biologÍa, clÍnica y abordaje terapÉutico de adenomas
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BIOLOGÍA, CLÍNICA Y ABORDAJE
TERAPÉUTICO DE ADENOMAS
HIPOFISARIOS.
BIOLOGY, CLINICAL AND THERAPEUTIC
APPROACH OF PITUITARY ADENOMAS.
Trabajo De Fin De Grado
Paola Martín Cabrera
Tutorizado por Ricardo Reyes Rodríguez. Grado en Biología. Julio 2018
AGRADECIMIENTOS
Quiero agradecer a mi tutor Ricardo Reyes Rodríguez por su dedicación, su constante
orientación, valiosos comentarios y ayuda a lo largo de éste trabajo de fin de grado.
INDICE
RESUMEN ............................................................................................................... 4
ABSTRACT ............................................................................................................. 4
INTRODUCCIÓN ................................................................................................... 5
OBJETIVO .............................................................................................................. 8
MATERIAL Y MÉTODOS. .................................................................................. 9
CLASIFICACIÓN DE LOS ADENOMAS HIPOFISARIOS ............................ 9 Clasificación según el tamaño ......................................................................................................... 9 Clasificación de hardy ................................................................................................................... 10 Clasificación de knosp................................................................................................................... 10 Clasificación clínica-hormonal/clínica-funcional .......................................................................... 11
ADENOMAS FUNCIONANTES ........................................................................ 14 Prolactinomas ................................................................................................................................ 14 Adenomas somatotropos .............................................................................................................. 14 Adenomas corticotropos ............................................................................................................... 15 Adenomas tirotropos .................................................................................................................... 15 Adenomas plurihormonales .......................................................................................................... 15
ADENOMAS NO FUNCIONANTES, SILENTES O NULOS ......................... 16 Adenomas gonadotropos .............................................................................................................. 16 Adenomas no funcionantes no gonadotropos .............................................................................. 16 Adenomas nulos o silentes ............................................................................................................ 16
MÉTODOS DIAGNÓSTICOS ............................................................................ 17 Métodos diagnósticos por imagen ................................................................................................ 17 Métodos de diagnóstico analítico ................................................................................................. 19
ABORDAJE TERAPÉUTICO ............................................................................ 21
PROLACTINOMAS ............................................................................................. 25
TIPOS DE PROLACTINOMAS ......................................................................... 26
MÉTODOS DIAGNÓSTICOS ............................................................................ 26 Pruebas de imagen ........................................................................................................................ 27
ABORDAJE TERAPÉUTICO ............................................................................ 27 Fármacos ....................................................................................................................................... 27 Cirugía y radioterapia .................................................................................................................... 28
CONCLUSIONES ................................................................................................. 29
CONCLUSIONS ................................................................................................... 29
BIBLIOGRAFÍA ................................................................................................... 30
ANEXO I. ............................................................................................................... 33
4
RESUMEN
Los adenomas hipofisarios son tumores benignos localizados en la silla turca que
constituyen el tumor más frecuente en la hipófisis. Producidos a partir de células
secretoras de hormonas de la adenohipófisis, presentan una enorme heterogeneidad
morfológica y funcional. Su etiología es desconocida en la mayoría de los casos, siendo
un pequeño porcentaje de estos de origen familiar. Se clasifican en función de diferentes
criterios, existiendo numerosos sistemas de clasificación, de los cuales el más utilizado
en la práctica clínica es el sistema de clasificación clínica-funcional. Este sistema se
basa tanto en las características anatomopatológicas e inmunohistoquímicas del tumor
como en la clínica que presenta el paciente. El diagnóstico de estos tumores se realiza
de manera diferencial usando tanto técnicas de imagen, como la resonancia magnética
nuclear y la tomografía axial computarizada, como técnicas analíticas de determinación
de los perfiles hormonales. Actualmente, el abordaje terapéutico de estas neoplasias se
realiza mediante cirugía por vía transesfenoidal, con o sin radioterapia, y mediante
farmacoterapia. La elección de estos tratamientos como primera opción terapéutica y la
aplicación de los mismos de forma individual o combinada, dependerá de las
características y clínica del paciente, así como de las características del tumor.
ABSTRACT
Pituitary adenomas are benign tumors located in the sella turcica that are the most
frequent tumor in the pituitary gland. Produced from hormone producing cells of the
pituitary, they present a huge morphological and functional heterogeneity. Its etiology is
unknown in most cases, being a small percentage of these of family origin. They are
classified according to different criteria, existing numerous classification systems. The
most used in clinical practice is the clinical-functional system. This system is based on
the anatomopathological and immunohistochemical characteristics of the tumor as well
as on the clinical presentation. The diagnosis of these tumors is made differentially
using both imaging techniques, such as nuclear magnetic resonance and computerized
axial tomography, as techniques of analytical determination of the hormonal profiles.
Currently, the therapeutic approach to these neoplasms is performed by transsphenoidal
surgery, with or without radiotherapy, and pharmacotherapy. The choice of these
treatments as the first therapeutic option and the application of them individually or in
combination, will depend on the characteristics and clinic of the patient, as well as on
the characteristics of the tumor.
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INTRODUCCIÓN
La hipófisis, glándula principal del sistema endocrino, consta anatómicamente
de la hipófisis anterior o adenohipófisis y la hipófisis posterior o neurohipófisis. La
hipófisis anterior se desarrolla a partir de una evaginación del estomodeo o epitelio
bucal primitivo, la bolsa de Rathke, mientras que la hipófisis posterior se desarrolla a
partir de una evaginación de la base del diencéfalo en la región del hipotálamo.
La hipófisis adulta pesa alrededor de 0,6g. Se encuentra rodeada por duramadre y
contenida en la silla turca, una concavidad ósea de la porción superior del hueso
esfenoides localizada en la base del cráneo y que forma el delgado techo del seno
esfenoidal. Por tanto, la silla turca protege los márgenes hipofisarios anterior, posterior
e inferior. Las paredes laterales formadas por tejido óseo limitan con los senos
cavernosos y en la zona superior, el techo de la duramadre protege a la glándula de la
compresión ejercida por la presión fluctuante del líquido cefalorraquídeo (LCR)
(Sánchez-Medina, 2017).
La adenohipófisis sintetiza y libera siete hormonas de naturaleza peptídica, así como
otros péptidos reguladores (Hyde et al., 1991; Lam et al., 1989; Bello et al., 1992,
1993), mientras que son dos, las hormonas principales sintetizadas a nivel hipotalámico
y liberadas a nivel de la neurohipófisis. Las hormonas de la adenohipófisis intervienen
en el control de las funciones metabólicas de todo el organismo. Así, la hormona de
crecimiento (GH) estimula el crecimiento mediante su acción sobre la síntesis de
proteínas, la proliferación y la diferenciación celular. La corticotropina (ACTH)
controla la secreción de algunas hormonas cortico-suprarrenales que a su vez afectan al
metabolismo de los hidratos de carbono, las proteínas y los lípidos. La hormona
estimulante del tiroides, tirotropina (TSH) controla la síntesis y secreción de tiroxina
(T4) y triyodotironina (T3) por la glándula tiroides. Estas hormonas, T3 y T4, regulan
gran parte de las reacciones metabólicas que tienen lugar en el organismo. La prolactina
(PRL) estimula el desarrollo de las glándulas mamarias y la producción de leche durante
la lactancia. Por último, dos hormonas gonadotrópicas distintas, la hormona
folículoestimulante (FSH) y la hormona luteinizante, (LH) controlan los procesos de
gametogénesis en el ovario y el testículo, así como su actividad hormonal.
El origen epitelial de la adenohipófisis hace que sus células, que mantienen la
capacidad de proliferación en el estado adulto (Tanuguchi et al., 2000, 2001; Reyes et
al., 2008), sean susceptibles de sufrir transformación neoplásica dando lugar a
diferentes tipos de tumores.
