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Antifúngico: ¿Cuál, cuándo y por qué?
Disclosure
• Speaker para:
– Astellas
– MSD
– Pfizer
– United Medical
Yo no estoy enferma con Zika ni traigo el Aedes en
mi equipaje!
• Fungicida X fungistático
• Penetración en tejidos?
• Posibilidad del biofilme?
• Sensibilidad local?
• Cuáles especies de Candida?
Antifúngico: ¿Cuál, cuándo y por qué?
• Profiláctico?
• Empírico?
• Preemptivo?
• Terapéutico?
• Epidemiologialocal?
• Morbilidad?
• Mortalidad?
• Uso de otros antibióticos?
• Factores de riesgo
• 5 UCIN (1 para “Microbabies”, 1 solo RN quirúrgicos, 1 sólo de larga permanencia...)
• 77 camas en la PMP y 127 en el SJ....
• Brotes de Zika, H1N1 y riesgo del VSR...
Estructura de mis Hospitales
Trabajo en EQUIPO!!!
Control de Infecciones
Enfermería
Neonatología
• TRATAR de la mejor manera posible !!!• Reducir al mínimo los factores de riesgo!
• Prevenir la infección!
• Sin embargo, la medida más importante …
• DIAGNÓSTICO!!!!
• Conocer nuestros adversarios!
– ¿Qué tipo de Candida tengo en mi servicio?
Candidiasis Invasora en la UCIN: ¿que podemos hacer?protégenos de
los hongos
AMÉN!!
Candida
Conociendo el enemigo
Candidemia en la UCIN
3ª causa de sepsis
Candidemia Neonatal
Aunque menos frecuente que Coco Gram + y Bacilo Gram -
>>> morbilidad y mortalidad!Benjamin DK , Pediatrics 2003, 112(3 Pt1):634–640.
Wisplinghoff H, CID 2004, 39:309–317.Zaoutis TE CID 2010, 51(5):e38–e45
610g
Oh Dios mio… Sólo
eso??
Peso de nacimiento: fuertementerelacionado a laincidencia de CI
1000-1500g = 1 - 5%
X
401- 750g = >12%
Letalidad hasta 44%
< 1000g = 10%
Consecuencias de la infección fúngica
Para los RN con PN> 1000g
Sin infección fúngica
Mortalidad de 0.4%
Con infección fúngica
Mortalidad de 2%5x
• Zaoutis TE, Heydon K, Localio R, et al. Clin Infect Dis 2007;44:1187–93.
• Stoll BJ, Hansen NI, Adams-Chapman I, et al. JAMA 2004;292:2357–65.
• Benjamin DK Jr, Stoll BJ, Fanaroff AA, et al. Pediatrics 2006;117:84–92
Para los RN con PN<1000g
Sin infección fúngica
Mortalidade de 13%
Con infecçãofúngica
Mortalidad de 26%2x
57% de alteración en el neurodesarrollo
29% de alteración en el neurodesarrollo
Consecuencias de la infección fúngica
¿Cómo está la situación en Brasil y Latino America?
¿Cómo está la situación en la Pediatria?
2.49/1000
0.28-0.61/1000
42%
X
20%
P<.001Riesgo de Muerte: C. albicans X C parapsilosis
Benjamin D, Stoll B, Fanaroff AA.
Pediatrics, 2006;117:84-92
Diagnóstico????La VIDA REAL…
No veo nada ...
A pesar de mirarlo de cerca ... el diagnóstico de la candidemia no es fácil ...
¿Es el Diagnóstico de candidiasis
invasora posible?
• Endoftalmitis: 9 hasta 35%
• Vida real: menos!!
• Llamar el oftalmologo!
Hemocultivos (hasta 50% falso negativo)
• Gold Standard: Hemocultivo +
• RN: pequeño volumen de sangre– 1 mL del RN = 70 mL del adulto...
– Resultado listo en 48h – 96h (especie)
• PCR o Multiplex nested PCR– 54 niños (UCIN y UCIP)
– Sospecha de candidemia
– Hemo + X Multiplex nested PCR= 14.8% (en 72h) x 24% (en 24h)
– Especie = 100% de concordancia!
Tenemos que actuar de otra forma!
Cómo?Terapia empírica?
Profilaxis con antifúngicos?Terapia preemptiva?
Profilaxis con Fluconazol¿Cuales son las dudas?
Candidemia?
Mortalidad ?
↑ Resistencia ?
Es segura?
¿Cúal es el
mejor esquema
?
?!
CID, 2016 – Set 01
Candidemia?
Mortalidad ?
↑ Resistencia ?
Es segura?
Cuál es el mejor
esquema ?
Candidemia!
Mortalidad ?
No ↑ Resistencia !
Es segura!
3mg o 6 mg/Kg
2x/sem
CID, Sept 01 2016
Profilaxis con Fluconazol
Terapia pré-emptiva antifúngica
Por cuanto tiempo mantener?
por 3 semanas o mientras permanezca con el CVC/VM
Cuando empezar?
Si colonización + anal/secr. traqueal Buscar en el D3 de vida y 1x/semana
Dosis
3mg/kg 2x/sem
Droga elegida
fluconazol
Para quien?
