Capítulo 4

167

En 1952 se sintetizó el que más tarde se convertiría en el primerantipsicótico, la clorpromazina, como un fármaco que, gracias a susefectos sobre el sistema nervioso autónomo, debía proteger al organis-mo de sus excesivas respuestas compensatorias durante procedimien-tos de cirugía mayor. Sin embargo, pasó del ámbito de la anestesiologíaal de la psiquiatría a raíz de un informe clínico previo de Delay y cols.(1952), en el que se demostraba su perfil favorable de efectos secun-darios y su eficacia contra la psicosis aguda. Posteriormente, se realiza-ron numerosos estudios doble ciego que, básicamente, confirmaronunas propiedades que para los médicos franceses que las descubrieroneran ya evidentes.

Hoy en día se conocen mucho mejor los efectos secundarios y laslimitaciones de los fármacos antipsicóticos o neurolépticos disponibles,así como su mecanismo de acción. Además, estamos empezando a co-nocer sus relaciones dosis-respuesta y contamos con una generación deneurolépticos atípicos que han modificado considerablemente el trata-miento de los pacientes psicóticos.

Los antipsicóticos atípicos (clozapina, olanzapina, risperidona,quetiapina y ziprasidona) prácticamente han sustituido a los antipsi-cóticos «típicos» como la clorpromazina y el haloperidol. Las venta-jas de los fármacos atípicos residen más en su perfil favorable deefectos secundarios que en una mejoría sustancial de la eficacia. Porejemplo, el riesgo de síntomas extrapiramidales (SEP), entre ellos elde discinesia tardía, es mucho menor con los antipsicóticos atípi-

Antipsicóticos

COMPAG 4 31/3/05 12:33 Página 167

cos. Algunos médicos, especialmente los que trabajan en servicios deasistencia primaria, creen erróneamente que no existe riesgo de aca-tisia, distonías y discinesia tardía asociado al tratamiento con los atípi-cos. No obstante, aunque el riesgo de SEP es pequeño en compa-ración con el asociado a los antipsicóticos típicos, debe tenerse encuenta.

Los antipsicóticos atípicos presentan, además, otras ventajas. Alparecer, controlan con mayor eficacia los síntomas negativos de laesquizofrenia, que son considerablemente más incapacitantes que lossíntomas positivos como las alucinaciones o el delirio. Por otra par-te, tratan con mayor eficacia la anhedonía, el aplanamiento afectivo yla abulia que presentan muchos pacientes. Otra de las ventajas res-pecto a los fármacos típicos es que parecen estabilizar el estado deánimo, e incluso elevarlo. La olanzapina fue recientemente aprobadapor la Food and Drug Administration (FDA) estadounidense para eltratamiento de la manía aguda, y es probable que se apruebe asimis-mo para tratar la depresión bipolar y como terapia de mantenimientodel trastorno bipolar. Tanto la olanzapina como la risperidona se estánutilizando cada vez más como fármacos coadyuvantes y potenciado-res para tratar la depresión unipolar. El papel de los antipsicóticos atí-picos en el tratamiento de los trastornos del estado de ánimo estátodavía empezando a ser definido (v. cap. 5, Estabilizadores del esta-do de ánimo).

El antipsicótico atípico más recientemente disponible es la ziprasido-na (Geodon), que apareció en el mercado estadounidense en el año2000. Este fármaco presenta algunas ventajas respecto al resto delgrupo; por ejemplo, reduce considerablemente el problema del aumen-to de peso característico de muchos antipsicóticos atípicos (y también delos antipsicóticos de menor potencia). Además, la ziprasidona será unode los primeros atípicos disponible en inyectable. Los antipsicóticos atí-picos no se utilizan tanto como los neurolépticos clásicos para tratar apacientes con agitación aguda. En parte, esto se debe a que hasta la apa-rición de la ziprasidona no existía una forma rápida de administrarlos. Esprobable que en breve esté disponible el aripiprazol, un modulador dedopamina (un atípico atípico).

168

Manual dePSICOFARMACOLOGÍA CLÍNICA

COMPAG 4 31/3/05 12:33 Página 168

ANTIPSICÓTICOS

PRINCIPIOS GENERALES DEL USODE LOS ANTIPSICÓTICOS

Fármacos

En el momento en que preparamos esta edición, existen 19 neuro-lépticos disponibles en Estados Unidos: 14 antipsicóticos típicos y 5 atí-picos (tabla 4-1 y fig. 4-1). Uno de ellos, la pimozida, sólo ha sido apro-bada por la FDA para tratar el síndrome de Gilles de la Tourette, perocomo antipsicótico no es eficaz. Otro, el droperidol, se ha aprobadosolamente para su uso parenteral en anestesia. Todos los antipsicóticos,excepto la clozapina, son bloqueantes razonablemente potentes de losreceptores dopaminérgicos postsinápticos (antagonistas dopaminérgi-cos). Aunque podría pensarse que los efectos antipsicóticos de estosfármacos pueden explicarse mediante otros mecanismos, esta hipótesises poco plausible. Sólo los antipsicóticos atípicos, como la clozapina, larisperidona y la olanzapina, podrían actuar por mecanismos distintos, yaque también bloquean los receptores de serotonina 5-HT2.

Todos los neurolépticos eficaces, excepto la clozapina, actúan sobreel sistema nigroestriado de forma predecible, ocasionando SEP. Engeneral, para que un antipsicótico sea eficaz es necesario que ejerza unantagonismo del orden del 60 % al 80 % de los receptores dopaminér-gicos D2. Cuando este antagonismo es menor no suelen producirseefectos antipsicóticos, y cuando es superior los SEP son más intensos.Los estudios recientes de tomografía por emisión de positrones (PET)indican que con dosis de entre 2,5 y 6,0 mg/día de haloperidol, la ocu-pación de los receptores D2 es entre el 60 % y el 80 % (Remington yKapur, 1999). Estos estudios indican también que, con las dosis tera-péuticas estándar de olanzapina (de 10 a 20 mg/día) y risperidona (de2 a 6 mg/día), estos fármacos ocupan entre un 60 % y un 80 % de losreceptores D2. Tan sólo la clozapina no presenta, a dosis terapéuticas,una afinidad inferior al 60 % por estos receptores. En cuanto a los antip-sicóticos atípicos, las dosis superiores a éstas no mejoran claramentela psicosis, pero aumentan el riesgo de SEP (Kapur y cols., 1999). Laausencia de efectos secundarios antiparkinsonianos puede indicar tam-bién que estos fármacos ocupan los receptores dopaminérgicos duran-te un tiempo limitado.

169

COMPAG 4 31/3/05 12:33 Página 169

Manual dePSICOFARMACOLOGÍA CLÍNICA

170

Tabl

a 4-

1. A

ntip

sicó

ticos

: den

omin

ació

n co

mún

, pre

sent

acio

nes*

y d

osis

Den

omin

ació

nN

ombr

ePr

esen

taci

ones

*co

mún

com

erci

al*

y po

tenc

ias

Clo

rpro

maz

ina

Thor

azin

eaC

ompr

imid

os: 1

0, 2

5, 5

0, 1

00 y

200

mg

Con

cent

rado

: 30

mg/

ml (

fras

co d

e 12

0 m

l), 1

00 m

g/m

l(fr

asco

de

240

ml)

Jara

be: 1

0 m

g/5

ml (

fras

co d

e 12

0 m

l)In

yect

able

: 25

mg/

ml (

ampo

llas

y fr

asco

s m

onod

osis

de

1 m

l y 2

ml;

mul

tidos

is d

e 10

ml)

Clo

zapi

na

Clo

zaril

a, b

Com

prim

idos

: 25

y 10

0 m

gD

ecan

oato

de

flufe

nazi

naPr

olix

in D

ecan

oate

aIn

yect

able

: 25

mg/

ml (

mul

tidos

is d

e 5

ml)

Dec

anoa

to d

e ha

lope

ridol

Hal

dol D

ecan

oate

aIn

yect

able

: 50

mg/

ml

(am

polla

y m

onod

osis

de

1 m

l),

100

mg/

ml (

mul

tidos

is d

e 5

ml)

Dro

perid

ol

Inap

sine

aIn

yect

able

: 2,

5 m

g/m

l (am

polla

y je

ringa

pre

carg

ada

de

2 m

l)Fl

ufen

azin

aPr

olix

ina

Com

prim

idos

: 1, 2

,5, 5

y 1

0 m

gC

once

ntra

do: 5

mg/

ml (

fras

co d

e 12

0 m

l)El

ixir:

2,5

mg/

5 m

l (fr

asco

s de

60

ml y

473

ml)

Inye

ctab

le: 2

,5 m

g/m

l (m

ultid

osis

de

10 m

l)H

alop

erid

olH

aldo

laC

ompr

imid

os: 0

,5, 1

, 2, 5

, 10

y 20

mg

Con

cent

rado

: 5 m

g/m

l (fr

asco

s de

15

ml y

120

ml)

Inye

ctab

le: 5

mg/

ml (

ampo

lla y

mon

odos

is d

e 1

ml;

mul

-tid

osis

de

10 m

l)

(Con

tinúa

)

COMPAG 4 31/3/05 12:33 Página 170

ANTIPSICÓTICOS

171

Tabl

a 4-

1. A

ntip

sicó

ticos

: den

omin

ació

n co

mún

, pre

sent

acio

nes*

y d

osis

(co

nt.)

Den

omin

ació

nN

ombr

ePr

esen

taci

ones

*co

mún

com

erci

al*

y po

tenc

ias

Loxa

pina

Loxi

tane

aC

ápsu

las:

5, 1

0, 2

5 y

50 m

gC

once

ntra

do: 2

5 m

g/m

l (fr

asco

de

120

ml)

Mes

orid

azin

aSe

rent

ilC

ompr

imid

os: 1

0, 2

5 y

100

mg

Inye

ctab

le: 2

5 m

g/m

l (am

polla

de

1 m

l)

Mol

indo

naM

oban

aC

ompr

imid

os: 5

, 10,

25,

50

y 10

0 m

gC

once

ntra

do: 2

5 m

g/m

l (fr

asco

de

120

ml)

Ola

nzap

ina

Zypr

exa

Com

prim

idos

: 2,5

, 5, 7

,5, 1

0, 1

5 y

20 m

g

Zydi

scC

ompr

imid

os: 5

, 10,

15

y 20

mg

Perf

enaz

ina

Trila

fona

Com

prim

idos

: 2, 4

, 8 y

16

mg

Con

cent

rado

: 16

mg/

5 m

l (fr

asco

de

120

ml)

Inye

ctab

le: 5

mg/

ml (

ampo

lla d

e 1

ml)

Pim

ozid

a O

rap

Com

prim

idos

: 1 y

2 m

g

Que

tiapi

na

Sero

quel

Com

prim

idos

: 25,

100

, 200

y 3

00 m

g

Risp

erid

ona

Risp

erda

lC

ompr

imid

os: 0

,25,

0,5

, 1, 2

, 3 y

4 m

gSo

luci

ón o

ral:

1 m

g/m

l (fr

asco

de

30 m

l)

Tior

idaz

ina

Mel

laril

aC

ompr

imid

os: 1

0, 1

5, 2

5, 5

0, 1

00, 1

50, 2

00 m

gC

once

ntra

do: 3

0 m

g/m

l, 10

0 m

g/m

l (fr

asco

s de

120

ml)

(Con

tinúa

)

COMPAG 4 31/3/05 12:33 Página 171

Manual dePSICOFARMACOLOGÍA CLÍNICA

172

Tabl

a 4-

1. A

ntip

sicó

ticos

: den

omin

ació

n co

mún

, pre

sent

acio

nes*

y d

osis

(co

nt.)

Den

omin

ació

nN

ombr

ePr

esen

taci

ones

*co

mún

com

erci

al*

y po

tenc

ias

Tiot

ixen

oN

avan

eaC

ápsu

las:

1, 2

, 5 y

10

mg

Con

cent

rado

: 5 m

g/m

l (fr

asco

de

120

ml)

Trifl

uope

razi

naSt

elaz

inea

Com

prim

idos

: 1, 2

, 5 y

10

mg

Inye

ctab

le: 2

mg/

ml (

fras

cos

mul

tidos

is d

e 10

ml)

Zipr

asid

ona

Geo

don

Com

prim

idos

: 20,

40,

60,

80

mg

aD

ispo

nibl

e en

esp

ecia

lidad

gen

éric

a.

bEn

Est

ados

Uni

dos,

deb

e re

gist

rars

e el

uso

de

cloz

apin

a en

el b

anco

de

dato

s na

cion

al d

e se

guim

ient

o de

l lab

orat

orio

fabr

ican

te (v

. sub

apar

-ta

do C

loza

pina

, en

este

cap

ítulo

). cC

ompr

imid

os b

ucod

ispe

rsab

les.

*N

. del

T.:

en E

stad

os U

nido

s.

COMPAG 4 31/3/05 12:33 Página 172

ANTIPSICÓTICOS

173

A. Fenotiazinas

1. Alifáticas 2. Piperidinas

3. Piperazinas

Promazina

Tioridazina

Clorpromazina

Mesoridazina

Trifluopromazina

FlufenazinaProclorperazina

Trifluoperazina Perfenazina

S

N

(CH2)3 – NCH3

CH3

S

N

(CH2)3 – NCH3

CH3

CI

S

N

CH2CH2

CH3N

S – CH2

S

N

CH2CH2

CH3N

S – CH3

S

N

(CH2)3 – N CH3

CH3

CF3

S

N

(CH2)3 – N

CF3

N – (CH2)3 – OH

S

N

(CH2)3 – N

CF3

N – CH3

S

N

(CH2)3 – N

CI

N – CH3

S

N

(CH2)3 – N

CI

N – (CH2)2 – OH

Fig. 4-1. Estructura química de los antipsicóticos.

COMPAG 4 31/3/05 12:33 Página 173

Manual dePSICOFARMACOLOGÍA CLÍNICA

174

B. Butirofenonas

Haloperidol

Droperidol

Pimozida

C. Tioxantenos

Clorprotixeno

Tiotixeno

FO

OH

CIC–(CH2)3–N

C–CH2CH2CH2–NF

O

N N

CH–CH2CH2CH2–NF N N–H

O

F

S

CH H

H H

CI

HC–C–C–NCH3

CH3

H3C CH3

S

C

CHCH2CH2N–CH3

SO2–N

N

Fig. 4-1. Estructura química de los antipsicóticos (cont.).

COMPAG 4 31/3/05 12:33 Página 174

ANTIPSICÓTICOS

175

F. Benzisoxazol

Risperidona

N CH3

N

OCH2–CH2–N

NO

F

D. Indol

Molindona

E. Dibenzazepinas

Clozapina Loxapina

OO

N–CH2

NH

CH2–CH2

CH3

H

N

NCI

N NCH3

CH3

N

N

N–CI

O

CI

G. Tienobenzodiazepina H. Otros

ZiprasidonaOlanzapina

N

NN

N

HS CH3

CH3

NS

N

N

NCI

O

H

Fig. 4-1. Estructura química de los antipsicóticos (cont.).

COMPAG 4 31/3/05 12:33 Página 175

A pesar del riesgo de agranulocitosis, desde hace más de 30 años sesabe que la clozapina es especialmente eficaz contra las psicosis y queestá relativamente exenta de SEP. Hasta hace poco, a pesar de los esfuer-zos de numerosos laboratorios farmacéuticos no se había descubiertoningún fármaco con una eficacia comparable que pudiera sustituirla.Además de la olanzapina, cuyos efectos farmacológicos son bastantesimilares a los de la clozapina, existen nuevos neurolépticos con propie-dades potencialmente distintas a ella que actualmente se están some-tiendo a pruebas clínicas avanzadas.

Eficacia

Todos los antipsicóticos disponibles son claramente más eficacesque el placebo para el tratamiento de la esquizofrenia, tanto agudacomo crónica. Gran parte de los amplios ensayos realizados hace variosaños con neurolépticos clásicos utilizaron alguna variante de los crite-rios del DSM-II (American Psychiatric Association, 1968). Algunos delos participantes en estos estudios (probablemente un buen númerode ellos) eran pacientes agudos que, de acuerdo con los patrones delDSM-IV (American Psychiatric Association, 1994), padecían en realidadtrastornos esquizofreniformes, bipolares o esquizoafectivos. Por tanto,es clínicamente lógico pensar que estos fármacos pueden tratar todosestos trastornos del DSM-IV e incluir también la manía como indicacióncomprobada. En cambio, los estudios sobre los antipsicóticos atípi-cos utilizaron ya los criterios del DSM-III-R y el DSM-IV para la esquizo-frenia.

En muchos aspectos, la naturaleza y la evolución temporal de la res-puesta clínica con los antipsicóticos no acaban de ser satisfactorias. Engrandes ensayos controlados con placebo de 6 semanas de duración,en los que se incluyó a pacientes hospitalizados, el 75 % de los tratadoscon fármacos presentaron mejorías como mínimo moderadas, mientrasque sólo el 25 % de los tratados con placebo evolucionaron favorable-mente, y algunos empeoraron. Sin embargo, muchos pacientes nun-ca llegan a alcanzar la remisión completa y pocos consiguen, al salirdel hospital, recuperar un funcionamiento social satisfactorio. Los anti-

Manual dePSICOFARMACOLOGÍA CLÍNICA

176

COMPAG 4 31/3/05 12:33 Página 176

ANTIPSICÓTICOS

psicóticos atípicos parecen ser mejores que los típicos en cuanto a lamejoría del funcionamiento social. Se han llevado a cabo estudios sobrela calidad de vida en los que se administró clozapina a pacientes conesquizofrenia resistente al tratamiento; en ellos se observó, en ocasio-nes, una mejoría considerable de las actividades laborales y una reduc-ción sustancial de la frecuencia de nuevas hospitalizaciones. Aproxima-damente el 30 % de los pacientes que no responden al tratamiento conneurolépticos clásicos mejoran si se sustituyen éstos por clozapina enensayos de 12 semanas. Además, entre el 15 % y el 30 % del resto depacientes que no responden en los primeros meses sí lo hacen mástarde, entre el sexto y el doceavo mes (Meltzer, 1997; Meltzer y cols.,1989).

Los neurolépticos tienden a actuar de manera lenta y gradual.Algunos pacientes presentan una respuesta rápida y excelente, peromuchos de ellos van mejorando poco a poco y algunos no respondenen absoluto o lo hacen sólo muy lentamente. En ocasiones, la respues-ta es tan lenta y variable que los médicos, adoptando una medida com-prensible y sin embargo desencaminada destinada a acelerar la res-puesta clínica, prescriben dosis muy elevadas poco después de haber-se iniciado el tratamiento. En estudios recientes, así como en algunosrealizados hace 20 años, los beneficios terapéuticos aumentan con rela-tiva rapidez entre la primera y la sexta semana de administración del fár-maco. A continuación, entre la sexta y la decimotercera semanas, lamejoría es sólo moderada, y en torno a la vigesimosexta pueden apre-ciarse también mejorías, aunque más leves. Obviamente, estos cambiosdeben entenderse como promedios; algunos pacientes evolucionanmejor y otros peor, unos más temprano y otros más tarde. Del mismomodo, una vez que se ha obtenido cierta remisión, es difícil establecerde forma fiable la dosis mínima eficaz de mantenimiento. Podría supo-nerse que el médico puede reducir gradualmente la dosis partiendo dela utilizada para conseguir la recuperación del paciente. Sin embargo,cuando el antipsicótico que toman pacientes estabilizados se sustituyepor un placebo, algunos presentan una recaída en un período relativa-mente corto, mientras que otros la sufren de forma paulatina y total-mente imprevisible al cabo de meses o incluso años. Sólo en algunoscasos la recaída es tan rápida que se puede establecer fácilmente unadosis mínima de mantenimiento.

177

COMPAG 4 31/3/05 12:33 Página 177

Las revisiones de la literatura sobre la interrupción del tratamientocon neurolépticos realizadas por Baldesarini y Viguera (1995) y Gilbert ycols. (1995) muestran que la frecuencia de recaídas es mayor durantelos primeros 3 meses posteriores a la suspensión brusca de los neuro-lépticos. Asimismo, se observa que con la reducción lenta de las dosisde neurolépticos (o la interrupción del tratamiento con neurolépticosdepot, cuya semivida es considerablemente larga) no sólo se logra dis-minuir sustancialmente la frecuencia de recidivas inmediatas, sino que sepermite disfrutar a un mayor número de pacientes de un funcionamien-to social estable al cabo de 2 años que si se suspende de forma brus-ca el tratamiento neuroléptico. Al parecer, esta interrupción rápida deltratamiento, ya sea decidida por el médico o, unilateralmente, por elpaciente, es casi tan perjudicial para los pacientes con esquizofrenia cró-nica como la del carbonato de litio para los que sufren trastornos bipo-lares (Suppes y cols., 1993).

Esta nueva interpretación de datos antiguos, corroborada en un estu-dio de Green y cols. (1990), cuestiona las valoraciones de muchos deestos informes acerca de las diferencias entre fármacos y placebosobservadas en estudios de seguimiento destinados a evaluar la eficaciarelativa del tratamiento de las psicosis crónicas con unos y otros. Si lainterrupción brusca del tratamiento farmacológico aumenta la frecuenciade recidivas de forma artificial, es necesario reevaluar o repetir gran partede estos trabajos.

Asimismo, es preciso considerar más positivamente la eficacia deltratamiento prolongado de las psicosis crónicas con preparacionesdepot (Glazer y Kane, 1992). Anteriormente, los médicos que utiliza-ban estrategias de tratamiento antipsicótico intermitente con pacientesaquejados de esquizofrenia crónica alegaban que la identificación delos signos de recidiva inminente peculiares de cada paciente (p. ej.,alteraciones del sueño, caminar de un lado para otro, temores o preo-cupaciones particulares) permitía reinstaurar rápidamente el tratamien-to y evitar de este modo que se produjera un episodio psicótico com-pleto (Carpenter y Heinrichs, 1983; Herz y cols., 1982). Puede sermuy útil que tanto los pacientes como sus familiares aprendan a iden-tificar estos signos y síntomas de alerta precoces y estén atentos a suposible reaparición. Esa técnica podría aplicarse también a las estrate-gias de reducción gradual de la dosis. Para que funcione correctamen-

Manual dePSICOFARMACOLOGÍA CLÍNICA

178

COMPAG 4 31/3/05 12:33 Página 178

ANTIPSICÓTICOS

te, es necesario el seguimiento atento por parte tanto de los familiareso cuidadores como de los profesionales de salud mental. Por desgra-cia, los resultados de los estudios que han intentado demostrar la efi-cacia de este método no han sido positivos. En repetidas ocasiones, lasestrategias de tratamiento intermitente han sido menos eficaces que laadministración de dosis bajas, fijas y constantes (Carpenter y cols.,1990; Herz y cols., 1991). Además, un ensayo reciente indicó que lasdosis elevadas de mantenimiento de haloperidol depot eran más efica-ces para prevenir las recaídas que las dosis menores (Kane y cols.,2002). Sin embargo, las dosis más bajas son claramente mejor tolera-das que las altas, y más eficaces que el placebo para la prevención derecaídas.

Aunque existan diferencias entre los antipsicóticos típicos en cuantoa sus efectos secundarios, en lo relativo a la eficacia clínica éstas no sonsuficientes como para afirmar que uno de ellos es mejor que el resto. Sinembargo, sí parece haber diferencias más claras entre los antipsicóticosatípicos y los típicos. Debido a sus efectos sobre el estado de ánimo, losfármacos atípicos pueden ser más eficaces para tratar la manía y depre-sión concomitantes y, tal vez, para disminuir el riesgo de suicidio queotros fármacos como el haloperidol (Tollefson y cols., 1998). Además,los atípicos parecen ser mejores que los neurolépticos clásicos para tra-tar los síntomas negativos. Por último, hay pruebas de que la clozapinay, tal vez, la olanzapina, pueden ser de utilidad para tratar la esquizofre-nia resistente al tratamiento.

