bajar y mantener el peso en la obesidad: datos clínicos de...

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Bajar y mantener el peso en la obesidad: datos clínicos de los nuevos enfoquesEsta actividad educativa cuenta con la financiación de una beca educativa independiente de Novo Nordisk Global.

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Bajar y mantener el peso en la obesidad: datos clínicos de los nuevos enfoques


Esta actividad formativa va dirigida a un público internacional de profesionales sanitarios de fuera de EE. UU., en particular a en-docrinólogos, diabetólogos, médicos de atención primaria, cardiólogos y otros profesionales sanitarios que tratan a pacientes con sobrepeso y obesidad.

El objetivo de esta actividad es analizar el reto mundial de la obesidad, así como conocer nuevos datos sobre la fisiología de la regulación del peso y opciones terapéuticas novedosas.

Al finalizar esta actividad, los participantes serán capaces de:

• Identificar las estrategias de comunicación, evaluación y tratamiento adecuadas para los pacientes obesos y con sobrepeso.• Explicar la justificación para los nuevos tratamientos adelgazantes y los datos clínicos relativos al adelgazamiento pronuncia-

do y sostenido, con vistas a prevenir las comorbilidades relacionadas con la obesidad.

Instructores y declaraciones de conflicto de interesesWebMD Global exige que todas las personas que tengan control sobre el contenido de una de sus actividades educativas decla-ren cualquier relación económica relevante que se haya producido en los últimos 12 meses y que pudiera crear un conflicto de intereses.

Dr. Xavier Pi-Sunyer, MPH Profesor de Medicina del Departamento de Medicina; director del Centro de Investigación sobre Obesidad de Nueva York, Colegio de Médicos y Cirujanos de la Universidad de Columbia, Hospital Presbiteriano de Nueva York (Nueva York, Estados Unidos)

Declaración de conflicto de intereses: el Dr. Xavier Pi-Sunyer, MPH, ha declarado las siguientes relaciones económicas relevantes:

• Trabajó como asesor o consultor para: Eli Lilly and Company; Novo Nordisk; Zafgen

Dr. Walmir F. Coutinho Profesor titular de Endocrinología en la Universidad Católica de Río de Janeiro; director de Investigación y Educación del Instituto Estatal de Diabetes y Endocrinología de Río de Janeiro (Río de Janeiro, Brasil)

Declaración de conflicto de intereses: el Dr. Walmir F. Coutinho ha declarado las siguientes relaciones económicas relevantes:

• Trabajó como asesor o consultor para: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Janssen Global Services LLC; Novo Nordisk• Actuó como conferenciante o miembro de una agencia de conferenciantes para: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Janssen

Global Services LLC; Novo Nordisk• Recibió becas de investigación clínica de: Novo Nordisk

Dr. Robert F. Kushner Profesor de Medicina en la Facultad de Medicina Feinberg de la Universidad del Noroeste; director del Centro de Medicina del Bienestar, Northwestern Medicine, Chicago (Illinois, Estados Unidos)

Declaración de conflicto de intereses: el Dr. Robert F. Kushner ha declarado las siguientes relaciones económicas relevantes:

• Trabajó como asesor o consultor para: Novo Nordisk; Takeda Pharmaceuticals North America, Inc.; RetroFit Technologies, Inc.; Weight Watchers International, Inc.; Zafgen

• Recibió becas de investigación clínica de: Aspire Bariatrics

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BAJAR Y MANTENER EL PESO EN LA OBESIDAD: DATOS CLÍNICOS DE LOS

NUEVOS ENFOQUES

Dr. Xavier Pi-‐Sunyer, MPH Profesor de Medicina Departamento de Medicina; Director del Centro de Inves7gación sobre la Obesidad de Nueva York Colegio de Médicos y Cirujanos de la Universidad de Columbia Hospital Presbiteriano de Nueva York Nueva York (EE. UU.)

Moderador

Dr. F. Xavier Pi-Sunyer, MPH: Hola, soy el Dr. Xavier Pi-Sunyer. Soy profesor de Medicina del Departamento de Medicina de la Uni-versidad de Columbia y miembro del Colegio de Médicos y Cirujanos. Además, trabajo en el Hospital Presbiteriano de Nueva York. Me gustaría darles la bienvenida a este programa, titulado: “Bajar y mantener el peso en la obesidad: datos clínicos de los nuevos enfoques”.

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Dr. Robert F. Kushner Profesor de Medicina en la Facultad de Medicina Feinberg de la Universidad del Noroeste; Director del Centro de Medicina del Bienestar Northwestern Medicine Chicago (EE. UU.)

Dr. Walmir F. CouOnho Profesor 7tular de Endocrinología de la Universidad Católica de Río de Janeiro; Director del Ins7tuto Estatal de Inves7gación y Educación sobre Diabetes y Endocrinología Río de Janeiro (Brasil)

ParOcipantes

Me acompañan dos viejos amigos y colegas. Junto a mí se encuentra el Dr. Robert Kushner, profesor de Medicina de la Facultad de Medicina Feinberg de la Universidad del Noroeste y director del Centro de Medicina del Bienestar de la Universidad del Noroeste de Chicago. También nos acompaña Walmir Coutinho, profesor de Endocrinología de la Universidad Católica de Río de Janeiro en Brasil.

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Obesidad en el mundo en adultos mayores de 18 años: 2014

hPp://www.who.int/es/

≥ 30,0

Prevalencia, %

No corresponde

< 10,0

10-19,9

20,0-29,9

Sin datos

Comencemos hablando sobre la prevalencia de la obesidad en la Unión Europea y en todo el mundo. En primer lugar, diré que la epidemia comenzó en EE. UU. En la actualidad, un 69 % de los estadounidenses tienen sobrepeso u obesidad. Un 35 % son obe-sos. Se trata de un problema enorme para Estados Unidos, ya que representa una pérdida aproximada de productividad de 4000 millones de dólares. Ocurre lo mismo en el resto del mundo. Muchos de los países de la Unión Europea están casi al mismo nivel. En Latinoamérica, de donde viene Walmir, el problema está creciendo; sucede lo mismo en China, India y el sudeste asiático. Se trata de un problema mundial.

