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Avances en la Biología y tratamientos del TDAH
Dr. César Soutullo Esperón Director, Unidad de Psiquiatría Infantil y Adolescente
Departamento de Psiquiatría y Psicología Médica
Fundación de Estudios Médicos, Molina de Segura, Murcia
5 Junio 2014, CXXII Conferencia de Divulgación Científica 15 Años 1999-2014
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Agradecimientos
Fundación de Estudios Médicos,
ADAHI Molina
Molina de Segura,
Región de Murcia
Josefa García Lozano, Prof José Antonio Lozano
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Biología del TDAH y Prevención de Complicaciones en Adolescentes
Agenda
Biología del TDAH Neuropsicología e Imagen Cerebral (Explica los síntomas)
Tratamiento
Psicoeducación
Apoyo Académico
Medicación
Reducir MITOS (Ideas o Cogniciones Falsas)
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Prevalencia del TDAH en el Mundo The Worldwide Prevalence of ADHD: A Systematic Review and Metaregression Analysis. Polanczyk G, Silva de Lima M; essa Horta B; Biederman J; Rohde LA. Am J Psychiatry 2007;164:942-948.
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Heredabilidad del TDAH: 0,77 Faraone et al, Biological Psychiatry 1998
Pánico Esquizofrenia Altura
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TDAH: Factores de Riesgo Pre- y Peri-Natales Biederman, 2005, Curso Harvard
Odds Ratio TDAH vs. Control
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Sistema Atencional
Posterior:
• Monitoriza acción no rutinaria
• Monitoriza estímulos
entrantes
• Atención espacio (lado Dcho) y tiempo (lado Izdo)
• Conecta con áreas frontales
Cerebelo
Estriado
Corteza Pre-Frontal
Sistema Reticular:
Sistema de alerta y vigilancia
(para estar despiertos)
Sistema atencional anterior: •Focaliza en estímulo importante para la tarea.
(inhibe pensamientos y estímulos que distraen)
• Atención dividida a 2 tareas
sin perder el hilo
• Atención mantenida
Función ejecutiva
Orientación
Estimulación
Corteza
Parietal
posteriorr
Corteza
Temporal: Atención selectiva
a detalles
Biología de la Atención
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Sistema Atencional: Procesamiento cognitivo
n. accumbens
Dorsolateral atención
Inferior Comportamiento Inhibe inadecuado
Ventromedial Emoción
TDAH (I)
TDAH (H/I) TND
Humor
Corteza Prefrontal
Adaptado deArnsten & Rubia, JAACAP Abril 2012
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Modelo Sonuga-Barke
Atención
Timing Procesamiento
Temporal
Reward/ Inhibición
Aversión a la espera
9
Fronto-Temporal (Fx Ejec)
Ganglios Basales Cerebelo
Sonuga-Barke, 2013. Neurosci Biobehav Rev. 2003 Nov;27(7):593-604.
The dual pathway model of AD/HD: an elaboration of neuro-developmental characteristics.
Menor activación ESTRIADO con Recompensa
Activación AMIGDALA e ÍNSULA con Retraso / Espera
AMIGDALA = Miedo ÍNSULA = Asco
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10
Modelo Barkley: Fenotipo Extendido TDAH = Trastorno por Déficit de las Funciones Ejecutivas (EFDD)
Barkley 2012
Fronto Estriatal: Qué. Memoria de Trabajo, Función Ejecutiva, Frío. Cold EF (Rubia) Fronto-Cerebeloso: Cuándo. Ceguera del tiempo (inatención) Fronto-Límbico: Cómo. Lo que piensas controla lo que sientes. Cómo te sientes controla lo que haces Regulación emocional. Caliente. Hot EF (Rubia) Además: DLPFC-Parieto-Temporal-Cingulo Ant.-Límbico. Self-awareness, auto-monitorización / introspección (Nigg, Sagvolden, Castellanos)
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Imagen Cerebral en el TDAH
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DTI: Fibras, conexiones
fMRI: Función. Mide Flujo Sanguíneo
MRI: Estructural. Tamaño, volumen
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Desarrollo cerebral diferencia entre
TDAH y controles: Menor grosor cortical (7-13 años)
NIMH, USA, 2008
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Shaw et al., Am J Psychiatry. 2011;168(2):143-151.
