bases moleculares del cáncer -...
TRANSCRIPT
Bases moleculares del Cáncer Por el Profesor Cristian Omar Alvarez De La Cruz
El cuerpo humano puede contemplarse como
una sociedad cuyos miembros son células, que
se reproducen por división celular y que están
organizadas en conjuntos que colaboran entre
sí. Analógicamente podríamos comparar este
comportamiento al de un ecosistema donde
los nacimientos, muertes, hábitats,
limitaciones territoriales, el mantenimiento del
tamaño de las poblaciones y la selección
natural son fundamentales para el equilibrio y
prosperidad de dicho ecosistema. Un cuerpo sano es una sociedad muy particular en la que el
autosacrificio, más que la competencia es la norma: todos los linajes de células somáticas
(corporales) están condenados a morir, sin dejar progenie pero dedican su existencia a
sustentar las células germinales (sexuales), que son las únicas que tienen la oportunidad de
sobrevivir. No se trata de ningún misterio, porque el cuerpo es un clon, y el genoma de las
células somáticas es el mismo que el de las células germinales; por tanto, con su autosacrificio
por el bien de las células germinales, las células somáticas ayudan a propagar copias de sus
propios genes.
En contraste con las células de vida independiente como las bacterias, que compiten para
sobrevivir, las células de un organismo pluricelular están comprometidas a colaborar.
Cualquier mutación que origine un comportamiento no altruista de miembros individuales de
la cooperativa arriesgará el futuro de la totalidad de la empresa. Por tanto la mutación, la
competencia, y la selección natural, actuando dentro de la población de las células somáticas
son los ingredientes básicos del cáncer: una enfermedad en la que las células mutadas
individualmente empiezan a prosperar a expensas de sus vecinas, pero que finalmente
destruyen toda la sociedad celular y mueren.
En el adulto normal el número de células que se produce es igual al número de células que
muere, si el número de células que se produce, excede al número de células que muere en un
período determinado de tiempo, existe crecimiento. El Cáncer se define entonces como una
enfermedad asociada a fallas, en los mecanismos que controlan el crecimiento y la
proliferación celular.
En un cuerpo humano sano se producen en el curso de una vida alrededor de 1016 divisiones
celulares; las mutaciones espontáneas se desarrollan a una velocidad estimada de 10-6
mutaciones por gen y por división celular –un valor que depende de limitaciones
fundamentales en la precisión de la replicación y de la reparación del ADN. Por lo tanto en el
curso de la vida de cualquier humano es probable que en cada gen se haya producido una
mutación en unas 1010 ocasiones diferentes. Desde este punto de vista, el problema no es por
qué se produce el cáncer, si no por qué se produce con tan poca frecuencia.
Evidentemente, una única mutación no es suficiente para convertir una célula sana típica en
una célula cancerosa que prolifere sin restricciones, porque de ser así no seríamos organismos
viables. Diversas líneas de evidencia, indican que en realidad la génesis de un cáncer requiere
que se produzcan en la misma célula varios accidentes independientes y raros; los cuales
incrementan su incidencia abruptamente con la edad.
Los cánceres evolucionan mediante etapas lentas a partir de células alteradas benignas: Para
los cánceres que tienen una causa externa identificable, casi siempre existe un largo intervalo
entre el, o los, sucesos causales y el inicio de la enfermedad: la incidencia de cáncer de pulmón
no empieza a aumentar abruptamente hasta después de 10 o 20 años de fumar con
intensidad; la incidencia de leucemias en Hiroshima y Nagasaki no aumento marcadamente
hasta unos 5 años después la explosión de las bombas atómicas y no alcanzó su máximo hasta
transcurridos 8 años; generalmente, los trabajadores industriales expuestos a agentes
cancerígenos químicos durante un período limitado de tiempo no desarrollan los cánceres
característicos de su ocupación hasta 10, 20 o incluso más años de exposición.