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Riesgo de comorbilidades con el aumento del IMC

WilleP, W.C. et ál. N Engl J Med. 1999;341(6):427-‐434.

0

1

2

3

4

5

6

7

≥ 21 22 23 24 25 26 27 28 29

DT2 Hipertensión CPC

Ries

go re

laOv

o

IMC

¿Por qué nos preocupa? Nos preocupa porque existe una conexión entre la obesidad y las comorbilidades. La pregunta es: ¿qué importancia dirías que tiene este problema, Bob?

Dr. Robert F. Kushner: Tiene una gran importancia. Las ENC o enfermedades no contagiosas, como las enfermedades cardiovas-culares, cáncer, diabetes e infecciones respiratorias de vías bajas, son la principal causa de muerte en todo el mundo. La obesidad está relacionada con tres de las enfermedades no contagiosas más importantes. Si le añadimos otras enfermedades –como la esteatosis hepática no alcohólica, la ERGE, la artritis, la ausencia de bienestar, la depresión, etc.– tenemos un gran problema; tra-tando la obesidad, trataremos estas enfermedades crónicas, continuas y no contagiosas.

Dr. Pi-Sunyer: Gracias. Walmir, en lo que atañe a las comorbilidades, ¿en qué ayuda adelgazar?

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Pérdida de peso: beneficios metabólicos y de otro Opo

≥ 5 %

≥ 15 %

≥ 10 %

Prevención de la DT2. Con DT2: mejor control glucémico/reducción de la medicación, mejora en la prueba de incon7nencia urinaria de esfuerzo, movilidad, dolor ar7cular, calidad de vida relacionada con el peso, mejoras en los factores de riesgo de ECV (C-‐HDL, triglicéridos, TA)

Mejoras previas, mejora de la apnea del sueño, remisión de la DT2, reducción de los episodios de CVP, reducción de la mortalidad por todas las causas.

Mejoras previas, mayor reducción de los episodios de CVP, reducción de la mortalidad por cualquier causa y reducción del riesgo de cáncer (adelgazamiento mediante cirugía).

Sierra-‐Johnson, J. et ál. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil. 2008 Jun;15(3):336-‐340; Blackburn, G. Obes Res. 1995;3(suppl 2):211s-‐216s; Foster, G.D. et ál. Arch Intern Med. 2009;169:1619-‐1626; Greg, E.W. et ál. JAMA. 2012;308:2489-‐2496; Sjostrom, L. et ál. J Intern Med.2013;273:219-‐234; Christou, N.V. et ál. Surg Obes Relat Dis. 2008;4:691-‐695; Wing, R.R. et ál. J Urol. 2010;184:1005-‐1010.

Dr. Walmir F. Coutinho, PhD: Esa es la buena noticia, ya que, incluso perdiendo poco peso, se consigue una mejora significativa de la mayoría de las complicaciones metabólicas derivadas de la obesidad. Con adelgazar de un 5 % a un 10 % del peso corporal, observaremos mejoras en el perfil lipídico, en el control glucémico de pacientes con diabetes de tipo 2, en el control de la hi-pertensión y en muchas otras funciones metabólicas que afectan a la obesidad como comorbilidad.

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Mecanismos que parOcipan en el desarrollo de la DT2

hPp://www.ndep.nih.gov/am-‐i-‐at-‐risk/DiabetesRiskFactors.aspx

DT2

Niveles altos de grasa y colesterol

Tabaquismo Sobrepeso

EsOlo de vida sedentario/inacOvo

Hipertensión

Dr. Pi-Sunyer: Gracias, Walmir. ¿Cuáles son los mecanismos que podrían estar presentes en el desarrollo y la evolución de la dia-betes? Sabemos que hay personas que comen demasiado y que hay personas muy sedentarias. Sabemos que todo esto comienza en la niñez e incluso en el embarazo. Existe una buena cantidad de datos que indican que las mujeres que están obesas en el em-barazo o son diabéticas y están obesas en el embarazo transmiten estas enfermedades a sus hijos. Observamos una enorme pro-gresión. Las mujeres tienden a ganar peso con cada embarazo y sabemos que los estadounidenses, al menos en Estados Unidos, ganan entre 0.5 kilos y 0.7 kilos al año cuando tienen entre 20 y 60 años. Lo mismo sucede en el resto del mundo. El entorno, sin lugar a dudas, desempeña un papel importante, pero las cuestiones biológicas también cuentan. Bob, háblanos un poco sobre la relación entre el intestino y el cerebro y sobre cómo influye esta en el apetito y el hambre.

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Relación entre intesOno, cerebro, tejido adiposo y peso corporal

Ahima, R.S. et ál. J Clin Invest. 2008;118(7):2380-‐2383.

Control homeostá7co de la alimentación, el gasto calórico y las hormonas

Grelina

Nutrientes

Tejido adiposo

Hígado

Lep7na Insulina

Páncreas

Incre7nas

IntesOno

GLP-‐1 PYY OXY

Músculo

CCK

LepOna PLG NMB

Hipotálamo

Dr. Kushner: Sí. Has mencionado la biología de la obesidad y creo que este es el ámbito más interesante de todos los que se han estudiado en la última década, ya que nos permite comprender por qué tenemos hambre y por qué nos sentimos satisfechos.

Sabemos que las hormonas intestinales y el cerebro están conectados. Por ejemplo, la grelina, que se produce en el estómago, es una hormona que nos hace tener hambre. Cuando está elevada, tenemos hambre. Sentimos que llevamos mucho sin comer, que nos estamos muriendo de hambre. En cuanto comemos, la hormona se calma. Esto ocurre, en parte, porque se reduce la grelina. Asimismo, hay hormonas que nos hacen sentir satisfechos. Podemos mencionar, a modo de ejemplo, la PYY, la GLP-1 y la oxinto-modulina. Es el juego existente entre las hormonas intestinales que llegan al centro del apetito el que regula, en gran medida, el mecanismo homeostático que nos indica cuándo comer y cuándo no.

