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8 de abril de 2015
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Bienvenida y presentaciones
La vida con mielomaEl manejo de los efectos secundarios y la calidad de vida
8 de abril de 2015
Sagar Lonial, MD, FACPProfesor y Vicepresidente Ejecutivo
Departamento de Hematología y Oncología MédicaDirector Médico GeneralWinship Cancer Institute
Facultad de Medicina de Emory UniversityAtlanta, Georgia
La vida con mielomaEl manejo de los efectos secundarios y la calidad de vida
8 de abril de 2015
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Divulgaciones
• Asesoría• Bristol-Myers Squibb
• Celgene Corporation
• Janssen
• Millennium: The Takeda Oncology Company
• Novartis AG
• Onyx Pharmaceuticals
• Sanofi
3
Mieloma múltiple (MM)
Prevalencia
Se estima que se diagnosticaron 20,180 casos nuevos en los
Estados Unidos en 2010
Mediana de edad al momento del diagnóstico: 70 años
Mediana de supervivencia
3 años con la terapia convencional
De 4 a 5 años con una terapia de dosis alta
>10,000 pacientes con MM mueren cada año en los EE. UU.
Subgrupos de la población
La incidencia es el doble en los afroamericanos
Es más común en los hombres que en las mujeres
El control a largo plazo de la enfermedad es posible en una pequeña
cantidad de pacientes
American Cancer Society, 2010; Altekruse et al, 2007.
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3
El mieloma múltiple: descripción
• Se caracteriza por una discrasia de las células plasmáticas que produce una inmunoglobulina monoclonal
• La proliferación muchas veces provoca una extensa destrucción esquelética (p. ej., lesiones osteolíticas, hipercalcemia, anemia)
• La producción en exceso de proteína M puede provocar insuficiencia renal, síndrome de hiperviscosidad, infecciones bacterianas recurrentes y disfunción hematopoyética e inmunitaria
5
Células de mieloma
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4
7
• UFC-Blasto = unidad formadora de colonias de blastos
• FCM = factor de célula madre
• UFC-GEMM = unidad formadora de colonias de
granulocitos/eritrocitos/monocitos/megacariocitos
• IL = interleucina
• UFB-E = unidad formadora de brotes de eritrocitos
• FEC-GM = factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos
• EPO = eritropoyetina
• UFC-E = unidad formadora de colonias de eritrocitos
• FCDM = factor de crecimiento y desarrollo de megacariocitos
• UFC-Meg = unidad formadora de colonias de megacariocitos
• UFC-GM = unidad formadora de colonias de granulocitos y monocitos
• FEC-G = factor estimulante de colonias de granulocitos
• UFC-G = unidad formadora de colonias de granulocitos
• UFC-M = unidad formadora de colonias de monocitos
• FEC-M = factor estimulante de colonias de monocitos
• UFC-Eo = unidad formadora de colonias de eosinófilos
• UFC-Ba = unidad formadora de colonias de basófilos
• UFC-Mast = unidad formadora de colonias de mastocitos
• CCN = células citolíticas naturales
Notas correspondientes a la diapositiva 7:
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5
La molécula de inmunoglobulina
• El producto final
de la célula B es
la inmunoglobulina
(Ig)
• La Ig es una pieza
clave de la función
inmunitaria
• Las células B son
estimuladas por
las células T, así
como por las CPA
CPA = células presentadoras de antígeno.
9
Análisis de la proteína M
10ALB = albúmina; IgG = inmonoglobulina G.
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Criterios para diagnosticar el mieloma
GMSI• Pico M de <3 g
• <10% de células plasmáticas
Y
MML• Pico M de ≥3 g
• ≥10% de células
plasmáticas
MM activo• ≥10% de células
plasmáticas
• Pico M +
Y
Ausencia de anemia y de
lesiones óseas,
calcio normal o
función renal normal
GMSI = gammapatía monoclonal de significado indeterminado; MML = mieloma múltiple latente.
Kyle et al, 2009.
Anemia, lesiones óseas,
calcio elevado o
función renal anormal
11
Kyle R, et al. N Engl J Med. 2007;356:2582–2590.
