Antibioterapia para el siglo XXI Antibacterianos para la segunda década

¿Posibilidades o realidades?

José Elías García Sánchez

Hospital Universitario de la Princesa

20 de febrero de 2012

Resistencia

Nuevos antimicrobianos

Problemas en la quimioterapia antimicrobiana

• La carrera de los antimicrobianos – Incremento de resistencia

• Creciente a nuevos antimicrobianos • Acumulable: multirresistencia • Trasmisible • Difusible • Fenómeno complejo

– Mala respuesta a algunos de los antimicrobianos disponibles • Ej: S. aureus MR a vancomicina

– Ralentización en la investigación de nuevos antimicrobianos

Nos quedamos sin antibióticos

http://www.idsociety.org/10x20.htm

Bacterias cada vez más resistentes

Antibióticos retirados por toxicidad o falta de

eficacia

Menos investigación en antibióticos

Resistencia

Aparición de S. aureus productoras de penicilinasa

1928 Descubrimiento de la penicilina 1935 Descubrimiento de sulfonamidas 1940s Aplicación Clínica de penicilina

Aparición y propagación de S. aureus resistente a multidrogas

Aparición de S. aureus SAMR 1961

Aparición de S. pneumoniae PI 1967

Aparición de H. influenzae productor penicilinasa 1974

Aparición de S. pneumoniae PR 1977

Aparición de H. influenzae no productor de BL resistente(BLNAR) 1980 Aparición de bacilos G(-) productores de BLEEs 1983

Aparición de EVR 1986

Infección incrementada con SAMR, SPPR, BLNAR,etc 1990s

Aparición de bacterias resistentes

Aumento de resistencia a gonococos

Aumento de MDRP 2000s

Aumento de E. coli resistente a quinolonas

Desarrollo de antimicrobianos

1950 Descubrimiento de aminoglicósidos, cloranfenicol, tetraciclina y macrólidos

1956 Descubrimiento de vancomicina

1960 Síntesis de meticilina 1962 Síntesis de ác, nalidíxico

Desarrollo de cefamicinas de 1ª generación

Desarrollo de cefamicinas de 2ª generación

Desarrollo de cefamicinas de 3ª generación

Desarrollo de carbapenems y monobactams

Desarrollo de nuevas quinolonas

Incremento de uso de cefamicina de 3ª gen. carbapenem, cefamicinas orales y nuevas quinolonas

(Disminución de agentes antimicrobianos recién desarrollados)

Tendencia del desarrollo de agentes antimicrobianos y aparición de bacterias resistentes

Resistencia de S. aureus presión selectiva

S. aureus

Penicilina

1950s

Meticilina

1960s S. aureus RM

Enterococcus spp. RV

1987

Vancomicina

1990s

1997

S. aureus con

sensibilidad

disminuida a

glucopéptidos

S. aureus RP

2002

Fuente: CDC

Perez et al. Infection and Drug Resistance 2008:1 27–44

Los más resistentes

• Enterobacter spp.

• Staphylococcus aureus

• Klebsiella spp.

• Acinetobacter baumannii complex

• Pseudomonas aeruginosa

• Enterococcus spp.

• + • E. coli

ESKAPE

Nuevos antimicrobianos

Ralentización en la investigación de nuevos antimicrobianos

• En los últimos años se han comercializado escasos antimicrobianos

• Pocos realmente nuevos

– Abandono de la investigación en este campo por algunas compañías farmacéuticas • Falta de rentabilidad

– Son mas rentables otros fármacos » Tratamientos crónicos » Precios elevados

– Hay que luchar por cada tratamiento – La duración es escasa – El precio no es muy elevado – Trabas en la autorización

» Ensayo clínico para cada indicación – Limitación en su uso

» Restricción » Precio

– Investigación costosa – Fracasos en la investigación

New antibacterial agents approved in the United States, 1983–2009

Matteo Bassetti; Francesca Ginocchio; Małgorzata Mikulska; Lucia Taramasso; Daniele Roberto Giacobbe. Will New Antimicrobials Overcome Resistance Among Gram-negatives? Expert Rev Anti Infect Ther. 2011;9:909-922

