AntimicóticosFarmacología Clínica, Tercer Año.

AntimicóticosLos hongos son eucariotas con paredes celulares únicas que contienen glucanos y quitina y para su erradicación se necesitan diversos métodos diferentes a los que se aplican en el tratamiento de las infecciones bacterianas. Los antimicóticos disponibles tienen efectos sobre la síntesis de membrana y los componentes de la pared celular, la permeabilidad de la membrana, la síntesis de ácidos nucleicos y la función del microtubulo y el huso mitótico.

Antimicóticos sistémicos: Fármacos sistémicos para el tratamiento de las infecciones micóticas invasivas profundas.

Anfotericina BEs miembro de una familia conformada por aproximadamente 200 compuestos

macrolidos polienicos que tienen actividad antimicótica.

Anfotericina B es un macrolido derivado de heptano que contiene siete enlaces dobles conjugados en la posición trans y 3-amino-3-6-didesoximanosa (micosamina) conectados al anillo principal por un enlace glucosidico.

Formulaciones de fármacos. En la actualidad se comercializan cuatro formulaciones de anfotericina B: anfotericina B convencional (C-AMB, conventional amphotericin B), anfotericina B liposomica (L-AMB, liposomal amphotericin B); complejo lípido de anfotericina B (ABLC, amphotericin B lipid complex) y dispersion coloidal de anfotericina B (ABCD, amphotericin B coloidal dispersión).

C-AMB (anfotericina B convencional). La anfotericina B es insoluble en agua pero se formula para infusión intravenosa en un complejo con la sal biliar desoxicolato. El complejo se comercializa como talco liofilizado para la inyección. La C-AMB forma coloide en agua y las partículas en gran parte tienen un diámetro <0.4 μm. Los filtros en los catéteres de venoclisis que atrapan partículas >0.22 μm de diámetro eliminaran cantidades importantes de fármaco. El añadir electrolitos a las soluciones de venoclisis hace que el coloide experimente agregación.

ABCDLa dispersión coloidal de anfotericina B contiene cantidades aproximadamente equimolares de anfotericina B y colesterilsulfato formuladas para inyección. Al igual que C-AMB, ABCD forma una solución coloidal cuando se dispersa en solución acuosa. ABCD proporciona concentraciones sanguíneas mucho mas bajas que C-AMB en ratones y seres humanos. En un estudio realizado en pacientes con fiebre neutropenica en que se comparo ABCD diariamente (4 mg/kg) con C-AMB (0.8 mg/kg), el escalofrió y la hipoxemia fueron notablemente mas frecuentes con ABCD que con C-AMB

L-AMB. La anfotericina B liposomica es una formulación microvesicular unilamelar de anfotericina B. El fármaco se comercializa como un polvo liofilizado, el cual es reconstituido con agua esteril para inyección. Las concentraciones sanguíneas después de la venoclisis son casi equivalentes a las que se obtienen con C-AMB, y puesto que se puede usar L-AMB en dosis mas altas, se han alcanzado concentraciones sanguíneas que superan las obtenidas con C-AMB. La acumulación de anfotericina B en el hígado y en el bazo es mayor con L-AMB que con C-AMB. Los efectos secundarios comprenden nefrotoxicidad, hipopotasiemia y reacciones relacionadas con la venoclisis como fiebre, escalofrió, hipoxia, hipotensión e hipertensión, pero estos no suelen desencadenar la suspensión del fármaco.

L-AMB esta autorizada para el tratamiento inicial de la meningitis criptocococica en pacientes

con SIDA y se enumera como una alternativa a C-AMB para el tratamiento de inducción de la histoplasmosis diseminada y la meningoencefalitis criptocococica en pacientes con SIDA. La dosis intravenosa diaria que se recomienda para el tratamiento empírico es 3 mg/kg; para tratar las micosis, la dosis es de 3 a 5 mg/kg. Se administra el fármaco con dextrosa en agua al 5%, y las dosis iniciales se aplican en una venoclisis durante 2 h.