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Los tumores hipofisarios son neoplasias localizadas en la silla turca, la mayoría de ellos
se corresponden con tumores benignos clasificados como adenomas desde el punto de
vista anatomopatológico, mientras que una pequeña parte se corresponden con tumores
malignos denominados adenocarcinomas (WHO, 2004). En este trabajo nos
centraremos únicamente en los tumores benignos de hipófisis denominados adenomas
hipofisarios (AH), los cuales se definen como expansiones clonales de células
adenohipofisarias y constituyen aproximadamente entre un 10 y un 15% de los tumores
intracraneales (Niveiro-de Jaime et al., 2003).
Los estudios post-mortem de AH han revelado que las neoplasias en la hipófisis ocurren
con una frecuencia variable en la población, oscilando su incidencia ente un 1 y un
35%. La aparición de estos tumores parece estar ligada a la edad, ya que
aproximadamente entre el 3 y el 8% de los adenomas son diagnosticados antes de los 20
años, mientras que un 30% de ellos, se diagnostica en individuos con edades
comprendidas entre los 50 y los 60 años (Vidal et al., 2003). Además, existe un
porcentaje de AH que no son diagnosticados al no dar lugar a ningún tipo de clínica
(síntomas y signos en el paciente), ni provocar cambios en el organismo.
La Organización Mundial de la Salud (OMS) realizó en el año 2004 (WHO, 2004) una
clasificación de los tumores hipofisarios atendiendo principalmente a las características
histológicas, inmunohistoquímicas y ultraestructurales, definiendo de manera general
tres tipos diferentes de tumores: AH típicos, AH atípicos y adenocarcinomas
hipofisarios. Sin embargo, las diferencias entre adenomas “típicos” y “atípicos” no
quedan claramente establecidas (WHO, 2004). Los AH atípicos se definen como
aquellos que presentan rasgos morfológicos atípicos, es decir, poco frecuentes en un
adenoma o tumor benigno como son pleomorfismo nuclear, necrosis, mayor número de
mitosis y un comportamiento localmente agresivo con porcentajes de Ki-67, un
marcador de proliferación celular, superior al 5%. Los adenomas sin estas
características son los clasificados como típicos.
Por otro lado, los adenocarcinomas hipofisarios, se definen como tumores malignos los
cuales constituyen el 0,2% de los tumores hipofisarios y se caracterizan por infiltrar los
tejidos vecinos dando lugar a metástasis loco-regionales cerebro-medulares y,
metástasis sistémicas (Vidal et al., 2003). En cualquier caso, de los diferentes sistemas
de clasificación que se manejan actualmente, el más extendido y utilizado, por ser el
más específico, es el sistema de clasificación clínica-hormonal o clínica-funcional, que
se basa en la clínica del paciente además de en las características anatomopatológicas e
7
inmunohistoquímicas del tumor. Estas características permiten definir el tipo celular y
la hormona producida por el tumor, así como establecer una correlación con la clínica
que presenta el individuo. Según estos criterios se distinguen los siguientes AH:
adenomas somatotropos (productores de GH), prolactinomas (productores de PRL),
adenomas tirotropos (productores de TSH), adenomas corticotropos (productores de
ACTH) y adenomas gonadotropos (productores de gonadotropinas, FSH y LH (Niveiro-
de Jaime et al., 2003). Además de estos adenomas, denominados clínicamente
adenomas funcionantes y que constituyen el 65% de los AH, existen otros adenomas,
denominados clínicamente no funcionantes. Los adenomas no funcionantes o silentes
(NFPA) constituyen aproximadamente el 35% de los AH. Aproximadamente el 75% de
los NFPA derivan de células gonadotropas y por tanto se denominan gonadotropos
silentes, siendo el 25% restante derivados del resto de los tipos celulares secretores,
somatotropos silentes, tirotropos silentes, corticotropos silentes y prolactinomas silentes
(Balcázar-Hernández et al., 2017).
Los NFPA son relativamente infrecuentes y la mayoría son de naturaleza no invasiva
permaneciendo dentro de la silla turca y manteniendo un crecimiento lento o
estacionario (Balcázar-Hernández et al., 2017).
En contraposición, también se han identificado adenomas plurihormonales, los cuales
presentan inmunorreactividad para más de una hormona. Se han observado varias
combinaciones, aunque las más frecuentes son las asociaciones de GH y PRL, o de estas
dos hormonas con hormonas glicoprotéicas, TSH, FSH y LH, las cuales se han
observado principalmente en adenomas somatotropos. Otras combinaciones son menos
habituales como por ejemplo la presencia de PRL y TSH (Niveiro-de Jaime et al.,
2003).
Desde el punto de vista de la tumorogénesis, se ha visto que el oncogen GSP
(gen de la subunidad α de la proteína G estimuladora) es uno de los genes con mayor
peso en el proceso de formación de adenomas en la hipófisis. No obstante, se han
caracterizado otros oncogenes y genes supresores de tumores, entre ellos, MEN1, p53 y
PRKAR1A, cuya participación en el proceso de génesis tumoral ha sido igualmente
demostrada. De forma ocasional, en torno al 5% de los casos, los AH pueden
presentarse en un contexto de enfermedad familiar. Los síndromes clínicos asociados a
este tipo de tumores son la neoplasia endocrina múltiple tipo I (NEM-1), el complejo de
Carney y los adenomas pituitarios familiares aislados (FIPA) (Vidal et al., 2003;
Caimari y Korbonits, 2016).
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La mayoría de los tumores hipofisarios se tratan mediante cirugía como primera
opción terapéutica, a excepción de los prolactinomas. La intervención quirúrgica se
complementa con un tratamiento postquirúrgico que impide la re-expansión o
reaparición del tumor. Como opción terapéutica alternativa al tratamiento quirúrgico, se
utiliza el tratamiento farmacológico que ayuda a controlar la secreción hormonal y a
reducir el tamaño tumoral en muchos de los casos (Balcázar-Hernández et al., 2017).
La cirugía se aplica sobre todo en tumores que presentan efecto masa, es decir, tumores
que por su tamaño producen compresión de las estructuras anatómicas vecinas lo que
puede provocar apoplejía hipofisaria, o en aquellos que no responden al tratamiento
farmacológico. También se aplica a individuos que presentan la enfermedad de
Cushing, donde la secreción de cortisol es más alta de lo normal.
La farmacoterapia es la primera opción terapéutica para el tratamiento de los
prolactinomas, ya que es el único caso en el que se dispone de fármacos que reducen el
tamaño tumoral, inhiben la secreción de PRL y cuyo efecto se mantiene en el tiempo.
En los otros tipos de AH productores de GH, ACTH, TSH, y FSH/LH, el uso de
fármacos es siempre la segunda opción terapéutica en aquellos casos en los que la
cirugía no consigue una curación definitiva (Becker, 2013). En los últimos años, se han
realizado importantes avances en el tratamiento de los prolactinomas y adenomas
productores de GH, mediante el uso de nuevos fármacos antagonistas de los receptores
D2 de dopamina (DA) y de somatostatina. Otra de las opciones terapéuticas es el uso de
la radioterapia (RT). Este método es utilizado actualmente en tumores parcialmente
resecados, en tumores no controlados con tratamiento farmacológico, y en determinados
casos, como tratamiento neoadyuvante, es decir previo a la cirugía (Niveiro-de Jaime et
al., 2003; Balcázar-Hernández et al., 2017).
OBJETIVO
En este trabajo se ha planteado como objetivo principal una revisión sobre el estado
actual de conocimiento de los AH, las posibles causas de su patogénesis, los distintos
sistemas de clasificación que se manejan en clínica, las técnicas y métodos empleados
para su diagnóstico y los diferentes abordajes terapéuticos para su manejo y tratamiento.
La memoria se ha estructurado en dos partes, una que abordará de forma general los AH
(origen, clasificación, diagnóstico y tratamiento), y otra que abordará la fisiopatología,
clínica y tratamiento de los prolactinomas, por ser éste, el tipo de adenoma que presenta
mayor incidencia.