El mieloma múltiple latente (MML)
El 27% se convertirá en 15 años
Aproximadamente un 2% al añoEl 40% se convertirá en 4 años
Aproximadamente un 10% al año
12
El 27% se convertirá en 15 años
Aproximadamente un 2% al año
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7
El análisis de cadenas ligeras libres es útil
para evaluar los riesgos en el MML
Dispenzeri et al. Blood. 2008.
13
N = número; P = probabilidad; IC = intervalo de confianza; CLL = cadenas ligeras libres.
Criterios actualizados del IMWG para el
diagnóstico del mieloma múltiple
*C: Implica elevación del calcio (>11 mg/dL o >1 mg/dL mayor que el límite superior de lo
normal)
R: Implica insuficiencia renal (depuración de creatinina <40 mL/min o creatinina en suero
>2 mg/dL)
A: Implica anemia (hemoglobina <10 g/dL o 2 g/dL < de lo normal)
B: Implica lesiones óseas (≥1 lesiones líticas en la radiografía del esqueleto, TC, o TC-TEP)
IMWG = International Myeloma Working Group (Grupo de Trabajo Internacional sobre el Mieloma); MO = médula ósea; IRM = imágenes por
resonancia magnética; TC = tomografía computarizada; TEP = tomografía por emisión de positrones.
Rajkumar SV, et al. Lancet Oncol. 2014;15:e538–e548.
GMSI
• Proteína M <3 g/dL
• Células plasmáticas clonales en la MO <10%
• Ausencia de eventos que definen el mieloma
MML
• Proteína M ≥3 g/dL (suero) o ≥500 mg/24 horas (orina)
• Células plasmáticas clonales en la MO ≥10%–60%
• Ausencia de eventos que definen el mieloma
Mieloma múltiple
• Trastorno proliferativo subyacente de células plasmáticas
Y 1 o más eventos que definen el mieloma
• ≥1 característica de CRAB*
• Células plasmáticas clonales en la MO ≥60%
• Cociente de cadenas ligeras libres en suero ≥100
• >1 lesión focal en la IRM
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8
1960-65
1965-70
1970-75
1975-80
1980-85
1985-90
1990-95
1995-00
2000-05
2005-10
Mejoría de la supervivencia en
el mieloma múltiple
El uso de una terapia de dosis alta (TDA) o una terapia de
inducción con el fármaco novedoso melfalán ha duplicado
la mediana de supervivencia para casi todos los pacientes 15
Metas de la terapia de inducción
Lograr la respuesta máxima ≥ Respuesta parcial muy buena (RPMB) vs. respuesta completa (RC) vs. enfermedad residual mínima (ERM)
Alta tasa de respuesta; respuesta rápida
Mejorar el estado general del paciente
Reducir al mínimo los efectos negativos en la calidad de vida
No limitar la movilización de las CMSP (para los pacientes más jóvenes)• ¿Dependen las metas de los factores citogenéticos o
pronósticos?
• ¿Es la RC el principal criterio de valoración?
CMSP = células madre de sangre periférica.
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9
RC
0
25
50
75
100
0 10 20 30 40 50 60
RPMB
70
RP
Beneficio asociado a la RC
SG
meses
RC
RPRPMB
0
25
50
75
100
0 10 20 30 40 50 60 70 80
SSP
Gay F, et al. Blood. 2011;117:3025.
SSP
SG
Paiva B, et al. Blood. 2008;112:4017.
IFJ- RC en pacientes jóvenes
N=635
SSC
SG
Lahuerta JJ, et al. J Clin Oncol. 2008;25:5775.
IFJ- RC en pacientes de edad avanzada
N=1175ERM- RC en pacientes jóvenes
N=147
mesesmeses
IFJ- = inmunofijación negativa; ERM- = enfermedad residual mínima negativa; SSC = supervivencia sin complicaciones; SSP = supervivencia sin
progresión; RcC = respuesta casi completa; RP = respuesta parcial; CR = cociente de riesgo; SG = supervivencia general; EE = enfermedad estable.