Desarrollo de la Corteza Controles sanos
TDAH
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Shaw et al., Biol Psychiatry 2013
N=92 Niños c TDAH (11 años), evaluados de adultos (23 años), 184 Controles
Diferente trayectoria en REMITENTES vs PERSISTENTES: Espesor Cortical
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Cíngulo y Atención
Zona Cognitiva
Zona Afectiva
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Seidman et al., Biological Psychiatry 2006
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Cortical Thickness (medial PFC)
Shaw P et al. Am J Psychiatry 2009; 166: 58-63.
Brain volumes
Nakao T et al. Am J Psychiatry 2011; 168: 1154-1163.
Controles Sanos
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Imagen Funcional
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Cunnington et al., Queensland Brain Institute, 2007
Menor actividad parietal mientras
realizan tareas que requieren atención
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Areas con disminución de función entre TDAH y controles tomando placebo
Areas con disminución de función entre TDAH y controles tomando MPH
Rubia et al., Neuropsychopharmacology 2011
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Atomoxetina mejora actividad cerebral en giro frontal inf. Dcho. y regiones temporales
Chamberlain et al., 2009 Biol Psychiatry
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Conectividad en TDAH No necesito ver los coches para ver la carretera
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Haz del Cíngulo
Cingulum Bundle
Sup. Longitudinal fasciculum 2
Makris et al., Cerebral Cortex
May 2008; 18:1210-1220
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Cingulum Bundle Fibers conecta: DLPFC, CG, Inf Parietal Lobe
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Kelly et al., Cerebral Cortex, 2008
14 niños 12 adolescentes 14 adultos
Desarrollo de conectividad funcional en Redes de Control
Niño Adolescente Adulto
Control Motor Control Cognitivo Detección de Conflictos Procesamiento Social Regulación Emocional
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Default Network Circuito de Activación por defecto (Piloto Automático)
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Sonuga-Barke & Castellanos, 2007. Neurosci Biobehav Rev 31: 977-986
En TDAH “Default Network” más activo Sistema Fronto-Parietal menos activo Atención ventrla (autoinstucciones) menos activo
Cortese, Castellanos et al., 2012 AJP
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Graph Theory. Teoría de los Gráficos
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Conectividad Atípica en el Default Network en niños con TDAH vs. Controles Atypical Default Network Connectivity in Youth with Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder
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Fair et al, Biological Psychiatry Volume 68, Issue 12, 15 December 2010, Pages 1084–1091
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Menor conectividad “de larga distancia” en TDAH
30
Castellanos et al., Biological Psychiatry, 2008
‘Cingulate-precuneus interactions: A new locus dysfunction in adults with ADHD’
DEFAULT MODE NETWORK (Circuito de Activación por defecto)
20 adultos con ADHD 20 adultos controles
DISFUNCIÓN •Precuneus-ACC •Precuneus-VMPFC and PCC
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Menor Conexión MPFC-PCC en Pacientes con TDAH Persistente
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Controles
Remitentes
Persistentes
Curso 14-16 Mar 2014 Gabrieli 2014
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Conclusiones I TDAH : trastorno de la Función Cerebral
Circuitos Cerebrales: Atención y Sistema Ejecutivo
– Zonas implicadas en funciones alteradas en TDAH
– Atención, Recompensa-Inhibición, Timing
Hallazgos en imagen en circuitos cerebrales
– Estructural
– Funcional y Conexiones
Efecto de la Medicación en esos circuitos
– Mejoría funcional y estructural 32
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Tratamiento farmacológico
del TDAH
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Padres: Psicoeducación – Aprender sobre TDAH
– Entrenamiento padres: manejo conductual
Colegio: Apoyo Escolar – Entrenamiento profesores: conducta
– Apoyo específico en áreas deficitarias: Contenido, Organización, Motivación
Medicación – Estimulantes: Metilfenidato, LDX
– No-estimulantes: Atomoxetina
Sí funciona: Tratamiento multimodal del TDAH
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Medicaciones para niños y adolescentes con TDAH
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Metilfenidato y Atomoxetina: Mecanismo de Acción
MPH: Bloqueo recaptación DA ATX: Bloqueo recaptación NA
Dextroanfetamina: Bloqueo recaptación DA + Aumento liberación presináptica
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Banaschewski et al., 2006 Eur Child Adolesc Psychiatry; 15(8):476-495
100%
100%
22%
78%
50% 50% 30%
70%
Perfil Farmacocinético. Metilfenidato
37
MTF-OROS, 12 hrs
MTF 50:50, 8 hrs MTF 30:70, 8 hrs
MTF LI 100:0, 4 hrs
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Lisdexanfetamina Pro-Fármaco
38
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39
Adaptado de: Krishnan SM & Stark JG. Curr Med Res (24)1:2008, 33-40.