La cuestión es la siguiente: cuando adelgazamos, estas hormonas se adaptan y hacen que, cuanto más adelgacemos, más hambre tengamos y menos satisfechos nos sintamos. Esto sucede, en parte, porque las hormonas intestinales quieren que recuperemos el peso que hemos perdido. La interpretación errónea es que recuperamos el peso porque, conductualmente, dejamos de cumplir con el programa de adelgazamiento. Esto puede ser cierto, en parte, debido a la monotonía de la dieta, pero también debemos culpar a la biología de la obesidad y a la interacción entre las hormonas intestinales y el cerebro.

Dr. Pi-Sunyer: Gracias, Bob. Walmir, vistos todos los motivos biológicos y ambientales de la obesidad, ¿cuál ha sido el tratamiento convencional más utilizado a la hora de intentar adelgazar y mantener el nuevo peso en estas personas?

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Intervenciones para bajar de peso en pacientes obesos y con sobrepeso

•  Nutrición –  Reducir el aporte calórico en 500-‐1000 kcal/día

•  Ac7vidad msica –  Al inicio, 30 min. a una intensidad moderada 3-‐5 veces/semana; más tarde,

60 min. la mayoría de los días

•  Intervenciones conductuales •  Prevención de las comorbilidades •  Farmacoterapia:

–  IMC ≥ 30 kg/m2 o IMC ≥ 27 kg/m2 + factores de riesgo –  Junto con una modificación de la alimentación y el es7lo de vida

•  Cirugía bariátrica –  IMC ≥ 40 kg/m2 o IMC ≥ 35 kg/m2 + factores de riesgo –  Considerar si han fallado otros intentos de adelgazar; requiere control médico

de por vida Tsigos, C. et ál. Obes Facts. 2008;1(2):106-‐116.

Pautas prácticas de la Asociación Europea para el Estudio de la Obesidad

Dr. Coutinho: Es muy importante generar cambios significativos en la conducta de los pacientes. Es importante estimular la actividad o el ejercicio físico y mejorar los patrones alimenticios de cada paciente, incluso si toman medicamentos para adelgazar. Cuanto más invirtamos en modificar los problemas de adelgazamiento y en modificar la conducta, más peso perderemos.

Dr. Pi-Sunyer: Bob, ¿cuáles son los retos prácticos al respecto? Está el paradigma terapéutico tradicional, que todos los médicos y nutricionistas prueban, pero ¿cuáles son los retos al respecto?

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Barreras y complicaciones en el tratamiento de la obesidad

Sharma, A.M. Obes Rev. 2010;11(11):808-‐809.

Mentales Trastorno del estado

de ánimo Trastorno de ansiedad Trastorno por déficit de

atención Trastorno del sueño

Trastorno de la personalidad Trastorno de adicción Trastorno psicó7co Trastorno cogni7vo

Mecánicas Artrosis Dolor

Enfermedad por reflujo Apnea del sueño obstruc7va

Incon7nencia urinaria Intertrigo

Seudotumor cerebral Fasci7s plantar

Económicas Educación Empleo

Bajos ingresos Discapacidad

Seguro médico/de vida Programas de adelgazamiento

Muebles/accesorios bariátricos

Ropa de tallas especiales

Metabólicas DT2

Dislipidemia Hipertensión

EHNA Colecistopaqa

SOPQ Esterilidad Cáncer

Obesidad

Dr. Kushner: Es probable que esta sea una de las actividades prácticas más complejas a las que se deba enfrentar un médico. En parte, la mayoría de los médicos no están capacitados para tratar la obesidad. Es necesario tener habilidades de comunicación, fomentar el cambio de conducta, comprender la relación intestino-cerebro de la que hablé antes y gestionar el entorno y los fac-tores sociales. Todo esto ayuda a que las personas puedan controlar el peso.

Muchos médicos piensan que están capacitados para diagnosticar el problema y ofrecer un tratamiento, pero no es tan sencillo. Si habláis con alguien que esté intentando adelgazar, os dirá que la vida se les ha complicado. Saben que deben reducir el consumo de calorías de forma equilibrada, pero hay muchos otros factores que se lo impiden. El principal reto para los médicos es conse-guirlo en un consultorio lleno de pacientes y contar con un equipo al que derivar parte de la responsabilidad, ya que no tenemos ni el tiempo ni la formación. También es interesante trabajar con el nutricionista, con el psicólogo y con los enfermeros o auxiliares médicos, ya que el trabajo en equipo ayuda a los pacientes a controlar su peso. Creo que este es el dilema más importante al que nos enfrentamos en este momento.

Dr. Pi-Sunyer: Claro. Walmir, ¿es verdad que uno de los principales problemas es que muchos médicos no cuentan con un equipo especializado al respecto?

Dr. Coutinho: Sí. Esa es una limitación muy importante. Algunas de las herramientas conductuales no se utilizan lo suficiente, ya que los médicos y nutricionistas creen que deben contar con un equipo multidisciplinario para poner en práctica algunas de las herramientas de modificación del estilo de vida.

Dr. Pi-Sunyer: Podrían hacerlo ellos mismos.

Dr. Coutinho: Podrían hacerlo ellos mismos. Es muy importante que los profesionales sanitarios comprendan esto.

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Tratamientos aprobados por la EMA para el control del peso anteriores a 2015

Orlistat 60 y 120 mg

Naltrexona, 32 mg/ Bupropión, 360 mg

Liberación prolongada

hPp://www.ema.europa.eu/ema/

Aprobada el 22 de diciembre de

2014

Aprobado el 23 de octubre de

2008

Dr. Pi-Sunyer: En la Unión Europea, los tratamientos actuales incluyen el uso de orlistat y de naltrexona/bupropión; hablaremos sobre estos en breve. Walmir, ¿puedes hablarnos sobre el uso de orlistat y su eficacia?

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Orlistat es un inhibidor reversible de las lipasas del tubo GI

Guerciolini, R. Int J Obes Relat Metab Disord. 1997;21 Suppl 3:S12-‐23.