¿Cuál es la diferencia entre tumor y cáncer? En realidad y por definición estaríamos hablando
de lo mismo “Masa tisular anormal de crecimiento excesivo e incoordinado con el de los
tejidos normales”. Sin embargo popularmente utilizamos el término Tumor para referirnos a
las proliferaciones benignas, es decir, aquellas proliferaciones localizadas delimitadas por una
capa fibrosa de tejido. En cambio utilizamos el término Cáncer para referirnos a proliferaciones
malignas que llevan a cabo metástasis (es decir: invasividad y diseminación). Sin embargo y
como hemos visto anteriormente para llegar a convertirse en Cáncer este proceso requiere de
Incidencia de Cáncer en función de la edad. El número de nuevos casos
de cáncer de colon diagnosticado en un año en mujeres en Inglaterra y
Gales, se expresa en función de la edad del diagnóstico y en relación al
número total de individuos en cada grupo de edad. La incidencia de
cáncer aumenta de forma súbita en función de la edad. Si una sola
mutación fuese suficiente para desencadenar el cáncer y esta tuviera la
misma probabilidad de ocurrir en cualquier momento, la incidencia
debería ser independiente de la edad.
Retraso de la aparición de cáncer tras la
exposición a un agente cancerígeno. La gráfica
muestra el retraso hasta que se produce la
aparición del cáncer de vejiga en una serie de 78
hombres que habían estado expuestos al
cancerígeno 2-naftilamina; se agrupan según la
duración de su exposición. Los que estuvieron
expuestos más años lo desarrollan más rápido a
comparación de los que estuvieron expuestos a
menos años.
una serie de cambios sucesivos que pasan de la benignidad a la malignidad en un periodo de
tiempo determinado.
Características de los tumores Benignos y Malignos
Característica Benigno Maligno
Diferenciación Las células se asemejan a las
maduras originales Las células no se asemejan a las
maduras originales.
Tasa de crecimiento Lenta; puede interrumpirse o
retroceder Rápida, autónoma; generalmente
no se interrumpe ni retrocede.
Tipo de crecimiento Localizado (in situ) Invade, destruye, remplaza
Metástasis No Sí
Efecto en la salud Generalmente no ocasiona la
muerte Puede ocasionar la muerte si no se
diagnostica y suministra tratamiento.
Para comprender la causalidad del cáncer es esencial comprender los 4 factores que pueden
acelerar el proceso:
Etapas de progresión en el desarrollo de cáncer en el epitelio del cuello uterino. A) En el epitelio escamoso pluriestratificado normal, las
células en división están confinadas en la capa basal. B) En las neoplasias intraepiteliales de grado menor, las células en división se pueden
encontrar en la tercera parte inferior del epitelio; las células superficiales todavía muestran signos de diferenciación aunque incompleta. C)
En la neoplasia intraepitelial de grado alto, las células proliferan en todas las capas del epitelio y no muestran signos de diferenciación. D) La
verdadera malignidad empieza cuando las células atraviesan o destruyen la lámina basal e invaden el tejido conjuntivo circundante.
Metástasis: propagación de un foco
canceroso a un órgano distinto de aquel
en que se inició. A) Esta imagen de
fusión muestra un escáner de cuerpo
entero de un paciente con Linfoma no
Hodgkins metastásico. Tomagrafía
computarizada de rayos X, superpuesta
con un escáner tipo PET (tomografía con
emisión de positrones) que detecta la
captación fluorodesoxiglucosa marcada
radioactivamente en diversos tejidos y
revela el tejido tumoral (amarillo). B)
Metástasis en un hígado humano que se
originó en un tumor primario de colon.
A)
B)
1. Velocidad de mutación: es la probabilidad por gen y por unidad de tiempo de que cualquier
miembro dado de la población sufra un cambio genético.
2. El número de individuos de la población.
3. La velocidad de reproducción: es el promedio del número de generaciones producidas por
unidad de tiempo.
4. Ventaja selectiva de que disponen los individuos mutantes con éxito: es el cociente entre el
número de células mutantes y las no mutantes por unidad de tiempo.
