artritis reumatoidea
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Artritis Reumatoide (AR)
Pablo Delgado ZambranoUFRO, 2009
Contenido
Manejo y tratamiento
Diagnóstico, clínica y diagnóstico diferencial
Etiopatogenia
Epidemiología, factores de riesgo y posibles causas
Definición
Historia
Historia
• 1800:– Dr. Augustin Jacob
Landré-Beauvais:• Gota asténica primitiva
• 1859:– Sir Alfred Garrod
• Artritis reumatoide
Sir Alfred Garrod
Definición
AR
Articular
Inflamatoria crónica
Autoinmune
MultifactorialSistémica
Etiología desconocida
Posibilidad de compromiso extrarticular
EPIDEMIOLOGÍA, FACTORES DE RIESGO Y POSIBLES CAUSAS
Epidemiología
• Incidencia: 30/100.000• Prevalencia: 1%• Razón mujer-hombre: 2-3:1• Puede presentarse a cualquier edad
– Peak: 30-55 años• Tanto la severidad como la incidencia parecen
ir en disminución1
1- Arthritis Rheum 2002 Mar;46(3):625-31.
Factores del género
• La susceptibilidad a padecer AR se ve afectada con mecanismos dependientes del género no del todo comprendidos
• El estrógeno tiene efectos estimulantes del sistema inmune:• Inhibe función supresora cél. T
supresoras• Estimula acción cel. T helper2
• Cél. sinoviales y cel. T de memoria tienen receptores de estrógeno3
2- J Immunol 1985 Jan;134(1):204-103 - J Rheumatol 2000 Jul;27(7):1638-42.
Factores del géneroFactores reproductivos:• El riesgo se incrementa con la
nuliparidad• Remisión de AR el último trimestre,
con rebrotes en el posparto• El riesgo podría disminuir con
lactancia ≥ 1 año.4
• Asociaciones de HLA materno-fetales5
AR en hombres6:• Niveles testosterona más bajos7
• Inicio más tardío• Más FR (+)• Títulos más elevados de
antígenos anti-CCP• Más tabaquismo previo
4.- Arthritis Rheum 2004 Nov;50(11):3458-67.5 - N Engl J Med 1993 Aug 12;329(7):466-71.6 - Arthritis Rheum. 2006 Oct;54(10):3087-94
7 - Rheumatology (Oxford) 2002 Mar;41(3):285-9.
Susceptibilidad genética
• Gemelos monocigotos tienen concordancia de 12-15% de desarrollar AR en comparación con el 3.5% de los gemelos dicigóticos8,9
• Familiar de 1° grado de pte con AR tiene odds ratio de 1.5 comparado con controles10
• Se estima que los factores genéticos contribuyen entre un 53-65% en el riesgo de contraer AR11
8- J Rheumatol 1986 Oct;13(5):899-902. 9 - Br J Rheumatol 1993 Oct;32(10):903-7.10 - Ann Rheum Dis 1996 Feb;55(2):89-93.
11 - Arthritis Rheum 2000 Jan;43(1):30-7
Susceptibilidad genética
• Existe un “overlap” significativo entre los factores de riesgo (FR) genéticos para AR y los genes identificados como factores de riesgo para otras enfermedades autoinmunes12:
12 - Am J Hum Genet 2001 Apr;68(4):927-36. Epub 2001 Mar 9.
AR
LES
Enf. Inflamatoria intestinal
Espondilitis
anquilosante
Esclerosis múltiple
Susceptibilidad genética
• Asociación de AR con epítopo en la 3ª región hipervariable de las cadenas-β HLA-DR:– Epítopo compartido (EC) 13
• Incidencia y prevalencia mucho mayor de AR en individuos portadores
• Varios otros polimorfismos:– Promotor del FNT-α– PTPN22– STAT4
13 - Arthritis Rheum 2002 Apr;46(4):921-8
Tabaquismo
• Fuerte FR, sobre todo en portadores del EC14
• Podría ser también FR para mayor severidad15,16
• Dejar de fumar podría prevenir el desarrollo de AR17
14 - Arthritis Rheum 1999 May;42(5):910-715- Ann Rheum Dis 1997 Aug;56(8):463-9,
16 - J Rheumatol 2000 Mar;27(3):630-7.17- Am J Med 2002 Apr 15;112(6):465-71.
