validaciones

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Etapa de CualificaciónEn esta etapa el objetivo a perseguir es el ajuste perfecto de nuestro nuevo proceso-producto a las utilidades, edificios, equipos y como no, a nuestros sistemas de control, calidad y documentales.

Se trata de asegurar que este ajuste pro-ducirá los resultados esperados y de mane-ra consistente a lo largo de la vida del pro-ducto. Y lo que es más importante durante esta etapa continuaremos adquiriendo más conocimiento, el cual nos permitirá en el futuro adaptar ligeramente nuestro proce-so a los cambios necesarios y en ocasiones fortuitos que innegablemente se producen con el tiempo. Esta etapa nos permitirá me-dir la variabilidad real de los procesos y nos enseñará a controlarla. Nos debe enseñar a distinguir la variabilidad propia del proceso y la variabilidad especial y su causa.

Si en la etapa de diseño, la disciplina científica reinante era la de desarrollo far-macéutico, en esta es la de aplicación tec-nológica farmacéutica. Quienes liderarán esta etapa dentro de nuestro grupo de tra-bajo poseerán conocimientos de ingeniería además de conocimientos estadísticos.

A efectos prácticos, si en la etapa de di-seño habíamos obtenido un proceso carac-terizado en el que habíamos identificado los parámetros críticos de acuerdo a una evaluación de riesgos, de esta etapa obten-dremos evidencia documentada acerca del entorno en el cual el proceso evaluado se llevará a cabo. Entendiendo por entorno: edificios e instalaciones, utilidades o servi-

cios, y equipos. También en esta etapa con-cluiremos la validación de métodos analíti-cos necesarios para el control del proceso en su etapa final o a lo largo del proceso.

Aspectos Prácticos de la Etapa de CualificaciónSi tratamos de comparar esta etapa con lo que habíamos hecho hasta ahora en valida-ción de procesos, antes de la nueva guía, nos encontraremos que con excepción de los lotes de confirmación que realizaremos (que antes era lo que llamábamos valida-ción de procesos), el resto de actividades formaban parte de nuestro Plan Maestro de Validación pero no se relacionaban con Validación de Procesos. Bajo el nuevo pris-ma, la etapa de cualificación engloba dos elementos:• La cualificación de equipo, edificios/ins-

talaciones y servicios.• La cualificación de ejecución del proce-

so, a la que la guía se refiere como “Pro-cess Performance Qualification” por su término en inglés.Los dos elementos se consideran parte

integral de la etapa de cualificación de la validación de procesos. Antes tendíamos a pensar que el primero de los puntos estaba compuesto por una suerte de disciplinas, que se encontraban totalmente desligadas de la validación de procesos. En el mejor de los casos, se entendía que eran un pre-rrequisito a cumplir antes de empezar una validación de proceso, pero en ningún caso se incluían consideraciones acerca de los

procesos de producción a la hora de rea-lizar las pertinentes cualificaciones de cada elemento por separado.

Cualificación de equipo, edificios/instalaciones y serviciosParece lógico que el diseño del equipo, ins-talaciones y servicios se encuentren alinea-dos con el proceso de fabricación del pro-ducto que fabricaremos. Para evidenciar tal ajuste, necesitaremos revisar detalladamen-te el diseño de los mismos, ser capaces de demonstrar que operan y soportan las ope-raciones para las que han sido diseñados. Lo que de forma pragmática es demostrar su validación. Ahora más que nunca la aproxi-mación de manejo de riesgos de calidad es de aplicación no sólo deseada sino obligada para demostrar tal estado de validación. En adelante no nos conformaremos con aproxi-maciones clásicas, y también desactuali-zadas, a la cualificación de equipo, instala-ciones y servicios, es necesario demostrar la operatividad y seguridad de los mismos con relación al proceso específico que que-remos validar. Deberemos evaluar aspectos de los mismos relacionados a las caracterís-ticas específicas de nuestro producto y sus pacientes (CQA), y a los parámetros críticos de proceso (CPP) que identificamos en la etapa de diseño. No podemos desligar nuestro entorno del proceso, como había-mos hecho hasta ahora, pues estaremos ob-viando aspectos esenciales de la guía.