Entonces el cáncer, suele ser el resultado de mutaciones que aparecen en el curso de la vida
durante una exposición a distintos tipos de carcinógenos (factores promovedores de cáncer),
que incluyen una compleja interacción entre factores ambientales (exógenos) y genéticos
(endógenos).
Protooncogenes:
Son genes cuyas proteínas regulan el crecimiento y la división del celular.
De ellos depende el desarrollo embrionario, la cicatrización de las heridas y la
reposición de las células que normalmente envejecen y mueren, luego de cumplida su
diferenciación.
A las versiones dañadas o mutadas de estos se les conoce como Oncogenes.
Los Oncogenes aceleran la división y crecimiento de las células, por una Ganancia de
función.
Comparación entre el funcionamiento normal de un protooncogén; y su forma mutada en
Oncogen:
Tres tipos de accidentes mediante los que un protooncogén se puede transformar a
oncogén:
1. Un pequeño cambio en la secuencia de ADN, como una mutación puntual (cambios en la
secuencia de nucleótidos del ADN) o una deleción (pérdida de un fragmento de ADN): puede
producir una proteína hiperactiva cuando esto tiene lugar dentro de la secuencia que la
codifica, o comportar la sobreproducción de la proteína cambio se produce dentro de la región
reguladora de este gen.
2. Los sucesos de amplificación génica: por ejemplo los causados por los errores en la
replicación del ADN pueden producir copias extra de un gen; implicando la sobreproducción de
la proteína.
3. Una reorganización de los cromosomas, que incluya la rotura y nueva unión de la hélice de
ADN, puede cambiar la región que codifica una proteína, alterando las regiones de control
para un gen, de forma que se produce en grandes cantidades una proteína anormal.
Uno de los principales protooncogenes es el gen Ras:
Este gen pertenece a una gran familia de proteínas fijadoras de GTP (Guanosin 5 trifosfato,
este desempeña un papel esencial en el ensamblaje de microtúbulos, síntesis de proteínas y la
señalización celular). Estos ayudan a retransmitir señales desde los receptores de la superficie
celular al núcleo. Una mutación en este gen produce una proteína hiperactiva (Oncogén) y
basta con que en una célula esté mutada una de las dos copias del gen para que sufra el
cambio. Este gen es uno de los más importantes en el cáncer por encontrarse en la mayoría de
estos.
El ras mutante ha sido identificado en cánceres de varios orígenes distintos, incluyendo:
páncreas (90%), colon (50%), pulmón (30%), tiroide (50%), vejiga urinaria (6%), ovarios (15%),
seno, piel, hígado, riñón, y algunas leucemias.
Otros protooncogenes:
Genes supresores de tumores (GST):
Son genes cuyas proteínas inhiben la división celular y controlan la apoptosis.
Pierden su función ya sea por daños en el ADN, falta de factores de crecimiento, o
datos en el sistema de control.
Comparación entre el funcionamiento normal de los GST y su forma mutada:
Uno de los principales Genes supresores de tumores es el gen p53:
La proteína p53 juega un rol íntegro en la célula y está presente normalmente en todos los
tipos de células. La proteína se encuentra en el núcleo donde funciona como un factor de
transcripción. La proteína p53 está al centro de una gran red de proteínas que "sienten" la
salud celular e integridad del ADN celular. La proteína p53 es el conductor de un sistema bien
orquestado de la detección y el control del daño celular. Cuando el daño es sentido, la
actividad de la proteína p53 ayuda en la decisión entre el reparo o la inducción de la muerte
celular (apoptosis).
El gen p53 estimula la transcripción de un grupo de genes objetivos. Entre ellos, p21 es uno de
los más importantes. El producto del gen p21 es un regulador negativo de las
quinasas dependientes de ciclinas, enzimas que son críticas en la progresión del ciclo celular y
últimamente la división celular. Al estimular la
transcripción del gen p21, p53 previene la
proliferación celular. Este paro le da a la célula una
oportunidad para hacer reparos, si es posible. Si
un daño sustancial al ADN ha ocurrido p53 puede
causar la muerte celular. La muerte de una célula
que ha sufrido un daño sustancial al ADN es
beneficial para el organismo porque previene que
las células con mutaciones deletéreas
sean replicadas. La mutación de p53 es uno de los
cambios genéticos más frecuentes que se
presencia en las células cancerosas; Es de gran
importancia ya que se encuentra presente en un 50% de todos los cánceres.
