Benzodiacepinas.

Dr. Rodrigo Mondragón R1A.

Principal neurotransmisor de tipo inhibitorio.

• Ionotrópico (GABAa)

• Metabotrópico (GABAb)

• Superfamilia de canales iónicos activados por

ligando, (nicotínicos para acetilcolina, receptores

ionotrópicos para glutamato, glicina y 5HT3).

• Cinco subunidades distintas, que, al ensamblarse,

forman un poro o canal específico para Cl– o

HCO3–.

• 16 subunidades distintas para los receptores

GABAA: α1-6, β1-3, γ1-3, δ, ε, π y θ, β(agonista)

• Receptor GABA-adrenérgico

Historia.• 1955.- Sternbach sintetizó clordiazepóxido.

• 1957.- efecto hipnotico en rohedores.

• 1959.- Diacepam (1965 IV)

• 1960.- Via Oral.

Historia.

• 1961.- Oxazepam por Bell

• 1971.- Lorazepam (cloro`2),

Barnett y Fiore, Milán.

• 1976 .- Walser y cols. Midazolam(soluble).

• 1977.- Receptor específico.

Características Fisicoquímicas.

Moleculas pequeñas y solubles en agua.

• Diazepam: 5mg (0.4ml propilenglicol, 0.1 ml de

tanol, 0.015 alcohol bencílico y benzoato de sodio

en agua, pH 6.2-6.9).

• Lorazepam: 2-4 mg/ml (0.18 ml polienglicol , alcohol

bencílico 2%).

• Midazolam: 1-5 mg ml (cloruro sódico 0.8% y

edetato disódico al 0.01% , alcohol bencílico 1%,

pH 3.5).

Metabolismo.Oxidación

Microsoma

Hepátical

•N-dealquilación

Conjugación •Glucoronido.

Diazepam y midazolam sufren oxidación-reducción, reacciones fase I hepática.

Anillo imidazol

Grupo metileno.

Lorazepam : menos afectado por enzimas y citocromo P54.

•Diazepam

•Oxazepam.

•Desmetildiazepam.

•Prolongación del efecto del fármaco

Pacientes con IR

Riñon

Hidroximi-dazolam

Midazolam

Lorazepam

5

metabolitosGucoronido

Soluble

En aguaRiñon.

Farmacocinética.• En anestesia se usan tres BZD, y de acuerdo a su

duración:

1. Corta: Midazolam.

2. Intermedia: Lorazepam.

3. Larga: Diazepam.

Se ajustan a modelos tripartamentales.

Aclaramiento.• Midazolam: 6-11 mg/kg/min.

• Lorazepam: 0.8-1.8 ml/kg/min.

• Diazepam: 0.2-0.5 ml/kg/min.

• El despertar de midazolam y después de infusión

prolongada es mucho más rápido.

v

Factores externos.• Edad.

• Sexo.

• Raza.

• Inducción enzimática.

• Enfermedades hepáticas.

• Enfermedades renales.

• Obesidad.

Farmacodinámia.Todas las BZD cuentan con propiedades:

• Hipnóticas.

• Sedantes.

• Amnésicas.

• Anticonvulsionantes.

• Relajantes musculares centrales.

• Gran unión y afinidad por el receptor, así como

saturable.

Lorazepam Midazolam Diazepam

• Las propiedades de sedación, amnesia

anterógrada y anticonvulsivantes estan mediadas

por el receptor GABAα1

• Ansiolíticas y de relajación muscular por GABA α2

• 20% receptores ocupados ansiolitico // 30-50%

sedación // 60%< pérdida de conciencia.

• El receptor de las BZD se encuentra principalmente

en el bulbo olfatorio, la corteza cerebral, el

cerebelo, el hpocampo, sustancia negra y el

colículo inferior, núcleo estriado, zona inferior del

tronco del encéfalo y la médula espinal.

• El Receptor de BZD se encuentra en el complejo de

receptor de la membrana posináptica de la

neurona efectora.

