bioquímica de laguna - laguna , josé; piña garza

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Bioquímica de Laguna

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EL LIBRO MUERE CUANDO LO FOTOCOPIA

AMIGO LECTOR:

Laobra que usted tiene en susmanos posee un gran valor.En ella, su autor ha vertido conocimientos, experiencia y mucho trabajo. El editorha procurado una presentación digna de su contenido y está poniendo todo su empe-ño y recursos para que sea ampliamente difundida, a través de su red de comerciali-zación.

Al fotocopiar este libro, el autor y el editor dejan de percibir lo que corresponde a lainversión que ha realizado y se desalienta la creación de nuevas obras. Rechacecualquier ejemplar “pirata” o fotocopia ilegal de este libro, pues de lo contrarioestará contribuyendo al lucro de quienes se aprovechan ilegítimamente del esfuer-zo del autor y del editor.

La reproducción no autorizada de obras protegidas por el derecho de autor no sóloes un delito, sino que atenta contra la creatividad y la difusión de la cultura.

Paramayor información comuníquese con nosotros:

Page 4: Bioquímica de Laguna - Laguna , José; Piña Garza

Bioquímica de Laguna

DR. JOSÉ LAGUNA†

Profesor Eméritode la Facultad de Medicina, UNAM.

Miembro de la AcademiaNacional de Medicina.

DR. FEDERICO MARTÍNEZ MONTESDoctor en Ciencias Biomédicas,

Profesor Titular de Tiempo Completo, Departamento de Bioquímica, Facultad de Medicina,

UNAM.

DR. ENRIQUE PIÑA GARZAProfesor Emérito

de la Facultad de Medicina, UNAM.Miembro de la Academia

Nacional de Medicina.

DR. JUAN PABLO PARDO VÁZQUEZDoctor en Ciencias Biomédicas

Profesor Titular de Tiempo Completo,Departamento de Bioquímica, Facultad

de Medicina, UNAM.

DR. HÉCTOR RIVEROS ROSASDoctor en Ciencias (Bioquímica),

Profesor Titular de Tiempo Completo,Departamento de Bioquímica, Facultad

de Medicina, UNAM.

SÉPTIMA EDICIÓN

Editor responsable:Dr. Carlos Mendoza Murillo

Editorial El Manual Moderno

Page 5: Bioquímica de Laguna - Laguna , José; Piña Garza

IMPORTANTE

Los autores y editores de esta obra se han basado en fuentes confiables, en un esfuerzo por proporcionar información completa y en concordancia con los estándares aceptados a la fecha de la publicación. Sin embargo, en vista de la posibilidad de errores humanos o cambios en las ciencias médicas, no garantizan que el contenido sea exacto o completo en todos los aspectos y no se hacen responsables de errores, omisiones o resultados obtenidos por el uso de la información proporcionada en esta publicación. Se invita a los lectores a corroborar con otras fuentes de divulgación científica la información aquí presentada.

Bioquímica de Laguna, séptima ediciónJosé Laguna, Enrique Piña Garza, Federico Martínez Montes, Juan Pablo Pardo Vázquez y Héctor Riveros Rosas

D.R. © 2013 Universidad Nacional Autónoma de MéxicoCiudad Universitaria, Delegación Coyoacán,CP. 04510, México, D.F.ISBN: 978-607-02-4112-3Fecha de edición: 15 de abril de 2013.

En coedición con:Editorial El Manual Moderno, S.A. de C.V.ISBN: 978-607-448-291-1

Miembro de la Cámara Nacionalde la Industria Editorial Mexicana, Reg. núm. 39

Todos los derechos reservados. Ninguna parte deesta publicación puede ser reproducida, almacenadaen sistema alguno de tarjetas perforadas o transmitidapor otro medio —electrónico, mecánico, fotocopiador, registrador, etcétera— sin permiso previo por escritodel titular de los derechos patrimoniales.

Esta obra fue aprobada por el Comité Editorial de la Facultad de Medicina, UNAM. Su contenido es un auxiliar para la enseñanza y es responsabilidad de sus autores.

IMPRESO Y HECHO EN MÉXICO/PRINTED IN MEXICO

Director editorial y de producción: Dr. José Luis Morales Saavedra

Editora asociada: LCC Tania Uriza Gómez

Diseño de portada: DG Víctor Hugo González Antele

Para mayor información en:• Catálogo del producto• Novedades• Distribuciones y máswww.manualmoderno.com

Editorial El Manual Moderno, S.A. de C.V. ,

Av. Sonora núm. 206,Col. Hipódromo,Deleg. Cuauhtémoc,06100 México, D.F.

(52-55)52-65-11-00

[email protected]@manualmoderno.com@

Nos interesa su opinión,comuníquese con nosotros:

Bioquímica de Laguna / José Laguna … [y cuatro más]. –- Séptimaedición. -- México : UNAM, Facultad de Medicina : Editorial El Manual Moderno, 2013.xvi, 704 páginas : ilustraciones ; 28 cm.

Incluye índiceISBN 978-607-02-4112-3 (UNAM)ISBN 978-607-448-291-1 (Editorial El Manual Moderno)

1. Bioquímica. 2. Metabolismo celular. 3. Ácido-base, Equilibrio.4. Genética. I. Laguna, José. II. Universidad Nacional Autónoma de México. Facultad de Medicina.

612.015-scdd21 Biblioteca Nacional de México

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V

Colaboradores

de Cardiología. Es miembro del Sistema Nacional de Investigadores, Nivel III. Capítulos 22, 23

Dra. Cristina Fernández MejíaQ.F.B. en la Facultad de Química, UNAM. Doctora en Farmacología molecular y celular, Paris, Francia. Post-doctorado en Endocrinología. Investigador en Cedars-Sinai Medical Center, Los Angeles, USA. Actualmente Investigador Titular B del Instituto de Investigaciones Biomédicas, UNAM. Premios Reina Sofía 2000, Canifarma 2012. Capítulo 34

Dr. Daniel Alejandro Fernández VelascoDoctor en Investigación Biomédica Básica por la UNAM. Ha realizado estancias de investigación en la Universidad Federal de Rio de Janeiro y la Johns Hopkins University. Desde 1995 es Profesor de Tiempo Completo, Facultad de Medicina, UNAM. Capítulos 8, 9

Dr. Oscar Flores HerreraDoctor en Investigación Biomédica Básica, Profesor Titu-lar, Departamento de Bioquímica, Facultad de Medicina, UNAM. Miembro del Sistema Nacional de Investigadores, Nivel I. Capítulo 22, 23

Dr. J. Adolfo García SáinzMédico Cirujano, Facultad de Medicina, UNAM. Doctor en Ciencias Químicas (Bioquímica), Facultad de Química, UNAM. Posdoctorado, Brown University. Investigador Emérito del Instituto de Fisiología Celular, UNAM. Ca-pítulo 16

Dra. María Guadalupe Guerra SánchezQuímica, UNAM. Doctor en Ciencias Biomédicas, UNAM. Investigador Titular B, Departamento de Micro-biología, Escuela Nacional de Ciencias Biológicas, Instituto Politécnico Nacional. Miembro del Sistema Nacional de Investigadores, Nivel II. Capítulos 7, 10, 11, 12

Dra. Clorinda Arias Investigadora Titular C de Tiempo Completo en el Insti-tuto de investigaciones Biomédicas, UNAM. Capítulo 35

Dr. José Miguel Betancourt RuleDepartamento de Ciencias de la Salud, División de Ciencias Biológicas y de la Salud, Universidad Autónoma Metropolitana, Unidad Iztapalapa. Capítulos 28, 33

