Aporte deantimicrobianosqueyaestánenChileylosquevienen….unamiradacrítica

FosfomicinaPolimixinas

Ceftolozano/tazobactamCeftazidima/avibactam

Ceftarolina

Dra.PatriciaGarcíaLaboratoriodeMicrobiologíaFacultaddeMedicinaPontificiaUniversidadCatólicadeChile

Miradacrítica

Descripción Actividad

DeterminaciónCIM

Usos clínicosaprobados

Farmacodinamia/farmacocinética

Seguridad

Estudiosinvitro Estudiosinvivo

EstudiosdeusoenpacientesgravesconinfeccionesporbacteriasMDRy

mecanismosderesistencia

Fosfomicina

Phosphonomycin,anewantibiotic produced by strains ofstreptomyces.Science 1969;166:122e3

Fosfomicina

Origen

Derivadodelácidofosfónico descubierto en1969enStreptomyces spp.

SeencuentrahaceañosenEuropa,peroaprobadoporFDAparatratamientoITUbajanocomplicadadesde1996.

Mecanismo deacción

Inhibicióndelasíntesisdelpeptidoglicano ensusetapasiniciales(N-acetyl-glucosamina)poranalogíaestructuralconelfosfoenolpiruvato,inhibiendolaenzimaMurA.

FormulaciónyespectrodeactividaddeFosfomicina

Formulación DisponibilidadChile Presentación

Oral Fosfomicina trometanol + Sachetdosisunuca

Forfomicina decalcio - Tabletas500mg

Endovenosa Fosfomicina disódica - 1-8grdepolvo

Falagas etalCMR2016;29(2):321-347

ActivacontraGrampositivosynegativos Sin actividad(intrínsecamenteR)

• E.faecalis yE.faecium (R)vancomicina• VariableenStreptococcus• EnterobacteriasBLEE(86-100%)• EnterobacteriasKPC(86-93%aisladosUSA)• Enterobacter,Citrobacter,Proteus,Serratia

PseudomonasStenotrophomonasAcinetobacterBurkholderiaMorganella

Perdigo-Neto etalAAC2014;58(3):1763–1767Falagas etalCMR2016;29(2):321-347

Determinación desusceptibilidad

.

•CLSIsoloorinasE.coli yE.faecalis•EUCAST•Métododereferencia

Diluciónenagar

•SóloEUCAST•CLSInolorecomiendaDiluciónencaldo

•CLSIsoloorinasE.coli yE.faecalisDifusión

E-test • NoenPSAE,­%Emenoresy­%Emayores

SuplementarconGlucosa-6-P

CLSI EUCAST

Diluciónagar(ug/mL) Difusión(mm) Diluciónenagar-Microdilución(ug/mL)

S I R S I R S I R

E. coli yEfaecalis (orinas) £64 128 ³256 ³16 13-15 £12 - - -

Enterobacteriaceae - - - - - - £32 - >32 Parauso oralyEV

Pseudomonas spp - - - - - - Solo Puntode corte epidemiológicoWT£128

Staphylococcus spp - - - - - - < 32 - > 32 SoloEV

MayoríadelosmecanismosderesistenciasoncromosomalesRápidodesarrolloderesistenciaperopocadiseminación

Cold SpringHarb Perspect Med 2017;7:a025262

Resistenciafosfomicina

Resistenciaintrínseca

ResistenciaporpérdidadesistemasdecapturadeFosfomicina:Mutacionesenlostransportadorescodoficados engenesglpT yuhpT(mecanismodescritohaceaños)

EnzimasmodificantesdeFosfomicinaSehandescritoFosA yFosB plasmidial

Resistenciaadquirida

VíaalternativadesíntesisdelPG:Síntesisdenovo delUDP-MurNAcPseudomonasaeruginosa.

MutacionesdegenmurA:Chlamydia,M.tuberculosis

Datos sobreresistencia

Variablessegún:1. Métodoutilizado2. Puntosdecorte(CLSI,EUCAST)3. Gravedadpacienteylocalizacióninfección4. Poblaciónbacterianaestudiada(E.coli deITUantesdel2010)5. Épocadeestudio(Enterobacterias yBGNNFMDRpost2010)

Bacterias Porcentajedesusceptibilidad

Saureus >90%(incluyendoMRSA)

Enterococcus spp Variable(30%)

Ecoli BLEE 80-100%

Kpneumoniae BLEE 15-100%

OtrasEnterobacteriaceae 72-97%

Kpneumoniae KPC 40-99%

P.aeruginosa Racarbapenémicos 80%

Falagas etalCMR2016;29(2):321-347

Usosclínicosfosfomicina oralyEV

Usosclínicos Fosfomicina E.V.