El pico máximo de dextro-anfetamina procedente de LDX es mas suave por la disociación gradual
LDX
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No Estimulantes:
Atomoxetina (NA) aprox 24 hrs
Guanfacina (Alfa-2) Pend aprobación EMEA
12 hrs
40
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9
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N=151
■ Placebo
■ Atomoxetina
0
4
8
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16
20
24
28
32
36
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44
48
52
0 2 4 6 8 10 12
Semana de Tratamiento
p=0,0802 p=0,0033
p=0,0009 p<0,0001
p<0,0001
p=0,0132
Dosis inicial: 0,5 kg/mg/día Dosis Objetivo: 1,2 kg/mg/día
Reducción de síntomas nucleares en población
naïve y con diagnóstico reciente de TDAH
Atomoxetina
(n=51)
(n=100)
Montoya A et al., Curr Med Res Opin. 2009 Nov;25(11):2745-54
Estudio LYDM
41
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42 Bloch et al., 2009 JAACAP
9 Estudios, N=477
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32
10 12
0
5
10
15
20
25
30
35
TDAH No Medicado (N=19) Controles Sanos (N=137) TDAH Medicado (N=56)43
La Medicación reduce significativamente el Abuso de Sustancias en Adultos con TDAH
Biederman et al., 1999. Pediatrics 104:e20-e25
% d
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n
Ab
uso
de
Su
stan
cias
p<0,001 Efectos de la Medicación
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Efecto Positivo de la Medicación
Mejoría Clínica coste-efectiva
Mejora Maduración cerebral
Normaliza volumen cortical
44
Nakao T et al. Am J Psychiatry 2011; 168: 1154-1163.
Shaw P et al. Am J Psychiatry 2009; 166: 58-63.
Jensen et al., Am J Psychiatry 2005; 162:1628-1636
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¿Protegen los estimulantes contra trastornos psiquiátricos en jóvenes con TDAH?: estudio de 10 años
88
67 69
60 63
40
22 24
7
26
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
TND Tr Cond Depresión M TrastornosAnsiedad
Repetir Curso
Sin Estim
Con Estim
45 Biederman et al., 2009 Pediatrics 124 (71)
N=140 niños varones con TDAH (73% Tratados) y 120 sin TDAH Diagnósticos en tratados vs. no tratados tras 10 años (media 22 años edad)
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Beneficio del Tratamiento según tipo de Resultado Final
46
Shaw & Hodgkins et al., BMC Med 2012
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47
Lichtenstein et al., N Eng J Med 2012
N=16.087 hombres N=9.569 mujeres
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Conclusiones
TDAH : Trastorno Genético Tratable del Cerebro
Circuitos Cerebrales: Atención y Sx Ejecutivo
– Atención, Recompensa-Inhibición, Timing, Emoción
Hallazgos en imagen cerebral
– Estructural, Funcional y Conexiones
Efecto de la Medicación
– Mejoría cerebral funcional y estructural
– Mejoría en pronóstico: conducción, obesidad, autoestima, Fx social y académica, abuso sustancias
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GRACIAS