AUTOINMUNIDADAUTOINMUNIDAD

NO RESPUESTA

RESPUESTA

Ag

: INMUNODEFICIENCIAS

• Con lesión

• Sin lesión RESPUESTA INMUNE NORMAL

RESPUESTA EXAGERADA + DAÑO CELULAR

AMILOIDOSIS

HIPERSENSIBILIDAD

RESPUESTA A CÉLULAS PROPIAS

AUTOINMUNIDAD

• PRIMARIAS

• SECUNDARIAS

qq Respeto a las formas de pensar o actuar Respeto a las formas de pensar o actuar de otrosde otros

qq Acción y efecto de Acción y efecto de tolerartolerar

TOLERANCIA ??

§Aguantar

§Soportar

§Disimular

§La tolerancia es un estado de ausencia de respuesta específica para antígenos particulares

§Proceso que se adquiere durante el desarrollo de LT y LB por eliminación o inactivación de clones celulares potencialmente autorreactivos

§La autotolerancia es la más importante, ya que evita que el organismo monte un ataque inmune contra sus propios tejidos

§TOLERANCIA INMUNOLÓGICA

Autotolerancia en LB

YY

Antígeno de superficie Deleción

YY

Y

Y YY

Y

Y

Y

Y

AnergiaAntígeno soluble

YY YY

Ignorancia

q MECANISMOS DE TOLERANCIA INMUNITARIA

§§ DeleciónDeleción clonalclonal:: el el timotimo eliminaríaeliminaría célulascélulas T T primordialesprimordiales con con receptoresreceptores parapara autoantígenosautoantígenos

§§ AnergiaAnergia clonalclonal:: no se no se eliminaelimina la la célulacélula T primordial T primordial sensibilizadasensibilizada, , peropero éstaésta no no proliferaprolifera y no se y no se activaactiva((DeleciónDeleción funcionalfuncional))

§§ SupresiónSupresión periféricaperiférica de de célulascélulas T:T: mediantemediante la la acciónacciónde de linfocitoslinfocitos T T supresoressupresores (CD8+)(CD8+)

Tolerancia centralTolerancia centralGarantiza el no reconocimiento de Garantiza el no reconocimiento de

autoantígenos ubicuosautoantígenos ubicuos

Órganos Linfoides PrimariosÓrganos Linfoides Primarios

Tolerancia PeriféricaTolerancia PeriféricaGarantiza el no reconocimiento de Garantiza el no reconocimiento de

autoantígenos específicos de autoantígenos específicos de tejidostejidos

Órganos Linfoides Secundarios y Órganos Linfoides Secundarios y TejidosTejidos

qq AUTOTOLERANCIAAUTOTOLERANCIA

Células TCélulas T•• Está probado que cuando un gran número de Está probado que cuando un gran número de péptidospéptidos antigénicos antigénicos

se unen al TCR con gran afinidad en la vida temprana, este clon se unen al TCR con gran afinidad en la vida temprana, este clon celular va a la muerte por apoptosis.celular va a la muerte por apoptosis.

Células BCélulas B•• Se vuelven Se vuelven anérgicasanérgicas (no reactivas) con facilidad ante una (no reactivas) con facilidad ante una

confrontación temprana y sostenida con autoantígenosconfrontación temprana y sostenida con autoantígenos

•• Los seres humanos disponen de las células B capaces de Los seres humanos disponen de las células B capaces de reaccionar contra ciertos reaccionar contra ciertos péptidospéptidos autólogosautólogos y no lo hacen por la y no lo hacen por la falta de colaboración de las propias células T.falta de colaboración de las propias células T.

TOLERANCIA CENTRAL DE CELULAS TTOLERANCIA CENTRAL DE CELULAS T

Las células pre T llegan de médula ósea al timo, donde ocurre el proceso de selección

La selección es un proceso riguroso que resulta en la muerte del 90-95% de las células T

La selección se basa en la afinidad del receptor T al complejo MHC-péptido, mostrado por las CPA en timo

APOPTOSIS

Garantiza que las células que abandonan el timo hacia los tejido periféricos no reconozcan autoantígenos que están presentes en el timo

