betacbloqueantes&en&la&cirrosis: ¿desde&cuando&yhasta&...

Rafael BañaresHospital General Universitario Gregorio Marañón/IISGM

CiberehdFacultad de Medicina. Universidad Complutense

Madrid

Beta-Bloqueantes en la Cirrosis:¿desde cuando y hasta cuando?

Una visión cinematográfica

• El actor principal• Los Betabloqueantes

• El guión• La Historia Natural de la Cirrosis

• La película• Desde Cuando y Hasta Cuando

Una visión cinematográfica• El actor principal• Los Betabloqueantes

• El guion• La Historia Natural de la Cirrosis


Efectos relevantes de los beta-bloqueantes en la Cirrosis (“o como le va el papel al actor”)

El Corazón

El lecho vascular hepático

El Flujo sanguíneoesplácnico

El Riñón

La circulaciónsistémica

↓ flujo sanguíneo esplácnicosecundario a vasoconstricciónesplácnica y ↓ gasto cardíaco

↓ presión portal

↓ flujo sanguíneos esplácnico yporto-colateral

↓ flujo y presión variceal

Mejoría de la integridad de la barrera intestinal

↓ traslocación bacteriana, ↓ estado inflamatorio

Efectos hemodinámicos

Efectos no hemodinámicos

Consecuencia deseable: ↓ hemorragia y mortalidad por hemorragia

Consecuencia deseable: ↓ PBE y mortalidad no relacionada con hemorragia

β-bloqueantes

Gastocardíaco

↓ Flujo → ↓ presiónporto-colaterales (varices)

Vasoconstricción (resistencia arteriolar)

esplácnica

Vasoconstricción colaterales porto-sistémicas (varices)

Necesidad de utilizar betabloqueantes no cardioselectivos en la cirrosis

Flujo sanguíneoesplácnico

Presión portal(GPVH)

bloqueo β-1 bloqueo β-2

El efecto beneficioso de los β-bloqueantes en la presión y el flujo variceal es mayor que su efecto reductor de la presión

portal

GPVH Presión variceal

Flujo vena ácigos

F Feu et al. Hepatology 1993

Efectos relevantes de los beta-bloqueantes en la Cirrosis (“o como le va el papel al actor”)

↓ flujo sanguíneo esplácnicosecundario a vasoconstricciónesplácnica y ↓ gasto cardíaco

↓ presión portal

↓ flujo sanguíneos esplácnico yporto-colateral

↓ flujo y presión variceal

Mejoría de la integridad de la barreraintestinal↓ traslocación bacteriana/PBE,↓ estado inflamatorio

Efectos hemodinámicos Efectos no hemodinámicos

Mecanismos del efecto beneficioso de los β-bloqueantes en la cirrosis

Consecuencia: ↓ hemorragia ymortalidad por hemorragia

• ↓ presión portal(por ↓ flujo sanguíneo esplácnico secundario avasoconstricción esplácnica y ↓ gasto cardíaco)

• ↓ flujo y presión variceal(por ↓ flujo sanguíneos esplácnico yporto-colateral)

Consecuencia: ↓ PBE ymortalidad no relacionada con hemorragia

• ↓ traslocación bacteriana/PBE,↓ estado inflamatorio

(por mejoría de la integridad de la barreraintestinal)

Efectos hemodinámicos Efectos no hemodinámicos

Tránsitointestinal

%

Cen

tro g

eom

étric

o

M Pérez-Páramo et al. Hepatology 2000

Sobrecrecimiento bacteriano intestinal

Placebo Propranolol Placebo Propranolol

p<0.01p<0.01

%

Traslocaciónbacteriana a GLM

Placebo Propranolol

p<0.01

Los β-bloqueantes aceleran el tránsito intestinal y reducen el sobrecrecimiento y la traslocación bacteriana

en ratas con cirrosis

Modificado de U Thalheimer et al. Gastroenterology 2007

Efecto de β-bloqueantes Respondedores No-respondedores

GPVH ↓ >20% o <12 mmHg Sí No

↓ flujo sanguíneo vena ázigos Sí Sí

↓ presión variceal Sí Sí

↓ infección bacteriana Sí Sí

El efecto beneficioso de los β-bloqueanteses superior a su efecto reductor de la presión portal

Mecanismos fisiopatológicos

El actor parece bastante bueno

Una visión fisiopatológica de la progresión de la hepatopatía crónica

De la lesión crónica a la fibrosis significativa

Enf Hepáticacrónica avanzada

Cirrosiscompensada

Cirrosisdescompensada

Daño crónico tisular, inflamación, fibrogénesis

Hipoxia tisular, angiogénesis

Hipertensión portal, carcinogénesis

Fracaso parenquimatoso

Enfermedad sistémica

Trasplante hepático

• No traslocación bacteriana • No ↑ actividad sistema nervioso simpático • Reserva cardiaca compensadora intacta