Luz intesOnal

Lipasa

Orlistat

Lipasa

Lipasa

MG

AGL

Ácidos biliares Micela

TG

Células de la mucosa

Dr. Coutinho: Sí. Orlistat se comercializa desde hace casi 20 años. Tiene un muy buen impacto metabólico, incluso si se pierde poco peso.

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Torgerson, J.S. et ál. Diabetes Care. 2004;27(1):155–161.

XENDOS: efecto del tratamiento a largo plazo con orlistat en el peso corporal

-12

-10

-8

-6

-4

-2

0 52 104 156 208

Semanas

Orlistat + EsOlo de vida Placebo + EsOlo de vida

Cambio en

el p

eso co

rpor

al (k

g)

0

La pérdida de peso que produce orlistat oscila entre los 3 y los 5 kilos, placebo excluido.

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Cambio medio en el factor de riesgo de cardiopapas coronarias con orlistat

El estudio sueco de mulOmorbilidad

Lindgarde, F. et ál. J Intern Med. 2000;248(3):245-‐254.

CT (mmol L-‐1)

C-‐LDL (mmol L-‐1)

C-‐HDL (mmol L-‐1)

TG (mmol L-‐1)

GA (mmol L-‐1)

HbA1c (%) †

TAS (mmHg)

TAD (mmHg)

Placebo Semana 52 (cambio %) -‐0,52±12,4 -‐1,14±23,5 2,612±14,6 3,79±45,6 -‐0,14±16,1 -‐0,51±7,77 -‐2,1±10,5 -‐2,6±10,7

Orlistat, 120 mg

Semana 52 (cambio %) -‐3,34±13,4 -‐6,99±26,5 1,55±17,6 3,36±50,9 -‐5,05±16,3 -‐2,72±9,79 -‐2,7±11,7 -‐2,3±10,4

Valor de P* P < 0,05 P < 0,05 NS NS P < 0,01 P < 0,05 NS NS

*Diferencia entre grupos en el cambio con respecto a la semana -‐2. †La Hb1Ac no se midió en la semana -‐2, por lo que el cambio en la HbA1c es de la semana 0 a la 52.

Independientemente de la pérdida de peso que pueda producir orlistat, que es bastante modesta, este mejora en gran medida muchos perfiles metabólicos. Orlistat, por ejemplo, disminuye el colesterol de las LDL y la tensión arterial. En pacientes con dia-betes de tipo 2, se presenta una importante mejora del control glucémico, incluso si no se baja de peso.

Dr. Pi-Sunyer: ¿Qué puedes decirnos sobre la tolerabilidad?

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Acontecimientos adversos noOficados con el uso de orlistat


Reacción o acontecimiento adversos

Trastornos del sistema nervioso

Trastornos respiratorios, torácicos y del medias7no Trastornos GI

Trastornos renales y urinarios

Trastornos metabólicos y de

la nutrición

Infecciones e infestaciones

Trastornos generales y

alteraciones en el lugar de

administración

Trastornos mamarios y del

aparato reproductor

Trastornos psiquiátricos

Muy frecuentes

Muy frecuentes Frecuentes Muy frecuentes Frecuentes Frecuentes Muy frecuentes Muy

frecuentes Frecuentes Frecuentes Frecuentes

Cefalea Infección

respiratoria de vías altas

Infección respiratoria de vías bajas

Dolor/moles7as abdominales, flujo aceitoso en el

recto, flatulencia con descarga,

incon7nencia fecal, heces grasas/aceitosas,

flatulencias, heces líquidas,

evacuación aceitosa y aumento de la defecación

Dolor/moles7as rectales, heces

blandas, incon7nencia fecal,

distensión abdominal,

trastornos dentales y trastornos gingivales

Infección de las vías urinarias

Hipoglucemia Gripe Cansancio Irregularidades menstruales Ansiedad

Dr. Coutinho: Este fármaco puede producir diarrea e incontinencia fecal, pero cuando los pacientes tienen suficiente información sobre estos riesgos, los efectos secundarios pueden evitarse.

Dr. Pi-Sunyer: Gracias. Bob, ¿qué sucede con naltrexona/bupropión?

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MDA de la naltrexona de LP/bupropión de LP para iniciar y mantener la pérdida de peso •  Datos preclínicos/clínicos sobre la sinergia farmacológica –  Aumento sinérgico de la ac7vidad de la POMC gracias a naltrexona/buropropión

–  El buropropión aumenta los niveles de dopamina en el hipotálamo mediante la inhibición de la recaptación de dopamina, lo que aumenta la ac7vidad de la POMC

–  Disminución sinérgica del consumo de alimentos y del peso corporal

β-‐endorfina

Bupropión

α-‐MSH

Naltrexona

Pérdida de peso

Greenway, F.L. et ál. Obesity. 2009;17:30-‐39.

Dr. Kushner: Estos dos medicamentos ya están comercializados. La mayoría de los médicos debería conocerlos. Lo interesante es que estos medicamentos se combinan en una formulación de liberación prolongada y se modifica las dosis. Combinados, son un fármaco eficaz para bajar de peso. Naltrexona es un antagonista de los opiáceos que afecta al receptor mu. Se utiliza para tratar la adicción a los opiáceos. El bupropión es un antidepresivo que se utiliza para dejar de fumar y que actúa principalmente a través de las vías dopaminérgicas. Combinados, actúan sobre la pérdida de peso, ya que se centran en la POMC y en el centro del apetito.

Me gusta pensar que la eficacia es una respuesta categórica. Creo que los pacientes llegan a comprender todo esto. Nos pregun-tarán que cuáles son sus posibilidades de adelgazamiento en un año.

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Efecto de la naltrexona de LP/buropropión de LP en el peso corporal en disOntos ensayos

Greenway, F.L. et ál. Lancet. 2010;376(9741):595-‐605; Apovian, C.M. et ál. Obesity (Silver Spring). 2013;21(5):935-‐943; Wadden, T.A. et ál. Obesity (Silver Spring). 2011;19(1):110-‐120. Hollander, P. et ál. Diabetes Care. 2013;36(12):4022-‐4029.