ABLC (abelcet). El complejo lipídico de anfotericina B es un complejo de anfotericina B con lípidos (dimiristoilfosfatidilcolina y dimiristoilfosfatidilglicerol). Se administra ABLC en una dosis de5 mg/kg con dextrosa en agua al 5% en una venoclisis que se administra una vez al día durante 2 h. Las concentraciones sanguíneas de anfotericina B son mucho menores con ABLC que con la misma dosis de C-AMB. ABLC es eficaz en diversas micosis, con la posibleexcepción de la meningitis criptocococica. El fármaco esta autorizado para el tratamiento de ultimo recurso de las micosis profundas.

Mecanismo de Acción

La actividad antimicótica de anfotericina B depende principalmente de su unión a una fracción de esterol, en especial ergosterol en la membrana de hongos sensibles. Debido a su interacción con estos esteroles, los polienos al parecer forman poros o canales que incrementan la permeabilidad de la membrana, permitiendo la fuga de diversas moléculas pequeñas.

Actividad antimicótica.La anfotericina B tiene actividad clínica útil contra especies de Cándida, Cryptococcus neoformans, Blastomy-ces dermatitidis, Histoplasma capsulatum, Sporothrix schenkii,especies de Coccidioides, Paracoccidioides braziliensis, especies de Aspergillus, Penicillum marneffei y los hongos que producen la mucormicosis. La anfotericina B tiene escasa actividad contra los protozoarios que son especies del genero Leishmania y Naegleria fowleri. El fármaco no tiene actividad antibacteriana.

Absorción, Distribución y Excreción.

La absorción de todas las formulaciones de anfotericina B a través del tubo digestivo es insignificante. Las propiedades farmacocinéticas son muy diferentes entre los preparados con L-AMB que alcanzan las concentraciones plasmáticas mas altas en dosis terapéuticas C-AMB es liberada de su complejo con desoxicolato en el torrente sanguíneo y la anfotericina B que permanece en el plasma se une a la proteína en mas de 90%, en gran parte a la lipoproteína β. La excreción hacia la orina es insignificante con todas las formulaciones. La hiperazoemia, la insuficiencia hepática o la hemodiálisis no tienen una repercusión cuantificable en las concentraciones plasmáticas. Las concentraciones de anfotericina B (a través de C-AMB) en los líquidos de pleura, peritoneo y sinovia inflamados y humor acuoso representan casi dos terceras partes las concentraciones mínimas en el plasma. Una escasa cantidad de anfotericina B de cualquier formulación penetra en el liquido cefalorraquídeo (LCR), el humor vítreo o el liquido amniótico normales.

Resistencia micótica.Algunas cepas de Cándida lusitaniae han sido relativamente resistentes a la anfotericina B. Aspergillus terreus y tal vez Aspergillus nidulans pueden ser mas resistentes a la anfotericina B que otras especies del genero Aspergillus .Las mutantes seleccionadas in vitro para la resistencia a la nistatina (un antimicotico de polieno descrito mas adelante) o anfotericina B reemplazan el ergosterol con determinados esteroles precursores. La rareza de la resistencia importante a la anfotericina B que se origina durante el tratamiento no ha dejado claro si las mutantes con deficiencia de ergosterol retienen suficiente patogenicidad para sobrevivir en los tejidos profundos.

Efectos secundarios. Las principales reacciones agudas a las formulaciones de anfotericina B intravenosa son fiebre y escalofrió. Las reacciones relacionadas con la infusión intravenosa son peores con ABCD, levemente menores con C-C-AMB, menores con ABLC y mínimas con L-AMB. Asimismo, se puede presentar taquipnea y estridor respiratorio o hipotensión moderada, pero es infrecuenteel broncoespasmo verdadero o la anafilaxia. Los pacientes con cardiopatía o neumopatia preexistentes pueden no tolerar bien las necesidades metabólicas de la reacción y presentar hipoxia o hipotensión La anemia hipocromica y normocitica suele presentarse durante el tratamiento con C-AMB. La anemia es menor con las formulaciones lipídicas y por lo general no se observa en el lapso de las primeras dos semanas. La anemia muy probablemente se debe a una menor producción de eritropoyetina.

FluctisonaAspectos químicos. La flucitosina es 5-fluorocitosina, una pirimidina fluorada relacionada con el fluorouracilo y la floxuridina.