Tratamiento antipsicótico agudo

La elección del antipsicótico que debe utilizarse en un primer brotepsicótico o en servicios de urgencias es más complicada desde que sedispone de los neurolépticos atípicos. En general, los antipsicóticos deprimera elección para el tratamiento de la mayoría de los episodios psi-cóticos son actualmente los atípicos. Dada su eficacia tanto para los sín-tomas positivos como para los negativos, así como la relativa ausencia deSEP durante su administración, no estaría justificado emplear un antipsi-cótico típico como fármaco de primera elección. Sin embargo, existen

179

COMPAG 4 31/3/05 12:33 Página 179

varias situaciones en que todavía se usan de forma habitual los antipsi-cóticos típicos. Una de ellas es el control de pacientes psicóticos con agi-tación aguda. La ausencia de preparaciones intramusculares de los neu-rolépticos atípicos ha impedido hasta el momento la administraciónrápida de estos fármacos. Aunque se estén desarrollando preparacionesintramusculares para todos ellos, excepto para la clozapina, en los servi-cios de emergencia sigue utilizándose la administración intramuscular deneurolépticos típicos y benzodiazepinas para tranquilizar con rapidez alenfermo. Con todo, si se dispone en breve de olanzapina intramuscular,la situación podría cambiar.

Para elegir un antipsicótico atípico es necesario evaluar atentamen-te las características del paciente y los perfiles de efectos secundariosde los distintos fármacos. Actualmente, para realizar un ajuste rápidode la dosis oral del paciente psicótico agudo las mejores opciones sonla risperidona y la olanzapina. Existe un debate abierto en torno a si losfármacos como la olanzapina y la risperidona son tan útiles como losantipsicóticos típicos para el tratamiento de pacientes psicóticos conagitación aguda en servicios de urgencias. Nuestra experiencia al res-pecto es que la olanzapina y la risperidona son tan eficaces como cual-quier otro antipsicótico, y que además son bastante útiles para tratarla agitación. En ocasiones administramos haloperidol por vía intramus-cular en situación de emergencia y, simultáneamente, empezamos aadministrar fármacos atípicos por vía oral para iniciar un tratamientomás prolongado.

En cambio, con la administración de quetiapina y clozapina la res-puesta terapéutica es más lenta que con el resto de antipsicóticos atí-picos, por lo que pueden no ser tan valiosas para los casos agudos.Como hacemos en situaciones de emergencia, en ocasiones utiliza-mos un antipsicótico de alta potencia como el haloperidol por vía oral,aumentando al mismo tiempo la dosis de clozapina o quetiapina.A continuación, pasadas entre 2 y 4 semanas, reducimos gradualmen-te la dosis de haloperidol y continuamos ajustando el antipsicótico atí-pico.

En la selección de un antipsicótico típico se aplican los mismosprincipios: debe encontrarse el fármaco cuyos posibles efectossecundarios sean menos perjudiciales para cada paciente en parti-cular. Por ejemplo, el médico puede juzgar que un fármaco sedante

Manual dePSICOFARMACOLOGÍA CLÍNICA

180

COMPAG 4 31/3/05 12:33 Página 180

ANTIPSICÓTICOS

como la clorpromazina puede ser más adecuado para un pacienteansioso, excitado y con psicosis aguda, o tal vez que es preferibleemplear un fármaco menos sedante pero también menos hipotensor,como el haloperidol, ya que el paciente tolerará probablemente dosisrelativamente mayores. Ambas opciones pueden ser válidas. Una serielimitada de estudios llevados a cabo por Van Putten (1978) mostróque si un paciente consideraba que la primera dosis de un antipsicó-tico había resultado beneficiosa, aunque sólo fuera ligeramente, res-pondía bien a un tratamiento de 4 semanas con el mismo fármaco. Encambio, si la primera dosis resultase desagradable para el pacientedebido a una sedación excesiva o a signos inmediatos de acatisia, elpaciente evolucionaba mal en ese mismo período, aunque se utiliza-sen fármacos antiparkinsonianos y se ajustase la dosis lo mejor posible.Es posible, pese a que nadie ha conseguido probar este planteamien-to poco ortodoxo, que deba darse a los pacientes agudos un fármacodiferente cada día, hasta encontrar el que toleren mejor. El plantea-miento inverso es consultar la anamnesis del paciente en busca defármacos que haya tomado con buenos resultados, si es posible, y noutilizar fármacos que le hayan causado efectos secundarios desagra-dables en el pasado.

Las preparaciones y las dosis de los distintos antipsicóticos dispo-nibles son variables. La tioridazina y la pimozida no están disponiblesen formas parenterales. En el mercado existen ya genéricos, que sonmás baratos, de clorpromazina, trifluoperazina, haloperidol y tiorida-zina, entre otros. Sin embargo, no hay genéricos disponibles para nin-guno de los fármacos atípicos. Hasta el momento, no se ha probadoque los genéricos de fármacos antipsicóticos sean significativamentediferentes a la especialidad de referencia, pero algunos pacientes pre-fieren no arriesgarse. El haloperidol ofrece la ventaja de estar disponi-ble en forma de gotas incoloras e insípidas, mientras que las de clor-promazina y tioridazina tienen un marcado sabor a medicamento. Enla tabla 4-1 se pueden consultar las formulaciones, presentaciones ypotencias de los antipsicóticos disponibles en Estados Unidos (v. tam-bién el apéndice A).

Varios especialistas han intentado comparar las potencias de los dis-tintos antipsicóticos. En la tabla 4-2 ofrecemos nuestra valoración de suspotencias, basada en su unión a los receptores D2.

181

COMPAG 4 31/3/05 12:33 Página 181

Tratamiento hospitalario inicial

Con la aplicación de los sistemas integrados de salud se han redu-cido los períodos de hospitalización, y existe una presión considerablepara que se conceda el alta en un tiempo breve a pacientes con psico-sis aguda. Por desgracia, como hemos visto, todos los antipsicóticosactúan de forma lenta y gradual. No se dispone de pruebas que indi-quen que el aumento de las dosis por encima de las que ocasionan unaunión a entre un 60 % y un 80 % de los receptores D2 acelere la res-puesta. En los estudios controlados sobre tratamiento farmacológicoagudo no se encuentra, en general, una dosis de antipsicótico tan bajaque no ejerza efectos terapéuticos, pero, al mismo tiempo, las dosismuy elevadas son a menudo menos eficaces que las más bajas. Hastael momento no se dispone de ningún estudio con pacientes hospitali-

Manual dePSICOFARMACOLOGÍA CLÍNICA

182

Tabla 4-2. Potencia de los antipsicóticos

Denominación Nombre Equivalenciacomún comercial* con clorpromazina

Clorpromazina Thorazine 100 mgClorprotixeno Taractan 100 mgClozapina Clozaril 50 mgDecanoato de flufenazina Prolixin Decanoate 0,25 ml/mesHaloperidol Haldol 2 mgHidrocloruro de flufenazina Prolixin 2 mgLoxapina Loxitane 10 mgMesoridazina Serentil 50 mgMolindona Moban 10 mgOlanzapina Zyprexa ~5 mgPerfenazina Trilafon 10 mgProclorperazina Compazine 15 mgRisperidona Risperdal 0,5 mgTioridazina Mellaril 100 mgTiotixeno Navane 4 mgTrifluoperazina Stelacine 5 mgTriflupromazina Vesprin 25 mg

* N. del T.: en Estados Unidos.

COMPAG 4 31/3/05 12:33 Página 182

ANTIPSICÓTICOS

zados con psicosis aguda en el que se haya administrado una dosisdemasiado baja para ser eficaz. El psiquiatra que se enfrenta con unpaciente alterado y un personal de enfermería preocupado o inclusoasustado, que utiliza normalmente dosis altas de antipsicóticos y lasadministra con frecuencia, puede tener dificultades para mantener unapauta de administración baja y constante, por sensata que sea. Cree-mos firmemente que esta última alternativa es la mejor. Además, el usode una benzodiazepina oral o parenteral como el lorazepam puede sermás útil que la administración de dosis mayores de neurolépticos, yresultar más adecuada tanto para el paciente como para el equipo quelo atiende. En realidad, puede resultar muy difícil, e incluso irrelevante,encontrar el fármaco adecuado para cada paciente, pues todos losantipsicóticos disponibles son básicamente equivalentes en cuanto asu eficacia media. No obstante, si el paciente ya ha tomado un antipsi-cótico anteriormente, vale la pena preguntarle por los tratamientosprevios a los que se ha sometido, y consultar también a sus familiaresy médicos anteriores. Lo importante es saber los fármacos que el pa-ciente tomó, a cuáles respondió y con cuáles sufrió reacciones adver-sas o no toleró, e intentar elegir un fármaco al que el paciente respon-da con un mínimo de efectos secundarios.

Si el paciente no mejora con una dosis adecuada de un antipsicóti-co puede procederse de varias formas, aunque las razones para esco-ger uno u otro planteamiento son confusas. Es posible, lógicamente,probar a cambiar de antipsicótico, pero si con el primero no se han pro-ducido efectos secundarios molestos, es difícil tener la certeza de queutilizar dosis más o menos equivalentes de otro fármaco va a ser mejorque continuar utilizando el mismo neuroléptico durante un período másprolongado. En la práctica, puede afirmarse que es necesario conside-rar la sustitución del fármaco cuando, para pacientes con síntomas agu-dos, han pasado 2 semanas de tratamiento sin que se observe una res-puesta; para pacientes con síntomas más leves o mejorías detectablespero no suficientes, este período es de 5 a 6 semanas. De nuevo, en laelección del segundo fármaco deben considerarse más las reaccionesadversas que el paciente haya presentado anteriormente a otros antip-sicóticos que cualquier estrategia racional basada en su patrón psicopa-tológico. Algunos médicos acaban seleccionando el último fármaco queutilizaron con buenos resultados para un paciente que presenta un tras-

183

COMPAG 4 31/3/05 12:33 Página 183

torno similar que no responde al tratamiento. Dado que ya se ha pro-bado a administrar a pacientes que no respondían al tratamiento dosismayores del mismo antipsicótico sin obtener resultados satisfactorios,es mejor, en este período de cambio, intentar reducir considerable-mente la dosis del nuevo fármaco. Si éste es bien tolerado, debe man-tenerse el tratamiento durante varias semanas. La única situación enque la sustitución del fármaco puede ser complicada es el paso a la ad-ministración parenteral o depot cuando el paciente no tomaba el trata-miento oral que se le había prescrito. En cierta ocasión, Donald Kleinafirmó: «¡Lo primero que debe hacerse cuando un fármaco no funcionaes comprobar que el paciente lo esté tomando!» Si el paciente toma unadosis elevada de antipsicótico sin que se observe una mejoría, es posi-ble que ello sea consecuencia de la acinesia, la acatisia o la confusiónmental debidas a los efectos anticolinérgicos de los antiparkinsonianos.En estos casos, se puede disminuir rápidamente la dosis, tras lo cualpuede producirse una agitación de rebote, seguida en ocasiones demejorías significativas.

Todavía se desconoce si la determinación de las concentracionesplasmáticas de los antipsicóticos puede ayudar al ajuste posológico. Seha afirmado en varias ocasiones que algunos antipsicóticos tienen unaventana terapéutica definida y que el médico puede utilizar las con-centraciones plasmáticas, siempre con precaución, como indicadoresde la respuesta clínica de los pacientes que no estuviesen presentan-do mejorías. Excepto el haloperidol y, tal vez, la clozapina, los antipsi-cóticos no poseen intervalos terapéuticos, pero los laboratorios pue-den proporcionar los intervalos de concentraciones sanguíneasobservados habitualmente. Si la concentración sanguínea del fármacoes demasiado elevada o prácticamente indetectable 12 h después deuna dosis oral o 1 semana después de una inyección de tipo depot, sepueden realizar las alteraciones necesarias. Si ya se están administran-do dosis altas de neuroléptico y el laboratorio encuentra una cantidadmuy pequeña del fármaco en la sangre del paciente, debe cambiarsede fármaco (o de laboratorio), o bien comprobar que el problema nosea el incumplimiento del tratamiento. Por nuestra parte, no recomen-damos aumentar la dosis de antipsicótico basándose sólo en las prue-bas de laboratorio, a menos que se trate de una institución de recono-cido prestigio.

Manual dePSICOFARMACOLOGÍA CLÍNICA

184

COMPAG 4 31/3/05 12:33 Página 184

ANTIPSICÓTICOS

Hasta el momento, el único fármaco con el que se ha demostradoque existe una relación bien definida entre las concentraciones plas-máticas y la respuesta clínica es el haloperidol. La gráfica de concen-traciones sanguíneas de haloperidol y la respuesta clínica puede serincluso curvilínea, de tal modo que las concentraciones inferiores a4 ng/ml o superiores a 26 ng/ml se asocian a una respuesta clínicapeor que las concentraciones que están dentro de la «ventana tera-péutica» (de 4 a 26 ng/ml). Sin embargo, no todos los estudios coin-ciden, y los médicos que deseen guiarse por estos parámetros debendeterminar por sí solos si es adecuado utilizar estas concentracionescomo orientación. El otro fármaco que probablemente tiene una ven-tana terapéutica clínicamente útil es la clozapina. Algunos estudiosindican que la respuesta terapéutica puede correlacionarse con lasconcentraciones séricas de clozapina superiores a 350 ng/ml (Liu ycols., 1996; Van der Zwaag y cols., 1996). Puede confiarse en que sedebe usar la ventana terapéutica cuando un paciente que no respon-día al tratamiento mejora al ajustar la dosis para que la concentracióndel fármaco se encuentre dentro de la ventana terapéutica, si antesdel ajuste no lo estaba.

Si el paciente no responde al tratamiento, es necesario reevaluardetenidamente los efectos secundarios evidentes y los ocultos. Puedeser útil añadir (o retirar) fármacos antiparkinsonianos u otras medicacio-nes para reducir algunos efectos secundarios, o bien cambiar de antipsi-cótico. Incluso puede ser recomendable que el paciente tome la totali-dad de la dosis al acostarse para disminuir la sedación o la inactividaddiurnas. También puede ser necesario reconsiderar el diagnóstico. Paraalgunos pacientes inicialmente diagnosticados de esquizofrenia, un diag-nóstico de depresión psicótica o manía puede acabar siendo más correc-to, por lo que podría estar indicada la adición de un antidepresivo o delitio. Algunos pacientes con esquizofrenia (según el DSM-IV) resistente altratamiento que presenten pocos o ningún síntoma afectivo pueden me-jorar con la adición de litio al antipsicótico, aunque ello raramente resul-te en una remisión completa. Otra opción es la potenciación mediante lacombinación de dos antipsicóticos (v. cap. 9, Estrategias de potenciaciónpara trastornos resistentes al tratamiento).

Si la psicosis de un paciente no remite, el paciente no mejora enabsoluto o incluso empeora durante el tratamiento con un antipsicótico,

185

COMPAG 4 31/3/05 12:33 Página 185

es preciso interrumpir la administración de todos los neurolépticos paraaveriguar si este agravamiento no se debe al propio tratamiento farma-cológico. Además, el uso de antipsicóticos cuando la respuesta es pocoevidente debe justificarse, pues existe siempre un riesgo de discinesia.Por desgracia, puede resultar muy difícil seguir este consejo en muchassituaciones clínicas.

Es preciso recordar también que la terapia electroconvulsiva (TEC)trata eficazmente la catatonia y con frecuencia es adecuada, al menospara tratar un episodio, para pacientes con esquizofrenia resistente a losfármacos. Asimismo, es recomendable realizar pruebas de orina y de-terminar las concentraciones sanguíneas de fenciclidina para estar segu-ros de que el paciente hospitalizado no está tomando ningún tipo dedroga.

Tratamiento de mantenimiento

No se conoce bien durante cuánto tiempo debe mantenerse el trata-miento farmacológico cuando el paciente se ha recuperado de un primerepisodio psicótico. Es probable que la interrupción del tratamiento 2 díasdespués de que el paciente se encuentre aparentemente mucho mejordé lugar a la reaparición de la psicosis, pero la mayoría de pacientes(aproximadamente el 85 % de ellos) tolera una reducción gradual dela dosis al cabo de 3 meses sin que se produzca automáticamente unarecidiva. No obstante, la esquizofrenia es una enfermedad crónica,caracterizada por exacerbaciones y remisiones, de modo que el trata-miento farmacológico de mantenimiento es casi siempre necesario. Enalgún momento, la acción del fármaco deja de ser directamente antipsi-cótica para pasar a prevenir la recidiva. En principio y, en general, en lapráctica, los pacientes esquizofrénicos alcanzan un nivel de remisiónestable, a menudo con síntomas psicóticos residuales que no mejorancon el aumento de la dosis y que pueden no empeorar tras la interrup-ción del tratamiento. De hecho, cuando dejan de tomar el fármaco, algu-nos pacientes se sienten «mejor», más lúcidos y llenos de energía. Sinembargo, el riesgo de recidiva es mucho mayor cuando se ha retirado eltratamiento.

Manual dePSICOFARMACOLOGÍA CLÍNICA

186

COMPAG 4 31/3/05 12:33 Página 186

ANTIPSICÓTICOS

Los antipsicóticos previenen con eficacia las recidivas de la esquizo-frenia. Por desgracia, entre el 25 % y el 50 % de los pacientes sufren unarecidiva durante los 2 años posteriores al episodio esquizofrénico, apesar de cumplir escrupulosamente con el tratamiento. En un amplioensayo, la mitad de los pacientes esquizofrénicos tratados con antipsi-cóticos había sufrido una recidiva al cabo de los 2 años de estudio. Enese mismo período, este porcentaje para los pacientes que tomaron pla-cebo ascendió al 85 %. Los estudios recientes sobre el tratamiento demantenimiento con olanzapina indican que aproximadamente el 20 %de los pacientes sufren una recidiva durante el primer año, mientras quecerca del 70 % la presentan tomando placebo (Tran y cols., 1998). Lafrecuencia de recidivas en estos estudios fue menor con olanzapina(20 %) que con haloperidol (30 %) durante el mismo período de tiempo.Lo que sí queda claro es que los antipsicóticos son más eficaces que elplacebo, pese a que muchos pacientes sufran recidivas aun con el trata-miento farmacológico adecuado.

En la actualidad, los antipsicóticos atípicos son generalmente el trata-miento de elección para la fase de mantenimiento del tratamiento de laesquizofrenia crónica. A ello han contribuido su menor riesgo de disci-nesia tardía, la mejoría relativa de la función cognitiva y una eficacia pro-bablemente mayor contra los síntomas negativos. Sin embargo, la mayordesventaja de los antipsicóticos atípicos en la fase de mantenimiento essu mayor propensión a ocasionar un aumento de peso significativo encomparación con los antipsicóticos clásicos (Allison, 1999). El aumentode peso es muy problemático durante el tratamiento con clozapina uolanzapina. Hasta el momento, la risperidona y la ziprasidona son losantipsicóticos atípicos que causan aumentos de peso con menor fre-cuencia. Por otro lado, algunos pacientes responden mejor a los antago-nistas típicos de los receptores dopaminérgicos que a los atípicos. Enestos casos puede ser preferible un mantenimiento con la menor dosiseficaz de un antipsicótico típico.

Aproximadamente una quinta parte de los pacientes estabilizados conantipsicóticos presentan signos de exacerbación de la psicosis cuando sereduce la dosis del fármaco; esto demuestra claramente la necesidad deltratamiento. Para un paciente cuyo primer episodio está ya en remisióncompleta no está indicado el tratamiento antipsicótico prolongado, aun-que en general se ha considerado prudente que continúe tomando el fár-

187

COMPAG 4 31/3/05 12:33 Página 187

maco, reduciendo muy gradualmente la dosis. Esta disminución debe rea-lizarse a lo largo de un período no inferior a 3 meses a partir del alta médi-ca o del momento en que la mejoría es máxima. Si el paciente va a pasarpor una situación potencialmente estresante durante los 6 a 9 meses pos-teriores (p. ej., porque termina sus estudios, se incorpora a un nuevoempleo o va a divorciarse), recomendamos mantener el tratamiento hastaque hayan pasado tales acontecimientos y el paciente se esté se adap-tando a ellos adecuadamente. Se dispone de datos recientes que indicanque el mantenimiento del tratamiento puede mejorar considerablementeel pronóstico de la esquizofrenia, incluso tras el primer episodio. Por estarazón, la terapia de mantenimiento está empezando a utilizarse más pre-cozmente, incluso aunque se trate de un primer episodio.

Para los pacientes que presentan en su anamnesis dos o más episo-dios psicóticos que parezcan haber sobrevenido tras la interrupción deltratamiento con antipsicóticos (prescrita por el médico o decidida unila-teralmente por el paciente), la fase de mantenimiento debe ser prolonga-da. Sin embargo, actualmente se están realizando amplios estudios siste-máticos que pueden modificar todos estos planteamientos. El trabajo deKane indica que la administración de una cantidad muy pequeña (2,5 mgo 0,1 ml) de decanoato de flufenazina cada 2 semanas (el 10 % de ladosis del fármaco con la que el paciente estaba clínicamente estable) pre-viene las recidivas con mayor eficacia que el placebo, aunque es menoseficaz que la dosis completa (100 %) (Karie y cols., 1983). Este porcen-taje tan bajo (10 %) ilustra los problemas actuales para encontrar un equi-librio entre los riesgos y los beneficios del uso de dosis bajas para el man-tenimiento. Por un lado, el paciente se siente bien e incluso mejor que lospacientes que toman el 100 % de la dosis, y sus familiares suelen opinarque la enfermedad ha remitido considerablemente. Además, los mo-vimientos discinéticos son mucho menores. Sin embargo, el riesgo derecidiva psicótica es mayor. En definitiva: ¿esta evolución general debeconsiderarse «mejor» o «peor»? Algunos estudios indican que un mante-nimiento con el 20 % de la dosis (es decir, unos 5 mg cada 2 semanas)previene con la misma eficacia las recidivas durante el primer año que ladosis completa. En el segundo año, no obstante, el grupo que tomaba el20 % de la dosis sufrió más recidivas que el que tomaba la dosis integral.En este momento recomendamos para los pacientes esquizofrénicos unperíodo prolongado de mantenimiento con la dosis completa de antipsi-

Manual dePSICOFARMACOLOGÍA CLÍNICA

188

COMPAG 4 31/3/05 12:33 Página 188

ANTIPSICÓTICOS

cótico, siempre que sea posible. Si la dosis normal de un antipsicótico típi-co no se tolera, debe sustituirse por la dosis normal de un antipsicóticoatípico. Con los pacientes que no toleran estas dosis normales, recomen-damos reducirlas gradualmente en un período de 6 a 9 meses hasta quese obtenga la menor dosis posible que controle los síntomas.

En Estados Unidos, sólo la flufenazina y el haloperidol están disponi-bles en inyectables depot de acción prolongada. Sin embargo, actual-mente se están preparando también para la mayoría de antipsicóticos atí-picos, como la olanzapina, la risperidona y la ziprasidona. La inyeccióndepot de risperidona, que en breve puede estar disponible en el merca-do estadounidense, se administra cada 2 semanas, es eficaz y parece serbien tolerada. La risperidona de acción prolongada debería estar dispo-nible en 2003. En Europa y, en algunos casos, en Canadá, se dispone deotros medicamentos antipsicóticos de tipo depot (fluspirileno, flupentixoly perfenazina), así como un comprimido oral de penfluridol cuya accióndura 1 semana. La flufenazina depot está disponible como enantato ycomo decanoato, aunque no se dispone de pruebas que demuestrenque existen diferencias notables entre ambos. En cuanto al haloperidol,está disponible únicamente como decanoato.