Antimicrobianos comercializados hasta 2010

• Linezolid (2001) - Oxazolidinona

• Ertapenem (2002) - Carbapenem

• Tigeciclina (2006) - Tetraciclina

• Daptomicina (2006) - Lipopeptido

• Retapamulina (2007) - Pleuromutilina

• Doripenem (2008) - Carbapenem

• Telavancina (2011) - Lipoglicopeptido – solo neumonia por SAMR si no hay otra opción

• Ceftaroline fosamil (2010, FDA - Cefalosporina

Antimicrobianos comercializados a partir de 2010

Antimicrobianos aparcados Quinolina fluorada: NXL101

• Oral y parenteral

• De Novexel

• Inhibe topoisomerasas II y IV pero de forma inversa a las quinolonas en Gram+ y Gram-

• Espectro: grampositivos incluyendo los resistentes a otros antibioticos

• Abandonado porque prolonga intervalo QT

-Black MT, Stachyra T, Platel D, Girard AM, Claudon M, Bruneau JM, Miossec C. Mechanism of action of the antibiotic NXL101, a novel nonfluoroquinolone inhibitor of bacterial type II topoisomerases. Antimicrob Agents Chemother. 2008; 52:3339-49. -- http://www.biospace.com/News/novexel-discontinues-development-of-nxl-101/102001

Antimicrobianos aparcados

Cefalosporinas: Ceftobiprole • Ceftobiprole

– Cefalosporina 5ª generación, IV • Aminotiazol oximino cefalosporina • Espectro

– Actividad SAMR y S. pneumoniae PR – Enterobacterias (no productoras de BLEES, carbapenemasas y

AmpC desreprimida) – Neisseria spp. – Haemophilus spp. – Moraxela catarrhalis – No P. aeruginosa – No A. baumannii – No S. maltophilia

• No autorizada por la EMA (18 de febrero de 2010)

¿Que hacer?

• Uso racional • Control de focos de

bacterias resistentes • Investigar nuevos

antibióticos • Usar otras estrategias

– Bacteriófagos – Anticuerpos monoclonales

• Ej: KB001

– Biocidas – Vacunas

• Individual • Profesional

– Individual – Sociedades científicas

• Político – Instituciones – Países – UE – UE-EEUU (Trans Atlantic

Task Force on Antibiotic Resistance)

Investigar nuevos antibióticos Necesidades y ventajas

• Es imprescindible investigar nuevos antimicrobianos

• Buscar formulas para que esta investigación sea rentable para la industria – ¿Otras formas de financiación?

– ¿Investigación costeada por los gobiernos

• Los antimicrobianos son muy eficaces, mucho más que muchos fármacos modernos, y curan en la mayoría de las ocasiones

• Hay investigación pero menos

• Los antimicrobianos en investigación se denominan inicialmente por letras y números

• De la sopa de letras y números sólo algún antimicrobiano alcanza a tener un nombre…

• Y de estos muy pocos superan los requisitos necesarios para su comercialización

Estrategias

• Búsqueda de nuevos antibacterianos

– Naturales

• Bacterias, hongos, animales, vegetales, …

– Escasos frutos

– Semisinteticos

– Sintéticos

– Análogos de quimioterapicos

– Inhibidores de los mecanismos de resistencia

• Viejas familias

• Nuevas familias

• Viejas dianas

• Nuevas dianas

Penicilina G

Ampicilina

Piperacilina

Cloxacilina

Antibiótico natural

Antibióticos semisintéticos

Quimioterápico original

Ácido nalidíxico

Quimioterápico análogo

Quimioterápico derivado

Norfloxacino Ciprofloxacino

Objetivos

• Analizar antibacterianos

– Comercializados a partir de 2010

– En desarrollo clínico

• Fase I

• Fase II

• Fase III

– No en fase preclínica

– No antimicobacterianos

Métodos

• Busqueda en:

– Información sobre últimos ICCAC

– Páginas web de laboratorios

– http://clinicaltrials.gov

– http://clinicaltrialsfeeds.org

CEFALOSPORINAS Betalactámicos

Ceftarolina fosamil

• Cefalosporina 5ª generación, semisintética, IV, prodroga – Aminotiazol oximino cefalosporina – Afinidad por pbp 2a (SAMR) y pbp 2x (SPR) – Espectro

