ANTIBIOTICOSRoy Brayan Gonzales Santos

Facultad de Ciencias BiológicasUNPRG

Antibióticos Sustancias químicas sintetizadas por microorganismos que poseen

acción antimicrobiana.

OBJETIVO:

Controlar y disminuir el número de microorganismos viables, de modo que el sistema inmune sea capaz de eliminar la totalidad de los mismos

CLASIFICACIONES

De acuerdo a la interacción GERMEN-ANTIBIOTICO, estos fármacos pueden dividirse en: BACTERIOSTÁTICOS: A las concentraciones que alcanzan en el suero o

tejidos e impiden el desarrollo y multiplicación bacteriana pero sin llegar a destruirlas.

BACTERICIDAS: Cuya acción es letal, y llevan a la lisis bacteriana.

Según su espectro tenemos:

DE AMPLIO ASPECTRO: Aquellos que son activos sobre un amplio número de especies y géneros diferentes. Ejm: tetraciclinas y cloranfenicol.

DE ASPECTRO REDUCIDO: Aquellos que son activos sobre un grupo reducido de especies. Ejm: vancomicina.

Según su mecanismo de acción tenemos: A. QUE INHIBEN LA SÍNSTESIS DE PARED

BACTERIANA(BETALACTÁMICOS):• Penicilinas • Cefalosporinas • Carbapenemas • Monobactamas

A. QUE INHIBEN LA SÍNTESIS DE PROTEINAS:

• Cloranfenicol• Linezolid• Macrólidos

• Tetraciclinas • Aminoglucosídi

Actúan en los ribosomas 50´s

Actúan en los ribosomas 30´s

A. QUE INHIBEN LA SÍNTESIS DE ÁCIDOS NUCLEICOS:• QuinonasInhiben la DNA girasa.• Nitromidazoles Síntesis de ácidos nucelicos.• Lipopéptidos Alteran permeabilidad bacteriana.• Glucopéptidos Inhiben síntesis de pared, pero de manera distinta a los

Betalactámicos.• Sulfadiamida Inhibe síntesis de ac. fólico• Trimetroprim Inhibe síntesis de ac. Fólico.

BETALACTÁMICOS Poseen un anillo B- lactámico, inhiben la última etapa de la síntesis de la

pared bacteriana, su espectro incluye Gram(+) , Gram(-) y espiroquetas, pero no son activas frente a micoplasmas dado que estos no presentan pared y tampoco actúan sobre bacterias intracelulares como Chlamydia y Rickettsia.

PENICILINAS:Presentan un anillo betalactámico unido a un anillo tiazolidínico

De acuerdo a su origen y espectro de acción puede clasificarse en : Penicilinas Naturales(G y V). Resistentes a penicilinasas estafilocócicas. Aminopenicilinas Carboxipenicilinas Ureidopenicilinas

CEFALOSPORINAS:

Su anillo betalactámico está unido a un anillo dihidrotiazino. Se definen cuatro generaciones de cefalosporinas:

C. de primera generación: Cefadroxil, cefazolina, cefalexina,cefradina. C. de segunda generación: Cefuroxime. C. de tercera generación: Cefatoxime, ceftriaxona,

ceftazidime,cefoperazona. C. de cuarta generación: Cefepime, cefpirme.

MONOBACTÁMICOS:

Aztreonam, que es el único monobactámico disponible para uso clínico, es activa frente a Gram(-) aerobias y facultativas y carece de actividad frente a Gram(+) y anaerobias.

CARBAPENEMAS:

Presentan el mayor espectro de actividad dentro de este grupo de antibióticos. IMIPENEM es el primer carbapenem desarrollado para uso clínico , es semisintético producido por Steptomyces spp.

Otros compuestos modernos son meropenem y ertapenem, cuya actividad se extiende a cocos Gram(+) , sencibles a metaciclina , algunas de especies del genero Streptococcus, solo carecen de actividad frente a estafilococos resistentes a metaciclinas, enterococcus resistentes a betalactámicos y algunas especies de Pseudomonas.