Enfermedades infecciosas
• Probable factor gatillante• No existe prueba de infección bacteriana alguna
como contribuyente a AR• Se siguen estudiando las infecciones virales, que
parecen más probables contribuyentes• Se sospecha principalmente de:
– Proteus mirabilis18
– Mycoplasma spp.19,20,21
– Virus Epstein-Barr22,23
– Retrovirus24,25
18 - Ann Rheum Dis 1992 Nov;51(11):1206-7.19 - Br J Rheumatol 1997 Mar;36(3):310-4., 20 - J Rheumatol 2000 Dec;27(12):2747-53., 21 - Arthritis Rheum 1997 Jul;40(7):1219-28.
22 - J Clin Invest 1975 May;55(5):1067-73.23 - J Clin Invest. 1981 Mar;67(3):681-7.
24 – Arthritis Rheum 1991 Jun;34(6):714-21.25 - Arthritis Rheum. 2006 Feb 15;55(1):123-5.
Superantígenos y proteínas de shock caliente (HSPs)
• Los superantígenos pueden activar múltiples clones de cél. T a través de un gran proceso independiente del complemento.
• Ejemplos de superantígenos:– Endotoxinas estafilocócicas– HSPs: Prot. Intracelulares inducidas por noxas ambientales
(calor, agentes infecciosos y stress oxidativo)• Hipótesis: Las HSPs comparten determinantes
antigénicos con otras prots. del huésped, resultando en el desarrollo de anticuerpos de reacción cruzada. 26, 27
26 - Nat Med 1995 May;1(5):448-5227 - Clin Exp Immunol 1988 Nov;74(2):211-5.
Autoanticuerpos• Si bien la presencia de FR por sí sola no causa AR, los ptes con títulos
elevados de FR tienen mayor probabilidad de enf. extrarticular que los seronegativos
• El FR y los péptidos citrulinados anticíclicos (anti-CCP) pueden estar presentes en la sangre antes de la aparición de la artritis.28-31
• Aunque pueden representar enfermedad silente, también pueden ser vistos como un FR para el desarrollo de la AR.– 1.5 años previos al diag:
28 - J Rheumatol 1991 Sep;18(9):1282-4.29 - Arthritis Rheum 2003 Oct;48(10):2741-9.
30 - Arthritis Rheum 2004 Feb;50(2):380-6.31 - Arthritis Res Ther 2004;6(4):R303-8. Epub 2004 May 11.
Ensayo anti-
CCP (+)FR (+)
S: 18-30%
E: 99-100%
ETIOPATOGENIA
Activación cel. T
dependientes de
complemento
Activación y
proliferación de
sinoviocitos y cel.
endoteliales
Reclutamiento y
activación de cel.
Proinflamatorias
Secreción citokinas
y proteasas
por macrófag
os y sinoviocit
os
Producción
autoanticuerpos
Pannus
Linfocitos T• 50% de cels del pannus• La mayoria CD4+ o de memoria• Estudios actuales tratan de identificar los L-T iniciales
para identificar el antígeno inicial, sin éxito hasta el momento.
• Coestimulación entre L-T y otras cels con actividad inmune es fundamental32,33
– Abatacept interrumpe este proceso; resultados prometedores en ensayos clínicos34
– Al parecer existe coestimulación en exceso, ergo, la activación de L-T puede autoperpetuarse35,35,37
32- Curr Opin Immunol 1992 Jun;4(3):265-70.33 - Cell 1992 Dec 24;71(7):1065-8.
34 - N Engl J Med 2005 Sep 15;353(11):1114-23.35 – J Immunol 1988 May 15;140(10):3324-30.36 – N Engl J Med 1993 Aug 12;329(7):466-71.
37 - J Immunol 1994 Aug 1;153(3):1378-85.
Linfocitos T
• Apoptosis de L-T parece estar inhibida38
– Mutacion de p53– ¿Rol estatinas?39
• Autoantígenos: mantienen una continuación de la respuesta inmune una vez iniciada. Se sospecha de:– Colágeno tipo II40
– Antígeno de glicoproteina cartilaginosa 3941
– IgG42
– Péptidos citrulinados4338- Arthritis Rheum 1994 Jan;37(1):113-24.
