+ H2O

OH

4) Intercambio protónico

OH OH O OH2

5) Deshidratación

O OH2

H H

Cl

O

+ HCl

b) La reacción de este apartado es una reacción de condensación aldólica intramolecular. El mecanismo, que se indica más abajo, se inicia con la enolización, por ataque del anión hidróxido, sobre el grupo metilo de la parte de cetona, ya que la parte de aldehído no es enolizable (etapa 1). A continuación se produce el ataque nucleofílico intramolecular del enolato sobre al aldehído. En el ataque del enolato se genera el enlace C-C (etapa 2). La protonación del alcóxido (etapa 3) prepara al compuesto para la reacción de eliminación que tendrá lugar mediante el mecanismo E1cB. Este mecanismo consta de dos pasos. En el primero se genera el enolato (paso a) y en el segundo (paso b) se elimina el anión hidróxido y se forma el producto final de la condensación aldólica. Todas los pasos mecanísticos, salvo el último, son reversibles. El último paso es irreversible (constante de equilibrio muy alta) porque la presencia del sistema conjugado estabiliza el producto de la eliminación.


CH3

O

OH

H3C

CH3

O

+ H2O

1) Enolización

+ KOH

CH2

OK

OH

H3C

H3C

O

2) Ataque nucleofílico intramolecular del enolato

O H

K

H3C

O

KO

3) Protonación del alcóxido

H3C

O

KO

+ H2O

H3C

O

HO

+ KOH

4) Eliminación E1cB

H3C

O

HOa)

+ KOH

H3C

OK

HO

+ H2O

b)H3C

O

HO

K + KOH

Se podría pensar en un mecanismo alternativo por enolización del metileno cetónico. En este caso el ataque nucleofílico intramolecular del enolato generaría un anillo ciclobutánico, que tiene una relativamente alta tensión angular (véase el esquema de más abajo). Esta reacción sería muy reversible (el anillo ciclobutánico se rompería inmediatamente) para dar lugar al enolato y este al compuesto de partida. El mecanismo indicado en el esquema de arriba es que se acaba imponiendo, debido a que en condiciones de control termodinámico este mecanismo genera la especie más estable de todas.

c) La reacción de este apartado es también una reacción de condensación aldólica intramolecular. El mecanismo, que se indica más abajo, se inicia con la enolización, por ataque del anión hidróxido, sobre el grupo metileno contiguo a la cetona (etapa 1). A continuación se produce el ataque nucleofílico intramolecular del enolato sobre el carbonilo cetónico. En el ataque del enolato se genera el enlace C-C (etapa 2). La protonación del alcóxido (etapa 3) prepara al compuesto para la reacción de eliminación que tendrá lugar mediante el mecanismo E1cB.


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H3CCH3

O

O

O

O

CH3

+ H2O

1) Enolización

+ KOH

2) Ataque nucleofílico intramolecular del enolato

+ H2O

4) Eliminación E1cB

H3CCH3

O

OK

CH3

O

CH3CH3

KO

3) Protonación del alcóxido

CH3

O

CH3

KOCH3

O

CH3

HO

+ KOH

CH3

O

CH3

HO CH3

O

CH3+ H2O

K

Se podría proponer un mecanismo alternativo por enolización del metilo cetónico. En este caso el ataque nucleofílico intramolecular del enolato generaría un anillo cicloheptánico y el producto final de la reacción sería un compuesto cicloheptenónico (véase el esquema de más abajo).Los anillos ciclohepténicos son menos estables que los ciclopenténicos y en las condiciones de control termodinámico, en las que tienen lugar estas reacciones de condensación aldólica, el producto mayoritario de la reacción será el dibujado en el esquema de arriba.

d) La reacción de este apartado es una reacción de condensación aldólica intramolecular catalizada por ácido El mecanismo, que se indica más abajo, se inicia con la enolización de la dicetona cíclica (etapa 1). En medio ácido el carbonilo no enolizado se encuentra parcialmente protonado (etapa 2). El ataque intramolecular del enol genera el enlace C-C (etapa 3). Un intercambio protónico (etapa 4) seguido de deshidratación (etapa 5) forma el producto final del proceso de condensación aldólica.


Problema 11.14. La metil isobutil cetona (CH 3COCH2CH(CH3)2) (MIBK) es un importante disolvente industrial que se prepara en dos pasos a partir de la acetona. Sabiendo que uno de los pasos implicados en la síntesis de la MI BK es una reacción de condensación aldólica proponga una síntesis para este compuesto. Respuesta:


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Problema 11.15. Proponga un mecanismo para la sigui ente reacción:

Respuesta: El compuesto de partida es un diacetal. En medio ácido las funciones acetálicas se hidrolizan (véase el mecanismo de la hidrólisis en el problema 11.4).

