antibioticos
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QUIMIOTERAPIA ANTIMICROBIANA
Cátedra de Farmacología IIIFrancisco Urbina
Química & Farmacia
ANTIMICROBIANOS
Antibiótico (del griego, anti, ‘contra’; bios, ‘vida’), se define como cualquier compuesto químico utilizado para eliminar o inhibir el crecimiento de organismos infecciosos
Historia • El primer antibiótico descubierto fue la penicilina. Alexander Fleming (1881-1955)
estaba cultivando una bacteria (Staphylococcus aureus) en un plato de agar, el cual fue contaminado accidentalmente por hongos. Luego él advirtió que el medio de cultivo alrededor del moho estaba libre de bacterias.
• Él había trabajado previamente en las propiedades antibacterianas de la lisozima, y por ello pudo hacer una interpretación correcta de lo que vió: que el hongo estaba secretando algo que inhibía el crecimiento de la bacteria. Aunque no pudo purificar el material obtenido (el anillo príncipal de la molécula no era estable frente a los métodos de purificación que utilizó), informó del descubrimiento en la literatura científica. Debido a que el hongo era del género Penicillium (Penicillium notatum), denominó al producto penicilina.
• Debido a la necesidad imperiosa de tratar las infecciones provocadas por heridas durante la II Guerra Mundial, se invirtieron muchos recursos en investigar y purificar la penicilina, y un equipo liderado por Howard Walter Florey tuvo éxito en producir grandes cantidades del principio activo puro en 1940. Los antibióticos pronto se hicieron de uso generalizado desde el año 1943.
Alexander Fleming - 1929
POSTULADOS DE ERLICH
Un ANTIMICROBIANO debe ser:Muy activo frente a microorganismos.Fácilmente absorbible por el organismo
humano.Activo en presencia de tejido o fluidos
corporales.Bajo grado de toxicidad, alto índice
terapéutico.No inducir desarrollo de resistencias.
Deben expresar las siguientes características:
a- Toxicicidad selectiva
b- Acción bactericida
c- Permanecer estable en los líquidos corporales y
tener un largo período de actividad
d- No inducir respuesta alérgica en el huésped
e- Tener un espectro de acción limitada
CLASIFICACIÓN DE LOS ANTIMICROBIANOS
Estructura químicaReversibilidad de su efectoToxicidadEspectro de acciónTipo de resistenciaMecanismo de acciónFarmacología
REVERSIBILIAD DE SU EFECTO
Reversibles o primariamente BACTERIOSTÁTICOS
Irreversibles o primariamente
BACTERICIDAS
Bactericidas: producen la muerte del microorganismo responsable del proceso infeccioso.
Bacteriostáticos.: bloquean el crecimiento y multiplicación celular quedando el microorganismo viable, de manera que, cuando se suspende el tratamiento, puede volver a recuperase y multiplicarse
CURVA DE CRECIMIENTO:
Fase log. (-lactámicos, glicopéptidos, fosfomicina). Cualquier fase (Polipéptidos, inhibidores proteicos).
¿DE QUE DEPENDE?• Estructura• Concentración alcanzada en el sitio de la infección.
• Tipo de germen.• Tamaño del inoculo. Mecanismo de acción.• Tiempo de acción.• Fase de crecimiento de la bacteria.
CLASIFICACION DE ANTIMICROBIANOS SEGÚN SU
MECANISMO DE ACCION
1. Interfieren en la biosíntesis de PARED CELULAR
2. Inhiben la SINTESIS DE PROTEINAS3. Actúan sobre la síntesis de ACIDOS
NUCLEICOS4. Actúan sobre VIAS METABÓLICAS5. Actúan sobre la MEMBRANA CELULAR
ARN-polimerasa
ÁCIDOS NUCLEICOS
SÍNTESISPROTEÍNAS
ANTIMICROBIANOS: DIANAS
ADN girasa
VÍAS METABÓLICAS
PARED CELULAR: Peptidoglicano
MEMBRANA
1. Inhibición de la síntesis de la pared celular.
Inhibición de la síntesis de peptidoglicanos, principal componente de la pared celular.
