ARTRITIS REACTIVA por chlamYdia

28 DE NOVIEMBRE DEL 2014

AGRADECIMIENTOS

Agradecemos en primer lugar, al ser Supremo, único dueño de todo saber

y verdad, por iluminarnos durante este trabajo y por permitirnos finalizarlo con

éxito.

En segundo lugar, pero no menos importante, a nuestros queridos padres,

por su apoyo incondicional y el esfuerzo diario que realizan por brindarnos una

buena educación.

En ésta oportunidad, nuestro reconocimiento y agradecimiento a nuestro

profesor Urquiza Zavaleta Javier; por su oportuna, precisa e instruida orientación

para el logro del presente trabajo.

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INTRODUCCIÓN

Nosotros alumnos del 2do Ciclo de Medicina Humana, desarrollando el

curso de Bioquímica, hemos escogido el tema ARTRITIS REACTIVA POR

CHLAMYDIA, la cual es una forma dolorosa de artritis inflamatoria que se

desarrolla en reacción a una infección provocada por la bacteria Chlamydia.

En esta monografía, se desarrollarán todos los procesos bioquímicos

desde el ingreso de la bacteria al organismo, las respuestas inmunológicas, hasta

la relación de esta con la artritis. También abarcaremos el tratamiento de la

enfermedad enfocándonos en el mecanismo de acción de los fármacos.

Esperamos que esta monografía que tienen en sus manos sea de su

agrado, al igual que lo es para nosotros.

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CHLAMYDIA

La Chlamydia es una bacteria Gram negativa, no móvil, de vida parasitaria

intracelular obligada porque carece de habilidad para sintetizar ATP, son parásitos

energéticos, no tienen vida libre y colonizan el citoplasma de las células

susceptibles. (Ilustración 1)

Presentan una morfología esférica u ovalada y se observan como cocos Gram

negativos o Gram variables, son inmóviles no ciliadas, poseen una membrana

interna y otra externa, la cual se asemeja a la pared celular de las Gram

negativas. Al parecer su pared carece del ácido n-acetilmurámico. Se dividen por

fisión binaria y contienen ribosomas similares a los de otras bacterias. Los

principales antígenos de las clamidias están presentes en la membrana celular.

La cual contiene el lipopolisacárido (LPS), la proteína principal de la membrana

externa (MOMP, del inglés "Major Outter Membrane Protein") y otras dos

proteínas ricas en cisteína: una proteína de envoltura (62Kd) y una lipoproteína

(12Kd).

Tanto la MOMP como el LPS, son los componentes antigénicos más importantes.

Estas bacterias expresan un epitope lipopolisacárido específico de familia.

ARTRITIS REACTIVA

La artritis reactiva es considerada una enfermedad reumática, del grupo de

las espondiloartropatías seronegativas.

Se cree que es el resultado de la interacción de diversos factores genéticos (como

el antígeno HLA-B27 3  ) y ambientales, que causan una reactividad inmunitaria

anormal ante ciertos patógenos bacterianos, por lo que también es

llamada artritis reactiva o postinfecciosa.

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Aun cuando los términos "síndrome de Reiter" y "artritis reactiva" suelen usarse

indistintamente, originalmente la descripción de Hans Reiter fue la de un cuadro

secundario a una infección venérea . Al existir artritis reactivas a otros patógenos,

la mayoría de los expertos concuerdan en describir como artritis reactivas sólo

aquellas artropatías inflamatorias secundarias a procesos infecciosos cuyas

características clínicas se asemejan al grupo de las espondiloartropatías.

SÍNTOMAS

Frecuentemente comienza con una infección genitourinaria o gastrointestinal.

Algunos de los patógenos reconocidos

son: Chlamydiae, Salmonella, Shigella, Yersinia, Campylobacter.

Su manifestación inicial es la uretritis no gonocócica, que prepara el escenario

para el síndrome de Reiter; el resto de las características se desarrollan de

1 a 5 semanas después del comienzo de la uretritis. Del mismo modo, puede

ocurrir luego de un cuadro de gastroenteritis infecciosa.

La tríada clásica de sus manifestaciones clínicas son inflamación de

la uretra, conjuntivitis y artritis, pero también puede

presentar entesitis, sacroileitis, uveítis, y diversas lesiones mucocutáneas.

Asimismo, existen afectaciones dermatológicas en forma de pápulas serosas con

centro amarillo en plantas, palmas y en menor frecuencia en uñas, escroto, cuero

cabelludo y tronco.

PRUEBAS HEMATOLÓGICAS Y RADIOLÓGICAS ASOCIADAS

Positividad para antígeno HLA-B27: no tiene valor diagnóstico, pero sí valor

pronóstico.

Leucograma: leucocitosis y neutrofilia en fase aguda.

Radiografía, tomografía axial computarizada y resonancia magnética

nuclear: en cuadros agudos, aumento de partes blandas y osteopenia

yuxtaarticular

Asociado a infección presente: cultivo bacteriológico, ultrasonografía,

sedimento urinario con posible hematuria y leucocituria.

COMPLICACIONES

Pulmonares: neumonía, derrame pleural.

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Sistema nervioso: neuropatía, cambios en el comportamiento.

Cardíacos: insuficiencia aórtica, pericarditis, arritmias, enfermedad valvular

mitral y necrosis aórtica, esta última secundaria al tratamiento.

Riñón: dentro de la amiloidosis renal, la glomerulonefritis (segmentaria).

Oftalmología: uveítis, iritis, conjuntivitis, cataratas.

Articulares: artritis recurrentes, artritis crónica, sacroileitis, espondilitis

anquilosante o anquilopoyética. Si el factor reumatoide es bajo se

consideran artritis seronegativas.