Es importante citar aquí que al referirnos a equipo, instalaciones y servicios, también

Validación de Procesos - Un cambio de paradigma. Parte II.

Víctor Sánchez Altura,Presidente de Operaciones en Europa de Pharma-Bio Serv

Si la etapa de diseño se centraba en la acumulación del conocimien-to con respecto a un producto y su proceso, y en su racionalización y organización en un diseño operacional, la segunda etapa se centra en la adecuación de este conocimiento y diseño al entorno práctico de la fabricación en condiciones GMP.

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nos estamos refiriendo a otros aspectos de control que relaciona unos con otros y a es-tos con aspectos críticos del producto y las cGMPs, como lo son el control de la conta-minación cruzada, la validación de limpieza y los sistemas de control ambientales. Estos tres aspectos, que no caen directamen-te bajo ninguna de las disciplinas citadas, deben ser incluidos en la etapa de cualifi-cación. No podríamos de ninguna manera aceptar que nuestros equipos, instalaciones y servicios son aptos para la fabricación de un producto sin habernos asegurado de que están diseñados adecuadamente y he-mos verificado que el producto resultante está libre por diseño de cualquier, mezcla de producto o contaminación con residuos no deseados.

La pregunta en este punto se hace tam-bién obvia, ¿significa esto que debemos cualificar nuestros equipos, instalaciones y servicios, además de nuestros procesos de limpieza, etc., cada vez que validemos un nuevo proceso/producto? La respues-ta es no. Lo que tendremos que hacer es verificar, usando una aproximación de eva-luación de riesgos y experiencia, que los elementos mencionados y relacionados a nuestro proceso tienen un diseño acorde a nuestras necesidades y ha sido demostra-do correctamente que son capaces de so-portar el nuevo proceso. Lo cual tampoco significa que nuestra verificación solo con-sistirá en una revisión de documentos, sino en un ejercicio de evaluación de riesgos do-cumentado que sea capaz de soportar con rigurosidad nuestro nuevo proceso o bien de identificar áreas que deben ser contro-ladas por primera vez, mejoradas o bien remediadas. Durante todo este ejercicio, es necesario recordar, que tendremos en mente los resultados de la etapa de diseño y concretamente los parámetros críticos de control de proceso.

De entre todas las facetas que estaremos evaluando a lo largo de nuestro ejercicio preparatorio antes de ir a realizar lotes con-firmatorios, todos los aspectos relacionados con equipos son especialmente críticos. A nadie se le escapa que los elementos de control citados hasta ahora son importan-tes, y en especial el de servicios tiene espe-cial importancia pues puede pasar a formar parte del producto (ej. agua farmacéutica). Pero de todos ellos los equipos son los que indudablemente no solo permiten un pro-ducto acorde con las expectativas fijadas en la etapa de diseño sino que permiten el procesamiento del producto de acuerdo a los parámetros críticos de calidad. Es por

ello que como parte de la cualificación de los mismos, debemos estar seguros que la capacidad de los equipos queda amplia y rotundamente demostrada. El diseño de pruebas realizado para demostrar que las necesidades operacionales se satisfarán du-rante el proceso debe estar conmensurado con la criticidad de los parámetros que se han fijado durante el desarrollo de nuestro proceso. Debemos entender que la critici-dad de un parámetro no solo estará relacio-nada con la variedad y la extensión de las pruebas que se han utilizado o se utilizarán para demostrar la validez del equipo, sino también con la determinación del criterio de aceptación particular.

Nuestro conocimiento y utilización siste-mática de herramientas estadísticas y herra-mientas comunes para evaluar los riesgos, principalmente en sus facetas de ocurrencia y severidad serán decisivos para la correcta ejecución de la evaluación de los equipos. Y sin duda serán también claves para el óptimo desarrollo de nuestra estrategia de control. Si hacemos memoria habíamos em-pezado a fijar una estrategia de control en la etapa de diseño y ahora es el momento de ampliarla para incluir los nuevos aspec-tos estudiados en la etapa de cualificación.

