bases del envejecimiento acentuado y acelerado: papel del ... · pdf fileenvejecimiento...

Bases del envejecimiento acentuado y acelerado: Papel del TAR y otras estrategias

José R. Blanco Hospital San Pedro – CIBIR

Logroño

En 2016…

Gesida/PNS 2016

•  Tenemos aprobados 24 fármacos antirretrovirales.

•  6 familias: ITIN, ITINN, IP/r, INI, IF, CCR5

•  Estrategias bien definidas1:

- Preferentes: ITIN + INI

- Alternativas: ITINI + ITINN, ITIN + INI, ITIN + IP/r

•  Opciones óptimas: potencia, seguridad/tolerabilidad

Eficacia de la TAR inicial: revisión sistemática y metaanálisis a 144 semanas

Lee et al. Plos One 2014

Eficacia virológica (ITT) por año de inicio del estudio

Interrupción del TAR por efectos adversos

Mediana de años alcanzados, y vividos, en pacientes varones VIH CDC-A

Van Sighem et al. AIDS 2010

Mediana de años alcanzados

Mediana de años vividos

VIH+ Población general

La infección VIH se ha convertido en una enfermedad crónica...

Deeks et al. Lancet 2013

... con una inflamación persistente

Deeks et al. Lancet 2013

¿Nos proporciona el TAR todo lo que necesitamos?

www.peris.es

Limitaciones actuales del TAR en los pacientes con un buen control virológico

Inmunoactivación persistente

Replicación viral

Pérdida de las barreras

mucosas

Pairardi et al. Immunol Rev 2014

Inmunodeficiencia secundaria al VIH (a pesar de la supresión viral)

¿Replicación residual VIH? ¿Reactivación residual CMV? ¿VHC?

Traslocación bacteriana

¿Proteínas virales?

Disfunción mitocondrial

Inflamación/inmunoactivación residual persistente

Inmunosensescencia

↑ ROS

NRTI e IPs

ENVEJECIMIENTO CELULAR ACELERADO IP

Afectación telómeros

Basado en Reiss et al. CID 2009

Posibles mecanismos patogénicos implicados en el envejecimiento de los pacientes VIH

Terapias anti-inflamatorias para el manejo de la infección VIH

Basado en Deeks et al. Immunity 2013

Objetivo Intervención terapéutica

Control replicación residual

Intensificación TAR, optimizar el TAR en base a la penetración tisular, nuevos FAR

Control coinfecciones Valaciclovir, Valganciclovir, AAD frente al VHC

Translocación bacterina Sevelamer, rifaximina, mesalamina, isotretinoina, prebióticos, probióticos

Mejorar funcionalidad LT IL-7, hormona de crecimiento, anticuerpos anti-PD1

Fibrosis linfoide Perfenidone, inhibidores del ECA, ARA II

Inflamación cróncia Estatinas, cloroquina, hidroxicloroquina, inhibidores de COX-2, aspirina, metotrexato, lenalidomida, leflunomida, ruxolitinib, sirolimus, anticuerpos anti-IFN-alpha, anticuerpos anti-IL-6, anticuerpos anti-IL-1-beta

Hipercoagulabilidad Aspirina, apixaban, dabigatran

Envejecimiento celular Activadores de las sirtuinas, sirolimus

Síndrome metabólico Metformina, ejercicio, dieta, vitamina D







Inmunosensescencia

↑ ROS

NRTI e IPs





Factores que condicionan la recuperación inmune de los pacientes en TAR

Pinzone et al. Clin Dev Immunol 2012

- ¿Inhibidores de la integrasa?

Opciones terapéuticas para restaurar la inmunidad

Basado en Pinzone et al. Clin Dev Immunol 2012

Reducir la inmunoactivación (ej. antagonista CCR5, TLR4,

anti IL-1, anti IL-6)

Reforzar la inmunidad (ej. IL-2, IL-7, IL-15)

Terapia génica (ej. reducir la expresión de CCR5; ¿TMO?)

Reducir las células infectadas latentes (ej. IL-7, HDACis,

inh. metilación)

TAR ¿Intensificación?