Dr. Edmundo Bonilla GonzálezBiólogo por la Facultad de Ciencias, UNAM. Doctor en Ciencias (Biología Molecular), Universidad Autónoma de Madrid, España. Profesor Titular C del Departamento de Ciencias de la Salud, Universidad Autónoma Metropoli-tana, Unidad Iztapalapa. Capítulos 26, 27

Dr. Alfonso Cárabez TrejoMédico por la Facultad de Medicina, UNAM. Doctor en Ciencias (Bioquímica), Facultad de Química, UNAM. Jefe de la Unidad de Microscopía Electrónica del Centro de Neurobiología, UNAM, campus Juriquilla, Querétaro. Capítulos 1, 13, 18

Dr. Eduardo Casas HernándezDepartamento de Ciencias de la Salud, División de Ciencias Biológicas y de la Salud, Universidad Autónoma Metropolitana, Unidad Iztapalapa. Capítulo 29, 33

Dra. Anahí Chavarría KrauserDoctora en Ciencias, Profesor titular del Departamento de Medicina Experimental, Facultad de Medicina, UNAM. Capítulo 13

Dr. Edmundo Chávez CosíoProfesor titular de Bioquímica en la Facultad de Medicina, UNAM, desde 1964. Becario en el Colegio de Medicina de Ohio State University en 1976. Investigador Titular C del Departamento de Bioquímica del Instituto Nacional

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VI Bioquímica de Laguna

Biol. Adriana Julián SánchezBiologa, Facultad de Ciencias, UNAM; Lic. en Pedagogía, Universidad Panamericana. Departamento de Bioquímica, Facultad de Medicina, UNAM. Capítulos 1, 18

Dra. Mina Konigsberg FainsteinDepartamento de Ciencias de la Salud, División de Ciencias Biológicas y de la Salud, Universidad Autónoma Metropolitana, Unidad Iztapalapa. Capítulo 24

Dr. José Laguna†

Profesor Emérito de la Facultad de Medicina, UNAM. Miembro de la Academia Nacional de Medicina.

Dr. Fernando López CasillasMédico Cirujano, Facultad de Medicina de la UNAM. Doctor en Filosofía (Ph. D. especialidad en Bioquímica), Universidad de Purdue en West Lafayette, Indiana, EUA. Realizó estudios posdoctorales en el Memorial Sloan Kettering Cancer Center de la Ciudad de Nueva York, EUA. Actualmente es Investigador Titular B de Tiempo Completo del Instituto de Fisiología Celular de la UNAM. Ha recibido varias distinciones, entre otros International Research Scholar del Howard Hughes Medical Institute, EUA. Capítulos 26 a 32

Dr. Federico Martínez MontesDoctor en Ciencias Biomédicas, Profesor Titular, Depar-tamento de Bioquímica, Facultad de Medicina, UNAM. Capítulos 22, 23

Dr. Jaime Mas OlivaMédico Cirujano, Facultad de Medicina, UNAM. Doctora-do (Bioquímica), National Heart and Lung Institute. Impe-rial College for Science, Technology and Medicine, University of London. Investigador Titular, Instituto de Fisiología Celular, UNAM. Jefatura de la División de Investigación, Facultad de Medicina, UNAM. Sistema Nacional de In-vestigadores, Nivel III. Becario John Simon Guggenheim Foundation. Premio Nacional de Ciencias de la Academia Mexicana de Ciencias. Distinción Universidad Nacional Autónoma de México. Premio Interamericano de Ciencias y Tecnología “Manuel Noriega Morales”, O.E.A. Premio Ciudad Capital Heberto Castillo. Capítulos 14, 15, 19, 21

Dra. Patricia Ostrosky-WegmanDoctora en Ciencias Biomédicas. Investigador Titular, Departamento de Medicina Genómica y Toxicología Am-biental, Instituto de Investigaciones Biomédicas, UNAM. Capítulo 36

Dr. Juan Pablo Pardo VázquezProfesor Titular de Tiempo Completo, Departamento de Bioquímica, Facultad de Medicina, UNAM. Capítulos 7 10, 11, 12

Dra. Mariana Peimbert TorresDoctora en Ciencias, Instituto de Biotecnología, UNAM. Profesora titular del Departamento de Ciencias Naturales, Universidad Autónoma Metropolitana, Unidad Cuajimal-pa. Capítulos 8, 9

Dra. Patricia Pérez VeraDoctora en Ciencias Biológicas. Investigadora en Ciencias Médicas adscrita al Laboratorio de Cultivo de Tejidos, Departamento de Investigación en Genética Humana, Instituto Nacional de Pediatría. Miembro del Sistema Nacional de Investigadores, Nivel I. Capítulo 33

Dr. Enrique Piña GarzaProfesor Emérito de la Facultad de Medicina, UNAM. Miembro de la Academia Nacional de Medicina. Capítulos 2, 3, 4, 5, 6, 17, 20, 25

Dr. Héctor Riveros RosasDoctor en Ciencias (Bioquímica), UNAM. Profesor Titu-lar de Tiempo Completo, Departamento de Bioquímica, Facultad de Medicina, UNAM. Miembro del Sistema Nacional de Investigadores, Nivel I. Capítulos 1, 18

Dr. Emilio Rojas del CastilloDoctor en Ciencias, UNAM. Investigador Titular. Inves-tigador Titular, Departamento de Medicina Genómica y Toxicología Ambiental, Instituto de Investigaciones Biomédicas, UNAM. Capítulo 36

Dr. Armando Roberto Tovar PalacioJefe del Departamento de Fisiología de la Nutrición, Ins-tituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán. Doctor en Bioquímica Metabólica, Universidad de Wisconsin-Madison, EUA. Posdoctorado en la Univer-sidad de Wisconsin-Madison y en el Bowman Gray School of Medicine en Carolina del Norte, EUA. Miembro del Sistema Nacional de Investigadores, Nivel III. Capítulos 30, 31, 32

Dra. Angélica Zepeda RiveraDoctora en Ciencias Biomédicas, UNAM. Realizó parte de sus estudios de doctorado en el Instituto Max-Planck de Neurobiología en Munich, Alemania. Investigadora del Instituto de Investigaciones Biomédicas, UNAM. Miembro del Sistema Nacional de Investigadores, Nivel I. Capítulo 35

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VII

Contenido

Colaboradores .......................................................................................................................................................... V

Prólogo a la séptima edición ....................................................................................................................................XI

Prólogo a la primera edición ................................................................................................................................. XIII

Agradecimientos .................................................................................................................................................... XV

SECCIÓN I. EL AGUA, EL OXÍGENO Y LA VIDA

Capítulo 1. El mundo de la célula ...........................................................................................................................3Alfonso Cárabez Trejo,

Adriana Julián Sánchez, Héctor Riveros Rosas

Capítulo 2. Propiedades fisicoquímicas del agua ..................................................................................................25Enrique Piña Garza

Capítulo 3. Metabolismo del agua y los electrólitos ..............................................................................................35Enrique Piña Garza

Capítulo 4. Regulación del equilibrio ácido-base ..................................................................................................47Enrique Piña Garza

Capítulo 5. Bioquímica de la respiración ..............................................................................................................55Enrique Piña Garza

Capítulo 6. Balance energético y nutrición ...........................................................................................................63Enrique Piña Garza

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VIII Bioquímica de Laguna

SECCIÓN II. LAS MOLÉCULAS DE LA CÉLULA

Capítulo 7. Termodinámica y equilibrio químico ..................................................................................................77Juan Pablo Pardo Vázquez,

María Guadalupe Guerra Sánchez

Capítulo 8. Proteínas: Caracterización fisicoquímica ............................................................................................87Daniel Alejandro Fernández Velasco,