Teniendo en cuenta que una de las principales razones del fracasodel tratamiento con antipsicóticos es que el medicamento tiene un sabordesagradable y algunos pacientes no cumplen el tratamiento, los neuro-lépticos de tipo depot presentan la gran ventaja de que se administra deforma fiable una cantidad conocida del fármaco y que el equipo sabeinmediatamente cuándo se ha dejado de dar una inyección. No obstan-te, en ningún estudio controlado se ha conseguido demostrar que con laadministración depot de flufenazina se previenen con mayor eficacia lasrecidivas psicóticas después del alta médica que con la administraciónoral del mismo fármaco. En nuestra opinión, para entender este aparen-te contrasentido es preciso tener en cuenta que, durante la realizaciónde los estudios, el personal de enfermería presta mayor atención alpaciente, la cobertura es excelente, se lleva a cabo un seguimiento se-manal del tratamiento y, con todos los pacientes, la buena atención pos-tratamiento es muy buena, todo lo cual garantiza el cumplimiento tera-péutico (tanto si se trata de comprimidos como de inyectables). En losprogramas de atención postratamiento más habituales, que a menudoadolecen de falta de personal, es fácil controlar las inyecciones depot de

189

COMPAG 4 31/3/05 12:33 Página 189

flufenazina, pero no ocurre lo mismo con la toma de los comprimidos. Silos estudios se realizasen en condiciones más cercanas a la realidad, susresultados indicarían probablemente que la administración depot previe-ne con mayor eficacia las recidivas, especialmente las de pacientes queen el pasado hubieran cumplido sus respectivos tratamientos. No esextraño ver que un paciente que ha dejado de tomar el tratamiento antip-sicótico oral repetidas veces después de recibir el alta médica y se hanegado rotundamente a tomar cualquier tipo de medicación colaborefielmente con un tratamiento de tipo depot, presentándose para que sele dé la inyección en el día convenido durante meses. La razón de estecumplimiento terapéutico repentino no es del todo clara. Una de las posi-bles explicaciones es que los pacientes que dejan de tomar un antipsi-cótico por vía oral se sienten «mejor» durante algunos días debido a ladesaparición de los efectos secundarios. Algunos pacientes sienten in-cluso una euforia transitoria antes de presentar una fuerte recidiva psi-cótica. La interrupción del tratamiento oral, por tanto, puede ser unrefuerzo para el paciente, lo cual no ocurre con las inyecciones depot.En general, los pacientes esquizofrénicos no deben tomar antipsicóticosde forma intermitente. Como se ha comentado previamente, es proba-ble que en breve se disponga de un inyectable depot de risperidona.

Pero el tratamiento antipsicótico de mantenimiento presenta tam-bién otros problemas. En primer lugar, previene las recidivas de sólo el50 %-75 % de los pacientes. En segundo lugar, a menudo es muy difícildeterminar si el paciente ha sufrido una recidiva porque ya no toma elfármaco por prescripción médica o si ha sido él mismo quien lo ha aban-donado porque estaba empezando a presentar la recidiva. Por último,muchos pacientes esquizofrénicos crónicos con un buen funcionamientosocial durante períodos superiores a 5 años recelan de los cambios de tra-tamiento, y cuando éstos se les imponen se muestran muy contrariados ypueden sufrir una recidiva. Recientemente hemos observado que varios denuestros pacientes en fase de postratamiento que habían estado tomandoneurolépticos desde hacía más de 5 años sufrieron una recidiva tras unareducción de sólo un 40 % de la dosis. En otro estudio, los investigadoresinterrumpieron el tratamiento de pacientes esquizofrénicos que se habíanmostrado estables durante 5 años, y al cabo de un año la frecuencia derecidivas era del 80 %; esto indica que puede ser necesario mantener eltratamiento farmacológico con dosis bajas durante un período prolongado

Manual dePSICOFARMACOLOGÍA CLÍNICA

190

COMPAG 4 31/3/05 12:33 Página 190

ANTIPSICÓTICOS

(Hogarty y cols., 1995). De nuevo, los fármacos más recientes son más efi-caces y presentan un riesgo menor de discinesia tardía. Considerando quese ha probado suficientemente que la interrupción brusca del tratamientooral con neurolépticos puede desencadenar recidivas de pacientes conesquizofrenia o trastorno esquizoafectivo, deberían utilizarse con mayorfrecuencia la administración depot de antipsicóticos.

En casos de esquizofrenia recidivante, no es recomendable interrum-pir el tratamiento con el fin de demostrar su necesidad. Sin embargo,estas pruebas pueden ser necesarias si se trata de justificar un tratamien-to antipsicótico de mantenimiento para pacientes con retraso mental,depresión psicótica u otros trastornos depresivos, demencia (en pacien-tes ancianos) y trastorno límite de la personalidad (TLP) u otros trastornosde la personalidad. Cada vez parece más claro que algunas terapiaspsicosociales pueden disminuir la frecuencia de recidivas (o, mejor dicho,retrasar su aparición) de pacientes esquizofrénicos crónicos que tambiénestén tomando fármacos en la fase de mantenimiento. Sin embargo, nin-guna de estas terapias consigue reducir sustancialmente las carencias delfuncionamiento interpersonal características de los pacientes con esqui-zofrenia crónica, independientemente de si toman o no antipsicóticos.Por otra parte, estas terapias funcionan mejor durante el primer año delos estudios de larga duración y no tan bien con el paso del tiempo. Almenos una parte del problema es que los pacientes se sienten «mejor» yse obligan a sí mismos a participar (o se les incita a hacerlo) en programasde rehabilitación, sociales o laborales que suponen unas exigencias quesuperan su capacidad de adaptación y desencadenan la recidiva (Hogartyy cols., 1995).

Uso en otros trastornos psiquiátricos

Trastorno bipolar

Todos los estudios a gran escala sobre el tratamiento preventivo depacientes con trastorno bipolar se han realizado con litio o ácido val-proico. Sin embargo, cada vez se dispone de más datos procedentesde clínicas que atienden a estos pacientes que indican que a muchos deellos se les prescribe un tratamiento antipsicótico prolongado para man-

191

COMPAG 4 31/3/05 12:33 Página 191

tenerlos estables, y que probablemente lo requieren (Sernyak y Woods,1993; White y cols., 1993). Sachs y cols. (1994) hicieron una observa-ción semejante en un número de la revista Psychiatric Annals.

La clozapina se ha demostrado eficaz en ensayos tanto abiertos comocontrolados del tratamiento del trastorno esquizoafectivo y el trastornobipolar resistente al tratamiento (Frye y cols., 1998; Green y cols., 2000;Mahmood y cols., 1997; Suppes y cols., 1999). En una amplia revisiónde pacientes que habían estado en tratamiento con clozapina en el Hos-pital McLean, se observó que los pacientes que presentaban síntomasmaníacos evolucionaban mejor que los que presentaban depresión.

Los datos con respecto a la risperidona son confusos, pues si bien enalgunos casos el tratamiento mejoró la manía, en otros desencadenó epi-sodios maníacos. A pesar de todo, es de esperar que constituya un avan-ce respecto a los fármacos ya existentes para pacientes con trastornoesquizoafectivo de tipo depresivo o pacientes bipolares con característi-cas depresivas psicóticas. La adición de risperidona al tratamiento conestabilizadores del estado de ánimo se mostró no hace mucho significa-tivamente más eficaz que la de placebo (Vieta y cols., 2001).

La FDA ha aprobado el uso de olanzapina como tratamiento de lamanía aguda (v. cap. 5, Estabilizadores del estado de ánimo). Este fár-maco es al parecer tan eficaz como el litio para esta indicación (Berk ycols., 1999) y se dispone de pruebas que indican que la risperidona y laquetiapina también pueden ser útiles. Recientemente se ha demostradoque la olanzapina puede prevenir de forma eficaz la manía y la depresiónde pacientes bipolares. Este fármaco puede ser una opción relativamen-te segura y bien tolerada para el tratamiento de mantenimiento, aunqueexiste un cierto recelo en cuanto al posible aumento de peso que puedeacarrear. Con todo, por el momento parece claro que la olanzapina yotros antipsicóticos típicos pueden ser útiles para tratar la manía aguda.

Depresión

Existen pruebas sólidas de que la combinación de perfenazina y ami-triptilina para el tratamiento de la depresión psicótica es superior a cual-quiera de estos dos fármacos por separado. No hay ninguna razón paracreer que esta asociación tiene algo especial que la hace más eficaz; pro-

Manual dePSICOFARMACOLOGÍA CLÍNICA

192

COMPAG 4 31/3/05 12:33 Página 192

ANTIPSICÓTICOS

bablemente, asociando cualquier antipsicótico a cualquier antidepresivose obtendrían resultados similares. Existen asimismo algunas pruebas deque el tratamiento sólo con amoxapina puede ser útil para tratar la depre-sión psicótica. Por otra parte, la TEC es sin duda eficaz contra este tipo dedepresión, tal vez más que la combinación de un antidepresivo tricíclicoy un neuroléptico. Las dosis de neuroléptico empleadas para la depresiónpsicótica son con frecuencia bastante elevadas (p. ej., de 48 a 72 mg deperfenazina); no está claro, sin embargo, si son necesarias estas dosis tanaltas. En un estudio doble ciego realizado recientemente (Shelton y cols.,2001), la asociación de fluoxetina y olanzapina fue significativamente máseficaz que el placebo.

Si se quieren administrar antipsicóticos típicos para tratar la depresión,es preciso justificarlo suficientemente mediante la historia clínica del pa-ciente. Es necesario tener en cuenta el riesgo de discinesia que conlleva untratamiento de varios meses, por lo que debe haber una base sólida paraadministrar neurolépticos en el marco de un tratamiento de mantenimien-to. En Estados Unidos ya ha habido varios pacientes deprimidos que hanpresentado discinesia tardía durante el tratamiento con antipsicóticos típi-cos y han denunciado a sus psiquiatras por error médico. En el HospitalMcLean, los pacientes con depresión unipolar o bipolar, tanto los psicóti-cos como los no psicóticos, han presentado discinesia con el doble deantelación y con la mitad de exposición a fármacos que los pacientesesquizofrénicos. Entre los neurolépticos disponibles, sólo la tioridazina harecibido la aprobación de la FDA para el tratamiento de la depresión, demoderada a grave, con ansiedad o agitación. Algunos pacientes deprimi-dos son extraordinariamente sensibles a los antipsicóticos y no mejoran altomar antidepresivos más clásicos. Algunos médicos añaden al tratamien-to con un antidepresivo convencional dosis bajas de un antipsicótico comocoadyuvante, en un intento de provocar la respuesta de un paciente quehasta entonces no respondía al tratamiento farmacológico, más o menosdel mismo modo que se añade litio o fármacos tiroideos. No existen estu-dios clínicos sólidos que confirmen la validez de tales prácticas, pero pare-ce lógico pensar que debe mantenerse la administración del antipsicóticomientras proporcione al paciente beneficios sustanciales.

El uso de antipsicóticos atípicos para tratar la depresión es cada vezmayor. Existen pruebas suficientes de que la olanzapina reduce los sín-tomas depresivos de los pacientes esquizofrénicos probablemente con

193

COMPAG 4 31/3/05 12:33 Página 193

mayor eficacia que el haloperidol (Tollefson y cols., 1998). Además, otroestudio doble ciego demostró que la olanzapina potencia mejor que elplacebo los efectos antidepresivos de la fluoxetina en el tratamiento dela depresión mayor unipolar (Potenza y cols., 1998). Por nuestra parte,acostumbramos a usar la olanzapina como fármaco coadyuvante del tra-tamiento de la depresión para ayudar a mejorar el sueño y reducir laansiedad, la agitación y los síntomas anoréxicos. La adición de 5 a 10 mgde olanzapina a un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina(ISRS) o a un antidepresivo activador al acostarse puede ser bastante útil.

Trastornos de ansiedad

Aunque la administración de dosis muy bajas de un fármaco antipsi-cótico (25 mg de clorpromazina, 0,5 mg de haloperidol o 2,5 mg deolanzapina) dos o tres veces al día o en cantidades equivalentes al acos-tarse para inducir el sueño sea ocasionalmente eficaz en el trastorno deansiedad generalizada, esta práctica no se ha estudiado suficientemente.Como se ha expuesto en el cap. 3 (Antidepresivos), los ADT, los ISRS yla venlafaxina tienen un riesgo menor y, probablemente, son como míni-mo tan eficaces como los antipsicóticos. Éstos deben utilizarse sólo paraestados ansiosos cuando no se han obtenido los resultados esperadoscon fármacos más apropiados.

Una situación en la que puede ser particularmente útil administrar unantipsicótico para tratar un trastorno de ansiedad es la de los pacientesque presentan trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) y personalidad es-quizotípica o esquizofrenia. Se dispone de informes que indican que, enesos casos, la respuesta de los pacientes con TOC a los fármacos con-vencionales o las terapias de conducta es débil o inexistente. Se ha indi-cado también que algunos pacientes responden favorablemente a la adi-ción de risperidona o un antipsicótico típico a su tratamiento, pero lasituación es todavía confusa. Algunos pacientes esquizofrénicos puedenpresentar síntomas de TOC cuando toman antipsicóticos, tal vez debidoal antagonismo 5-HT2. Por otro lado, con el uso coadyuvante de pimozi-da y otros antipsicóticos se reducen considerablemente los tics asociadosal TOC y el síndrome de Gilles de la Tourette, y la adición de olanzapina orisperidona al tratamiento con un ISRS ha sido beneficiosa para algunos

Manual dePSICOFARMACOLOGÍA CLÍNICA

194

COMPAG 4 31/3/05 12:33 Página 194

ANTIPSICÓTICOS

pacientes con TOC. Según los datos disponibles, la risperidona es elmejor fármaco potenciador del tratamiento del TOC, mientras que la olan-zapina ha reducido los síntomas de TOC en algunos casos y en otros losha exacerbado (Koran y cols., 2000; Mottard y De la Sablonnière, 1999;Weiss y cols., 1999).

Nuestro equipo ha usado ocasionalmente antipsicóticos atípicos paratratar a pacientes con trastorno de angustia. Ya se ha informado de la uti-lidad de la olanzapina para esta indicación, y tenemos constancia depacientes que no conseguían tolerar un ISRS o la venlafaxina ni respon-dían a estos fármacos cuyos síntomas de angustia disminuyeron duran-te la monoterapia con olanzapina (Mandalos y Szarek, 1999). Sin embar-go, sólo debe considerarse el uso de olanzapina u otros antipsicóticosatípicos cuando fallen otros fármacos.

Hace ya un tiempo considerable que se administran antipsicóticosatípicos a pacientes con trastorno por estrés postraumático (TEPT). Sinembargo, no hay pruebas de que contribuyan excesivamente a reducirlos principales síntomas de este trastorno como las ideas intrusas y lahipervigilancia. Con todo, los antipsicóticos pueden ser útiles como co-adyuvantes para el tratamiento de la agitación, la agresividad, la ansiedady las alteraciones del sueño de algunos pacientes. La risperidona es elfármaco atípico cuya aplicación en el tratamiento del TEPT está más bienestudiada, y a menudo se utiliza como fármaco coadyuvante a dosis de1 a 3 mg/día, en combinación con un antidepresivo o un estabilizadordel estado de ánimo (Monnelly y Ciraulo, 1999).

Trastornos de la personalidad

Algunos estudios sobre el uso de antipsicóticos en el tratamiento deltrastorno límite de la personalidad (TLP) o el trastorno esquizotípico de lapersonalidad han demostrado que proporcionan beneficios cuando seadministran a dosis bajas. Por otro lado, en el único ensayo publicadosobre la fase de continuación del tratamiento del TLP con antipsicóticos,las dosis bajas de haloperidol no fueron más eficaces que el placebo(Cornelius y cols., 1993). Los estudios disponibles abarcan un período desólo algunos meses y han utilizado haloperidol, tiotixeno, tioridazina, tri-fluoperazina, clozapina y flupentixol depot (un estudio por cada fármaco).

195

COMPAG 4 31/3/05 12:33 Página 195

Una interpretación lógica de estos resultados es que los antipsicóti-cos tienen un efecto estabilizador sobre la irritabilidad, la labilidad delestado de ánimo y la impulsividad, y que disminuyen la ansiedad. Estosfármacos pueden ser de utilidad en las etapas iniciales de un programade tratamiento más amplio para pacientes con TLP. No obstante, debi-do al riesgo de discinesia, el tratamiento prolongado (es decir, superiora 6 meses) con un antipsicótico típico sólo debe llevarse a cabo si tantoel paciente como el médico tienen la certeza de que proporciona unbeneficio importante. Una vez más, es absolutamente necesario justificarel uso del neuroléptico al principio del tratamiento y, periódicamente, enetapas posteriores del mismo.

No se ha estudiado suficientemente el uso de antipsicóticos atípicosen el tratamiento de enfermos de TLP, pero todo parece indicar que pue-den constituir una buena alternativa a los antipsicóticos clásicos. Algunosdatos muestran que la risperidona y la clozapina son útiles para el trata-miento de las conductas de automutilación y agresividad de estospacientes (Benedetti y cols., 1998; Chengappa y cols., 1999; Franken-burg y Zanarini, 1993). La risperidona también controla con eficaciadichos síntomas en pacientes con TLP (Khouzam, 1997; Szigethy, 1997).Aunque hay pocos datos acerca del uso de olanzapina para el tratamien-to del TLP, hemos comprobado que es un buen coadyuvante parapacientes con este trastorno, pues reduce la inestabilidad afectiva y laautoagresividad y, tal vez, potencia los efectos antidepresivos de losISRS. Probablemente, es tan eficaz como la risperidona o la clozapina yno presenta ni los SEP de la primera ni los efectos secundarios de lasegunda. Sin embargo, muchos pacientes con TLP que presentan consi-derables problemas de identidad se quejan de que aumentan de pesodebido al tratamiento con olanzapina. La ziprasidona puede acabar sien-do una buena alternativa en estos casos, gracias a que el tratamiento pro-longado es menos perjudicial y también a sus efectos de estabilización yelevación del estado de ánimo.

Otros trastornos

Los antipsicóticos se emplean ampliamente para tratar trastornosorgánicos en los que el paciente presenta agitación, como el estado

Manual dePSICOFARMACOLOGÍA CLÍNICA

196

COMPAG 4 31/3/05 12:33 Página 196

ANTIPSICÓTICOS

confusional, la demencia senil y el retraso mental, aunque no se hademostrado, en general, que sean realmente eficaces. A veces, debidoa sus efectos secundarios, son incluso perjudiciales, y su uso es estric-tamente empírico; es decir, se utilizan sólo cuando aportan algún be-neficio (v. cap. 12). Cuando se trata de enfermedades como la depre-sión, los trastornos de la personalidad, la ansiedad y el síndrome orgá-nico cerebral, en las que no se ha demostrado suficientemente la eficaciade los antipsicóticos, es recomendable emplear antes otro tipo de tra-tamiento farmacológico o incluso ninguno en absoluto. El uso de los anti-psicóticos nunca debe ser sistemático y sus efectos y eficacia en cadapaciente deben estar siempre documentados con todo detalle en laanamnesis.

Desde que se dispuso de los antipsicóticos atípicos, éstos se han veni-do empleando de forma creciente para tratar la demencia. Varios estudiosdoble ciego han demostrado la utilidad de la risperidona en el tratamien-to de la agitación y los trastornos de la conducta (De Deyn y cols., 1999;Katz y cols., 1999). Las dosis bajas de risperidona (1 mg/día) son comomínimo tan eficaces como 1 mg de haloperidol y son más bien toleradaspor los pacientes ancianos con demencia. Se dispone de informespreliminares que adjudican un papel semejante a la olanzapina en el tra-tamiento de la agitación y la psicosis asociadas a la enfermedad deAlzheimer (Stoppe y cols., 1999; Wolfgang, 1999). Hemos comprobadoque la administración de entre 2,5 y 5 mg de olanzapina al acostarse esfrecuentemente útil para tratar la agitación y el insomnio de pacientes condemencia. En nuestra opinión, este fármaco no es tan eficaz cuando seadministra para obtener una reducción rápida de la agitación según lapauta necesaria.

ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS

Clozapina

En el momento en que se edita esta cuarta edición del manual secumplen 10 años de la aprobación en Estados Unidos de la clozapina(Clozaril) para el tratamiento de pacientes con esquizofrenia resistente altratamiento o de pacientes que no consiguen tolerar los efectos secun-

197

COMPAG 4 31/3/05 12:33 Página 197

Manual dePSICOFARMACOLOGÍA CLÍNICA

198

Antipsicóticos atípicos (antagonistas dopaminérgicos-serotoninérgicos):perspectiva general

Eficacia Esquizofrenia (aprobados por la FDA)Esquizofrenia resistente al tratamiento (clozapina)Manía (olanzapina aprobada por la FDA)Depresión/ansiedad/agitación (eficacia demostrada,

pero no han sido aprobados por la FDA para estasindicaciones)

Efectos Aumento de pesosecundarios Sedación

AcatisiaHipotensión ortostáticaMareos↑ TriglicéridosSEP, SNM (raro)Agranulocitosis (clozapina) (rara)Convulsiones (clozapina)

Seguridad en Convulsiones con sobredosis de clozapina. Depresión sobredosis respiratoria en combinación con otros depresores

del SNC. Alteraciones del intervalo QT. Deberealizarse un lavado gástrico y controlar los signosvitales

Posología y Clozapina: 12,5-25 mg; después se añaden 25-50 mg administración cada semana, según pautas y según se necesite

y tolere, hasta los 300-600 mg/díaRisperidona: dos tomas diarias de 0,5-1 mg a 3 mg

hacia el final de la primera semana, según se tolereOlanzapina: 2,5-5 mg justo antes de acostarse; se añaden

5 mg cada semana, hasta los 20 mg antes de acostarseQuetiapina: dos tomas diarias de 25 mg; se aumenta

la dosis total diaria en 50 mg, según se necesitey tolere, hasta los 300-600 mg/día

Ziprasidona: 20 mg diarios o dos veces al día; se añaden 20-40 mg cada semana, hasta una dosis máximade 80 mg dos veces al día

Aripiprazol: 15 mg todos los días; se añaden 30 mg/día al cabo de 1 semana

Beneficios totales en 4 semanas-6 meses

(Continúa)

COMPAG 4 31/3/05 12:33 Página 198

ANTIPSICÓTICOS

darios de los neurolépticos clásicos. La clozapina constituye, en variosaspectos, el avance más importante en el tratamiento de la esquizofreniadesde el descubrimiento de la clorpromazina. Es cierto que no está exen-ta de problemas y riesgos, que no es eficaz en todos los casos y que lospacientes que la toman no consiguen alcanzar un estado de salud total-mente satisfactorio, pero hasta el momento es el único antipsicótico parael que se ha demostrado claramente en estudios controlados que es máseficaz que los antiguos neurolépticos típicos. Por tanto, hoy en día es elúnico antipsicótico que no causa prácticamente síndrome parkinsonianoo distonía y con el que el riesgo de discinesia tardía es aparentementeescaso.

En Europa, la clozapina se viene empleando en el contexto clínicodesde hace más de 30 años. Fue retirada del uso general a mediados dela década de 1970, después de que varios pacientes fallecieran comoconsecuencia de agranulocitosis en Finlandia. Posteriormente, no se haencontrado ningún antipsicótico con propiedades semejantes, tal vezporque la clozapina posee una mezcla singular de efectos farmacológi-cos: actúa más sobre los receptores D1 que sobre los D2, sus efectossobre los sistemas dopaminérgicos corticales y límbicos son mayores

199

Antipsicóticos atípicos (antagonistas dopaminérgicos-serotoninérgicos):perspectiva general (cont.)

Interrupción Rebote colinérgico débil, recidiva rápidadel tratamiento La reducción debe ser tan lenta como el aumento

Interacciones Fluvoxamina (inhibidores 1A2): ↑ concentraciones farmacológicas farmacológicas de antipsicóticos atípicos

EtOH: ↑ sedación y ortostasisAntihipertensivos: pueden ↑ ortostasisCarbamazepina: ↓ concentraciones séricas de olanzapi-

na; contraindicada con clozapinaDepresores SNC: ↑ sedación

EtOH, etanol; FDA, Food and Drug Administration de Estados Unidos; SEP, sínto-mas extrapiramidales; SNC, sistema nervioso central; SNM, síndrome neurolépticomaligno.