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MATERIAL Y MÉTODOS
La información utilizada para la realización de este trabajo se ha mediante
búsqueda bibliográfica de diferentes artículos científicos, los cuales se encuentran
disponibles en la sección de bibliografía. Para dicha búsqueda han sido empleados
diferentes buscadores como PUBMED, Google Academics y SCOPUS. A su vez se han
usado diferentes palabras o combinación de palabras clave para acotar la búsqueda de
artículos como: Adenomas hipofisarios, prolactinomas, hiperprolactinemia,
clasificación adenomas hipofisarios, diagnóstico adenomas hipofisarios y tratamiento
adenomas hipofisarios.
CLASIFICACIÓN DE LOS ADENOMAS HIPOFISARIOS
Existen múltiples sistemas para la clasificación de los AH. Estos, son de utilidad
principalmente para los clínicos, endocrinólogos y neurocirujanos, ya que les permite
interpretar y catalogar de forma bastante precisa la lesión en cada uno de los pacientes
de una manera simplificada. De los sistemas de clasificación existentes, los más
frecuentes son:
Clasificación según el tamaño
Según su dimensión los AH en la resonancia magnética (RM) se clasifican en (Fig. 1):
Microadenomas: adenomas de tamaño inferior a 10 milímetros de diámetro.
Macroadenomas: adenomas de tamaño superior a 10 milímetros de diámetro.
Fig. 1. Imágenes de RM en sección coronal que muestran los dos tipos diferentes de AH en
función del tamaño. Imagen tomada de http://www.tumoresdehipofisis.com/tipos-de-
tumores-de-hipofisis/adenoma-de-hipofisis
10
Clasificación de Hardy
Según el grado de invasividad local, los AH se clasifican en (Fig. 2):
0: Apariencia hipofisaria normal (microadenoma)
I: Microadenoma limitado a la silla turca
II: Macroadenoma limitado a la silla turca
III: Macroadenoma con invasión localizada de la silla turca
IV: Macroadenoma con invasión difusa de la silla turca
Clasificación de Knosp
Según el grado de invasión del adenoma en el seno cavernoso, los AH se clasifican en
(Fig. 3):
Grado 0: el tumor no invade el seno cavernoso. Todas las estructuras anatómicas
intracavernosas están preservadas. El tumor no sobrepasa la línea tangencial que une
la pared medial de la arteria carótida interna supracavernosa con la carótida interna
intracavernosa.
Grado 1: el tumor sobrepasa la tangente medial (definida como la línea que une los
dos bordes mediales de la carótida supra e intracavernosa) pero no sobrepasa la línea
tangencial que une los dos centros de la carótida supra e intracavernosa.
Grado 2: Se caracteriza porque el tumor se extiende sin sobrepasar la tangente que
une los dos bordes laterales de la carótida supra e intracavernosa.
Fig. 2. Representación esquemática en visión
sagital, que muestra los diferentes grados de
invasividad local según la clasificación de
Hardy de los adenomas hipofisarios. Imagen
tomada de
http://www.tumoresdehipofisis.com/tipos-de-
tumores-de-hipofisis/adenoma-de-hipofisis
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Grado 3: el tumor se extiende lateralmente sobrepasando la línea tangencial lateral
que une la porción carotidea supracavernosa con la intracavernosa.
Grado 4: se caracteriza porque la carótida está totalmente englobada por el tumor.
Fig. 3. Representación esquemática y real, en RM, en secciones coronales que muestra los
diferentes grados de invasión del seno cavernoso (SC) según la clasificación de Knops de
los AH. Imagen tomada de http://www.tumoresdehipofisis.com/tipos-de-tumores-de-
hipofisis/adenoma-de-hipofisis CIS: Arteria carótida interna supracavernosa. CII:
Arteria carótida interna intracavernosa
Clasificación clínica-hormonal/clínica-funcional
Según este sistema, existen dos grupos bien diferenciados de AH (Tablas 1 y 2). En el
primer grupo (65%) encontramos aquellos adenomas que por sus características
producen secreción excesiva de alguna hormona específica con determinada actividad y
que producen, por ello, una manifestación clínica característica. A este grupo se lo
conoce como adenomas funcionantes. En el segundo grupo (35%) encontramos aquellos
adenomas que no producen secreción excesiva de alguna hormona activa. A este grupo
se lo conoce como adenomas no funcionantes.
SC CIS
CII
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TIPO DE ADENOMA PRESENTACIÓN CLÍNICA PREVALENCIA
CLÍNICA
APROXIMADA
FUNCIONANTES 65%
Lactotropo (PRL) Mujeres: Galactorrea,
Amenorrea e infertilidad.
Hombres: impotencia e
infertibilidad
30%
Somatotropo (GH) Acromegalia
Gigantismo
20%
Corticotropo (ACTH) Síndrome de Cushing 10%
Mixto (GH/PRL) Acromegalia
Hiperprolactinemia
5%
Tirotropo (TSH) Hipertiroidismo 1%
NO FUNCIONANTES Efecto masa 35%
Tabla. 1. Clasificación clínica-hormonal/clínica-funcional de los AH, forma de
presentación clínica y prevalencia en la población general. Tomado de
http://www.tumoresdehipofisis.com/tipos-de-tumores-de-hipofisis/adenoma-de-hipofisis
Con la técnica clásica histológica (hematoxilina-eosina) se pueden apreciar distintos
tipos de células (acidófilas, basófilas o cromófobas) dependiendo del tipo de adenoma
que se esté analizando. Además, lo característico es una pérdida del patrón en cordones
celulares, típico de la hipófisis. Así, inicialmente se clasificaban los adenomas como
acidófilos, basófilos o cromófobos. En la actualidad, solamente con la histología
convencional no es suficiente, y el diagnóstico final del tipo de adenoma debe
establecerse mediante análisis inmunohistoquímico. La inmunohistoquímica permite
identificar el tipo de célula que da origen al adenoma. Así, si un determinado adenoma
sintetiza, por ejemplo, GH; la inmunohistoquímica permitirá identificarlo con gran
precisión y estaremos ante la presencia de un adenoma productor de GH
(acromegalia/gigantismo). El análisis inmunohistoquímico es imprescindible tras la
resección quirúrgica de un tumor de hipófisis por dos motivos, definir el tipo de
adenoma, y determinar el tratamiento en caso de que no se logre la curación definitiva
con la cirugía.
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TIPO DE ADENOMA EXPRESIÓN INMUNOQUÍMICA
CARACTERÍSTICAS HISTOLÓGICAS
PRESENTACIÓN CLÍNICA *
FUNCIONANTES
LACTOTROPO
Adenoma secretor de
PRL densamente granulado
Prolactina (PRL) Acidófilo Hiperprolactinemia 0,3%
Adenoma secretor de
PRL escasamente
granulado
Prolactina (PRL) Cromófobo, células elongadas
Hiperprolactinemia 8,9%
SOMATOTROPO
Adenoma secretor de GH
densamente granulado
Hormona de crecimiento (GH)
Acidófilo Acromegalia 9,2%
Adenoma secretor de GH escasamente
granulado
Hormona de crecimiento (GH)
Acidófilo débil Acromegalia 6,3%
CORTICOTROPO
Adenoma secretor de
ACTH densamente granulado
Corticotropina (ACTH)
Basófilo, PAS +++ Enfermedad de Cushing
6,1%
Adenoma secretor de
ACTH escasamente
granulado
Corticotropina (ACTH)
Cromófobo o levemente basófilo,
PAS +
Enfermedad de Cushing
3,5%
Adenoma de células de
Crook
Corticotropina (ACTH)
Anillos hialinos cotisólicos
Enfermedad de Cushing
0,03%
MIXTO
Adenoma mixto bicelular
secretor de GH/PRL
GH/PRL Acidófilo Acromegalia con hiperprolactinemia
5,2%
Adenoma mamosoma-
totropo
GH/PRL Acidófilo Acromegalia con hiperprolactinemia
1,1%
Adenoma acidófilo stem
cell
GH/PRL Acidófilo Hiperprolactinemiaa menudo
acromegalia leve
0,2%
TIROTROPO
Adenoma secretor de
TSH
Tirotropina (TSH) Cromófobo, PAS ++ Hipertiroidismo 1,5%
NO FUNCIONANTES
GONADOTROPO
Adenoma secretor de
FSH/LH
LH, FSH y subunidades
LH/FSH
Cromófobo Inactivo 25,2%
ADENOMA
NULO
Adenoma de células nulas
- Cromófobo Inactivo 19,8%
Adenoma de células nulas,
variante oncocítica
- Acidófilo con muchas
mitocondrias
Inactivo 5,8%
NO
GONADOTROPO SILENTE
Adenoma plurihormonal
Combinación de PRL, GH, ACTH,
TSH, FSH, LH biológicamente
inactivas
Pueden ser acidófilos, basófilos
o cromófobos
1,3%
Adenoma silente secretor de ACTH tipo 1
ACTH sin actividad
Cromófobo o levemente basófilo,
PAS +
Inactivo 1,1%
Adenoma silente secretor de ACTH tipo 2
ACTH sin actividad
Cromófobo o levemente basófilo,
PAS +
Inactivo 4,4%
14
Tabla. 2. Tabla que resume las características inmunoquímicas, histológicas y clínicas de
los diferentes tipos de AH según la clasificación clínica-funcional. Tomado de
http://www.tumoresdehipofisis.com/tipos-de-tumores-de-hipofisis/adenoma-de-hipofisis *Prevalencia en muestras analizadas: Collection in the German Registry of Pituitary
Adenomas of the years 1996–2005.
