BIOLOGIA TUMORALBIOLOGIA TUMORAL

CURSO DE ONCOLOGIA MOLECULARCURSO DE ONCOLOGIA MOLECULAR

Dr. José Mordoh. Oncología Molecular, 2011

Orquesta. Bruno Brudovic

EL TUMOR SE COMPORTA COMO UN ORGANISMO

AUTONOMO

LOCURA, de Francis Hammond

Melanoma Primario. Ki67 + MART-1 + gp100

Proliferación

No proliferación

MANTENIMIENTO DE MANTENIMIENTO DE SESEÑÑALIZACION ALIZACION PROLIFERATIVAPROLIFERATIVA

1) Mutaciones som1) Mutaciones somááticas activan vticas activan víías ras ríío o abajo (BRAF activa seabajo (BRAF activa seññalizacializacióón MAP n MAP kinasakinasa))2) Disrupci2) Disrupcióón circuitos negativos n circuitos negativos (mutaciones en ras; PTEN fosfatasa)(mutaciones en ras; PTEN fosfatasa)

EVADIENDO SUPRESORES EVADIENDO SUPRESORES TUMORALESTUMORALES

1) La prote1) La proteíína Rb detecta sena Rb detecta seññales stress ales stress extracelularesextracelulares2) La prote2) La proteíína p53 detecta stress na p53 detecta stress intracelularintracelular

3) 3) Ratones quimRatones quimééricos para Rb mutados ricos para Rb mutados óóratones KO para p53 se desarrollan ratones KO para p53 se desarrollan normalmente (?)normalmente (?)

Maestría en Biología Molecular Médica –

Dr. José Mordoh 2011

Maestría en Biología Molecular Médica –

Dr. José Mordoh 2011

EVADIENDO INHIBICION EVADIENDO INHIBICION POR CONTACTOPOR CONTACTO

1) 1) MerlinMerlin (producto gen (producto gen NF2NF2) une ) une receptores tirosina receptores tirosina kinasakinasa a mola molééculas culas adhesiadhesióón, como las En, como las E--caderinascaderinas2) La prote2) La proteíína LKB1 (AMP na LKB1 (AMP kinasakinasa) organiza ) organiza la estructura epitelial y mantiene la la estructura epitelial y mantiene la integridad tisular. Estintegridad tisular. Estáá mutada en el mutada en el sindromesindrome PeutzPeutz--JeghersJeghers ((poliposispoliposisintestinal)intestinal)

CADHERINS AND THEIR ROLEIN CANCER METASTASIS

MBMM 2011

Cadherin is composed of a single protein chain thatfolds into a series of domains. On the outside of thecell, there are five compact domains. Calcium ions, shown here as blue spheres, bind atthe junction between the domains. They providestability and are essential for proper adhesivefunction. The adhesive site is in the uppermostdomain and relies on a key tryptophan amino acid, shown here in red. Inside the cell, there is a smalldomain that interacts with catenins and otherproteins that bind to the cytoskeleton. This regionis shown as a schematic here, with the cellmembrane in green. Coordinates for theextracellular region were taken from entry 1l3wat the Protein Data Bank (www.pdb.org).

MBMM 2011

Cadherins extend from the surface of the cell and attach to cadherins on a neighboring cell. Here, a portion of an adherens junction is shown, withcadherin molecules in red. The two cell membranes are shown in lightgreen, and the cadherin molecules are linked in the space between the twocells. Just inside each cell, catenin molecules (in green) link the cadherinsto actin filaments (in blue).

MBMM 2011

MBMM 2011

EVADIENDO INHIBICION EVADIENDO INHIBICION POR CONTACTOPOR CONTACTO

1) 1) MerlinMerlin (producto gen (producto gen NF2NF2) une ) une receptores tirosina receptores tirosina kinasakinasa a mola molééculas culas adhesiadhesióón, como las En, como las E--caderinascaderinas2) La prote2) La proteíína LKB1 (AMP na LKB1 (AMP kinasakinasa) organiza ) organiza la estructura epitelial y mantiene la la estructura epitelial y mantiene la integridad tisular. Estintegridad tisular. Estáá mutada en el mutada en el sindromesindrome PeutzPeutz--JeghersJeghers ((poliposispoliposisintestinal)intestinal)

RESISTIENDO LA MUERTE CELULAR

TELOMEROS Y TELOMERASATELOMEROS Y TELOMERASA

INDUCCION ANGIOGENESIS

AngiogAngiogéénesisnesis

VEGFVEGF

TrombospondinaTrombospondina

Tumours attract a blood supply

By secreting tumour angiogenesis factors

(Mis-use of a normal mechanism)MBMM 2011

Angiogenesis - via divisions and movementOf VE cells : hence VEGF

MBMM 2011

Zee et al. Nat. Rev. Urol. 7, 69-82, 2010

ACTIVACION DE LA ACTIVACION DE LA METASTASISMETASTASIS

TRANSICION EPITELIOTRANSICION EPITELIO--MESENQUIMALMESENQUIMAL

Mecanismo mediante el cual cMecanismo mediante el cual céélulas lulas epiteliales transformadas adquieren la epiteliales transformadas adquieren la capacidad de invadir, resistir la apoptosis, capacidad de invadir, resistir la apoptosis, y diseminarsey diseminarse

Klymkowsky + S avagner, Am.J. Pathol. 174, 1588, 2009

MBMM 2011

Metastasis: formation of secondary tumours

MBMM 2011

Metastasis: formation of secondary tumours

MBMM 2011

MBMM 2011

Metastasis is a an inefficient process

MBMM 2011

MBMM 2007

Hipoxia(HIF-1)

Transcripciòn genes(angiogenesis, metab. anaerobioSobrevida celular, invasión)

-tumores con alta estabilización de HIF-1Mayor probabilidad de mts y menor sobrevida

-se identificó una “signature de hipoxia epitelial” como predictor independientede mts en cáncer de mama

Genes targets de HIF-1 como LOX y CXCR4 median la mts

REPROGRAMACION DEL CIRCUITO ENERGÉTICO

PET /fluor-deoxiglucosa)

INMUNOEDICION TUMORALThe Three Es of Cancer

From cancer immunosurveillance to tumor escape

MICROAMBIENTE TUMORAL

IntroducciIntroduccióónnModelos de heterogeneidad tumoral en melanoma humanoModelos de heterogeneidad tumoral en melanoma humano

Células stem tumorales(cancer stem cells)

vs

Plasticidad fenotípica(Phenotypic Plasticity)

TERAPIAS MOLECULARES

FIN