COMPAG 4 31/3/05 12:33 Página 199

que sobre los ganglios basales, y su actividad serotoninérgica (5-HT2),histamínica y bloqueante β-adrenérgica es mayor que la del resto deneurolépticos disponibles. Tras estudiar los resultados de los ensayosmulticéntricos iniciales (anteriores a 1978), que muestran que la clozapi-na es más eficaz que el haloperidol o la clorpromazina, el laboratorioSandoz comercializó de nuevo el fármaco en algunos países europeos,con ciertas restricciones. En Estados Unidos, la FDA insistió en que secomprobase que la clozapina podía tratar con eficacia la esquizofreniaresistente a otros tratamientos. Esto se demostró en un ensayo realizadopor Kane y cols. (1988), que incluyó a pacientes esquizofrénicos cróni-cos que no habían respondido a un mínimo de tres neurolépticos efica-ces y en los que no habían presentado remisiones en un período de5 años. Aproximadamente un tercio de los pacientes mejoró despuésde tomar clozapina durante 4 semanas, en comparación con el 2 % quelo hicieron tras tomar clorpromazina durante el mismo período (Kane ycols., 1988).

La clozapina se distingue de los antipsicóticos típicos en que reducelos síntomas negativos (p. ej., el retraimiento y la falta de motivación).Sigue discutiéndose si los neurolépticos típicos causan síntomas nega-tivos o si estos síntomas son parte integrante de la esquizofrenia. La clo-zapina claramente los reduce, al igual que el resto de antipsicóticos atí-picos.

Debido al riesgo de agranulocitosis, que afecta al 1,2 % de lospacientes tratados en Estados Unidos, la clozapina se comercializa eneste país bajo condiciones especiales: cualquier paciente que empiece atomar el fármaco debe registrarse en un banco de datos nacional, elClozaril Patient Management System, y tanto el médico como la farmaciase responsabilizan de realizar semanalmente recuentos leucocitarios delpaciente, prácticamente durante el resto de su vida. Con ocasión de laextracción de sangre, se dispensan las dosis semanales de clozapina.Estas precauciones encarecen considerablemente un tratamiento que,de por sí, no es barato: el precio anual de los comprimidos propiamen-te dichos es prácticamente el mismo que dosis comparables de risperi-dona (400 mg de clozapina frente a 6 mg de risperidona). La apariciónde un genérico de la clozapina redujo considerablemente el gasto encomprimidos. Sin embargo, como el inicio de la agranulocitosis esimprevisible ——algunos pacientes presentan reducciones lentas y cons-

Manual dePSICOFARMACOLOGÍA CLÍNICA

200

COMPAG 4 31/3/05 12:33 Página 200

ANTIPSICÓTICOS

tantes en el recuento leucocitario, mientras que, en otros, la agranuloci-tosis aparece tras una caída brusca de leucocitos——, el objetivo es detec-tar rápidamente todos los casos nuevos y tomar de inmediato las medi-das necesarias para evitar las muertes observadas en Europa antes deque se conociese este efecto adverso. También en Estados Unidos falle-cieron algunos pacientes a los que se realizaban controles semanales. Laagranulocitosis asociada al uso de clozapina se considera una reacciónautoinmune, no un efecto tóxico directo sobre la médula ósea, y no de-pende de la dosis. Muchos casos se presentan del segundo al cuartomes de tratamiento, pero algunas reacciones ocurren más tarde, incluso18 meses después de su inicio. Los pacientes que han presentado esteefecto secundario lo presentan de nuevo en cuanto se reinstaura el tra-tamiento.

La clozapina está disponible en comprimidos ranurados de 25 y de100 mg. Aunque la dosis inicial es de 25 mg y se toma al acostarse, ellaboratorio fabricante recomienda la administración dos veces al día. Detodos modos, muchos pacientes acaban tomando la totalidad de la dosisal acostarse. El ajuste posológico debe realizarse de forma lenta y conprecaución. Debe pasarse de 25 mg/día a 200 mg/día en el transcursode las primeras 2 a 3 semanas de tratamiento; a continuación, puedemantenerse esta dosis durante algunas semanas, con incrementos adi-cionales si el paciente los tolera. Muchos pacientes responden bien adosis de entre 300 y 500 mg/día. Si los beneficios terapéuticos no sonevidentes, puede aumentarse gradualmente hasta 900 mg/día. Sin em-bargo, debido a que el fármaco ocasiona crisis tónico-clónicas generali-zadas con bastante frecuencia (cerca del 15 % de los pacientes), si ladosis es superior a 550 mg/día es recomendable añadir anticonvulsivosal tratamiento. En el Hospital McLean se ha empleado fenitoína o valpro-ato con este fin, a dosis anticonvulsivos normales.

La sedación es un efecto secundario importante que limita losaumentos de la dosis. Muchos pacientes llegan a presentar tolerancia,aunque no todos. Al principio del tratamiento pueden aparecer tambiénefectos secundarios cardiovasculares, como la hipotensión ortostáticagrave y una taquicardia pronunciada (hasta 130-140 ppm). Este tipo deefectos secundarios obligan a que los incrementos de la dosis sean muylentos y, en ocasiones, a la administración de fármacos que los contra-rresten. Algunos pacientes presentan un desagradable malestar gástrico y

201

COMPAG 4 31/3/05 12:33 Página 201

síntomas gripales al inicio del tratamiento y se niegan a seguir tomando elfármaco. También puede aparecer fiebre (en torno de 38 ºC) de ori-gen yatrógeno al empezar a tomar el fármaco, pero es pasajera y no tie-ne consecuencias graves. Es preciso realizar hemogramas, pero en nues-tra experiencia con más de 300 pacientes, siempre fueron normales oelevados. La hipersalivación nocturna es habitual, según puede detectar-se por las marcas de humedad en la almohada; la clonidina puede ser útilpara combatir este efecto. Ocasionalmente, los pacientes presentan enu-resis.

Aunque el laboratorio fabricante insiste en recomendar la interrup-ción de cualquier tratamiento con neurolépticos antes de iniciar el declozapina, es difícil seguir este consejo con muchos pacientes psicóticos.Casi siempre añadimos dosis bajas de clozapina a un tratamiento antip-sicótico ya instaurado y, a continuación, reducimos gradualmente ladosis del antipsicótico anterior cuando se han alcanzado dosis de clo-zapina de 200 mg/día. Hemos combinado la clozapina, en general sinincidentes, con benzodiazepinas, litio, ácido valproico, antidepresivos tri-cíclicos (ADT), trazodona, fluoxetina e incluso con TEC. Las concentra-ciones de clozapina de algunos pacientes que la combinan con ISRSpueden ser elevadas, y también puede aparecer sedación. Recomen-damos comprobar periódicamente las concentraciones de clozapina du-rante la administración concomitante. La fluvoxamina puede ser parti-cularmente problemática, debido a que inhibe con mayor potencia laisoenzima 1A2 del citocromo P450. Ya hemos visto varios casos de sín-drome neuroléptico maligno (SNM) durante el tratamiento con clozapi-na, especialmente con el uso concomitante de litio. Como se ha expues-to, el litio predispone en ocasiones al SNM. El SNM asociado a cloza-pina puede ser atípico y no se caracteriza por la rigidez, la fiebre y laselevaciones de la creatín-fosfocinasa observadas con los antipsicóticosclásicos. Las manifestaciones iniciales del SNM en pacientes tratadoscon clozapina son estado confusional, inestabilidad autónoma y SEP másleves (Hasan y Buckley, 1998; Karagianis y cols., 1999). Está contraindi-cado en estos casos cualquier fármaco que pueda causar agranulocito-sis, como por ejemplo la carbamazepina.

El pronóstico de la enfermedad durante el tratamiento con clozapinaes imprevisible. Los pacientes que muestran mejorías sustanciales de lossíntomas psicóticos pueden hacerlo en las primeras semanas del trata-

Manual dePSICOFARMACOLOGÍA CLÍNICA

202

COMPAG 4 31/3/05 12:33 Página 202

ANTIPSICÓTICOS

miento o más tarde, incluso de 3 a 6 meses después. En algunos pacien-tes (en un tercio o más según nuestra experiencia), las mejorías son pro-nunciadas, aunque pueden estar acompañadas de síntomas psicóticosresiduales. Los pacientes esquizoafectivos pueden presentar mejoríasmás completas que los esquizofrénicos, aunque también presentanmejores remisiones antes del tratamiento con clozapina. Los pacientespsicóticos y no psicóticos con manía resistente al tratamiento tambiénsuelen responder a la clozapina. El tratamiento durante 1 año o más conel fármaco puede proporcionar beneficios graduales y continuos. Inclusoen los pacientes psicóticos en los que se observan pocos beneficiospuede disminuir la ira impulsiva, la violencia y la tendencia a la discusión,y no observarse acatisia, síndrome parkinsoniano ni acinesia, síntomastodos ellos que pueden resultar muy perturbadores. En el HospitalMcLean continúa administrándose clozapina a muchos de estos pacien-tes porque reduce la angustia con relación a los síntomas y facilita muchoel control del paciente, pese a que siga presentando claros síntomas psi-cóticos.

Inicialmente, el tratamiento con clozapina puede no alterar la disci-nesia tardía, pero a menudo ésta va disminuyendo con el tiempo hastacasi desaparecer. La mejoría de algunos pacientes se produce en segui-da, mientras que otros sólo mejoran muy lentamente. Se desconoce si laclozapina ayuda a contrarrestar la discinesia o si simplemente ésta vadesapareciendo del modo que lo haría cuando se interrumpe el trata-miento con antipsicóticos.

Tampoco se sabe si la terapia de mantenimiento con clozapina puedeocasionar efectos secundarios a largo plazo, si bien en Estados Unidosvarios pacientes vienen tomando el fármaco de forma continuada desdehace más de 20 años sin presentarlos (ni siquiera discinesia tardía). Lamayoría de los pacientes gana peso durante el tratamiento prolongadocon clozapina, aunque algunos pierden un poco. Sigue discutiéndose sila clozapina puede causar diabetes y cetoacidosis. Se han notificado yadiversos casos, pero no se ha dilucidado si se debieron a los efectos delfármaco.

El principal problema del seguimiento durante el tratamiento prolon-gado con clozapina es la necesidad de prestar atención a las posiblesdisminuciones del recuento leucocitario. Nuestra experiencia nos dictaque en un buen número de pacientes se registran regularmente ——o de

203

COMPAG 4 31/3/05 12:33 Página 203

forma ocasional, durante algunas semanas—— recuentos leucocitarios deentre 3.000 y 4.200 células/mm3. En otros casos, las reducciones sonmuy acusadas, por ejemplo, de 8.000 a 5.000 células/mm3 de una se-mana a la siguiente. Cuando el tratamiento con clozapina es beneficiosopara el paciente o cuando no se ha prolongado un tiempo suficien-te para poder saber con certeza si va a serlo, realizaremos hemogramascompletos dos veces por semana hasta que el recuento se eleve de nue-vo. También puede ser adecuado realizar varios hemogramas completoscon periodicidad semanal antes de iniciar el tratamiento con clozapina;de esta forma puede identificarse a los pacientes cuyos recuentos po-drían ser bajos incluso sin tomar el fármaco. Cuando estos niveles bajosde leucocitos son una característica conocida del paciente, hay menosmotivo para preocuparse. En cualquier caso, si la agranulocitosis es evi-dente o el recuento es inferior a 3.000 células/mm3, es preciso inte-rrumpir el tratamiento.

Cuando se evalúe a un paciente que no responda al tratamiento conclozapina y haya dejado de tomarla debido a la leucopenia que ocasiona,es necesario saber exactamente qué ha ocurrido. En ocasiones, losmédicos retiran el tratamiento con clozapina porque el recuento leuco-citario ha sido temporalmente bajo (de 3.000 a 3.999 células/mm3). Sinembargo, estos pacientes nunca llegaron a presentar agranulocitosis, y amenudo responden a un segundo período de tratamiento con clozapinasin que aparezca este efecto secundario. En casos complejos, puede serútil consultar a otros profesionales antes de reiniciar el tratamiento conclozapina. En nuestra opinión, la clozapina puede ser útil para tratar atodos los pacientes que necesitan tomar antipsicóticos y no respondena otros neurolépticos, así como a los que presentan discinesia tardía oSEP graves y difíciles de tratar, especialmente acatisia.

Si se suma el gasto que supone realizar semanalmente los recuentosleucocitarios al del propio fármaco, el coste del tratamiento es relativa-mente alto. Sin embargo, en Estados Unidos los programas Medicaid,Medicare o los seguros de enfermedad privados pueden cubrirlo enparte o en su totalidad; ya se ha determinado la relación coste-beneficiopara pacientes en instituciones sanitarias públicas o privadas, y los resul-tados indican que el uso de clozapina es rentable. En la actualidad,muchos programas comunitarios de salud mental están utilizando enEstados Unidos clozapina genérica, lo que representa un ahorro consi-

Manual dePSICOFARMACOLOGÍA CLÍNICA

204

COMPAG 4 31/3/05 12:33 Página 204

ANTIPSICÓTICOS

derable respecto a la marca comercial. Hay una variabilidad sustancialentre los distintos estados estadounidenses en cuanto a las políticas desus instituciones psiquiátricas y la aplicación de los programas Medicaid,en el sentido de que tanto se recomienda como se desaconseja la utili-zación de clozapina.

Risperidona

La risperidona (Risperdal) fue el primer antipsicótico atípico que apa-reció en Estados Unidos después de que se aprobara el uso médico gene-ral de clozapina. Se trata de un fármaco que ejerce un antagonismo D2relativamente mayor que D1, y que tiene también efectos antagonistassobre los receptores 5-HT2 y, posiblemente, los 5-HT1. Varios estudiosdoble ciego en los que colaboraron distintos equipos han documentadola eficacia aparente de la risperidona en el tratamiento de pacientes esqui-zofrénicos y su singular relación dosis-respuesta: 6 mg/día son más efi-caces y ocasionan menos efectos secundarios que las dosis mayores,mientras que 2 mg/día son ineficaces. La dosis de 6 mg (dos tomas dia-rias de 3 mg) es como mínimo tan eficaz como 20 mg de haloperidol. Sinembargo, los datos de los estudios doble ciego relativos a los efectossecundarios son engañosos. Aunque la risperidona no parece inducir SEPexcesivos en comparación con el placebo, en ambos casos los SEP sonmayores que lo que cabría esperar. Además, para que los ensayos fueranmás realistas deberían comparar la administración de 3-6 mg de risperi-dona con la de 3,5-7,0 mg de haloperidol, pues éstas son las concentra-ciones a las que estos fármacos bloquean los receptores D2 con una efi-ciencia del 60 % al 80 %. Con estas dosis menores, no queda claro si larisperidona es más ventajosa que el haloperidol respecto a la frecuenciade SEP.

En estudios doble ciego relativamente cortos con pacientes sanos entratamiento sólo con risperidona, la dosis se aumentó de 1 mg dos vecesal día a 2 mg y luego a 3 mg dos veces al día en el transcurso de variosdías, sin que se presentasen efectos adversos. En la práctica clínicapuede ser necesario realizar estos incrementos más lentamente. En elHospital McLean, la risperidona era considerada el fármaco idóneo comotratamiento de primera elección para pacientes psicóticos, hasta que em-

205

COMPAG 4 31/3/05 12:33 Página 205

pezaron a presentarse efectos secundarios problemáticos: SEP, hipoten-sión ortostática, agitación y sedación excesiva, entre otros. La ortostasisha sido particularmente perjudicial para algunos pacientes y ocasional-mente da lugar a síncopes y caídas. De acuerdo con nuestra experiencia,las distonías son un poco más infrecuentes con la risperidona que con losantipsicóticos clásicos. Sin embargo, durante el tratamiento con risperi-dona son frecuentes la bradicinesia y la acatisia. Algunos de estos even-tos adversos podrían haberse evitado si la dosis se hubiera elevado máslentamente o si se hubiese prestado una atención mayor a las interaccio-nes farmacocinéticas con otros fármacos, especialmente con los ISRS.Hemos visto que la combinación de un ISRS con risperidona puedepotenciar los efectos secundarios ortostáticos del fármaco. Por otro lado,la risperidona parece elevar en mayor grado las concentraciones de pro-lactina que la olanzapina. En general, las expectativas respecto al trata-miento con risperidona han disminuido un poco en Estados Unidos, aun-que el fármaco sigue usándose habitualmente en este país.

Otro aspecto que debe tenerse en cuenta es que la proporción depacientes que evolucionan claramente mejor tomando risperidona queneurolépticos típicos es mucho menor que la que se observa con el tra-tamiento con clozapina. En nuestra opinión, todavía se desconoce la me-jor forma de utilizar terapéuticamente la risperidona. Parece sensato em-pezar con una dosis baja e ir aumentándola siempre lentamente, y parapacientes ancianos o que tomen tratamientos concomitantes iniciar eltratamiento con dosis muy bajas e incrementarlas mucho más paulati-namente. Con los pacientes ancianos, es recomendable empezar con0,5 mg una o dos veces al día y aumentar esta dosis lentamente; nos-otros tendemos a mantenerla por debajo de 1 o 2 mg/día durante lasprimeras 2 semanas para prevenir los efectos secundarios.

La clozapina siempre se ha considerado mucho mejor que los neu-rolépticos más antiguos. De la risperidona puede decirse que es un halo-peridol mejorado: es igual de eficaz pero tiene menos efectos secunda-rios que los normalmente asociados al haloperidol, siempre que se man-tenga razonablemente baja. Nuestra impresión es que los médicos queprueban a sustituir la clozapina por la risperidona no quedan satisfechoscon los resultados obtenidos. Sin embargo, al menos un estudio indicóque, en un período de 1 año, la risperidona fue tan eficaz como la clo-zapina y mucho mejor tolerada (Azorin y cols., 2001).

Manual dePSICOFARMACOLOGÍA CLÍNICA

206

COMPAG 4 31/3/05 12:33 Página 206

ANTIPSICÓTICOS

Cuando es necesario aumentar la dosis de risperidona porque elpaciente no mejora con la rapidez que marcan los patrones del hospitalo la institución sanitaria donde es atendido, el fármaco pierde sus pro-piedades terapéuticas. El tratamiento con risperidona puede ser más efi-caz para la depresión de pacientes psicóticos afectivos y tiene un riesgomayor de manía, mientras que la clozapina es más eficaz en estadosmaniformes y puede ser eficaz para tratar la depresión.

Si se utiliza con buen sentido clínico, la risperidona puede acabarsiendo el antipsicótico de primera elección idóneo, pues controla mejortanto los síntomas positivos como los negativos y causa menos discine-sia tardía y SNM. Sin embargo, no conocemos ningún artículo que pro-porcione pautas concluyentes a los médicos en cuanto a la mejor mane-ra de utilizarla y evitar los efectos adversos. Por último, cabe mencionaralgunas consideraciones con respecto del uso de risperidona:

1. Al sustituir un neuroléptico más antiguo (o clozapina) por risperido-na, no debe interrumpirse la administración del primero, sino esperar2 semanas y después empezar el tratamiento con risperidona. Lo con-veniente para disminuir la posibilidad de recidiva es ir introduciendolentamente el nuevo fármaco al tiempo que se retira el anterior.

2. La adición de risperidona al tratamiento con clozapina ya se ha reali-zado con buenos resultados, especialmente cuando el paciente norespondía por completo y/o presentaba una sedación excesiva conclozapina sola.

3. Las dosis de 6 mg/día o menos tienden a prevenir los SEP mejor quelas dosis mayores.

Olanzapina

La olanzapina (Zyprexa) apareció en el mercado estadounidense en1996. Al igual que otros antipsicóticos atípicos, tiene un afinidad muchomayor por los receptores 5-HT2 que por los D2. La afinidad de la olanza-pina por los receptores es menor que la de la clozapina, que tiene unperfil de unión a receptores muy amplio, y mayor que la de la risperido-na, cuya unión a receptores es más limitada. Como la clozapina, la olan-zapina es un antagonista de los receptores dopaminérgicos (D1-D4) y del

207

COMPAG 4 31/3/05 12:33 Página 207

receptor 5-HT2. Además, es antihistamínica, anticolinérgica y bloquealos receptores α1-adrenérgicos. Es metabolizada principalmente por laisoenzima 1A2 del citocromo P450 y, en menor grado, por la 2D6. Laolanzapina es como mínimo tan eficaz como el haloperidol para el tra-tamiento agudo de la esquizofrenia, y puede ser superior a éste en lamejoría de los síntomas negativos, la depresión y las tendencias suicidasconcomitantes, así como de la cognición. Además, en estudios de pre-comercialización, la administración de 10-20 mg/día de olanzapina diolugar a mejorías significativas de los síntomas positivos como los delirios,las alucinaciones y los trastornos del pensamiento.

En la actualidad se estudian los efectos del fármaco sobre otros tras-tornos. Al parecer, es útil para tratar los trastornos del estado de ánimoy ya ha sido aprobada por la FDA para tratar la manía aguda. Varios estu-dios indican que la olanzapina es más eficaz que el placebo para estetrastorno. Sin embargo, algunos informes apuntan a que, al igual queotros antipsicóticos atípicos, puede inducir manía en algunos pacientes.Recientemente se ha aprobado el uso de olanzapina para el tratamientoagudo de la agitación en varios trastornos.

Algunos informes de casos indican que la olanzapina puede ser efi-caz como monoterapia para la depresión psicótica; parece lógico que unfármaco con propiedades antipsicóticas y que, además, eleva el estadode ánimo sea útil para tratar la depresión delirante. Los resultados de unamplio estudio doble ciego reciente indican que la combinación de olan-zapina y fluoxetina es significativamente más eficaz que el placebo enel tratamiento de este trastorno (Tollefson, 2001). La monoterapia conolanzapina fue también más eficaz que el placebo, pero la diferencia nofue estadísticamente significativa. El índice relativamente alto de abando-no del tratamiento pudo haber disminuido la capacidad de detectar estasdiferencias.

Cada vez son más numerosas las pruebas de que la olanzapina pro-porciona ventajas evidentes respecto a los fármacos tradicionales en eltratamiento del trastorno esquizoafectivo. Gracias a la estabilización y laestimulación del estado de ánimo que proporciona, la olanzapina puedeconvertirse en un tratamiento más sencillo y menos tóxico del trastornoesquizoafectivo que la combinación de un antipsicótico convencionalcon un estabilizador del estado de ánimo o un antidepresivo. Por último,según se ha expuesto anteriormente, también se dispone de pruebas de

Manual dePSICOFARMACOLOGÍA CLÍNICA

208

COMPAG 4 31/3/05 12:33 Página 208

ANTIPSICÓTICOS

que la olanzapina puede ser un buen coadyuvante o potenciador del tra-tamiento de la depresión unipolar.