Dosis diarias:12-16g(adm en2-4dosis)

Dosis24g/día eninfeccionesSNCoinfeccionesseveras

Pediatría: ajusteporkilodepeso

Usos clínicosFosfomicina oralITU

ITUnocomplicada 3gdosisúnica(aprobado)

Cistitis complicada3g(dosis)/díac/2-3díashastacompletar3dosis(recomendado)

Noesnecesarioajustardosisenembarazadasni poredad

Pacientespediátricos:dosismenores

Podríarequerirasociaciónenrecurrencias

Similarefectividadqueimipenem enE.coliBLEE

Usos clínicosFosfomicina EVnoITU

InfeccionesG(+)yG(-):neumonia-osteomielitis-meningitis-septicemia-endocarditis

Diferentes agentesetiológicosDiferentesdosisEstudiosnorandomizados

EstudiosrecientessobreelusoeninfeccionesporagentesMDR

Guías EUCAST® usoencombinaciónparaeltratamientodeP.aeruginosa

UsoeninfeccionesporagentesMDR

ClinicalMicrobiologyandInfection2016

Revisiónde559publicaciones:128cumplíancriteriosdeinclusión® 5.527pacientestratados.

• Noseonservaron diferenciasclínicasnimicrobiológicasenrelacionesacomparadores.

• AltaeficaciaenAcinetobacter baumannii enasociaciónconcolistin (apesardela¯ activ intrínseca)

• Pocosefectosadversos

Polimixinas- colistin

• Polimixinas parenterales à B y E (colistin): pocos estudios las comparan (efectividad ytoxicidad)® Colistin es el mayormente utilizado

• Compuesto catiónico cíclico que actúa como detergente de la membrana bacteriana

Polimixinas

1947Descubiertasytratamiento

infeccionesBGN

1980Desusopor

nefrotoxicidad

2000RenacerporBGNmultiresistentes

Rolcríticoeneltratamiento

• Mecanismo de acción® Disrupción de membrana externa (target LPS en Gram negativos) enforma inicial para el ingreso a la bacteria y alterar la membrana citoplasmática® desbalanceosmótico y muerte bacteriana.

• Farmacodinamia es compleja (prodroga vs colistin).• Muy importante conocer la MIC de la bacteria que causa la infección

• En bacterias G (-) intrínsicamente R: El LPS tiene menor afinidad por las polimixinas.

• Bacterias susceptibles adquieren resistencia por modificaciones en LPS

Kaye Ketal.Polymyxin Resistance.InfectDisClin NAm30(2016)391–414

Mecanismosderesistenciaapolimixinas

Bacteria ModificaciónLPS Cambios genéticos

P.aeruginosa Adiciónde4-amino-4-deoxy-L-arabinosa(L-Ara4N)algrupofosfatodelípidoA

Mutaciones enelsistemaregulatorio:operon arn(pmr) reguladoporloscomponentesdelsistemaPmrA/PmrB yPhoP/PhoQ (TCSs).

Adicióndephosphoethanolamina (PEtN)alípidoA

ControladoporColR/ColS TCSà Zn2+

A.baumanii Adición de PEtN a lípido A MutacionesenpmrA y/opmrB

Modificación a través de galactosamina(GalN)

MutacionesengenesdesíntesisdeLPSquellevaalapérdidacompletadeLPS

K.pneumoniae AdicióndeL-Ara4NoPEtN

Sobreproducción depolisacáridosdesuperficiecapsularà barreraentrepolimixinas yLPS

• A fines de 2015 se describió por primera vez resistencia transferida a colistin por el gen mcr-1localizado en un plásmido conjugado de E. colià codificación de una transferasa

• Hallazgo de E. coli mcr-1 en carnes, cerdos en matadero y en humanos infectados à sugiere brotede origen veterinario