0

10

20

30

40

50

60

70

COR-‐I COR-‐II COR-‐BMOD COR-‐T2DM

Pérdida de peso ≥ 5 %

Placebo NB32

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

COR-‐I COR-‐II COR-‐BMOD COR-‐T2DM

Pérdida de peso ≥ 10 %

Placebo NB32

ITTm-‐LOCF; *P < 0,001 frente a placebo

* *

*

* *

*

*

* Porcen

taje

Los ensayos indican que, si tomamos este medicamento, tenemos un 50 % de posibilidades de bajar aproximadamente el 5 % de nuestro peso corpora y un 30 % de posibilidades de adelgazar un 10 % de nuestro peso corporal al finalizar el primer año. Los en-sayos solo duran un año, por lo que esta es la mayor duración conocida en lo que atañe a la eficacia. Se van a dirigir ensayos sobre resultados cardiovasculares a largo plazo para determinar qué sucede en este ámbito.

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Naltrexona de LP/buropropión de LP: AA más frecuentes derivados del tratamiento COR-‐I COR-‐II

Placebo N=569

NB16 N=569

NB32 N=573

Placebo N=492

NB32 y NB48 N=992 Acontecimientos adversos

Náuseas 5,3 % 27,2 % 29,8 % 6,9 % 29,2 % Cefalea 9,3 % 16,0 % 13,8 % 8,7 % 17,5 % Estreñimiento 5,6 % 15,8 % 15,7 % 7,1 % 19,1 % Mareo 2,6 % 7,7 % 9,4 % 3,7 % 6,9 % Vómitos 2,5 % 6,3 % 9,8 % 2,0 % 8,5 % Sequedad bucal 1,9 % 7,4 % 7,5 % 2,6 % 9,1 %

Pacientes con interrupción por AADT 9,8 % 21,4 % 19,5 % 13,8 % 24,3 % Náuseas 0,4 % 4,6 % 6,3 % 0,2 % 6,0 % Mareo 0,5 % 2,3 % 1,2 % 0,2 % 1,0 % Cefalea 0,7 % 1,6 % 0,9 % 0,8 % 2,6 % Vómitos 0,2 % 0,7 % 0,9 % 0 % 0,8 %

Insomnio 0,2 % 0,7 % 0,7 % 1,0 % 0,8 % Greenway, F.L. et ál. Lancet. 2010;376(9741):595-‐605; Apovian, C.M. et ál. Obesity (Silver Spring). 2013;21(5):935-‐943.

De los efectos secundarios del fármaco, destacan los problemas gastrointestinales, las náuseas, los vómitos y el estreñimiento. La dosis del fármaco debe aumentarse lentamente; esto parece mitigar o disminuir dichos efectos secundarios. El tiempo dirá cuál es su efecto a largo plazo, pero como ocurre con el resto de fármacos, solo funciona si se toma. Si interrumpimos el tratamiento, es probable que el paciente vuelva a tener hambre. Debemos valernos de intervenciones conductuales y de cualquier otro tipo para ayudar a mantener el peso que se haya perdido.

Dr. Pi-Sunyer: Uno de los problemas parece ser la incapacidad para mantener el peso perdido cuando se deja de tomar el fárma-co. Las personas adelgazan y llegan a su peso más bajo en aproximadamente seis meses. Luego, suelen engordar un poco. Algu-nos engordan con mayor rapidez que otros. Como dices, si dejamos de tomar el fármaco, engordamos rápidamente hasta alcanzar los niveles obtenidos con el placebo, pero existe dicha incapacidad de mantener esto durante varios años. ¿Qué haces al respecto con tus pacientes?

Dr. Kushner: Muchos pacientes no quieren tomar medicamentos para controlar el peso durante toda la vida. Si un paciente me pregunta si tendrá que tomar el fármaco para toda la vida, le respondo que es posible. No le digo ni que sí ni que no, le digo que es posible. Lo que le digo es que aproveche el intervalo de tiempo durante el que tomará el medicamento para fomentar el tratamiento alimentario, la actividad física, el estímulo conductual y el control del entorno, a fin de que, cuando deje de tomar el medicamento, si tiene que hacerlo, se centre al máximo en el cambio del estilo de vida. Es ahí donde nos encontramos con el gran reto –y volvemos a la biología de la obesidad–, ya que hay una serie de mecanismos internos que luchan para que se recupere el peso perdido. Por ello, creemos que se deben utilizar los medicamentos de control biológico a largo plazo.

Dr. Pi-Sunyer: ¿Quieres añadir algo más, Walmir?

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Dr. Coutinho: Sí. Creo que una de las funciones más importantes de los medicamentos adelgazantes es que ayudan a bajar de peso y a mantener el peso perdido, pero no logran adelgazar la cantidad de kilos que suele esperar el paciente. Estos ofrecen un adelgazamiento aproximado de entre el 30 y el 35 % de lo que el paciente espera, y es que los medicamentos adelgazantes no se han diseñado para que el paciente adelgace una gran cantidad de kilos.

Dr. Kushner: Me gustaría añadir algo: estoy de acuerdo contigo y creo que es muy importante que hablemos con nuestros pa-cientes acerca del promedio y de lo que demuestran los ensayos, pero creo que tú y yo sabemos que existe una gran variedad o diferencia en los resultados. En nuestros consultorios, vemos a pacientes que superan lo observado en los ensayos, ya que la vida real no es un ensayo. Les administramos el medicamento que más les conviene y les intervenimos como más les conviene tam-bién. Creo que es importante que los pacientes tengan expectativas razonables y que sepan que hay grandes diferencias en los resultados.

Dr. Pi-Sunyer: Recientemente, se ha dado con un nuevo tipo de medicamento adelgazante mediante las investigaciones cientí-ficas de muchos investigadores: los agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón, que funcionan sobre el receptor del péptido similar al glucagón. El péptido similar al glucagón es un péptido ubicado en el intestino que, cuando se libera, emite una serie de señales que llegan al cerebro. También emite una serie de señales que van al estómago y que tienen que ver con la capa-cidad de este tipo de fármacos para reducir el peso. Bob, ¿quieres contarnos algo más al respecto?