Todavía no se ha estudiado si la olanzapina es tan útil como la cloza-pina para tratar la esquizofrenia resistente al tratamiento. La olanzapinaes un fármaco bastante «sucio», en el sentido de que afecta a varios sis-temas neurotransmisores, pero no tanto como la clozapina. Esta carac-terística de la clozapina es un inconveniente, ya que ocasiona más efec-tos secundarios, pero también puede ser importante para aumentar laeficacia del fármaco en casos difíciles. Los ensayos que han compara-do la olanzapina y la risperidona indican que, probablemente, son igualde eficaces, pero que difieren en cuanto a sus perfiles de efectos secun-darios. La olanzapina se asocia más al aumento de peso y la sedación,mientras que con la risperidona las concentraciones de prolactina au-mentan con mayor frecuencia y los SEP son más habituales. A pesar deque la olanzapina es más «sucia» que la risperidona, es muy bien tolera-da por los pacientes. Una ventaja clara de la olanzapina sobre los antip-sicóticos típicos como el haloperidol es que el tratamiento se asocia enmenor grado a SEP. El único de estos síntomas del que puede afirmarseque aparece con mayor frecuencia que con el placebo es la acatisia, y suincidencia aumenta con la dosis. Como mínimo el 10 % de los pacientespresentan acatisia en períodos agudos de 6 semanas de tratamiento conentre 10 y 15 mg/día. Hemos comprobado que la administración de doso tres tomas diarias de 10 mg de propranolol puede ayudar a preve-nir este efecto secundario. Pese a todo, algunos pacientes experimentanun aumento significativo de la hipotensión ortostática incluso tomandodosis bajas de β-bloqueantes, de modo que aconsejamos extremar lasprecauciones. Las reacciones distónicas y las discinesias son muy infre-cuentes con las dosis habituales de olanzapina. Con todo, los pacientesrefieren síntomas parkinsonianos más graves a medida que se aumentanlas dosis del fármaco, entre ellos una sensación de rigidez y lentitud.Cerca del 20 % de los pacientes refieren síntomas de tipo parkinsonianocon dosis superiores a 10 mg/día. En casos de síndrome parkinsonianopuede ser de gran utilidad la administración de fármacos anticolinérgi-cos.

La posibilidad de que aparezca discinesia tardía durante el trata-miento con olanzapina, pese a ser mucho menor que con los antipsi-cóticos típicos, no debe desdeñarse, como ocurre con la clozapina.

209

COMPAG 4 31/3/05 12:33 Página 209

Esta frecuencia es inferior al 0,5 % por año de tratamiento: de 10 a15 veces menor que la que se observa con haloperidol. Por nuestraparte, seguimos evaluando periódicamente a los pacientes en trata-miento con olanzapina para descartar los posibles signos de discine-sia tardía, y aconsejamos que este examen se lleve a cabo al menosuna vez al año.

El SNM durante el uso de olanzapina es infrecuente, pero no imposi-ble. Varios pacientes ya lo han presentado, entre ellos algunos que ya lohabían sufrido con anterioridad durante el tratamiento con antipsicóticostípicos. Nuestra limitada experiencia con el SNM en pacientes que tomanolanzapina indica que, como ocurre con la clozapina, las manifestacionesiniciales pueden ser atípicas, con menos SEP, y de menor gravedad quelas observadas con los antipsicóticos clásicos.

Entre el 5 % y el 10 % de los pacientes que toman dosis terapéuticasde olanzapina presentan efectos secundarios anticolinérgicos, comoestreñimiento y sequedad bucal. Al igual que la risperidona y la cloza-pina, la olanzapina ejerce un bloqueo α-adrenérgico, que tiene comoresultado un aumento dependiente de la dosis de la ortostasis y los ma-reos. Recomendamos tomar periódicamente la presión arterial estandoel paciente de pie, especialmente la de pacientes de edad más avanzadao con antecedentes de hipotensión ortostática. Las medias elásticas pue-den ser de utilidad para los pacientes ancianos. A pesar de todo, estosefectos son mucho menos pronunciados que los asociados al tratamien-to con clozapina.

Los efectos secundarios más problemáticos durante la administra-ción prolongada de olanzapina son el aumento de peso y la sedación.Como mínimo el 29 % de los pacientes ganan más de un 7 % de pesocorporal en un período de 6 semanas, y el aumento de peso mediodebido al uso prolongado del fármaco es de 5,4 kg (Allison y cols.,1999). Sin embargo, ya hemos tenido algunos pacientes que hanengordado 20 kg o más en un año. Estos aumentos tan acusados pue-den resultar angustiosos para muchos pacientes. Además, frecuente-mente están acompañados de alteraciones de las concentraciones san-guíneas de glucosa y triglicéridos, una razón de más para controlar elaumento de peso durante el tratamiento. Este efecto secundario pare-ce deberse al aumento del apetito, algo de lo que avisamos siempre anuestros pacientes cuando prescribimos el fármaco. Para limitar este

Manual dePSICOFARMACOLOGÍA CLÍNICA

210

COMPAG 4 31/3/05 12:33 Página 210

ANTIPSICÓTICOS

aumento puede ser de utilidad contar las calorías de la dieta o partici-par en grupos de autoayuda para el control de la dieta, como el pro-grama Weight Watchers en Estados Unidos, al igual que realizar deforma regular un ejercicio físico apropiado. Desde el punto de vista far-macológico, cabe considerar tres estrategias: en primer lugar, el to-piramato parece ser útil como inhibidor del apetito, a dosis de 50 a100 mg/día; en segundo lugar, el laboratorio Eli Lilly descubrió que laadministración de 600 mg/día de famotidina, un antagonista H2, limitahasta cierto punto el aumento de peso. Por último, los datos de mode-los animales indican que la amantadina también puede ayudar a perderel peso que se gana al tomar olanzapina. Los datos clínicos a este res-pecto son limitados.

La olanzapina puede tener un efecto muy sedante para muchospacientes, que deben tomarla al acostarse, si es posible. Cerca del 40 %de los pacientes refieren somnolencia diurna con dosis de 15 mg/día. Sise toma el fármaco con el estómago vacío cerca de 1 h antes de acos-tarse puede aumentarse la sedación nocturna y reducirse la somnolen-cia diurna.

No se han notificado casos de agranulocitosis, por lo que no es nece-sario realizar hemogramas del paciente. Sin embargo, algunos animalestratados con olanzapina han presentado neutropenia y anemia hemolíti-ca reversibles. Aproximadamente en el 2 % de los casos se detecta unaelevación significativa de las transaminasas hepáticas (hasta más del tri-ple del límite superior normal), mientras que en el 5 % o más de los pa-cientes las elevaciones son menos pronunciadas. No conocemos ningúncaso de problemas hepáticos graves asociados al tratamiento con olan-zapina, por lo que tampoco está indicado el control de las enzimas hepá-ticas.

La olanzapina parece ser bastante segura en sobredosis. Un pacientetomó la cantidad de fármaco necesaria para todo el mes (300 mg), sinefectos perjudiciales, aparte de somnolencia y un trastorno del habla con-sistente en arrastrar las palabras. Debido a que las sobredosis suelen serde varios fármacos y también de alcohol, puede producirse una sinergiaentre todos ellos, ocasionando una depresión intensa y grave del SNC.Por el momento, no se ha notificado ningún caso.

La dosis inicial habitual de olanzapina es de 2,5 a 5 mg/día, que sesuele aumentar hasta 10 mg/día durante la primera semana. Algunos

211

COMPAG 4 31/3/05 12:33 Página 211

pacientes se quejan de somnolencia y estreñimiento incluso con 5 mg/día.Muchos de ellos parten en dos los comprimidos, pese a que el labora-torio fabricante indica que al hacerlo se rompe la película que protegeal principio activo de los efectos oxidativos del ambiente, causando unapérdida de su potencia si no se toma el comprimido a las pocas horas.En Estados Unidos, la olanzapina está disponible en comprimidos de2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg y 20 mg. Algunos pacientes nece-sitan tomar la dosis máxima, que es de 20 mg/día, aunque sabemos dealgunos casos en los que se administraron dosis de 30-40 mg/día conresultados satisfactorios. Lieberman ha recogido una serie de casos depacientes que no respondían al tratamiento y que sólo lo hicieron condosis de entre 60 y 80 mg. Actualmente se está preparando un inyec-table intramuscular de acción prolongada del fármaco. Esta prepara-ción debe posibilitar la administración una vez al mes a pacientes queno cumplen el tratamiento.

Quetiapina

La quetiapina (Seroquel) apareció en el mercado estadounidense en1998. Al igual que la clozapina, tiene una baja afinidad por los recep-tores D1 y D2, pero relativamente alta por los D4 (Seeman y Tallerico,1999). Tanto la clozapina como la olanzapina y la quetiapina actúan mássobre la actividad dopaminérgica mesolímbica que sobre las vías nigro-estriadas, una característica que explica su baja propensión a producirSEP. Como ocurre con otros fármacos atípicos, la quetiapina parecetener gran afinidad por los receptores 5-HT2. Además, no tiene efectosanticolinérgicos o antihistamínicos significativos, pero, en un cierto gra-do, bloquea eficazmente los receptores α1-adrenérgicos. Una desventa-ja potencial de la preparación actual de quetiapina es su semivida muycorta (de apenas 2 a 3 h), que hace necesario administrarla como míni-mo dos veces al día. Con los pacientes que padecen psicosis crónicaesto puede representar un problema y causar incumplimientos del trata-miento. Actualmente se está preparando una formulación de liberaciónsostenida del fármaco.

Ya se ha estudiado la acción de la quetiapina con amplios grupos depacientes esquizofrénicos en comparación con el placebo, la clorproma-

Manual dePSICOFARMACOLOGÍA CLÍNICA

212

COMPAG 4 31/3/05 12:33 Página 212

ANTIPSICÓTICOS

zina y el haloperidol. En general, es más eficaz que el placebo y al menostanto como estos dos fármacos para el control de síntomas positivos(Gray, 1998). Al cabo de varias semanas de tratamiento, pueden mejo-rar también los síntomas negativos. Aunque al parecer es un antipsicóti-co generalmente eficaz y bien tolerado, no se ha estudiado ni comercia-lizado con el mismo interés que la risperidona o la olanzapina. Por estarazón, se utiliza en la actualidad con una frecuencia mucho menor queestos dos fármacos, aunque recientemente su uso está aumentando deforma significativa.

Como ocurre con otros antipsicóticos atípicos, hay algunos informesque indican que la quetiapina puede ser útil para tratar el trastorno bipo-lar (Ghaemi y Katzow, 1999). Se ha probado asimismo a utilizarla paratratar el autismo infantil, pero no es bien tolerada ni eficaz en este grupode edad. Están en marcha varios estudios con el fin de determinar la uti-lidad de la quetiapina en el tratamiento de la depresión psicótica y laagresividad impulsiva.

Comparada con el placebo, los efectos secundarios más comunes dela quetiapina son la somnolencia y los mareos. Puede producir hipoten-sión ortostática a aproximadamente el 7 % de los pacientes, y un 1 % pre-sentan síncope si se aumenta la dosis con demasiada rapidez. Con lospacientes ambulatorios, por tanto, solemos usar una dosis inicial de 25 a50 mg/día, que vamos aumentando en incrementos de 25 mg, con el finde alcanzar una dosis terapéutica superior a 400 mg/día al final de lasegunda semana de tratamiento. Con los pacientes hospitalizados, empe-zamos con dos tomas diarias de 25 mg y aumentamos la dosis más rápi-damente, hasta 50 mg dos veces al día, llegando hasta 400-800 mg/díaen torno al séptimo día de tratamiento con pacientes esquizofrénicos. Esrecomendable tomar diariamente la presión arterial ortostática si el ajusteposológico es rápido.

Al menos el 18 % de los pacientes que toman quetiapina en ensayosclínicos de 6 semanas de duración presentan somnolencia, pero segúnnuestros datos este porcentaje asciende hasta el 50 % con dosis supe-riores a 400 mg/día. Debido a que muchos pacientes esquizofrénicosnecesitan tomar dosis diarias totales superiores a 300 mg, la somnolen-cia puede ser problemática. Para prevenirla, puede tomarse la mayorparte de la dosis por la noche, dividiendo una dosis diaria total de400 mg en una toma de 100 mg por la mañana y otra de 300 mg por la

213

COMPAG 4 31/3/05 12:33 Página 213

noche. Esto funciona con muchos pacientes sin disminuir la eficacia delfármaco.

El aumento de peso asociado a la quetiapina es menor que el queocasionan la olanzapina y la clozapina y mayor que el observado con laziprasidona y la risperidona. Cerca de un cuarto de los pacientes pre-senta un aumento de más del 7 % del peso corporal en períodos de tra-tamiento de 3 a 6 semanas. Al igual que con otros antipsicóticos atípi-cos, las claves para el control del peso durante el tratamiento con que-tiapina son el seguimiento y el control de la ingestión de alimentos.

La preocupación respecto al riesgo de cataratas debidas al trata-miento con quetiapina es probablemente exagerada. No se dispone deningún indicio en humanos de la formación de cataratas que puedanasociarse claramente a la quetiapina, aunque sí se hayan producido enperros. Con todo, mientras la FDA no afirme lo contrario, es recomen-dable que los pacientes que toman quetiapina se sometan a un examencon lámpara de hendidura o a otro tipo de prueba cada 6 meses paradescartar la formación de catarata. En nuestra consulta, examinamos losojos de los pacientes mediante oftalmoscopio al cabo de 6 meses de ini-ciado el tratamiento, y les aconsejamos que acudan a un oftalmólogopara someterse a un examen con lámpara de hendidura cada año, cuan-do tenemos alguna duda tras realizar nuestro examen o cuando el pa-ciente se queja.

Un pequeño porcentaje de pacientes tratados con quetiapina pre-senta aumentos transitorios y asintomáticos de las enzimas hepáticas.Hasta el momento no se dispone de ningún informe de alteracioneshematológicas, pero se ha producido con frecuencia taquicardia sinusalreversible.

Los SEP no son habituales durante el tratamiento con quetiapina.Como ocurre con la olanzapina, se han notificado un número muy limi-tado de casos de discinesia tardía, aunque es probable que aumenten amedida que un número mayor de pacientes tome el fármaco durante perío-dos más prolongados. Aunque no se dispone de estimaciones claras dela frecuencia de discinesia tardía debida a la quetiapina, es poco probableque sea mayor que la que se observa con olanzapina (0,5 % por año).

El riesgo de complicaciones graves debidas a la sobredosificación dequetiapina es reducido. No conocemos ningún caso de muerte con so-bredosis de hasta 10 g.

Manual dePSICOFARMACOLOGÍA CLÍNICA

214

COMPAG 4 31/3/05 12:33 Página 214

ANTIPSICÓTICOS

En suma, la quetiapina es mucho menos utilizada que otros fármacosatípicos; su utilización se extenderá a medida que aumente la experien-cia con ésta.

Ziprasidona

En 2000 apareció en el mercado estadounidense la ziprasidona(Geodon), otro antipsicótico atípico. El fármaco ya es considerablemen-te utilizado en Suecia, donde se empezó a usar en 1998, y su eficaciay perfil de efectos secundarios pueden asegurarle un papel cada vezmás importante dentro del abarrotado mercado estadounidense deantipsicóticos atípicos. Como otros antipsicóticos atípicos, la ziprasi-dona tiene una farmacología compleja. Al parecer, actúa como agonistadel receptor 5-HT1A y antagonista de los receptores 5-HT1D y 5-HT2C.Estimula la liberación de dopamina en la corteza prefrontal dorsolate-ral e inhibe la recaptación tanto de noradrenalina como de serotonina(Markowitz y cols., 1999). Gracias a estas propiedades, debería ser unbuen antidepresivo y ansiolítico, además de un antipsicótico eficaz. Suafinidad por los receptores muscarínicos y α-adrenérgicos es relativa-mente débil.

En estudios sobre el tratamiento de la esquizofrenia y el trastornoesquizoafectivo, la ziprasidona fue tan eficaz como 15 mg de haloperi-dol en la mejoría de los síntomas psicóticos positivos, según la Escalabreve para valoración psiquiátrica y la Escala para síntomas positivos ynegativos de la esquizofrenia (Goff y cols., 1998). En cambio, superó alhaloperidol en cuanto a los efectos sobre los síntomas negativos y ladepresión. Como era de esperar, la ziprasidona redujo sustancialmentelos síntomas depresivos de pacientes con esquizofrenia y trastornoesquizoafectivo, según la Escala para la depresión de Montgomery yAsberg. La farmacología de la ziprasidona indica que sus efectos anti-depresivos y ansiolíticos deberían beneficiar también a pacientes nopsicóticos.

La ziprasidona es en general bien tolerada. Además, es el único antip-sicótico atípico que no causa aumentos de peso significativos (Allison,1999). Por sí sola, esta característica debería justificar la utilización regu-lar del fármaco, ya que tanto la clozapina como la olanzapina presentan

215

COMPAG 4 31/3/05 12:33 Página 215

muchos problemas a este respecto. Como ocurre con otros antipsicóti-cos atípicos, la incidencia de SEP es baja durante el tratamiento conziprasidona; es similar a la que se observa con olanzapina y probable-mente menor que la que ocasiona la risperidona, aunque todavía no hanconcluido los ensayos comparativos.

Los efectos secundarios de la ziprasidona más habituales en ensayosclínicos son somnolencia, dispepsia, mareos, estreñimiento y náuseas.Parece haber también un aumento del bloqueo α-adrenérgico depen-diente de la dosis, que puede ocasionar mareos e hipotensión ortostáti-ca. De todos modos, este bloqueo de los receptores α-adrenérgicos esmucho menos frecuente que con la clozapina y probablemente similar alobservado con la risperidona y la olanzapina. La ziprasidona puede oca-sionar prolongaciones de leves a moderadas del intervalo QTC a entre el4 % y el 5 % de los pacientes que toman el fármaco. Se desconoce siesto es clínicamente significativo, y también si es o no conveniente rea-lizar electrocardiogramas (ECG) a algunos pacientes. Los problemas rela-tivos a los efectos sobre la conducción han limitado su adopción comofármaco de primera elección en Estados Unidos. En general, no solemosrealizar un seguimiento del ECG de los pacientes que tratamos con zipra-sidona. Sin embargo, si se encuentran arritmias en la anamnesis, deberealizarse un ECG antes de iniciar el tratamiento, y repetirlo durante sutranscurso.

La ziprasidona tiene una semivida corta (5 h) que hace necesariala administración del fármaco dos veces al día. El intervalo de dosisque parece más eficaz en los estudios clínicos es entre 60 y 80 mgdos veces al día o entre 120 y 160 mg/día (Keck y cols., 1998). Otragran ventaja de la ziprasidona sobre otros antipsicóticos atípicos esque pronto estará disponible en inyectable intramuscular. Como se hamencionado, en situaciones de urgencia no suelen usarse fármacosatípicos porque con la administración oral los beneficios terapéuticosmáximos se obtienen más tarde. En cambio, la ziprasidona puede ad-ministrarse de forma rápida y cómoda a través de la vía intramuscular.Los informes preliminares indican que la ziprasidona intramuscular estan eficaz como el haloperidol contra las psicosis agudas y la agita-ción, y que tiene menor propensión a causar SEP. Además, se esperaque en 2003 la FDA apruebe una preparación de acción prolongadadel fármaco.

Manual dePSICOFARMACOLOGÍA CLÍNICA

216

COMPAG 4 31/3/05 12:33 Página 216

ANTIPSICÓTICOS

Aripiprazol

El aripiprazol (Abilify) es un antipsicótico atípico con un perfil farma-cológico particular, ya que es un agonista parcial en los receptores D2 y5-HT1A y también posee las propiedades 5HT2 que presentan otrosantipsicóticos atípicos. Entre las propiedades farmacológicas del aripi-prazol cabe destacar su afinidad como agonista por los autorreceptorespresinápticos D2, que hace que, dependiendo del área cerebral, estimu-le o inhiba la liberación de dopamina. El perfil farmacológico del aripi-prazol debería indicar que tiene propiedades antipsicóticas, antimaníacasy antidepresivas. De hecho, esto es lo que confirman los resultados delos ensayos de fase III.

El aripiprazol tiene una semivida larga, de entre 50 y 80 h, por lo quelas concentraciones estables no aparecen sino al cabo de 2 semanas detratamiento. Por otro lado, la semivida larga posibilita la administraciónuna vez al día. En la actualidad se está preparando un inyectable depotde acción prolongada del fármaco que podrá usarse en la fase de man-tenimiento del tratamiento de la esquizofrenia, así como un inyectableintramuscular de acción corta para la agitación aguda.

Al menos en cuatro ensayos controlados se han confirmado losefectos del aripiprazol en el tratamiento de la esquizofrenia. Los resul-tados de un metaanálisis de ensayos controlados con placebo con untotal de 1.545 pacientes indicaron que el aripiprazol es más eficaz queel placebo y como mínimo tanto como la risperidona y el haloperidol(Carson y cols., 2002). Además, fue superior al haloperidol en el trata-miento de los síntomas negativos, y previno con la misma eficacia queeste mismo fármaco las recidivas en estudios de 1 año de duración conpacientes esquizofrénicos, con una frecuencia menor de abandono deltratamiento gracias a su mejor perfil de efectos secundarios. Ya se hanpuesto en marcha ensayos con el fin de evaluar su eficacia en el tra-tamiento de las psicosis asociadas a la esquizofrenia y a la enfermedadde Alzheimer; parece lógico pensar que también será eficaz en estoscasos.

En el tratamiento de la manía aguda, los efectos del aripiprazol fue-ron superiores a los del placebo y se observaron en 4 días (Keck ycols., 2001). El aripiprazol redujo de forma significativa la irritabilidad,la labilidad del estado de ánimo y la agresividad asociadas a la manía

217

COMPAG 4 31/3/05 12:33 Página 217

Manual dePSICOFARMACOLOGÍA CLÍNICA

218

Antipsicóticos típicos (antagonistas D2): perspectiva general

Eficacia Esquizofrenia (síntomas positivos) (indicación aprobada por la FDA)

Síndrome de Gilles de la Tourette (pimozida; indicaciónaprobada por la FDA)

Manía (indicación aprobada por la FDA sólo paraclorpromazina)

Depresión psicótica (en asociación con antidepresivos)Psicosis yatrógenaAgitacióna, náuseas, hipo (no aprobados por la FDA para

estos síntomas; no aparecen en el prospecto)

Efectos SEP (más comunes con los fármacos de alta potencia)secundarios SNM (raro)

Sequedad bucal, estreñimiento, retención urinaria,sedación, aumento de peso (más usuales con losfármacos de baja potencia)

Prolongación del intervalo QT (tioridazina)

Posología y Debe individualizarse la dosispautas de Equivalentes a 50-150 mg de clorpromazina administración (tabla 4-2) para empezar, con una dosis diaria

total máxima equivalente a 300-600 mg declorpromazina (6-12 mg de haloperidol)

Seguridad en Depresión del SNC, hipotensión, alteraciones en el ECG, sobredosis SEP. Tratamiento de sostén para los signos vitales

y lavado gástrico. No inducir el vómito secundarioal riesgo de aspiración

Interacciones Depresores del SNC: ↑ sedaciónfarmacológicas Antiácidos: ↓ absorción de antipsicóticos

Carbamazepina: ↓ concentraciones de antipsicóticosISRS: ↑ concentraciones de antipsicóticosNicotina: ↓ concentraciones de antipsicóticosMeperidina: ↑ sedación, hipotensiónβ-bloqueantes: ↑ hipotensión; pueden ↑

concentraciones de antipsicóticos y β-bloqueantesADT: pueden ↑ concentraciones de antipsicóticos

y ADT

(Continúa)

COMPAG 4 31/3/05 12:33 Página 218

ANTIPSICÓTICOS

aguda. Además, gracias a sus buenas propiedades antidepresivas,debería ser útil para el tratamiento de la fase depresiva del trastornobipolar y, tal vez, para el tratamiento de mantenimiento de este mismotrastorno.

El perfil de efectos secundarios del aripiprazol es considerablemen-te mejor que el de otros antipsicóticos atípicos. Al cabo de 1 año de tra-tamiento, en general no se observa aumento de peso de los pacientes,como ocurre con la ziprasidona; sin embargo, a diferencia de ésta, elintervalo QTC no se ve afectado de forma significativa. En cuanto a losSEP, para saber con exactitud si el aripiprazol puede tener mayor ten-dencia a causar acatisia debe esperarse a los resultados de los ensayoscomparativos. Los efectos secundarios más habituales del aripiprazol enensayos de fase III fueron náuseas, temblor, insomnio, cefalea y agita-ción.

Aparentemente, el aripiprazol podría presentar ventajas respecto a laolanzapina, el atípico más utilizado hoy en día. Su estrecho intervalo tera-péutico y la ausencia de alteraciones del QTC y de aumento de peso pue-den favorecer su adopción por parte de los psiquiatras. Una cuestiónclave es saber si su farmacología singular puede ser particularmentebeneficiosa en el tratamiento de otros trastornos. Es probable que puedautilizarse para potenciar el tratamiento de las depresiones unipolar ybipolar, la terapia de mantenimiento del trastorno bipolar, los trastornosde la personalidad del grupo B y otras enfermedades en cuyo tratamien-to ya están siendo aplicados los antipsicóticos atípicos.