REACCIÓN ANTIBACTERIANA

REACCIÓN DE LOS MACROFAGOS

Los macrófagos son células de vida larga y propiedades fagocíticas que contienen

lisosomas y, al contario de los neutrófilos, también mitocondrias. Los macrófagos

tienen funciones básicas siguientes:

a) Fagocitosis

b) Secreción de citocinas para activar y facilitar la aparición de

respuestas innatas e inmunológicas

c) Presentación del antígeno a las células T para iniciar respuestas

inmunológicas específicas.

Los macrófagos expresan receptores de superficie celular para porción Fc de la

Inmunoglobulina G así como el producto C3b de la cascada del complemento

(CRI, CR3).Estos receptores facilitan la fagocitosis de los antígenos, las bacterias

recubiertas por estas proteínas. Asimismo, poseen unos receptores”toll-like” o de

otro tipo que son capaces de reconocer los patrones moleculares asociados a

microorganismos patógenos (PAMP) y de activar la aparición de respuestas

protectoras. Los macrófagos también expresan el antígeno el antígeno MHC de

clase II, que les permite presentar el antígeno a las células T helper o

colaboradores CD4 y poder iniciar así la respuesta inmunológica. En respuesta a

la interacción con las bacterias, los macrófagos secretan interleucina-1,

interleucina-6, factor de necrosis tumoral (TNF) e interleucina-12, que estimulan

las respuestas inmunológicas e inflamatorias. Una linfocina derivada de las

células T (el llamado activan gamma) activa los macrófagos. Los macrófagos

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activados presentan un aumento de sus propiedades de fagocitosis, destrucción y

presentación de antígeno.

ACTIVACION DE LAS RESPUESTAS

La protección se inicia mediante la activación a nivel local de las

respuestas innatas, para proseguir luego a nivel sistémico con la aparición de

respuestas de fase aguda y respuestas antígenas específicas

Los componentes de las bacterianas constituyen unos excelentes activadores de

las respuestas protectoras innatas o respuestas antigénicas no específicas. La

capa de peptidoglicano de la pared celular de las bacterias así como el

Lipopolisacárido (LPS) de la pared celular de las bacterias gramnegativas, va a

activar a los Receptores Toll-Like (TLR)

FAGOCITOSISLa fagocitosis de las bacterias por los macrófagos implica los siguientes:

fijación, internalización y digestión. La unión de las bacterias al macrófago esta

mediada por receptores de hidratos de carbono bacterianos, receptores de

opsonina, receptores de fibronectina y receptores Fc para los anticuerpos. Una

vez acabado el paso de fijación, la partícula se encuentra rodeada por una

porción de la membrana plasmática que forma una vacuola fagocítica alrededor

del microorganismo. Esta vacuola se fusiona con lisosomas primarios para

permitir así la inactivación y digestión de su contenido. Según las sustancias

químicas antimicrobianas producidas por los gránulos, la destrucción por

fagocitosis puede depender o no de la presencia de oxígeno. La activación de los

macrófagos se encuentra facilitada por el interferón –gamma, el factor estimulador

de las colonias de granulocitos –macrófagos, el TNF-alfa y la linfotoxina (TNF-

beta), que o bien son producidos en fases precoces de la infección por las células

NK o bien en fase más tardías por las células T CD4. Para que los macrófagos

puedan destruir los microorganismos “internalización” es necesario que estas

células estén activadas.

La destrucción dependiente de la presencia de oxigeno esta activada por un

potente “estallido” de tipo oxidativo que culmina en la formación de peróxidos de

hidrógenos y otras sustancias antimicrobianas. La fusión de gránulos lisosomales

específicos con los fagosomas permite que el citocromo b pueda interaccionar

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con el NADPH. Con la ayuda de quinona, esta combinación reduce el oxígeno a

anión superóxido que es convertido en peróxido de hidrógeno en presencia de un

catalizador. El óxido nítrico producido durante esta respuesta posee también

actividad antimicrobiana y, por lo tanto, constituye una importante molécula tipo

segundo mensajero, que mediante la activación de la guanilato-ciclasa potencia la

respuesta inflamatoria.(Ilustración 2)

RECEPTOR DE TIPO TOLLLos receptores tipo Toll (o Toll-like receptor TLRs) constituyen una familia

de proteínas que forman parte del sistema inmunitario innato. Estos receptores son transmembranosos y los reconocen patrones moleculares expresados por un amplio espectro de agentes infecciosos, y estimulan una variedad de respuestas inflamatorias. Además, la señalización mediada por los TLRs en las células presentadoras de antígeno (CPAs) representa una parte importante en el vínculo entre la respuesta inmune innata y la adaptativa. Existen 11 TLRs en el ser humano, cada TLRs está codificado por un gen diferente. (Ilustración 1)

ESTRUCTURATodos los receptores de esta familia son glicoproteínas transmembranas de

tipo I. Comparten un dominio en el citoplasma llamado dominio TIR (Toll/IL-1 Receptor) que inicia la vía de señalización por la cual los receptores afectan la actividad celular en la presencia de sus ligandos. Este dominio se une a otros dominios TIR en proteínas adaptoras como MyD88, permitiendo que la señal siga transmitiéndose. Sus dominios N-terminales extracelulares (compuestos de 550 a 980 aminoácidos) contienen una secuencia repetida rica en leucina (LRRs) y una secuencia flanqueadora rica en cisteína. A pesar de esta homología, los dominios extracelulares son más variables que los citoplásmicos entre distintos TLRs, reflejando las diferencias entre sus ligandos. Sin embargo, estos receptores no tienen tanta diversidad como los receptores de linfocitos T ni como los anticuerpos, porque se codifican en genes somáticos no recombinados. Después de unirse a sus ligandos, los TLRs forman heterodímeros o homodímeros, un paso esencial en su activación.