Inhibición de la síntesis de la pared celular
Betalactámicos Penicilinas Cefalosporinas y Cefamicinas Monobactamicos Carbapenems
Glucopéptidos (Vancomicina, Teicoplanina) Fosfomicina Cicloserina
BETALACTAMICOS
1. Penicilinas: Presentan la fusión del anillo ß-lactámico con un anillo pentagonal (anillo de tiazolidina), conformando una estructura básica que es el ácido 6-aminopenicilánico (Ac.penicilánico) y una cadena lateral R-CO- que ofreció la posibilidad de obtener una amplia variedad de compuestos semisintéticos
BETALACTAMICOS
• 2. Cefalosporinas: Presentan la fusión del anillo ß-lactámico con un anillo hexagonal (anillo dihidrotiacínico) conformando una estructura básica (núcleo cefem) que es el ácido 7- aminocefalosporánico.
Cefalosporinas Cefalosporinas de 1era Generación: cefalotina,
cefazolina: cocos +, excepto enterococos. E.coli, Klebsiella. P. mirabilis
Cefalosporinas de 2da: Cefamandol, cefoxitina, cefaclor :Serratia , Enterobacter, H. influenzae, Klebsiella.
Cefalosporinas de 3era: Cefotaxima, ceftriaxona, Ceftazidima: Enterobacterias y algunos BNNF
Cefalosporinas de 4ta: Cefepime: Cocos + y BGN.
BETALACTAMICOS
• 4. Carbapenemes: Su estructura básica consiste en un anillo ß-lactámico fusionado a uno pirrolidínico compartiendo un nitrógeno.
• Ej.Imipenem, Meropenem
BETALACTAMICOS
• 5. Inhibidores de las ß-lactamasas: Presentan una estructura muy similar a la de las penicilinas, con cambios diversos que los hacen menos susceptibles a las ß-lactamasas.
• Ej. Sulbactama, Tazobactama y Ac. Clavlanico
Reacciones adversas de la penicilina Reacción de hipersensibilidad o alérgica: Es el efecto adverso más
importante, ocurriendo hasta en el 5% de los pacientes. Puede ser inmediata (2-30 minutos), acelerada (1-72 horas) o tardía (más de 72 horas). La gravedad es variable desde simples erupciones cutáneas pasajeras hasta shock anafiláctico, el cual ocurre en el 0,2% y provoca la muerte en el 0,001% de los casos.
Trastornos gastrointestinales: el más frecuente es la diarrea, ya que la penicilina elimina la flora intestinal.
Aumento reversible de enzimas aminotransferasas, que suele pasar inadvertida.
Trastornos hematológicos: anemia, neutropenia y trombopenia. Hipopotasemia: Poco frecuente. Nefritis intersticial Encefalopatía: que cursa con mioclonias, convulsiones clónicas y tónico-
clónicas de extremidades que pueden acompañarse de somnolencia, estupor y coma. La encefalopatía es más frecuente en pacientes con insuficiencia renal.
Mecanismo de acción
• Las penicilinas y cefalosporinas trabajan la misma manera, interfieren con la síntesis de peptidoglicano de la pared celular bacteriana, inhibiendo la transpeptidación final, necesaria para los entrecruzamientos entre cadenas de PG.
• Este efecto es bactericida sobre bacterias en crecimiento.
Estos antibióticos tienen un efecto bactericida sobre bacterias en crecimiento.
Al inhibir determinados pasos del ciclo de síntesis y ensamblaje del PG, provocan la acumulación de precursores de dicho PG.
Esto desencadena la activación de las autolisinas de la bacteria, que degradan el PG y que finalmente provoca la lisis celular (en medios hipotónicos), por entrada masiva de agua a la célula.
Antibióticos que actúan sobre la biosíntesis del PG
Fosfomicina: inhibe la formación de NAM a partir de NAG
Cicloserina: inhibe la racemización de la Ala, así como la formación del dipéptido D-ala-D-ala
Bacitracina: impide la regeneración del bactoprenol
Vancomicina: inhibe transglucosidación (3ª fase - elongación)
ß-lactámicos: inhiben transpeptidación (fase 4ª: entrecruzamiento de cadenas de PG)
GLICOPÉTIDOS: Vancomicina Teicoplanina
INHIBICIÓN DE LA ELONGACIÓN
VANCOMICINA
2. Inhibición de la síntesis proteica
Los antibióticos que interfieren en la síntesis de proteínas son muy variados y abundantes, y la mayoría de ellos funcionan interfiriendo con el ribosoma, se unen a proteínas ribosómicas o a alguno de los ARN ribosómicos.
Los más útiles son aquellos que tienen efectos selectivos frente a los ribosomas 70S procarióticos, pero no sobre los 80S eucarióticos.
SÍNTESIS DE PROTEÍNAS
Subunidad 30S: Aminoglicósidos Tetraciclinas.