Mecanismo de acción. Todos los hongos susceptibles son capaces de desaminar la flucitosina en 5-fluorouracilo un potente antimetabolito que se utiliza en la quimioterapia antineoplásica. El fluorouracilo es metabolizado primero a 5-fluorouracilo- ribosa monofosfato (5-FUMP) por la enzima uracilo fosforribosil transferasa (UPRTasa, uracil phosphoribosyl transferase; también llamada uridina monofosfato pirofosforilasa). Al igual que en las células de mamífero, el 5-FUMP es luego incorporado en el RNA (a través de la síntesis de 5-fuorouridina trifosfato) o metabolizado a 5-fluoro-2 -desoxirudina-5 -mofosfato (5-FdUMP), un potente ′ ′inhibidor de la timidilato sintetasa. La síntesis de DNA se altera como resultado final de esta ultima reacción. La acción selectiva de la flucitosina se debe a la falta de una citosina desaminasa en las células de mamífero, que impide el metabolismo hacia fluorouracilo.

Actividad antimicótica

La flucitosina tiene una actividad clínicamente útil contra Cryptococcus neoformans, especies del genero Cándida y los hongos que causan la cromoblastomicosis. Dentro de estas especies, la determinación de la susceptibilidad in vitro ha dependido en alto grado del método utilizado y las pruebas de susceptibilidad realizadas en cepas obtenidas antes del tratamientono se han correlacionado con la evolución clínica.

Absorción, distribución y excreción. La flucitosina se absorbe rápida y satisfactoriamente en el tubo digestivo. Tiene una ampliadistribución en el organismo, con un volumen de distribución que se aproxima al del agua corporal total y se une en grado mínimo a las proteínas plasmáticas. La concentración plasmática máxima en los pacientes con función renal normal es ~70 a 80 μg/ml, y sealcanza 1 a 2 h después de una dosis de 37.5 mg/kg. Aproximadamente 80% de una determinada dosis es excretada sin cambio.

Efectos secundarios.La flucitosina puede deprimir la medula ósea y desencadenar leucopenia y trombocitopenia; los pacientes son mas propensos a esta complicación si tienen un trastorno hematológicosubyacente, se están tratando con radioterapia o fármacos que lesionan la medula ósea o tienen un antecedente de tratamiento con estos fármacos. Se han observado otros efectos secundarios (entre ellos exantema, nausea, vomito, diarrea y enterocolitis grave).

La toxicidad es mas frecuente en los pacientes con SIDA o hiperazoemia (incluidos los que están recibiendo al mismo tiempo anfotericina B) y cuando las concentraciones plasmáticas del fármaco sobrepasan 100 μg/ml. La toxicidad puede deberse a la conversión de flucitosina en 5-fluorouracilo por la microflora del intestino del hospedero.

Imidazoles y TriazolesLos antimicóticos azólicos comprenden dos clases amplias, los imidazoles y los triazoles, que comparten la misma actividad antimicótica y mecanismo de acción. Los triazoles sistémicos son metabolizados con más lentitud y tienen menos efectos sobre la síntesis de esterol humano que los imidazoles,

Imidazoles.clotrimazol, miconazol, ketoconazol, econazol, butoconazol, oxiconazol, sertaconazol y sulconazol;

Triazoles: terconazol, itraconazol, fluconazol, voriconazol, posaconazol e isavuconazol (un fármaco experimental).

Mecanismo de AccionEl principal efecto de los imidazoles y triazoles sobre los hongos es la inhibición de la 14-α-esterol desmetilasa, un CYP microsómico (fig. 57-1). Por consiguiente, los imidazoles y los triazoles alteran la biosíntesis de ergosterol para la membrana citoplásmica y desencadenan la acumulación de 14-α-metilesteroles. Estos metilesteroles pueden destruir el ensamble íntimo de acilcadenas de fosfolípidos y alterar las funciones de algunos sistemas de enzimas ligados a la membrana e inhibir de esta manera el desarrollo de los hongos

KetoconazolAdministrado por vía oral, se ha reemplazado con itraconazol para el tratamiento de todas las micosis, excepto cuando su costo menor supera la ventaja del itraconazol.

Este último carece de la supresión de corticoesteroide que produce el primero y del que a la vez retiene la mayor parte de las propiedades farmacológicas y la actividad antimicótica de más amplio espectro. A veces se utiliza ketoconazol para inhibir la producción excesiva de glucocorticoides en los pacientes con síndrome de Cushing

Su absorcion depende del pH. No penetra en LCR. Teratogenico

.