FUNCIÓNLos TLRs reconocen y se unen a patrones moleculares asociados a

patógenos (PAMPs) que son grupos de características químicas comunes a ciertos tipos de patógenos. Patrones detectados por TLRs incluyen lipopolisacárido, un compuesto encontrado en las superficies de bacterias Gram negativas. Estos PAMPs generalmente son importantes para la supervivencia del patógeno, así que se conservan bien. La activación de estos receptores induce respuestas inflamatorias en leucocitos de linaje mieloide, señalando por la vía NF-κB. TLRs activados también aumentan la producción de moléculas co-estimuladoras, como la CD80, CD86 y CD40. Estas proteínas, expresadas en la superficie de células presentadoras de antígeno, son necesarias para la activación de linfocitos T por macrófagos ya mostrando antígenos en sus moléculas MHC tipo II.

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SEÑALIZACIÓN

Vías de señalización de los TLRs.

Hay dos vías distintas de señalización asociadas con los TLRs: la que requiere la proteína adaptora MyD88, y la MyD88-independiente. Todos los TLRs menos TLR-3 señalan por la vía dependiente de MyD88. MyD88 activa NF-κB, induciendo la producción de citocinas inflamatorias como IL-1, IL-8, TNF-alfa, e IL-12.1 MyD88 tiene un dominio TIF que se une al dominio TIF en el receptor activado. Al unirse al TLR, MyD88 recluta cinasas de la familia IRAK a través de su dominio muerte (death domain (DD)).Las proteínas IRAK interactúan con TRAF-6, permitiéndo que TRAF-6 active al MAPKKK TAK1. TAK1 fosforila el complejo IKK, activándolo. El complejo IKK activado destruye el inhibidor de NF-κB (IκB) dejando NF-κB libre que puede entrar el núcleo y aumentar la transcripción de ciertos genes. También, TAK1 puede estimular la vía AP-1 mediante activación de la vía de cinasas MAP.MyD88 unido al TLR-7 o TLR-9 también puede asociarse con IRF-7 e inducir la producción de interferón (IFN) de tipo I.

RECEPTORES TIPO TOLL 2El TLR-2 (receptor tipo Toll 2) es una molécula transmembrana de la familia de las proteínas Toll en mamíferos.

Los TLR tienen una expresión celular diferencial y se comportan como PRR

(Receptores de Patrones de Reconocimiento), que reconocen estructuras moleculares compartidas por grupos de microorganismos, llamadas PAMP (Patrones Moleculares Asociados a Patógenos).

El TLR-2 se expresa principalmente en monocitos y reconoce diferentes glicolípidos y lipoproteínas. Este reconocimiento lleva a la producción de citoquinas, al control de la bacteria e inclusive a la apoptosis de los fagocitos. (Ilustración 4)

CMH DE CLASE II

Las moléculas CMH de clase II son unas de las dos clases primarias de complejos mayores de histocompatibilidad. Esta familia de moléculas normalmente se encuentra sólo en células presentadoras de antígenos, tales como las células dendríticas, fagocitos mononucleares, algunas células endoteliales, células epiteliales del timo, y linfocitos B.

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Los antígenos presentados por el CMH clase II derivan de proteínas extracelulares, por este motivo la vía de presentación de antígenos dependiente de CMH II se denomina endocítica o exógena.

La carga de las moléculas CMH II se produce por fagocitosis, las proteínas extracelulares son endocitadas, digeridas en los lisosomas, y los fragmentos epitópicos resultantes del péptido son finalmente cargados en las moléculas CMH II antes de su migración a la superficie celular.

ESTRUCTURAAl igual que las moléculas CMH I, las moléculas de clase II son

también heterodímeros, pero en este caso se encuentran formados por dos péptidos homogéneos, una cadena α y una β, las cuales se encuentran ambas codificadas en el gen MHC. La subdesignación α1, α2, etc. refiere a los dominios separados que existen dentro del gen HLA; cada dominio, por lo general, se encuentra codificado por un exón diferente dentro del gen, y algunos poseen dominios adicionales que codifican secuencias señalizadoras, secuencias transmembrana, etc.

Debido a que la ranura de unión al antígeno en las moléculas CMH II se encuentra abierta en ambos extremos, los antígenos presentados por las moléculas CMH II tienen una mayor longitud, generalmente entre 15 y 24 aminoácidos. (Ilustración 5)

EXPRESIÓNEstas moléculas se expresan en forma constitutiva en las células

presentadoras de antígenos profesionales, pero también puede inducirse su expresión en otras células ante la acción del interferón gama. El CMH II también se expresa en el grupo 3 de las células linfoides innatas.

REACCIÓN FRENTE A LAS BACTERIASDebido a que el CMH II se carga con proteínas extracelulares, se

encuentra principalmente involucrado en la presentación de patógenos extracelulares. Las moléculas de clase II interactúan principalmente con células del sistema inmune, tales como los linfocitos T colaboradores (TCD4+) y los linfocitos T citotóxicos (TCD8+). Estos linfocitos T colaboradores pueden luego desencadenar una respuesta inmune apropiada, la cual puede incluir una inflamación localizada e hinchazón debida al reclutamiento de fagocitos, o puede conducir a una respuesta de anticuerpos total, debido a la activación de los linfocitos B.