La hidrólisis desvela una estructura dialdehídica que experimenta un proceso de condensación aldólica intramolecular similar mecanísticamente a los procesos a y d del problema 11.10.

Problema 11.16. ¿Cuál de las dos rutas sintéticas q ue se proponen a continuación es el más indicada para la preparación del metilenciclohe xano? ¿Por qué?

Respuesta: La secuencia sintética implicada en la ruta a proporcionaría una mezcla de alquenos formada por el metilenciclohexano y por el 1-metilciclohexeno, tal y como se indica en el siguiente esquema:

El problema de esta secuencia sería doble. Por una parte proporcionaría una mezcla de alquenos y por otra el alqueno deseado, el metilenciclohexano sería el producto minoritario de la reacción de deshidratación, ya que este alqueno está menos sustituido (disustituido) que el 1-metilciclohexeno (trisustituido). La reacción de olefinación de Wittig es una mejor alternativa para la obtención del metilenciclohexano ya que la reacción formaría únicamente este compuesto.


Problema 11.17. Cuando la bromocetona A se trata co n t-butóxido de potasio en t-butanol a temperatura ambiente se forma la cetona b icíclica B. Por el contrario, cuando la bromocetona A se trata con LDA (diisopropilamidu ro de litio) a -78ºC en THF se obtiene el compuesto C. Proponga una explicación me canística.

O

CH3Br

(CH3)3COH, 25ºC

(CH3)3COK

O CH3

A

B

O

C

THF, -78ºC

LDA

Respuesta: La enolización con t-butóxido de potasio en t-butanol a temperatura ambiente se lleva a cabo en condiciones de control termodinámico (temperatura relativamente alta), en las cuales se forma el enolato más estable, que es el más sustituido. Este enolato desplaza intramolecularmente al bromo para dar lugar al compuesto B:

La enolización con LDA se efectúa a -78ºC. En estas condiciones de baja temperatura opera el control cinético y el enolato que se forma mayoritariamente es el que se genera más rápidamente, que es el enolato menos sustituido. Este enolato desplaza intramolecularmente al bromo para dar lugar al compuesto C:


22

Problema 11 .18. Cuando el clorometil éter A se hace reaccionar con Ph 3P se obtiene un compuesto B, de naturaleza salina. La reacción de B con butil-litio (BuLi) origina el compuesto C, que reacciona con la pentan-3-ona para dar óxido de trifenilfosfina (Ph3P=O) y el compuesto D (C 13H18O). La reacción de hidrólisis ácida de D proporcion a 4-metilfenol y un compuesto de naturaleza aldehídica E (C6H12O).

OCH2ClH3C

A

+ Ph3P BBuLi

C

O

D (C13H18O)H2O

HClOHH3CE (C6H12O) +

Con estos datos deduzca las estructuras de B, C, D y E. Explique mecanísticamente la formación de E.

Respuesta: A reacciona con Ph3P para dar lugar a la correspondiente sal de fosfonio B. Cuando este compuesto se trata con la base butil-litio se genera el iluro C. La reacción de Wittig de C con la pentan-3-ona forma el alqueno D. Este compuesto experimenta una hidrólisis ácida para dar lugar al 2-etilbutanal (compuesto E) y al 4-metilfenol.

OCH2ClH3C

A

+ Ph3P

B

O

OHH3C+

1) Formación de B (sal de fosfonio)

OCH2PPh3 ClH3CO

2) Generación del iluro C

B

OCH2PPh3 ClH3C + BuLi

C

OCHH3C PPh3 + Bu-H + LiCl

3) Reacción de Wittig

C

OCHH3C PPh3 + OCHH3C + Ph3PO

D4) Hidrólisis ácida

OCHH3C

D

HCl, H2O

H

O

E

El compuesto D es un enol éter y su mecanismo de hidrólisis ácida se inicia con la protonación del doble enlace del sistema de enol éter (etapa 1 del esquema que se indica más abajo). El enol éter protonado es atacado por el agua (etapa 2). El compuesto que se forma en esta etapa experimenta una transferencia protónica (etapa 3) que va seguida de un proceso de eliminación de 4-metilfenol y formación del 2-etilbutanal protonado (etapa 4). La desprotonación final (etapa 5) conduce al 2-etilbutanal (compuesto E).