Cualificación de Ejecución de Proceso o “Process Performance Qualification”He decidió utilizar el término Cualificación de Ejecución de Proceso puesto que Cua-lificación de proceso es usado en español en ocasiones para referirse a la PQ de la cualificación de equipos (DQ/IQ/OQ/PQ) y podría resultar confuso. Un paso previo al ejercicio de cualificación de ejecución de proceso es la preparación de una estrategia de cualificación en la que podamos hacer

uso de toda la información ganada hasta el momento y que utilicemos como documen-to de guía y dirección durante la ejecución. Esta estrategia es la que mostrará nuestro racional científico y la que sentará las ba-ses para las decisiones posteriores. Desde mi punto de vista una estrategia de cuali-ficación debe ser un documento diseñado en forma conjunta de diagrama de flujo y mapa de proceso, en el que se propongan los pasos y los diferentes resultados posi-bles, y en función de los cuales se planteen las líneas a seguir. El ejercicio de cualifica-ción de la ejecución de un proceso es un ejercicio de confirmación del diseño y en el que se reproduzca la estrategia de manera experimental. Es lo más parecido a la clásica repetición del proceso durante un determi-nado número de lotes, solían ser tres como mínimo, para demostrar que el proceso quedaba validado. Durante este ejercicio el número de controles al que se sometían los lotes estaba comúnmente ampliado con respecto a un proceso comercial.

Ahora la cualificación de la ejecución del proceso representa también la confirma-ción de que el proceso diseñado funciona a escala comercial como había sido previs-to y se utiliza el conocimiento adquirido en los pasos previos del proceso de validación así como la aplicación de la ciencia y la estadística para decidir, en primer lugar el número de muestras, el número de lotes y los criterios de aceptación contra los cuales retaremos el proceso. Tres deja de ser el nú-mero “mágico” y por defecto un mínimo. El número mágico ahora es el que permite estadísticamente confirmar con el grado de confianza fijado, que el proceso se compor-tará de manera reproducible dentro de los límites prefijados y necesarios para que los

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validacionesparámetros críticos de control y sus contro-les sean siempre satisfechos.

La primera reflexión que debemos hacer es que no podemos entrar en una cualifi-cación de ejecución de un proceso si no hemos completado la etapa de diseño del proceso, puesto que necesitamos una de-finición completa y exacta de los paráme-tros del proceso. Si la etapa de diseño no se ha completado no es posible realizar una apropiada evaluación de riesgos que nos permita definir nuestro “set de pruebas” para la ejecución. Por otra parte, también debemos entender que cuanto más des-criptivos y completos sean los resultados y la información obtenida de la etapa de diseño, más podremos disminuir el número de lotes de confirmación o de cualificación de ejecución del proceso.

En segundo lugar es importante que tra-temos de ver todo el proceso de validación, incluyendo sus tres etapas y sus diversos elementos, como oportunidades para, lo más importante, ganar en conocimiento de nuestro proceso y producto y, lo más prác-tico, oportunidades para disminuir la carga en lotes de confirmación.

El documento de estrategia de la etapa de cualificación es el lugar perfecto para aprovechar la información obtenida de la etapa de diseño y la que conseguiremos de la etapa de verificación de proceso y utili-zarlas con el propósito de ajustar al mínimo el número de lotes de confirmación. Es el lugar en el que podríamos justificar la rea-lización de procesos unitarios en lugar de lotes completos de confirmación si existie-se una racional científico para ello, más a menudo en la fabricación de APIs que de productos farmacéuticos; aunque no pare-ce muy difícil ni arriesgado definir procesos unitarios con respecto a fabricación prima-ria (formulación) y secundaria (llenado y acondicionamiento).

Aspectos documentales de las etapas de diseño y cualificaciónEs importante que entendamos que la nue-va guía nos proporciona una oportunidad de conocer nuestros productos y procesos. Y es necesario que aceptemos que cuando hablamos de conocimiento es necesario un medio común de comunicación. Sin duda este medio es documentación, indepen-dientemente del formato que elijamos para la misma. Es bueno que revisemos los do-cumentos que debemos generar para ver-tebrar una validación de procesos:• Documento Generales de Validación de

Proceso

- Documento de Estrategia de Validación de Proceso, que puede ser reemplaza-do por un Plan Maestro de Validación de Procesos más global

• Documentos de Etapa 1 - Protocolo Etapa 1 de Diseño de Proce-

so- Informe Resumen de la etapa de Di-

seño, que puede relacionar diversos documentos generados en lugar de un solo y único documento de informe.