• Actividad SAMR y S. pneumoniae PR • Enterobacterias (no productoras de BLEES, carbapenemasas y AmpC

desreprimida) • Neisseria spp. • Haemophilus spp. • Moraxela catarrhalis • No P. aeruginosa • No A. baumannii • No S.maltophilia

– Autorizada por la FDA (2010) • NAC • Infección de piel y partes blandas

Structure–activity relationships for ceftaroline

Laudano J B J. Antimicrob. Chemother. 2011;66:iii11-iii18 adaptado de Zhanel et al.,

Ceftarolina fosamil: Relación estructura actividad

Ceftolozana (CXA-101, FR264205) • Cefalospotina de 3ª generación, semisintética,IV

– Aminotiazol oximino cefalosporina – De Astellas Pharma, Inc. -> Calixa Therapeutics, Inc. ->

Cubist Pharmaceuticals – Espectro:

• P. aeruginosa – > que otros beta lactanticos – No se incrementa con el tazobactam1

• Enterobacterias, NO productoras de BLEEs, AmpC o Carbapenemasas

• Más tazobactam en enterobacterias productoras de BLEEs2

– Fase II3 • ITUc vs ceftazidima • Infecciones intraabdominales (+ tazobactam y metronidazol) vs

meropenem

PENEM Y CARBAPENEM Betalactámicos

• Faropenem medoxomil, oral, no aprobado ni por la FDA ni por la EMA, comercializado en Japón. – Fase II: OMA

– Fase III: Bronquitis crónica vs placebo

• Sulopenem IV (Pfizer) en Fase II* (Cancelado)

• Sulopenem Prodroga oral (PF-03709270) (Pfizer) en Fase II*(Cancelado)

• Tebipenem pivoxil, carbapenem oral en desarrollo en Japón (fases II y III, ORL y neumonia bacteriana)

• Tomopenem (¿?)

*Proyecto de Desarrollo interrumpido desde 27 de enero 2010:

SULFACTAMS Betalactámicos

BAL30072

• Monosulfactam sideróforo • Análogo del tigemonam

– Unido a un grupo dihidropiridona quelante del hierro que favorece la penetración

• De Basilea Pharmaceutica • Inhibe PBP 1a,PBP 1b y PBP 3 • Espectro:

– Gramnegativos • Enterobacteriaceae, incluidas cepas

multiresistentes productoras de carbapenemasas de la clase A y B (metalo-β-lactamasas) y BLEEs.

• P. aeruginosa, incluidas cepas multiresistentes • Acinetobacter sp. , incluidas cepas

multiresistentes

• Fase I: bien tolerado

INHIBIDORES DE LAS BETALACTAMASAS

Avibactam (AVE1330A, NLX 104)

• Estructura biciclica, no betalactamica • De Aventis-> Novexel -> AstraZeneca y Forest • Inhibe betalactamasas

– Clase A: BLEEs, carbapenemasas (KPC,) – Clase C (AmpC ) – Clase D (OXA)

• Sinergico con cefalosporinas, aztreonam, imipenem, … • Fase II

– Con ceftazidima en ITUc e IABc (+ metronidazol vs meropenem)(terminados)

– Con ceftarolida en ITUc vs doripenem

• Fase III • Con ceftazidima y metronidazol vs meropenem en infección

intraabdominal complicado (a iniciar)

MK-7655

• Estructura relacionada a Avibactam • De MSD • Inhibe betalactamasas

– Clase A: BLEEs, KPC – Clase C

• Sinergismo con imipenem – P. aeruginosa IMPr

• Fase I iniciada • Fase II + imipenem-cilastatina vs imipenem-

cilastatin en ITUc e infecciones intraabdominales complicadas

AMINOGLICOSIDOS Neoglicosidos: nuevos aminoglicosidos

• De 2005 a 2010 se han obtenido numerosos derivados con los que se ha realizado investigaciones preclínicas

• La posibilidad de su uso por vía general se ha limitado por la toxicidad1

• Existen ensayos clínicos en marcha con el ACHN-4902

-1Dozzo P, Moser HE. New aminoglycoside antibiotics. Expert Opin Ther Pat. 2010;20:1321-41. -- 2http://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=ACHN-490

Plazomicina (ACHN-490)

• Derivado semisintético de la sisomicina • De Achoagen Inc. • Espectro.