Otros GST importantes:
Seis caminos por los cuales se pueden perder la copia correcta conservada de un GST
mediante cambios en la secuencia de ADN:
Diferencias básicas entre los protooncogenes y los GST:
Protooncogenes
GST
Una célula defectuosa en una sola de las dos
copias de un gen supresor de tumores, se
comporta como una célula normal sana; los
diagramas muestran cómo podría perderse
la función de la otra copia del gen,
haciéndose así propicia a desarrollar cáncer.
Una séptima posibilidad encontrada con
frecuencia en GST es que el gen puede ser
silenciado mediante un “cambio
epigénetico” (cambios externos que
inhabilitan a los genes y que son reversibles),
sin que se presente ninguna alteración de
ADN.
Son siete tipos en general, de proteínas que participan en el control del crecimiento y
proliferación celular:
1. Moléculas de señalización extracelular
2. Receptor de señales receptores de señales inter e intracelulares
3. Transductores intracelulares
4. Factores de transcripción
5. Proteínas apoptóticas
6. Proteínas de control del ciclo celular
7. Proteínas reparadoras del ADN
Localiza todas las anteriores en el siguiente esquema:
Comparaciones funcionales y morfológicas de las células cancerígenas
Funcionales Morfológicas
Autosuficiencia en las señales de crecimiento Núcleos grandes de forma variable
Insensibilidad a las señales de anticrecimiento
Volumen de citoplasma pequeño
Evasión de la apoptosis Variación en el tamaño y forma de la célula
Potencial replicativo ilimitado Desorganización celular
Invasión tisular y metástasis Perdida de las características de células
especializadas normales.
Angiogénesis sostenida (vasos sanguíneos que se forman alrededor del tumor)
Pérdida de su inhibición por contacto
Fotografía de células recogidas por raspado de la superficie del cuello uterino (técnica de Papanicolaou o de “Pap smear”:
A) Normal, las células son grandes y bien diferenciadas, con núcleos bien condensados. B) Lesión precancerosa, la diferenciación y la
proliferación son anormales pero la lesión todavía no es invasiva; las células están en distintas etapas de diferenciación, algunas de
ellas bastante inmaduras. C) Carcinoma invasivo, todas las células aparecen indiferenciadas, con escaso citoplasma y núcleo
relativamente grande; entre los restos acompañantes hay algunas células sanguíneas blancas.
Los tumores evolucionan a través del desarrollo de muchos ciclos repetidos
de mutaciones y proliferación. El resultado final es un clon de células
cancerosas malignas. En cada paso una sola célula sufre una mutación que
aumenta su capacidad proliferativa, de supervivencia o ambas, de manera
que su progenie se convierte en el clon dominante en el tumor. Luego la
proliferación del clon estimula el desarrollo del siguiente paso en la
progresión tumoral al incrementar el tamaño de la población celular
expuesta al riesgo de mutaciones adicionales.
Las etapas de la progresión tumoral se correlacionan con determinadas mutaciones.
Anteriormente hemos visto y descrito de qué manera evoluciona el cáncer a partir de una
célula que en cada división va aumentando su invasividad y diseminación. Así como también
sabemos que esto es resultado de múltiples mutaciones que ocurren en cada división. El
siguiente es un ejemplo típico (sólo una ruta) de cómo puede evolucionar el cáncer, en este
caso, colono-rectal:
Este esquema simplificado proporciona una idea general de la forma en la que las mutaciones
y los tumores se desarrollan conjuntamente. Sin embargo existen otros genes mutantes que
no se muestran ya demás el cáncer de colon puede progresar a través de secuencias de
mutaciones diferentes. En resumen, aunque el número exacto de mutaciones variará de un
cáncer colono-rectal a otro, la carcinogénesis colono-rectal requiere ciertas alteraciones
genéticas que alteran los mecanismos de control particulares y el orden en el que se producen
estas alteraciones no es al azar. (Nota: Apc, es el gen de la poliposis colónica adenomatosa).