Subunidad 50S: Lincosamidas Macrólidos Oxazolidinonas Estreptograminas
Inhibición de la síntesis proteicaPodemos agruparlos según la fase concreta de la elongación sobre la que actúan:
1.INHIBIDORES DE LA FASE INICIAL DE LA ELONGACIÓN: TETRACICLINAS2.INDUCTORES DE ERRORES EN LA LECTURA DEL ARNm: AMINOGLUCÓSIDOS3.INHIBIDORES DE LA TRANSLOCACIÓN: MACRÓLIDOS4.INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPCIÓN DE LAS EUBACTERIAS: RIFAMICINAS
INHIBIDORES DE LA FASE INICIAL DE LA ELONGACIÓN: TETRACICLINAS
Las tetraciclinas son antibióticos de muy amplio espectro (frente a Gram-positivas, Gram-negativas, Rickettsias y Clamidias, e incluso Micoplasmas), producidos por distintas especies de Streptomyces.
Se basan en el cuádruple anillo del naftaceno.
Actúan como bacteriostáticos, siempre y cuando las bacterias estén en crecimiento activo.
Son útiles incluso contra bacterias que viven como parásitos intracelulares (como las Rickettsias), debido a que su carácter hidrofóbico facilita su difusión a través de membranas.
Mecanismo de acción: provocan que la unión del aa-ARNt al sitio A del ribosoma sea inestable y esté distorsionada, con lo cual se evita la elongación de la cadena.
In vitro actúan tanto frente a ribosomas 70S como frente a los 80S. in vivo sólo inhiben a las bacterias.
La explicación está en el hecho de que las bacterias transportan complejos tetraciclina-Mg de forma “suicida”, cosa que no ocurre en eucariotas.
INHIBIDORES DE LA FASE INICIAL DE LA ELONGACIÓN: TETRACICLINAS
SÍNTESIS DE PROTEÍNAS
F-Met
ARNm
A U G C G C G G A U C U A C Tetraciclinas
Arg
ELONGACIÓN: RECONOCIMIENTOTetraciclinas
INDUCTORES DE ERRORES EN LA LECTURA DEL ARNm:
AMINOGLUCÓSIDOS Los aminoglucósidos constituyen un grupo amplio y
variado de antibióticos de amplio espectro, producidos por diversas especies de Streptomyces
Todos tienen en común varios rasgos químicos: son muy polares, policatiónicos.
Presentan un anillo de aminociclitol unido por enlaces glucosídicos a uno o más azúcares, incluyendo al menos un aminoazúcar
Ejemplos de de uso clínico bacteria productora
Estreptomicina Streptomyces griseus
Kanamicina S. kanamyceticus
Amikacinas (derivados semisintéticos de la kanamicina)
Neomicina S. fradiae
Gentamicina Micromonospora purpurea
Aminoglucósidos
INDUCTORES DE ERRORES EN LA LECTURA DEL ARNm:
AMINOGLUCÓSIDOS
Mecanismo de acción: se unen a los polirribosomas que están traduciendo el ARNm, provocando errores en la lectura del ARNm, al distorsionar la estructura del ribosoma. Por lo tanto, la bacteria comienza a sintetizar proteínas defectuosas; con un efecto final que es bactericida.
Su uso debe ser sumamente controlado y monitoreado, por su gran poder de causar daño irreversible al oído y a los riñones.
INHIBIDORES DE LA TRANSLOCACIÓN: MACRÓLIDOS
Los macrólidos son antibióticos con grandes anillos lactona unidos a uno o unos pocos azúcares.
El macrólido prototipo es la eritromicina, pero actualmente se usan mucho en clínica dos derivados semisintéticos de ella: la roxitromicina y la claritromicina.
La produce un actinomiceto llamado Saccharopolyspora erithraea, y es un agente bacteriostático que se administra en infecciones de vías respiratorias ocasionadas por Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila (legionelosis), Corynebacterium dyphteriae (difteria) y Bordetella pertussis (tosferina).
INHIBIDORES DE LA TRANSLOCACIÓN: MACRÓLIDOSMecanismo de acción
• Bloquea el paso de translocación interfiriendo específicamente con la liberación del ARNt desacilado, es decir, impide que el ARNt “descargado” salga del sitio P;
• El pp-ARNt cargado y situado en el sitio A no puede translocarse al sitio P, y se produce la parada de la síntesis de proteinas.