– Enterobacterias, no M. morganii. – P. aeruginosa (como amikacina) – A. baumannii (más activa que otros aminoglicosidos) – S. aureus

• Activo frente a enterobacterias resistentes a AG salvo proteus indol + y P. mirabilis

• Resistente a enzimas inactivantes de AG • Resistencia por la armA metilasa • Fase I: completados e iniciados • Fase II: ITUc vs levofloxacino (comenzado)

TETRACICLINAS

Amadaciclina/ Omadaciclina (PTK 0796)

• Aminometilciclina, derivado de la minociclina • Oral • De Paratek Pharmaceuticals Inc. -> Novartis • Espectro

– Grampositivos: SAMR, VRE, SPPR – Gramnegativos: E. coli, K. pneumoniae, H. influenzae.

• Fase II: infecciones de piel y partes blandas graves (Completado)

• Fase III: infecciones de piel y partes blandas graves vs linezolid (¿?) http://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=PTK0796+

TP-434

• Fluorocyclina • IV • De Tetraphase Pharmaceuticals • Espectro

– Grampositivos multiresistentes – Gramnegativos multiresistentes (No Pseudomonas) – Anaerobios – Bacterias atípicas

• Más activa que tigeciclina • Fase II en infecciones intraabdominales complicadas vs

ertapenem (inicio)

LIPOGLICOPEPTIDOS

Telavancina

• Derivado semisintetico de la vancomicina

• IV

• Inhibe la síntesis de la pared celular y altera la membrana citoplasmatica

• Bactericida

• Espectro: – Grampositivos

• S. aureus (SAMS, SAMR, VISA)

• S. pneumoniae (PS, PR)

• Enterococcus spp. VS

Telavancina

• Neumonía nosocomial grave por SARM si no hay otras alternativas terapeúticas (EMA 19/05/2011)

• Limitación: fallo renal agudo

• ADVERTENCIA: RIESGO FETAL

http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/001240/smops/Positive/human_smop_000220.jsp&mid=WC0b01ac058001d127&murl=menus/medicines/medicines.jsp&jsenabled=true

Oritavancina • Semisintetico de un analogo de vancomicina • IV • De Lilly -> Targanta Therapeutics Corporation -> The

Medicine Co. • Espectro

– Grampositivos • S. aureus, (VISA), hVISA, VRSA y variante de colonia pequeña • Estreptococos • E. faecalis (VS y vanB), E. faecium (VS, vanA y vanB) • C. difficile

• Bactericida concentración dependiente • La CMI hay que determinarla con polysorbate 80 • Fase III: dosis única vs vancomicina en infecciones de piel y

partes blandas agudas

Dalbavancina

• Derivado semisintetico de un analogo de teicoplanina • IV • Inhibe la síntesis de la pared celular y altera la membrana

citoplasmatica • Bactericida • Espectro:

– Grampositivos: • S. aureus (SAMS, SAMR, VISA) • S. pneumoniae (PS, PR)

– Enterococcus spp. VS

• T1/2: prolongada, una vez a la semana • El 9 de septiembre de 2008 la retiró Pfizer de la EMA y FDA, Fue

adquirida por Durata • Fase III: infecciones de piel y partes blandas graves vs vancomicina y

linezolid(comenzado)

LIPOPÉPTIDOS CÍCLICOS

CB-183, 315

• De Cubist Pharmaceuticals

• Espectro:

• Grampositivos anaerobios

– C. difficile

• Fase II: diarrea asociada a antimicrobianos vs vancomicina (completado)

ANTIBIÓTICOS MACROCÍCLICOS

Fidaxomicina (OPT-80)

• Nueva familia • Origen natural • Dactylosporangium

aurantiacum subespecie hamdenesis (actinobacteria) • De Optimer Pharmaceuticals y Astellas • Inhibe la ARN polimerasa • Bactericida • No se absorbe • Espectro reducido: C. difficile, incluida la cepa

NAP1/B1/027 • Menos recurrencias que con vancomicina • Aprobado en 2011 (EMA)

PLEUROMUTILINAS

Pleuromutilina

• Pleuromutilina – Origen natural

– Descubierta en 1950 a partir de Pleurotus mutilis y otros Pleurotus spp.