La naturaleza general de la progresión tumoral a
nivel molecular. Cada fila de este diagrama
representa una vía bioquímica, de forma que, a
menudo el cambio de una proteína (caja
rectangular) por alteración de su gen es
suficiente para generar un efecto completo. Las
tres vías (líneas verticales coloreadas) se han
dibujado para indicar las mutaciones que un clon
de células tumorales acumula mientras progresa
hacia el cáncer.
De acuerdo al área de infección del cáncer se puede clasificar en:
Los cánceres se clasifican de acuerdo al tejido y con el tipo de celular a partir del cual se
originan. Los carcinomas, son los canceres derivados de las células epiteliales y son los más
frecuentes en la personas, como son los de pulmón, seno, piel, boca, colon, útero, estómago,
entre muchos otros, (ectodermo y endodermo); los Sarcomas son los que derivan de tejidos
conjuntivos y fibras musculares, como son hueso, cartílago, entre otros (mesodermo). Entre
los cánceres que no encajan en ninguna de estas dos amplias categorías se encuentran:
Leucemia cáncer en la sangre, y Linfomas: cáncer en los órganos linfáticos como bazo y
ganglios linfáticos.
Gliomas: cánceres del cerebro o de la médula espinal producidos por neoplasias en células
gliales.
Nomenclatura del Cáncer:
La nomenclatura del cáncer se basa en dos criterios de clasificación: en primer lugar su
carácter benigno o maligno, y en segundo lugar el tejido en el que se forman. Así: Para
denominar a los tumores benignos se usa como prefijo el nombre del tejido que lo origina
acompañado del sufijo “oma”, ejemplos:
Adenoma: tumor que crece en las glándulas y en torno a las mismas.
Lipoma: tumor en un tejido adiposo.
Osteoma: tumor de origen en el hueso.
Mioma: tumor del tejido muscular.
Condroma: tumor de cartílago
Para denominar a los tumores malignos se usa como prefijo el nombre del tejido que lo origina
acompañado del sufijo correspondiente a la ubicación en donde el cáncer comenzó su
crecimiento descontrolado; es decir: carcinoma o sarcoma, Ejemplos:
Incidencia y mortalidad por cáncer en
los Estados Unidos: El número total de
nuevos casos diagnosticados en el
2004 en Estados Unidos fue de 1,368
030 y se produjeron un total de
563,700 muertes por cáncer. Los 5
tipos de cáncer más frecuentes en el
mundo son los de pulmón, estómago,
mama, colono-rectal, y útero.
El cáncer de hueso utilizaría el prefijo “Osteo” y ya que pertenece al tejido conjuntivo
utilizaríamos el sufijo “sarcoma”, así que quedaría: “Osteosarcoma”
Otros:
Condrosarcoma: cartílagos.
Adenocarcinoma: glándulas.
Liposarcoma: tejido adiposo.
Los cánceres que no obedecen a estas reglas son: los melanomas, los hepatomas, y el
seminoma. Y por supuesto los Linfomas, Leucemias y Gliomas.
Referencias Bibliograficas
Biología molecular de la célula. Quinta edición. CD Y Libro. Bruce Alberts.
Histología, texto y atlas a color con biología celular y molecular. Quinta edición.
Ross.
Biología. Séptima edición. Campbell.
Biología celular y molecular. Quinta edición. Lodish.
Texto ilustrado de Biología molecular e Ingeniería Genética. Universidad de Alcalá
Madrid. José Luque.
Introducción a la Biología celular. Segunda edición. Alberts.
Fundamentos de Oncología. Primera edición. IMSS.
http://www.cancerquest.org/