Inhibidores de la síntesis proteica

Ignacio Bari Lignaquy27/09/2012

Síntesis proteica bacteriana

Iniciación

Elongación

C: cloranfenicolA: ácido fusídicoL: linezolid/ lincosaminasM: macrólidos

A: aminoglucósidosT: tetraciclinasE: espectinomicina

Tetraciclinas

Mecanismo de acciónSólo las bacterias son capaces de concentrar las tetraciclinas

1. Concentración intracelular: se vuelve más lenta con el tiempo de actividad de la droga1. Pasaje de membrana externa:

1. Menos liposolubles: a través de poros hidrofílicos2. Más liposolubles: por difusión simple

2. Pasaje de membrana interna: transporte activo con gasto energético.

2. Efecto bacteriostático: 1. Unión a la subunidad 30S2. Bloqueo de la unión del aminoacil-ARNt al sitio aceptor3. Detención de la elongación

espectroGram +S. aureus SDS. pyogenes SS. pneumoniae SS. viridans SS. agalactiae REnterococus spp. RL. monocytogenes SGram -Klebsiella spp. SVNeisseria spp. SHemophilus spp. SShigella spp. SLegionella spp. SCampylobacter spp. SHelycobacter spp. SVibrio cholerae SP. aeruginosa RBrucella spp. S

Anaerobios SActinomyces spp. SAC. difficile RBacteroides spp. ROtros

Borrelia spp. STreponema spp. SMicobacterias SChlamydia SMicoplasma SRickettsia SAmebas SPlasmodium S

farmacocinéticaTetraciclina Minociclina Doxiciclina Tigeciclina

Absorción Baja Completa Completa --BO 77-80% 95-100% 93% --UP 20-80% 70-80% 88% 70-90%VD 1,5 l/kg 1,3 l/kg 0,75 l/kg 7-9 l/kg

Metabolismo HepáticoEliminación renal 50-70% 10-15% 20-25% 33%

T1/2 10-12 hs 16 hs 16 hs 42 hs

• La tigeciclina sólo se administra por vía IV• Se secretan en saliva, lágrimas y leche materna• Atraviesan placenta y BHE sanas

Efectos adversos

• Superinfección: disbacteriosis intestinal• Tejidos calcificados: hipoplasia del esmalte; pigmentación dentaria; alteraciones del

crecimiento• Hepáticos: ictericia; necrosis hepática• Renales: las epitetetraciclinas (tetraciclinas envejecidas) producen un cuadro símil

Fanconi; la demeclociclina produce diabetes insípida nefrogénica• Hipersensibilidad• Hipertensión endocraneana benigna• Pancreatitis• Embriotoxicidad

espectinomicina

Mecanismo de acciónInterfiere con el factor de elongación G uniéndose a la subunidad 30S.

ESPECTROBacterias Gram (-) aerobias. Sólo es potente contra gonococo.

FARMACOCINÉTICAAdministración IM, poca BO. Eliminación 100% renal, sin metabolismo. Vida media: 1,5-2 hs; se elimina completamente del plasma en 48 hs.

EFECTOS ADVERSOSRash, urticaria, escalofríos, fiebre, nauseas, mareos, dolor en el sitio de inyección

macrólidos

Mecanismo de acción

Se unen de manera reversible a la subunidad 50S, inhibiendo a la proteína L4, lo cual interfiere con la elongación en la fase de translocación.

espectroEspectro Eritromicina/

Roxitromicina Azitromicina Claritromicina Espectro Eritromicina/Roxitromicina Azitromicina Claritromicina

Cocos Gram+ Anaerobios Streptococus S S- S+ Bacteroides S S+ SEnterococus R R R C. perfringens S S+ S