Además, la inmunohistoquímica permite asimismo identificar en los AH algunos
marcadores de actividad celular indicativos de, actividad proliferativa como el Ki-67 y,
otros como el p53 que permiten predecir el comportamiento del adenoma.
Siguiendo la clasificación clínica-hormonal, se describen a continuación las
características más relevantes de cada uno de los tipos de adenomas.
ADENOMAS FUNCIONANTES
Prolactinomas
Este tipo de adenoma es el más frecuente en la hipófisis, constituyendo el 30%
de todos los AH. Mientras que en los microprolactinomas la relación mujeres:hombres
es de 20:1, en los macroprolactinomas es aproximadamente equivalente. Además, el
tamaño de los macroadenomas suele ser superior en hombres, siendo más invasivos y
con signos histopatológicos de crecimiento más rápido (Glezer y Bronstein, 2015;
Sánchez-Medina, 2017). La hipersecreción de PRL por este tipo de tumores provoca en
mujeres el síndrome de amenorrea-galactorrea, y en hombres una pérdida de la libido
sexual. Este tipo de adenoma es raramente invasivo y suele presentarse en mujeres
jóvenes. Histológicamente suelen presentar una cápsula de tejido conjuntivo que separa
el tejido hipofisario tumoral del tejido sano adyacente. A nivel ultraestructural se
observa que sus células presentan abundante retículo endoplasmático rugoso, un
complejo de Golgi bien desarrollado y, en general, escasos gránulos de secreción. El
prolactinoma es el tipo de adenoma más frecuente observado en la neoplasia maligna
múltiple. Entre un 15 y un 20% de los casos, el tumor es la primera manifestación de la
enfermedad (Glezer y Bronstein, 2015).
Adenomas somatotropos
Este tipo de adenoma constituye entre el 10 y el 15% de todos los AH. La
hipersecreción de GH, puede provocar acromegalia en adultos y gigantismo en niños, de
hecho, el 95% de los casos de acromegalia diagnosticados son consecuencia de la
presencia de un adenoma productor de GH. Suelen diagnosticarse entre la cuarta y
quinta década de vida y a diferencia de otros AH, no presentan diferencias en cuanto a
su incidencia por sexos. Desde el punto de vista histológico se conocen como adenomas
15
acidófilos debido a su afinidad tintorial por colorantes ácidos. A nivel ultraestructural se
ha podido observar la presencia de células con alta y baja densidad de gránulos
secretores en este tipo de tumores (Niveiro-de Jaime et al., 2003).
Adenomas corticotropos
Los adenomas corticotropos representan entre el 10 y el 15% de todos los AH.
Los adenomas corticotropos, aparecen con una frecuencia 5 veces mayor en mujeres
que en hombres. La presencia de un adenoma corticotropo lleva, en la mayoría de los
casos, a la aparición de enfermedad de Cushing, enfermedad que tiene como única
causa el hipercortisolismo, secundario en este caso a un exceso de ACTH. De hecho, los
adenomas corticotropos son responsables del 70% de los casos de enfermedad de
Cushing endógeno que se diagnostican. Se clasifican como adenomas basófilos en
función de sus características tintoriales y a nivel ultraestructural, la mayor parte de
ellos presentan células con una alta densidad de gránulos secretores (Lagares et al.,
2004).
Adenomas tirotropos
Se trata de tumores poco frecuentes, en torno al 1% del total de AH. El 88% de
los tumores secretores de TSH son macroadenomas y el 12% restante microadenomas.
Además, el 60% de estos tumores son localmente invasivos. Histológicamente, se
clasifican como adenomas cromófobos ya que sus células presentan nula o escasa
afinidad tintorial por los colorantes. Estas neoplasias pueden presentarse a cualquier
edad y al contrario que las enfermedades tiroideas de carácter autoinmune, presentan
una incidencia similar en ambos sexos. Morfológicamente estos adenomas presentan
una arquitectura tisular, similar a la de la adenohipófisis sana, aunque con mayor
presencia de tejido conjuntivo entre las células tumorales. Es relativamente frecuente
observar núcleos pleomórficos y nucleolos prominentes en las células de estos tumores,
sin que esto sea indicativo de malignidad (Niveiro-de Jaime et al., 2003).
Adenomas plurihormonales
Los adenomas plurihormonales conocidos también como adenomas mixtos, son
tumores que producen combinaciones inusuales de hormonas. Representan
aproximadamente entre el 10 y el 15% del total de AH. Dichos tumores comprenden
más del 50% de los adenomas en el contexto de la acromegalia y se producen con una
frecuencia algo mayor en la infancia y la adolescencia que en la edad adulta. El torno al
8% se asocia con la neoplasia endocrina múltiple, tipo I. La variante más común del
16
adenoma plurihormonal produce GH, PRL y una o más hormonas glicoproteicas, siendo
la TSH la más habitual. Los efectos clínicos reflejan principalmente la presencia de GH
y, en menor medida, la de PRL; los síntomas debidos a la sobreproducción de la
hormona glicoproteica son raros. Estos adenomas son más frecuentemente
macroadenomas, en torno al 80 % de ellos, mientras que sólo un 20% suelen ser
microadenomas. En un 50% de los casos aproximadamente, estos adenomas presentan
carácter invasivo (González-González et al., 2005).
ADENOMAS NO FUNCIONANTES, SILENTES O NULOS
Adenomas gonadotropos
Los tumores hipofisarios productores de FSH y LH son extremadamente
infrecuentes, menos del 1% del total de AH. La mayoría de los adenomas gonadotropos
son macroadenomas con extensión supraselar, es decir fuera de la silla turca, lo que
determina la aparición de síntomas compresivos locales o efecto masa. La
inmunohistoquímica ha permitido poner de manifiesto que la mayor parte de adenomas
“no funcionantes” son en realidad adenomas gonadotropos, catalogados como
gonadotropos silentes, es decir productores de FSH y LH con escasa o nula actividad
biológica (Gilsanz et al., 2006)
Adenomas no funcionantes no gonadotropos
Son adenomas con características similares a los adenomas gonadotropos
silentes, pero en este caso no hay producción de hormonas gonadotropas, sino que
producen otro tipo de hormonas dando lugar a adenomas somatotropos silentes
(productores de GH nula), corticotropos silentes (productores de ACTH nula),
tirotropos silentes (productores de TSH nula) y prolactinomas silentes (productores de
PRL nula) (Niveiro-de Jaime et al., 2003).