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Aprobación de la liragluOda para el control del peso •  Aprobación de la FDA: 23 de diciembre de 2014

•  Aprobación de la EMA: 22 de enero de 2015

•  Aprobación de Health Canada: 26 de febrero de 2015 •  Aprobación en México: octubre de 2015

•  Indicada como complemento a la alimentación y la ac7vidad msica para ayudar a controlar el peso en adultos: –  obesos (30 kg/m2 o más), –  con sobrepeso (IMC de entre 27 y 30 kg/m2) y con complicaciones

relacionadas con el peso, como diabetes, niveles demasiado altos de grasas en la sangre, hipertensión o apnea del sueño obstruc7va.


Dr. Kushner: Como ocurre con el fármaco del que ya he hablado –naltrexona/bupropión–, los médicos conocen bien la liragluti-da, que es uno de los fármacos que se valen del GLP-1. La utilizamos para la diabetes, pero presenta una serie de mecanismos de acción que son muy eficaces contra la obesidad.

Dr. Pi-Sunyer: ¿Quieres añadir algo más? ¿La has probado?

Dr. Coutinho: Sí. Como bien dices, Xavier, al principio se pensaba que la pérdida de peso se producía principalmente a través de un efecto periférico, pero ahora está muy claro que se consigue a través del sistema nervioso. Se ha demostrado con modelos murinos que esta funciona de forma eficaz en las áreas del sistema nervioso central que más influyen en la regulación del apetito, como la eminencia media y el núcleo del tracto solitario, entre otras.

Dr. Pi-Sunyer: Ya hemos comenzado a obtener buenos datos de eficacia y seguridad de los agonistas del receptor del GLP-1.

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SCALE -‐ Obesidad y prediabetes: efecto de la liragluOda en el peso a las 56 semanas

Pi-‐Sunyer, X. et ál. N Engl J Med. 2015;373:11-‐22.

0

10

20

30

40

50

60

70

Cambio en % de peso corporal

Pérdida ≥ 5 % del peso corporal

Pérdida > 10 % del peso corporal

Liraglu7da, 3 mg (N=2437) Placebo (N=1225)

P < 0,001

P < 0,001

P < 0,001

Porcen

taje

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

Cambio en el peso corporal (kg) kg

63 %

33 % 27 %

10 %

Los resultados del ensayo SCALE, un estudio de 56 semanas dirigido en todo el mundo con este fármaco adelgazante, indican que existe una buena respuesta al fármaco. Se produjo una pérdida de peso del 7,1 % con respecto al peso inicial de estos pacientes, que tenían un IMC de alrededor de 38. La respuesta fue bastante eficaz.

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LiragluOda: AADT noOficados en ensayos de fase 3


Clasificación por órganos y sistemas MedDRA

Trastornos del sistema

inmunitario

Trastornos metabólicos y de la nutrición

Trastornos psiquiátricos

Trastornos del sistema nervioso

Trastornos cardíacos Trastornos GI

Trastornos hepato biliares

Trastornos de la piel y del

tejido subcutáneo

Trastornos renales y urinarios

Trastornos generales y

alteraciones en el lugar de

administración

Muy frecuentes

Náuseas, vómitos, diarrea y

estreñimiento

Frecuentes Hipoglucemia Insomnio Mareos, disgeusia

Sequedad en la boca, dispepsia, gastriOs, enfermedad por

reflujo gastroesofágico, dolor abdominal superior, flatulencia, eructos, distensión abdominal

CloeliOasis

Reacciones en el lugar de la inyección, astenia, cansancio

Infrecuentes Deshidratación Taquicardia PancreaOOs ColecisOOs UrOcaria Malestar general

Poco frecuentes

Reacciones anafilácOcas

Insuficiencia renal aguda, deterioro

renal

No solo contamos con datos de eficacia, sino que también tenemos datos importantes de seguridad; los problemas de seguridad surgieron cuando se lanzaron los agonistas del receptor del GLP-1 como tratamiento para la diabetes de tipo 2. Hubo dudas al respecto. En primer lugar, provocaba náuseas y vómitos. Además, aumentaba levemente el riesgo de colescistitis y enfermedades de la vesícula biliar. También aumentaba levemente el riesgo de pancreatitis.

Lo que se planteaban es: si utilizamos liraglutida para adelgazar en lugar de como antidiabético y aumentamos la cantidad o la dosis, ¿tendremos más problemas de seguridad? Esto no ha sido así. La tolerabilidad en el ensayo SCALE sobre pérdida de peso fue muy similar a la de los ensayos previos, que fueron los ensayos LEADER con agonistas del receptor del GLP-1. Lo que sí obser-vamos fue una pancreatitis levemente superior, pero que se resuelve interrumpiendo el fármaco, por lo que se hace con rapidez. La cantidad de lipasa en sangre aumenta. Se producen náuseas y vómitos, que tienden a desaparecer con el tiempo si seguimos tomando el fármaco o si disminuimos un poco la dosis. Realmente funciona bastante bien.

Bob, ¿cómo sueles incorporar este tipo de tratamientos basados en la incretina?

Dr. Kushner: Aún no hay un método claro. Aún estamos en las etapas iniciales del tratamiento contra la obesidad y no tenemos claro qué fármaco utilizar, como ocurre con la diabetes, para la que tenemos algoritmos. Lo que está claro, Xavier, es que es el quinto fármaco para adelgazar y mantener el peso perdido aprobado para Estados Unidos. Puede que sea el 3.er fármaco de este tipo aprobado para la Unión Europea y otras partes del mundo. Para mí, es un medicamento más de los que puedo utilizar para tratar a los pacientes que luchan contra el sobrepeso y la obesidad.

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El tratamiento con incretinas es, en mi opinión, muy atractivo para tratar a pacientes obesos que tienen diabetes debido a sus efectos únicos sobre el control de la glucosa; ahora cuento con un fármaco que ataca tanto a la diabetes como a la obesidad y las mejora. Algunos pacientes tienen antecedentes de cardiovasculopatía, frecuencia cardíaca aumentada, etc. y podrían empeorar con otros fármacos; este fármaco podría mejorar las cardiovasculopatías subyacentes. Aún está por determinarse, pero creo que sencillamente es otro medicamento que puedo tener en cuenta y analizar junto a los pacientes en lo que se conoce como la “toma de decisiones compartida”.