SÍNTESISDurante la síntesis de las moléculas de CMH II en el retículo

endoplasmático (RE), las cadenas α y β se producen y acomplejan con un péptido especial conocido como cadena invariante. La cadena naciente de CMH II en el RE rugoso tiene su ranura de fijación al antígeno bloqueada por la cadena invariante, para prevenir que una a péptidos celulares o a péptidos de la vía endógena (como los que sí pueden ser cargados en las moléculas del CMH I)

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La cadena invariante, además facilita la exportación de las moléculas CMH II desde el RE al aparato de Golgi, seguida a continuación por la fusión de los endosomas tardíos que contienen las proteínas endocitadas y degradadas. La cadena invariante luego es degradada en etapas por unas proteínas llamadas catepsinas, dejando sólo un pequeño fragmento conocido como CLIP el cual mantiene el bloqueo de la ranura de unión al antígeno. Luego, una molécula con una estructura similar a un CMH II, la HLA-DM; facilita la remoción del péptido CLIP permitiendo la unión del péptidos con altas afinidades. La molécula CMH II estable finalmente es presentada en la superficie de la célula. (Ilustración 6)

CITOTOXICIDAD MEDIADA POR CÉLULAS:Citotoxicidad mediada por linfocitos T citotóxicos (TC): El reconocimiento específico del antígeno por parte de los linfocitos T requiere la unión de dicho Ag al receptor de células T (TCR)

Estructura del receptor de células T: TCR

El TCR de los linfocitos T (Figura 1), está

formado por 2 cadenas peptídicas que pueden

ser de dos tipos: α/β (mayoritaria en mamíferos,

excepto rumiantes) y δ/γ.

Cada cadena se divide en 4 dominios:

1.- Dominio citoplasmático.

2.- Dominio transmembrana.

3.- Dominio constante.

4.- Dominio variable: Contiene una región hipervariable o región determinante de complementariedad (CDR), que constituye el sitio de unión al Ag.

Vinculados al TCR existen otras glucoproteínas asociadas:

• CD3 y cadenas ζ: Forman el Complejo del TCR: CD3 (conjunto de proteínas: δ, ε, γ) y las dos cadenas ζ se encargan de transferir la señal de la molécula de TCR a la célula.

• CD4: Glucoproteína de una sola cadena presente sólo en linfocitos cooperadores (Th)

• CD8: Glucoproteína de dos cadenas peptídicas presente sólo en linfocitos citotóxicos (Tc).

Tanto CD4 como CD8 son co-receptores: sirven para el reconocimiento del antígeno ligado a las moléculas del CMH.

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Para que un linfocito T (sean los Th o Tc), reconozca un antígeno a través de su TCR se requiere que el Ag sea procesado en péptidos que se unen con moléculas del CMH:

- CMH de clase II para los linfocitos Th o CD4+

- CMH de clase I para los linfocitos Tc o CD8+

Cuando un linfocito T cd4+ de tipo Th0 se encuentra con una célula B o un macrófago estas van a interactuar y el linfocito pasa de ser Th0 a Th1, este tipo de linfocitos tiene diferentes funciones entre las cuales esta:

Proliferación de T CD4+ Proliferación de T CD8+ Proliferación de Linfocitos B Además permite un aumento en la IL-2

Ahora esto se logra cuando el linfocito Th1 sintetiza IL-2, además de sintetizar receptores de IL-2(IL-R2), al liberar esta interleucina este regresa al mismo linfocito Th1 y se une a los receptores ya sintetizados por esta célula. Ahora antes de continuar hablando de los procesos tenemos que hablar del IL-2, del IL-R2 y cómo se va a dar esta unión entre esta IL-2 y su receptor.

IL-2La IL-2 (interleucina-2) es una proteína componente de las citocina del sistema inmune, compuesta por 1531 aminoácidos y de peso 15,4 kDa. Actúa como factor de crecimiento de los linfocitos T, induce todos los tipos de subpoblaciones de linfocitos y activa la proliferación de linfocitos B. Su gen se localiza en el cromosoma 4 (4q26-28).

La IL-2 también regula la respuesta inmunitaria, interviene en la reacción inflamatoria estimulando la síntesis de interferón, induce la liberación de IL-1, TNF-alfa y TNF-Beta. IL-2 es necesario para el establecimiento de la memoria inmunitaria celular, así como para el reconocimiento de auto antígenos y antígenos foráneos. Factor de crecimiento, supervivencia y proliferación de los linfocitos T (LsT). Tiene una importante función en la regulación de las respuestas de los linfocitos T mediante su acción sobre los linfocitos T reguladores (ej. CD4+, CD25+). Esta citoquina actúa sobre las mismas células que la producen o sobre células adyacentes lo que hace referencia a su función como factor de crecimiento y supervivencia autocrino y paracrino respectivamente.

IL-R2El receptor de interleucina 2 (IL-2R) es una proteína heterotrimero expresada en la superficie de ciertas células inmunes, tales como linfocitos, que se une y responde a una citoquina denominada IL-2.

IL-2 se une al receptor IL-2, que tiene tres formas, generada por diferentes combinaciones de tres proteínas diferentes, que se refiere a menudo como "cadenas": α (alfa) (también llamado IL-2Ra, CD25, o Tac antígeno) , β (beta) (también llamado IL-2Rβ o CD122) y γ (gamma) (también llamado IL-2Rγ, γ c,

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cadena gamma común , o CD132); estas subunidades son también partes de receptores para otras citoquinas. 713 Los β y γ cadenas de la IL-2R son miembros de la tipo I receptores de citocinas de la familia, además también se mencionar que actúan una independiente de otra

UNIÓN DEL IL-2 AL IL-R2Al momento que la IL-2 se une a su recetor es decir el IL-R2 van a verse activadas la proteínas janus quinasas, para ser más específico la JAK1 y JAK3, estas están unidas a CD122 Y CD132 respectivamente. Ahora cuando se une estas JAK1 y JAK3 se activan con lo cual inician su actividad. Pero en si como se dio esta activación se da porque los receptores, unidos a IL-2, se acercan uno con otro y se fosforilan mutuamente, haciendo que las JAK se activen, al activarse inician diferentes vías: JAK-STAT, MAPK-ERK.