Adenomas nulos o silentes
La microscopia electrónica ha permitido describir otro tipo de adenoma
denominado adenoma nulo o silente. Se trata de adenomas no funcionantes que no
presentan signos de diferenciación a nivel ultraestructural. El estudio
inmunohistoquímico de estos tumores ha mostrado la ausencia de inmunoreactividad
para cualquiera de las hormonas adenohipofisarias, con ausencia de síntomas y signos,
como es obvio, relacionados con sobreproducción de hormonas (Niveiro-de Jaime et al.,
2003). En conjunto, los adenomas no funcionantes (gonadotropos, no gonadotropos y
silentes o nulos) representan entre un 25 y un 35% del total de AH. El diagnóstico puede
17
establecerse cuando son volumétricamente significativos y generan clínica secundaria al
efecto masa, o de manera incidental en RM (incidentaloma) (Gilsanz et al., 2006).
MÉTODOS DIAGNÓSTICOS
Actualmente, el AH representa un dilema para el clínico y para el neurocirujano,
en el que es necesario equilibrar aspectos de riesgo-beneficio y de costo-efectividad en
cuanto al uso de métodos diagnósticos y terapéuticos. El objetivo terapéutico persigue
normalizar los niveles de hormonas y disminuir el tamaño del adenoma, o hacerlo
desaparecer (Castaño et al., 2017).
Son múltiples las alteraciones que pueden producir los AH, por lo que, en el contexto de
un diagnóstico diferencial y, antes de realizar un estudio de imagen, deben descartarse
primero causas fisiológicas, farmacológicas u otras secundarias, de dichas alteraciones.
Los métodos diagnósticos utilizados se pueden dividir en:
Métodos diagnósticos por imagen
Métodos diagnósticos analíticos
Métodos diagnósticos por imagen
La sospecha de que un paciente presenta un adenoma hipofisario se debe a que
desarrolla una sintomatología específica y/o señales derivadas de la hipersecreción
hormonal o, alteraciones en el sistema nervioso central.
Las técnicas de imagen permiten definir el tamaño tumoral, identificando lesiones
menores de 10 mm de diámetro, grado de afectación selar y evaluar la extensión
supraselar (Ogbole et al., 2012; Romano et al., 2017).
Para poder tener resultados fiables se realizan entre otras, diferentes pruebas de imagen
cerebral de alta resolución destacando la RM y la campimetría visual (se debe realizar
campimetría, fondo de ojo y evaluación de la agudeza visual, para determinar la
extensión y la repercusión del proceso, así como para el control evolutivo tras el
tratamiento. Los potenciales visuales evocados son útiles también para descartar
lesiones desmielinizantes de la vía óptica) (Ogbole et al., 2012; Romano et al., 2017).
Los métodos de imagen pueden llevar en algunas ocasiones a errores. Esto es debido a
que la hipertrofia fisiológica de la hipófisis, su hipertrofia secundaria a fallo de órgano
diana producida en el hipotiroidismo y, algunos adenomas, pueden tener un aspecto
virtualmente idéntico en estudios de imagen, con aumento difuso de la glándula en
todos ellos. La pubertad precoz, de origen central, también puede ser la causa de una
hipófisis grande y con el borde superior convexo.
18
Por otro lado, la RM por imágenes (RMI) se considera la técnica más precisa o ideal
para el estudio de estas lesiones. Dicha técnica fue descubierta en 1946 y desde
entonces ha ido evolucionando convirtiéndose en una de las más utilizadas y con mayor
éxito, debido a que ha permitido el diagnóstico temprano de las masas en la región selar.
La RMI puede producir imágenes con un contraste excelente entre los tejidos blandos,
así como una elevada resolución espacial en todas las direcciones; la radiación
electromagnética que utiliza posee baja energía. Todo ello hace que se haya convertido
en una de las técnicas más específicas y fiables actualmente utilizada (Dinza-Cabrejas et
al., 2017).
El protocolo de RM de hipófisis que se utiliza habitualmente, se puede dividir en dos
partes: un estudio morfológico y uno dinámico. El estudio morfológico consta de una
secuencia sagital potenciada en T1 y con saturación de la grasa y otra potenciada en T2
en coronal. Se realizan secciones muy finas de 3 mm centradas en la hipófisis. Con estas
dos secuencias se pueden identificar las estructuras normales o patológicas; si existen
lesiones, saber si son sólidas, quísticas, con componente graso, hemorrágico o proteico
y su relación con las estructuras adyacentes. Hay que destacar que la secuencia sagital
potenciada en T1 y con saturación de la grasa es muy útil para detectar el brillo de la
neurohipófisis (Vaño-Molina et al., 2012).
La segunda parte del estudio es el dinámico. Se administra un bolo de 10 mL de
gadolinio a 2,5 mL/seg seguido de un bolo de 20 mL de suero fisiológico. Se realizan
10 adquisiciones de imagen de forma cíclica, en secuencia coronal potenciada en T1,
cubriendo toda la hipófisis en sentido antero-posterior. La primera adquisición es sin
contraste y las sucesivas, con contraste, permiten comprobar como aumenta la
intensidad de señal de la glándula en el tiempo a medida que se produce la captación del
contraste. La hipófisis es una estructura intracraneal que se encuentra fuera de la barrera
hematoencefálica y, por tanto, la captación de contraste es rápida y precoz respecto a
otras estructuras cerebrales. Cualquier lesión con distinto patrón vascular será
fácilmente identificable. Tras el estudio dinámico se realiza una adquisición en
secuencia coronal y otra en secuencia sagital para ver el realce tardío y homogéneo de la
hipófisis.
No siempre se puede llevar a cabo una RM, el TAC se utiliza en casos en los que la RM
está contraindicada, como es el caso de los portadores de marcapasos, o bien como
técnica complementaria a la RM cuando existen lesiones con calcificaciones o
afectación ósea.
19
En contraposición, cabe destacar que los cortes coronales con RM con y sin contraste de
gadolinio permiten una adecuada evaluación del hueso y las partes blandas con mayor
sensibilidad que el TAC (López, 2004). Por otro lado, la imagenología es una
herramienta que nos permite trazar el área del tumor que se va a analizar, además el
programa informático calcula la densidad promedio, la desviación estándar y el número
de píxeles, el perímetro y el área de la zona seleccionada. En 1996 Korobkin demostró
que existía una diferencia de carga lipídica entre los carcinomas y los adenomas. Estos
últimos presentan un mayor contenido lipídico, presentando una menor densidad que las
lesiones malignas (Vaño-Molina et al., 2012). Los adenomas tienen una vascularización
homogénea y uniforme, por lo que el contraste radiológico yodado pasa a través de ésta
de forma rápida, lo que los distingue, sobre todo, de las lesiones malignas. Basado en
este principio, se realizan los estudios dinámicos contrastados, administrando el
contraste radiológico yodado por vía intravenosa. Se obtiene y se determina la densidad
de las lesiones en las imágenes de la vista arterial o precoz (al minuto), y en una vista
tardía, que generalmente se obtiene entre 10 y 15 minutos después de la administración
del contraste. Los adenomas, ya sean ricos o pobres en contenido lipídico, captan el
contraste rápidamente y lo liberan también de forma rápida, por lo que en las vistas
tardías conservan poco contraste. Se calcula el porcentaje de lavado (pérdida de
contraste) absoluto (%LA), y el porcentaje de lavado (pérdida de contraste) relativo
(%LR). Se ha establecido para el %LA, un punto de corte de 60% o más para los
adenomas, con una sensibilidad entre un 82 y un 97 %, y una especificidad entre un 83
y un 92%. Para el %LR, el punto de corte se ha establecido en 40% o más, con
sensibilidad similar y una especificidad que se incrementa entre un 92 y un 100%
(Castaño et al., 2017).