Schwarz Setal.2016;71:2066–2070Rapoport Metal.AAC2016;doi:10.1128/AAC.00573-16

Baron Setal.International Journal ofAntimicrobial Agents (2016)

Mecanismosderesistenciaacolistin:plásmidocongenmcr-1

• Posteriormente detectado en 5 continentes àArgentina, Brasil, y en otras enterobacterias

• Plásmidos pueden traer otros genes deresistencia como BLEE o carbapenemasas

• CLSI :sólopuntosdecorteP.aeruginosa yAcinetobacter baumannii®FaltandatosPK/PDyeficaciaclínicaparaestablecerpuntosdecorteenenterobacterias.

• EUCAST: puntosdecorteparaenterobacterias

• Laspropiedadesdelamoléculadecolistin hanhechodifícilestablecerlatécnicadereferenciaparaestudiodesusceptibilidad

• Carga:adherenciasobresuperficiesplásticas

• Tamaño:interferenciaenlaspruebasdedifusión

• CLSIyEUCASTrecomiendanladeterminacióndeCIMpormicrodilución encaldo.

• RecientealertadegrupodeexpertoseuropeosanorteamericanosenquesólorecomiendanlaMCparaestudiosdesusceptibilidad

CLSI-EUCASTPolymyxin BreakpointsWorkingGroup

DeteccióndeCIMyresistenciaacolistin

• Métododereferencia:Microdilución sinaditivos• Losmétodosdedifusiónnodebenserutilizados

• ParamétodosautomatizadossesugiereincluiruncontrolconCIMentre4y8ug/mL .

• Nousartestengradiente(Etest)porquesubestimalosvaloresdelaCIM

http://www.eucast.org/ast_of_bacteria/warnings/#c13111http://www.eucast.org/fileadmin/src/media/PDFs/EUCAST_files/General_documents/Recommendations_for_MIC_determination_of_colistin_March_2016.pdf

Diluciónenagar:Gales(JClin Microbiol 2001;39:183)y Hogardt (JAC,2004;54:1057) habíanmostradounaexcelentecorrelaciónentreladiluciónenagarylamicrodilución encaldo

Serealizaráunestudiocomparativoqueevalue:•POLICIMBAC(Probac)queesunamicrodilución encaldomasbarataquesehacepara2cepassoloacolisitn•SensiTest Colistin (Liofilchem)queesunamicrodilución encaldoquesehacepara2cepassoloacolisitn•Colistin NPqueeltestdescreening comoelcarbaNP(DeNordman Poirel)•CROMOPOLIMIXBAC(agarcromogénico descreening)

Comparadocon1)Standard-dried panels (Sensititre,Thermo Fishercientific™)2) DiluciónenagarUC

Evaluaremosaproximadamente10ACBA supuestamenteRacolistin10Pseudomonas supuestamenteRacolisitn19Enterobacterias supuestamenteRacolistin

TodasestaresistenciasfueronporDiluciónenagar.

Detecciónderesistenciaacolistin

AprobacionesrecientesFDA

GentilezaDr.SergioMella.

Ceftolozano/tazobactam

Ceftolozano/tazobactamMSD-disponibleJulio2017

Ceftolozano

Nuevacefalosporinasemisintética

PotenteactividadsobreP.aeruginosa

Pirazol enlaposición3delanillo­permeabilidadatravésdelamembranaexternaysuestabilidadfrenteaAmp-C

Mayor afinidadqueceftazidima sobrePBPP.aeruginosa PBP1b,PBP1cyPBP3E.coli:PBP3

DébilinductordeAmpC

Tazobactam

AntiguoinhibidordeBla TEMySHVincluyendoBLEETEM-3,SHV-2yCTX-M-14

Actividad sobreAmpC sóloendosisaltas

NoesactivocontraKPC,MBL niOxa

Especto deactividadCeftolozano/tazobactam

• PocaactividadcontraGrampositivos(Streptococcus spp)• NoesactivocontraStaphylococcus aureus niEnterococcus• ActividadsobreGramnegativos:

ExcelenteactividadsobrePseudomonas aeruginosa incluyendocepasresistenteacarbapenémicos quenoposeancarbapenemasas.NoesactivocontraAcinetobacter baumannii niStenotrophomonasEncomparaciónconceftazidima tieneMIC90 masbajasen:

