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Biotransformación de

fármacos

Lutske Tampier Q-F

Biotransformación

• Transformar fármacos liposolubles en hidrosolubles

• Principal órgano encargado de la

biotransformación ----> Higado

Biotransformación

• Hígado

• Tracto gastrointestinal

• Plasma• Pulmón

• Cerebro

• Corazón

• Placenta

Reacciones químicas

• Fase 1 o de reacciones no sintéticas:

OXIDACION

REDUCCION

HIDROLISIS

• Fase 2 o de reacciones sintéticas:

CONJUGACION

Biotransformación

Fase I: Oxidación, reducción, hidrólisis

Puede generar metabolitos inactivos

Puede generar metabolitos activos

Puede generar metabolitos tóxicos

Fase II: Conjugación

Genera metabolitos inactivos

excepción morfina 6- glucuronido

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Ejemplos de fármacos que forman metabolitos activos o tóxicos

Pro droga Metabolito activo

Enalapril Enalaprilat

Fármaco activo Metabolito activo

Diazepam Nordiazepam Oxazepam

Fármaco activo Metabolito tóxico

Halotano Acido trifluoroacético

Paracetamol N acetil-p-benzoquinona

Sistema microsomal

Presente en el reticulo endoplasmático liso de

la célula

Comprende un sistema de oxidasas mixtas en

que participa el citocromo P450 y el citocromo

P450 reductasa y requiere de NADPH y O2

Cit P450FH + NADPH FOH + NADP

Sistema microsomal

• No es especifico

• Comprende muchas familias de citocromos P450

• Es saturable

• Es inducible

Citocromo P450

Citocromos P450

• CyP 3A4: Fenobarbital, fenitoína, rifampicina

• CyP 1A1: Hidrocarburos policiclicos

• CyP 1A2: Cafeina, rifampicina

• CyP 2E1: Alcohol, acetominofeno

• CyP 2D6: Clomipramina, fluoxetina (no inducible)

• CyP 2C9: Diclofenaco, Ibuprofeno

• CyP 2C19: Omeprazol, diazepam

Sistema microsomal

• El sistema microsomal es capaz deinducirse, y asi puede aumentar su

capacidad de biotransformar fármacos.

• Uso de ciertos fármacos es capaz deaumentar la expresión de Cyt P 450,aumentando su cantidad.

• Efecto reversible

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Inductores enzimáticos

Fenobarbital

Fenitoína

Carbamazepina

Rifampicina

Nicotina

Alcohol

Hierba de San Juan

I

Inducción enzimática

Rifampicina aumenta metabolismo de triazolam

Inhibidores enzimáticos

Cimetidina

Eritromicina

Ketoconazol

Fluoxetina

Cloranfenicol

Jugo pomelo

Inhibición

enzimática

Eritromicina inhibe metabolismo de alprazolam

Isoenzimas de CyP

sustrato inductor

CyP3A4 carbamazepina carbamazepina

nifedipino fenobarbital

verapamil fenitoina

CyP2C9 fenitoína fenobarbital

ibuprofeno rifampicina

CyP2D6 desipramina

imipramina

Biotransformación

• Mitocondrias: enzimas específicas

- aldehido deshidrogenasa

- monoamonooxidasas

• Citosol

- alcohol deshidrogenasa

- xantina oxidasas

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Hidrólisis

• Enzimas presentes principalmente en tubo

digestivo y plasma

• Esterasas

• Amidasas

• Peptidasas

Conjugación

- Acido glucurónico: morfina, benzodiazepinas

- Grupos sulfatos: paracetamol

- Grupos acetilos: isoniazida

- Grupos metilos: noradrenalina

- Glutatión: paracetamol

Enzima: transferasas

Biotransformación

Oxidación RNH2 ----------- RNHOH N-oxidación

ROCH3 ---------- ROH + CH20 O-dealquiilación

RNHCH3 --------- RNH2 + CH20 N-dealquiilación

RCH2CH3 ------- RCHOHCH3 Hidroxilación

Hidrólisis R1COOR2-------- R1COOH + R2OH

R1CONR2 ------- R1COOH + R2NH2

Conjugación RNH2 + AcetilCO-A -------- RNHCOCH3 Acetilación

Biotransformación

Depuración o Clearance (Cl)

Nos indica capacidad del organismo para eliminar el fármaco

Clearance hepático

• Eficiencia del hígado para eliminar fármacos depende de:

a) cantidad de fármaco que llega al hígado por unidad de tiempo:

- flujo sanguíneo ( Q)

- concentración de fármaco en sangre (Ce)

b) fracción de fármaco libre no unido a proteínas plasma

c) actividad del o los sistemas implicados en la biotransformación del fármaco

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Clearance hepático

ClH = Q x ( Ce - Cs )

Ce

Cl H = Q x E

E = Extracción hepática

Los fármacos que posee una alta extracción hepática si son administrados por la vía oral van a tener baja biodisponibilidad

ej. morfina, propranolol, imipramina.

Los fármacos que poseen baja extracción hepática se eliminan lentamente. Poseen

alta biodisponibilidad

ej diazepam, fenitoína, carbamazepina