VÍA DE SEÑALIZACIÓN JAK-STATLa vía de señalización JAK-STAT transmite información de señales químicas fuera de la célula, a través de la membrana celular, y en los promotores de genes en el ADN en el núcleo celular, lo que provoca la transcripción y actividad de ADN en la célula. El sistema JAK-STAT es una alternativa importante de señalización al sistema de segundo mensajero.

El sistema JAK-STAT consta de tres componentes principales: (1) un receptor (2) Janus quinasa (JAK) y (3) la señal del transductor y activador de la transcripción (STAT). Muchas vías de JAK-STAT se expresan en las células blancas de la sangre, y por lo tanto están implicados en la regulación del sistema inmune. El receptor es activado por una señal de interferón, interleucina, factores de crecimiento, u otros mensajeros químicos. Esto activa la función quinasa de JAK, que sí (grupos fosfato actúan como "on" y "off" interruptores de proteínas) la proteína STAT a continuación, se une al receptor fosforilada, donde STAT es fosforilada por JAK. La proteína STAT fosforilada se une a otra proteína STAT fosforilada (dimeriza) y se transloca en el núcleo de la célula.

En el núcleo, se une al ADN y promueve la transcripción de genes de respuesta a STAT. En los mamíferos, hay siete genes STAT, y cada uno se une a una secuencia de ADN diferente. STAT se une a una secuencia de ADN denominada promotor, que controla la expresión de otras secuencias de ADN. Esto afecta a las funciones celulares básicas, como el crecimiento celular, la diferenciación y la muerte. La vía de JAK-STAT está conservado evolutivamente, a partir de moldes de limo y gusanos a los mamíferos (pero no los hongos o plantas). Su funcionalidad no regulada JAK-STAT (que suele ser por defectos genéticos heredados o adquiridos) puede dar lugar a síndromes de inmunodeficiencia y cáncer.

Los pasos clave de la vía JAK-STAT: Las JAKs tienen actividad tirosina quinasa, algunos se unen a la superficie celular receptores de citoquinas otros mediante la unión del ligando al receptor, esto desencadena la activación de JAK. Con el aumento de la actividad de quinasa, que fosforilan residuos de tirosina en el receptor, crean sitios para la interacción con proteínas que contienen fosfotirosina unido a dominios SH2. STATs poseen dominios SH2 capaces de unirse a estos

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residuos fosfotirosina se reclutan a los receptores, y son ellos mismos tirosina fosforilados por los JAKs.

Estos fosfotirosina entonces actúan como sitios de unión para los dominios SH2 de otras STATs, mediando su dimerización. Diferentes STATs forman hetero u homodímeros. Dímeros de STAT activadas se acumulan en el núcleo celular y activan la transcripción de sus genes diana. STAT también pueden ser tirosina fosforilada directamente por tirosina quinasas receptoras, tales como el receptor del factor de crecimiento epidérmico, así como por no receptor de tirosina quinasas tales como c-src.

La vía está regulada negativamente en múltiples niveles, proteína tirosina fosfatasas elimina los fosfatos de los receptores de citoquinas y STAT activados. Más recientemente han sido identificados supresores de señalización de citoquinas (SOCS) inhiben la fosforilación de STAT uniéndose e inhibiendo JAKs o competir con estas para sitios de unión fosfotirosina sobre los receptores de citoquinas. STAT también están regulados negativamente por inhibidores de la proteína de STAT activado (PIAS), que actúan en el núcleo a través de varios mecanismos. Por ejemplo, PIAS1 y PIAS3 inhiben la activación transcripcional por STAT1 y STAT3, respectivamente, por la unión y bloqueando el acceso a las secuencias de ADN que reconocen.

VÍA MAPK / ERK

Los componentes clave de la vía MAPK / ERK. Es el fosfato representado por "P” que comunica la señal con el factor de crecimiento epidérmico (EGF) se une al receptor de EGF (EGFR) en la membrana celular, a partir de la cascada de señales. Más abajo, la señal de fosfato activa MAPK (también conocido como ERK). En pocas palabras, la señal entra en el núcleo de la célula y causa la transcripción de ADN, que se expresa entonces como proteína.

La vía MAPK / ERK (también conocido como la vía de ERK-Ras-Raf-MEK) es una cadena de proteínas en la célula que se comunica una señal de un receptor en la superficie de la célula al ADN en el núcleo de la célula. La señal se inicia cuando una molécula de señalización se une al receptor en la superficie celular y termina cuando el ADN en el núcleo expresa una proteína y produce algún cambio en la célula, tales como la división celular. El itinerario incluye muchas proteínas, incluyendo MAPK ( proteína quinasas activadas por mitógenos , originalmente llamados ERK, quinasas reguladas por señales extracelulares ), que se comunican mediante la adición de grupos fosfato a una proteína de la vecina, que actúa como un "on" o el interruptor "off". Cuando una de las proteínas de la vía está mutada, puede atorarse en el "on" u "off", que es un paso necesario en el desarrollo de muchos tipos de cáncer. Componentes de la vía MAPK / ERK se descubrieron cuando se encuentran en las células cancerosas. Las drogas que revierten el "on" o interruptor "off" están siendo investigados como tratamientos contra el cáncer.

