La diabetes mellitus es una de las primeras causasde ceguera y de nefropata y uno de los principalesfactores de riesgo de enfermedad cardiovascular.En la diabetes de tipo 1 y de tipo 2 una regulacinestricta de la glucemia reduce las complicacionesmicrovasculares y macrovasculares.1-3 En ladiabetes de tipo 1 es necesario tratamientointensivo con insulina. En la diabetes de tipo 2 lainsulinoterapia est indicada cuando la respuestaa la dieta y a los hipoglucemiantes orales esinsuficiente y, de manera transitoria, durante lagestacin y la lactancia, as como en situacionesde estrs o de enfermedad intercurrente.

Desde la introduccin de la insulina hace ms de80 aos se han desarrollado numerosos tipos deinsulinas, de diferente duracin de accin. Inicial-mente las insulinas eran obtenidas de ganadobovino o porcino. A partir de los aos ochenta secomercializaron las primeras insulinas con estruc-tura exactamente igual que la humana (insulinashumanas), que son obtenidas de cultivos debacterias por procesos biotecnolgicos. Con estatecnologa, en los ltimos 10 aos se han desarro-llado los denominados anlogos de la insulina(humana), que tienen perfil farmacocintico

adaptado a diferentes necesidades (vase la figura1).4 Este amplio abanico de insulinas, no obstante,junto con la retirada del mercado de diferentespresentaciones,5 ha aadido complejidad al trata-miento de la diabetes y puede generar confusionespor intercambio entre los diferentes tipos de insu-linas. Pueden encontrar una lista de insulinasretiradas en http://www.icf.uab.es/bg_annexes

La insulinoterapia intensiva se basa en la adminis-tracin de insulina de duracin intermedia o lentams insulina rpida antes de las comidas principa-les, con el fin de producir niveles similares a losproducidos por la secrecin fisiolgica de insulinaen individuos no diabticos. Sin embargo, la insulinarpida humana por va subcutnea tiene un iniciode accin lento y la concentracin mxima seproduce 2 h despus de su administracin; estoobliga a administrarla 30-45 min antes de lascomidas, con el fin de que su nivel mximo coincidacon el pico de glucemia postprandial. Adems, seha sugerido que su semivida de eliminacin esdemasiado larga (6-8 h) y por este motivo aumentael riesgo de hipoglucemia postprandial.

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Anlogos de la insulina rpida

Vol. 19, n. 3

mayo - junio 2006

glargina

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

horas

aspart, lispro

regularNPH

Co

nce

ntr

aci

n r

elat

iva

Figura 1. Perfiles aproximados de concentraciones plasmticas de la insulina y sus anlogos.Adaptado de Hirsch IB.4

La insulina lispro (Humalog), la insulina aspart(Novorapid) y la insulina glulisina son insulinasde accin corta anlogas de la insulina rpidahumana, de la que se diferencian por modifica-ciones en la secuencia de aminocidos quedeterminan que su absorcin sea ms rpida. Losanlogos de accin corta tienen un inicio de accinms rpido, un pico de concentraciones plasm-ticas ms alto y precoz, y una duracin de accinms breve que la insulina rpida humana (vasela tabla 1). Estas caractersticas permiten adminis-trarlas justo antes de las comidas, a diferencia dela insulina rpida. Es preciso asegurarse que elpaciente entiende que las nuevas insulinas seadministran justo antes de las comidas, y no mediahora antes.6

En los ensayos clnicos comparativos entre lainsulina lispro y la insulina rpida humana, en untotal de 4.000 pacientes con diabetes de tipo 1 yde tipo 2, los picos de glucemia postprandial fueroninferiores en los pacientes tratados con insulinalispro, pero no se observaron diferencias significati-vas en el valor de hemoglobina glicosilada (HbA1c).7

La frecuencia de episodios de hipoglucemia hasido ligeramente inferior con la insulina lispro quecon la insulina rpida. En un ensayo clnico cruzadoen 1.008 pacientes con diabetes de tipo 1, seobserv una reduccin de un 12% de los episodiosde hipoglucemia con insulina lispro (de 7,2 a 6,4episodios a los 30 das). En otro ensayo en pacien-tes con diabetes de tipo 1 bien compensados, elnmero de episodios de hipoglucemia grave fueinferior con la insulina lispro, aunque la frecuenciaglobal fue similar en ambos grupos. En unmetaanlisis de ocho ensayos clnicos en un totalde 2.576 pacientes con diabetes de tipo 1, la

frecuencia de episodios de hipoglucemia gravefue de un 3,1% en los pacientes tratados coninsulina lispro en comparacin con un 4,4% coninsulina rpida.8 No se observaron diferencias enlos episodios de hipoglucemia en los pacientescon diabetes de tipo 2, ni tampoco en otros efectosadversos.