ERM negativa
ERM positivaMediana: No se informó
0 20 40 60 80 100 120 140
0
20
40
60
80
100
P = 0.009
59%
87%
ERM negativa
ERM positiva
Mediana:
71 meses
0 25 50 75 100 125
0
20
40
60
80
100
P < 0.001
Mediana:
37 meses
30%
62%
17
CR
6.91
16.94
IC del 95%
4.19-11.41
8.70-32.97
Valor de P
<0.001
<0.001
RPMB vs. RC
RP vs. RC
CR
5.03
9.40
IC del 95%
2.45-10.32
4.22-20.91
Valor de P
<0.001
<0.001
RPMB vs. RC
RP vs. RC
3 medicamentos son mejores que 2
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
TD RD VD VTD VCD RVD
ORR
VGPR
TRG = tasa de respuesta general.
18
TRG
RPMB
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Factores que influyen
para obtener mejores resultados
Mejor inducción
Aumento del papel
del mantenimiento
Mayor duración de la terapia
Mayor uso del TDA
Mejor profundidad de la respuesta
Mejores
medicamentos
19
El trasplante en la era de los fármacos
novedosos: el beneficio de la
supervivencia continúa
Palumbo et al. N Engl J Med. 2014.
20MPR = melfalán, prednisona y lenalidomida.
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11
Cómo llegar a la ERM: nuevas definiciones de RC
Barco (el paciente)
1×1012
RC restrictiva
RC según análisis molecular/citometríade flujo
¿Cura?
Carga de la enfermedad
Recién diagnosticados
1×108
1×104
0.0
BortezomibLenalidomidaAnticuerpos
RC
21
¿Qué sucede cuando
se combinan los mejores?
RVD = lenalidomida, bortezomib y dexametasona.
Roussel et al. J Clin Oncol. 2014.
Inducción con
RVD
TDA
Consolidación
con RVD
Mantenimiento
con
lenalidomida
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Consideraciones actuales para el
tratamiento inicial del MM
Inducción para pacientes más jóvenes
– Inducción con 3 medicamentos seguida de un
autotrasplante y consolidación en la primera
respuesta1
– Terapia de mantenimiento después del
autotrasplante2
– Maximizar la duración de la primera respuesta3,4
– Evaluar la profundidad de la respuesta y entender las
implicaciones para los resultados de los pacientes5
1. Cavo M, et al. Lancet. 2010;376:2075–2085. 2. McCarthy PL, et al. Expert Rev Hematol. 2014;7:55–66. 3. Palumbo A, et al. N Engl J Med.
2011;364:1046–1060. 4. Lenhers N, et al. ASH 2013. Resumen 3183. 5. Paiva B, et al. Blood. 2012;119:687–691.
23
Recomendaciones para la terapia de
salvamento en el mieloma múltiple1
Categoría 1 de la NCCN
Bortezomib
Bortezomib + PLD
Lenalidomida + dexametasona
(RD)
Regímenes
terapéuticos preferidos
Categoría 2A de la NCCN
Repetir la inducción en caso de recaída
>6 meses
Bortezomib + dexametasona (VD)
Lenalidomida + bortezomib +
dexametasona (RVD)
Carfilzomib
Ciclofosfamida + VD o RD
DA de ciclofosfamida
DCEP
DT-PACE ± bortezomib
Pomalidomida/dexametasona
Talidomida + dexametasona (TD) ±
bortezomib
Categoría 2A de la NCCN
Bendamustina
Bortezomib + vorinostat
Lenalidomida + bendamustina +
dexametasona
Otros regímenes terapéuticos
NCCN = National Comprehensive Cancer Network (Red Nacional Integral del Cáncer); PLD = doxorrubicina liposomal pegilada; DA = dosis altas;
DCEP = dexametasona/ciclofosfamida/etopósido/cisplatino; DT-PACE = dexametasona/talidomida/cisplatino/doxorrubicina/ciclofosfamida/etopósido.
1. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Multiple Myeloma. V.2.2014.
http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/myeloma.pdf. Consultado el 16 de marzo de 2014.24
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13
Preguntas en el marco de la recaída
¿Son 3 mejores que 2 en la recaída
temprana?
