But. Soc. Cat. Pediat., 39:299, 1979

AVANCES EN EL TRATAMIENTO DE LASCOAGULOPATIAS CONGÉNITAS

J.J. Ortega, J. Tusell y J.L. Alonso*

Introducción

Las coagulopatías congénitas abarcan las hemofilias y enfermedadesafines. Todas ellas obedecen a un déficit congénito de un factor plasmáticode la coagulación. Aunque su incidencia no es alta su importancia vieneenmarcada por su gravedad, los problemas que plantea su tratamiento ysu considerable costo económico y social.

Ja incidencia de formas clínicas de mediana y severa intensidad hasido calculada en 3-4 por 100.000 habitantes en varios países europeos yen 8 por 100.000 si se incluyen las formas leves de hemofilia (Duthie y cols.).En USA las cifras halladas son algo más elevadas (10/100.000). En unaencuesta realizada a finales de 1977 y actualizada un ario después sobrela incidencia de hemofilia en la población infantil de Cataluña obtuvimosla cifra de 7,7 por 100.000 niños menores de 14 años (1) similar, por tantoa la media europea. La incidencia relativa de los tipos A y B es del ordende 5 ó 6 a 1 en las diversas estadísticas. Del resto de coagulopatías congé-nitas la más frecuente es la enfermedad de Willebrand, con una frecuenciasimilar a la de la Hemofilia B en las casuísticas de diversos países. Ennuestro país (encuesta GECOC ') de un total de 1.341 casos encuestadoslos porcentajes de las diversas coagulopatías muestran que un 74,2 % sonhemofilias A, 12,6 % hemofilias B, 7,4 % enfermedad de von Willebrand y5,8 % déficits de otros factores (Tabla I). De entre estos últimos destacanlos déficits de factores VII, XIII, I y XI. Como déficit aislado menos fre-cuente aparece el de factor X. (Tabla II)

La rareza de la hemofilia y una cierta aureola histórica que le vienedel hecho de ser relatada en el libro de Talmud e introducida entre larealeza y la nobleza europea por parte de la copiosa descendencia de lareina Victoria de Inglaterra, han contribuido al carácter un tanto mítico

( ) Clínica Infantil de la Seguretat Social. Director: Prof. A. Ballabriga.,(“) Grupo de Estudio de las Coagulopatias Congénitas de la Asociación Española

de Hematologia y Hemoterapia.

299

con que se la suele considerar. La hemofilia sigue siendo, y no sólo parala gente sino para muchos médicos, una extraña enfermedad que hacevivir en permanente riesgo vital a quien la padece. Hasta hace cuarentaarios si bien se conocían sus manifestaciones clínicas y su carácter here-ditario poco se sabía acerca de la naturaleza y tratamiento de la hemofilia.Con las investigaciones sobre la fisiología de la coagulación en los añoscuarenta se inicia realmente la historia del tratamiento científico de la en-fermedad. Destacan, entre otros, los trabajos de la escuela de Oxford ini-ciados por Mc Farlane primero y continuados unos arios después por Biggs.Ambos descubrieron que la hemofilia obedecía al déficit cuantitativo ocualitativo de dos factores plasmáticos a los que se denominó inicialmenteGlobulina antihemofílica cuyo déficit daba lugar a la hemofilia clásica ohemofilia A y factor de Christmas, el déficit del cual era el responsable dela enfermedad hemorrágica de Mr. Christmas, primer paciente en el que sediagnosticó la hemofilia B. Ambos factores, como es sabido, pasaron a de-nominarse según la terminología hoy aceptada factores VIII y IX respecti-

TOTAL CASOSCasuística GECOC

1341

H. INFANTIL S. S.BARCELONA

79

HEMOFILIA A 995 - 74.2 % 55 - 70 %HEMOFILIA B 170 - 12.6 % 12 - 15 %EVW 99- 7.4% 6- 7.5%OTROS DEFICITS 77- 5.8% 6- 7.5%

TABLA I: Coagulopatías congénitas.

Casuística GECOC

13II 7V 6VII 14X 2XI 12XII 5XIII 13V + VIII 1FLETCHER 4

TABLA II: Déficits raros de factores de coagulación.

300

SANGRE TOTAL FRESCA

PLASMA RICO EN PLAQUETAS CONCENTRADO DE HEMATIES 1

vamente. Casi simultáneamente se comprobó que los déficits congénitos.severos de otros factores plasmáticos de la coagulación eran responsablesde enfermedades hemorrágicas similares a las hemofilias. Igualmente rela-cionados con estos transtornos está la enfermedad de Willebrand cuyacompleja naturaleza ha sido y continúa siendo motivo de gran cantidad deestudios. El nombre de hemofilias se sigue reservando para designar lostipos A y B que tienen en común, aparte de su analogía clínica, un mismopatrón de herencia, ligada al cromosoma X, a diferencia del tipo de trans-misión autosómica que caracteriza al resto de coagulopatías congénitas.