T Cell

TCR Selección negativaT Cell

TCR Selección positiva

Baja afinidadBaja afinidadAlta afinidadAlta afinidad

TOLERANCIA CENTRAL DE LBTOLERANCIA CENTRAL DE LBMECANISMO MÁS IMPORTANTE PARA ASEGURAR LA

AUTOTOLERANCIA

Durante su maduración en la médula ósea los LB inmaduros que reconozcan autoantígenos con gran afinidad son eliminados o cambian de especificidad

§Los LB pueden reactivar sus genes RAG1 y RAG2 , reordenar una nueva cadena liviana y cambiar la especificidad del BCR: EDICION DEL RECEPTOR

§Los LB pueden ser eliminados por apoptosis: DELECION

§Los LB que reconocen autoantígenos con menor valencia pueden sobrevivir pero se vuelven incapaces de responder al antígeno: ANERGIA

§Los LB pueden regular en menos la expresión del BCR

AUTOINMUNIDADAUTOINMUNIDAD

ØØ Se desarrolla cuando un individuo monta una respuesta Se desarrolla cuando un individuo monta una respuesta inmune contra lo propioinmune contra lo propio

ØØ Esta reacción va acompañada de la presencia de Esta reacción va acompañada de la presencia de anticuerpos y LT anticuerpos y LT autorreactivosautorreactivos

ØØ Una ENFERMEDAD AUTOINMUNE es una condición en la Una ENFERMEDAD AUTOINMUNE es una condición en la que existe injuria de órganos o tejidos provocada por los que existe injuria de órganos o tejidos provocada por los autoanticuerposautoanticuerpos o los LT o los LT autorreactivosautorreactivos

ØØ Es un Síndrome clínicoEs un Síndrome clínico

AUTOINMUNIDAD: es la ruptura de la toleranciaRespuesta inmune adaptativa específica contra un antígeno normal del propio organismo

§ FISIOLÓGICA

§ PATOLÓGICA

• eliminación de células viejas

• reconocimiento de autoidiotipos (regulación de la respuesta de Ac)

ENFERMEDADES AUTOIMUNITARIAS

• fallas puntuales en mecanismos de autotolerancia

• inducción por autoantígenos específicos para cada enfermedad

• tendencia a la cronicidad (persistencia de Ag)

Mecanismos generales

Procesamiento o presentación ineficaz

Baja concentración

AUTOTOLERANCIA

LINFOCITOSNO TOLERANTES

Autoantígeno

RESPUESTA AUTOINMUNITARIA

Mecanismos generales

Auto Ac anormales

Exposición Ag ocultos

Auto Ag anormal

Mimetismo molecular

Procesamiento alterado de Ag

Fallas en la regulación

Virus ff

Epitopesnuevos

• Defectos de síntesis

• Productos degradados

• Unión con fármacos

Agentes infecciosos

¿Citocinas?

LINFOCITOS NO TOLERANTES

REACCIÓN AUTOINMUNITARIA

PATOLOGÍA

Factores AMBIENTALES

Factores GENÉTICOS

Clasificación

Según MECANISMO DE DAÑO TISULAR

HS tipo I HS tipo II HS tipo III HS tipo IV§ Alergia a la leche? § Complejo pénfigo

§ Anemia hemolítica autoinmunitaria (AIHA)

§ Miastenia gravis

§ Trombocitopenia inmunomediada (AITP)

§Tiroiditis linfocitaria

§ Polineuritis equina

§ Lupus eritematoso sistémico (LES)

§ Glomerulonefritis

§ Artritis reumatoidea

§ Tiroiditis linfocitaria

§ (Artritis reumatoidea)

§ Diabetes mellitus insulinodependiente? (DMID)

Según LOCALIZACIÓN AUTO Ag PRIMARIO

Órgano específicas

Sistémicas (no órgano específicas)

• Tiroiditis linfocitaria• DMID ?

• Hipertiroidismo felino• Polineuritis equina• Polineuritis canina ?

• Uveítis recurrente equina• Orquitis autoinmune• Complejo pénfigo• AIHA• AITP• Polimiositis• Glomerulonefritis• Hepatitis activa crónica

• Lupus eritematoso sistémico (LES)• Poliartritis autoinmunitaria• Lupus eritematoso discoide• Síndrome de Sjögren• Vasculitis inmunitaria• Alergia a la leche ?