En general, el mitógeno extracelular se une al receptor de membrana. Esto permite a Ras (una GTPasa) intercambiar su GDP para un GTP. Ahora puede activar MAP3K (por ejemplo, Raf), que activa MAP2K, que activa MAPK. MAPK

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ahora puede activar un factor de transcripción, tales como myc. De los receptores vinculados a tirosina quinasas tales como el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) son activados por extracelulares ligandos . La unión del factor de crecimiento epidérmico (EGF) para el EGFR activa la actividad de la tirosina quinasa del dominio citoplásmico del receptor. El EGFR se convierte en fosforilada en restos de tirosina. Proteínas de ensamblaje tales como GRB2 contienen un dominio SH2 que se une a los residuos de fosfotirosina del receptor activado. [2] GRB2 se une al factor de intercambio de nucleótidos de guanina SOS a través de los dos dominios SH3 de GRB2. Cuando los muelles complejos GRB2-SOS a EGFR fosforilado, SOS se activa. [3] Activado SOS entonces promueve la eliminación de GDP de un miembro de la subfamilia Ras (más notablemente H-Ras o K-Ras ). Ras entonces se puede unir GTP y convertirse en activo.

Aparte de EGFR, otros receptores de la superficie celular que pueden activar esta vía a través de GRB2 incluyen Trk A / B , el factor de crecimiento de fibroblastos receptor (FGFR) y PDGFR . Activado Ras activa la actividad de la quinasa de proteína de la RAF cinasa. La quinasa Raf fosforila activa MEK (MEK1 y MEK2). MEK fosforila y activa una proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK). RAF, y MAPK son ambos serina / treonina-selectiva de proteínas quinasas . MEK (también conocido como MAPKK) es una tirosina / treonina quinasa. En el sentido técnico, RAF, MEK y MAPK son mitógenos quinasas –activas, como es MNK (ver más abajo). MAPK se llamaba originalmente " quinasas reguladas por señales extracelulares "( ERK ) y "asociada a los micro túbulos de la proteína quinasa" (MAPK). Una de las primeras proteínas conocidas para ser fosforilados por ERK fue una proteína asociada a micro túbulos (MAP). Como veremos más adelante, muchas de las metas adicionales para la fosforilación por MAPK fueron encontrados más tarde, y la proteína se renombró "activada por mitógenos proteína quinasa" (MAPK). La serie de quinasas de RAF a MEK a MAPK es un ejemplo de una cascada de proteína quinasa. Tales series de quinasas proporcionan oportunidades para la retroalimentación regulación y amplificación de la señal.

Tres de las muchas proteínas que son fosforilados por MAPK se muestran en la Figura. Uno de los efectos de la activación de MAPK es alterar la traducción del mRNA a proteínas. MAPK fosforila 40S ribosomal proteína S6 quinasa ( RSK ). Esto activa RSK, que, a su vez, fosforila la proteína ribosómica S6. [5] las proteínas quinasas activadas por mitógeno que fosforilan la proteína ribosomal S6 fueron los primeros en ser aislado. [4]

MAPK regula las actividades de varios factores de transcripción . MAPK puede fosforilar C-myc . MAPK fosforila y activa MNK, que, a su vez, fosforila CREB . MAPK también regula la transcripción de la C-Fos gen. Mediante la alteración de los niveles y actividades de factores de transcripción, MAPK conduce a la transcripción alterada de genes que son importantes para el ciclo celular . Los 22q11, 1q42 y 19p13 genes están asociados con la esquizofrenia , bipolar , y las migrañas al afectar la vía ERK.

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FOSFOINOSITIDA 3-QUINASA

Fosfatidilinositol-4,5-bifosfato 3-quinasa (también llamados phosphatidylinositide 3-quinasas, fosfatidilinositol-3-quinasas, PI 3-quinasas, PI (3) Ks, PI-3K o por el nombre HUGO raíz símbolo oficial de la familia de genes, PI3K (s)) son una familia de enzimas que participan en las funciones celulares tales como el crecimiento celular, la proliferación, la diferenciación, la motilidad, la supervivencia y el tráfico intracelular, que a su vez están involucrados en el cáncer.

PI3Ks son una familia de intracelulares relacionados transductor de señal enzimas capaces de fosforilar la posición 3 hidroxilo grupo de la inositol anillo de fosfatidilinositol (PtdIns). La vía, con oncogén PIK3CA y supresor de tumores PTEN , está implicado en la insensibilidad de los tumores de cáncer de insulina y IGF1 , en la restricción calórica .

CLASES

La familia-fosfoinositol 3-quinasa se divide en tres de nuestras diferentes clases: Clase I , Clase II , Clase III y Clase IV. Las clasificaciones se basan en la estructura primaria, la regulación y en la especificidad de sustrato lipídico vitro. [8]

CLASE I

Las PI3K de clase I son responsables de la producción de fosfatidilinositol 3-fosfato (PI (3) P), fosfatidilinositol (3,4)-bisphosphate (PI (3,4) P 2), y fosfatidilinositol (3,4,5) - trifosfato (PI (3,4,5) P 3). La PI3K se activa mediante receptores acoplados a proteína G y receptores de tirosina quinasa .