IL-2 mejora la recuperación inmunológica pero no aporta beneficios clínicos

Abrams et al. NEJM 2009

p = 0,47

p = 0,55

Infecciones oportunistas o muerte Recuperación inmunológica

Las estrategias terapéuticas deben tener una aplicación práctica

En la infección por VIH, no se debe depreciar el grado de

inflamación

El VIH no es un espectador inocente

1. Basado en De Toro G. VIII Congreso Virtual Hispanoamericano de Anatomía Patológica 2006; y 2. Basado en Doitsh et al. Nature 2014

Célu

la n

orm

al

Célu

la m

orib

unda

Cé

lula

mue

rta

5% VIH

95% VIH

Inflamación

Reclutamiento de CD4

Infección de los CD4 por el VIH PIROPTOSIS

Liberación de citoquinas pro-

inflamatorias y del contenido celular

1

2

Inhibidores de la caspasa 1

Wang et al. Plos Comput Biol 2015

•  Modelos matemático que incorpora el efecto de piroptosis en el estudio de la caída de CD4+ en la infección VIH-1.

•  Aplicación del modelo de predicción en pacientes VIH-1 de Brasil.

Sin inflamación

Con inflamación

Estudio de efectividad que incluye citoquinas que promueven la proliferación de células con infección latente.







Inmunosensescencia

↑ ROS

NRTI e IPs





¿Qué podemos esperar de las estrategias de intensificación?

1.McMahon et al. CID 2010; 2.Buzon et al. Nat Med 2010; 3.Gabdhi et al. Plos Med 2010; 4.Yilmaz et al. JAIDS 2010; 5.Gutierrez et al. Plos One 2011; 6.Llibre et al. Antivir Ther 2012; 7.Wilkin et al. JID 2012; 8.Hatano et al. JAIDS 2012

Ref. Fármaco Reduce la viremia residual persistente

Otras

1 RAL ✗ No reduce la baja viremia persistente

2 RAL ±✓

En algunos casos, aumento transitorio del ADN episomal y normalización de la inmunoactivación

3 RAL ✗ No reduce la viremia residual

4 RAL ✗

No reduce los niveles residuales de ARN del VIH en LCR ni la inmunoactivación intratecal

5 MVC ±✓

Tendencia a disminuir en los LT el tamaño de las células latentes infectadas por el VIH

6 RAL ±✓

Disminuye la activación de los LT CD8+, aumento transitorio del ADN episomal. No cambios en la cifra de

CD4+ o en el ADN total o integrado

7 MVC ±✓

No aumentro de los CD4+. Disminución de la inmunoactivación y de la apoptosis, pero revierte tras

suspender el MVC

8 MVC ✗ No impacto en el riesgo cardiovascular (función endotelial)

9.Massanella et al. AIDS 2012; 10.Negredo et al. JAC 2013; 11.Hatano et al. JID 2013; 12.Rusconi et al. Plos One 2013; 13.Hunt et al. Blood 2013; 14.Puertas et al. AIDS 2014; 15.Lafeuillade et al. AIDS Res Ther 2014

Ref. Fármaco Reduce la viremia residual

persistente

Otras

9 RAL ±✓

No restaura los CD4+ ni controla su hiperactivación o apoptosis. Reduce la expresión de CD38 en los CD8+

10 RAL ±✓

Modesto impacto en la dinámica viral, rápido pero limitado aumento de los CD4+

11 RAL ✓ Reducción de los niveles de dímero D

12 MVC ±✓ No reconstituye los CD4+ pero si los CD8+

13 MVC ±✓

Aumenta la activación de los LT en sangre periférica y mucosa rectal. Redistribuye los CD8+ del tracto digestivo a sangre

periférica

14 RAL y MVC

±✓

Rápida reducción de TLR-2, aumento de CD4+, modesta reducción del tamaño del reservorio viral. Lenta

disminución de la viremia plasmática y la inmunoactivación

15 RAL y MVC

±✓

Sin impacto en el ADN proviral, puede disminuir el ARN viral y la activación de CD8+. Posible impacto en el ADN proviral

rectal en algunos pacientes


16.Massanella et al. Plos One 2014; 17. Beliakova-Bethell et al. Antiviral Res 2014; 18. Ndhlovu et al. J Neurovirol 2014; 19. van Lelyveld Plos One 2015; 20. Cillo et al. AIDS 2015

Ref. Fármaco Reduce la viremia residual

persistente

Otras

16 RAL ±✓

RAL redujo específicamente el dímero-D en los pacientes tratados con IPs. RAL tuvo poco efecto sobre otros

marcadores inflamatorios.