39 - Arthritis Rheum. 2006 Feb;54(2):579-86.40 - Arthritis Rheum. 2005 Dec;52(12):3829-38.
41 - Arthritis Rheum 2004 Feb;50(2):444-51.42 – Arthritis Rheum. 2005 Jan;52(1):80-3.
43 – Ann Rheum Dis. 2004 Dec;63(12):1587-93.
Desarrollo del pannus
• Neovasculogénesis44
• Migración celular– Cascada de citokinas con maduración del sinovio
reumatoide• FNT45
– Acumulación de L-T Helper 146
– Mastocitos47
44 - J Clin Invest 1999 Jan;103(1):3-4.45 - Blood. 2006 Jul 1;108(1):253-61. Epub 2006 Mar 14.
46 - Nat Clin Pract Rheumatol. 2005 Nov;1(1):31-9..47 - N Engl J Med 2003 Apr 24;348(17):1709-11.
Células sinoviales del pannus
• Fenotipo transformado48
• No pueden dar metástasis• Poderosa capacidad de invadir tej. conectivo
del cartílago y tendón• Capacidad de diferenciación y activación de
osteoclastos49
• Apoptosis inhibida50
• Síntesis metaloproteinasas51 48- Arthritis Rheum 1997 Feb;40(2):249-60
49 - Arthritis Rheum 2000 Nov;43(11):2523-3050 - Proc Natl Acad Sci U S A 1997 Sep 30;94(20):10895-900.
51 - Arthritis Rheum 2004 Oct;50(10):3112-7
Consecuencias de la acción del pannus
• Destrucción del cartílago52
• Destrucción ósea sin neoformación compensatoria53
52- Clin Exp Rheumatol 1998; 16:245.53 - Nat Med. 2007 Mar;13(2):156-163. Epub 2007 Jan 21
Linfocitos B
• Factor reumatoideo:– Ig reactivas contra epítopos de la parte Fc de la
IgG– Si es positivo de forma persistente, enfermedad
más severa54
– Puede autoorganizarse en moléculas más complejas (complejos inmunes) que mantienen proceso inflamatorio55
54- Ann Rheum Dis 1992 Sep;51(9):1029-35.55 - Arthritis Rheum 1985 Mar;28(3):241-8
Activación del complemento
• Actividad inflamatoria intrínseca• Indica la presencia de complejos inmunes en
tejidos de suficiente tamaño como para activar de forma independiente todo el sistema de respuesta inmune
Factores no inmunológicos
• NO55
• Neuropéptidos56,57,58
• Metabolitos Ác. Araquidónico59
• Factores fibrinolíticos60
• Aumento de presión intrarticular61
55- Rheumatology (Oxford) 2004 Sep;43(9):1116-20. Epub 2004 Jun 2256 - J Cell Physiol 2004 Nov;201(2):167-80.
57 - Arthritis Rheum 2001 Aug;44(8):1761-7.58 - Rheumatology (Oxford). 2008 Jan;47(1):36-40.
59 - J Clin Invest 2002 Sep;110(5):651-8.60 - J Clin Invest 1992 May;89(5):1469-77.61 - Ann Rheum Dis 1995 Aug;54(8):670-3.
DIAGNÓSTICO, CLÍNICA Y DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Diagnóstico temprano: ¿Porqué?
• Se considera diagnóstico temprano de AR cuando éste es realizado dentro de 3-6 meses desde el establecimiento de síntomas articulares
• Las erosiones, osteopenia periarticular y pérdida de cartílago ocurren en los primeros 2 años de enfermedad en ausencia de terapia62
• La irreversibilidad del daño depende primariamente del tiempo que pase antes que se efectúe un tratamiento satisfactorio63
62- Rheumatology (Oxford) 2004 Jul;43(7):906-14. Epub 2004 Apr 2763 - Arthritis Rheum. 2007 Oct;56(10):3226-35.