ENDÓCRINO

NERVIOSO

OJOGENITAL

PIEL

SANGRE

MUSCULAR

HÍGADO

•Patogenia

••CONSECUENCIASCONSECUENCIAS••MECANISMO MECANISMO AUTOINMUNITARIOAUTOINMUNITARIO

••AUTOANTÍGENOAUTOANTÍGENO••ESPECIES ESPECIES AFECTADASAFECTADAS

••ENFERMEDADENFERMEDAD

••destrucción destrucción extravascularextravascular

••Producción de Producción de autoAcautoAc

••Ag de superficie Ag de superficie plaquetariaplaquetaria

•• equinosequinos•• caninoscaninos•• felinosfelinos

••Trombocitopenia Trombocitopenia inmunomediada inmunomediada (AITP)(AITP)

•• destrucción de destrucción de receptoresreceptores•• falla transmisión falla transmisión de impulso de impulso nerviosonervioso

••Producción de Producción de autoAcautoAc (Ig A)(Ig A)

••Receptor de Receptor de acetilcolina en placa acetilcolina en placa motora terminalmotora terminal

•• caninoscaninos•• felinosfelinos

••Miastenia gravisMiastenia gravis

•• hemólisis hemólisis extravascularextravascular(macrófagos)(macrófagos)•• hemólisis hemólisis intravascularintravascular (C’)(C’)

••Producción de Producción de autoAcautoAc

•• Ag de superficie de Ag de superficie de eritrocitos alterado eritrocitos alterado ((espectrinaespectrina) ) ••¿Fármacos? ¿Virus?¿Fármacos? ¿Virus?

•• caninoscaninos•• felinosfelinos•• bovinosbovinos•• equinosequinos•• conejosconejos

••ANEMIAANEMIAHEMOLÍTICAHEMOLÍTICAAUTOINMUNITARAUTOINMUNITARIA (AIHA)IA (AIHA)

•• separación o separación o destrucción destrucción celular celular intradérmicaintradérmica•• formación formación ampollas ampollas ((flictemasflictemas))

••Producción de Producción de autoAcautoAc

••Moléculas de Moléculas de superficie de superficie de QUERATINOCITOS QUERATINOCITOS ((dermogleínadermogleína 1/3)1/3)

•• caninoscaninos•• felinosfelinos•• equinosequinos

••COMPLEJOCOMPLEJOPÉNFIGOPÉNFIGO•• vulgarvulgar•• vegetantevegetante•• foliáceofoliáceo•• eritematosoeritematoso

••ÓRGANO ESPECÍFICASÓRGANO ESPECÍFICAS

••CONSECUENCIASCONSECUENCIAS••MECANISMO MECANISMO AUTOINMUNITARIOAUTOINMUNITARIO

••AUTOANTÍGENOAUTOANTÍGENO••ESPECIES ESPECIES AFECTADASAFECTADAS

••ENFERMEDADENFERMEDAD

••Aglutinación de Aglutinación de espermatozoidesespermatozoides

••Producción de Producción de autoAcautoAc ((IgGIgG o o IgAIgA))

••Moléculas de Moléculas de superficie de superficie de espermatozoidesespermatozoides

•• caninocanino••Orquitis autoinmuneOrquitis autoinmune

••Reacción Reacción inflamatoria inflamatoria linfocitaria en tejidos linfocitaria en tejidos ocularesoculares

••Producción de Ac Producción de Ac antianti LeptospiraLeptospira

••Ag de Ag de LeptospiraLeptospirainterrogansinterrogans(MIMETISMO (MIMETISMO MOLECULAR)MOLECULAR)

•• equinoequino••Uveítis recurrente Uveítis recurrente equina equina ••(Oftalmía periódica)(Oftalmía periódica)

••Destrucción de Destrucción de axones axones mielinizadosmielinizadosregión región sacro/coccígeasacro/coccígea

••Producción de Producción de autoAcautoAc

••Proteína P2 de Proteína P2 de vaina de mielinavaina de mielina

•• equinoequino••Polineuritis equina Polineuritis equina (“neuritis de la cauda equina”)(“neuritis de la cauda equina”)

••HipotiroidismoHipotiroidismo•• Producción de Producción de autoAcautoAc((citotoxicidadcitotoxicidad Ac Ac dependiente)dependiente)•• CitotoxicidadCitotoxicidaddirectadirecta