• Sólo58%deKlebsiella pneumoniae BLEEenpacientesconneumonia teniaCIM≤8ug/mL• 78%deKlebsiella pneumoniae BLEEenITUeinfeccionesintrabadominales teniaCIM≤8ug/mL• Considerandofracasosterapéuticosenpacientesconinfeccionesgravesporenterobacterias BLEEcon

piperacilina/tazobactam serequierenmasdatosclínicosantesderecomendarsuuso.VanDuin yBonomo CID,2016;63(2):234

PuntosdecorteCLSIceftolozano/tazobactam

Susceptible Intermedio Resistente

Enterobacteriaceae ≤2/4 4/4 ≥8/4 Basadosendosisde1.5g

c/8hPseudomonas aeruginosa ≤4/4 8/4 ≥16/4

CategoríasdeinterpretaciónparamétodosMIC(ug/mL)

Categoríasdeinterpretaciónparadifusión(haloinhibiciónenmm)

Susceptible Intermedio Resistente

Enterobacteriaceae - - - Basadosendosisde1.5g

c/8hPseudomonas aeruginosa ≥21 17-20 ≤16

Usosclínicosaprobados,farmacologíayseguridadceftolozano/tazobactam

Farmacología

Sólousoe.v.Disponible encombinaciónfija2:1(1.5gev)1gceftolozano/0.5gtazobactam c/8h

Peak plasmático alos60mindeinicio infusión

Vida½:2.7h

Perfilfarmacocinético ~ ceftazidima

Eliminaciónrenal:ajustededosis enIR

Seguridad

No hasidoestudiadoenpoblaciónpediátrica

Pocosefectosadversos

Usos clínicosaprobados(FDAdic-2014)

ITUcomplicada(incluyendoPNA)

Infeccionesabdominalescomplicadas(+metronidazol)

EstudiofaseIIIparaNAVM

VanDuin yBonomo CID,2016;63(2):234

Usosclínicosevaluadosceftolozano/tazobactam

Aunque C/Testá aprobada paraITUcomplicada einfeccionesintrabadominales lafalta deopcionesterapeuticas obliga aluso deC/Tenotras infecciones por Pseudomonasaeruginosaen pacientes graves

Munita JM,etal.CID2017

0

1

2

3

4

5

6

7

8

<0.75 1 1.5 2 4 >4

NofC

ases

MinimumInhibitoryConcentration(mg/L)

SuccessFailure

Breakpoint

Munita JM,etal.CID2017

Usosclínicosevaluadosceftolozano/tazobactam enPaeruginosamultiR

Propuestasdeinformesesusceptibilidadceftolozano/tazobactam

Paraasegurareléxitoterapéuticoconceftolozano/tazobactam hayqueconocerlasusceptibilidadporunmétodoCIM(E-test).

SuusoteóricorequieredescartarmecanismosderesistenciadeKPCyMBL

Pseudomonas aeruginosaResistenteacarbapenémicos

CarbaNP

Positivo Negativo

EvaluarCIMdeCeftolozano/tazobactam

CIM≤4mg/mL

Ceftazima/avibactam

Ceftazidima/avibactamPfizer-disponibleChileenenero2018

Ceftazidima

Antigua cefalosporina3°Gsemisintética

PotenteactividadsobreP.aeruginosa

Diaza-biciclo-octano (Avibactam)

Nueva claseinhibidorsintéticodeBla (noesbetalactámico)

Grupoamidareaccionaconserina delsitioactivode Bla por unióncovalenteyreversible®Inhibiciónmuyeficienteyprolongada

Inhibidor muypotentede Bla claseA(BLEEyKPC)yclaseC(AmpC)SinactividadcontraclaseB(NDM,VIM)NivelvariabledeactividadcontraclaseD

ColemanKCurrentOpMicrobiol2011LivermoreDMetal,2008;LivermoreDMetal.2009;ColemanK,2011

Ceftazidima/avibactam

Recupera susceptibilidaddeceftazidima

¯MICdeceftazidima arangos<8ug/mL enPseudomonas yEnterobacteriaceae

Relación4:1deceftazidima/avibactamDosis:2000mg/500mgc/8horas

Excreciónrenal(reuqiere ajuntededosis)