βB = supervivencia βB↑ supervivencia:↓ hemorragia variceal↓ traslocación bacteriana

βB ↓ supervivencia:↓ reserva cardiaca compensadora (→ ↓ perfusión tisular → SHR)

Reserva cardiaca

Ventanaabierta

Ventanacerrada

Mortalidad

Cirrosisprecoz

Cirrosis descompensada(varices medianas-grandes)

Cirrosis terminal(ascitis refractaria)

Traslocaciónbacteriana intestinal

Actividad sistemas renina-aldosterona y nervioso simpático

Hipótesis de la ventana: Los β-bloqueantes mejoran la supervivencia sólo durante un periodo de la cirrosisA Krag, R Wiest, A Albillos, L Gluud. Gut 2012

• ↑ riesgo traslocación bacteriana • ↑ actividad sistema nervioso simpático • Reserva cardiaca compensadora intacta: presión arterial y perfusión tisular protegidas

• ↑ riesgo traslocación bacteriana • Estimulación máxima del sistema nervioso simpático • Daño en la reserva cardiaca compensadora

• No traslocaciónbacteriana

• No ↑ actividad sistema nervioso simpático

• Reserva cardiaca compensadora intacta

Reserva cardiaca

Mortalidad

Cirrosisprecoz





Historia natural de la cirrosis y escenarios para el uso de los β-bloqueantes: Bases para la Hipótesis de la ventana

A Krag, R Wiest, A Albillos, L Gluud. Gut 2012

• ↑ riesgo traslocaciónbacteriana

• ↑ actividad sistema nervioso simpático

• Reserva cardiaca compensadora intacta: presión arterial y perfusión tisular

protegidas

• ↑ riesgo traslocaciónbacteriana

• Estimulación máxima del sistema nervioso simpático • Descenso de la reserva cardiaca compensadora

Efectos de los BB enla cirrosis compensada

Efectos de los BB enla cirrosis descompensada

• No traslocaciónbacteriana • No ↑ actividad sistema nervioso simpático • Reserva cardiaca compensadora intacta

Reserva cardiaca

Ventanaabierta

Ventanacerrada

Mortalidad

Cirrosisprecoz





Hipótesis de la ventana: Los β-bloqueantes mejoran la supervivencia sólo durante un periodo de la cirrosisA Krag, R Wiest, A Albillos, L Gluud. Gut 2012



Profilaxis pre-primaria

GPVH >10 mmHg

0

-20

-15

% de cambio

GPVH <10 mmHg

El propranolol reduce menos el GPVH en pacientes sin hipertensión portal significativa (GPVH <10 mmHg)

0

-3

-1.5

mmHg de cambio

P<0.01

P<0.01

Grupo GPVH <10

(n = 50)

Grupo GPVH ≥10 sin varices

(n = 79)

Grupo GPVH ≥10 con varices pequeñas(n = 114)

Presión arterial media (mmHg) 94 ± 12 97 ± 12 96 ± 12

Índice cardiaco (L/min.m2) 2.8 ± 0.5 3.1 ± 0.8* 3.4 ± 1.0*

Resistencia vascular sistémica (dyn.s.cm-5) 1475 ± 358 1508 ± 451 1248 ± 395 #

C Villanueva et al. Hepatology 2015

Falta de eficacia del timolol en la prevención del desarrollo

de varices

Influencia del grado de hipertensión portal basal en el

desarrollo de varices

Groszmann et al. NEJM 2005

El uso de betabloqueantes (timolol) no previene el desarrollo de varices en la cirrosis

No está todo perdido para los betabloqueantes en la enfermedad precoz: Estudio Predesci

(Villanueva et al. AASLD 2016)

HR: 0.51, 95%CI: 0.27-‐0.97P= 0.041 (Gray Test)

A B

HR: 0.60, 95%CI: 0.33-‐1.12P= 0.11 (log-‐Rank)

PROBABILITY OF SURVIVAL WITHOUT DECOMPENSATION

PROBABILITY OF DECOMPENSATION OR DEATH (NON-‐LIVER RELATED DEATH AS

COMPETING EVENT)

• No traslocaciónbacteriana • No ↑ actividad sistema nervioso simpático • Reserva cardiaca compensadora intacta

Reserva cardiaca

Mortalidad

Cirrosisprecoz





Historia natural de la cirrosis y escenarios para el uso de los β-bloqueantes: Bases para la Hipótesis de la ventanaA Krag, R Wiest, A Albillos, L Gluud. Gut 2012

• ↑ riesgo traslocaciónbacteriana • ↑ actividad sistema nervioso simpático • Reserva cardiaca compensadora intacta: presión arterial y perfusión tisular protegidas


Profilaxis primaria Profilaxis secundaria

Metanálisis de ligadura frente a betabloqueantes en la profilaxis del primer episodio de hemorragia

Menor incidencia de primera hemorragia con LEB. ¡¡Seguimiento no prolongado!!