• Inhiben la síntesis proteica. – Interacciona con el rRNA

23S de la subunidad 50S • No resitencia cruzada con

macrolidos y lincosamidas

• Espectro: – Grampositivos:

• Estafilococos

• Estreptococos

Pleuromutilinas semisinteticas

• Tiamulin (1979) – Uso en veterinaria

• Valnemulin (1979) – Uso en veterinaria

• Retapamulina (GSK) (2007) – Uso humano por vía tópica

• BC-3781 (Nabriva) – Uso humano oral por vía e intravenoso – Estudios en fase II

• BC-3205 (Nabriva) • BC-7013 (Nabriva)

– Uso humano por vía tópica – Estudios en fase I – …

BC-3781 • Oral e intravenoso • Buenos niveles en sangre y

tejidos • Bien tolerada • Espectro:

– Grampositivos • S. aureus MS y MR • Estafilococos coagulasa negativa • Estreptococos, incluido S. pneumoniae • Enterococcus faecium VS y VR

– Patógenos respiratorios: • Moraxella catarrhalis • Haemophilus influenzae • Legionella pneumophila • Mycoplasma pneumoniae • Chlamydophila pneumoniae

• Resistencia – rplC: proteína C (mutación) – cfr (PhLOPSaA) – Efujo: trasportador ABC

[Vga(Av) por trasposón y Vga (A) por plásmido]

• Fase II (terminada) – Infecciones de piel y partes

blandas complicadas (IPPBc) comparable a vancomicina

• Fase III (proyectada) – Neumonias por S.aureus meti-R

y otras bacterias resistentes – IPPBc)

QUINOLONAS NO FLUORADAS Quimioterápicos antiguos.

• Se han sintetizado numerosas quinolonas, fluorquinolonas, analogos e hibridos con otros antimicrobianos

– Algunas para uso tópico

– Con mejor actividad frente a:

• Grampositivos

• Mycobacterium tuberculosis

– Muchas se encuentran en estadio preclínico

– Algunas en desarrollo clínico

Nemonoxacino (TG-873870)

• Oral • TaiGen Biotechnology Co. Ltd. • Actua sobre la topoisomerasa IV • Muy activa en grampositivos, incluyendo:

– S. pneumoniae – SAMR

• Patógenos respiratorios: – H. influenzae, L. pneumophila

• Actividad sobre gramnegativos no mejorada • Fase II en NAC y pie diabético terminada • Fase III en NAC iniciada

Ozenoxacino (T-3912)

• Tópico

• De Toyama Chemical Co Ltd ->Ferrer Internacional SA

• Espectro: SAMS, SAMR, S. pyogenes

• Fase III: impetigo vs placebo

FLUORQUINOLONAS Quimioterápicos antiguos.

Finafloxacino (BAY35-3377)

• Aumenta su actividad en pH acido (pH 5.0 and 6.0) – Su actividad no se afecta por

• QepA1 y probablemente por

• AAC(6')-Ib-cr

– Más activa que ciprofloxacino, levofloxacino y moxifloxacino frente a las cepas que expresan qepA y qnrA1 y qnrB1 y qnrS1 y aac (6 ')-Ib-cr, solos o en combinación con mutaciones cromosómicas de resistencia a fluoroquinolonas

• Fase II: – ITU vs ciprofloxacino

– Infección por H. pylori con esomeprazol vs Finafloxacin + Amoxicillin

Prulifloxacino

• Profarmaco del ulifloxacino

• De Optimer Pharmaceuticals

• Espectro: – Gramnegativos

• Enterobacterias, más activa que ciprofloxacino

• Patógenos productores de gastroenteritis

• P. aeruginosa más activa

– Grampositivos

• Fase II: ITU vs fosfomicina

• Fase III: diarrea del viajero, gastroenteritis

• Comercializada en Japón e Italia

Zabofloxacin (DW-224a)

• De Dong Wha Pharmaceutical Industry, Ltd -> IASO Pharma Inc.