219

Antipsicóticos típicos (antagonistas D2): perspectiva general (cont.)

Interacciones Ácido valproico: la carbamazepina puede ↑farmacológicas concentraciones de ácido valproico

ADT, antidepresivos tricíclicos; ECG, electrocardiograma; FDA, Food and Drug Adminis-tration de Estados Unidos; ISRS, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina;SEP, síntomas extrapiramidales; SNC, sistema nervioso central; SNM, síndrome neuro-léptico maligno.aAgitación asociada a la psicosis: indicación aprobada por la FDA sólo para la olanzapi-na intramuscular.

COMPAG 4 31/3/05 12:33 Página 219

ANTIPSICÓTICOS TÍPICOS(CLÁSICOS O CONVENCIONALES)

En el mercado estadounidense hay unos 15 antipsicóticos típicosdisponibles, de los cuales el más prescrito es el haloperidol. Estos neu-rolépticos, también denominados convencionales o clásicos, difieren delos atípicos, que los han ido desplazando de forma progresiva, en que suantagonismo D2 es considerablemente mayor que el 5-HT2. Además,ocupan durante más tiempo los receptores dopaminérgicos.

Los antipsicóticos típicos continúan presentando algunas ventajas res-pecto a los atípicos; una de ellas es que son más baratos, un aspecto quepuede ser importante. Casi todos los antipsicóticos típicos están disponi-bles como genéricos a un precio mucho menor que los neurolépticosmás nuevos. Otra ventaja es que, como se ha mencionado anteriormen-te, hasta el momento de esta edición sólo existen inyectables intramus-culares y de tipo depot de los antipsicóticos. Por último, el aumento depeso es mucho menos frecuente con los fármacos de alta potencia quecon la mayoría de antipsicóticos atípicos. Vale la pena mencionar esteaspecto porque, para algunos pacientes, el aumento de peso y sus com-plicaciones pueden suponer un riesgo mayor a largo plazo que los SEP.

Con todo, la relativa ausencia de SEP y la eficacia algo superior con-tra los síntomas negativos y cognitivos de los fármacos atípicos hacen deellos los fármacos de elección para el tratamiento prolongado de las psi-cosis. A pesar de estas ventajas de los neurolépticos atípicos, muchospacientes esquizofrénicos toman todavía antipsicóticos clásicos, y pro-bablemente esta situación no cambiará durante un tiempo.

Aunque no se ha probado que ningún antipsicótico típico funcionemejor que otro, algunos pacientes se adaptan mucho mejor a un deter-minado fármaco. Como ocurre con otras clases de psicofármacos, laselección de un antipsicótico típico tiene que ver más con el perfil de susefectos secundarios que con otros factores. Los fármacos menos poten-tes como la clorpromazina tienen la ventaja de causar SEP menos inten-sos, pero ocasionan más sedación, aumento de peso e hipotensión ortos-tática que los de mayor potencia. En cualquier caso, los antipsicóticos máspotentes, como el haloperidol y la flufenazina, se prescriben con mayorfrecuencia, a pesar de su mayor tendencia a ocasionar SEP. Los efectosantihistamínicos y anticolinérgicos de los fármacos de baja potencia pue-

Manual dePSICOFARMACOLOGÍA CLÍNICA

220

COMPAG 4 31/3/05 12:33 Página 220

ANTIPSICÓTICOS

den ser más problemáticos para el funcionamiento cotidiano de muchospacientes. Para utilizar de la mejor forma posible esta clase de antipsicó-ticos es necesario elegir el fármaco correcto y controlar sus inevitablesefectos secundarios.

Efectos secundarios

Sedación

Frecuentemente acompañada de cansancio, la sedación puede serútil al principio, pero cuando el paciente se encuentra mejor puede cons-tituir un problema terapéutico importante. Todos los antipsicóticos pue-den provocar sedación a algunos pacientes y en determinadas dosis,aunque la clorpromazina es generalmente el más sedante de todos. Susefectos sedantes se consideran con frecuencia muy desagradables porparte de los voluntarios sin enfermedad psiquiátrica a los que se admi-nistra una única dosis de 25 mg o 50 mg del fármaco, pero en ocasio-nes son aceptados e incluso resultan agradables a los pacientes con psi-cosis o trastornos de la personalidad. La tioridazina, el clorprotixeno y laloxapina también pueden ser relativamente sedantes, mientras que elresto de antipsicóticos de alta potencia lo son en menor grado o no loson en absoluto. Una de las pautas de administración aguda es elevargradualmente la dosis del fármaco hasta controlar la psicosis y, a conti-nuación, reducirla para disminuir la sedación. Con la administración cró-nica, a la sedación y el cansancio se añade la acinesia, un efecto secun-dario caracterizado por inercia, inactividad y falta de espontaneidad. Laacinesia disminuye con frecuencia cuando se añade un fármaco antipar-kinsoniano al tratamiento; en ocasiones, desaparece más lentamente alreducir la dosis.

Aunque se busque reducir la psicosis, probablemente el principalefecto de la administración oral o parenteral de las dosis necesarias deantipsicóticos es la sedación. Como se ha expuesto anteriormente, estopuede lograrse mejor con una benzodiazepina (p. ej., 1 o 2 mg de lora-zepam). No obstante, nunca se ha estudiado seriamente la utilidad de laadministración prn (cuantas veces sea necesario) de corta o larga dura-ción.

221

COMPAG 4 31/3/05 12:33 Página 221

Efectos autónomos

Todos los antipsicóticos pueden causar hipotensión ortostática, aun-que con los fármacos de baja potencia (al menos con la clorpromazina yla tioridazina) este problema es más frecuente y presenta mayor grave-dad. Por otro lado, resulta más peligroso para los pacientes ancianos ocon enfermedades médicas. Todos los antipsicóticos típicos ejercen tam-bién efectos anticolinérgicos, en especial la tioridazina, aunque tambiénlos causan habitualmente la clorpromazina, la mesoridazina y la trifluo-perazina y, en menor grado, el resto del grupo. Puede producirse seque-dad bucal, estreñimiento y retraso en el inicio de la micción, así comovisión borrosa. Al combinar un antipsicótico con otros fármacos antico-linérgicos antiparkinsonianos o ADT puede producirse un estado con-fusional o hipomotilidad intestinal. Una forma más leve de este efectosecundario es el estreñimiento. La eyaculación retrógrada es bastanteusual durante el tratamiento con tioridazina y puede ocurrir con otrosfármacos de esta clase; este efecto puede causar impotencia. Es conve-niente preguntar al paciente acerca de los efectos sexuales, pues en oca-siones pueden estar presentes pero el paciente no se anima a mencio-narlos.

Efectos endocrinos

El efecto directo de los antipsicóticos típicos es el aumento de lasconcentraciones sanguíneas de prolactina. Este efecto está amplia ydetalladamente documentado en la literatura médica, ya que se ha pro-puesto que la concentración de prolactina puede servir de indicador delas concentraciones sanguíneas de antipsicótico. Todavía no se ha con-firmado la validez de la determinación de estas concentraciones comoguía para establecer las dosis adecuadas en el caso de pacientes reciénhospitalizados, pero un estudio indica que el índice de recidivas en fasede postratamiento es mayor en pacientes con concentraciones bajas deprolactina. La hiperprolactinemia puede ocasionar un aumento del tama-ño de la mama y galactorrea a pacientes tanto del sexo femenino comodel sexo masculino, y además puede contribuir a causar la impotencia enhombres y la amenorrea en mujeres, que se observan ocasionalmente

Manual dePSICOFARMACOLOGÍA CLÍNICA

222

COMPAG 4 31/3/05 12:33 Página 222

ANTIPSICÓTICOS

durante el tratamiento con antipsicóticos típicos. Para reducir las con-centraciones de prolactina pueden administrarse fármacos dopaminérgi-cos como la amantadina (de 200 a 300 mg/día) o la bromocriptina (de7,5 a 15 mg/día).

Todos los antipsicóticos pueden causar un aumento de peso delpaciente, a menudo muy pronunciado. Todavía se desconoce si esteincremento es consecuencia del aumento del apetito o de la disminuciónde la actividad. Se considera que la molindona tiene menor tendencia acausar aumento de peso, e incluso que puede disminuirlo ligeramente,aunque de nuevo se desconoce la causa de este efecto. Por último, aun-que todos los antipsicóticos, excepto la tioridazina, son buenos antiemé-ticos, a veces ocasionan náuseas y vómitos por razones todavía desco-nocidas.

Alteraciones cutáneas y oculares

Los antipsicóticos, como cualquier otra clase de fármacos, puedenocasionar erupciones cutáneas de origen alérgico, en especial la clor-promazina. La administración prolongada de dosis altas de clorpro-mazina puede causar pigmentación de zonas de la piel expuestas a laluz y depósitos de pigmentos en el ojo, principalmente en la superfi-cie posterior de la córnea y la corteza anterior del cristalino. Estosdepósitos casi nunca afectan a la visión y no exigen la realización deexámenes regulares mediante lámpara de hendidura. Sin embargo, lospacientes que presenten una pupila opaca al proyectar luz sobre el ojodeben someterse a un examen oftalmológico. Probablemente, estosdepósitos sólo se producen con la clorpromazina, pero podían ocurrircon otros fármacos. La retinopatía pigmentaria es característica deltratamiento con tioridazina (aunque hasta el momento no se ha pro-ducido con la mesoridazina, un metabolito del fármaco), y sólo causaefectos graves e irreversibles sobre la visión si se mantienen las dosisde 800 mg/día o más. La clorpromazina causa frecuentemente foto-sensibilidad, que se manifiesta como quemaduras solares graves enáreas de la piel expuestas durante un período relativamente breve(de 30 a 60 min) a la luz solar directa. Para prevenir este efecto puedeusarse un protector solar con ácido p-aminobenzoico (PABA), que fil-

223

COMPAG 4 31/3/05 12:33 Página 223

tra los rayos ultravioleta. El resto de antipsicóticos también puedencausar fotosensibilidad, por lo que se recomienda a todos los pacien-tes que usen protectores solares. La mejor manera de determinar lasensibilidad a la luz solar es exponerse a ella durante períodos cadavez mayores. En muchos casos, la luz solar se tolera con normalidad.De todos modos, si el paciente va a pasar una temporada larga al airelibre, ya sea por motivos laborales o de ocio, no es recomendable quetome clorpromazina. Cuando el tratamiento con clorpromazina esprolongado, puede aparecer en las zonas de la piel expuestas a la luzsolar una pigmentación de grisácea a púrpura, que probablementedesaparecerá poco después de interrumpir la administración del fár-maco.

Otras alteraciones o alteraciones raras

El tratamiento con clorpromazina o tioridazina se ha asociado aagranulocitosis; presumiblemente, otros antipsicóticos típicos tambiénpueden ocasionarla. La incidencia de este efecto secundario es baja, talvez de 1 por cada 5.000 pacientes, y suele producirse durante los pri-meros 3 meses de tratamiento. El seguimiento para detectar una posi-ble agranulocitosis no exige la realización de hemogramas de formaregular, pero si el paciente presenta inflamación en la garganta y fiebredurante los primeros meses de tratamiento debe llevarse a cabo unrecuento leucocitario de emergencia, para descartar esa complicaciónque, pese a ser rara, cuando se presenta es grave. También pueden pro-ducirse leucopenias en el intervalo de 3.000 a 4.000 células/mm3 quegeneralmente no son graves, mientras que la agranulocitosis, que sueledefinirse como un recuento inferior a 2.000 células/mm3, con menosde 500 células/mm3 de leucocitos polimorfonucleares, es muy grave yobliga a la intervención inmediata de un hematólogo. Huelga decir quedebe considerarse seriamente la interrupción de cualquier tratamientofarmacológico cuando el recuento leucocitario es inferior a 3.000 célu-las/mm3. Para más información acerca de la agranulocitosis asociada aclozapina, consúltese el subapartado Clozapina, en este capítulo.

Cuando se empezó a utilizar la clorpromazina, se notificó con relativafrecuencia una forma de hepatitis obstructiva de origen alérgico, con una

Manual dePSICOFARMACOLOGÍA CLÍNICA

224

COMPAG 4 31/3/05 12:33 Página 224

ANTIPSICÓTICOS

incidencia de entre el 2 % y el 3 %, aunque en los últimos años ha dis-minuido considerablemente. Incluso cuando aparecía con mayor fre-cuencia, se trataba de un trastorno relativamente leve y transitorio, queno causaba necrosis hepática ni lesiones hepáticas permanentes. Losefectos secundarios hepáticos son muy infrecuentes durante el trata-miento con otros antipsicóticos; de hecho, cuando se observan altera-ciones en las pruebas de función hepática de pacientes que toman unantipsicótico, se deben a algún fármaco o suceso concomitante. Si nopresentan gravedad ni evolucionan desfavorablemente, estas alteracio-nes no son motivo de interrupción del tratamiento con un antipsicóticoeficaz cuando el paciente necesita el fármaco, pese a que los médicosinternistas atribuyan con frecuencia al antipsicótico las anomalías enestas pruebas.

El tratamiento con antipsicóticos también puede dar lugar a convul-siones, aunque sólo la promazina, que ya no se utiliza, las ocasiona-ba con cierta frecuencia. No disponemos de datos fiables que compa-ren los efectos de todos los antipsicóticos sobre el umbral con-vulsivo, pero creemos que la loxapina y la clorpromazina están impli-cadas en las raras convulsiones relacionadas con el tratamiento conneurolépticos observadas en el Hospital McLean, y presumimos queel riesgo es ciertamente menor con los fármacos de alta potencia. Porotro lado, hay pacientes con antecedentes de epilepsia en tratamien-to con anticonvulsivos que toman antipsicóticos sin que por ello aumen-te la frecuencia de crisis convulsivas. Las convulsiones asociadas al tra-tamiento con clozapina se han expuesto anteriormente en este capí-tulo.

Se han notificado también muertes súbitas de adultos jóvenes sanosdebidas al uso de antipsicóticos. Los mecanismos propuestos son la pro-longación del intervalo QTC, la fibrilación ventricular y la aspiración de ali-mentos o vómitos durante una crisis convulsiva generalizada, aunque laetiología sigue sin esclarecerse. También se han producido muertes súbi-tas de pacientes en cuartos de aislamiento durante los meses de verano,que podrían haberse debido al efecto de los neurolépticos sobre la regu-lación de la temperatura corporal. En cualquier caso, estas muertes sú-bitas e imprevisibles de pacientes psiquiátricos jóvenes ya ocurrían antesdel descubrimiento de los antipsicóticos, por lo que no puede afirmarsecon suficiente base que se asocien al tratamiento. Durante los últimos

225

COMPAG 4 31/3/05 12:33 Página 225

30 años se han notificado más muertes asociadas a la tioridazina (cuatro)que a cualquier otro neuroléptico, pero incluso con este fármaco sonmuy infrecuentes. En 2000, la FDA emitió un aviso en forma de tarjetanegra para la tioridazina y su metabolito mesoridazina (Serentil) respec-to a la prolongación del intervalo QTC. Por esta razón, es poco probableque dichos fármacos se sigan empleando con regularidad.

Efectos neurológicos

Aunque habitualmente se postula que el mecanismo por el que seproducen todos los efectos secundarios neurológicos de los fármacosantipsicóticos es el bloqueo de los receptores dopaminérgicos del estria-do y, en consecuencia, el tratamiento habitual para contrarrestarlos seanfármacos antiparkinsonianos con efectos anticolinérgicos, es probableque el supuesto desequilibrio colinérgico-dopaminérgico explique sóloen parte tales efectos.

Distonía. Una de las primeras formas de SEP, la distonía, que amenudo se manifiesta como contracciones musculares tónicas de la len-gua, la mandíbula y el cuello, aparece generalmente durante las primerashoras o días de tratamiento con antipsicóticos. En ocasiones se presen-ta como un alarmante opistótonos en todo el cuerpo, con rigidez exten-sora, o sólo como una leve rigidez de la lengua. En un estudio con pocospacientes se observó que la distonía aparecía cuando caían las concen-traciones sanguíneas del neuroléptico y no cuando aumentaban, lo quellevó a pensar que podía haberse producido un efecto rebote debido a ladisminución del bloqueo dopaminérgico. La distonía se presenta rara-mente con la tioridazina y es más frecuente en hombres jóvenes, peropuede afectar a ambos sexos y a cualquier edad. De cualquier modo,puede prevenirse mediante la administración de antiparkinsonianos.

Una vez presente, puede aliviarse rápidamente mediante la adminis-tración endovenosa de un antiparkinsoniano (de ellos, sólo la difen-hidramina, la berztropina y el biperideno están disponibles para usoparenteral) o, con menor rapidez, mediante la administración intramus-cular. No obstante, se ha informado que fármacos tan distintos como eldiazepam, el amobarbital o la cafeína y el benzoato de sodio pueden ali-

Manual dePSICOFARMACOLOGÍA CLÍNICA

226

COMPAG 4 31/3/05 12:33 Página 226

ANTIPSICÓTICOS

viarla, e incluso que puede conseguirse mediante hipnosis. Una vez elproblema de la distonía se ha resuelto y se ha protegido al pacientemediante la administración oral de un antiparkinsoniano, se puede con-tinuar el tratamiento con el antipsicótico sin temor a que vuelva a apa-recer. A pesar de todo, a menudo los pacientes se tranquilizan más si seles cambia de antipsicótico. La administración repetida de inyeccionesdepot de flufenazina puede dar lugar a recidivas de la distonía.

Las crisis oculógiras, que consisten en una rotación forzada del ojo,generalmente hacia arriba, se suelen incluir en las clasificaciones de lasdistonías, aunque en realidad se producen (y recidivan) con bastante fre-cuencia en etapas más avanzadas del tratamiento, cuando la distonía másconvencional es rara.

Síndrome parkinsoniano. En algún momento de las etapas inicia-les del tratamiento, generalmente entre los 5 días y las 4 semanas dehaberlo iniciado, pueden aparecer signos de síndrome parkinsoniano. Adiferencia de la enfermedad de Parkinson idiopática, la flexoextensión dela muñeca que recuerda a la acción de contar monedas es muy infre-cuente, pero la rigidez muscular, la rigidez en rueda dentada, la posturaencorvada, la facies de máscara e incluso el babeo son bastante fre-cuentes. La micrografía es un síntoma característico del temblor induci-do por antipsicóticos que puede ayudar a diferenciarlo del que causa ellitio. Los pacientes afectados raramente presentan una rigidez parkin-soniana tan grave que les incapacite o inmovilice. No obstante, cuandoeso ocurre, en ocasiones se les diagnostica erróneamente de catatonia.Cuando la rigidez es tan intensa, el paciente no responde rápidamente nisiquiera a dosis muy altas de antiparkinsonianos, y los síntomas puedenno remitir hasta 2 semanas después de la interrupción del tratamientoantipsicótico. También pueden producirse grados más leves de síndromeparkinsoniano durante largos períodos de tratamiento de mantenimien-to, que pueden contribuir a aumentar la inactividad del paciente.

Acinesia. La acinesia es una reducción de los movimientos espon-táneos o voluntarios que pueden presentar pacientes que toman un tra-tamiento de mantenimiento con antipsicóticos sin signos de síndro-me parkinsoniano. También puede aparecer un temblor tosco regular enausencia de otros signos parkinsonianos. En ambos casos, los pacientes

227

COMPAG 4 31/3/05 12:33 Página 227

responden a la administración de antiparkinsonianos o a la reducción dela dosis del neuroléptico.

Como ocurre con el síndrome parkinsoniano y la depresión, la aci-nesia puede confundirse con los síntomas negativos de la esquizofrenia.Para distinguir la apatía y la alogia debidas a la psicosis y los efectos neu-rológicos yatrógenos puede instaurarse un tratamiento de 2 semanascon un fármaco como el biperideno. Si los síntomas negativos desapa-recen, probablemente eran un efecto secundario del neuroléptico y nose debían al trastorno psicótico. En caso de sospecha de síntomas de-presivos, puede realizarse una prueba terapéutica con un antidepresivocon el mismo objetivo.

En el Hospital McLean se han realizado recientemente estudios queindican que la selegilina (Eldepryl), el inhibidor de la monoaminooxida-sa B (MAO-B) usado habitualmente para tratar el síndrome parkinsonia-no, también es eficaz, en dos tomas diarias de 5 mg, para pacientesesquizofrénicos con síntomas negativos en tratamiento con neurolépti-cos. Si la dosis de selegilina no supera los 10 mg/día, no es necesariocontemplar la dieta especial exigida durante el uso de inhibidores de lamonoaminooxidasa (IMAO). En un ensayo controlado con placebo se hademostrado que la selegilina puede funcionar, aunque es difícil determi-nar si su eficacia proviene de que alivia los síntomas parkinsonianos,reduce la depresión o mejora directamente los síntomas negativos.

Acatisia. La acatisia, una sensación de inquietud que puede apare-cer debido al tratamiento con antipsicóticos, es el menos comprendidoy el más problemático de los efectos secundarios neurológicos de estosfármacos. Puede variar entre una sensación subjetiva desagradable demalestar muscular o una agitación más acusada en la que el pacientedeambula de un lado para otro, con desesperación, marcada disforia,agitación de manos y lloro. Entre ambos extremos, puede presentarseuna incapacidad para permanecer sentado durante mucho tiempo, connecesidad de estar de pie y moverse o cambiar continuamente de posi-ción. La acatisia puede confundirse con una agitación psicótica; en estecaso, se trata de forma incorrecta incrementando la dosis de antipsicóti-co. Puede producirse incluso con la primera dosis del fármaco, peropuede constituir un problema clínico en cualquier momento durante lasprimeras semanas de tratamiento.

Manual dePSICOFARMACOLOGÍA CLÍNICA

228

COMPAG 4 31/3/05 12:33 Página 228

ANTIPSICÓTICOS

La acatisia aparece con la tioridazina y la olanzapina, al igual que conotros fármacos más antiguos, y puede producirse incluso con la clozapi-na y la risperidona. Responde menos a la administración de antiparkin-sonianos que otros efectos secundarios neurológicos y es un inconve-niente durante la fase de mantenimiento del tratamiento que a menudoes motivo suficiente para que el paciente se niegue a tomar el fárma-co. Según algunos estudios, el propranolol, a dosis de 30 a 120 mg/día,puede tratar la acatisia cuando no funcionan ni los antiparkinsonianos nilas benzodiazepinas como el lorazepam. La eficacia del propranolol pue-de indicar que el mecanismo subyacente de este efecto secundariopuede no ser el bloqueo de los receptores dopaminérgicos.

Otra reacción adversa que a menudo pueden presentar los pacientesen tratamiento con antipsicóticos es el movimiento regular y rítmico delas piernas (arriba y abajo o, con menor frecuencia, de un lado a otro).Probablemente, aunque no pueda afirmarse con seguridad, se trata deuna variante de la acatisia, si bien podría considerarse una forma de tem-blor. Los pacientes que presentan este fenómeno muchas veces no loperciben o no se sienten incomodados por él.

El mejor método para el diagnóstico diferencial de la acatisia es pre-guntar al paciente si la inquietud es una sensación muscular o mental: enel primer caso, se trataría de acatisia, y en el segundo, de ansiedad. Siaún persisten dudas, es más seguro suponer que es acatisia, porque laadministración de dosis excesivas de neurolépticos es más frecuenteque la de dosis insuficientes.

El tratamiento farmacológico de la acatisia exige con frecuencia utili-zar varios fármacos, como antiparkinsonianos, bloqueantes β-adrenérgi-cos o benzodiazepinas; con uno de ellos puede bastar, pero algunos pa-cientes pueden necesitar una combinación de estos fármacos. Se debeconsiderar también la reducción de la dosis de antipsicótico.