Problema 11.19. La reacción de un compuesto aromáti co A (C 7H6O) con el etilidentrifenilfosforano proporciona dos compuesto s isoméricos B y C de fórmula molecular C 9H10. La reacción de B y de C con ozono seguido de trat amiento de la mezcla de ozonolisis con zinc permite la obtención del com puesto A y de acetaldehído. Con estos datos deduzca las estructuras de A, B y C. Respuesta: El compuesto A, cuya fórmula molecular es C7H6O, tiene 5 insaturaciones. Un número tan alto de insaturaciones, asociado a un relativamente bajo número de átomos de carbono (7), se explicaría mediante la presencia en A de una anillo aromático de fenilo, el cual aportaría 4 insaturaciones). La restante insaturación sería la de un grupo carbonilo, puesto que A reacciona con el etilidentrifenilfosforano. Si A tiene un anillo de fenilo (C6H5) y un grupo carbonilo (CO) la estructura de A debe corresponder a del benzaldehído. En la reacción de Wittig de A (benzaldehído) con el etilidentrifenilfosforano se forma una mezcla de alquenos B + C de configuraciones Z y E (véase el esquema de más abajo). Cuando la mezcla de alquenos se somete a la reacción de ozonolisis se obtiene benzaldehído y acetaldehído.


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Problema 11.20. El clorhidrato de bupropiona es un antidepresivo que se vende con la denominación comercial de Wellbutrin. Su síntesis a partir de benceno se indica a continuación:

Deduzca las estructuras de A, B, C y la del clorhid rato de bupropiona. Respuesta:

Problema 11 .21. La reacción de un aldehído ópticamente activo A (C9H10O) con bromuro de metilmagnesio, seguida de la hidrólisis ácida de la mezcla de reacción, proporciona una mezcla de dos alcoholes isoméricos B (C 10H14O) y C (C10H14O). Estos dos compuestos, fácilmente separables por cromatografía , se convierten en los respectivos tosilatos. Cuando el tosilato de B se trata con NaB r en acetona se obtiene un único bromocompuesto D (C 10H13Br), ópticamente activo. Del mismo modo, la reacció n del tosilato de C con NaBr en acetona proporciona un ún ico bromocompuesto E (C 10H13Br), isómero de D y también ópticamente activo. Cuando e l bromocompuesto D se hace reaccionar con NaOEt en etanol se produce una reacc ión de eliminación que proporciona mayoritariamente la olefina F (C 10H12). Por otra parte, cuando el bromocompuesto E se hace reaccionar con NaOEt en et anol, también se produce una reacción de eliminación que forma mayoritariamente la olefina G (C 10H12), isómera de F. Cuando F se somete a la reacción de ozonolisis se o btiene la fenil metil cetona y acetaldehído. La ozonolisis de G también proporcion a fenil metil cetona y acetaldehído. Con estos datos, y sabiendo que la configuración de l estereocentro del aldehído A es R, deduzca las estructuras de A, B, C, D, E, F y G.


Respuesta: El compuesto A (C9H10O) tiene un total de 5 insaturaciones y tan solo 9 átomos de carbono. También indica el enunciado del problema que uno de los productos de ozonolisis es la fenil metil cetona. Con estos datos no sería aventurado pensar que el compuesto A contiene un anillo de fenilo. Este anillo aportaría 6 átomos de carbono a la estructura A. Como A es un aldehído se sumaría 1 carbono más a los 6 que aportaría el anillo de fenilo, por lo que quedarían dos átomos de carbono para completar su estructura. Las alternativas para la estructura de A se indican a continuación:

De las cuatro alternativas indicadas en el esquema anterior sólo la que corresponde al 2-fenilpropanal cumple con el enunciado del problema, puesto que las otras tres corresponden a aldehídos que no tienen actividad óptica. Como el aldehído A es de configuración R su estructura será la del (R)-2-fenilpropanal. Cuando A se trata con bromuro de metilmagnesio se obtiene una mezcla de alcoholes diastereoisoméricos B y C, que se separan mediante cromatografía. Las estructuras de estos compuestos se indican en el esquema que se dibuja más abajo. Cuando el tosilato derivado de cada alcohol se trata con bromuro sódico se obtiene el correspondiente bromuro mediante una reacción SN2, en la cual se invierte la configuración del estereocentro atacado, tal y como se indica en el esquema:

El tratamiento del bromuro D con etóxido sódico desencadena la correspondiente reacción de eliminación E2. La conformación reactiva coloca al átomo de hidrógeno y al Br en posición anticoplanar y la olefina F que se obtiene es la de configuración Z, como se puede observar en el esquema que se da a más abajo. Por otro lado, el tratamiento del bromuro E con etóxido sódico provoca la eliminación E2 que conduce a la olefina G de configuración E (véase el esqquema).

Las reacciones de ozonolisis sobre F y sobre G proporcionan la fenil metil cetona y el acetaldehído.


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