La insulina aspart tiene caractersticas farmacocin-ticas similares a las de la insulina lispro. En ladiabetes de tipo 1, en dos ensayos clnicos abiertosde seis meses de duracin en un total de 1.952pacientes, la insulina aspart justo antes de lascomidas se asoci a valores medios de glucemiapostprandial ligeramente inferiores a los obtenidoscon insulina rpida humana 30 min antes de lascomidas.9,10 La concentracin de HbA1c tambinfue ligeramente inferior en los tratados con insulinaaspart. En la diabetes de tipo 2, en dos ensayosen 231 y 182 pacientes no se observaron diferen-cias entre los dos tipos de insulinas.11 En unpequeo ensayo comparativo no ciego entreinsulina aspart e insulina lispro en 146 pacientesdiabticos de tipo 1 no se observaron diferenciasen las glucemias postprandiales ni en lasconcentraciones de HbA1c.12

En cuanto a los efectos adversos, en uno de losensayos en diabetes de tipo 1 la frecuencia dehipoglucemia nocturna grave fue inferior coninsulina aspart (1,3%) que con la rpida (3,4%) ytambin la frecuencia de episodios postprandialestardos (1,8% y 5%). No se observaron diferenciasen otros efectos adversos (reacciones alrgicas oinmunitarias).

Los resultados de una revisin sistemtica recientede 42 ensayos clnicos comparativos entre los

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Tabla 1. Farmacocintica de la insulina y sus anlogos.

Tipo de insulina Nombre comercial (presentacin) Inicio de accin Accin mxima Duracin del efecto

Rpidas

regular Actrapid (vial, plumas) 30-60 min 2-3 h 6-8 h

Humulina regular(vial)

lispro Humalog (vial, plumas) 5-15 min 30-90 min 4-6 h

aspart Novorapid (plumas) 5-15 min 30-90 min 4-6 h

Lentas

NPH (isofnica) Humulina NPH (vial, plumas) 2-4 h 4-10 h 12-18 h

Insulatard (vial, plumas)

glargina Lantus (vial, cartuchos, plumas) 1-2 h 4-5 h 20-24 h

detemir Levemir (plumas) 1-2 h 6-8 h 12-20 h

Bifsicasa

lispro 25% + NPL 75% Humalog Mix25 (plumas)

lispro 50% + NPL 50% Humalog Mix50 (plumas)

aspart 30% + aspart protamina 70% NovoMix 30 (plumas)

a Contienen un anlogo de la insulina rpida y una insulina de accin ms lenta.

anlogos de accin corta de la insulina y la insulinaregular, en un total de 7.933 pacientes diabticos,confirmaron que los anlogos slo aportan unamejora discreta en la regulacin de la glucemiaen los pacientes adultos con diabetes de tipo 1(una diferencia en la HbA1c de 0,12%), pero noson mejores en los de tipo 2. No se observarondiferencias significativas en la frecuencia globalde hipoglucemia.13

La insulina glulisina tiene caractersticas farmacoci-nticas similares a las de la insulina lispro. En unensayo clnico abierto en 672 adultos con diabetesde tipo 1 tratados con una dosis diaria de insulinaglargina, la adicin de insulina glulisina tuvo un efectosimilar al de la insulina lispro en la regulacin de laglucemia segn la HbA1c.14 Tres estudios en pacientesdiabticos de tipo 1 o 2 han mostrado que la insulinaglulisina tiene un efecto sobre las cifras de HbA1csimilar a la insulina humana regular. Su perfil deefectos adversos tambin es similar al de la lispro,aunque con menor experiencia de uso. En el conjuntode los ensayos, que duraron de tres meses a un ao,no se hallaron diferencias significativas en la propor-cin de pacientes que presentaron hipoglucemiagrave entre los grupos tratados con insulina glulisinao con otro anlogo de accin rpida, o bien coninsulina regular (aproximadamente un 10,6% en lade tipo 1 y un 3,1% en la de tipo 2).

La insulina glargina (Lantus) y la insulina detemir(Levemir) son dos anlogos de la insulina humanade larga duracin (vase la tabla 1). Las modifica-ciones en la secuencia de aminocidos dan lugar auna duracin de accin ms prolongada y un efectohipoglucemiante ms constante que el de la insulinaNPH. La glargina tiene una duracin de accin de20-24 h y se puede administrar en dosis nica diariaen vez de las dos que se necesitan con la NPH. Lamenor duracin de la detemir (12-20 h) hace que sepuedan ser necesarias dos inyecciones al da.

En los ensayos clnicos en pacientes con diabetesde tipo 1 (en unos 1.800 adultos y 349 nios) nose han observado diferencias significativas en la

concentracin de HbA1c entre los pacientestratados con insulina glargina (una vez al da) ylos tratados con insulina NPH (una o dos veces alda).15 Sin embargo, los tratados con insulinaglargina presentaron una menor glucemia en ayunasy una menor incidencia de episodios de hipoglu-cemia nocturna y de hipoglucemia grave, aunquesin significacin estadstica. En los ensayos clnicosen ms de 3.000 pacientes con diabetes de tipo2, la mayora tratados tambin con un antidiabticooral, la HbA1c media tampoco fue diferente entrelos tratados con insulina glargina y los tratadoscon insulina NPH. No obstante, en la mayora delos estudios los episodios de hipoglucemia sinto-mtica fueron significativamente menos frecuentescon insulina glargina. La insulina glargina se puedeadministrar por la maana o por la noche.