Uso de antiparkinsonianos

Durante décadas, se mantuvo candente el debate a favor y en contradel uso profiláctico de antiparkinsonianos (Stanilla y Simpson, 1995).Muchos médicos con amplia experiencia afirman que los pacientes acep-tan mejor el tratamiento y que se previene la aparición de efectos secun-

229

COMPAG 4 31/3/05 12:33 Página 229

darios desagradables mediante la administración sistemática de fármacosantiparkinsonianos a todos los pacientes que empiezan a tomar un antip-sicótico o repiten un tratamiento antiguo. Otros, sin embargo, opinanque la asociación de dos fármacos (un antipsicótico y un antiparkinso-niano) puede causar más reacciones adversas que un antipsicótico soloy que sólo se debe añadir un antiparkinsoniano si aparecen efectossecundarios neurológicos.

Por nuestra parte, creemos que se dispone de pruebas suficientes deque los fármacos antiparkinsonianos previenen los efectos secundariosneurológicos como para administrarlos de forma sistemática a la mayo-ría de los pacientes psicóticos agudos de edades inferiores a 45 añosque estén empezando a tomar un neuroléptico típico, a no ser que debanevitarse los efectos secundarios anticolinérgicos. En la situación menosfrecuente, en la que se administran con precaución dosis muy bajas deantipsicóticos (p. ej., de 1 a 3 mg/día de haloperidol), la profilaxis conantiparkinsonianos no es necesaria. En caso de que no se aplique laadministración preventiva de antiparkinsonianos para el tratamientoagudo, deberían prepararse recetas para el paciente indicando que seadministren estos fármacos con la pauta que sea necesaria. Al cabo deentre 4 semanas y 6 meses de tratamiento antipsicótico de manteni-miento, en vez de administrar los antiparkinsonianos con regularidadpuede hacerse sólo cuantas veces sea necesario, o incluso interrumpirpor completo su administración.

Si se mantiene el tratamiento antiparkinsoniano, algunos pacientes(en torno al 15 %) presentan de nuevo claros efectos secundarios neu-rológicos, y un número mayor (aproximadamente el 30 %) se sienten«mejor» (menos ansiosos, deprimidos o apáticos). En ciertos casos, lospacientes con esquizofrenia crónica se sienten reconfortados cuandodejan de tomar los neurolépticos, pero exigen seguir tomando los an-tiparkinsonianos (Wojcik, 1979). Muy raramente, los pacientes tomantrihexifenidilo u otros fármacos antiparkinsonianos para drogarse, peroun número mucho mayor de pacientes en tratamiento con antipsicóticosmejoran más cuando toman antiparkinsonianos que cuando no los to-man. En casos contados, los pacientes presentan un estado confusionalanticolinérgico o hipomotilidad intestinal durante el tratamiento con anti-parkinsonianos, aunque los efectos secundarios más usuales son seque-dad bucal y visión borrosa.

Manual dePSICOFARMACOLOGÍA CLÍNICA

230

COMPAG 4 31/3/05 12:33 Página 230

ANTIPSICÓTICOS

Los intervalos terapéuticos de los fármacos antiparkinsonianos dispo-nibles pueden consultarse en la tabla 4-3. Es probable que si se determi-nasen las concentraciones sanguíneas del propio fármaco o de los anti-colinérgicos por análisis de radiorreceptores se ajustaría la dosis conmayor fundamento. Actualmente, si los efectos secundarios neurológicosy la sequedad bucal no disminuyen con los antiparkinsonianos, puedeconsiderarse un aumento cauteloso de sus dosis, incluso por encima delas máximas recomendadas por el Physicians’ Desk Reference, aunque lomás prudente puede ser disminuir la dosis del neuroléptico.

Supuestamente, la mayor parte de antiparkinsonianos funcionan gra-cias a sus efectos anticolinérgicos y es probable que sean igualmente efi-caces entre sí, aunque ya hemos visto, muy ocasionalmente, síndromesque responden únicamente a la difenhidramina, un anticolinérgico anti-histamínico, o a la etopropazina. No se ha realizado ningún estudio com-parativo controlado de estos fármacos que pueda orientar al médico. Esprobable que la difenhidramina sea más sedante, el trihexifenidilo ligera-mente más estimulante, y el biperideno más neutro en ese aspecto (ta-bla 4-3). La amantadina, cuyo mecanismo de acción es, presumiblemen-te, el agonismo de los receptores dopaminérgicos, puede administrarsea dosis de 200-300 mg/día. Probablemente, es tan eficaz como los anti-parkinsonianos anticolinérgicos, pero no se ha demostrado que presen-te ventajas sobre ellos y, además, puede causar más problemas de tole-rancia a los efectos antiparkinsonianos. Con todo, puede ser útil en pre-sencia de galactorrea, pues reduce las concentraciones sanguíneas deprolactina. Aunque podría esperarse que un agonista de los receptoresdopaminérgicos tenga propiedades estimulantes, en ocasiones lospacientes experimentan sedación cuando toman amantadina. Se dispo-ne también de la bromocriptina, otro agonista de los receptores do-paminérgicos, cuyo uso en la enfermedad de Parkinson idiopática se haestudiado ampliamente. Puede ser de utilidad para tratar el síndromeparkinsoniano yatrógeno y es poco probable que agrave la psicosis depacientes que toman una dosis estable de neuroléptico. En cambio, nose ha estudiado de forma sistemática el uso de levodopa para el trata-miento del síndrome parkinsoniano. Probablemente, sus efectos tera-péuticos son muy lentos, y en ocasiones puede agravar la psicosis. Porlo general, los antiparkinsonianos convencionales no afectan a la psico-sis; no obstante, los resultados de los ensayos controlados que han ana-

231

COMPAG 4 31/3/05 12:33 Página 231

Manual dePSICOFARMACOLOGÍA CLÍNICA

232

Tabl

a 4-

3.A

ntip

arki

nson

iano

s: d

enom

inac

ión

com

ún, p

rese

ntac

ione

s*, p

oten

cias

y d

osis

Den

omin

ació

nN

ombr

ePr

esen

taci

ones

* In

terv

alo

tera

péut

ico

com

únco

mer

cial

*y

pote

ncia

sha

bitu

al (

mg/

día)

Bási

cam

ente

ant

icol

inér

gico

sBe

nztr

opin

aC

ogen

tina

Com

prim

idos

: 0,5

y 1

, 2 m

g2-

6In

yect

able

: 1 m

g/m

l (am

polla

de

2 m

l)Bi

perid

eno

Aki

neto

nC

ompr

imid

o (H

Cl):

2 m

g2-

8D

ifenh

idra

min

aBe

nadr

ylb

Com

prim

ido:

25

mg

50-3

00C

ápsu

las:

25

y 50

mg

Elix

ir y

jara

be: 1

2,5

mg/

5 m

l (fr

asco

s de

120

ml y

480

ml)

Inye

ctab

le: 5

0 m

g/m

l (vi

al m

onod

osis

de

1 m

l; vi

alm

ultid

osis

de

10 m

l; je

ringa

pre

carg

ada

de 1

ml)

Proc

iclid

ina

Kem

adrin

Com

prim

ido:

5 m

g10

-20

Trih

exife

nidi

loA

rtan

ebC

ompr

imid

os: 2

y 5

mg

4-15

Elix

ir: 2

mg/

5 m

l (fr

asco

de

480

ml)

Dop

amin

érgi

cos

Am

anta

dina

Sym

met

relb

Com

prim

ido

y cá

psul

a: 1

00 m

g 10

0-30

0Ja

rabe

: 50

mg/

5 m

l (fr

asco

de

480

ml)

aC

ompr

imid

os d

ispo

nibl

es s

ólo

en e

spec

ialid

ad g

enér

ica.

b

Dis

poni

ble

en e

spec

ialid

ad g

enér

ica.

*N

. del

T.:

en E

stad

os U

nido

s.

COMPAG 4 31/3/05 12:33 Página 232

ANTIPSICÓTICOS

lizado el tratamiento antipsicótico con y sin la adición de antiparkinso-nianos dejan margen a la duda.

Los efectos anticolinérgicos de los antiparkinsonianos pueden causaralteraciones cognitivas en individuos que no padecen enfermedades psi-quiátricas o pacientes con esquizofrenia. Se desconoce la magnitud y laimportancia clínica de este efecto, pero es posible que los ligeros pro-blemas de memoria causados por los fármacos anticolinérgicos puedanpasar desapercibidos si el paciente ya presenta alteraciones cognitivas osedación. Debe recordarse que los pacientes con síndrome parkinsonia-no idiopático pueden presentar ideas delirantes con cualquier antipar-kinsoniano (inclusive con la amantadina) si se administra a dosis eleva-das. Es preciso en estos casos estudiar los posibles signos de organici-dad si se aumentan las dosis de antiparkinsoniano.

Debemos mencionar dos nuevos antiparkinsonianos: el pramipexol(Mirapex) y el ropinirol (ReQuip), que representan una nueva clase deagonistas de los receptores dopaminérgicos. Del pramipexol se hanestudiado sus efectos sobre la depresión y la psicosis, pero su única indi-cación aprobada por la FDA es el tratamiento de la enfermedad deParkinson. Aunque nuestra experiencia con esos fármacos es limitada,algunos de nuestros pacientes esquizofrénicos responden a sus efectosantiparkinsonianos y, aparentemente, no presentan síntomas psicóticoscon las dosis más bajas (< 1 mg/día de pramipexol). Se dispone de algu-nas pruebas de que estos agonistas de los receptores dopaminérgicostambién pueden ayudar a reducir los síntomas negativos de la esquizo-frenia. Un problema del pramipexol y el ropinirol es que son muy caros,y en Estados Unidos los programas como Medicare no los sufragan paratratar el síndrome parkinsoniano inducido por neurolépticos. Otro pro-blema que presentan los agonistas de los receptores dopaminérgicos esque algunos pacientes pueden presentar alucinaciones visuales; entorno al 3 % de los pacientes con enfermedad de Parkinson las experi-mentan durante el tratamiento con estos fármacos.

Discinesia tardía

Algunos pacientes que toman antipsicóticos presentan movimientoscoreiformes o atetoides anormales, involuntarios e irregulares. Estos mo-

233

COMPAG 4 31/3/05 12:33 Página 233

vimientos son habitualmente hiperactividad de la lengua (salida haciafuera, retorcida o repetidamente en protrusión) y de los dedos (movi-mientos coreiformes o puños cerrados). Pueden presentarse tambiénotros movimientos, en varias combinaciones: movimientos de mastica-ción o laterales de la mandíbula, protrusión de los labios, gesticulaciónfacial, torticolis o retrocolis, contorsión del cuerpo, movimientos pélvi-cos impelentes, respiración estridulosa, movimientos atetoides de bra-zos y hombros y diversos movimientos de los dedos de los pies, los tobi-llos y las piernas. A veces es difícil distinguir estos movimientos de losmanierismos asociados a la esquizofrenia; basándose únicamente en lafenomenología, es prácticamente imposible distinguirlos de la discinesiaoriginada por otras causas menos frecuentes.

Todavía sigue considerándose que un paciente que presenta los movi-mientos citados padece discinesia tardía; cuando el cuadro es de mo-vimientos distónicos atetoides pronunciados y posturas mantenidas de lacara, cuello, brazos o tronco se denomina distonía tardía, que a menudoes más grave e incapacitante. Los movimientos distónicos atetoides coe-xisten frecuentemente con los movimientos de la lengua y los labios mástípicos de la discinesia tardía. Es más probable que la distonía tardíamejore con la administración de antiparkinsonianos que la discinesia tar-día convencional. También puede aparecer acatisia tardía, un síndromecaracterizado por una inquietud motora forzada que persiste muchotiempo después de haber retirado todos los antipsicóticos. Es todavíamás rara que la distonía tardía. Por último, se han notificado tambiéncasos de síndrome de Gilles de la Tourette tardío.

La gravedad de la discinesia tardía es variable; va de movimientosmínimos de la lengua y los dedos hasta movimientos muy pronuncia-dos, incapacitantes, deformantes. Muchos de los casos identificados sonleves y ni el paciente ni sus familiares perciben los síntomas, que setoman por tics menores o inquietud. Incluso las discinesias claramentevisibles acarrean a menudo pocas consecuencias, pero en aproximada-mente el 3 % de los casos la discinesia es lo suficientemente grave paracausar problemas sociales o funcionales. Muchos pacientes y familiasque acuden a la Tardive Dyskinesia Clinic del Hospital McLean muestranuna preocupación mucho mayor por las posibles consecuencias de unadiscinesia en principio leve que por los movimientos de menor gravedadque presenta el paciente y que han motivado la consulta.

Manual dePSICOFARMACOLOGÍA CLÍNICA

234

COMPAG 4 31/3/05 12:33 Página 234

ANTIPSICÓTICOS

No es posible actualmente predecir qué pacientes van a presentardiscinesia, ni cuándo, ni tampoco su posible gravedad. Los mejores da-tos disponibles indican que su incidencia es de entre un 2 % y un 4 %por año durante los primeros 7 años de tratamiento con los fármacoshabituales y que el riesgo es mayor para los pacientes mayores de55 años o con trastornos del estado de ánimo (Cole y cols., 1992; Jestey cols., 1995). La prevalencia de discinesia entre pacientes psicóticosinstitucionalizados de forma crónica es probablemente del orden del20 % al 40 %. En el peor de los casos, algunos pacientes presentan unadiscinesia persistente después de sólo algunas semanas de tratamiento,pero, en general, se considera que la administración de antipsicóticosdurante períodos inferiores a 6 meses es segura. De acuerdo con nues-tra experiencia, aproximadamente la mitad de los pacientes que presen-tan una discinesia evidente están tomando dosis de mantenimiento esta-bles del neuroléptico, mientras que en torno a una cuarta parte la mani-fiesta al reducir la dosis o interrumpir el tratamiento (discinesia oculta).En algunos casos, este efecto secundario desaparece al dejar de tomarantipsicóticos, o al cabo de semanas, meses o años. En otros casos lo hacemientras se mantiene una dosis de mantenimiento estable. Entre el 1 % yel 5 % de las discinesias aparecen en individuos que nunca han tomadoneurolépticos (con mayor frecuencia los de edad avanzada); por tanto, nosiempre debe atribuirse a los antipsicóticos en pacientes que los toman.Sin embargo, no es posible diferenciar los casos idiopáticos de los yatró-genos, ni tampoco existe una pauta de administración que claramente délugar a más casos de discinesia. Sólo puede afirmarse que está más rela-cionada con la duración del tratamiento que con la dosis oral total.

No se dispone de pruebas que indiquen claramente que la discinesiatardía sea menos habitual con uno u otro antipsicótico típico. Parece serque con la clozapina es mucho menos habitual, y todavía se desconocesu frecuencia con la risperidona. Se han empleado los datos de investi-gación sobre la proliferación de receptores dopaminérgicos como con-secuencia de la administración de neurolépticos en animales de labora-torio para afirmar que la tioridazina o la molindona tienen menor ten-dencia a causar discinesia tardía que otros antipsicóticos. Sin embargo,conocemos algunos casos de pacientes que la han presentado trastomar únicamente (o casi exclusivamente) tioridazina y, en dos casos,principalmente molindona. Un paciente que tomó diversos neurolépticos

235

COMPAG 4 31/3/05 12:33 Página 235

durante años presentó discinesia tardía al cabo de 1 año de tomar sólorisperidona. De acuerdo con nuestra experiencia, los períodos de retira-da de neurolépticos no se asocian a la discinesia tardía, y la exposiciónal litio no parece retardar su aparición.

El papel de los antiparkinsonianos en el inicio de este efectosecundario es una cuestión más complicada. En un estudio de cohor-tes con 100 pacientes realizado en el Hospital McLean sobre la disci-nesia tardía se observó, en ambos grupos, que existía una relaciónsignificativa entre la duración del tratamiento con antiparkinsonianosy el inicio más lento del trastorno. Por otro lado, Jeste y cols. (1995)comprobaron que el uso de antiparkinsonianos aumentaba el riesgode discinesia tardía en una población de edad más avanzada, a la quenormalmente se intenta no administrar estos fármacos. Kane (1995)observó que los pacientes que presentaban graves efectos secunda-rios neurológicos debido al tratamiento con neurolépticos tenían unamayor propensión a presentar discinesia tardía. Lo que sí se sabe esque los antiparkinsonianos pueden exacerbar una discinesia preexis-tente. Ante estos datos discordantes, cabe concluir que la administra-ción profiláctica de antiparkinsonianos a pacientes más jóvenes essegura y que puede prevenir la discinesia tardía, mientras que losefectos secundarios neurológicos graves y la edad más avanzada sonfactores de riesgo si se toman estos fármacos. Por tanto, el médicodebe considerar seriamente los riesgos y los beneficios de prescribirun tratamiento para un período superior a varios meses a cualquierpaciente que ya esté tomando antipsicóticos. Debe tratarse esta cues-tión con el paciente y sus familiares, a menos que haya razones clíni-cas que justifiquen no hacerlo. En cualquier caso, es necesario incluirtodas estas circunstancias en la historia clínica del paciente, y rehacerel proceso si se detectan signos de discinesia tardía (para más infor-mación, v. cap. 1, Principios generales del tratamiento psicofarmaco-lógico).

Hasta el momento, los estudios de seguimiento prolongado (de 2 a10 años) indican que la discinesia tardía no suele ser una enfermedadprogresiva y que puede mejorar o desaparecer con el tiempo, inclusodurante el tratamiento con antipsicóticos. Si la psicosis es crónica, lamejor decisión clínica puede ser mantener el tratamiento antipsicótico,aunque deben consultarse los datos disponibles en cada caso.

Manual dePSICOFARMACOLOGÍA CLÍNICA

236

COMPAG 4 31/3/05 12:33 Página 236

ANTIPSICÓTICOS

No hay ningún tratamiento eficaz o estandarizado para la discinesiatardía. Se suele recomendar la reducción lenta y gradual de la dosis deantipsicótico. A menudo se añade litio al tratamiento, y algunos profe-sionales aconsejan el uso de reserpina. Otra opción es cambiar de antip-sicótico. Los resultados de una serie de estudios con pocos pacientesindican que la vitamina E (400 UI tres veces al día) puede disminuir gra-dualmente la discinesia, especialmente si ha aparecido menos de 5 añosantes (Adler y cols., 1993; Gardos y Cole, 1995). Las dosis mayores devitamina E acostumbran a causar diarrea.

Se ha probado con otros fármacos menos usuales para tratar estetrastorno, en ocasiones en pequeños estudios individuales. Uno de losmás interesantes es la buspirona, que se administra a dosis altas (Mossy cols., 1992). El único fármaco del que existen suficientes estudios (doscontrolados y un amplio estudio abierto) acerca de su eficacia contra ladiscinesia tardía es la clozapina (Gardos y Cole, 1995). A pesar de todosestos trabajos, no se puede predecir qué pacientes se beneficiarán deltratamiento ni en qué plazo se apreciarán estas mejorías. Se desconocetambién si el supuesto efecto beneficioso de la clozapina no se debe a lainterrupción del tratamiento con el fármaco convencional. La gabapenti-na también puede ser una opción interesante. Un estudio indicó que laadministración de 900 a 1.800 mg de gabapentina atenuó la discinesiatardía de un grupo de pacientes con trastornos del estado de ánimo quehabían sido tratados con antipsicóticos clásicos (Hardoy y cols., 1999).

La respuesta a los tratamientos farmacológicos de la discinesia tar-día es muy heterogénea. Aunque la enfermedad sea supuestamenteconsecuencia de la hiperactividad dopaminérgica y, por tanto, debe-ría mejorar con bloqueantes dopaminérgicos y empeorar con anti-parkinsonianos anticolinérgicos, la respuesta de algunos pacientes esexactamente la contraria y, a menudo, el síndrome parkinsoniano coe-xiste paradójicamente con la discinesia. A menudo, las benzodiazepi-nas alivian ligeramente los movimientos discinéticos. Se han probadotambién muchos otros fármacos de acción central, en ocasiones conbuenos resultados. Afortunadamente, numerosos casos de discinesiano son lo bastante graves como para justificar un tratamiento especí-fico para contrarrestarla. En caso de que sea necesario instaurar untratamiento, la clozapina puede ser el fármaco más eficaz, aunque suadministración supone un cierto riesgo; la vitamina E, en cambio, está

237

COMPAG 4 31/3/05 12:33 Página 237

exenta de él y también puede ser de utilidad. La olanzapina necesitaser más estudiada. Aparte de estos tratamientos, el médico y el pa-ciente pueden colaborar para elaborar una pauta específica que, conel tiempo, se muestre adecuada.

Síndrome neuroléptico maligno

El SNM es una complicación del uso de antipsicóticos que puede com-prometer la vida del paciente. Las estimaciones de su incidencia varíansegún el estudio, pero puede afirmarse que se presenta en el 1 % de lasadmisiones psiquiátricas en que se instaura un tratamiento con neurolép-ticos, aunque se ha informado de frecuencias mucho menores (hasta un0,07 %) y también superiores (hasta el 2,4 %). Aunque los criterios para eldiagnóstico del SNM puedan ser distintos, en general se acepta que todoslos pacientes con SNM presentan hipertermia, SEP graves y disfunciónautónoma. La tabla 4-4 muestra los criterios operativos para el diagnósti-co de SNM empleados actualmente en el Hospital McLean; en ella semenciona toda la gama de signos y síntomas que pueden estar presentes(v. también cap. 10, Tratamiento en servicios de urgencias).

Obviamente, puede diagnosticarse erróneamente de SNM a un pacien-te que presenta fiebre debida a la infección y síndrome parkinsoniano,pero la intensa rigidez muscular que frecuentemente caracteriza al SNM esmuy poco habitual en infecciones accidentales. Por otra parte, las concen-traciones séricas de creatín-cinasa pueden aumentar tras una inyecciónintramuscular o como consecuencia de una agitación física intensa, peroraramente hasta 1.000 UI/ml. Los neurolépticos pueden afectar a los cen-tros reguladores de la temperatura y, por tanto, pueden asociarse a golpesde calor, especialmente en climas cálidos o cuartos de aislamiento en losque la temperatura es elevada, en ausencia de otras manifestaciones deSNM. Los neurolépticos pueden inducir también catatonia, que en realidades una grave rigidez parkinsoniana, en ausencia de fiebre.

Los síntomas van apareciendo en 1-3 días durante el tratamiento conantipsicóticos. Muchos casos se presentan en la primera semana, y lamayoría de ellos durante el primer mes de tratamiento. Se dispone deindicios poco concluyentes de que el tratamiento concomitante con litiopuede ser un factor predisponente. Ya se han notificado SNM con prác-

Manual dePSICOFARMACOLOGÍA CLÍNICA

238

COMPAG 4 31/3/05 12:33 Página 238

ANTIPSICÓTICOS

ticamente todos los neurolépticos usados habitualmente, aunque el ries-go con la tioridazina es probablemente menor. La dosis no parece ser unfactor importante, aunque cuando es baja puede ser más segura. Losneurolépticos de tipo depot no causan con mayor frecuencia SNM pero,debido a su larga acción, el síndrome puede durar aproximadamente eldoble (Glazer y Kane, 1992).

El mejor tratamiento del SNM es la identificación inmediata, la inte-rrupción del neuroléptico y, en los casos de moderados a graves, el tras-lado rápido a un centro médico. En muchos casos, la administración de5 mg cada 4 h del agonista dopaminérgico bromocriptina puede aliviar larigidez muscular y reducir la fiebre. El dantroleno se emplea en unidadesde cuidados intensivos para reducir el espasmo muscular. Probable-mente, los antiparkinsonianos anticolinérgicos no son útiles en estoscasos, pero sí puede serlo el tratamiento sintomático (p. ej., rebajar latemperatura corporal).