• Mas activa en grampositivos – S. pneumoniae más que moxifloxacino

• Activa frente a H. influenzae y M. catarrhalis • Menos activa que otras quinolonas en

enterobacterias y P. aeruginosa • Mas activa que ciprofloxacino en N. gonorrhoeae • Fase I (terminada) • Fase II en NAC (comenzada)

JNJ-Q2 • Oral e IV • De Johnson & Johnson, desarrollada por Furiex

Pharmaceuticals • Muy activa en grampositivos por gran afinidad por

girasa y topoisomerasa IV – S. pneumoniae – SAMR

• Bacterias atípicas, Legionella spp. y anaerobios • Activa frente a H. influenzae y M. catarrhalis • Anaerobios • Actividad sobre gramnegativos no mejorada • Fase II en infecciones de piel y tejidos blandos y NAC

Delafloxacina

• 4ª generación oral e IV • De Wakunaga, desarrollada por

Rib-X, antes por Abbott (ABT-492) • Muy activa en grampositivos ,

incluyendo: – S. pneumoniae – SAMR

• Bacterias anaerobias • Actividad sobre gramnegativos no

mejorada • C. pneumoniae, M. pneumoniae • Fase II en infecciones de piel y

tejidos blandos vs linezolid y tigeciclinay NAC

OXAZOLIDINONAS

Radezolid (RX-1741)

• Oral e iv

• De Rib-X Pharmaceuticals, Inc.

• Espectro – Grampositivos

• Activo frente a cepas de SA resistentes a LZD

• Fase II – NAC (completado)

– Infecciones de piel y partes blandas no complicadas vs linezolid (completado)

Tedizolid [Torezolid (TR-700)]

• Oral e iv

• Parte activa de la prodroga TR-701 (DA-7157)

• De Trius Therapeutics, Inc.

• Espectro – Grampositivos

• Staphylococcus spp. (x 8 LZD)

• Activo frente a cepas de Staphylococcus spp. resistentes a LZD

• Enterococos y estreptococos (x 4 LZD)

• M. catarrhalis y H. influenzae (x 2 LZD)

• Anaerobios (x 4 LZD)

• Fase I: numerosos

• Fase II: Infecciones de piel y partes blandas agudas vs linezolid (completado)

RWJ-416457

• Oral e iv • De Focus Bio-Inova, Inc. Y Johnson & Johnson

Pharmaceutical Research • Espectro

– Grampositivos • Staphylococcus spp. (x 4 LZD) y en cepas resistentes • Enterococos y estreptococos (x 4 LZD) y en cepas resistentes

– Pátogenos respiratorios: • H. influenzae, M. catarrhalis • C. pneumoniae, L. pneumophila, M. pneumoniae

• Fase I

PEPTIDOMIMÉTICOS

Protein Epitope Mimetics (PEM)

POL7080

• De Polyphor Ltd.

• Inactiva una proteina esencial para la formación de la membrana externa

• P. aeruginosa

• Fase I: seguro y buena farmacocinética

CETOLIDOS Macrolidos: inhiben síntesis proteica en ribosomas 50S

Cetromicina (ABT-773 ) • Derivado de la eritromicina • De Advanced Life Sciences, Inc. • Espectro:

– Grampositivos: estreptococos, enterococos, estafilococos – Patógenos respiratorios: H. influenzae, M. catarrhalis, C. Pneumoniae,

S. pneumoniae – H. pylori, M. avium complex, Corynebacterium spp., C. trachomatis, B.

burgdorferi, T. gondii – Bacillus anthracis – Mas activa y segura que telitromicina

• Fase III NAC vs claritromicina • Rechazada la autorización en NAC por la FDA en junio

de 2009 • Droga huerfana para la profilaxis del carbunco

inhalado, peste y tularemia (FDA, 2009)

Moditromicina (EDP-420)

• Derivado de la eritromicina

• De Enanta Pharmaceuticals

• Espectro: – Grampositivos

• Resistentes a macrolidos – mefA, mefE

– ermB

• SARM

– Legionella spp.