•• TIROGLOBULINATIROGLOBULINA•• TT33--TT44

•• caninoscaninos•• pollospollos

••Tiroiditis linfocitariaTiroiditis linfocitaria

••ÓRGANO ESPECÍFICASÓRGANO ESPECÍFICAS

Producción de Producción de autoAcautoAc

nn ¿Inducción infecciosa?¿Inducción infecciosa?nn Producción de Producción de autoAcautoAc::-- Factor reumatoide (FR)Factor reumatoide (FR)-- Auto Ac Auto Ac anticolágenoanticolágeno

Producción de Producción de autoAcautoAcmúltiples:múltiples:((gammapatíagammapatía policlonalpoliclonal))nn AcAc antinucleares (ANA)antinucleares (ANA)nn Factor reumatoide (FR)Factor reumatoide (FR)

MECANISMO MECANISMO AUTOINMUNITARIOAUTOINMUNITARIO

CONSECUENCIASCONSECUENCIASAUTO AUTO ANTÍGENOSANTÍGENOS

SISTEMAS SISTEMAS AFECTADOSAFECTADOS

ESPECIES ESPECIES AFECTADASAFECTADAS

ENFERMEDADENFERMEDAD

Infiltración Infiltración linfocíticalinfocítica y y monocíticamonocítica

Moléculas de:Moléculas de:nn célcél. epiteliales . epiteliales de membrana de membrana nictitante nictitante nn glándglánd. . lagrimales lagrimales nn glándglánd. salivales. salivales

nn ojoojonn mucosa bucalmucosa bucal

nn caninoscaninosSíndrome de Síndrome de SjögrenSjögren

Depósito de Depósito de inmunocomplejos inmunocomplejos en articulaciones en articulaciones (POLIARTRITIS (POLIARTRITIS EROSIVA)EROSIVA)

nn colágeno tipo IIcolágeno tipo IInn IgGIgG

Articulaciones Articulaciones múltiplesmúltiples

nn caninoscaninosnn otras otras spp.spp.

ARTRITIS ARTRITIS REUMATOIDEREUMATOIDE

Depósitos de Depósitos de inmunocomplejos inmunocomplejos múltiplesmúltiples

PROTEÍNAS PROTEÍNAS NUCLEARES NUCLEARES de células de células múltiplesmúltiples

nn PIELPIELnn articulacionesarticulacionesnn sangresangrenn riñónriñónnn músculo músculo estriadoestriado

nn caninoscaninosnn equinosequinosnn felinos felinos nn primatesprimates

LUPUS LUPUS ERITEMATOSO ERITEMATOSO SISTÉMICOSISTÉMICO(LES)(LES)

SISTÉMICAS (no órgano específicas)SISTÉMICAS (no órgano específicas)

?

Patogenia Lupus Eritematoso Sistémico (LES)

Funcionamiento alterado de células supresoras

Agentes infecciosos

Influencias genéticas

Múltiples auto anticuerpos

Ac antilinfocitos

Ac específicos

de órgano

Factor

reumatoide (FR)

Lesiones por inmunocomplejos

• Glomerulonefritis• Dermatitis• Artritis

• Anemia• Trombocitopenia• Miositis• Miocarditis

Deficiencia de C’

Actividad excesiva de LB

Ac contra ácidos nucleicos

Manifestaciones clínicas del LES canino Manifestaciones clínicas del LES canino

qq Fiebre Fiebre qq Poliartritis no erosiva Poliartritis no erosiva qq NefropatíasNefropatíasqq Lesiones del tegumentoLesiones del tegumentoqq PoliadenomegaliaPoliadenomegalia y/o y/o

esplenomegaliaesplenomegaliaqq LeucopeniaLeucopenia

qq AnemiaAnemiaqq MiositisMiositisqq PleuropericarditisPleuropericarditisqq TrombocitopeniaTrombocitopeniaqq Signos del SNCSignos del SNCqq PolineuritisPolineuritis

vv Diagnóstico del LESDiagnóstico del LESRepresenta un desafío mayor y se utilizan los Representa un desafío mayor y se utilizan los criterios de ARA adaptados a caninos criterios de ARA adaptados a caninos

oo EritemaEritemaoo Picor discoideoPicor discoideooo FotosensibilidadFotosensibilidadoo Úlceras bucalesÚlceras bucalesoo ArtritisArtritisoo SerositisSerositis

oo NefropatíasNefropatíasoo Signos neurológicosSignos neurológicosoo Signos hematológicosSignos hematológicosoo Anormalidades inmunológicasAnormalidades inmunológicasoo Anticuerpos antinucleares Anticuerpos antinucleares

(AAN)(AAN)

SIGNO CLÍNICO INDICATIVO

Examen físico

Análisis biológico

Parámetros inmunológicos

Medición de AAN

Título > 256 Título < 256

v 3 criterios ARA

o poliartritis + AAN

= LES probable

¿Seguir evolución?

v 4 criterios ARA

= LES

LES improbable

Reconsiderar diagnóstico

Factores de riesgo Anamnesis

qPotranca con lupus eritematoso sistémicoCriterios de diagnóstico.