La primera consecuencia terapéutica de las investigaciones acercade la naturaleza de las hemofilias y el resto de coagulopatías congénitasfue la de tratar los accidentes hemorrágicos en estos pacientes adminis-trando el factor de que carecen con el fin de restituir a la sangre sus pro-piedades hemostáticas. Durante más de veinte años sólo se pudo disponerde sangre total recientemente extraída o de plasma separado inmediata-mente después de la extracción; se observó que con el almacenamiento seproduce una pérdida progresiva de la actividad que llega a ser total al cabode unos días. Algún avance se consiguió con la disponibilidad de plasmarecientemente preparado y congelado inmediatamente (Figura l), con el fin

1 PLASMA DESPLAQUETIZADO 1 CONCENTRADO DE PLAQUETAS

Congelar a -70 a (nieve CO 2 + alcohol )

PLASMA FRESCO CONGELADO

Descongelar a +4'1 C

Centrifugar

[ CRIOPRECIPITADO 1

VIII - I - X III

PLASMA SOBRENADANTE1

Il -V II- I X -X - X I

de disponer de stocks hospitalarios para los casos urgentes; asimismo conlas técnicas de desecación en frío o liofilización se facilitó su conservación.El principal inconveniente era la variabilidad en la potencia de estos pre-parados y que para alcanzar niveles de factor VIII o IX suficientementeelevados se precisaban transfundir grandes volúmenes con el consiguienteaumento de la volemia que ello supone. Otros inconvenientes se derivande la gran cantidad de proteínas extrañas administradas. Por ello se buscóobtener derivados plasmáticos que, conservando los factores activos, con-tuviesen menores cantidades de proteínas y pudiesen ser administrados en

301

menores volúmenes. Un avance importante en este sentido lo constituyóla obtención en 1964 (2) de crioprecipitados del plasma; se observó quedejando deshelar lentamente, durante varias horas, a una temperatura de-I- 4 °C, plasma congelado, una porción de proteínas permanecía en estadoinsoluble. Esta fracción o crioprecipitado es rica en factor VIII y fibrinó-geno y puede separarse del resto mediante centrifugación en frío, constitu-yendo así un eficaz concentrado en factor VIII del plasma original con sóloun 2-3 % del contenido proteico total del plasma original y un volumennotablemente reducido. Como inconvenientes del crioprecipitado cabe se-ñalar la variabilidad en el contenido de factor de unos frascos respecto aotros y el requerir temperaturas inferiores a —20 °C para su conservación.En los últimos quince arios se ha conseguido obtener concentrados liofili-zados de factor VIII cada vez más concentrados y purificados a partir delplasma, mediante diversos métodos de precipitación (etanol, glicina, glicol-polietileno, aminoácidos etc.) y posterior congelación en seco (3). El dispo-ner de estos preparados bien standarizados en cuanto a su actividad hapermitido poder administrar mediante una simple inyección de 10 a 20 ml,500 o 1.000 unidades de factor VIII, con actividad por tanto superior a lapresente en 1 litro de plasma. Paralelamente, se han desarrollado una seriede productos derivados del plasma que poseen concentraciones elevadasde otros factores, aportando así análogas facilidades para el tratamientode las restantes coagulopatías congénitas.

Derivados plasmäticos utilizados en el tratamientode las coagulopatías congénitas

Para el tratamiento sustitutivo de los distintos déficits de coagulacióncontarnos hoy con los siguientes productos o derivados pla.smáticos: (Ta-bla III).

PLASMA FRESCO Y PLASMA FRESCO CONGELADO. Es utilizableen todos los casos de déficit de factores siempre que los requerimientos nosupongan un volumen excesivo de líquido perfundido. La recuperación enactividad de factor a partir del plasma suele oscilar entre 0,5 y 1 u/ml.

Producto

Plasma frescoPlasma fresco congeladoPlasma conservado o de "banco"Plasma excluido crioprecipitadoCrloprecinitadoConcentrados F. VIIIConcentrados complejo protrom binaMonoconcentrados específicos

Indicado en déficits

TodosTodosI-II-VII-X-XIII-V(f.c.)-VII-IX-X-XII-VIII.H-VIII.EVW- XIIIVIII.H-VIII.EVW(!)II-VII- IX-X-XI1 -VII- EX-XIII

TABLA III: Derivados plasmáticos utilizados en terapia sustitutiva.