239

Tabla 4-4. Criterios operativos para el diagnóstico del síndromeneuroléptico maligno (SNM)

Es necesaria la presencia de los tres criterios siguientes para la confirmación deldiagnóstico:

1. Hipertermia: temperatura oral de al menos 38,0º C en ausencia de otra etio-logía conocida.

2. Efectos extrapiramidales graves, caracterizados por dos o más de los siguien-tes síntomas: rigidez muscular cérea, signo de la rueda dentada, sialorrea,crisis oculógiras, retrocolis, opistótonos, trismos, disfagia, movimientos corei-formes, marcha festinante y posturas flexoextensoras.

3. Disfunción autónoma caracterizada por dos o más de los siguientes síntomas:hipertensión (aumento de un mínimo de 20 mm de la presión diastólicasobre la determinada antes de iniciar el tratamiento), taquicardia (como míni-mo 30 ppm), diaforesis pronunciada e incontinencia.

En diagnósticos retrospectivos, si uno de los tres criterios no estuviese documen-tado, podría diagnosticarse el síndrome si los dos criterios restantes estuviesenclaramente presentes y el paciente hubiese presentado uno de los siguientessignos característicos: 1) perturbación de la conciencia evidenciado por confu-sión mental, mutismo, estupor o coma; 2) leucocitosis (> 15.000 leucocitos/mm3),y 3) concentraciones séricas de creatín-cinasa superiores a 1.000 UI/ml

COMPAG 4 31/3/05 12:33 Página 239

El síndrome puede reaparecer después de estar aparentemente bajocontrol, de modo que es preciso mantener a los pacientes bajo obser-vación durante el mes posterior a su inicio. En este período no debenadministrarse neurolépticos.

Nuestro grupo ha utilizado la TEC con resultados satisfactorios paratratar a pacientes con manía persistente que habían sufrido reciente-mente un episodio de SNM.

Con muchos pacientes, aunque no con todos, puede retomarse eltratamiento neuroléptico, con precaución y dosis mucho menores, sinque se produzcan recidivas del SNM. No se sabe con seguridad si puedeser más seguro administrar tioridazina que un cuarto de la dosis del fár-maco que causó el síndrome. Parece sensato no administrar antipsicóti-cos de tipo depot a pacientes con historial de SNM.

Decanoato de haloperidol

El haloperidol depot es una alternativa a la flufenazina depot. Se hapostulado que la semivida del haloperidol del tipo depot es lo suficiente-mente larga para que pueda administrarse cada 4 semanas. El decanoa-to de flufenazina suele administrarse cada 2 o 3 semanas, pero no se dis-pone de ningún estudio que demuestre que la administración de halo-peridol depot cada 4 semanas sea más eficaz que la de flufenazina depotcada 4 semanas, un intervalo entre inyecciones que no es inhabitualcon este último fármaco. Considerando que una dosis oral de entre 60 y70 mg de haloperidol no se degrada en el tubo digestivo y el hígado y,por tanto, puede ser biodisponible, la inyección del fármaco podría sermensual, con una dosis de 20 veces la dosis oral diaria. Si el pacientetoma 10 mg/día de haloperidol, pueden administrarse 200 mg al mesde decanoato de haloperidol. Para la flufenazina, en cambio, la escala deconversión es mucho menor: a un paciente que toma 10 mg/día de flu-fenazina oral se le podrían administrar 12,5 mg (0,5 ml) del decanoato.En nuestra opinión, es posible que una dosis menor de decanoato dehaloperidol depot pueda acabar siendo suficiente.

Los estudios sobre el intervalo terapéutico del decanoato de halope-ridol indican que la frecuencia de recidivas de pacientes que reciben50 o 100 mg cada 4 semanas es sólo un poco mayor que la observada

Manual dePSICOFARMACOLOGÍA CLÍNICA

240

COMPAG 4 31/3/05 12:33 Página 240

ANTIPSICÓTICOS

en pacientes a los que se administran 200 mg cada 4 semanas. Cla-ramente, la dosis de 25 mg no era suficiente para controlar los síntomaspsicóticos. Los resultados de los escasos estudios controlados que com-paran los dos fármacos de tipo depot indican que el haloperidol es unpoco más eficaz y ocasiona una frecuencia ligeramente menor de SEP.En los estudios que comparan el haloperidol oral al de tipo depot se haobservado que la administración depot ocasiona menos efectos secun-darios; con la flufenazina, en cambio, los resultados fueron los inversos.Probablemente, el médico que trabaje en un contexto en el que se utili-zan habitualmente neurolépticos de tipo depot debe probar con el halo-peridol depot en algunos pacientes y decidir entonces con respecto a suutilidad y aceptación basándose en la respuesta de los pacientes.

Las concentraciones sanguíneas de haloperidol pueden ser clínica-mente útiles, y las registradas en estudios con haloperidol oral, que pue-den generalizarse para pacientes a los que se administra haloperidoldepot, adjudican a este último una ventaja teórica respecto a la flufenazi-na depot. Sin embargo, debido a la amplia experiencia de estudios sobrelas dosis de mantenimiento de decanoato de flufenazina necesarias paramantener a pacientes esquizofrénicos razonablemente estables, el trata-miento con este fármaco de tipo depot más antiguo se conoce muchomejor (Kane, 1995).

Alternativas para el tratamiento de los síntomas negativos

Los síntomas negativos o deficitarios contribuyen significativamen-te a aumentar la morbilidad asociada a la esquizofrenia. Síntomas comoel aplanamiento afectivo, el retraimiento social, la anhedonía y el em-pobrecimiento del habla y del contenido del pensamiento son comomínimo tan incapacitantes para los pacientes esquizofrénicos como lossíntomas positivos. Aunque algunos investigadores argumentan quelos síntomas negativos pueden deberse, de hecho, a los efectos de losantipsicóticos típicos, tales síntomas aparecen en la literatura desdehace 80 años, cuando todavía no se utilizaban neurolépticos para tra-tar a estos pacientes.

Todavía se desconoce la fisiopatología de los síntomas negativos. Unateoría bastante aceptada en los últimos años es la de que están relaciona-

241

COMPAG 4 31/3/05 12:33 Página 241

dos con una deficiencia relativa de dopamina en la corteza prefrontal. Sedispone de informes que indican que la levodopa, la anfetamina, laamantadina y la bromocriptina pueden ser útiles para tratar los síntomasnegativos de la esquizofrenia. Por otro lado, algunos investigadores con-sideran que estos agonistas dopaminérgicos no son eficaces (Silver yGeraisy, 1995). Un problema potencial de estos enfoques es la posibili-dad de que empeore la psicosis de algunos pacientes. Sin embargo,durante años se han empleado dosis bajas de estimulantes para comba-tir la sedación y el malestar asociados a los antipsicóticos clásicos y a laclozapina, sin que se produjera la exacerbación de la psicosis con la fre-cuencia que cabía esperar. Otra opción es utilizar un fármaco como laselegilina para aumentar la disponibilidad de dopamina, al tiempo que seadministra un antipsicótico típico. Bodkin y cols. (1996) comprobaronque la administración de dos tomas diarias de 5 mg de selegilina duran-te 6 semanas alivió de forma significativa los síntomas negativos y ex-trapiramidales de un grupo de 21 pacientes esquizofrénicos y esquizo-afectivos, sin afectar a los síntomas positivos. No es de esperar que, conestas dosis bajas, se produzcan interacciones significativas con los antip-sicóticos atípicos serotoninérgicos, pero es preciso extremar las precau-ciones. Por último, las dosis bajas de antipsicóticos clásicos puedenaumentar eficazmente la disponibilidad de dopamina en la sinapsis, yaque estimulan los autorreceptores dopaminérgicos presinápticos, queliberan una mayor cantidad de neurotransmisor. Se han notificado casostanto de agravamiento de los síntomas positivos como de mejoría de lossíntomas negativos con dosis bajas de antipsicóticos. Los resultados deun estudio controlado con placebo indican que las dosis bajas de ami-sulprida, una benzamida antipsicótica todavía no disponible en EstadosUnidos que actúa bloqueando los receptores dopaminérgicos, reduce deforma significativa los síntomas negativos de la esquizofrenia (Boyer ycols., 1995). A dosis altas, la amisulprida y los antipsicóticos clásicospueden empeorar los síntomas negativos al disminuir el tono dopaminér-gico en la corteza prefrontal.

A raíz de los buenos resultados obtenidos con la clozapina, se estádedicando una atención considerable al papel de la serotonina en la fisio-patología de los síntomas positivos y negativos. Como se ha expuestoanteriormente, todos los antipsicóticos atípicos tienen una afinidad porlos receptores 5-HT2 mayor que por los D2, en proporción mayor que los

Manual dePSICOFARMACOLOGÍA CLÍNICA

242

COMPAG 4 31/3/05 12:33 Página 242

ANTIPSICÓTICOS

antipsicóticos clásicos. Ciertos agonistas 5-HT2, como la dietilamida delácido lisérgico (LSD), pueden producir alucinaciones y otros síntomaspsicóticos, mientras que los antagonistas 5-HT2 parecen mejorar la psi-cosis. Aunque los efectos de la serotonina sobre la dopamina puedanexplicar sus propiedades sobre los síntomas positivos y el ocasionalagravamiento de los SEP, los fármacos serotoninérgicos también pare-cen reducir los síntomas negativos. Todos los antipsicóticos atípicos tie-nen en común la capacidad de mejorar síntomas negativos, y se cree queesta acción se debe en parte a su antagonismo 5-HT2. Además, variosestudios indican que los ISRS pueden mejorar los síntomas negativospresentes en pacientes esquizofrénicos. Por ejemplo,en un estudio con-trolado con placebo que incluyó a 34 pacientes esquizofrénicos, Spina ycols. (1994) comprobaron que la adición de 20 mg/día de fluoxetina altratamiento con antipsicóticos clásicos mejoró considerablemente lossíntomas negativos. Sin embargo, los ISRS también pueden aumentar latoxicidad de los antipsicóticos típicos y atípicos debido a la inhibicióncompetitiva de la isoenzima 2D6 del citocromo P450. Hemos empleadoocasionalmente dosis de 50-100 mg/día de sertralina como coadyu-vantes para el tratamiento de los síntomas negativos, con resultadosmoderadamente satisfactorios. Un antagonista 5-HT2 bastante específicocomo la nefazodona podría ser un buen coadyuvante de los antipsicóti-cos clásicos, pero no conocemos ningún artículo sobre la utilidad de estetratamiento. En un caso se añadió mirtazapina al tratamiento con halo-peridol, obteniéndose una mejoría de los síntomas negativos (Berk ycols., 2000).

En general, recomendamos utilizar antipsicóticos atípicos como pri-mera elección para los síntomas negativos de pacientes esquizofrénicos.Sin embargo, si el paciente no responde al tratamiento con antipsicóti-cos atípicos o no consigue tolerarlos, el uso de un ISRS, un antagonista5-HT2 o un agonista dopaminérgico como coadyuvante puede estar jus-tificado.

ALTERNATIVAS AL TRATAMIENTO ANTIPSICÓTICO

No existe actualmente ningún tratamiento farmacológico fiable, segu-ro y eficaz para la esquizofrenia y otros trastornos psicóticos que pueda

243

COMPAG 4 31/3/05 12:33 Página 243

sustituir a los neurolépticos bloqueantes dopaminérgicos. La TEC puedetratar satisfactoriamente la excitación psicótica y el estupor catatónico,pero no previene la aparición de nuevos episodios psicóticos. La reser-pina tiene un efecto antipsicótico débil que se inicia lentamente; inclusocon dosis de 10 a 15 mg/día, las mejorías importantes pueden tardarhasta 2 meses en apreciarse, y los pacientes esquizofrénicos puedenpasar por un etapa de inestabilidad antes que se alivien los síntomas.Aun siendo optimistas, el panorama es clínicamente poco alentador. Enlos estudios iniciales cuyos resultados han sido más positivos se admi-nistraron 10 mg/día de reserpina intramuscular durante el primer mes.En la actualidad, las dosis orales elevadas pueden resultar poco adecua-das; una dosis de 10 mg/día de reserpina significa que el paciente debetomar cuarenta comprimidos de 0,25 mg. Por si fuera poco, en algunoscasos la reserpina indujo discinesia. El litio puede mejorar los síntomasde la esquizofrenia o eliminar los episodios de violencia de pacientesesquizofrénicos, pero casi nunca es un tratamiento farmacológico sufi-ciente por sí solo. La carbamazepina también mejora los síntomas dealgunos pacientes con psicosis resistente al tratamiento cuando se añadea un neuroléptico, como mostró un estudio doble ciego realizado enIsrael (Klein y cols., 1984), pero tampoco basta como monoterapia parala esquizofrenia. En un ensayo reciente con pacientes esquizofrénicos sedemostró que la adición de valproato a la risperidona o a la olanzapinaera significativamente más eficaz que la de placebo (Casey y cols., 2001).Un grupo canadiense y otro alemán han indicado que con la administra-ción de entre 70 y 400 mg/día de diazepam como único fármaco se con-trolaron rápidamente los síntomas psicóticos de un pequeño número depacientes esquizofrénicos con rasgos paranoides (el grupo alemán usócomprimidos de 50 mg). Según se afirma en estos estudios, la sedaciónno fue un problema después del primer día y la mejoría se mantuvodurante 4 semanas. En ninguno de los estudios se incluyen datos deseguimiento. En otro ensayo, las dosis elevadas de diazepam agravaronlos síntomas esquizoafectivos. Los resultados de estos estudios peque-ños y de corta duración son interesantes, pero no proporcionan unaalternativa farmacológica eficaz y útil a los antipsicóticos clásicos.

Se han notificado como mínimo siete casos en lo que se administróalprazolam a pacientes esquizofrénicos que tomaban neurolépticos. Endos de ellos, los pacientes presentaban claramente crisis de angustia

Manual dePSICOFARMACOLOGÍA CLÍNICA

244

COMPAG 4 31/3/05 12:33 Página 244

ANTIPSICÓTICOS

además de psicosis crónica, y se consideró que el alprazolam fue útilpara los episodios de angustia. En otros estudios reducidos, sobre todocon pacientes hospitalizados, el alprazolam también fue de utilidad. Lahipótesis original era que el alprazolam debía ser particularmente eficazcontra los síntomas negativos, pero los estudios demostraron que, enalgunos pacientes, ejercía efectos tanto sobre los síntomas negativoscomo sobre los positivos. En el único ensayo a gran escala controladocon placebo que incluyó a pacientes esquizofrénicos ambulatorios, losresultados fueron muy negativos (Csernansky y cols., 1988): el diaze-pam y el alprazolam no fueron más eficaces que el placebo durante las8 semanas de estudio. Los datos de otros estudios no son concluyentes,pero parece lógico pensar que el alprazolam podría ser de utilidad comocoadyuvante del tratamiento neuroléptico para pacientes con crisis deangustia u otros síntomas ansiosos significativos.

Desde hace muchos años se viene estudiando el tratamiento de laesquizofrenia aguda y crónica con dosis muy altas de propranolol (de600 a 2.000 mg/día), solo o junto con un neuroléptico. Aunque Yorks-ton y cols. (1978) han informado que es eficaz en estudios controlados,los resultados de otros investigadores no son tan convincentes, puessólo proporcionó beneficios a algunos pacientes. Además, dos pacien-tes fallecieron cuando estaban tomando esta asociación de fármacos(uno debido a una úlcera péptica hemorrágica silenciosa; en cuanto alotro caso, no se logró determinar la causa de la muerte súbita), estacombinación no está en general recomendada. Con todo, estudios clí-nicos posteriores con dosis de hasta 400 mg/día que incluyeron a pa-cientes psiquiátricos con trastornos orgánicos y rasgos violentos y deagresividad impulsiva indicaron que el propranolol ayudó a controlar losepisodios de ira, aunque no afectó a otros déficit orgánicos conductua-les subyacentes. Cuando se desee aplicar este tratamiento, es precisorevisar los artículos más relevantes, aumentar lentamente la dosis ycontrolar la presión arterial y el pulso antes de administrarla, hasta queel paciente esté bien estabilizado con una dosis constante y eficaz. Seha informado de que el propranolol aumenta las concentraciones san-guíneas de clorpromazina y puede incrementar también las de otrosantipsicóticos.

Es posible que la carbamazepina, el valproato y el litio puedan ser demayor utilidad para tratar el comportamiento alterado de pacientes con

245

COMPAG 4 31/3/05 12:33 Página 245

lesiones cerebrales, demencia o retraso mental que los antipsicóticos clási-cos, pero todavía es pronto para establecer recomendaciones específicas alrespecto. Lo que sí es cierto es que los médicos que prescriban antipsicó-ticos clásicos a estos pacientes no esquizofrénicos corren el riesgo de sercriticados o, incluso, denunciados por error médico si no consiguen docu-mentar de modo convincente la base lógica que fundamenta el tratamientoni que el antipsicótico fue clínicamente útil para el paciente.

ANTIPSICÓTICOS EN INVESTIGACIÓN

En Europa se prescriben varios antipsicóticos, algunos de ellos haceaños, que nunca han estado disponibles en Estados Unidos. En algunoscasos, el fármaco no superó el análisis de cardiogenicidad de la FDA;creemos que éste es el caso de la sulpirida, la amisulprida y el penflu-ridol. El problema con el fluspirileno, un fármaco inyectable de acciónprolongada, es que la sustancia que lo mantiene en suspensión no estáaprobada por la FDA.

Al igual que el aripiprazol y la ziprasidona, la iloperidona (Zomaril)parece causar un aumento de peso menos pronunciado que otros anti-psicóticos atípicos. Se trata de un antagonista D2-5-HT2 que puede saliral mercado hacia finales de 2003 o 2004. Además, se están estudiandomuchos otros antipsicóticos atípicos, entre ellos algunos a los que toda-vía no se ha puesto nombre (p. ej., el ORG 5222) y fármacos como elClozaprexin (con la intención de mejorar el perfil de efectos secundariosde la clozapina), la ampakina (que puede ayudar, además, a mejorar lamemoria) y muchos otros. No se sabe con seguridad cuál de estos fár-macos atípicos acabará estando disponible en el mercado estadouni-dense ni qué ventajas proporcionarán con respecto a los fármacos utili-zados actualmente.

Otro antipsicótico atípico utilizado desde hace tiempo tanto en Eu-ropa como en Japón es la zotepina, un antagonista D2/5-HT2 que ejercetambién efectos significativos sobre otros receptores serotoninérgicoscomo los 5-HT6 y los 5-HT7 y que inhibe asimismo la recaptación de nor-adrenalina. Tiene una estructura química tricíclica y, al parecer, es unantidepresivo razonablemente bueno. Es eficaz para algunos casos deesquizofrenia resistente al tratamiento, y ocasiona muy pocos SEP. En

Manual dePSICOFARMACOLOGÍA CLÍNICA

246

COMPAG 4 31/3/05 12:33 Página 246

ANTIPSICÓTICOS

contrapartida, tiene dos grandes inconvenientes: el aumento de peso yla sedación. Como mínimo un tercio de los pacientes gana peso de formasignificativa con dosis de 75-450 mg/día, y muchos pacientes no toleranbien la somnolencia asociada al fármaco. Debido a estos efectos secun-darios, es poco probable que se apruebe la salida de zotepina para elmercado estadounidense.

Es posible que algunos neurolépticos nunca sean estudiados enEstados Unidos. Uno de los fármacos más interesantes es el penfluridol,un antipsicótico de acción muy prolongada que puede administrarse porvía oral con periodicidad semanal. En varios aspectos, un fármaco deestas características sería particularmente útil para consultas particulares,y podría sustituir a los neurolépticos inyectables que se administran cada2-4 semanas. Otro fármaco que podría ser muy útil es el enantato de per-fenazina, como mínimo como alternativa a las formulaciones depot de flu-fenazina y haloperidol. Según nuestros datos, los dos laboratorios que ini-cialmente detentaban las patentes de la perfenazina y los radicales enan-tato y decanoato no han conseguido ponerse de acuerdo para fabricarlo.El fluspirileno y el palmitato de pipotiazina, otro neuroléptico de tipo de-pot disponible en Europa, son semejantes al decanoato de flufenazina.

El decanoato de flupentixol es tal vez el inyectable de acción prolon-gada más interesante. Se cree que las propiedades antidepresivas del flu-pentixol son mayores que las de otros neurolépticos y, como mínimo enun estudio doble ciego de 6 meses de duración con pacientes deprimi-dos ambulatorios que mostraban repetidas conductas suicidas, el flu-pentixol fue más eficaz que el placebo. Este fármaco puede adquirirse enCanadá en comprimidos de 0,5 mg e inyectables de acción prolongada.La dosis antidepresiva oral es inferior a 3 mg/día, y la antipsicótica es demás de 3 mg/día.

La sulpirida es un antipsicótico claramente «atípico», pues su farmaco-logía es muy distinta a la de los neurolépticos más antiguos. Sin embargo,puede ocasionar síndrome parkinsoniano, acatisia, galactorrea y discine-sia tardía con una frecuencia tal que no está claro que presente ventajassobre otros neurolépticos más fácilmente disponibles en Estados Unidos.En Europa se emplean fármacos con características clínicas y farmaco-lógicas similares a la sulpirida. Uno de ellos, la metoclopramida (Reglan),se comercializa en Estados Unidos para enfermedades gastrointestinales,pero probablemente es eficaz en el tratamiento de las psicosis. No obs-

247

COMPAG 4 31/3/05 12:33 Página 247

tante, puede causar los típicos efectos secundarios neurológicos y disci-nesia tardía. La mayoría de los fármacos similares a la sulpirida son bue-nos antieméticos y aceleran el peristaltismo y el vaciado gástrico, por loque se emplean contra la dispepsia.

La levomepromazina (metotrimepraxina) es una fenotiazina muy anti-gua ampliamente usada en Europa. Se trata de un neuroléptico muy sedan-te que suele tomarse al acostarse y puede causar menos efectos secun-darios neurológicos. Además, también tiene propiedades analgésicas, porlo que está disponible en Estados Unidos solamente como inyectable parael dolor.

La razón por la que estamos mencionando esos fármacos en unmanual de psicofarmacología es que la actual política aduanera estadou-nidense y la política de la FDA, influenciadas por las presiones de lospacientes portadores de SIDA, permiten la importación de una cantidadde fármacos suficiente para tratar durante 3 meses a pacientes con en-fermedades resistentes al tratamiento, cuando estos fármacos no estándisponibles en Estados Unidos. No está claro que sean tan diferentes ysuperiores a los que actualmente se emplean en Estados Unidos (comoocurrió claramente con la clomipramina para el TOC) como para quemuchos psiquiatras de este país quieran importarlos, pero en determi-nados casos puede valer la pena hacerlo.

BIBLIOGRAFÍA

Manual dePSICOFARMACOLOGÍA CLÍNICA

248

COMPAG 4 31/3/05 12:33 Página 248

ANTIPSICÓTICOS

249

COMPAG 4 31/3/05 12:33 Página 249

Manual dePSICOFARMACOLOGÍA CLÍNICA

250

COMPAG 4 31/3/05 12:33 Página 250

ANTIPSICÓTICOS

251

COMPAG 4 31/3/05 12:33 Página 251

Manual dePSICOFARMACOLOGÍA CLÍNICA

252

COMPAG 4 31/3/05 12:33 Página 252

ANTIPSICÓTICOS

253

COMPAG 4 31/3/05 12:34 Página 253

Manual dePSICOFARMACOLOGÍA CLÍNICA

254

COMPAG 4 31/3/05 12:34 Página 254

ANTIPSICÓTICOS

255

COMPAG 4 31/3/05 12:34 Página 255

Manual dePSICOFARMACOLOGÍA CLÍNICA

256

COMPAG 4 31/3/05 12:34 Página 256

ANTIPSICÓTICOS

257

COMPAG 4 31/3/05 12:34 Página 257

Manual dePSICOFARMACOLOGÍA CLÍNICA

258

COMPAG 4 31/3/05 12:34 Página 258

ANTIPSICÓTICOS

259

COMPAG 4 31/3/05 12:34 Página 259