Mariana Peimbert Torres

Capítulo 9. Plegamiento de Proteínas: Funciones y disfunciones ........................................................................113Daniel Alejandro Fernández Velasco,

Mariana Peimbert Torres

Capítulo 10. Cinética enzimática ..........................................................................................................................135Juan Pablo Pardo Vázquez,

María Guadalupe Guerra Sánchez

Capítulo 11. Regulación y mecanismo de acción de las enzimas ..........................................................................153Juan Pablo Pardo Vázquez,

María Guadalupe Guerra Sánchez

Capítulo 12. Vitaminas .........................................................................................................................................173Juan Pablo Pardo Vázquez,

María Guadalupe Guerra Sánchez

Capítulo 13. Química de los carbohidratos ..........................................................................................................201Alfonso Cárabez Trejo,

Anahí Chavarría Krauser

Capítulo 14. Química de los lípidos .....................................................................................................................215Jaime Mas Oliva

Capítulo 15. Biomembranas ..................................................................................................................................229Jaime Mas Oliva

Capítulo 16. Señalización y segundos mensajeros ................................................................................................257J. Adolfo García Sáinz

SECCIÓN III. TRANSFORMACIONES ENERGÉTICAS Y MOLECULARES

Capítulo 17. Introducción al metabolismo ............................................................................................................275Enrique Piña Garza

Capítulo 18. Metabolismo de los carbohidratos....................................................................................................285Alfonso Cárabez Trejo,

Adriana Julián-Sánchez, Héctor Riveros-Rosas

Capítulo 19. Metabolismo de los lípidos ..............................................................................................................319Jaime Mas Oliva

Capítulo 20. Metabolismo de los compuestos nitrogenados ................................................................................347Enrique Piña Garza

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IXContenido

Capítulo 21. Metabolismo de los nucleótidos ......................................................................................................373Enrique Piña Garza

Capítulo 22 Ciclo de los ácidos tricarboxílicos ....................................................................................................383Edmundo Chávez Cosío,

Oscar Flores Herrera, Federico Martínez Montes

Capítulo 23. Oxidaciones biológicas y bioenergética ............................................................................................393Edmundo Chávez Cosío,

Federico Martínez Montes, Oscar Flores Herrera

Capítulo 24. Radicales libres y estrés oxidante .....................................................................................................415Mina Konigsberg Fainstein

Capítulo 25. Integración del metabolismo ............................................................................................................431Enrique Piña Garza

SECCIÓN IV. LOS GENES Y SU EXPRESIÓN

Capítulo 26. Introducción a la biología molecular ...............................................................................................449Fernando López Casillas,

Edmundo Bonilla González

Capítulo 27. Estructura química de los ácidos nucleicos .....................................................................................457Fernando López Casillas,

Edmundo Bonilla González

Capítulo 28. Genomas y cromosomas ..................................................................................................................469Fernando López Casillas,

José Miguel Betancourt Rule

Capítulo 29. Duplicación del DNA .....................................................................................................................487Fernando López Casillas,

Eduardo Casas Hernández

Capítulo 30. Transcripción de los genes ..............................................................................................................515Fernando López Casillas,

Armando R. Tovar Palacio

Capítulo 31. Traducción: síntesis biológica de las proteínas ................................................................................545Fernando López Casillas,

Armando R. Tovar Palacio

Capítulo 32. Regulación de la expresión genética ................................................................................................571Fernando López Casillas,

Armando R. Tovar Palacio

Capítulo 33. El genoma humano ...........................................................................................................................615José Miguel Betancourt Rule, Eduardo Casas Hernández,

Patricia Pérez Vera

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X Bioquímica de Laguna

SECCIÓN. V PROBLEMAS DE SALUD ACTUALES

Capítulo 34. Diabetes mellitus y síndrome metabólico .........................................................................................643Cristina Fernández Mejía

Capítulo 35. Envejecimiento y enfermedades neurodegenerativas ........................................................................661Clorinda Arias,

Angélica Zepeda

Capítulo 36. Cáncer..............................................................................................................................................671Emilio Rojas del Castillo,

Patricia Ostrosky-Wegman

Índice .................................................................................................................................................................... 685

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XI

Prólogo a la séptima edición

mento de Bioquímica de la UNAM, en la Facultad de Me-dicina. En este período, obtuvo importantes donativos para investigación de los EEUU, incluyendo $125 000 dólares por 5 años de la Fundación Rockefeller, con lo que logró adquirir ultracentrífugas refrigeradas, espectrofotómetros, así como múltiples reactivos y materiales necesarios para los proyectos de investigación. Aquí es importante destacar que todo esto lo logró en una época en que los apoyos para la investigación en México prácticamente no existían. De hecho, gracias a su perseverancia, se organizó el primer Programa de Doctorado en Bioquímica en México, y se fundaron también, en 1957, La Sociedad Mexicana de Bioquímica y la Sociedad Mexicana de Ciencias Fisioló-gicas, dos años antes incluso, de la creación de la ahora Academia Mexicana de Ciencias.

El Dr. Laguna poseía una extraordinaria capacidad de convencimiento, lo que le permitió no solo obtener los donativos para investigación antes mencionados, sino también para rodearse de un numeroso grupo de estudiantes talentosos, que contagiados por el entusiasmo y carisma de su mentor, se enfrascaron en la “locura” de hacer investigación en Bioquímica, en una época en que las circunstancias parecían a todas luces desfavorables. Se encargó de organizar frecuentes cursos y conferencias impartidos por destacados investigadores extranjeros como por ejemplo, Philip P. Cohen (Doctor Honoris causa por la UNAM), Sir Hans Krebs (Premio Nobel 1953), Edward L. Tatum (Premio Nobel 1958), Abraham White (Doctor Honoris causa por la Yeshiva Universita y la University of Denver), Henry Lardy (Profesor Emérito por la University of Wisconsin-Madison), entre otros destacados investigadores, así como de lograr que sus alumnos de posgrado realizaran estancias de investigación en los laboratorios de dichos profesores. De hecho, hoy en día, una proporción muy importante de los investigadores más destacados en el área de la Bioquímica en México, son alumnos directos o de segunda y tercera generación del Dr. Laguna; seis de ellos incluso, han sido nombrados profesores o investigadores eméritos: Victoria Chagoya,

Es un gusto para los autores de esta obra, presentar la sép-tima edición de la Bioquímica de Laguna, aunque también con mucho pesar debemos informar a nuestros lectores, que el ilustre doctor y profesor emérito José Laguna Gar-cía, falleció el pasado 27 de julio del 2011. Sin embargo, no está de más señalar que el Dr. Laguna dejó una huella imborrable en el desarrollo de la Bioquímica en México.