ItraconazolLa forma del fármaco en cápsula se absorbe mejor en el estado alimentado, pero la solución oral se absorbe mejor en el estado de ayuno, proporcionando concentraciones plasmáticas máximas >150% de las obtenidas con la cápsula. El itraconazol se metaboliza en el hígado.

El itraconazol no es carcinógeno y no se debe utilizar en el tratamiento de la onicomicosis durante el embarazo o en las mujeres que están considerando embarazarse (categoría C).

Itraconazol, Usos TerapéuticosEl itraconazol es el fármaco de elección en los pacientes con infecciones no meníngeas indoloras debidas a B. dermatitidis, H. capsulatum, P. braziliensis y C. immiti.

La solución de itraconazol es eficaz y está autorizada para utilizarse en la candidosis bucofaríngea y esofágica. Debido a que la solución tiene más efectos secundarios digestivos que los comprimidos de fluconazol, suele reservarse la solución de itraconazol para los pacientes que no responden al fluconazol.

Entre los efectos secundarios destaca la hepatotoxicidad importante pocas veces ha desencadenado insuficiencia hepática y muerte. Si ocurren síntomas de hepatotoxicidad se debe suspender el fármaco y evaluar la función hepática Si no hay fármacos que interactúen, las cápsulas de itraconazol y la suspensión son bien toleradas en dosis de 200 mg al día

FluconazolEl fluconazol se absorbe casi por completo en el tubo digestivo.

Las concentraciones plasmáticas máximas son de 4 a 8 µg/ml después de dosis repetidas de 100 mg. La excreción renal contribuye a >90% de la eliminación y la t½ de eliminación es de 25 a 30 h. El fluconazol se difunde con facilidad hacia los líquidos corporales, lo que comprende leche materna, esputo y saliva; las concentraciones en el líquido cefalorraquídeo pueden alcanzar 50 a 90% de los valores simultáneos en el plasma.

Fluconazol, Usos terapéuticos.

La dosis diaria de fluconazol se debe basar en el microorganismo infeccioso y la respuesta del paciente al tratamiento. Las dosis recomendadas por lo general son 50 a 400 mg una vez al día por VO o IV. Por lo regular se administra una dosis de carga dos veces mayor que la dosis de mantenimiento diario en el primer día de tratamiento

Candidosis. El fluconazol, en dosis de 200 mg en el primer día y luego 100 mg al día durante un mínimo de dos semanas, es eficaz en la candidosis bucofaríngea. Se han utilizado dosis de 100 a 200 mg al día para disminuir la candiduria en los pacientes con alto riesgo. Una sola dosis de 150 mg es eficaz en la candidosis vaginal no complicada

Criptococosis. De acuerdo con las directrices de la Infectious Disease Society of America (IDSA) (Perfect et al., 2010), se utiliza fluconazol en dosis de 400 mg al día durante las primeras ocho semanas en el tratamiento de la meningitis criptococócica en pacientes con SIDA después de la estabilización de su estado clínico con anfotericina B intravenosa durante un mínimo de dos semanas. Después de ocho semanas en los pacientes que ya no tienen síntomas, se reduce la dosis a 200 mg al día y se continúa por tiempo indefinido. Si el paciente ha concluido 12 meses de tratamiento para la criptococosis, responde al tratamiento antirretroviral de gran actividad, tiene una cifra de CD4 mantenida en >200/mm3 durante un mínimo de seis meses y no tiene síntomas de meningitis criptococócica, es adecuado suspender el fluconazol de mantenimiento mientras persista la respuesta en los linfocitos CD

VoriconazolAnti fúngico triazólico de amplio espectro. Inhibidor de la síntesis de ergosterol

Vía oral, IV.

Mecanismo de acción: idéntico a los imidazoles, aunque con mayor especificidad de unión a enzima diana. El metabolismo ocurre a través de la enzima CYP2C19 y en menor grado la CYP2C9.

INTERCCIONES FARMACOLOGICAS

Los inhibidores o los activadores de estos CYP pueden aumentar o reducir las concentraciones .