¿Son 2 más que suficientes en la recaída
tardía?
¿Cómo elegimos entre los tratamientos de
salvamento en la recaída temprana (inhibidor
del proteasoma vs. tratamientos con base en
medicamentos inmunomoduladores)?
25
La selección de la terapia de salvamento:
principios generales1,2
Nuevas adiciones: carfilzomib, pomalidomida
Fármacos emergentes: elotuzumab, ixazomib,
panobinostat
Pacientes con enfermedad
de baja malignidad,
primera recaída
Pacientes con enfermedad
agresiva, progresión
rápida,
múltiples recaídas
Pacientes que recaen
después de un tratamiento
que no incluye TCM o
Pacientes con larga
duración del beneficio del
primer TCM o
Pacientes en quienes la
respuesta probablemente
sea de corta duración
Entre las opciones se encuentran:
• Bortezomib o lenalidomida, dependiendo de la
respuesta y la composición del tratamiento inicial, la
presencia de insuficiencia renal o neuropatía periférica
subyacente
• Enfoque de observar y esperar en el caso de un nivel
bajo de proteína M (0.2/0.3)
Se prefiere la terapia de combinación; no esperar hasta
una recaída sintomática
• Las combinaciones de fármacos novedosos con
quimioterapia/dexametasona son una opción
La terapia de salvamento con base en trasplante es una
posible opción para los pacientes aptos
TCM = trasplante de células madre.
1. Lonial S, experiencia clínica. 2. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Multiple Myeloma. V.2.2014.
http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/myeloma.pdf. Consultado el 16 de marzo de 2014.
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Medicamentos en la recaída
Inhibidores del proteasoma
– Bortezomib, carfilzomib, MLN 9708, oprozomib
Inmunomoduladores
– Lenalidomida, pomalidomida
Inhibidores de la histona deacetilasa
– Panobinostat, Acy-2115
Anticuerpos
– Elotuzumab, daratumumab
Otros
– PKHM, QDC, TN
PKHM = proteína de la kinesina del huso mitótico; QDC = quinasa dependiente de la ciclina; TN = transporte nuclear.
27
El tao de la terapia contra el mieloma:
las mutaciones no lo son todo
TamoxifenoAblación de andrógenos
HerceptinEsteroides
Inhibidores del proteasoma
¿Inmunomoduladores?
MelfalánDoxil
Inhibidores de FGFR3
¿Inmunomoduladores?¿Anti-DKK1?
¿Inhibidores de BRAF?
Necesidad de definir los objetivos en cuanto a la biología de la célula plasmática y la proliferación
Biología de la célula “normal”
Biología de la célula“tumoral”
28
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15
Objetivos de los anticuerpos monoclonales
29
A AA A AA A
AA
A
AA AA AA AA AAB
B
B B
C
A
C C C
CC C
2 mg/kg 4 mg/kg 8 mg/kg 16 mg/kg 24 mg/kg< 1 mg/kg
Respuesta al daratumumab
A: componente M en suero, B: componente M en orina, C: cadenas ligeras libres.
Lokhorst et al. ASCO. 2013.
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Antecedentes de elotuzumab
AcM = anticuerpo monoclonal; CN = citolíticas naturales; CCDA = citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos.
1. Hsi ED, et al. Clin Cancer Res. 2008;14:2775–2784. 2. Tai YT, et al. Blood. 2008;112:1329–1337. 3. Van Rhee F, et al. Mol Cancer Ther.
2009;8:2616–2624. 4. Lonial S, et al. Blood. 2009;114: Resumen 432.