Métodos de diagnóstico analítico
Es muy importante la determinación de los niveles de hormonas para confirmar
junto con las pruebas de imagen y la clínica del paciente que se trata de un AH de un
tipo concreto. La clasificación anatomopatológica de los AH se basó inicialmente en
características tintoriales, sin embargo, estas presentan pobre correlación con la forma
de presentación clínica. La ultraestructura y la aplicación sistemática de la
inmunohistoquímica hormonal han permitido el desarrollo de clasificaciones
funcionales con significado clínico. Además, el estudio de la actividad proliferativa con
el marcador de proliferación Ki-67 o de la expresión de determinadas proteínas
20
codificadas por genes supresores de tumores como p53 también ha aportado
información de interés sobre el pronóstico y evolución clínica del tumor. Finalmente,
las aportaciones de las técnicas moleculares pueden ayudar a entender la patogénesis de
algunas variedades de adenoma (Niveiro-de Jaime et al., 2003; Caimari y Korbonits,
2016). Aunque anteriormente se mencionó que las características tintoriales no
presentan relación con el estado funcional, eso no quiere decir que no aporten
información útil, como por ejemplo poder diferenciar un adenoma de cualquier otra
patología como hipofisitis, metástasis, etc. Gracias a esa aportación morfológica
podemos conocer diferentes aspectos de la lesión tumoral como actividad mitótica,
presencia de cuerpos hialinos, adenomas oncóticos, necrosis, etc (López, 2004). Por otra
parte, se requiere el estudio inmunohistoquímico para conocer los principales tipos
celulares secretores que dan lugar a los diferentes tipos de AH (GH, PRL, ACTH, TSH,
FSH y LH) (López, 2004).
En el caso de los adenomas somatotropos, la inmunohistoquímica hormonal permite
detectar la presencia de la GH en células neoplásicas y estimar la densidad granular.
Además, lo más probable es que los adenomas agresivos presenten una mayor actividad
proliferativa con Ki-67 (proteína cuyo nivel aumenta a medida que estas se preparan
para dividirse y formar nuevas células) (Niveiro-de Jaime et al., 2003).
En los prolactinomas, la inmunohistoquímica es característica, con positividad
perinuclear para la PRL, lo que los anatomopatólogos denominan patrón de Golgi. Por
otro lado, existen adenomas de células madre que representan una variedad de
prolactinomas de comportamiento más agresivo, la inmunohistoquímica vuelve a ser
positiva en este caso, pero diferente a los anteriores, debido a que no cuenta con el
característico patrón de Golgi de los prolactinomas.
En adenomas tirotropos, la inmunohistoquímica demuestra la positividad para TSH. Es
frecuente en este tipo de adenomas la inmunoreacción para otras hormonas
adenohipofisarias como GH y PRL y en menor medida para las gonadotropinas FSH y
LH.
Por último, en el caso de los adenomas gonadotropos, la inmunohistoquímica ha
permitido demostrar que la mayor parte de los adenomas clasificados como adenomas
no funcionantes se corresponden con adenomas gonadotropos silentes, es decir tumores
que producen LH y FSH que parecen no secretarse o no tener actividad (Niveiro-de
Jaime et al., 2003). Por otra parte, se ha demostrado que los adenomas nulos (que no
21
secretan ni presentan inmunoreacción para las hormonas adenohipofisarias), son poco
frecuentes, inferiores al 5% (Niveiro-de Jaime et al., 2003).
Otro aspecto importante dentro de los métodos de diagnóstico analítico ha sido el
desarrollo de la microscopía electrónica. Ya que, aunque es cierto que muchos aspectos
pueden ser descritos a través de la inmunohistoquímica, existen muchos otros que solo
pueden ser definidos utilizando la microscopía electrónica.
En cuanto a los adenomas corticotropos, la microscopía electrónica demuestra la
presencia de numerosos gránulos de secreción con contenido de densidad variable. Un
hallazgo destacado es la presencia de numerosos filamentos de disposición perinuclear y
que corresponden a citoqueratina como puede demostrarse mediante
inmunohistoquímica, observándose en las células del adenoma, reacción positiva
perinuclear en forma de anillo para citoqueratinas de bajo peso molecular (Castaño et
al., 2017). Otro hallazgo característico, que se puede observar en las células
corticotropas no tumorales que rodean al adenoma es el acúmulo citoplasmático de
filamentos de citoqueratina, lo que se conoce como cambio hialino de Crooke, y que se
produce como consecuencia del efecto supresor de los corticoesteroides (Anahí et al.,
2015).
ABORDAJE TERAPÉUTICO
Para un gran número de AH, la cirugía es el tratamiento de primera línea y el
abordaje transesfenoidal microquirúrigico, tanto por vía sublabial como por vía
transnasal, el más utilizado. En los últimos años, el abordaje transesfenoidal por vía
transnasal endoscópico, ha irrumpido como la técnica de elección para el abordaje de las
lesiones de la región selar, con idénticos resultados y recuperaciones más rápidas
(González-González et al., 2005).
El abordaje transesfenoidal transnasal es un tipo de cirugía en la que se introducen
instrumentos (endoscopio y curetas) a través de las narinas o fosas nasales y el seno
esfenoidal (un espacio hueco en el hueso de la nariz) para acceder a la hipófisis y
extraer tumores presentes en la glándula o cerca de ella (Fig. 4).
22
El abordaje transesfenoidal por vía transnasal endoscópico presenta ventajas sobre todo
en tumores de gran tamaño y con extensión lateral. Desde su aparición hace
aproximadamente unos 10 años, se ha impuesto como la alternativa quirúrgica
presentando una mayor tasa de éxeresis tumoral (extirpación), mejor control de la
enfermedad y una menor tasa de complicaciones (Tortosa y Webb, 2017).
Tras la cirugía la mayoría de los pacientes presenta una disminución del volumen
tumoral. La función visual mejora considerablemente (entre un 75 y un 91%) y también
lo hace el hipopituitarismo (entre un 10 y un 36%) aunque este último no de manera tan
notable (Rojas, 2017). Existen una serie de tecnologías que apoyan la cirugía
transesfenoidal como son por una parte la neuronavegación, que permite al cirujano
simular hasta cierto punto la cirugía que va a realizar durante la planificación de la
misma en el ordenador, de manera que puede prever algunas de las posibles
complicaciones, así como conocer con detalle la anatomía de la región en la que va a
trabajar, y por otra parte, el uso de la RM intraoperatoria, que permite la adquisición de
imágenes de alta calidad y su uso cómo sistema de navegación durante los
procedimientos neuroquirúrgicos. Los potenciales beneficios de estas tecnologías
permiten que el cirujano disponga de una evidencia intraoperatoria del grado de
Fig. 4. Representación esquemática en visión lateral en la que se muestra la técnica quirúrgica de abordaje transesfenoidal transnasal para la extirpación de tumores hipofisarios. Imagen tomada de https://www.cancer.gov/espanol/publicaciones/diccionario/def/cirugia-transesfenoidal (“Definición de cirugía transesfenoidal - Diccionario de cáncer - National Cancer Institute,” n.d.)
23
resección de la lesión que se está realizando, con la consiguiente disminución del
porcentaje de resecciones sucesivas, complicaciones postquirúrgicas y morbilidad.
Asimismo, supone un considerable incremento de la supervivencia global y de la
calidad de vida posterior. Sin embargo, en ambos casos, no existen evidencias
suficientes que recomienden su uso de forma sistemática (Rojas, 2017). El abordaje
quirúrgico transcraneal se utiliza inicialmente cuando existen configuraciones
desfavorables de la silla turca, tales como, silla turca pequeña con gran masa supraselar,
arterias carótidas muy próximas entre sí en el plano coronal o tumor con morfología en
reloj de arena. También se utiliza de manera complementaria en el caso de pacientes
que ya han sido sometidos a una resección transesfenoidal en la que no se ha logrado la
erradicación del tumor, ya sea porque se trata de tumores de consistencia firme, tumores
invasores o tumores con importante extensión supraselar (Rojas, 2017).
Por otra parte, existen una serie de tratamientos adyuvantes que suelen utilizarse tras la
cirugía, cuando esta no ha conseguido la completa resección del tumor. Entre estos
tratamientos se encuentra la RT, en estos casos, se recomienda el uso de dosis mayores
o iguales a 12 Gray (Gy) para lograr un control local del tumor. La RT se utiliza
principalmente, cuando no es factible una nueva cirugía, ya sea por la edad del paciente
o por las características médicas asociadas. En el caso de que la cirugía haya sido
completamente exitosa, y se haya logrado la resección completa del tumor, se realiza un
seguimiento periódico al paciente con técnicas de imagen (Rojas, 2017).
El abordaje terapéutico de los AH no solo cuenta con la cirugía y la RT. En
determinadas circunstancias estas dos opciones terapéuticas pueden no estar indicadas.