17 MVC ±✓

Cambios modestos, pero inmunológicamente favorables en la composición de LT, incluida la reducción de los % de

Tregs, proliferación de CD4+ y de CD8+ senescentes

18 MVC ✓ Menor expresión de CD16 en los monocitos, reducción del ADN del VIH en monocitos CD14+ y de los niveles de

sCD163. Mejor rendimiento neuropsicológico en quien sufría un trastorno leve

19 MVC ✗

No restaura la cifra de CD4+ ni disminuye la activación inmune. Ex-vivo reduce la apoptosis de las células T

20 MVC ±✓

No restaura la cifra de CD4+ pero disminuye la activación inmune


A la espera de los resultados con…

Estrategias para eliminar el reservorio de las células latentes

Whitney et al. CROI 2015 #108

•  Rhesus macaque (n = 10) infectados por SIV, en TAR, a los que se les admionistra v.o. Un agonista del receptor 7 (TLR7) con el fin de reducir el reservorio viral.

Se observa una reducción del ADN viral en colon y tejidos linfoides







Inmunosensescencia

↑ ROS

NRTI e IPs





Valganciclovir reduce la inmunoactivación de los pacientes en TAR

Hunt et al. JID 2011

•  Pacientes VIH (n =30) con CD4<350 cel/mm3 ≥1 año.

•  Sin diferencias basales en %CD38+HLA-DR+CD4+ o PCR.

En VIH/VHC, la RVS mejora la inflamación, la inmunoactivación, y la disfunción endotelial

Guzman-Fulgencio et al. JAC 2011

pb. Diferencias estadísticamente significativas a nivel basal y en la semana 72

•  Pacientes VIH/VHC (n =69) tratados con IFN/r vs. VIH (n = 47).

La curación del VHC reduce la activación inmune y los marcadores de inflamación y disfunción endotelial







Inmunosensescencia

↑ ROS

NRTI e IPs





Translocación bacteriana

Brenchley et al. Mucosal Immunol 2008

VIH- VIH+

Pérdida de CD4+

Apoptosis enterocitos

Pérdida de las uniones


Luz intestinal

LPS

Parénquima intestinal

Existe una correlación entre traslocación, inmunoactivación y recuperación CD4

Jiang et al. JID 2009

•  El TAR reduce, pero no normaliza, los niveles de 16S rDNA.

Traslocación e inmunoactivación en los pacientes en TAR

¿Causa o consecuencia?

Problemas clínicos

Microbiota Inflamm-aging

Manejo de la traslocación en pacientes VIH

1.  Tenorio et al. JID 2015; 2. Irvine et al. J Clin Gastroenterol 2010; 3. d’Ettorre et al. Plos One 2015 4. Sereti et al. Plos Pathog 2014; 5. Christensen et al. Med Inflamma 2015; 6. Hauser et al. Blood Purif 2010

Modificar el microbioma intestinal

Rifamixina1

Probióticos2,3 Mejora de la barrea enterocítica

Mejora del aclaramiento bacteriano rhIL-74

Panobinostat5

Sevelamer6

Los probióticos reducen la inflamación en los pacientes VIH en TAR

d’Ettorre et al. Plos One 2015

•  VIH en TAR (n = 20) con probióticos x48 semanas. Inmunoactivación

sCD14 Dímero D Proteína lipopolisacárido PCR-us

Su beneficio es independiente de la edad

Panobinostat podría ayudar a restaurar la barrera mucosa intestinal

d’Ettorre et al. Plos One 2015

•  VIH en TAR (n = 15) con CV <50 cop/mL durante ≥2 años, y con una cifra de CD4 >500 cel/mm3.

•  Panobinostat 20 mg 3 veces a la semana, cada 2 semanas (en total 4 sesiones).

Aumento del ARNm IL-17 en el epitelio intestinal

También disminuye la expresión de CD69+ en lámina propia







Inmunosensescencia

↑ ROS

NRTI e IPs





¿Deben recibir aspirina todos nuestros pacientes?

O’Brien et al. JAIDS 2013

•  Pacientes VIH (n = 25) en TAR.

•  CV <50 cop/mL durante ≥6 meses.

•  AAS (81 mg/d) x 7 días.

Metaflamación1

1. Gregor et al. Ann Rev Immunol 2011; 2. Basado en Calay Nat Med 2013

La obesidad se asocia con una mayor actividad inflamatoria e inmunoactivación

Basado en Conley et al. AIDS 2015

•  Pacientes VIH en TAR (n = 452) con <400 cop/mL.