Lincosamidas
Las Lincosamidas (lincomicina y clindamicina) carecen de relación química con los macrólidos, pero poseen muchas propiedades biológicas similares
La Clindamicina (7-cloro-7desoxilincomicina), tiene una modificación en su estructura química que le proporciona mayor potencia antibacteriana y una mejor absorción por vía oral.
La Lincomicina se aisló a partir del Streptomyces lincolnensis. Consiste en un aminoácido unido a un aminoglúcido.
Ambas moléculas son bases débiles y muy hidrosolubles.
INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPCIÓN DE LAS EUBACTERIAS:
RIFAMICINAS Las rifamicinas son antibióticos producidos por Streptomyces
mediterranei, con buena actividad contra bacterias Gram-positivas y contra Mycobacterium tuberculosis.
Se han usado en clínica moléculas naturales (como la rifampicina) así como derivados semisintéticos (como la rifampina).
Constan de un anillo cromóforo aromático atravesado por un largo puente de naturaleza alifática.
Su mecanismo de acción estriba en la inhibición del inicio de la transcripción, uniéndose de modo no covalente a la subunidad ß de la ARN polimerasa eubacteriana
3. Inhibición de la síntesis de ACIDOS NUCLEICOS
Las quinolonas son quimioterápicos de síntesis que bloquean la ADN-girasa bacteriana, uniéndose a la subunidad de tipo A.
Las bacterias poseen topoisomerasas de tipo II, llamadas girasas, que introducen superenrollamiento negativo en la doble hélice del ADN.
El bloqueo de las quinolonas sobre la girasa supone que ésta queda “congelada” en la fase en que el ADN está unido al enzima. Ello provoca la acumulación de roturas de doble cadena, lo que conduce a la muerte de la bacteria.
Quinolona
ADN bacteriano
AA
BB GyrA/ParC
GyrB/ParE
SÍNTESIS DE ÁCIDOS NUCLEICOS
Muerte celular
Enzima
Quinolonas Primera generación (ácido nalidíxico) Segunda generación (Fluorquinolonas): Norfloxacina,
Ciprofloxacina, Ofloxacina, Pefloxacina. Son activas frente a la mayoría de los microorganismos Gram
negativos y Gram positivos aerobios. (ciprofloxacina, norfloxacina y ofloxacina)
Son moléculas hidrofílicas, muchas son anfotericas
Estructura química de las quinolonas formada por dos anillos con un nitrógeno en la posición 1 y
un grupo carbonilo en la posición 4 (núcleo base 4-quinolona), además un grupo carboxilo en la posición 3 en el primer anillo.
Estos antibióticos cuando tienen un átomo de flúor en la posición 6, aumentan su potencia antibacteriana.
4. Acción sobre VIAS METABÓLICAS ANÁLOGOS DE FACTORES DE CRECIMIENTO MICROBIANO
• Su mecanismo de acción depende del hecho de que funcionan como análogos de metabolitos, actuando como inhibidores competitivos respecto de cierta enzima.
Acido p-aminobenzoico + Pteridina
Pteridin sintetasa
Acido dihidropteroico
Dihidrofolato sintetasa
Ac. Dihidrofólico
Dihidrofolato reductasa
Ácido tetrahidrofólico
Timidina Purinas Metionina
SULFONAMIDAS
TRIMETOPRIM
METABOLISMO DEL ÁCIDO FÓLICO
Sulfonamidas
Su estructura es similar al ácido paraaminobenzoico (PABA), un factor requerido por las bacterias para la síntesis del ácido fólico
Bacteriostáticos sintéticos de amplio espectro, eficaces contra la mayoría de las bacterias Gram positivas y muchas bacterias Gram negativas.
Los efectos colaterales incluyen alteraciones del tracto gastrointestinal e hipersensibilidad.
Sulfonamidas Los microorganismos son sensibles a las sulfamidas
porque sus necesidades de THF las han de satisfacer sintetizándolo a partir de PABA usando la ruta de la que estamos hablando. Sin embargo, los animales son resistentes, debido a que carecen de esta ruta, y en cambio, se aprovisionan de fólico directamente en su dieta.
A partir de la sulfanilamida se sintetizaron desde entonces gran número de derivados por sustitución de uno de los hidrógenos del grupo sulfonamida, formando estos derivados la llamada familia de las sulfamidas.
5. Acción sobre la MEMBRANA CELULAR
Desorganización de la membrana Citoplasmática: altera la permeabilidad. Si la integridad funcional de la membrana se altera los iones y macromoléculas se escapan y la célula se lesiona y muere.
Ej. polimixina , nistatina, anfotericina B