El Dr. Laguna ingresó a la entonces Escuela Nacional de Medicina de la hoy UNAM en 1937, a la edad de 16 años y se entrenó en gastroenterología con el Dr. Raoul Fournier Villada, con quien publicó su primer trabajo científico a los 20 años de edad, aún antes de recibir su título de médico cirujano en 1943. Posteriormente obtuvo una beca de la Fundación Luz Bringas que le permitió de 1947 a 1948, entrenarse como investigador en la Di-visión de Laboratorios del Children’s Medical Center y el Departamento de Pediatría de la Escuela de Medicina de Harvard en Boston, en donde además tomó cursos de Química Orgánica, Fisiología, Bioquímica y Fisicoquímica que complementaron su formación. Es aquí donde envió a publicar sus primeros trabajos de investigación original a nivel internacional. A su regreso a México, se incorporó al laboratorio del maestro José Giral Pereira, en la Escuela de Ciencias Químicas de la UNAM. En 1950, con una beca de la Organización Mundial de la Salud, se especia-lizó en Bioquímica en el Rowett Research Institute de la Universidad de Aberdeen en Escocia. Ese mismo año fue nombrado miembro de la Biochemical Society de Londres. A su regreso en 1951, fue designado jefe del Laboratorio de Bioquímica y Estudios Metabólicos del Hospital de Enfermedades de la Nutrición, coordinado por el Dr. Salvador Zubirán, e inicio su cátedra de Bioquímica en la Facultad de Medicina de la UNAM. Fue también Jefe de la División de Investigación Biológica de la Industria Nacional Químico-Farmacéutica, institución responsable de la producción nacional de la recién desarrollada vacuna “Salk” contra la poliomielitis. En la UNAM, logró estable-cer el primer laboratorio de investigación en Bioquímica, y a partir de 1957, el Dr. Laguna fue designado Jefe Departa-

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XII Bioquímica de Laguna

Marietta Tuena, Armando Gómez Puyou, Antonio Peña Díaz, Enrique Piña Garza y Adolfo García Sainz.

Sin embargo, las contribuciones del Dr. Laguna no sólo se centraron en la investigación; por lo que se refiere a la docencia, se encargó de modernizar la enseñanza de la Bioquímica, renovó la plantilla de profesores, instituyó los exámenes departamentales con carácter obligatorio, los cuales debían ser resueltos tanto por alumnos como por profesores; diseñó nuevas prácticas para los laboratorios de enseñanza acordes a los últimos avances de la Bioquímica; re-estructuró el plan de estudios de la materia en colaboración con el Dr. Jesús Guzmán, y se encargó de escribir y publicar en 1960, el primer libro de Bioquímica en México, escrito en idioma español dirigido a los estudiantes de nivel licenciatura y adaptado al nuevo plan de estudios que la materia, el cual fue adoptado posteriormente (texto y programa) en muchas otras instituciones educativas. Ese mismo libro, es el que presentamos ahora en su Séptima Edición, cincuenta y tres años después. Los avances de la Bioquímica han sido muy notables desde ese entonces, téngase presente por ejemplo, que fue apenas en 1960 cuando Francis Crick, Sydney Brenner y Francois Jacob predijeron la existencia del RNA mensajero; o cuando Francois Jacob, David Perrin, Carmen Sánchez y Jacques Monod propusieron la hipótesis del operón; o cuando Max Perutz y John Kendrew reportaron por primera vez la estructura cristalográfica de una proteína: la hemoglobina y mioglobina. La elucidación del código genético por ejemplo, se completó apenas en 1965. Así, la Bioquímica se ha desarrollado en gran medida a la par de la obra Bioquímica de Laguna, y por ello, se han hecho múltiples cambios a lo largo de sus distintas ediciones.

En esta ocasión, decidimos incluir tres capítulos so-bre las bases bioquímicas de tres importantes problemas de salud contemporáneos: cáncer, diabetes-síndrome metabólico y envejecimiento-enfermedades neurodege-nerativas, además de otro capítulo sobre los mecanismos de transducción hormonal que era uno de los grandes

ausentes en las pasadas ediciones de la Bioquímica de Laguna. Con respecto a este último tópico, quién mejor que el investigador emérito Adolfo García Sainz escribiera un capítulo al respecto. Por lo que se refiere a los capí-tulos sobre problemas de salud, se invitó a las Doctoras Patricia Ostrosky, Cristina Fernandez y Clorinda Arias a contribuir con un capítulo cada una de ellas. Los diferentes tipos de cáncer, cuyas bases bioquímicas son expuestas en detalle por los Drs. Emilio Rojas y Patricia Ostrosky, son responsables de la muerte de casi 7 millones de personas al año en el mundo, y se estima que para el 2020 cobrará la vida de más de 10 millones. Por lo que respecta a las consecuencias de la diabetes mellitus y el síndrome me-tabólico, éstas se encuentran también entre las principales causas de mortalidad en México y el mundo. Se estima por ejemplo que sólo en México, existen entre 6.5 y 10 millones de personas con diabetes. De hecho, México ocupa el segundo lugar en obesidad a nivel mundial, lo que puede explicar al menos en parte, la alta prevalencia de diabetes y síndrome metabólico en la población mexicana. Todo esto tendrá consecuencias muy importantes para todos los sistemas de salud en el mundo, y es por ello que los médicos actuales deben tener los mejores elementos para diagnosticar y tratar a este tipo de enfermedades, los que se proporcionan en el capítulo escrito por la Dra. Cristina Fernández, quien expone a detalle las alteraciones metabólicas asociadas a estos padecimientos. Por otro lado, los avances en los sistemas de salud, han permitido que la esperanza de vida en la población general se haya más que duplicado en los últimos cincuenta años en casi todo el mundo. Este proceso de envejecimiento de la población enfrenta a los profesionales de la medicina con nuevos retos como son las enfermedades neurodegenerativas, amén del propio proceso de envejecimiento en sí, cuyas bases bioquímicas son expuestas por las Doctoras Clorinda Arias y Angélica Zepeda. Así, esta obra pretende, como en las ediciones anteriores, proporcionar a los médicos en formación, las bases científicas necesarias para desarrollar con éxito la nueva medicina. Esperamos poder cumplir con este propósito.

José Laguna†

Juan Pablo Pardo VázquezHéctor Riveros Rosas

Federico Martínez MontesEnrique Piña Garza

Page 14: Bioquímica de Laguna - Laguna , José; Piña Garza

XIII

Prólogo a la primera edición

En el estado actual de la medicina y de la enseñanza de la medicina, es satisfactorio, al escribir esta introducción, no tener que explicar por qué es importante la bioquímica en la preparación y adiestramiento del médico. Aquí, sólo debe explicarse la razón de este libro y de las peculiari-dades que posee para justificar su existencia simultánea a numerosos y excelentes textos y obras de consulta sobre esta materia.

Este libro es un libro de texto, especialmente escrito para estudiantes de medicina. Es un libro en el que se tiende, por todos los medios posibles, a grabar en lamente del estudiante que la bioquímica es una ciencia básica de la carrera de medicina, que le será de utilidad para alcan-zar su más preciado deseo: ser un buen médico. De este modo, sin entrar en detalles de clínica o patología, no se desaprovecha oportunidad para poner de manifiesto la proyección de la bioquímica en la práctica médica, pero evitando al máximo el que el estudiante confunda la bio-química con los análisis clínicos, situación observada con frecuencia en nuestro medio.

En esta obra se ha tratado de presentar el estado actual de conocimientos, en forma integral y conceptual; se ha evitado la presentación prolija de experimentos específi-cos, aun sabiendo que ellos son la base y arranque de toda ciencia; el análisis de los experimentos individuales sólo se ha usado para derivar conceptos y secuencias de significado e implicaciones generales, etc. Este tipo de presentación puede tender al dogmatismo, pero para un estudiante es mejor adquirir una impresión congruente y sólida de un conjunto de conocimientos. Es en la cátedra donde deben señalarse las dificultades para integrar y armonizar los datos individuales en un mundo científico que tiende al análisis, al desmenuzamiento y a la sobreespecialización. Conviene más inculcar en los jóvenes médicos una actitud razonable de seguridad, que la postura de la duda perma-nente y del planteamiento de incógnitas, que aun siendo las mejores armas del investigador, pueden restar firmeza y convicción al médico así preparado.

Este libro se escribió suponiendo, en el estudiante, un caudal previo de conocimientos, relativamente modesto,

tanto en el terreno de la fisicoquímica como de la quími-ca. Por esta razón se hacen referencias constantes a estos temas básicos, en el lugar más lógico de presentación, y cuando se hace más necesario el conocerlos para entender fenómenos o hechos de mayor trascendencia.