Clase I PI3K son heterodímeros moléculas compuestas de un regulador y una subunidad catalítica; que se dividen entre IA y IB subconjuntos de similitud de secuencias. Clase IA PI3K se compone de un heterodímero entre una subunidad catalítica p110 y una subunidad reguladora p85.Hay cinco variantes de la subunidad reguladora p85, p85 designado, p55α, p50α, p85β, y p55γ. También hay tres variantes de la subunidad catalítica p110 p110α designado, β, o subunidad catalítica δ. Los primeros tres subunidades reguladoras son todas las variantes de empalme del mismo gen (PIK3R1), los otros dos se expresaron por otros genes (Pik3r2 y PIK3R3, p85β y p55γ, respectivamente). La subunidad reguladora más altamente expresado es p85; las tres subunidades catalíticas son expresados por genes separados (PIK3CA, Pik3cb, y PIK3CD para p110α , p110β , y p110δ , respectivamente). Los primeros dos isomorfas de p110 (α y β) se expresan en todas las células, pero p110δ se expresa principalmente en leucocitos , y se ha sugerido que se desarrolló en paralelo con el sistema inmune adaptativo. Los p101 reguladores y catalíticos p110γ subunidades comprenden la clase IB PI3K y se codifican por un solo gen cada uno.

CLASES II Y III Descripción general de las vías de transducción de señales implicadas en la apoptosis .

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Clase II y III PI3K se diferencian de la Clase I por su estructura y función. La característica distintiva de las PI3K de clase II es el dominio C2 C-terminal. Este dominio carece de críticos Asp residuos para coordinar la unión de Ca2 +, lo que sugiere la clase II PI3K unen lípidos de una manera -independiente Ca 2+.

Clase II comprende tres isoformas catalíticas (C2α, C2β y C2γ), pero, a diferencia de las clases I y III, no hay proteínas reguladoras. Clase II catalizar la producción de PI (3) P de PI y PI (3,4) P 2 de PIP; Sin embargo, poco se sabe acerca de su papel en las células inmunes. C2α y C2β se expresan a través del cuerpo, pero la expresión de C2γ se limita a los hepatocitos .

Clase III sólo produce PI (3) P de PI pero son más similares a la clase I en la estructura, tal como existen como heterodímeros de una catalítico ( Vps34 ) y un regulador (Vps15 / p150) subunidades. Clase III parece estar implicado principalmente en el tráfico de proteínas y vesículas. Hay, sin embargo, la evidencia para demostrar que son capaces de contribuir a la eficacia de varios proceso importante a las células inmunes, no menos fagocitosis .

CLASE IV

Un grupo de enzimas más alejadas se refiere a veces como clase IV PI 3-quinasas. Se compone de la ataxia telangiectasia mutada (ATM), la ataxia telangiectasia y Rad3 relacionados (ATR), dependiente de ADN de la proteína quinasa (DNA-PK) y mamíferos objetivo de rapamicina (mTOR). Ellos son serina / treonina proteína quinasas.

LOS GENES HUMANOS

grupo gene proteína alias Número

CE

clase 2

PIK3C2A PI3K, clase 2, polipéptido alfa PI3K-C2α

2.7.1.154 PIK3C2B PI3K, clase 2, polipéptido beta PI3K-C2β

PIK3C2G PI3K, clase 2, polipéptido

gamma PI3K-C2γ

clase 3 PIK3C3 PI3K, clase 3 Vps34 2.7.1.137

clase 1 catalítica

PIK3CA PI3K, polipéptido catalítica, alfa p110-α

2.7.1.153

PIK3CB PI3K, catalítica, polipéptido beta p110-β

PIK3CG PI3K, polipéptido catalítico,

gamma p110-γ

PIK3CD PI3K,, polipéptido delta

catalítica p110-δ

clase 1 regulador

PIK3R1 PI3K, subunidad reguladora 1

(alfa) p85-α

N / A

PIK3R2 PI3K, subunidad reguladora 2

(beta) p85-β

PIK3R3 PI3K, subunidad reguladora 3

(gamma) p55-γ

PIK3R4 PI3K, subunidad reguladora 4 p150

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PIK3R5 PI3K, subunidad reguladora 5 p101

PIK3R6 PI3K, subunidad reguladora 6 p87

FUNCIÓN

PI 3-quinasas se han unido a un grupo extraordinariamente diverso de funciones celulares, incluyendo el crecimiento celular, la proliferación, la diferenciación, la motilidad, la supervivencia y el tráfico intracelular. Muchas de estas funciones se refieren a la capacidad de la clase I PI 3-quinasas para activar la proteína quinasa B (PKB, también conocido como Akt) como en la vía PI3K / Akt / mTOR . Los p110δ y p110γ isoformas regulan diferentes aspectos de las respuestas inmunes. PI 3-quinasas son también un componente clave de la vía de señalización de la insulina . Por lo tanto existe un gran interés en el papel de la señalización de PI 3-quinasa en la diabetes mellitus .

Mecanismo

El dominio de homología pleckstrin de AKT se une directamente a PtdIns (3,4,5) P3 y PtdIns (3,4) P2 , que se producen por activado PI 3-quinasa. Desde PtdIns (3, 4, 5) P3 y PtdIns (3,4) P2 se limita a la membrana plasmática, esto resulta en la translocación de AKT a la membrana plasmática. Asimismo, el phosphoinositide-quinasa dependiente-1 (PDK1 o, en raras ocasiones referido como PDPK1) también contiene un dominio de homología pleckstrin que se une directamente a PtdIns (3,4,5) P3 y PtdIns (3,4) P2, haciendo que se también trasladar a la membrana plasmática tras la activación de PI-3-quinasa. La localización de PDK1 activado y AKT permite AKT fosforilado se convierta por PDK1 en treonina 308, que conduce a la activación parcial de AKT. Plena activación de AKT se produce después de la fosforilación de la serina 473 por el complejo TORC2 de la mTOR proteína quinasa.

El "PI3-K / AKT" vía de señalización se ha demostrado que se requiere para una matriz extremadamente diversa de actividades celulares - proliferación celular y más notablemente la supervivencia. El fosfatidilinositol 3-quinasa / proteína quinasa B es estimulada en la protección de los astrocitos de la apoptosis inducida por ceramida.