Efecto no observado en los mejores estudios

Metanálisis de ligadura frente a betabloqueantes en la profilaxis del primer episodio de hemorragia

Idéntica mortalidad

β-bloqueantes en la prevención del resangrado variceal478 pacientes, 12 ensayosSeguimiento medio, 2 años

Libres de resangrado

B Bernard et al. Hepatology 1997

Supervivencia

Análisis de sensibilidadMayor eficacia en pacientes graves

• Pero nadie usa los β-bloqueantes de forma aislada• Dicho de otro modo: • ¿Es útil combinar β-bloqueantes con la ligadura endoscópica?

Odds ratioCI 95%

1

Child An=82 (44/38)

Favorececombinación

Favorecemonoterapia

0 0.5 2 4

0.83 (0.55-1.26)

Child B-Cn=316 (174/142)Globaln=398

P = 0.04

P = 0.9

P = 0.38

MOR heterogeneity= 1.4Interaction= 0.006

Child An=105 (51/54)

0.43 (0.27-0.67)


P = 0.04

P = 0.002

P = <0.001

MORheterogeneity=1.2Interaction= 0.3

EVL +bB

EVL

50Global

25

0

%

33%

17%

EVL

Child A

21%

5%

EVL

Child B-C

37%

21%

bB +LEB

bB

50Global

25

0

40%37%

bB

Child A48%

bB +LEB

26%

bB

Child B-C

38%

bB +LEB

39%

EVL +bB

EVL +bB

β Bloq vs. LEB+ β Bloq

LEB vs. LEB + β BloqStudies: Ahmad09, GPagan09, Lo09

Studies: Lo00, Peña05, Ahmad09, Kumar09

Relevancia del β-bloqueante en la prevención del resangrado

Relevancia del β-bloqueante en la mortalidad

1

Child An=82 (44/38)

Favorececombinación

Favorecemonoterapia

0 0.5 2 4

1.09 (0.67-1.78)


P = 0.14

P = 0.31

P = 0.71

MOR heterogeneity=1.0Interaction= NS

Odds ratioCI 95%

bB +LEB

bB

Global

20%22%

bB

Child A

16%

bB +LEB

5%

bB

Child B-C

21%

bB +LEB

26%30

15

0

%

Estudios: Ahmad09, GPagan09, Lo09

β Bloq vs. LEB+ β Bloq

Child An=105 (51/54)

0.46 (0.25-0.85)

Child B-Cn=316 (156/160)

Globaln=421

P = 0.9

P = 0.009

P = 0.013

MOR heterogeneity=2.03Interaction= 0.3

30Global

15

0

%16%

8%

Child A

4% 4%

Child B-C

20%

10%

LEB+bB

LEB EVL EVL LEB+bB

LEB+bB

Estudios: Lo00, Peña05, Ahmad09, Kumar09

LEB vs. LEB + β Bloq

M Senzolo et al. Liver Int 2009

Meta-análisis de 3 RCTs y 3 estudios retrospectivos644 pacientes

Favorecepropranolol

Favorece control

0.42 (0.26-0.70)0.41 (0.27-0.54)

↓ Riesgo 12% (IC 5.5-18)

Los β-bloqueantes disminuyen el riesgo de desarrollar PBE en la cirrosis

• No traslocación bacteriana • No ↑ actividad sistema nervioso simpático • Reserva cardiaca compensadora intacta

Reserva cardiaca

Mortalidad

Cirrosisprecoz





Historia natural de la cirrosis y escenarios para el uso de los β-bloqueantes: Bases para la Hipótesis de la ventanaA Krag, R Wiest, A Albillos, L Gluud. Gut 2012



Supervivencia Predictores independientes de muerte

meses Hazard ratio

151 pacientes con cirrosis y ascitis refractaria

T Sersté et al. Hepatology 2010

¡Qué difícil es crear y qué fácil es destruir!Saturno devorando a su hijo

SersteHepatology 2010

MandorferGastro2014

LeitheadGut2014

BossenHepatology2016

MookerjeeJ Hepatol2016

BB No BB BB No BB BB No BB BB No BB BB No BB

Pacientes 77 74 245 362 159 163 562 636 164 185

Población Ascitis refractaria

Ascitis ±PBE

Ascitis en lista espera TH

3 RCT satavaptán en ascitis

ACLF

Ascitis refractaria (%)

100 100 ? 35 37 46 53 ?