En esta obra se han hecho esfuerzos de integración con otras disciplinas médicas. Ya se señaló la tendencia a demostrar su aplicación constante en medicina. Ade-más, se ha tratado de hacer la máxima integración con la fisiología, especialmente en los aspectos de secreciones digestivas, respiración, metabolismo del agua, funciones hormonales, etc.

En este texto existe un orden particular con el que se ha abordado el estudio de los grandes temas: Reacción química, Enzimas, Energética, Química y Metabolismo de carbohidratos, de lípidos, de proteínas, etc. La razón de esta secuencia es que, en nuestras manos, en el Departamento de Bioquímica, así se ha logrado atraer el máximo de atención, interés y buena voluntad de parte del estudiante. Este orden no es sino el del programa oficial de nuestro curso para estudiantes de segundo año de la carrera, y representa la versión actual de un programa modificado y ensayado, hasta lograr lo que, por el momento, produce la máxima respuesta de entusiasmo y aprovechamiento por los propios estudiantes. A este respecto debe señalarse un aspecto importante: el programa, su orden, su contenido, su desarrollo, todo lo que en principio forma el esqueleto real de este libro, es obra de todos los profesores de este Departamento de Bioquímica, todos ellos investigadores, preocupados por la ciencia y la enseñanza; todos cortados por un ideal común: obtener médicos preparados cientí-ficamente. Es satisfactorio nombrarlos: doctores Gilberto Breña, Guillermo Carbajal, Félix Córdoba, Federico Fer-nández Gabarrón, Carlos Gitler, Jesús Guzmán, Alejandro Hernández, Guillermo Massieu, Horacio Olivera, Raúl Ondarza, Carlos del Río, Guillermo Soberón, José Suárez Isla, Juan Urrusti. Uno de ellos, Jesús Guzmán, participó en algo más que elaborar o discutir cuidadosamente los programas en que se basa el libro: con paciencia inagotable leyó todo el manuscrito, señaló y suprimió errores, aclaró

Page 15: Bioquímica de Laguna - Laguna , José; Piña Garza

XIV Bioquímica de Laguna

conceptos, mejoró el estilo; es, en gran parte, responsable de las bondades que pueda tener esta obra.

Deseo también agradecer a la señorita Carmen Imay la ardua labor de transcripción y mecanografía, y a la señorita Q.B.P. Guadalupe Villaseñor su valiosa ayuda en la revisión bibliográfica, y la recopilación y agrupación de material para las tablas. Asimismo, mi reconocimiento a diversas editoriales que autorizaron la reproducción de material de figuras y tablas. Mi agradecimiento especial a La Prensa

Médica Mexicana por su colaboración constante durante la preparación del libro; entre sus miembros destacan, espe-cialmente, el doctor Jorge Avendaño Inestrillas, encargado de la difícil producción, y quien atendió infinito número de detalles y problemas; el señor Juan B. Climent, a cuyo cargo corrió la tarea tipográfica, y la Sra. Carolina Amor de Fournier, factor de estímulo para quienes concurrieron a la realización de este libro.

José Laguna

Page 16: Bioquímica de Laguna - Laguna , José; Piña Garza

XV

Agradecimientos

Los autores expresan su agradecimiento a los colaboradores y revisores de esta obra;

así mismo, reconocen el esfuerzo que la Facultad de Medicina de la UNAM

y la Editorial realizaron para concretar este libro de texto de Bioquímica,

y en particular al diseñador gráfico Gabriel Asael Flores Téllez por su esmero

y profesionalismo en la elaboración de las nuevas figuras incluidas en esta edición.

Page 17: Bioquímica de Laguna - Laguna , José; Piña Garza

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229

Contenido

• Desarrollo histórico del estudio de la estructura de la membrana y la estructura supramolecular

• Composición molecular de las membranas• Transducción de señales en la membrana

celular• Fenómenos de transporte a través de las mem-

branas• Citoesqueleto de la membrana plasmática

Desarrollo histórico del estudio de la estructura de la membrana y la estructura supramolecular

En 1855, Kare Nägeli observó diferencias en la penetración de pigmentos en células dañadas, y por primera vez se acuñó el término membrana plasmática. Los estudios de Nägeli sobre la correlación entre fuerza osmótica y volumen celular llevaron al botánico Wilhelm Pfeffer, quien realizó numerosos experimentos sobre el comportamiento osmótico de las células vegetales, a señalar que la membrana plasmática regula la entrada y salida de sustancias en la célula. En 1899, Charles Overton publicó sus resultados relacionados con la entrada y salida de compuestos en la célula e informó que, cuanto más polar es la molécula, tanto menor es la probabilidad de su entrada en la célula. Afirmó además que esta membrana es de naturaleza “lipoide”. Menos de dos décadas después, en 1917, Langmuir capturó la imaginación de su tiempo al diseñar un sistema para medir el área ocupada por una cadena de ácidos grasos orientada en monocapas sobre agua. Con su sencillo aparato, Langmuir logró por primera vez medir directamente el tamaño de una molécula.

Muchas de las ideas contemporáneas sobre la estructura molecular de las membranas biológicas están fundamentadas en los experimentos de Gorter y Grendel (1925), quienes extrajeron los lípidos de eritrocitos y los dispersaron sobre agua en una película. Sus resultados indicaron que la película cubría un área que correspondía al doble de la esperada, conforme a los

Capítulo 15BiomembranasJaime Mas Oliva

En los últimos 20 años, los adelantos experimentales han permitido un avance sorprendente del conocimiento sobre la bioquímica, la biofísica, la biología celular y la biología molecular de las células. Mientras que la forma más simple de vida independiente es un procariota que consiste en poco más que citoplasma dentro de una membrana, las células eucarióticas ejemplifican la especialización de las membranas. Estas células contienen una gran variedad de membranas internas, cada una de las cuales forma organelos intracelulares con diversas funciones biológicas (capítulo l).

A medida que se deje de pensar en las membranas biológicas como simples barreras y se inicie la búsqueda de sus funciones de una manera más abierta y productiva, se tendrá la oportunidad de conocer a fondo muchos de los secretos de la unidad más pequeña de vida, la célula.

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cálculos hechos para el área de superficie de las células intactas. Ellos propusieron que la membrana celular intacta correspondía a una capa bimolecular de lípidos, con los extremos hidrofóbicos orientados al centro, y los extremos hidrofílicos hacia el exterior (figura 15-1).

En 1952, Davson y Danielli, en su modelo clásico, postularon la presencia de una capa de proteínas unida a los extremos polares de los lípidos de la bicapa (figura 15-2A). La presencia de estas proteínas contribuiría a la estabilidad de la bicapa, lo que explicaría la baja tensión superficial en la interfaz. Hubo apoyo inmediato para el modelo Davson-Danielli de las primeras imágenes del microscopio electrónico, donde la membrana celular aparece como una estructura trilaminar. En 1966, Robertson propuso que la membrana lipídica presenta polaridad estructural, con la superficie interna cubierta de polipéptidos y la externa con mucopolisacáridos y mucoproteínas (figura 15-2B). El mismo año, Green sugirió que las membranas biológicas están formadas por la asociación de unidades estructurales repetidas de proteolípidos (figura 15-2C). Sin embargo, una de las propuestas más acordes con el conocimiento del rápido recambio de los componentes de la membrana es el modelo del mosaico fluido, propuesto por Singer y Nicholson (1972). En él, la estructura básica de la membrana consiste en una bicapa lipídica “fluida” de fosfolípidos, y contiene las proteínas intercaladas en la matriz lipídica (figura 15-3), que se dividen en proteínas intrínsecas y otras periféricas.