Muchas otras proteínas han sido identificados que son regulados por PtdIns (3,4,5) P3, incluyendo tirosina quinasa de Bruton (BTK), el general del receptor para Fosfoinosítidos-1 (GRP1), y la N-acetilglucosamina O-ligado (O-GlcNAc ) transferasa .

ACCIÓN DE LAS CITOCINAS

IL-6La interleucina 6 (IL-6) es producida por una variedad de tipos celulares durante la infección, el trauma y el desafío inmunológico.

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Se han hallado niveles elevados de IL-6 en distintas enfermedades. La IL-6 promueve la inflamación a través de la expansión y la activación de las células T, la diferenciación de las células B y la inducción de reactantes de fase aguda.

El receptor que media la acción biológica de la IL-6 consta de 2 glicoproteínas unidas a membrana: una subunidad de 80 kDa (IL-6R) y un elemento de transducción de señal (gp130). Mientras que este último se expresa en casi todos los órganos.

VÍAS DE SEÑALIZACIÓN DE IL-6 La IL-6 señaliza a través de un receptor de tipo I, del subtipo con cadena gp130 común. La unión de la IL-6 a su receptor (IL-6R), se produce a nivel de membrana celular, activando el reclutamiento de la unidad con capacidad transcripcional, gp130. A continuación ocurre la homodimerización de gp130 y se da la activación de las tirosina quinasas de la familia JAK asociadas a las cadenas de gp130, que fosforilan múltiples residuos de tirosina (Y) altamente conservados localizados en los dominios citoplasmáticos de gp130. Esta fosforilación induce el reclutamiento del factor de transcripción STAT3, que mediante un dominio de homología a

Src (Src 2 homology domain– SH2-) se unirá a los residuos de fosfotirosina de gp130. STAT3 pertenece a una familia constituida por siete factores de transcripción denominados STAT1, 2, 3, 4, 5a, 5b y 6. La cadena gp130 fosforilada puede atraer, además de STAT3 a STAT1, aunque de manera minoritaria. Ambos factores son fosforilados por las tirosina quinasas JAK, induciendo la disociación delos STATs de la cadena gp130. Estos STATs fosforilados formarán homo o heterodímeros que translocarán al núcleo celular, regulando la transcripción génica, como puede observarse esquemáticamente en la fosforilación de gp130 también induce la unión de la tirosina fosfatasa SHP-2, aunque el residuo de fosfotirosina que reconoce es diferente a los de los STATs, dando lugar a la activación de la cascada de las proteínas quinasas activadas por mitógeno (MAPK). Mientras que la activación de la vía JAK-STAT se cree que está relacionada con las acciones pro-inflamatorias de la IL-6, la vía SHP2-MAPK podría estar implicada en las funciones sobre el crecimiento celular y supervivencia descritos para esta citoquina, aunque los dos sistemas no son excluyentes, habiéndose observado regulación cruzada entre ellos, pudiendo compensar una delas vías un déficit en la otra. Tanto el papel de STAT3 como el de SHP2 han sido extensamente caracterizados y son considerados factores fundamentales en la señalización de la IL-6, pero no así STAT1, que parece tener un papel minoritario y poco relevante

TRATAMIENTO

INFLIXIMABEl Infliximab es un fármaco, un anticuerpo monoclonal con una potente acción antiinflamatoria. Fundamentalmente, hace dos cosas. Por una parte, disminuye el efecto del factor de necrosis tumoral, que es una citocina que producen diversas

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células de nuestro cuerpo y que aumenta los síntomas inflamatorios. Por otra, induce la apoptosis (muerte celular) de linfocitos que se encuentran anormalmente activados.

MECANISMO DE ACCIÓNEl Infliximab neutraliza la actividad biológica del factor de necrosis tumoral alfa (TNFa). El Infliximab se fija a las áreas de alta afinidad y transmembrana del TNFa e inhibe que este pueda unirse a sus receptores. El infliximab no neutraliza el TNFb, una citocina parecida que utiliza los mismos receptores que l TNFa. Las actividades biológicas atribuidas al TNFa incluyen la inducción de varias citocinas inflamatorias como las interleucinas IL-1 e IL-6, el aumento de la migración leucocitaria al aumentar la permeabilidad de la capa endotelial, la expresión de moléculas de adhesión por leucocitos y células endotélicas, la activación de neutrófilos y eosinófilos, la proliferación de fibroblastos y la síntesis de prostaglandinas. El Infliximab inhibe la actividad funcional del TNFa en numerosos bioensayos in vitro utilizando fibroblastos, células endotélicas, neutrófilos y linfocitos B y T. En los modelos in vivo, el TNFa reduce la actividad de la colitis y previene el desarrollo de la poliartritis en ratones transgénicos que expresan el TNFa humano.

En los pacientes con artritis reactiva, el infliximab reduce la infiltración de células inflamatorias en las articulaciones y reduce la expresión de las moléculas de adhesión.

TOCILIZUMAB

MECANISMO DE ACCIÓN

El tocilizumab funciona mediante el bloqueo de una citoquina denominada interleucina 6 (o IL-6); se cree que esta citoquina constituye uno de los factores que provocan la inflamación en la artritis reactiva. El tocilizumab es un anticuerpo que bloquea el lugar en el que la IL-6 se adhiere a la superficie de las células. Cuando la IL-6 no puede adherirse a estas células, no puede activarlas ni accionarlas. En consecuencia, las células no pueden manejar la inflamación en la artritis reactiva. El objetivo del tratamiento con tocilizumab es reducir los síntomas de la artritis reactiva, incluidos el dolor y la hinchazón. Algunos estudios demostraron que retrasa o previene el daño articular asociado a la enfermedad.

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