SAMS S S- S+ Fusobacterium R S+ RSAMR R R R Aeromonas R S R

Bacilos Gram+ Propinibacterium S S+ SC. diphteriae S S S Micobacterias

L. monocytogenes S S S Atípicas S S SCocobacilos Gram- M. leprae R R S

Haemophilus S S+ S+ M. avium-intracellulare R S RLegionella S S+ S++ Otros Pasteurella S S S Mycoplasma S S+ SBordetella S S S Chlamydia S S+ S++

Cocos Gram- Ureaplasma S S+ SNeisseria S S S+ Rickettsia S S SMoraxella S S+ S Borrelia S S S

Bacilos Gram - Nocardia S S SSalmonella R S R Protozoos

Shigella R S R Toxoplasma R S SKlebsiella R S R Cryptosporidium R R S

Escherichia R S R Plasmodium R R SCampylobacter S S+ S

Yersinia R S RH. pylori S S S+

FARMACOCINÉTICAEritromicina Azitromicina Claritromicina

A Droga ácido lábil. Buena absorción en duodeno y yeyuno. El estolato posee mayor BO

BO: 37%Disminuye con los alimentos.

BO: 55%Aumentaría con los alimentos.

D UP: 70-80%No atraviesa BHE. Se encuentra en leche materna.

VD: 23-31 l/kg.Se acumula en esputo, pulmón, amígdalas, etc.

UP: 40-70%

M Desmetilación hepática (solo una fracción minoritaria)

Desmetilación hepática, minoritaria.

60% hepática. Metabolito activo: 5-OH-claritromicina

E Droga activa por vía biliar.T1/2 1,6 hs

Droga activa por vía biliar, renal y leche materna.T1/2: 60 hs

Renal.T1/2: 3-7 hs (5-9)

Efectos adversosEritromicina:

• Intolerancia digestiva• Reacciones alérgicas• Hepatitis colestásica• Tromboflebitis• Hipoacusia reversible bilateral

Azitromicina:• Hepatotoxicidad• Nefritis intersticial irreversible• Ototoxicidad• Cefaleas y mareos• Náuseas y vómitos

cloranfenicol

Mecanismo de acciónSe une reversiblemente a la fracción ribosomal 50S. Actúa como análogo del sustrato de la peptidil-transferasa, interfiriendo con la formación de las uniones peptídicas.

ESPECTRO• Gram +

• Streptococcus• Staphylococcus aureus• L. monocytogenes

• Gram –• Haemophilus• E. coli• Klebsiella• Neisseria• Salmonella

• Anaerobios:

• Bacteroides fragilis• C. perfringens• Peptococcus• Peptostreptococcus

• Otros:• Rickettsia• Chlamydia• Micoplasma

farmacocinética• A: alta BO; administración oral (palmitato) e IM (succinato)• D: UP: 50%; VD: 0,9 l/kg; atraviesa placenta y BHE• M: glucuronidación hepática (70%)• E: renal; T1/2: 2-6 hs

EFECTOS ADVERSOS• Panmielocitopenia idiosincrática: mientras mayor sea el intervalo entre la última dosis y la

presentación del cuadro, más severo es.• Anemia aplásica reversible dosis dependiente: aparece a concentraciones mayores a 20-25

μg/ml• Síndrome gris del neonato: producido por inhibición de la respiración celular. Vómitos,

inapetencia, respiración irregular, distensión abdominal, cianosis, heces laxas y verdosas. Luego, flaccidez, color gris ceniciento e hipotermia

• Neuritis óptica• Riesgo fetal elevado

clindamicina

Inhibe la formación del complejo de iniciación al unirse a la subunidad 50S.

MECANISMO DE ACCIÓN

espectro

• S. aureus (SAMS)• Streptococcus• Enterococcus• Peptococcus

• Peptostreptococcus• C. perfringens• B. fragilis• Actinomices• Nocardia

farmacocinética• A: administración oral, IV o tópica; BO: 85-90%• D: UP: 90-95%; VD: 1,1 l/kg; atraviesa placenta• M: hepático• E: renal y biliar. T1/2: 3 hs

EFECTOS ADVERSOS• Superinfección intestinal

• Bloqueo neuromuscular

• Hipersensibilidad

linezolid

Mecanismo de acciónSe une a la subunidad 50S, impidiendo la formación del complejo de iniciación y la translocación.