Usos terapéuticos ➢ Tratamiento primario para la aspergilosis invasiva

➢ Candidosis esofagica

➢ Tratamiento inicial de candidemia

➢ Tratamiento de rescate en pacientes con infeccion por Pseudallescheria boydii

Efectos Secundarios➢ Categoría D➢Alucinaciones visuales o auditivas➢ Reacciones anafilactoides

DOSIS IV: 6 mg/kg cada 12 hras en dos dosis, seguida de 3 a 4 mg/kg cada 12 hras.

PosoconazolActividad contra las levaduras y hongos filamentosos, incluidos los hongos causantes de las mucormicosis

ABSORCION, DISTRIBUCION Y EXCRECION Suspensión de sabor a cereza que contiene 40 mg/ml.

Las concentraciones de equilibrio dinámico en un lapso de siete a diez días.

Usos Profilaxis contra candidosis y aspergilosis en pacientes mayores de tres años de edad que tienen neutropenia prolongada.

INTERACCIONES FARMACOLOGICAS:

Inhibe al CYP3A4

EFECTOS SECUNDARIOS ➢ Nauseas➢ Vomito ➢ Diarrea

➢ Dolor abdominal

EquinocandinasLa actividad biológica estaba dirigida contra la formación de 1,3-β-D-glucanos en la pared celular micotica Están autorizadas tres equinocandinas para la aplicación clínica, a saber:➢ Caspofungina ➢Anidulafungina ➢Micafungina

CaspofunginaMETABOLISMO Y EXCRECION: hidrolisis y N-acetilacion con excreción de metabolitos en la orina y las heces.

USOS TERAPEUTICOS:

Tratamiento inicial de la candidosis de invasión profunda y como tratamiento de rescate en los pacientes con aspergilosis invasiva.

EFECTOS SECUNDARIOS:

Flebitis en el lugar de la inyección intravenosa

DOSIS: En la candidemia y en el tratamiento de la aspergilosis

Dosis inicial: 70 mg seguida de 50 mg al día

Antimicoticos TopicosEl tratamiento tópico es útil en muchas infecciones tópicas superficiales, es decir, las circunscritas al estrato córneo, la mucosa epidermoide o la córnea. Estas enfermedades comprenden dermatofitosis (tiña), candidosis, tiña versicolor, piedra, tiña negra y queratitis micótica.

La administración tópica de antimicóticos por lo general no da resultado en las micosis de las uñas (onicomicosis) y el cabello (tiña de la cabeza) y no es útil en el tratamiento de las micosis subcutáneas, como la esporotricosis y la cromoblastomicosis.

La eficacia de los antimicóticos tópicos en el tratamiento de las micosis superficiales depende no sólo del tipo de lesión y del mecanismo de acción del fármaco sino también de la viscosidad, la hidrofobicidad y la acidez de la formulación.

Entre los compuestos tópicos, la formulación preferida para la aplicación cutánea suele ser una crema o una solución. Los ungüentos son sucios y demasiado oclusivos para las lesiones intertriginosas maceradas o fisuradas. El empleo de polvos, sean aplicados mediante frascos agitables o aerosoles, en gran parte se limita a los pies y las lesiones húmedas de la ingle y otras zonas intertriginosas.

Imidazoles y Triazoles topicos

Estas clases de fármacos íntimamente relacionadas son antimicóticos sintéticos que se utilizan en forma tópica y sistémica. Las indicaciones para su uso tópico son tiña, tiña versicolor y candidosis mucocutánea.

Los preparados para uso cutáneo descritos más adelante son eficaces en la tiña corporal, la tiña del pie, la tiña crural, la tiña versicolor y la candidosis cutánea. Se deben aplicar dos veces al día durante tres a seis semanas.

Aplicación vaginal. Las cremas vaginales, los supositorios y los comprimidos para la candidosis vaginal se utilizan todos una vez al día durante uno a siete días, de preferencia a la hora de acostarse para facilitar su retención. Ninguno es útil en la tricomoniasis, pese a cierta actividad in vitro. La mayor parte de las cremas vaginales se administran en cantidades de 5 g.