Dr. Pi-Sunyer: Walmir, ¿has probado ya este fármaco? ¿Lo has usado para esta nueva indicación?

Dr. Coutinho: Sí. Yo vengo de Latinoamérica, donde el uso extraoficial está muy extendido y hay muchos médicos con experiencia clínica con pacientes obesos sin diabetes de tipo 2.

Los estudios demostraron que es muy eficaz y muy atractivo. Como acaba de decir Bob, es otra herramienta con la que contamos para tratar a estos pacientes.

Dr. Kushner: Xavier, una cosa que quiero añadir y que no mencioné antes es que se trata de un fármaco que debe inyectarse a diario. De todos los medicamentos disponibles, es el único que no se toma por vía oral, sino que debe inyectarse a diario. Debe-mos tenerlo en cuenta cuando hablemos con nuestros pacientes.

Dr. Pi-Sunyer: Correcto. Por suerte, suelen tener buena memoria para esas cosas.

Dr. Kushner: Exacto. Así es.

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Dr. Pi-Sunyer: La aguja es bastante pequeña, algo útil para los pacientes. Hablemos un poco sobre pautas y posiciones. Bob, tú y yo formamos parte del comité que intentó desarrollar las pautas para Estados Unidos. ¿Quieres comentar un poco el proceso y el resultado final?

Dr. Kushner: Sin lugar a dudas, se han elaborado pautas para la UE, Australia, Estados Unidos y muchos otros países. La Sociedad de Endocrinología también ha publicado sus pautas recientemente. Me gustaría comentar que si observan las pautas de los distin-tos países, verán que existe más consenso que discenso al respecto.

Recomendaciones para el abordaje de pacientes obesos •  IdenOficar a pacientes con un IMC ≥ 25 kg/m2 (sobrepeso) •  Evitar un mayor aumento de peso •  Modelo médico

–  Ges7ón del es7lo de vida –  Alimentación –  Ac7vidad msica –  Cambios en la conducta

•  Intensificar el tratamiento con farmacoterapia, si está indicada –  IMC ≥ 30 kg/m2 o ≥ 27 kg/m2 con una comorbilidad

•  Cirugía bariátrica, si está indicada –  IMC ≥ 40 kg/m2 o ≥ 35 kg/m2 con una comorbilidad

Tsigos, C. et ál. Obes Facts. 2008;1(2):106-‐116.

Creo que la pauta general para los médicos es identificar a las personas con un IMC superior a 25 e intentar evitar que engorden, así como intervenir con rapidez en casos de IMC superiores a 30, que sería obesidad. También deben utilizar un modelo médico que funcione a partir del control del estilo de vida, la alimentación, la actividad física y los cambios en la conducta. Si está indica-do, intensificar con farmacoterapia. Hemos hablado sobre la farmacoterapia, pero no hemos mencionado su indicación. Esta es bastante universal. Se utiliza con IMC superiores a 30 y con IMC de 27 o más si se tiene una comorbilidad.

Por último, la cirugía bariátrica se indica con IMC de 40 o superiores y de 35 o superiores si existe una comorbilidad. Creo que el objetivo es utilizar un modelo médico e información empírica y ser proactivos.

Dr. Pi-Sunyer: Walmir, sé que viajas mucho por el mundo. ¿Qué puedes decirnos sobre las pautas de los distintos países? Me gus-taría que te centraras en Latinoamérica, ya que la conoces bien.

Dr. Coutinho: La tendencia es a hacer las mismas recomendaciones, y adaptarlas a cada lugar. En Brasil, aún se comercializa la sibutramina; no se ha retirado. Se recomiendan algunos fármacos que muchas otras pautas no aceptan. Por ejemplo, los SSRI pueden recomendarse según las pautas latinoamericanas cuando la obesidad se vincula con la depresión o con un trastorno de sobreingesta compulsiva.

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Dr. Pi-Sunyer: Walmir, ¿qué cantidad de peso le dices a tus pacientes que deben perder para lograr beneficios?

ObjeOvos prácOcos de adelgazamiento en pacientes con obesidad

•  Fijar obje7vos y proponer cambios en el es7lo de vida que sean realistas, individualizados y a largo plazo.

•  Una pérdida de peso de entre el 5 % y el 15 % (o de 0,5 a 1 kg por semana) durante 6 meses es realista y ofrece ventajas para la salud

•  Una pérdida de peso superior (20 % o más) podría contemplarse para pacientes con mayores grados de obesidad (IMC ≥ 35 kg/m2)

•  Mantener el peso perdido y prevenir y tratar las comorbilidades son los dos criterios de éxito principales.

Tsigos, C. et ál. Obes Facts. 2008;1(2):106-‐116.

Dr. Coutinho: Es muy difícil convencerlos y que estén satisfechos con una pérdida de peso de entre el 5 % y el 10 %. Hay muchos datos que demuestran que una pérdida de peso de entre el 5 % y el 10 % implica un beneficio directo sobre la mayoría de las complicaciones metabólicas que produce la obesidad.

Dr. Pi-Sunyer: Bob, ¿qué pueden hacer los pacientes para mantener el peso? Al parecer, se nos da bien adelgazar, pero nos resulta muy difícil mantener el peso en el tiempo. ¿Qué les decimos a nuestros pacientes? Cuando vuelven a finales de año, ¿modificamos su dieta? ¿Les decimos que hagan más ejercicio? ¿Les administramos algún medicamento? ¿Qué hacemos?