• Documentos de Etapa 2- Protocolo Etapa 2 de Cualificación de

Proceso que incluirá la Estrategia de Cualificación de Ejecución del Proceso

- Protocolos e Informes de Cualificación de Equipos

- Protocolos e Informes de Cualificación de Instalaciones

- Protocolos e Informes de Cualificación de Servicios

- Protocolo de Cualificación de Ejecución de Proceso o de Ejecución de Lotes de Confirmación

- Informe de los lotes de Confirmación- Informe de Etapa 2 de Cualificación de

Proceso incluyendo definición de estra-tegia de control ampliada

El documento de estrategia de valida-ción de proceso debe mostrar de una ma-nera sencilla la adherencia de nuestro plan de validación al proceso que presenta la guía de validación. Recomiendo la creación de este documento como una manera de mantener al equipo de validación centrado en los diferentes pasos que se realizarán durante todo el ejercicio de validación. Este documento no contendrá criterios de acep-tación ni pruebas específicas, sino los requi-sitos a cumplir desde el punto de vista del propio proceso de validación de procesos.

El protocolo de Etapa 1 presentará la información necesaria para determinar el proceso y sus parámetros. Todo racional y desarrollo relacionado a la evaluación sis-temática de riesgos tiene que estar aquí claramente documentado. Se observarán cuatro tipos de actividades principales:• Obtención de datos históricos, ordena-

miento de los mismos y presentación- De las instalaciones, utilidades y equipo- De los materiales- Del proceso en etapa de laboratorio- Del producto- De los sistemas de medida

• Generación de datos adicionales a tra-vés de experimentación

• Evaluación de los datos y generación de la información necesaria para la de-terminación del proceso óptimo, lo que

incluye la identificación y fijación de pa-rámetros críticos y sus controles

• Creación de una estrategia inicial de controlEl documento de Etapa 2 debe presentar

los dos elementos fundamentales en esta etapa, por una parte el elemento de reco-lección de datos relacionados a los equi-pos, instalaciones y servicios, y que podría dar lugar a más protocolos e informes de cualificación si se demostrase que las cita-das cualificaciones no soportan el proceso bajo estudio. En este punto como ocurrió anteriormente en la Etapa 1 todo racional y desarrollo relacionado a la evaluación siste-mática de riesgos tiene que estar claramen-te documentado pues resulta fundamental para el soporte del proceso.

Propongo, por ser más eficiente, incluir la estrategia para la cualificación de ejecución de proceso en el documento de Etapa 2, pues permite relacionar los resultados del elemento de cualificación del entorno a la estrategia de confirmación, así como darle sentido de conjunto a la etapa completa.

Una vez la estrategia quede definida el protocolo de los lotes de confirmación no se alejará mucho de los protocolos de vali-dación de procesos a los que estamos acos-tumbrados.

El documento informe de cierre de la Etapa 2 debe conseguir mostrar que el pro-ceso diseñado en la Etapa 1 se sostendrá en el tiempo produciendo consistentemen-te un producto que cumplirá sobradamente con los atributos críticos de calidad siem-pre, en el que las causas generales de va-riación han sido descubiertas y controladas. En definitiva un proceso capaz.

En la tercera parte de esta serie se ana-lizará la Etapa 3 de la validación. 9

Víctor Sánchez Altura, graduado de la Uni-versidad Interamericana de Puerto Rico es químico licenciado por el Departamento de Estado de Puerto Rico y miembro del Colegio de Químicos. Posee un MBA en gerencia industrial de la misma universi-dad y un Diploma Postgraduado en Tec-nología de Validaciones Farmacéuticas por el Instituto Tecnológico de Dublín. Es Presidente de las Operaciones en Europa de Pharma-Bio Serv, una compañía esta-dounidense de servicios de consultoría que provee soporte regulatorio a la indus-tria de ciencias de la salud regulada por FDA y EMA. Antes de unirse a Pharma-Bio Serv en 2011, trabajó para Schering-Plough en Puerto Rico y España, y luego para MSD en diferentes posiciones rela-cionadas a Calidad, Servicios Técnicos y Operaciones.