Clotrimazol

El clotrimazol se absorbe <0.5% después de la aplicación en la piel íntegra. En la vagina, se absorbe 3 a 10%. Las concentraciones fungicidas permanecen en la vagina hasta por tres días después de la aplicación del fármaco. La pequeña cantidad que se absorbe es metabolizada en el hígado y excretada en la bilis. En los adultos, una dosis oral de 200 mg/día al principio dará lugar a concentraciones plasmáticas de 0.2 a 0.35 µg/ml, seguidas de una declinación progresiva.

Usos terapeuticos El clotrimazol se comercializa como una crema al 1%, loción, polvo, solución de aerosol y solución, crema vaginal a 1 o 2% o comprimidos vaginales de 100, 200 o 500 mg y trociscos de 10 mg. En la piel, las aplicaciones se realizan dos veces al día.

Para la vagina, los esquemas normales son de un comprimido de 100 mg una vez al día a la hora de acostarse durante siete días, un comprimido de 200 mg al día durante tres días, un comprimido de 500 mg insertado sólo una vez al día o 5 g de crema una vez al día por tres días (crema 2%) o siete días (crema a 1%). En la candidosis bucofaríngea, los trociscos se disuelven lentamente en la boca cinco veces al día durante 14 días.

El clotrimazol tópico cura las infecciones dermatofíticas en 60 a 100% de los casos. Las tasas de curación en la candidosis cutánea son 80 a 100%. En la candidosis vulvovaginal, la tasa de curación suele ser >80% cuando se utiliza el esquema de siete días. Un esquema de tres días de 200 mg una vez al día al parecer tiene una eficacia similar, lo mismo que un tratamiento con una sola dosis (500 mg). Las recidivas son frecuentes después de todos los esquemas. La tasa de curación con los trociscos orales para la candidosis oral y faríngea puede ser de hasta 100% en el hospedero inmunocompetente.

MiconazolEl miconazol fácilmente penetra el estrato córneo de la piel y persiste durante >4 días después de la aplicación. Menos de 1% se absorbe hacia la sangre. La absorción no es mayor de 1.3% en la vagina. Los efectos secundarios de la aplicación tópica en la vagina comprenden sensación de ardor, prurito o irritación en ~7% de los receptores y, con menos frecuencia, cólicos pélvicos (0.2%), cefalea, urticaria o exantema cutáneo. La irritación, la sensación de ardor y la maceración son infrecuentes después de la aplicación cutánea. El miconazol se considera seguro para utilizarse durante el embarazo, aunque algunos autores evitan su aplicación vaginal durante el primer trimestre.

EconazolPenetra el estrato corneo y se encuentra en concentraciones eficaces has la parte media de la dermis.

Infección Combinación de anti fúngicos Comentarios

Candidiasis AMB+ FCZ Buenos resultados clínicos en pacientes con candidemia

AMB+FC Resultados clinicos satisfactorios en pacientes con peritonitis

CRIPTOCOCOSIS AMB+FC Buenos resultados clinicos en pacientes con meningitis criptococica

AMB+ FCZ

FC+FCZ

Aspergilosis AMB+FC Efectos benefiosos in vivo (modelo animal); ningún dato en el ser humano

AMB+AZOLES Ningún efecto beneficioso

AMB+EQUINOCANDINAS Efectos benefiosos in vivo (modelo animal); ningún dato en el ser humanoTRIAZOLES+EQUINOCANDINAS

Terconazol y ButoconazolEl terconazol es un quetal triazol. El mecanismo de acción del terconazol es similar a los imidazoles. El supositorio vaginal de 80 mg se inserta a la hora de acostarse durante tres días: la crema vaginal a 0.4% se utiliza durante siete días y la crema a 0.8% durante tres días. La eficacia clínica y la aceptación por el paciente de ambos preparados son por lo menos tan satisfactorias como para el clotrimazol en los pacientes con candidosis vaginal. El butoconazol es un imidazol con características farmacológicas muy equivalentes al clotrimazol. El nitrato de butoconazol se formula como una crema vaginal al 2%; se utiliza a la hora de acostarse en mujeres no embarazadas. Debido a la respuesta mas lenta durante el embarazo, se recomienda un esquema de seis días (durante el segundo y el tercer trimestres).

Tioconazol

El tioconazol es un imidazol comercializado para el tratamiento de la vulvovaginitis por Cándida. Se administra a la hora de acostarse una sola dosis de 4.6 g de ungüento (300 mg).