Marchesi propuso, en 1973, que la cara citoplásmica de la membrana está altamente asociada con una zona de proteínas contráctiles (espectrina), en nuestros días conocida como citoesqueleto (figura 15-4).

Por otra parte, en 1971 Hubbell y McConnell, utilizando marcadores moleculares, demostraron que las moléculas de los lípidos pueden moverse en el plano de la bicapa cuando se encuentran por arriba de la temperatura de transición o Tm, esto es, la temperatura a la cual la membrana cambia de un estado físico cristalino a un estado de gel, o viceversa. Esta rápida difusión lateral de lípidos fue de gran importancia, ya que implicaba que las proteínas también eran libres de moverse en sentido lateral. En 1974, Frye y Edidin demostraron el fenómeno conocido como polarización de proteínas en el plano de la membrana, que directamente demostraba el movimiento lateral de las proteínas. Estas últimas también pueden girar alrededor de un eje vertical al plano de la membrana; sin embargo, no pueden girar a través de dicho plano (figura 15-5). Esta movilidad lateral de proteínas en la bicapa lipídica dio origen al término mosaico fluido.

Novedosos conceptos sobre la estructura de membrana la postulan como un sistema altamente ordenado e independiente del movimiento lateral de moléculas. Uno de estos conceptos es el modelo de parches, propuesto por Gordon y Mobley (figura 15-6), en el cual la agregación de las proteínas depende, en gran medida, de la composición lipídica de la membrana.

En la actualidad, estas regiones son reconocidas como balsas lipídicas, las cuales se ha demostrado que desempeñan un papel importante en el entendimiento presente de muchos fenómenos estructurales y de actividad asociados a las membranas biológicas. Si bien muchos de estos conceptos han permitido demostrar el carácter dinámico de las membranas, a lo largo del tiempo la manera en que se visualiza este concepto ha sido inadecuada. En nuestros días, las limitaciones de visualización se superan con el diseño de diversos algoritmos y técnicas de simulación molecular, que han permitido, primero de forma matemática, calcular muchas de las interacciones entre las moléculas que componen una membrana y, de este modo, visualizar la manera en que una membrana se comporta a escala molecular (figura 15-3B).

Composición molecular de las membranas

Las membranas están compuestas por tres clases de moléculas: lípidos, proteínas y carbohidratos. Los lípidos proveen las características estructurales básicas de las membranas. Las proteínas de la membrana funcionan primariamente como transportadores o catalizadores biológicos, lo que da a la membrana sus propiedades funcionales distintivas, y los carbohidratos le confieren la asimetría, además de realizar importantes funciones de reconocimiento.

Vesículas deVesículas deVinternalización

de lípidosMembranaplasmáticaNúcleo

Figura 15-1. La membrana celular formada por una capa bimolecular de lípidos.

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Lípidos de la membrana

La característica más sorprendente de los residuos hidrocarbonados de los lípidos de la membrana es su casi ilimitada variabilidad química. Cada clase de fosfolípidos, por ejemplo, consiste en un gran número de diferentes especies moleculares, que pueden distinguirse entre sí por la longitud de sus cadenas acilo y el número y posición de sus uniones insaturadas. El estudio de las propiedades

físicas de la región hidrofóbica de la membrana se ha concentrado en examinar el comportamiento de los lípidos purificados, con base en sus constituyentes químicamente bien definidos.

Los cambios observados en las propiedades físicas de los lípidos hidrocarbonados de las membranas con la adición de agua al sistema, o con el cambio de temperatura de este sistema, han establecido que los fosfolípidos son moléculas mesomórficas; esto quiere decir que pueden

Figura 15-2. Modelos de membrana.

Proteína periférica

Modelo de Singer y Nicholson

Bicapa de fosfolípidos

Proteína integralA B

Figura 15-3. Modelo de la membrana conocido como del sándwich, o mosaico fluido de Singer y Nicholson. A) Representación esquemática. B) Representación por técnicas matemáticas de simulación molecular.

Proteína

Fosfolípido

Proteína

Fosfolípido

Proteína

B. Modelo de RobertsonA. Modelo de Davson y Danielli

C. Modelo de Green

Fosfolípido

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existir en una de varias formas físicas. Las dos más frecuentes son la estructura lamelar o forma más líquida y desordenada (fase sol o líquida cristalina), y la forma más estática y ordenada, empacada en arreglos hexagonales (fase gel o cristalina). Las transiciones de la forma ordenada a la más desordenada, o viceversa, se llevan a cabo a diferentes temperaturas llamadas “temperaturas de transición de fase”. La transición de la forma cristalina a la líquida cristalina es una reacción endotérmica (figura 15-7).

Los lípidos encontrados en las membranas son anfipáticos, con un extremo de la molécula hidrofóbico o insoluble en agua y el otro extremo hidrofílico o soluble en agua. La región hidrofóbica se denomina polar porque con frecuencia es capaz de contener cargas eléctricas,

mientras que la región hidrofóbica es no polar. Sólo una porción muy pequeña de la mayoría de los lípidos de membrana, al ser añadidos al agua, se disuelve para formar una verdadera solución molecular. Por arriba de la concentración micelar crítica, las moléculas se agregan entre sí para formar micelas (figura 15-8). En estas estructuras, las cadenas hidrocarbonadas de los ácidos grasos son apartadas del ambiente acuoso, formando una fase hidrofóbica interna con las cabezas polares expuestas. Al someter esta suspensión a ultrasonido de alta energía, las moléculas de fosfolípido empiezan a formar estructuras denominadas liposomas (figura 15-8). El arreglo de estos fosfolípidos en los liposomas fue deducido por M. F. Wilkins utilizando difracción de rayos X, e indicaba que

Banda 3

Ankirina

Espectrina

Membrana

Actina

4.9

4.14.1

Glucoporina C

Actina

Aduccina

Tropomiosina TropomodulinaCadena α

Cadena β

4.2

Figura 15-4. Esquema de las asociaciones de proteínas de la membrana del eritrocito con sus proteínas del citoesqueleto.

Movimiento lateralpermitido

Rotación permitida alrededorde un eje vertical

Rotación a travésdel plano no permitida

Figura 15-5. Movilidad de las proteínas de la membrana.

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los arreglos antiparalelos de las cabezas polares de los fosfolípidos están separados por unos 4 nm y que las colas de ácidos grasos se encuentran en paralelo. Las cabezas polares están orientadas hacia afuera de la bicapa lipídica, mientras que los ácidos grasos están dirigidos hacia su interior, perpendiculares al plano de la superficie de la membrana. Este modelo, que explica la estructura básica de las membranas, corresponde de manera idéntica a la propuesta de J. F. Danielli y H. Davson en el decenio de 1930, cuando aún no existían datos estructurales precisos.

También se propuso que ésta es la configuración de mínima energía para una película compuesta de moléculas anfipáticas, ya que optimiza la interacción de los grupos polares con el agua.

Ahora bien, aquí es conveniente mencionar que, desde un punto de vista biofísico, los lípidos no se consideran sólo como entidades químicas, sino también como entidades mecánicas y eléctricas. Fuera de algunos ejemplos, como se verá más adelante, en que el ataque enzimático sobre estos lípidos genera señales que pudieran enviar información a través de la membrana, hasta donde se sabe la estructura química de los lípidos de la membrana puede influir de manera importante en sus funciones. Se debe tomar en cuenta que la conformación dinámica de estos lípidos, con propiedades estéricas interesantes y alta capacidad de movimiento en el plano de la membrana, confiere a los lípidos una increíble cooperatividad dinámica poco entendida, que sin embargo permite que dos proteínas contenidas en la misma bicapa se comuniquen entre sí sin

Proteínas Fosfolípidos

Lípidos demembrana

La poza decolesterol baja

en la membrana

Aumento enla concentración

de colesterol

Las proteínasse agrupan

Se formanregiones ricasen colesterol

Figura 15-6. Modelo de la membrana conocido como de parches de Gordon y Mobley.