Características basales

-1 0 1 2 3 4

Más inflamación Menos inflamación

Análisis multivariable obesidad OR (IC95%; p)

IL-6 PCR sCD163 CD14+/CD16+

CD14dim/CD16+

?

0,02

0,02

<0,001

0,03

0,01

En pacientes VIH, rosuvastatina reduce la inflamación vascular

Basado en Eckard et al. JID 2014

•  Pacientes VIH en TAR (n = 147).

•  Aleatorizado, doble ciego, rosuvastatina 10 mg/x 24 sem.

-30

-20

-10

0

10

20

Estatina Placebo

±Δ

En pacientes VIH, rosuvastatina reduce la activación monocítica

Funderburg et al. CID 2014

•  Aleatorizado, doble ciego, estratificado por uso de IP/r.

•  Pacientes en TAR + rosubastatina 10 mg/x 24 semanas.

Los resultados son independientes del efecto hipolipemiante y el uso de IPs

Es imprescindible manejar otros factores de riesgo: Dieta mediterránea

Estruch et al. NEJM 2013

•  Estudio multicéntrico (España), en sujetos con alto RCV pero sin ECV previos, aleatorizados a diferentes dietas.

Fumar aumenta la inmunoactivación

Valiathan et al. Plos One 2014

•  VIH+ fumador (HIV+S, n = 25), VIH+ no fumador (HIV+NS, n = 25), HIV- fumador (HIVnegS, n=15), y VIH- no fumador (HIVnegNS, n = 15).

•  Los pacientes VIH con CV <50 cop/mL.







Inmunosensescencia

↑ ROS

NRTI e IPs





El TAR: ¿héroe o villano?

SMART. NEJM 2006

Factores clave en el envejecimiento

Basado en López-Ortin et al. Cell 2013 1.Olivero et al. Environ Mol Mutagen 2007; 2. Guimarães et al. Expert Opin Drug Saf 2010; 3. Leeansyah et al. JID 2013; 4.

Blanco et al. HIV Clin Trials 2003; 5. López et al. AIDS Res Hum Retroviruses 2006; 5. Coté et al. Antiv Therap 2006; 6.McComnsey et al. JID 2013

Daño inicial

• Inestabilidad genómica (AZT, 3TC, d4T)1,2

• Acortamiento telomérico (edad, duración NRTI)3

• Alteraciones epigenéticas • Pérdida de la proteostasis

Respuesta al daño

• Disfunción mitocondrial (d4T+ddI > AZT+3TC; ddI+TDF; ABC/3TC ≈ TDF/FTC)4-6

• Senescencia celular3 • Desregulación de nutrientes

Consecuencia final

• Agotamiento celular • Alteración comunicación

intercelular

VIH

Todo los ART mejoran, de algún modo, la inflamación y la inmunoactivación

Kelesidis et al. CID 2015

•  Subestudio del 5257 (A5260s).

•  Estudio prospectivo, aleatorizado,

multicéntrico (n = 234).

•  TDF/FTC + (ATV/r; DRV/r; RAL).

•  VIH-1 ARN <50 cop/mL.

•  Cambios en los marcadores de

inflamación e inmunoactivación

(24, 48 y 96 semanas).

Potenciales efecto beneficioso de algunos de los antirretrovirales

1.Martínez et al. AIDS 2012; 2.Masía et al. JAC 2013; 3.Kelesidis et al. CID 2015; 4.Hileman et al. JID 2015; 5.Estrada et al. HIV Med 2016 (en prensa); 6.Auclair et al. Antiv Therap 2015

• Mejora algunos biomarcadores cardiovasculares1

•  Sin cambios en la función endotelial2

• Otros3 RAL

•  Reduce sCD14, hsCRP, and Lp-PLA24 EVTG

•  Reduce el estrés oxidativo5

• Otros3 ATV/r

• Reduce la inflamación y mejora la senescencia replicativa6 DTG

• Mejora la senescencia replicativa6 MVC

In v

ivo

In v

itro

Resumen

El VIH es una infección inflamatoria.

El TAR no es capaz de restaurar el sistema inmune.

La inflamación y la inmunoactivación mantenida tiene graves consecuencias.

Es imprescindible la búsqueda de estrategias que mejoren estas complicaciones

Las nuevas estrategias deben tener una aplicación real en la práctica clínica.

El sistema inmune es “muy complicado”.

bases del envejecimiento acentuado y acelerado: papel del ... · pdf fileenvejecimiento...

Documents