Varices (%) 100 4 90 62 ? ? ? ? ?

Hemorragia previa (%) ? ? 18 15 40 25 30 13 43 17

MELD basal 19 19 21 20 17 16 12 11 27 29

PAM (mmHg) 103 123 83 77 89 86 85 83 79 78

Muerte (%) 82 46

Ascitis38 50

22 29 24 27 25 34Después PBE53 34

Conclusión Nocivos

Beneficiosos en ascitis Beneficiosos,

incluso en ascitis refractaria

Neutra Beneficiosos en ACLFNocivos en

episodio de PBE

Efecto de los β-bloqueantes en la cirrosis con ascitis

A Albillos et al. Hepatology 2016


MandorferGastro2014

Leithead Gut2014




Pacientes 77 74 245 362 159 163 562 636 164 185


Ascitis ±PBE


3 RCT satavaptánen ascitis

ACLF

Ascitis refractaria (%) 100 100 ? 35 37 46 53 ?

Varices (%) 100 4 90 62 ? ? ? ? ?


MELD basal 19 19 21 20 17 16 12 11 27 29

PAM (mmHg) 103 123 83 77 89 86 85 83 79 78

Muerte (%) 82 46

Ascitis38 50

22 29 24 27 25 34Después PBE53 34

Conclusión Nocivos

Beneficiosos en ascitis Beneficiosos,

incluso en ascitis refractaria


episodio de PBE




MandorferGastro2014

Leithead Gut2014




Pacientes 77 74 245 362 159 163 562 636 164 185


Ascitis ±PBE



ACLF


Varices (%) 100 4 90 62 ? ? ? ? ?


MELD basal 19 19 21 20 17 16 12 11 27 29

PAM (mmHg) 103 123 83 77 89 86 85 83 79 78

Muerte (%) 82 46

Ascitis38 50

22 29 24 27 25 34Después PBE53 34

Conclusión Nocivos

Beneficiosos en ascitis

Beneficiosos, incluso en ascitis refractaria


episodio de PBE


Situación Clínica Recomendaciones

Descompensación con ascitis. No hemorragia previa

Evaluación para trasplanteEvaluar Varices/Iniciar Profilaxis primaria con BB o ligaduraNo utilizar carvedilolNo utilizar dosis altas de propranolol

Vamos a contar la película a un amigo

Situación Clínica Recomendaciones Descompensación con Ascitis. No hemorragia previa

Evaluación para trasplante

Evaluar Varices/Iniciar Profilaxis primaria con BB o ligaduraNo utilizar carvedilolNo utilizar dosis altas de propranolol

Descompensación con ascitis. Hemorragia previa

Ligadura y betabloqueantesLa ascitis no es una contraindicación para BBNo utilizar carvedilol/No utilizar dosis altas de propranololSi hay inestabilidad hemodinámica: Suspender BB y considerar su reintroducción cuando desaparezcaSi hay recidiva hemorrágica, considerar TIPS




Descompensación con Ascitis. Hemorragia previa

Ligadura y betabloqueantesLa ascitis no es una contraindicación para BBNo utilizar carvedilolNo utilizar dosis altas de propranololSi hay inestabilidad hemodinámica: Suspender BB y considerar su reintroducción cuando desaparezcaSi hay recidiva hemorrágica, considerar TIPS

Hipotensión o intolerancia a BBAtención a la Historia de Hemorragia

Diagnóstico de la hipotensiónReducción de dosis de BBCambiar de carvedilol a propranololProfilaxis primaria: LigaduraProfilaxis secundaria: Intentar mantener BB a dosis más bajas




Descompensación con Ascitis. Hemorragia previa

Ligadura y betabloqueantesLa ascitis no es una contraindicación para BBNo utilizar carvedilolNo utilizar dosis altas de propranololSi hay inestabilidad hemodinámica: Suspender BB y considerar su reintroducción cuando desaparezcaSi hay recidiva hemorrágica, considerar TIPS

Hipotensión o intolerancia a BB Diagnóstico de la hipotensiónReducción de dosis de BBCambiar de carvedilol a propranololProfilaxis primaria: LigaduraProfilaxis secundaria: Intentar mantener BB a dosis más bajas

Ascitis refractaria Interrumpir o reducir BB si: i) PAS<90 mmHg ii) Creatinina>1,5 mg/dL iii) Na<130 mEq/LNo carvedilolProfilaxis primaria: LigaduraProfilaxis secundaria: Intentar mantener BB a dosis más bajasEvaluar para TIPS

betacbloqueantes&en&la&cirrosis: ¿desde&cuando&yhasta&...

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