ESPECTROStaphylococcus (SAMR)StreptococcusEnterococcus (ERV)L. MonocytogenesPrevotellaClostridium (no difficile)Peptostreptococcus

farmacocinética• A: administración oral o IV; BO: 100%• M: oxidación hepática (50%)• E: renal (80%). T1/2: 4-6 hs

EFECTOS ADVERSOS• Nauseas y vómitos• Cefaleas• Rash• Anemia, leucopenia, trombocitopenia o pancitopenia• Neuropatía óptica o periférica

¡Muchas gracias!

INHIBIDORES DE SÍNTESIS DE PROTEÍNAS AMINOGLUCÓSIDOS: actuán uniéndose específicamente, de

forma irreversible, con un receptor proteico de los ribosomas 30S. bloqueando la actividad normal del complejo de iniciación, con lo que se detiene la síntesis proteica.

TETRACICLINAS: se unen a los ribosomas 30S y bloquean la fijación del aminoacil-ARNt en el lugar A.

CLORAMFENICOL Y LINCOSAMIDAS: se unen en el ribosoma 50S e impiden la transferencia del complejo aa-RNAt al ribosoma, inhiben la peptidiltransferasa y, por ello, la transpeptidación.

MACRÓLIDOS: actúan sobre los ribosomas 50S, impidiendo la translocación, es decir, el paso del peptidil-ARNt del lugar A al P, previa liberación del ARNt

Inhibidores de síntesis de ácidos nucleicosRaúl Guevara Builes

Primeros antibióticos de uso sistémico 1932. Domagk Streptococcus 1933. Foerster Staphylococcus

1970. Hitchings y Bushby TMP-SMX

Otros medicamentos: inhibidores de anhidrasa carbónica y sulfonilureas.

Sulfonamidas

Grupo sulfuro unido a un anillo de benceno y grupos NH2 que le confieren a la molécula actividad antibacteriana.

Estructura

Sinergismo: bactericidas Vidas medias similares: 9-11 horas

Liposolubilidad: TMP>SMX 1:5 (1:20 plasma) Todos los tejidos

Unión a proteínas: 70% LCR: 40% concentración de plasma

TMP-SMX

-Inhiben competitivamente la incorporación del PABA. Sintasa de dihidropteroato

-Potente inhibición de la reductasade dihidrofolato bacteriana.

Mínimo efecto en enzima humana

Mecanismo de acción

Eliminación: Renal: primeras 24 horas

TMP: 60% SMX: 30-50%

Depuración creatinina:- < 30mL/min bajar 50% - < 15mL/min

-Pneumocystis jirovecii

-Cocos Gram positivos S. pneumoniae, S. pyogenes.

-Bacilos Gram negativos Klebsiella pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, E. coli

(ECEP).

Espectro

Presentación: -Tableta: TMP 80mg + SMX 400mg

TMP 160mg + SMX 800mg- Suspensión oral: TMP40mg+SMX200mg/5mL

ITU: 1-2 Tab cada 12 horas◦ Niños: TMP 8mg/kg + SMX 40mg cada 12 horas◦ Profilaxis ITU recurrente: 1 tableta en la noche (interdiaria) Reflujo vesical

TMP 100mg 2/díaNeumonía: P. jirovecii

◦ 1 tableta al día◦ i.v: TMP 80mg + SMX 400mg/5mL en 125 mL DAD 5% en 60-90 minutos.

Pacientes con/sin SIDA. Profilaxis (CD4+ < 200cel)-SIDA: mayores efectos adversos

Uso clínico

Profilaxis para peritonitis bacteriana espontánea: 5 días a la semana Profilaxis de transplante renal Pediculosis refractaria de la cabeza: con permetrina tópica Paciente con neutropenia y febril:

TMP-SMX + betalactámico/aminoglucósido

Otros

Contra bacilos Gram negativos SMX Polimixinas Aminoglucósidos Dapsona Neumonía. Similar a TMP-SMX.