Para los 750 a <1000g Con CVC y/o VM + colonización
Delante de estos hechos:
Tratamiento y Manejo de la Candidemia
¿Cómo tratar?
• Epidemiologia local
• Cualquier prematuro con evidencia clínica o
microbiológica de candidiasis: asumir como infección diseminada!
• Tratar como meningoencefalitis!
• Terapia basada en serie de casos y pocos datos de Pk/Pd
‘hit fast–hit hard’
Relación entre mortalidad e inicio
de la terapia antifúngica
Inicio del tratamiento hasta 12h =
mortalidad 10%
Después de 24h: mortalidad 30%
Manzoni P. Aug ,2016 - BMJ
No existen Guidelines para población pediátrica
1. AmB-D
2. Fluconazole
3. AmB-L
4. Caspofungin
IDSA Guideline 2009
Que dicen los “Guidelines”?
Pappas P et al, CID 2009
Que dicen los “Guidelines”?
ESCMID, 2012 - Clinical Microbiology and Infection, Volume 18 Supplement 7, December 2012
Mejores opciones: B-II
AMB-D: datos limitados para Candidiasis
Invasora y meningoencefalitis
L-AMB: mejor penetración en SNC y con
demostrada actividad en el tejido
cerebral
Fluco: sin uso previo! Datos de
seguridad y eficacia = ok! SNC?
Espectro mas estrecho y fungistático
Mica: siempre dosis 10 o mas!
Penetración SNC “dosis dependiente”.
Hay estudios PK/PD!
EMA warning: TU hepático en ratones.
Nada documentado en humanos
Que dicen los “Guidelines”?
ESCMID, 2012 - Clinical Microbiology and Infection, Volume 18 Supplement 7, December 2012
Otras opciones: C-II
ABLC: pocos datos
Caspo: mg/m2 = sin datos si es adecuada para el SNC y uso de m2 puede ser menos adecuada y precisa
Mycosis, 2015, 58:10-12
Comparación de los “Guidelines” -Neonatologia
2009 2011 2012
Manejo de candidemia em el Neonato
Hemo + con Candida
Retirar el CVC Solicitar: Uro, LCR, ECO, US renal, US craneo y Ex Of
Iniciar tratamientoMicafungina, L-AmB, AmB-D
Hemo de control en72h
delayed (≥2 days)Removal increases death or NDI in multivariate regression analysis [OR 2.69 (1.25–5.79), p=0.01]
Fluco: 25mg/kg – carga,Después 12mg/kgL-AMB: 3 - 5mg/kgAMB-d: 0.5-1mg/kg/dMicafungina: 10 -15mg/kg)
Cochrane Database, 2016:A pesar de los estudios observacionales en favor de la remoción precoz del CVC, no hay RCTs que apoyen esta recomendación …
•Tomar nueva muestra de sangre 48-72h!
• ¿Y si persiste positiva?
Benjamin D, Stoll B, Fanaroff AA. Pediatrics, 2006;117:84-92
ICAAC 2004,Benjamin DK - M-671:pg412
Levy I, Mycoses, 2006;49(3):197-201
Si no lo retiró… hágalo!
MANEJOCandidiasis en UCI Neo/Ped
• 25% de las candidemias también
presentan Candidiasis diseminada
“end-organ damage”
(meningitis/ITU/
Endocarditis/absceso
renal/osteomielitis/ endoftalmitis)
Benjamin DK e cols. Pediatrics, 2003;112(3):634-40
72h hemo control
Hemo (-) Hemo (+)
Mejoría clínica Sin mejoríaclinica
7th day Hemo
(-)
7th day Hemo
(+)
7th day Hemo
(+)
7th day Hemo(-)
Clinicamentebem, Fluco=S
cambiar Tx?
Candidemia persistente
Mantener terapiaantifungica
Hemo control cada 48h (necesitamos 2 neg)
Tratar por 14 dias después 1a
Hemo -
Reevaluación: uro/ CSF/ Eco/ US abd y
craneo/ FO/sensibilidad?
Tratar por 14 dias después 1a
Hemo -Reevaluación: uro/ CSF/ Eco/ US abd y
cranio/ FO/sensibilidad?
Hemocultivo intermitente negativo
Falso negativo
Blood culture +
Blood culture –
Blood culture +
21%
Candidemia persistente: que podemos hacer?
• Aumentar dosis
• Asociar otro antifúngico:
– Equinocandina o AMB-L?
– vorico ( para casos refractarios altas dosis de L-AmB) – 8mg/kg/d
Ejercicio práctico de la terapia antifúngica
ITU
endocarditis
hueso
SNC
Candidemia
Equinocandina(Mica) o L-Amb
Retiro inmediato del CVCFungicidaBuena penetración en el Biofilme
Fluconazol (12g/kg)
Equinocandinas(Mica/caspo) –AmB-D o L-Amb
Cirurgia + tratamientoprolongado
AmB-D o L-AmbEquino: menorpenetraciónHumor vítreo
ojosMica , L-AMB, D-AMB, Fluco
Seguridad< costo
AmB-D o L-AmbMicafungina
Mica: dosis 10 -15mg/kg
YA tenemos muchos dilemas del dia a dia...Que la terapia antifúngica no sea uno mas de
ellos...
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