• Las benzodiacepinas se unen a la sub unidad γ2

Receptor GABA

Canales Cl

Hiperporarización

Resistencia a excitación nuronal

• Se ha postulado que el efecto hipnótico de las BDZ

está mediado por las alteraciones en el flujo del ion

calcio dependiente de potencial.

Ligandos de Receptor.• Agonistas (midazolam): Aumenta afinidad GABA

Canal Cl.

• Antagonistas: Zona común, uniones reversibles

(ansiolisi, hipnoticos y anticonvulsivos).

• Agonistas Inversos: Reducen eficacia GABA-

adrenérgicos y consiste en estimulaciónn del SNC.

Dosis repetitivas.

Dosis mas elevadas.

Tolerancia

• Inicio y duración dependen de la liposolubilidad

• Midazolam y diazepam (30-60 segundos).

• Lorazepam (60-120segundos).

Concentración Plasmática.

Midazolam

•2-3 minutos, no se afecta por edad.

•6 veces mas potente que diazepam

Diazepam

•1-2 minutos

Efectos SNC.• Reduce consumo metabólico cerebral.

• Dosis dependiente.

• Aumentan el umbral de inicio de las convulsiones

inducidas por anestésicos locales.

• Protección de hipoxia cerebral.

• No tienen efecto antiemético significativo.

Efectos en el Sistema Respiratorio.

• Depresión respiratoria dosis-dependiente.

• Reducción del volumen corriente y de FR.

• Curvas de efecto sobre PACO2 midazolam 5-9

veces más potente que diazepam.

• Máxima depresión (0.13-0.2mg/kg) 3 minutos por

60-120 minutos.

• Velocidad de administración.

• Apnea.

• BZD y opioides causan depresión respiratoria

aditiva o superaditiva (sinérgica).

Efectos Cardiovasculares.• Cambios hemodinámicos ligeros.

• Ligera reducción de TA.

• Conservan mecanismos reflejos de homeostasis.

• FC, presión de llenado ventricular y GC se

mantienen.

• Efecto nitroglicerina: disminuye presión de llenado y

aumenta GC.

USOS.• Sedación.

• Premedicación.

• Posoperatorio.

• Ansiolisis.

• Infusiones

Sedación Oral.• Dosis de 5-15 mg en adultos con efecto entre 60 y

90 mins.

• Pediatricos 0.5 mg/kg, Glucosa de sabor fresa con

amnesia en 10 minutos.

Mantenimiento de anestesia.

• La inducción se define como la falta de respuesta

a las ordenes y a la perdida de reflejo palpebral.

• Paciente sano 0.2 mg/kg en 5-15 seg. Sedacion en

39 segundos.

• Clasificacion de ASA III 20% menor.

• Paciente premedicado , dosis 0.05-0.15mg/kg.

• Sinergismo conjunto a otros fármacos, dosis menor

0.1mg/kg (opioides, propofol, tiopental).

• Carecen de analgesia.

• Midazolam 0.6 mg/kg disminuye la CAM de

Halotano 30%.

Efectos Secundarios.

• No tienen efectos alérgicos.

• No suprimen glándula suprarrenal.

• Supresión respiratoria.

• Flebitis (lorazepam y diazepam).

• Depresión respiratoria posoperatoria.

• Primer antagonista de las benzodiacepinas.

• Ligando del receptor de benzodiacepinas.

• Antagonista competitivo del receptor.

• Ocupa el receptor cuando el agonista se disocia.

Metabolismo.• Metabolismo hepático.

• Metabolitos: n-desmetilflumazenilo, acido N-

desmetiflumazenilo y ácido de flumzenilo.

Farmacocinética.• Vida plasmática 1 hr.

• Efecto e “Rebote”.

• Infusión 0.5-1mcg/Kg/min.

• Unión a proteínas 54-64%.

Farmacodinámia.• No se aprecian efectos significativos si no hay un

agonista del receptor de BDZ.

• Dosis altas depresión central.

• Actua 1-3 minutos.

• 3-30 minutos en revertir depresión respiratoria.