• El elotuzumab es un AcM humanizado de la IgG1
que se dirige a la CS1 humana, una
glucoproteína de la superficie celular1,2
• La CS1 está sumamente expresada en >95% de
las células de mieloma múltiple1-3
– Menor expresión de las células CN
– Muy poca expresión o ninguna en los tejidos
normales
Administración de lenalidomida
(50 mg/kg)
Administración de elotuzumab
(1 mg/kg) o IgG1 de control
IgG1 de control
Elotuzumab
Lenalidomida + IgG1 de control
Elotuzumab + lenalidomidaVo
lum
en
de
l tu
mo
r (m
m3)
Día del estudio
600
400
300
200
100
0
500
14 28 35 4221
• Se cree que el elotuzumab trabaja principalmente
contra las células de mieloma mediante la CCDA
mediada por células CN1,2
• En un modelo de xenotrasplante en ratón
correspondiente al mieloma múltiple, la
combinación de elotuzumab + lenalidomida redujo
de manera significativa el volumen del tumor en
comparación con cualquiera de los dos fármacos
administrados solos4
Células plasmáticas normales Plasmacitoma
Linfoma
linfoplasmacítico
Células de mieloma
en la médula ósea
31
Supervivencia sin progresión (SSP) de
las cohortes de Fase II
10 mg/kg (n=36): 33 meses (IC del 95%:14.883-NA)20 mg/kg (n=37): 18.6 meses (IC del 95%: 12.912-32.361)Total (n=73): 25.8 meses (IC del 95%: 15.376-35.713)
En la cohorte de 10 mg/kg, la mediana de SSP fue de 33 meses
En la cohorte de 20 mg/kg, la mediana de SSP fue de 18 meses
Lonial et al. ASCO. 2013.
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Resumen de seguridad: los
inmunomoduladores en 2014
• Neuropatía
• TVP
• Mielosupresión
• Sarpullido
Talidomida
Lenalidomida
• TVP
• Mielosupresión
• Sarpullido
Pomalidomida
• Neutropenia con dosis ↑
• TVP
TVP = trombosis venosa profunda.
33
• La mielosupresión asociada a los inmunomoduladores exige detección y
control en las primeras etapas para evitar las infecciones y la interrupción
del tratamiento
El manejo de la mielosupresión
con inmunomoduladores
Cuando los neutrófilos: Recomendación:
Disminuyen a <500/mcL o NF (fiebre ≥38.5° C y CAN <1,000/mcL)
Vuelven a ≥500 por mcL
Interrumpir el tratamiento, seguir con un hemograma semanal
Reanudar el tratamiento con 3 mg diarios
Disminuyen a <500/mcLen ocasiones posteriores:
Vuelven a ≥500/mcL
Interrumpir el tratamiento
Reanudar el tratamiento con 1 mg < de la dosis previa
Manejo de la neutropenia en pacientes con mieloma que reciben
pomalidomida1
NF = neutropenia febril; CAN = conteo absoluto de neutrófilos.
1. Información de prescripción de Pomalyst® (pomalidomida). http://www.pomalystrems.com/pdf/POM_Full_PI.pdf. Consultado el 25 de
marzo de 2014.
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La trombosis en el mieloma:
factores de riesgo y prevención1
TEV = tromboembolia venosa; HBPM = heparina de bajo peso molecular.
1. Palumbo A, et al. Leukemia. 2008;22:414–423.
Factores de riesgo
individuales
• Edad
• Antecedentes de TEV
• Catéter venoso central
• Diabetes
• Infección
• Cardiopatía
• Inmovilidad
• Cirugía
• Trombofilia hereditaria
Factores de riesgo
relacionados con el mieloma
• Diagnóstico
• Hiperviscosidad
0 ó 1 factor de riesgo individual
presente: aspirina una vez al día
≥2 factores de riesgo
individuales o relacionados con
el mieloma: HBPM (enoxaparina
una vez al día) o dosis completas
de warfarina
35
La trombosis en el mieloma:
factores de riesgo y prevención (cont.)
• HBPM o dosis completas de warfarina, independientemente de otros factores de riesgo1
• En pacientes con bajos riesgos que reciben lenalidomida, la aspirina parece ser una tromboprofilaxis eficaz2
