Antiretrovirales

Herberth MaldonadoFellow Infectología PediátricaUniversidad San Carlos de Guatemala

Replicación Genética del VIH:

•Todos los días Ocurre una replicación diaria de 10 billones de viriones.

•Existen dos tipos: VIH-1 y VIH-2.•Existen dos subtipos de VIH: M y O.•Existen doce clases dentro del subtipo M:

A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, K, N.•Una sóla clase dentro del subtipo O.•En latinoamérica prevalece el subtipo M,

con las clases B y C.

Virología del VIH:• El virus posee 3 genes estructurales:• Gag, env y pol.• El gen “gag” posee 3 proteinas: 15, 17 y 24.• El gen “pol” posee 4 proteinas: 11, 32, 51 y 66.• El gen “env” posee 3 glicoproteinas: gp120,

gp160 y gp41.

• El virus posee además seis proteinas reguladoras:• Vif, Vpr, Vpu.• Nef, Tat, Rev.

Ciclo de Replicación:

•Inicialmente unión del receptor CD4 con la proteina de envoltura gp120.

•La entrada es promovida por los receptores CCR5 y CXCR4.

•La expresión ocurre en el sistema monocito/macrófago y en los linfocitos T.

•Luego ocurre la fusión de la membrana celular y el virus, mediada por la proteina gp41.

•Pérdida de la envoltura.

Ciclo de Replicación:• Transcripción inversa: 4 a 6 horas después de la

entrada del virus en el citoplasma a través de:• a) ADN polimerasa dependiente del ARN.• b) ADN polimerasa dependiente del ADN.• c) Ribonucleasa II. Se forma dsADN que se transporta al núcleo.• Ocurre integración del ADN viral con el de la

célula hospedera por medio de la enzima integrasa.

• Ocurre una nueva transcripción del genoma viral a través de la ARN polimerasa II.

Ciclo de Replicación:• Los transcritos son ARNm que sintetiza poliproteinas

virales y ARN viral para ser incorporado a nuevos viriones.

• Las proteinas estructurales son hechas como poliproteinas y las reguladoras como ARNm empalmado.

• Una vez transcrito, pasa al citoplasma, en donde se traduce y se ensambla por medio de las proteinas “gag” y “pol”.

• Posteriormente se forma ARNt, que se une nuevamente a la proteina viral.

• Actúa la maduración del virión a través de la proteasa.

Inmunopatogénesis:• Dos días después de la infección por el virus,

éste se detecta en tejido linfoideo.• Cinco días después de la infección se

encuentra el virus en plasma.• En esta primera viremia se localiza en

“santuarios” y tejido linfoideo.• La respuesta inmune humoral contra la

proteina p24 del core ocurre 2 semanas después de la infección.

• La respuesta inmune celular es más tardía, con expansión policlonal de linfocitos T.

Mecanismos de Escape Virológicos:VIROLOGICOS:• Localización en santuarios.• El “pool” de linfocitos T-CD4.• Variabilidad genética del virus.

INMUNOLOGICOS:• Escape de virus “mutantes”.• Daño funcional de las células presentadoras de

antigenos.• Interferencia con la respuesta neutralizante

humoral.

ANTIRRETROVIRALES

•4 años luego de HIV – 1987.•8 años después •3 análogos Nucleosidos – inhibidores de la

Transcriptasa Reversa.•1995 – 2003•15 nuevos medicamentos (inhibidores de

proteasa, inhibidores de Transcriptasa Reversa – no nucleosidos y los inhibidores de fusion.

•Mecanismos de replicación y resistencia.

Clasificación

•Análogos de nucleósidos y nucleótido inhibidores de la transcriptasa reversa

•No análogos de nucleósidos inhibidores de la transcriptasa reversa

•Inhibidores de proteasa•Inhibidores de entrada •Inhibidores de integrasa

Inhibidores de

Transcriptasa

Reversa

InhibidoresProteasa

Nucleósidos y Nucleótidos

•Los nucleósidos son las moléculas resultantes de la unión de una base nitrogenada + una pentosa (ribosa).

•Los nucleótidos se forman por unión de un nucleósido + una molécula de ácido fosfórico en forma de ión fosfato.

Primer paso

Segundopaso

Tercer paso

Inhibidores de entrada

Inhibidores de entrada

•Ataque al huesped•Complejo gp160 – CD4•gp41 – gp120•Co – receptor•gp120•Fusion•gp41

Objetivos de la terapia antiretroviral

• Reducir la morbimortalidad relacionada al VIH• Recuperar o preservar la función inmune reflejada

por mediciones de CD4 • Supresión viral máxima y duradera• Prevenir la emergencia de virus mutantes

resistentes• Minimizar la toxicidad relacionada a medicamentos• Mantener un crecimiento físico y desarrollo

neurocognitivo • Mejorar la calidad de vida • Reducir el riesgo de transmisión sexual a parejas

discordantes

Factores a tomar en cuenta para iniciar terapia antiretroviral•Severidad de la enfermedad y riesgo de

progresión a SIDA•Disponibilidad de presentaciones y

formulaciones con adecuada tolerancia•Potencia, complejidad (no. De dosis) y

efectos potenciales a corto y largo plazo de los ARV

•Efectos del régimen inicial en la elección de posteriores opciones terapéuticas

•Historia de uso de ARV

Factores a tomar en cuenta para iniciar terapia antiretroviral•Presencia de virus mutante con

resistencia•Comorbilidades como Tuberculosis, VHB

y VHC, enfermedad renal crónica y hepática

•Interacciones con otros medicamentos y suplementos o medicina alternativa

•Habilidad del cuidador para asegurar la adherencia

Clasificación de la severidad de la enfermedad

•Categoría N•A•B•C

Centers for Disease Control and Prevention. 1994 Revised classification system for human immunodeficiency virus infection in children less than 13 years of age. MMWR, 1994. 43 (No. RR-12): p. 1–10.

Clasificación Estado Inmunológico•Edad•Valor de CD4 o porcentaje del total•1, 2, 3

Cuando iniciar terapia antirretroviralEdad Criterio Recomendación

< 12 meses No importa clasificación clínica, inmunológica o virológica

Tratar< 12 semanas (AI)≥ 12 semanas (AII)

1 a 3 años Manifestaciones SIDA (C o B)• CD4 <1000 o <25%Asintomático o leve con • CD4 > 1000 o >25%

Tratar (AI)Tratar (AII)Considerar tratar (BIII)

3 a 5 años Manifestaciones SIDA (C o B)• CD4 <750 o <25%Asintomático o leve con • CD4 > 750 o >25%

Tratar (AI)Tratar (AII)Considerar tratar (BIII)

> 5 años Manifestaciones SIDA (C o B)• CD4 <500 Asintomático o leve con • CD4 > 500

Tratar (AI)Tratar (AI) CD4< 350(BII) <500Considerar tratar (BIII)

Carga Viral > 100.000 Considerar tratar (BII)

Violari A, Cotton MF, Gibb DM, et al. Early antiretroviral therapy and mortality among HIV-infected infants. N Engl J Med. Nov 20 2008;359(21):2233-2244