En estos casos, y en contraposición a ellas se utiliza la farmacoterapia, la cual, permite
el manejo de la enfermedad de forma indefinida y en algunos casos puede llegar a
disminuir el tamaño del adenoma llegando incluso a desaparecer (Tortosa y Webb,
2017). Actualmente, el arsenal terapéutico destinado al tratamiento de AH, cuenta con
análogos (antagonistas) de la somatostatina como el octeótrido (lanreótido) utilizado en
el tratamiento de diferentes tipos de adenomas como los somatotropos y los tirotropos,
en los cuales este fármaco consigue una reducción significativa del tumor y una mejoría
general de la sintomatología asociada (Niveiro-de Jaime et al., 2003).
La somatostatina inhibe la secreción de TSH tanto en condiciones fisiológicas, como en
AH productores de TSH. Sus análogos (antagonistas) han demostrado suprimir la
secreción de TSH en más del 90% de los tirotropinomas y disminuir su tamaño en
aproximadamente el 50% de los casos (Charpenello et al., 2015) .
24
El lanreotide es un octapéptido cíclico antagonista de la somatostatina capaz de inhibir
la secreción de algunas hormonas intestinales e hipofisarias en individuos sanos. Se ha
observado que suprime la secreción de TSH, tanto en individuos sanos como en
pacientes portadores de tirotropinomas, confirmada en este último caso por la
disminución de los niveles plasmáticos de TSH. Las formulaciones de liberación
sostenida han demostrado eficacia en el tratamiento de la acromegalia (Charpenello et
al., 2015).
Se han observado diferentes respuestas al tratamiento con lanreotide en distintos
pacientes, lo que indica que no todos los adenomas secretores de GH o TSH poseen la
misma sensibilidad al fármaco, probablemente como consecuencia de la expresión de
diferentes subtipos de receptores de somatostatina (Ajler et al., 2012).
En el caso de los adenomas corticotropos, está descrito que el exceso de producción de
ACTH por las células del tumor va a dar lugar a la enfermedad de Cushing o
hipercortisolismo secundario (Niveiro-de Jaime et al., 2003). En este caso, para lograr el
control de la producción de ACTH y secundariamente de la producción de cortisol, el
único fármaco aprobado con esta indicación terapéutica es el pasireotide. El pasireotide
puede administrarse tanto previamente como posteriormente a la cirugía transesfenoidal.
No obstante, en situaciones especiales se utiliza el ketoconazol, un antifúngico, para
tratar pacientes afectados por enfermedad de Cushing. Por otro lado, análogos
(antagonistas) de la somatostatina y agonistas dopaminérgicos han sido recientemente
utilizados como terapias neoadyuvantes a la cirugía transesfenoidal en pacientes con
enfermedad de Cushing producida por adenoma corticotropo. La combinación de
ketoconazol con estos fármacos ha mostrado ser muy eficaz en reducir el
hipercortisolismo, previamente a la cirugía. Además, la utilización de análogos
(antagonistas) de la somatostatina y agonistas dopaminérgicos puede ser útil en
pacientes en los que el ketoconazol este contraindicado (Charpenello et al., 2015).
En cuanto al tratamiento de todos los AHNF, no ha lugar el uso de la farmacoterapia,
por lo que la cirugía transesfenoidal es el tratamiento de elección. Los grandes tumores,
los niños y los pacientes con fosas nasales pequeñas a menudo requieren un abordaje
sublabial, pero la vía endonasal proporciona una visión adecuada en una gran
proporción de éstos. No obstante, en los últimos años, las técnicas endoscópicas han ido
ganando terreno en el tratamiento quirúrgico de estos casos, ya que suponen un método
mucho menos traumático y ofrecen una visión panorámica de la lesión, sobre todo del
compartimento supraselar y de los senos cavernosos. Además, también se aplica la RT
25
como primer tratamiento de grandes tumores difíciles de extirpar completamente
mediante cirugía, para que no produzcan compromiso visual. Sin embargo, la mayoría
de autores no recomiendan la RT como tratamiento inicial (Gilsanz et al., 2006).
Otro tratamiento aplicado a este tipo de adenomas es la radiocirugía, la cual, además de
presentar menos efectos secundarios que la RT, permite administrar una dosis alta de
radiación sobre una porción mucho mejor delimitada de tejido, que permite respetar los
márgenes de la lesión y, de esta manera, preservar el tejido sano circundante (Rojas,
2017).
PROLACTINOMAS
La PRL es una hormona de naturaleza proteica que se sintetiza en las células
lactotropas de la adenohipófisis y cuya función principal es estimular la producción de
leche por las glándulas mamarias durante el periodo de lactancia. La producción de PRL
está regulada negativamente por la DA, sintetizada en las neuronas hipotalámicas del
núcleo arcuato en el hipotálamo medial, que proyectan sus axones a la eminencia media
y constituyen el sistema tubero-infundibular dopaminérgico (Moreno et al., 2005). Un
prolactinoma es un tumor de la adenohipófisis originado a partir de células lactotropas,
que en la mayoría de los casos es de carácter benigno. Este tumor produce PRL en
exceso, lo cual conduce a una situación o estado de hiperprolactinemia, con niveles
séricos de PRL que pueden oscilar entre 300 y 1.000 ng/mL. A diferencia de otras
hormonas de la hipófisis anterior, el control hipotalámico de la producción y liberación
de PRL está mediado por la inhibición tónica de la DA (Hewedy et al., 2015).
Aproximadamente 1 de cada 10.000 personas puede desarrollar un prolactinoma, cuya
causa se desconoce. Ocurren en ambos sexos, aunque son más frecuentes en la mujer.
Rara vez ocurren en niños y casi nunca se transmiten de padres a hijos. Los
prolactinomas son mayoritariamente microadenomas y rara vez crecen, sin embargo,
algunos, pueden hacerlo llegando a alcanzar un tamaño considerable (Sánchez-Medina,
2017).
La consecuencia de la hiperprolactinemia, es el hipogonadismo; en la mujer, esta
situación se manifiesta como amenorrea/oligomenorrea, anovulación y galactorrea,
mientras que en el hombre se manifiesta con una disminución de la libido y disfunción
eréctil (Melgar et al., 2016).
Los prolactinomas representan aproximadamente el 30% de todos los AH y entre el 50
y el 60% de los AH funcionantes (Hewedy et al., 2015). La RM y los exámenes
26
histológicos demuestran que aproximadamente el 17% de los pacientes con
hiperprolactinemia tienen un microprolactinoma. Los microprolactinomas comúnmente
causan disfunción sexual y alteraciones de la función reproductora, mientras que los
macroprolactinomas pueden causar además, efecto masa, lo que resulta en compromiso
visual y compresión del seno cavernoso, e hipopituitarismo (Hewedy et al., 2015).
TIPOS DE PROLACTINOMAS
El nivel normal de PRL es <20 ng/ml. En la mayoría de las mujeres, los tumores
se detectan cuando son pequeños (microadenomas) y el nivel de PRL es solo
moderadamente elevado (30 a 300 ng/mL). Por el contrario, en los hombres, los
prolactinomas generalmente no se detectan hasta que son grandes (macroadenomas)
(Sánchez-Medina, 2017). Por otro lado, podemos encontrar prolactinomas gigantes,
habitualmente con diámetros superiores a 40 mm y donde el nivel basal de PRL supera
los 1000 ng/mL con una frecuencia de entre un 3 y un 5%. Aparecen con una relación
hombre-mujer de aproximadamente 9:1 y por lo general existe una relación entre el
tamaño tumoral y el nivel de PRL sérica basal (Shimon, 2017).
MÉTODOS DIAGNÓSTICOS
Los prolactinomas pueden derivar en hiperprolactinemia si se trata de
prolactinomas funcionantes, pero ante una situación de hiperprolactinemia, se debe
realizar un diagnóstico diferencial, ya que puede haber otras casusas que motiven o
justifiquen dicho estado clínico. Otras situaciones causantes de hiperprolactinemia
pueden ser la insuficiencia renal, la insuficiencia hepática y algunas enfermedades
endocrinas como el hipertiroidismo primario, además de la hiperprolactinemia de origen
iatrogénico causada por el uso de determinados fármacos como metoclopramida,
risperidona y fenotiazinas (Moreno et al., 2005).