Especto deactividadCeftazidima/avibactam

• PocaactividadcontraGrampositivosyanti-anaeróbica• ActividadsobrebacilosGramnegativos:

MuybuenaactividadsobreKlebsiella pneumoniae BLEEPotenteactividadantiPseudomonas invitro:84-97%delascepastienenMIC≤8ug/mL

• NoesactivocontraAcinetobacter baumannii niStenotrophomonas

VanDuinyBonomoCID2016;63:234-241

Estudiosrealizadossobrecepasantesdel2015

UsosclínicosaprobadosypuntosdecortesóloFDACeftazidima/avibactam

Microorganismo MIC(mg/L) Difusión(mm)

Susceptible Resistente Susceptible Resistente

Enterobacteriaceae ≤8/4 ≥16/4 ≥21 ≤20

Pseudomonas aeruginosa ≤8/4 ≥16/4 ≥21 ≤20

CategoríasdeinterpretaciónparamétodosMIC(ug/mL)ydifusión

Usos clínicosaprobados

ITUcomplicada(incluyendoPNA)

Infeccionesabdominalescomplicadas(+metronidazol)

EstudiofaseIIIparaNAVM

VanDuinyBonomoCID2016;63:234-241

Estudiode37cepasdeEnterobacteriaceae resistentesacarbapenémicos aisladosdepacientesconinfeccionestratadasconceftazidima/avibactam.• Éxitoclínicode59%(22/37)® en23%(5/22)huborecurrenciaalos90días• Sobrevidaa30díasde76%(28/37)• Fallamicrobiológicade27%(10/37)®en30%(3/10)sedetectóresistenciaa

ceftazidima/avibactam• Podríahaberrolenpérdidasdeporinas ybombasdeexpulsión

CID2016:63(december)

Ceftazidina/avibactam representalaprimeradrogaantiKPCdescritaporlaasociaciónaavibactam.SereportanfallasterapéuticasasociadasaCIMaltas.ClinicalInfectiousDiseases®2016;63(12):1619–21

Resultados noexitosos en el50%delos pacientes coninfecciones porKpneumoniae KPCtratados conceftazidima/avibactam.Serequieren más estudios clínicos

DetecciónderesistenciaaCeftazidima/avibactam

JAntimicrobialChemotherapy2017doi:10.1093/jac/dkx179

Brote por K.pneumoniaeMDRpor blaoxa-48 yblactx-M-14Sereporta laemergencia deK.pneumoniae conelevada MICaceftazidima/avibactamCepas iniciales susceptibles (MIC1/4ug/ml)yposterioraluso,resistentes conMIC32/4ug/ml.Es possiblelaresistencia aceftazima/avibactampor isoformas deBLEE(CTX-M-14)

Cefarolina

• Cefalosporinadeultimageneración(Oximino cefalosporinasemisintética)• Administración:ceftarolina fosamil (prodroga).• AprobadaparainfeccióndepielypartesblandasyNAC• Principaladición:actividadcontraMRSA

CeftarolinaAprobada FDAen2010,EMAen2012

Actividadcontra:• S.aureus (MSSA,MRSA,VISA,hVISA,

VRSA)• Streptococcus pneumoniae (SyRaPNC)• Streptococcus pyogenes• Streptococcus agalactiae• Haemophilus influenzae• E.coli• Klebsiella pneumoniae• Klebsiella oxytoca.

NotieneactividadsobreBLEE,carbapenemasas niAmPC

Mecanismodeacción:• UniónaPBP2aenelsitioalostérico dela

enzimatranspeptidasa produciendouncambioconformacionalquepermitelainteracciónentrelaenzimayelAAM.

• AltaafinidadporlaPBP2a

GentilezaJMMunita

CeftarolinaAprobada FDAen2010,EMAen2012

UsoenNAC:• EstudiosfaseIII(Focus IyII)prospectivos,aleatorios,dobleciegoymulticéntricos.• Comparador:Ceftriaxona ev• AdultoshospitalizadosporNACconsimilarestasasdecuraoquefavorecena

ceftarolina.

Usoeninfeccionesdepielypartesblandas:• (CANVASIyII) prospectivos,aleatorios,dobleciegoymulticéntricos• ComparadorVancomicina+aztreonam• Similarestasasdecura

Vidamediade3hsuexcreciónesatravésdelriñón,presentandoescasosefectosadversos;diarrea,náuseasyrash.