302

PLASMA CONSERVADO O "DE BANCO". Puede utilizarse, con lasmismas limitaciones volumétricas, en el tratamiento de los déficits defactores estables como en el caso de los II-VII y X.

PLASMA DESPROVISTO DE CRIOPRECIPITADO. El producto resul-tante de la separación del crioprecipitado puede emplearse como fuente defactores del complejo protrombina, del IX, del XI e incluso del V si secongela en fresco.

CRIOPRECIPITADO. Además de su indicación en la Hemofilia A, estal vez el producto preferido por la mayoría para el tratamiento de laEVW. Es útil asimismo para la terapia sustitutiva de los déficits y anoma-lías del fibrinógeno y en el déficit de factor XIII.

CONCENTRADOS DE FACTOR VIII. Aparte de la hemofilia A tienenescasas indicaciones. Pueden usarse en la enfermedad de Willebrand.

CONCENTRADOS DE FACTORES DEL COMPLEJO PROTROMBI-NICO. Contienen en concentraciones variables y conocidas, dependiendodel preparado, los factores II, VII, X además del IX, y por consiguientepueden utilizarse en los déficits graves de estos factores.

MONOCONCENTRADOS ESPECÍFICOS. Productos preparados paraconseguir mayor concentración de un solo factor. Existen preparados defibrinógeno y concentrados de VII, IX y XIII.

En el cálculo de las dosis a administrar y del intervalo entre las mismases preciso tener en cuenta, por un lado el nivel de factor requerido encada caso para una hemostasia efectiva y la duración de esta protección y,por otro lado, el aumento en el nivel inicial alcanzado por unidad de factortransfundido así como la duración media de esta elevación (4-5). Estosdatos con los valores límite obtenidos por distintos autores está reunidosen las Tablas IV y V. En la primera vemos que basta con un 2-3 % delnivel considerado como normal de factor XIII para mantener una hemos-tasia suficiente, en tanto que se requieren niveles superiores al 10 % parala mayoría de los factores. El doble de estos niveles como mínimo seprecisa para que la hemostasia sea efectiva en caso de traumas o decirugía. En la Tabla V vemos como la elevación porcentual en actividad defactor tras la infusión de 1 u/kg, que está en relación con la difusión alespacio extravascular, varía entre 1 % aproximadamente para los factoresII, VII, X y XIII y cerca del 3 % en la EVW. El tiempo medio de desapa-rición de la actividad del factor transfundido, como expresión del catabo-lismo del mismo, es también muy variable, siendo muy corto (de 4 a 6 horas)para el factor VII y largo (de 3 a 6 días) para el fibrinögeno y el factor XIII.

En función del nivel inicial alcanzado y de la vida media del factortransfundido se calcularán los intervalos máximos entre las dosis con el finde mantener el nivel hemostático deseado. Estos datos marcarán asimismolos intervalos entre las dosis de tratamiento profiláctico cuando éste serequiera, intervalos que, por ejemplo y en nuestra experiencia, puedenser tan largos como de un mes en el caso de los déficits graves de factorXIII y de 10 a 12 días en un caso de déficit también severo de factor X.(Figura 2). Para el factor VIII en la hemofilia A la vida media oscila entre8 y 12 horas mientras que el factor IX es de alrededor de 24 horas.

303

(en % de normal)Factores Mantenimiento Hemostasia Cirugía mayor o traumas

0,5-1 g/litro 1,5-2 g/litroII 10-15 20-40V 5-15 20-25VII 5-10 10-20VIII 10-15 50-60VIII.EVW 10-15 30-50IX 5-10 25-30X 10-20 15-20XI 10-15 15-25XII 10 10XIII 2-3 5

TABLA IV: Niveles plasimiticos mínimos efectivos para la hemostasia.

Déficit % Elevación act. factor T.2 desaparición actividadcon 1 U/kg.

1-1,5 mg/100 ml. 4- 6 díasII 1 % 3- 4 díasV 1,5 % 15-24 horasVII 1 % 4- 6 horasVIII.H 2 % 8-12 horasVIII.EVW 3 % 24-48 horasIX 1-1,5 % 24 horasX 1 % 48-60 horasXI 2 % 48-72 horasXlii 1 % 3- 6 días

TABLA V: Respuesta a la terapéutica sustitutiva.

S. G. X 12 años 35 kgs.

Niveles de factor X tras la admi-

60 0/o nistración de 1.000 uu.(--. 30 uu./kg)

45 430/.

Factor X°.

100

mins. 24horas

170/0

72horas

25

25.

5días

11 dias

1000 uu Tiempo

304

Resum

Repàs dels avenços mes recents sobre el tractament de les coagulopatiescongènites.

Summary

The most recent advances in the treatment of the congenital coagulo-pahies. A review.

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305