Entre los métodos utilizados actualmente en el diagnóstico diferencial de
hiperprolactinemia debida a la presencia de un prolactinoma destacan las pruebas de
imagen y las pruebas analíticas de determinación de los niveles basales de PRL en suero
(Casanueva et al., 2006). No obstante, hasta hace pocos años, se han utilizado también
unos ensayos analíticos conocidos como pruebas dinámicas de secreción de PRL
basadas en la administración intravenosa de determinados fármacos para incrementar
los niveles basales de PRL, comparando los resultados obtenidos con valores de
referencia en individuos sanos. Sin embargo, la obtención de resultados contradictorios
en este tipo de pruebas han hecho replantearse a muchos autores la utilidad de las
27
mismas en el diagnóstico diferencial de la hiperprolactinemia (Hernández y Santana,
2005).
Pruebas de imagen
La RM es la prueba de elección que se realiza para comprobar una posible lesión
hipofisaria. Esta prueba de imagen es complementaria y se pide tras la observación de
hiperprolactinemia o, por otro lado, por causas secundarias como pueden ser cefaleas.
En el caso de que la RM no esté indicada, se realiza una tomografía de alta definición
(Moreno et al., 2005).
ABORDAJE TERAPÉUTICO
Fármacos
El prolactinoma produce síntomas derivados de la hipersecreción de PRL y
como consecuencia directa del crecimiento del tumor (Triantafilo et al., 2016) Por ello,
normalmente el tratamiento aplicado para este tipo de adenomas se basa en la
utilización de fármacos agonistas de la DA con el fin de controlar y normalizar los
niveles de PRL (Melgar et al., 2016). Estos agonistas actúan a través de receptores D2
de DA inhibiendo la secreción de PRL (Triantafilo et al., 2016).
Los dos medicamentos aprobados en la actualidad por la AEMPS (Agencia Española de
Medicamentos y Productos Sanitarios) con indicación terapéutica para
hiperprolactinemia asociada a prolactinomas, entre otras, son Parlodel® (bromocriptina)
y Dostinex® (cabergolina) (Triantafilo et al., 2016). El tratamiento prolongado con
agonistas dopaminérgicos es bien tolerado y, en general, la dosis puede reducirse
considerablemente una vez ajustada en cada caso (Halperin-Rabinovich et al., 2013).
Con cualquiera de los agonistas dopaminérgicos empleados se deberá mantener la dosis
mínima eficaz, es decir aquella capaz de producir una respuesta terapéutica y mantener
la normoprolactinemia. Si aparecen efectos indeseables, el fármaco elegido deberá
sustituirse por otros agonistas dopaminérgicos (Halperin-Rabinovich et al., 2013).
La cabergolina, presenta ciertas ventajas sobre la bromocriptina. Por un lado, resulta
más eficaz reduciendo los niveles de PRL y el tamaño tumoral con menos efectos
secundarios, y, por otro, la posología y forma de administración de la cabergolina es
más cómoda que la de la bromocriptina, pudiendo esto influir en la adherencia al
tratamiento. En cualquier caso, la elección adecuada del fármaco se realizará siempre
teniendo en cuenta las características e historia clínica del paciente (Melgar et al.,
2016).
28
Cirugía y radioterapia
Tanto la cirugía como la RT, no constituyen la primera opción terapéutica en el
tratamiento de los prolactinomas, de hecho, muy rara vez se aplican, ya que la
farmacoterapia es eficaz en la mayoría de los casos. Por lo tanto, la aplicación de la
cirugía queda reservada para el caso de macroprolactinomas en los que existe un
crecimiento tumoral considerable o en pacientes refractarios a la farmacoterapia
(Sánchez-Medina, 2017).
CONCLUSIONES
Las conclusiones extraídas del presente trabajo han sido las siguientes:
1.- Los adenomas hipofisarios son expansiones clonales de células de la adenohipófisis
que presentan una gran heterogeneidad morfológica y funcional.
2.- Existen distintas formas de clasificar los adenomas hipofisarios siendo todas ellas de
utilidad clínica.
3.- De los diferentes sistemas de clasificación de los adenomas hipofisarios, el más
utilizado es la clasificación clínica-funcional, la cual diferencia entre adenomas
funcionantes y no funcionantes.
4.- Para diagnosticar de forma correcta un adenoma hipofisario es necesario combinar
técnicas de imagen con técnicas de determinación analítica.
5.- Los prolactinomas son los adenomas hipofisarios que presentan mayor incidencia,
siendo además más frecuentes en la población femenina.
6.- El correcto abordaje terapéutico de los adenomas hipofisarios se basa tanto en la
cirugía y la radioterapia, como en la farmacoterapia, siendo la elección del tratamiento
función de las características del tumor y del paciente.
CONCLUSIONS
The conclusions obtained from the present work have been the following:
1.- Pituitary adenomas are clonal expansions of adenohypophysary cells that present a
great morphological and functional heterogeneity.
2.- There are different ways of classifying pituitary adenomas, all of them being of
clinical utility.
3.- Of the different classification systems of pituitary adenomas, the most used is the
clinical-functional classification, which differentiates between functioning and non-
functioning adenomas.
4.- To diagnose a pituitary adenoma in a precise way, it is necessary to combine
29
imaging techniques with analytical determination techniques.
5.- Prolactinomas are pituitary adenomas that present a higher incidence, being more
frequent in the female population.
6.- The correct therapeutic approach of pituitary adenomas is based on surgery and
radiotherapy, as well as pharmacotherapy, being the choice of treatment based on the
characteristics of the tumor and the patient.
30
BIBLIOGRAFÍA
Ajler, P., Hem, S., Goldschmidt, E., Landriel, F., Campero, A., et al. 2012.
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hipofisis
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ANEXO I
Glosario de términos
Apoplejía hipofisaria: Síndrome caracterizado por una necrosis o hemorragia en el
seno de un tumor hipofisario. Clínicamente cursa con cefalea repentina, signos de
irritación meníngea, alteraciones en la agudeza visual, incluso ceguera y en ocasiones
disminución del nivel de conciencia.
Cambio oncocítico: El cambio oncocítico es un aumento del volumen citosólico
ocasionado por un aumento en el número de mitocondrias, que se presenta en una
amplia variedad de condiciones reactivas y neoplásicas.
Gray: Unidad de radiación equivalente a la absorción de un julio de energía por
un kilogramo de masa de material irradiado.
Iatrogénico: Dicho de una alteración del estado del paciente: Producida por el médico.
Pleomorfismo nuclear: Pleomorfismo es un término usado
en histología y citopatología para describir la variabilidad en el tamaño, forma y tinción
de los núcleos celulares. Es una característica de neoplasias malignas y
algunas metaplasias. Algunas células benignas también pueden presentar pleomorfismo
nuclear.
Secuencias potenciadas en T1 y T2: En las imágenes de RM las secuencias T1 y T2
expresan las propiedades de las señales de los tejidos en escalas de negros y grises. La
diferencia entre una secuencia y otra depende del tipo de pulsos de frecuencia utilizados
y del tiempo que hay entre ellos. Se dice que un tejido o estructura
es hiperintenso cuando su coloración es blanca o grisácea (brilla, tiene más intensidad),
en cambio si su coloración es oscura (tendencia al negro) es hipointenso.Las secuencias
potenciadas en T1 (SE-T1) se utilizan, fundamentalmente, para obtener información
morfológica. Las secuencias potenciadas en T2 (SE-T2) permiten detectar cuadros
patológicos.
Selar: Propio de la silla turca (región del cráneo humano) o relacionado con ella.
Supraselar: Crecimiento de un adenoma hipofisario por encima de los márgenes
superiores de la silla turca.
Terapia adyuvante: Tratamiento adicional que se administra después del tratamiento
primario.
Terapia neoadyuvante: Tratamiento que se administra antes del tratamiento
primario.