Debe haber 2 de los siguientes signos:

§Lesiones cutáneas características

§Poliartritis

§Anemia hemolítica para antiglobulina

§Trombocitopenia

§Proteinuria

Y cualesquiera de los siguientes:

§Prueba positiva AAN

§Prueba positiva de células de LE

Lesiones dermatológicas de LES

DESCANSO

ARTRITIS REUMATOIDEA

vEs la más importante de las poliartritis mediadas por el sistema inmune

vTiende a presentar evolución progresiva que lleva a la destrucción tisular y a la anquilosis

vConforme avanza la artritis los linfocitos infiltrados forman nódulos linfoides y centros germinales dentro de la sinovia

vAc anti Ig G (FR)

vAc anticolágeno IIAutoantígenos implicados en el proceso

Reacciones autoinmunitarias en articulaciones

•Agentes infecciosos•Antecedentes genéticos

vActivación de LT en la membrana sinovial

Secreción de citocinas

Acumulación de neutrófilos en líquido sinovial

INFLAMACIÓN

Liberación enzimas lisosomalesC’

Lesión cartílago y huesoPOLIARTRITIS EROSIVA

Patogenia presuntiva de la A R

Criterios para el diagnóstico de AR canina: 5 signos

üRigidez matutina

üDolor al mover las articulaciones

üTumefacción de tejidos blandos

üTumefacción de otra artic. en un período de 3 meses

üTumefacción articular simétrica

üNódulos subcutáneos

üRx

üPresencia de FR

üHistología sinovial y de nódulos

üEscasa producción de mucina en el líquido sinovial

ØSe caracteriza por la presencia de anticuerpos frente a las moléculas que dan cohesión a la epidermis

Akita- InuØRazas caninas predispuestas Chow-Chow

TeckelDoberman pinscher

ØEnfermedad de tipo pustular y costrosa que afectaprincipalmente a la región facial (en forma de mariposa), almohadillas plantares e ingle

ØSe acompaña de apatía, anorexia y fiebre

COMPLEJO PÉNFIGO

q Características diferenciales de los procesos cutáneos vesículoampollosos de naturaleza autoinmune

SuprabasalSuprabasalProliferacionesProliferaciones papilomatosaspapilomatosasPénfigo Pénfigo vegetantevegetante

SuprabasalSuprabasalMucocutáneaMucocutánea: : cavidadcavidad oral, oral, pielpiel y y unionesuniones mucocutáneasmucocutáneas

Pénfigo Pénfigo vulgarvulgar

SubcórneaSubcórneaCutáneaCutánea: facial : facial principalmenteprincipalmente, , con con despigmentacióndespigmentación nasal y nasal y fotosensibilizaciónfotosensibilización frecuentefrecuente

Pénfigo Pénfigo eritemateritemat..

SubcórneaSubcórneaCutáneaCutánea: facial : facial principalmenteprincipalmentePénfigo Pénfigo foliáceofoliáceo

LocalizaciónLocalizaciónmicroscópicamicroscópica dedela la lesiónlesión

DistribuciónDistribución y y lesioneslesiones

Imágenes de lesiones de

COMPLEJO PÉNFIGO

q Tratamiento

Objetivos

Controlar RESPUESTA

AUTOINMUNE

• Controlar los SÍNTOMAS

• Revertir o disminuir las LESIONES

INMUNOSUPRESORES Según síndrome

qq CORTICOIDESCORTICOIDES

nn PrednisolonaPrednisolona

nn TriamcinolonaTriamcinolona

nn DexametasonaDexametasona

qq OTROSOTROS

nn AzatioprinaAzatioprina

nn Ciclofosfamida Ciclofosfamida

nn CiclosporinaCiclosporina

nn VincristinaVincristina

nn ClorambuciloClorambucilo