1. Palumbo A, et al. Leukemia. 2008;22:414–423. 2. Larocca A, et al. Blood. 2012;119:933–939.
Factores de riesgo relacionados con el tratamiento
• Dosis altas de dexametasona
• Doxorrubicina
• Quimioterapia con talidomida o lenalidomida (probable con todos los inmunomoduladores)
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Otros asuntos importantes de
seguridad/complementarios
Asunto: Recomendación:
Tratamiento protector de los
huesos1
• Bifosfonatos recomendados para todos los
pacientes con mieloma que reciben una
terapia primaria
Hidratación • Evaluar al paciente para ver si hay
deshidratación, asesorar sobre la ingesta de
líquidos e intervenir de manera agresiva para
corregirla
• Precaución: la hidratación excesiva puede
producir hiponatriemia
Problemas GI o nutricionales
con esteroides
• Asesorar a los pacientes sobre la necesidad
de mantener el peso
• Dieta rica en frutas y vegetales
• Ingesta de proteínas, evitar los dulces
concentrados y los carbohidratos
GI = gastrointestinal.
1. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Multiple Myeloma. V.2.2014. http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/myeloma.pdf.
Consultado el 16 de marzo de 2014.37
Comunicación: hable con el paciente
sobre los eventos adversos
En colaboración con un profesional de la enfermería:
• Hable sobre la posibilidad de toxicidad, como la neuropatía
periférica o la mielosupresión cuando se combinan los inhibidores
del proteasoma con los inmunomoduladores
• Hable sobre las opciones de tromboprofilaxis con
inmunomoduladores
• Profilaxis antibiótica con inhibidores del proteasoma
– Posiblemente para todos los pacientes con mieloma
• Recomendar y educar al paciente sobre estrategias no
farmacológicas para los eventos adversos/síntomas
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20
Martínez-López et al. Blood. 2011.
¿Constituye una cura funcional?
La cura con medicamentos viejos en el
régimen terapéutico PETHEMA:
¿Qué pasa con todos los clones?
39
PETHEMA = Programa para el Tratamiento de Hemopatías
Malignas ; EP = enfermedad progresiva.
Conclusiones
La definición del mieloma múltiple sintomático
está en evolución
El tratamiento agresivo sigue exigiendo una
inducción agresiva (3 medicamentos) y
consolidación con trasplante y mantenimiento
Las opciones en la recaída están aumentando,
y por ahora, no se usan con base en un
biomarcador
¡La inmunoterapia está en camino!
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21
Gracias a:Jonathan Kaufman
Ajay Nooka
Charise Gleason
Danni Cassabourne
Melanie Watson
L.T. Heffner
Donald Harvey
Colleen Lewis
Amelia Langston
Claire Torre
Y. Gu
S-Y Sun
Jing Chen
Fadlo Khuri
Anand Jillella
Leon Bernal
Larry Boise
Cathy Sharp
Kenisha Baron
y el equipo de
investigación clínica
IMS
Golfers Against Cancer
T.J. Martell Foundation
y muchos otros que
forman parte del Equipo de
Células B
Los pacientes y sus familias
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Sesión de preguntas y respuestas
Las diapositivas del orador se pueden descargar enwww.LLS.org/programas
La vida con mielomaEl manejo de los efectos secundarios y la calidad de vida
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Sesión de preguntas y respuestas
Las diapositivas del orador se pueden descargar en www.LLS.org/programas
La Sociedad de Lucha contra la Leucemia y el Linfoma (LLS, por sus siglas en inglés) ofrece:
• Sesiones de conversación (chats) semanales en directo por Internet, que ofrecen un foro
amigable para compartir experiencias.
PÁGINA WEB: www.LLS.org/chat (los chats se realizan en inglés)
• El Programa de Asistencia para Copagos ofrece ayuda económica a los pacientes con cáncer
que reúnen los requisitos para ayudarlos con los gastos relacionados con el tratamiento y las
primas de seguro médico. Los pacientes pueden presentar su solicitud de inscripción por
Internet o llamando a un especialista del programa por teléfono.
PÁGINA WEB: www.LLS.org/copagos
TELÉFONO DE LLAMADA GRATUITA: (877) 557-2672
• Para obtener más información sobre los tipos de cáncer de la sangre y otros programas de
LLS, comuníquese con un Especialista en Información de LLS.
TELÉFONO DE LLAMADA GRATUITA: (800) 955-4572 (se habla español)
CORREO ELECTRÓNICO: [email protected]
La vida con mielomaEl manejo de los efectos secundarios y la calidad de vida