Diagnóstico: Criterios revisados ACR(American College of Rheumatology)
•Debe durar al menos 1 horaRigidez matinal•14 art. Posibles: IFP, IFD, MCF, muñeca, codo, tobillo, rodilla, MTF izq o der•Aumento fluctuante o de tej. blandosArtritis de 3 o más articulaciones
•Al menos 1 articulación inflamada (de las opciones anteriores)Artritis de las manos•Compromiso simultáneo bilateral de las art. descritas •Simetría imperfecta es aceptableArtritis simétrica•Nódulos subcutáneos sobre prominencias óseas en superficies extensoras o en regiones yuxtarticularesNódulos reumatoideos
•Demostración de niveles anormales de FR séricoFactor reumatoideo sérico
•Rx de manos y muñecas PA•Erosiones o descalcificaciones localizadas o adjacentes a las art. comprometidasCambios radiográficos
• 4 o +: AR (S y E: 90%)• Los primeros 4 criterios deben haber estado presentes por al menos 6 meses
Observaciones
• Los criterios fueron desarrollados de hallazgos en ptes. con AR establecida
• No se incluyen los anticuerpos anti-CCP• Otras presentaciones clínicas:
– Reumatismo palindrómico– Monoartritis– Compromiso extrarticular
Historia forma clásica
• Comienzo insidioso• Síntomas constitucionales y
musculoesqueléticos vagos, que pueden durar por semanas o meses antes que la sinovitis sea aparente
• Dolor, rigidez y aumento volumen articulaciones comprometidas
Datos claves historia
• La rigidez matinal es muy inespecífica, pero toma valor diagnóstico cuando es mayor a 1 hora
• La cronicidad de los síntomas es fundamental
Características claves examen físico
• El hallazgo clínico más característico de la AR es la artritis que involucre las art. MCF e IFP de ambas manos
• Los nódulos reumatoideos son altamente específicos, pero sólo están presentes en el 30% de los casos y son de aparición tardía
Compromiso cervical
Destrucción articulaciones
cervicales
Malalineamiento vertebral
(Subluxación)
• Prevalencia: 4-60%• FR:
– Inicio en edades avanzadas– Sinovitis muy activa– Compromiso erosivo periférico rápidamente progresivo
• Puede comprometer art. Atlantoaxial y subaxiales (bajo C1-C2)
• Subluxación anterior, posterior o vertical
Compromiso cervical
• Síntomas subluxación:– Cefalea occipital– Cuadraparesia espástica– Analgesia en manos o pies– Episodios autolimitados de disfunción medular– Al mover las manos, parestesias en brazos u
hombros
Compromiso cervical
• Signos subluxación:– Pérdida lordosis occipitocervical– Resistencia a movilidad pasiva– Protrusión anormal del arco axial– Episodios autolimitados de disfunción medular– Signos neurológicos:
• Reflejos osteotendíneos aumentados• Babinsky (+)• Debilidad, espasticidad o atrofia muscular
Exámenes de laboratorio
• FR– 70% ptes– Poco específico
• Anticuerpos Anti-CCP– E: 93-97%
• Reactantes fase aguda– VHS y PCR
• Anemia de enf. crónica
Exámenes de laboratorio
• Leucocitosis• Trombocitosis• ANA
– 30-40% +• Líquido sinovial inflamatorio
– Leucocitosis con predominio PMN, glucosa baja, C3 y C4 bajos y prots. N
• Hipoalbuminemia
Imagenología
• Erosiones en cartílago y hueso– Inespecíficas– Rx basta– Evolución daño articular:
• 1 año: 15-30%• 2 año: 90%
– Otros: RNM, eco Doppler color
Imagenología
• Rx cervical lateral – ¿Cuello en flexión?– >3 mm de separación entre el diente del
odontoides y el arco anterior del axis– Línea espinolaminar hacia posterior en C2
1. Arco anterior del atlas2. Arco posterior del atlas3. Lámina densa4. Proceso laminar C25. Proceso espinoso C66. Foramen
intervertebral C7-T17. Espacio retrofaríngeo
(Normal < 7mm)8. Espacio retrotraqueal
(normal <2cm).