Dr. Kushner: Como hemos dicho, es muy difícil. Desde el principio, les decimos a nuestros pacientes que muchas organizaciones piensan que esta es una afección o enfermedad para toda la vida. Les hago hincapié en que, como ocurre con otros proble-mas médicos, podemos tener altibajos, brotes, subidas y bajadas, pero que debemos centrarnos en el largo plazo, es decir, en controlar el microentorno, que es el hogar. Debemos pensar en el lugar de trabajo y en ser proactivos en cuanto al autocontrol. Contamos con información empírica sólida con respecto a la importancia del autocontrol: debemos tener en cuenta las calorías, las porciones controladas, las visitas frecuentes y el contacto. También debemos subrayar en rojo nuestro peso, para volver a él si engordamos. Realmente nos centramos en estrategias, tácticas y métodos para controlar el peso. Nos alejamos de la voluntad, la motivación, etcétera. Intentamos enseñarles habilidades para controlar el peso a largo plazo.

Dicho esto, sigue siendo todo un reto. Como ha dicho Walmir, es probable que los pacientes quieran adelgazar más de lo que pueden, a menos que se sometan a una intervención de cirugía bariátrica. Realmente se trata de una conversación y un análisis continuo con los pacientes.

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Dr. Pi-Sunyer: Walmir, ¿alguna vez utilizas iPhones, teléfonos inteligentes, acelerómetros u otras herramientas de este tipo para intentar fomentar el cumplimiento de los pacientes y la sostenibilidad?

Dr. Coutinho: Sí. Todas esas nuevas herramientas son valiosas. Ciertos estudios pequeños demuestran que realmente contribuyen a la consecución de un éxito a largo plazo en el control del peso. Podemos utilizarlo todo. Es cierto que es difícil decirle a un paciente obeso la primera vez que lo vemos y le hablamos de la alimentación, del ejercicio, etc. que también vamos a recetarle un medicamento contra la obesidad que deberá tomar de por vida. Es muy difícil, pero podemos intentar, al menos, evitar que interrumpa la medicación diciéndole que lo toma no solo para bajar de peso, sino también para ayudarle a mantener el peso logrado.

Dr. Pi-Sunyer: Bob, ¿qué sucede con los macronutrientes? Los alimentos bajos en grasas e hidratos de carbono están siempre en el punto de mira. ¿Qué les decimos a nuestros pacientes?

Dr. Kushner: Trabajamos juntos en la elaboración de pautas y, como ya has dicho, esa fue una de las preguntas que quisimos responder de forma científica. Creo que esa fue una de las cuestiones clave para las pautas. Lo que descubrimos es que la compo-sición de los macronutrientes no es tan importante como el control calórico. Cuando hablo con los pacientes, les digo que deben controlar el aporte calórico con dispositivos de supervisión, teléfonos inteligentes, tabletas, etc., a fin de que comprendan qué son las calorías y cómo funcionan. Cuando las tenemos bajo control, comenzamos con lo que yo denomino “la mezcla energética”, que es la composición de los macronutrientes. No obstante, cuando elaboramos las pautas, detectamos que la composición es menos importante que el control calórico total.

Dr. Pi-Sunyer: Walmir, ¿qué le respondes a un paciente cuando te dice que no tiene dinero para alimentarse correctamente?

Dr. Coutinho: Qué difícil... No obstante, para tener una buena alimentación no es necesario tener tanto dinero. Se pueden hacer ajustes en la alimentación para que cualquier paciente pueda cumplir con lo indicado.

Dr. Pi-Sunyer: Voy a hacer un pequeño resumen, pero antes quiero dar las gracias a mis colegas por acompañarme. Hemos hablado un poco sobre los fármacos disponibles en la Unión Europea y sobre los nuevos tipos de fármacos, que utilizan increti-nas: los agonistas del receptor del GLP-1. El objetivo de estos fármacos es mejorar la actividad del GLP-1 –el péptido 1 similar al glucagón–, que tiende a inhibir el hambre y a aumentar la saciedad y que funciona mediante un mecanismo central. Estos envían señales directas a los centros del apetito en el cerebro y ayudan a inhibir el consumo de alimentos en estas personas.

Espero que con los tres fármacos disponibles en Europa y con una buena estrategia, que esperamos haberles transmitido de cara al tratamiento de sus pacientes y para intentar mantener el peso perdido, puedan mejorar sus comorbilidades. Muchas gracias y gracias a vosotros.

Dr. Kushner: Gracias.

Dr. Coutinho: Gracias.

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Abreviaturas

AA = Acontecimiento adverso

AADT = Acontecimiento adverso derivado del tratamiento

AG = Ácido graso

APC = Arteriopatía coronaria

C-HDL = Colesterol de las lipoproteínas de alta densidad

C-LDL = Colesterol de las lipoproteínas de baja densidad

CCK = Colecistoquinina

COR-BMOD = Investigación sobre CONTRAVE = modificación de la conducta

COR-I = Investigación sobre obesidad CONTRAVE I

COR-II = Investigación sobre obesidad CONTRAVE II

COR-T2DM = Investigación sobre obesidad CONTRAVE = diabetes de tipo 2

CPC = Cardiopatía coronaria

CT = Colesterol total

CVP = Cardiovasculopatía

DT2 = Diabetes de tipo 2

EHNA = Esteatosis hepática no alcohólica

EMA = Agencia Europea de Medicamentos

FDA = Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU.

GA = Glucosa en ayunas

GI = Gastrointestinal

GLP-1 = Péptido 1 similar al glucagón

HbA1c = Hemoglobina glucosilada

HTN = Hipertensión

IMC = Índice de masa corporal

ITTm = Intención de tratar modificada

LIRA = Liraglutida

LOCF = Última observación proyectada

LP = Liberación prolongada

MC4R = Receptor de la melanocortina 4

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MDA = Mecanismo de acción

MG = Monoglicérido

MSH = Hormona estimulante de melanocitos

NMB = Neuromedina B

OXY = Oxintomodulina

PLG = Péptido liberador de gastrina

POMC = Proopiomelanocortina

PYY = Péptido YY

SCALE = Saciedad y adiposidad clínica - efecto de liraglutida en diabéticos y no diabéticos

SOPQ = Síndrome del ovario poliquístico

TA = Tensión arterial

TAD = Tensión arterial diastólica

TAS = Tensión arterial sistólica

TG = Triglicérido

XENDOS = XENical para la prevención de la diabetes en pacientes obesos

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