Sinergismo de TMP

_Plásmido: alteración de enzimasEnterobacteriaceae, P. aeruginosa, S. aureus

_Alteración en permeabilidad bacteriana

Aumentan: Salmonella, Shigella, S. pneumoniae, S. pyogenes, Moraxella catarrhalis.

Neumococo resistente a penicilina 40% resistente a TMP-SMX

Resistencia

Fenitoína, metotrexato, ciclosporina

No interacción significativa con HAART

Interacción

Fiebre, exantemas, dermatitis exfoliativa Fotosensibilidad TGI: náuseas, vómito TGU: nefritis

◦ Precipitación: cristaluria

Teratogenicidad: Defectos tubo neural, kernicterus, labio y paladar hendido, alteraciones cardiovasculares Sulfas

Efectos adversos

De Nitroimidazoles 1959. Tratamiento pata T. vaginalis

Buena penetración a tejidos Profármaco: se activa en ambiente anaerobio

Metronidazol

Bajo PM Difusión a célula Reducción grupo nitro por electrones de metabolismo anaerobio de

piruvato:ferredoxina oxidoreductasa Radical nitro desestabiliza y rompe ácidos nucleicos y proteínas Aumenta captación del fármaco

Mecanismo de acción

Buena absorción v.o. No interferencia con alimentos Vida media: 8 horas. Unión a proteínas: <20%

Metabolismo hepático Metabolito activo: 30-65% acción

Farmacocinética

_Concentración sérica y en LCR similares◦ Abscesos cerebro

_Buena concentración en apéndice y bilis_Excreción renal: 60-80%

◦ No ajuste en pacientes con alteraciones renales, sí por problemas hepáticos 50% dosis

El resto eliminado en heces.Mínimo efecto en flora intestinal como monoterapia

Alcohol, Disulfiram Antabuse Antiácidos: baja absorción Fenitoína Rifampicina

Interacciones

Bacterias◦ Gram negativas anaerobias: E. coli, B. fragilis ◦ Microaerófilas: H. pylori ◦ Gram positivas: C. difficile

Protozoos:G. lamblia, E. histolytica, T. vaginalis

Espectro

Tabletas: 250 y 500 mg Cápsulas: 250 y 500 mg Suspensión: 250mg/5mL Óvulos: 500mg

Presentaciones

Anaerobios sensibles: I.V: 1-2gr/día en 2-4 dosis cada 6-12 horas Vía oral: 15 mg/kg dosis inicial, luego 7.5mg/kg cada 6 horas.

Vaginosis bacteriana: 500mg 2/día, por 7 díasT. vaginalis: 2gr DU, 250-500mg c/8h x 7d.

Uso clínico

Colitis: C. difficile 250-500mg cada 4-6horas x 10-14 días

Parasitosis: Amebiasis: 2gr v.o, i.v. DU.

Niños: 30mg/kg/día dividido cada 8h. Absceso hepático: 500-750 mg 3 veces/día x 10d. Junto con paromicina 500mg 3 veces/d x 7 días Giardiasis: 250mg 2-3 veces/día x 5—7d (14d)

Niños: 20mg/kg/día

Acné rosácea: tópico, dos veces al día

Profilaxis: Cirugía: esófago, colon. Víctimas de violación:

2gr v.o. DU + ceftriaxona 125mg IM + azitromicina 1 gr v.o.