1. Línea vertebral anterior
2. Línea vertebral posterior
3. Línea espinolaminal4. Línea interespinosa
Evolución
0
1
2
3
4
0 0,5 1 2 3 4 6 8 16
Tipo 1
Tipo 2
Tipo 3
Tipo 1 = Auto-limitado—5% a 20%Tipo 2 = Mínimamente progresiva—5% a 20%Tipo 3 = Progresiva—60% a 90%
Compromiso extrarticular
Osteopenia
Todo pte. con AR está en riesgo de osteoporosis
Debilidad muscular
Inflamación sinovial, miositis o vasculitis
Compromiso cutáneo
• NR, úlceras, otros
Compromiso ocular
• Epiescleritis, escleritis, queratoconjuntivitis sicca
Compromiso extrarticular
Compromiso pulmonar
Compromiso cardíaco
• Pericarditis, miocarditis, nódulos• Enf. Coronaria
Compromiso renal
• Directo, indirecto
Compromiso vascular
Compromiso extrarticular
Síndrome de Sjögren 2°
Compromiso Sistema nervioso
Respeto SNC, compromiso SNP: Mononeuritis múltipleSubluxación cervical: mielopatía
Compromiso hematológico
• Anemia
• Sd. Felty
Diagnóstico Diferencial
Poliartritis viral aguda
Enf. Tejido conectivo y sarcoidosis
Sd. Hiperlaxitud y fibromialgia
Artritis reactiva
Artritis psoriática
Artritis por cristales
Artritis infecciosas Artrosis
Sd. paraneoplásico
s
MANEJO Y TRATAMIENTO
Pronóstico70% de erosiones detectables por Rx en manos y pies ocurren en los 2 primeros años
En 20 años, sobre el 60% de los pacientes están en CF III o IV
Incidencia aumentada de:
Infecciones
Enfermedad cardiovascular
Linfomas
Expectativa de vida es menor que controles sanos, especialmente en pacientes con:
Enfermedad poliarticular
Enfermedad extrarticular
Actividad de enfermedad persistente (PCR, VHS elevados)
FR (+) y complejos inmunes circulantes
Cadena HLA-DR “epitopo compartido”
Etapificación
Severidad
Leve: <6 art
Tiempo de evolución
Temprana : <6m
CF
I: Completa
Objetivos del tratamiento
Diagnóstico temprano:• Suprimir proceso inflamatorio • Prevenir daño articular
Enfermedad etapa terminal:• Alivio del dolor• Mantención o mejoría de la
función
Opciones de tratamiento
Educación al pacienteTratamiento médicoTratamiento quirúrgico
Tto no farmacológico y preventivo
• Reposo alternado con ejercicio• Fisioterapia• Terapia ocupacional• Nutrición y dietas• Protección ósea• Factores modificadores del riesgo para
ateroesclerosis• Vacunas
Tto. farmacológico
Analgésicos
FARMEs
FARMEs no biológicos
Metotrexato
Hidroxicloroquina
Sulfasalazina
Leflunomida
Minociclina
FARMEs biológicos
Inhibidores FNT-α:
•Etanercept•Infliximab•Adalimumab
Antagonista receptor Ik-1:
•Anakinra
Otros:•Abatacept•Rituximab
Terapia combinada
• Poca evidencia concluyente de beneficio en terapias combinadas de FARMEs no biológicos, SALVO que MTX este incluido en el régimen
• Uso temprano de corticoides y descontinuación + FARMEs no biológicos (que incluya MTX) es superior a monoterapia
• MTX + inhibidor FNT-α: ↓ actividad enf y progresión Rx
Estudios de laboratorio Básicos
• A todos los pacientes:– Hemograma– Fx renal– Fx hepática
• Antes de MTX, leflunomida o DMARDs biológicos: – Screening para hepatitis B y C en ptes con FR
Estudios de laboratorio Básicos
• Hidroxicloroquina: – Ex. Oftalmológico completo el 1er año– Debe repetirse anualmente en quienes tengan FR– Debe repetirse cada 5 años en los demás
• Antes de FARMEs biológicos:– PPD, Rx tórax
El lado oscuro de los FARMEs
• Efectos colaterales importantes
• Ejemplo: MTX– Pulmón– Hígado– Med. ósea