Figura 15-7. Cambio endotérmico de una membrana al sufrir una transición de fase dependiente de la temperatura.

Cam

bios

end

otér

mic

osca

l K-1

G-1

Fase cristalina Fase líquida-cristalina

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necesidad de contacto directo. Muchas de las preguntas aún sin contestar en relación con las propiedades de las membranas biológicas probablemente encontrarán una explicación en esta novedosa perspectiva sobre la dinámica de las proteínas de la membrana, utilizando los lípidos que las rodean como parte integral en el desarrollo de su función (figura 15-9).

Sin lugar a duda, la interacción lípido-lípido más estudiada ha sido la que se establece entre el colesterol y los fosfolípidos. Cerca de 50 años han transcurrido desde que se descubrió que la adición de colesterol a una dispersión de fosfolípidos reduce el área molecular de los componentes que la integran, creando lo que podría denominarse sistemas condensados. El efecto de condensación se ha explicado como una interacción específica entre las moléculas de colesterol y las cadenas hidrocarbonadas de los fosfolípidos en forma de líquido-cristal, lo cual reduce la libertad de movimiento de estas cadenas. El efecto sólo se observa en mezclas de fosfolípidos que contienen cadenas hidrocarbonadas

desordenadas, no cuando estas cadenas se encuentran en una fase cristalina, más ordenada. Por lo tanto, esto último se observa en sistemas que se encuentran por arriba de la temperatura de transición de los lípidos que los componen. Trabajando por debajo de esta temperatura de transición, el efecto del colesterol es el opuesto y tiende a relajar el sistema (figura 15-10).

Proteínas de las membranas

La gran mayoría de las membranas contienen alrededor de 40% de lípido y 60% de proteína. Las membranas relacionadas con la transducción de energía, como la membrana interna mitocondrial, poseen el más alto contenido de proteína, alrededor de un 75%. En contraste, la mielina, que cubre los axones de ciertas fibras nerviosas con alto contenido lipídico que le proporciona un importante carácter aislante, sólo contiene alrededor del 18% de proteína (figura 15-11).

Fosf

olíp

ido

Reg

ión

hidr

ofíli

caR

egió

nhi

drof

óbic

a

Ácid

o gr

aso

2

BaseP

Ácid

o gr

aso

1

Región hidrofílica

Región hidrofóbicaSoluciónen agua

Agitación Micela

LiposomaEnergía(sonicación)

Figura 15-8. Estructuras micelares y liposomales formadas a partir de la agregación de fosfolípidos.

Figura 15-9. Ejemplo de un anillo de lípidos de las proteínas de la membrana como reguladores de su función.

Fosfatidiletanolamina

Colesterol

Fosfatidilcolina

Enzima de la membranacon actividad catalítica alta

Enzima de la membranacon actividad catalítica baja

Colesterol

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Cada membrana contiene tipos diferentes de proteínas, lo que en general se relaciona con el grado de actividad y la función de las diferentes membranas (figura 15-12). Por ejemplo, la membrana interna mitocondrial contiene más de 100 proteínas diferentes, lo que habla de su enorme actividad, tanto enzimática como de transporte. Las proteínas de membrana se clasifican en dos tipos: las proteínas extrínsecas o periféricas y las intrínsecas o integrales, las cuales sólo con tratamientos rigurosos pueden ser separadas de la bicapa lipídica. Estas últimas son altamente hidrofóbicas e insolubles en sistemas acuosos y sólo pueden ser estabilizadas fuera de su ambiente lipídico con la ayuda de detergentes (figura 15-12).

La presencia de proteínas intrínsecas en una bicapa lipídica implica que estas moléculas poseen regiones constituidas de manera predominante por

residuos de aminoácidos de cadena lateral no polar; esta característica permite que la proteína interactúe con la región hidrofóbica de las cadenas hidrocarbonadas de los fosfolípidos de la membrana. Existen proteínas intrínsecas con mayor o menor número de aminoácidos no polares, lo que les confiere diversos grados de penetración en la bicapa lipídica. En resumen, se conocen proteínas intrínsecas con regiones predominantemente polares, pero con segmentos pequeños que interactúan con la fase hidrofóbica; o bien, proteínas intrínsecas sumergidas por completo en la región lipofílica.

Mediante técnicas de ataque proteolítico con enzimas como la tripsina y la pronasa, así como mediante la utilización de técnicas de marcado radiactivo y sondas fluorescentes, se ha llegado a la conclusión de que las proteínas de la membrana (tanto las intrínsecas como las extrínsecas) presentan una asimetría importante en la

Figura 15-10. Efecto del colesterol sobre el estado físico de las membranas. Observe los cambios en la separación entre los fosfolípidos de la membrana en cada uno de los diferentes estados.

Figura 15-11. Composición lipídica de diferentes membranas biológicas. (CHO, carbohidrato; FE, fosfatidiletanolamina; FC, fosfatidilcolina; FS, fosfatidilserina; FI, fosfatidilinositol; FG, fosfatidilglicerol; esf, esfingomielina; gluc, glucolípidos; col, colesterol; card, cardiolipina.)

Estadocristalino

T < Tc

Transiciónendotérmica

Efectocondensante

Efectolicuificante

Colesterol

ColesterolEstadolíquido

cristalinoT > Tc

Estadointermedio

de gel

Mielina

Lípidos 79% Lípidos 43.5% Lípidos 25%

Eritrocito humano Escherichia coli

FE

FE FE

FC

FC

FGcard

CHO

colFS

FS

FI

FI

esf

esfgluc

gluccol

CHO

Prot18%

Prot49%

Prot75%

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bicapa lipídica. Más aún, se ha observado que las proteínas intrínsecas que atraviesan la membrana mantienen su asimetría estructural, conservando siempre su orientación, la cual está determinada desde el momento de su síntesis en la membrana del retículo endoplásmico.

Las proteínas integrales de la membrana por lo general presentan regiones ricas en aminoácidos hidrofóbicos y sólo pueden ser separadas de la membrana mediante detergentes, solventes no polares y en algunos casos agentes desnaturalizantes. Debido a las dificultades para su extracción, la estructura tridimensional de un número reducido de estas proteínas ha sido determinada mediante técnicas de resolución atómica, como la cristalografía de rayos X y la espectroscopia de resonancia magnética nuclear. Estas proteínas integrales pueden ser del tipo monotópico, lo que indica que se encuentran permanentemente unidas de un solo lado de la membrana, o pueden cruzar la totalidad de la membrana utilizando tanto estructuras bplegadas como estructuras a helicoidales. El cuadro 15-1muestra algunos ejemplos de estas proteínas intrínsecas que han sido exitosamente extraídas de la membrana y

cristalizadas para su estudio atómico. En algunas proteínas existe un solo segmento hidrofóbico que interactúa con los lípidos de las membranas, como se ejemplifica con la proteína glucoforina (figura 15-13A). Por otra parte, existen proteínas de la membrana con múltiples segmentos hidrofóbicos que pueden interactuar de manera más estrecha con la fase hidrofóbica de la membrana. Un ejemplo de esta clase de proteína es la bomba de calcio o Ca2+–ATPasa, con 10 segmentos transmembranales(figura 15-13B). En contraste, existen muchas proteínas periféricas que se unen a la superficie de la membrana mediante interacciones electrostáticas y formación de puentes de hidrógeno con las regiones hidrofílicas de diferentes proteínas integrales. Estas proteínas periféricas, en general, se consideran reguladores de proteínas integrales o conectoras entre estas proteínas integrales y las estructuras del citoesqueleto. La asociación de una proteína con la bicapa lipídica conlleva una serie de cambios asociados a la estructura terciaria de ésta. Tales cambios pueden incluir el plegamiento de alguna región que, antes de la interacción con la membrana,