El perfil de efectos adversos a corto plazo de lainsulina glargina es similar al de la NPH, pero eldolor en el punto de inyeccin es ms frecuente.No se conoce su seguridad a largo plazo.16 Porotra parte, a diferencia de las dems insulinas deaccin prolongada, la solucin de insulina glarginaes transparente como la de insulina regular y lasde los anlogos de accin rpida, y hay que advertiral paciente con el fin de evitar la posible confusinentre ellas. Adems, contrariamente a las demsinsulinas de accin prolongada, que pueden sermezcladas en la misma jeringa con una insulinarpida o un anlogo de accin rpida, la insulinaglargina no se puede mezclar porque podraprecipitar y se modificara su cintica.

La insulina detemir es otro anlogo de la insulinahumana de accin prolongada. En comparacincon la insulina glargina, tiene una menor duracinde accin. En pacientes con diabetes de tipo 1son necesarias dos inyecciones diarias. En ensayosclnicos en ms de 3.000 pacientes con diabetesde tipo 1 y de tipo 2, la insulina detemir ha mostradoun efecto sobre la HbA1c similar al de la insulinaNPH o la glargina.17 En algunos estudios los epi-sodios de hipoglucemia nocturna han sido menosfrecuentes con insulina detemir que con insulinaNPH. No obstante, la incidencia de episodios dehipoglucemia grave fue similar.18

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Anlogos de accin prolongada

Los anlogos se designan por las modificaciones en la secuencia de aminocidos en la molculade insulina.

En la insulina lispro se ha modificado el orden de los aminocidos prolina-lisina en las posiciones 28 y 29 de la cadena B (lys-pro).

En la aspart se ha sustituido la prolina por cido asprtico en la posicin 28 de la cadena B.

En la glulisina se ha sustituido la asparagina por lisina en la posicin 3 de la cadena B, y la lisina porglutamato en la posicin 29.

En la glargina se ha sustituido la asparagina por glicina en la posicin 21 de la cadena A de la insulina, yse han aadido dos molculas de arginina en la posicin 30 de la cadena B.

En la detemir se ha eliminado el aminocido terminal de la posicin 30 de la cadena B y se ha aadidoun cido graso en la posicin 29.

El perfil de efectos adversos a corto plazo de lainsulina detemir es similar al de la NPH, excepto quela detemir producira menos aumento de peso. Encambio, las reacciones en el punto de la inyeccinhan sido ms frecuentes con detemir. No se conocensus efectos adversos a largo plazo. Al igual que conla insulina glargina, el aspecto claro de la solucinde insulina detemir puede facilitar que se la confundacon las insulinas de accin rpida (insulina humanaregular o un anlogo de accin rpida).

En los ltimos aos se han comercializado diferen-tes anlogos de la insulina, a la vez que se ibanretirando las insulinas bovinas, porcinas y humanas.Esta situacin puede ser motivo de confusin, es unproblema para los pacientes que estaban bienestabilizados con las antiguas insulinas, puede causarefectos indeseados y encarece el tratamiento.

Los anlogos de accin rpida tienen ventajasdiscretas en la mayora de los pacientes diabticos.La insulina lispro y la aspart han mostrado unaeficacia similar a la insulina rpida humana y sepueden administrar justo antes de las comidas. Seasocian a una menor incidencia de hipoglucemiagrave. Su coste es superior. Pueden ser tiles enlos pacientes con diabetes de tipo 1 con hipogluce-mias frecuentes, o bien cuando se consideraimportante flexibilizar su administracin en relacincon las comidas.

Los anlogos de accin prolongada, insulina glar-gina y detemir, tienen una eficacia similar a lainsulina NPH pero, a diferencia de la insulina NPH,se pueden administrar en una dosis nica, sobretodo la insulina glargina. Se asocian a una menorincidencia de hipoglucemia nocturna. No obstante,son dos a tres veces ms caros. Se pueden consi-derar alternativas a la NPH en los pacientes condiabetes de tipo 1 o 2 que presenten episodiosfrecuentes de hipoglucemia.

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11 The European Agengy for Evaluation of Medicinal Products.Insulin aspart, Novorapid. CPMP/2727/99.http://www.emea.eu.int/humandocs/Humans/EPAR/novorapid/novorapid.htm

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13 Plank J, Siebenhofer A, Berghold A, et al. Arch Intern Med2005;165:1.337-44.

14 European Medicines Agency. CHMP. European Public Assessment Report (EPAR). Scientific discussion. Apidra.23 de junio de 2005.http://www.emea.eu.int/humandocs/Humans/EPAR/apidra/apidra.htm

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Conclusiones

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Comit de redaccin C Aguilera, A Agust, M Bosch, I Dans, R Llop.

Comit editorial JM Arnau, D Capell, JM Castel, G Cereza, E Diogne, A Figueras, I Fuentes, L Ibez, JR Laporte,C Pedrs, D Rodrguez, A Vallano, X Vidal.

Colaborador especialista Jordi Mesa.

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