Erradicación H. pylori : 2ª línea 250mg p.m. x 14 días

Otros

Fiebre, exantema alérgicoSNC: mareo, cefalea, ataxiaTGI: n/v. glositis, estomatitisTGU: orina marrón

Teratogenicidad: neuroblastoma asociadoMutagénico: cáncer

Efectos adversos

Doble anillo Flúor Nor/cipro Gram – Gemi/ Gram +

Quinolonas

Ciprofloxacino

Levofloxacino

Inhiben enzimas Topoisomerasas◦ II (Girasa): no conformación de ADN para adecuada transcripción Gram –◦ IV: desencadena ADN Gram +

Atrapan complejos ADN-enzima citotóxicosMínima acción contra enzimas eucariotasAltas quinolonas inhibe síntesis proteica

Mecanismo de acción

Absorción: TGI. No afectada por comida ni aclorhidria. Sí retrasa concenteación máxima

Unión a proteínas: 20-50% Amplia distribución a próstata heces, bilis, pulmón. Baja actividad: pH <7, Mg++ Eliminación: mixta

Aje¡ustar dosis si enfermedad renal

Farmacología

Baja disponibidad: Antiácidos Metales divalentes

Se aumentan las concentraciones de: Metadona Clozapina, haloperidol Paroxetina

Aumenta acción de SNC: AINES

Interacciones

Bacilos Gram negativo aerobios: Enterobacteriaceae, Neisseria, M. catarrhalis

Agentes de neumonía atípica, nosocomial Legionella pneumophila, M. pneumoniae

C. trachomatis, Ureaplasma urealytium, Mycoplasma hominis

Espectro

ITU: igual a TMP-SMX Ciprofloxacino 500mg/día x 3d. Comorbilidad asociada: anomalía, disfunción. 7d. Disfunción vesical: ciprofloxacino 100mg p.m.

Pielonefritis aguda no complicada: 7-10d.

ETS: 2ª línea C. trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, H. ducrey Ciprofloxacino 250-500mg/día x 7d Levofloxacino 500mg/día

Uso clínico

EPI: C. trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, anaerobios: 14 días Ofloxacino: 400mg 2/día Levofloxacino: 500mg/día

Infeccion digestiva: shigelosis, diarrea del viajero

Infección respiratoria: S. pneumoniae, P. aeruginosa cipro Neumonía atípicas

TBC: como 2ª línea si hay resistencia a HRZE.

M. avium intracellulare Ciprofloxacino + claritromicina + amikacina

SASM: cipro + rifampicina

Otros

Mutación espontánea:◦ Altera enzima blanco◦ Modifica proteínas de entrada◦ Bombas de expulsión

Plásmidos

Resistencia

SNC: cefalea, mareo TGI: n/v Reacción alérgica Toxicidad articular y de cartílago niños Cardiaco: >QTc Eleva ALT/AST, sin daño

No teratogénico; sin embargo, no se usa.

Efectos adversos

INHIBIDORAS DE ÁCIDOS NUCLEICOS

QUINOLONAS  ANTIGUAS QUINOLONAS

Ácido nalídixicoÁcido pipemídicoCinoxacina

NUEVAS QUINOLONASNorfloxacinaCiprofloxacinaOfloxacinaLomefloxacina

NITROIMIDAZOLES MetronidazolOrnidazolTinidazolGriseofulvina

Sulfamidas Las sulfamidas inhiben competitivamente la

incorporación de ácido paraaminobenzoico (PABA) por su semejanza química, impidiendo a partir de este precursor, la síntesis de ácido fólico bacteriano, factor esencial en el crecimiento de los microorganismos.

Trimetoprima

La trimetoprima  (TMP) inhibe a la dihidrofolato reductasa (enzima reductora del ácido dihidrofólico, con lo cual obstruye la formación de ácido tetrahidrofólico, metabolito esencial para la síntesis de purinas por la bacteria.

Metronidazol

Antimicrobiano, derivado sintético del 5-nitroimidazol, efectivo en el tratamiento de infecciones causadas por bacterias anaerobias y protozoarios flagelados.

La característica de su actividad reside en la reducción de su grupo nitro produciendo intermediarios tóxicos o radicales libres que dañan el ADN o inhiben con rapidez la replicación.