Seadministraporvíaendovenosaa600mgcada12h.

Resistencia aCeftarolina

MayoríadelascepassonsusceptiblesResistenciahabitualmentedebajonivel(MIC4– 8mg/L)ReporterecienteconMIC>32mg/L

Mecanismosderesistencia:• CambiosenPBP2a• ResistenciaPBP2a-independiente

Lahiri SD,etal.JAC2015;70:2488-98GentilezaJMMunita

Susceptible Intermedio Resistente

CLSIMIC ≤1ug/mL 2 ≥4

CLSIDifusiónendisco(30ug) ≥24mm 21-23mm ≤20mm

EUCAST ≤1 - ≥2

Mutaciones en elsitio activo determinan altosniveles deresistencia

Braz JInfect Dis.2014;18(2):187–195

2484microorganismosen16centrosmédicoslatinoamericanosen7paises duranteel2011.Susceptibilidadparaceftarolina ycomparadorespormicrodilución decaldo

Ceftarolina fueactivacontraStaphylococcus aureus (42,8%deMRSA)® 83,6%deCIM≤1mg/Ly100%conCIM≤2mg/LMSSA:100%susceptibilidadMRSA:61.6%susceptibilidadTodas lascepas nosusceptibles aceftarolina eran MRSAypresentaron MICde2ug/mL(Intermediopor CLSI,resistente por EUCAST).• Colombia(6.7%),• Mexico(15.5%),• Argentina(35.5%),• Brazil(39.8%),• Venezuela(41.9%),• Panama(47.8%)• Chile(83.9%)

ActividaddeCeftarolina enChileEstudioMulticéntricodeSusceptibilidadaCeftarolinaenStaphylococcus

aureus

Estudioprospectivomulticéntrico,abierto,invitrodevigilanciadesusceptibilidadaceftarolinaencepasdeS.aureusrecuperadasenChilequeserealizaráentreabrilySeptiembrede2017(6meses)conlaparticipaciónde10centros.ElobjetivogeneraldelestudioseráconocerlasusceptibilidadlocalaceftarolinaencepasclínicasaisladasdepacientesinfectadosporS.aureus.Losobjetivosespecíficosdelestudioserán:

1. DeterminarlospatronesdesusceptibilidadaceftarolinaencepaschilenasdeS.aureusendiferenteshospitalesdeSantiago.

2. CompararlaconcentracióninhibitoriamínimadeceftarolinaencepasdeS.aureusmeticilinosusceptibles(MSSA)yresistentes(MRSA).

3. Validarlametodologíadedifusiónenagaryepsilometríaenrelaciónadiluciónenagarymicrodiluciónencaldo.

4. Estudiarlaepidemiologiamolecularlascepasincluidasenelestudioeinvestigarposiblesasociacionesentreniveldesusceptibilidadylinajegenetico.

5. Encasodeencontrarcepasresistentes,estudiarlosmecanismosderesistenciainvolucradossecuenciandolaPBP2ayotrasproteinasinvolucradasenresistenciaaceftarolina.

Centrosparticipantesyencargados1. HospitaldelSalvador:Dras.LuzMaríaFuenzalidayMaríaVictoriaMoreno2. HospitalSanJuandeDios:Dres.LeonardoChanqueoyAlejandraCéspedes3. HospitalSanBorjaArriarán:Dra.MarcelaCifuentes4. HospitalPadreHurtado:Dra.PamelaRojas5. HospitalClínicoU.Católica:Dra.PatriciaGarcía6. HospitalClínicoU.Chile:Dr.FranciscoSilva7. HospitalMilitar:Dra.LorenaPorte8. HospitalLuisCalvoMackenna:Dra.FranciscaValdivieso9. HospitalDipreca:Dra.MargaretaMulhauser10. ClínicaSantaMaría:DraMónicaLafourcade

Conclusión

• Existennuevosantimicrobianos

• Suusodebesercuidadoso

• Mecanismosderesistenciaconocidos

• Estudioslocalesdesusceptibilidadsonclaves

• Estudiosdeusoenpacientesgravesconinfeccionespor

bacteriasMDR