Mitocondria

Alta funcionalidadProteínas

Detergente

Disociación

Fosfolípidos

Alto aislamiento

Núcleo de lacélula de SchwannAxón

Membranasde mielina

Mielina

Nódulo de Ranvier

Mielina

Figura 15-12. El contenido de proteínas de las membranas habla de su función. Micrografías electrónicas y diagramas de membranas de mitocondrias y un axón nervioso periférico mielinizado. En la mitocondria se observa un contenido muy alto de proteínas membranales intrín-secas, necesarias para desempeñar sus múltiples funciones enzimáticas y de transporte, las cuales sólo pueden aislarse mediante la adición de detergentes que disgregan las membranas. En contraste, en las células de Schwann se muestra la formación de mielina compuesta por múltiples cubiertas de membrana plasmática con un muy bajo contenido de proteínas, y cuya función es servir como aislante para acelerar la conducción de los impulsos nerviosos.

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estaba desdoblada, así como la formación de estructuras cuaternarias o complejos oligoméricos. El cuadro 15-2 presenta algunos ejemplos de proteínas periféricas, incluyendo su función y estructura.

En algunos casos específicos, las proteínas de membrana pueden presentar lípidos unidos covalentemente. Esta característica les permite anclarse a la membrana, por lo que para su extracción es necesario utilizar detergentes en condiciones similares a las empleadas para la extracción de proteínas integrales de la membrana. A pesar de

esta última característica, a este tipo de proteínas se les considera proteínas periféricas.

Carbohidratos de la membrana

Aunque en la naturaleza existen más de 100 tipos diferentes de monosacáridos, son sólo unos 10 los que se encuentran en las glucoproteínas y los glucolípidos de las membranas en general. Entre los principales están galactosa, manosa, L-fucosa, glucosa, glucosamina, galactosamina y ácido siálico; este último suele encontrarse como grupo terminal, y contribuye de manera importante a la carga negativa neta que presenta la superficie de las membranas de los mamíferos (figura 15-14).

Los glucolípidos de los organismos superiores, que se revisan en el capítulo 14, son derivados de la esfingosina con uno o varios residuos azúcar. En las glucoproteínas de membrana, una o más cadenas de azúcar están enlazadas a las cadenas laterales de serina, treonina o asparagina de la proteína, normalmente a través de N-acetilglucosamina o N-acetilgalactosamina. La posición de estos grupos carbohidrato en las membranas puede determinarse por técnicas específicas de marcaje. Se trata de sondas o marcadores, las lectinas, que son proteínas vegetales con alta afinidad por determinados residuos azúcar. Estos azúcares se localizan en la superficie externa de las membranas plasmáticas. De hecho, los residuos azúcar de la membrana plasmática de todas las células de mamífero estudiadas hasta ahora se localizan de manera exclusiva en la superficie externa.

Una posible función de los grupos carbohidrato es orientar las glucoproteínas en las membranas. Al ser los azúcares altamente hidrofílicos, la porción de las

Cuadro 15–1. Ejemplos de proteínas de la membranaintrínsecas

Proteína integral monotópica

CiclooxigenasaMonoaminooxidasa A Ma et al., 2004Peptidoglucanoglucosiltransferasa

Proteína transmembranal: estructura β plegada2991 ,zluhcS & ssieWaniroP

Porina OmpG monomérica Subbarao & van den Berg, 2006Transportador de fosfatos OprP Moraes, 2007

Proteína transmembranal: estructura α hélice 8002 ,amayuoK & imakaruManispodoR

Receptor adrenérgico β2 Rasmussen, 2007Receptor de acetilcolina Unwin, 2005ATPasa Na+, K+ Morth et al, 2007

Investigador que lacaracterizó y año de

publicación

Yuan et al., 2007

Kurumbail et al., 1996

Figura 15-13. Ejemplo de proteínas integrales de membrana: A) glucoforina con un solo cruce a través de la membrana, B) bomba de calcio con 10 cruces a través de la membrana.

A B

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glucoproteínas y los glucolípidos que los contiene tenderá a situarse en la superficie de la membrana, más que en el núcleo hidrocarbonado.

Los azúcares de las superficies celulares son importantes en el reconocimiento intercelular. La interacción de diferentes células para formar un tejido y la detección de células extrañas por el sistema inmunitario de los organismos superiores son ejemplos de procesos que dependen del reconocimiento de una superficie celular por otra. Los azúcares tienen grandes posibilidades de mostrar una alta diversidad estructural, puesto que: a) los monosacáridos pueden enlazarse mutuamente a través de varios grupos hidroxilo; b) la unión del C-1 puede tener configuración a o b; y c) es posible una amplia

ramificación. En efecto, pueden formarse muchísimos más oligosacáridos diferentes con cuatro azúcares, que oligopéptidos con cuatro aminoácidos.

Tomando en cuenta las características fisicoquímicas de los componentes de la membrana, podemos explicar muchas de sus funciones básicas (cuadro 15-3) y tal vez muchas de las funciones y propiedades de las membranas biológicas aún desconocidas.

Transducción de señales en la membrana celular

Un buen número de moléculas extracelulares, incluyendo las hormonas, los factores de crecimiento y los neurotransmisores, no entran en la célula para iniciar sus acciones biológicas, sino que interactúan con diferentes receptores en la superficie de éstas. Tales receptores se unen a las diferentes moléculas extracelulares, llamadas de manera genérica ligandos, con alta especificidad y gran afinidad. La unión de estos ligandos induce un cambio conformacional en el receptor que lo convierte de una forma inactiva a una forma activa, o estado activado. Una vez activado el receptor de manera directa o indirecta (p. ej., mediante factores de acoplamiento, la oligomerización de las diferentes subunidades del receptor, o mediante la asociación con otra proteína), podrá activar o inhibir una cascada de eventos moleculares que llevan a la respuesta biológica. Estos receptores, y las moléculas efectoras asociadas con ellos, constituyen la vía de transducción de señales.

La clasificación de los diferentes receptores de la superficie celular se presenta en el cuadro 15-4. Esta clasificación se basa en los mecanismos moleculares de activación de las diferentes moléculas efectoras, enzimas o canales iónicos. Dentro de la clase I se encuentran

Cuadro 15–2. Ejemplosde proteínas de la membrana periféricas

nóicnuFsaníetorPFosfolipasas A2 Hidrólisis de la unión del 2º ácido graso de

los fosfolípidosColesterol oxidasa Oxida e isomeriza al colesterolLipoxigenasas Catalizan la dioxigenación de los ácidos

grasosEsfingomelinasa C Fosfodiesterasa que rompe uniones fosfo-

diesterMiotubularinas Fosfatasas lipídicasGlucosiltransferasas Catalizan la transferencia de azúcares for-

mando uniones glicosídicasEnterotoxinas

Toxinas bacterianas δ-endotoxinasGramicidina

Toxinas de hongos Antibióticos cíclicosVeneno de serpienteVeneno de escorpiónConotoxinasPoneratoxinas de insectos

Venenos

{

{

Glucolípidos

GlucoproteínaInterior celular

Carbohidratos

Bicapa de lípidos

Exterior celular

Figura 15-14. Carbohidratos de la membrana celular.