– H. influenzae < azitromicina

– C. pneumoniae, M. pneumoniae

• Fase II en NAC vs telitromicina

Solitromicina (CEM-101, OP-1068) • Fluorocetólido (derivado de la eritromicina) • Oral e IV, cadena lateral sin piridina

– No agravación de miastenia, ni alteraciones visuales

• De Cempra Pharmaceuticals • Se une a tres lugares en el ribosoma • Espectro:

– Grampositivos: • S. pneumoniae , S. pyogenes, S. aureus (incluidas algunas cepas MR),

Enterococcus spp.

– Haemophilus spp., M. catarrhalis, Legionella spp. – Mycoplasma spp., Ureaplasma spp. Chlamydia spp. – Mycobacterium avium-intracellulare complex, sensibles o resistentes

aotros antimicrobianos – Plasmodium vivax , P. falciparum, sensibles o resistentes a azitromicina

• Activa sobre cepas resistentes a otros macrolidos y cetolidos • Fase I bien tolerado • Fase II en NAC vs Levofloxacino

SINERGISTINAS O ESTREPTOGRAMINAS

Linopristina+flopristina (NXL103, XRP2868)

• Oral • Derivado semisintetico de la pristinamicina IA y IIB • De Novexel • Espectro (sensibles y resistentes a otros Ab

– Grampositivos • S. aureus, incluyendo SAMR Comunitariós y hospitalarios • S. pneumoniae • S. pyogenes • E. faecium y E. faecalis,

– H. influenzae, H. parainfluenzae y M. catarrhalis

• Fase I: bien tolerada • Fase II: NAC vs amoxicilina

INHIBIDORES DE LA ENOIL-ACP REDUCTASA (FABI)

AFN-12520000 (API-1252)

• Oral e iv • De Affinium Pharmaceuticals, Ltd • Derivado benzafurano acril naftiridina • Inhibe la Enoil-ACP Reductasa (síntesis de los

acidos grasos tipo II) (nueva diana) • Activo solamente en estafilococos (S. aureus, S.

epidermidis) • Fase II en infecciones de piel y partes blandas por

estafilococos (recogida)

CG400549

• Oral

• De CrystalGenomics, Inc.

• Inhibe la Enoil-ACP Reductasa (síntesis de los acidos grasos tipo II) (nueva diana)

• Activo solamente en estafilococos (especialmente S. aureus)

• Fase I: 1 estudio sobre dosificación

HIDRACINA-PIRIMIDINA

GSK1322322

• Oral

• De GlaxoSmithKline

• Inhibe la peptido deformilasa (sintesis proteica)

• Espectro:

– Grampositivos: S. pyogenes, S. pneumoniae, S aureus,

– Patógenos respiratorios: H. influenzae, M. catarrhalis

• Fase II: infecciones de piel y partes blandas agudas vs linezolid

DERIVADOS BORÓNICOS

GSK2251052 (AN3365)

• De GlaxoSmithKline • Inhibe la leucil-ARNt sintetasa (Nueva diana) (sintesis

proteica) • Espectro:

– Gramnegativos • Enterobacterias incluidas las productoras de BLEEs y AmpC y K.

pneumoniae KPC. Independiente de mecanismos de resistencia previos (MIC90 1mg/L)

• P. aeruginosa (MIC90 8mg/L) • N. gonorroeae • Bacteroides spp., Prevotella spp. (MIC90 2mg/L)

• Fase I: cuatro estudios uno completado • Fase II: ITUc (iniciado) vs imipenem-cilastatina, infecciones

intrabdominales complicadas (iniciado) vs meropenem

MIMÉTICOS DE LAS DEFENSINAS

PMX-30063

• IV • Bactericida • De PoliMedix • Nuevo mecanismo de acción • Formador de poros en la membrana citoplasmática • Amplio espectro

– Incluyendo SAMR, Enterococcus VR, Staphylococcus aureus (MRSA), E. coli y K. Pneumonia productora de NDM-1

• Fase I: bien tolerado, manifestaciones neurológicas • Fase II: infecciones cutáneas agudas por S. aureus vs

daptomicina (comenzando)

HIBRIDOS

TD-1792

• Heterodimero de glicopeptido y cefalosporina • IV • De Theravance • Grampositivos

– S. aureus • MS, MR, VISAh

– Anaerobios

• Bactericida • Fase II infecciones de piel y partes blandas por

grampositivos vs Vancomicina

http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00442832?term=TD-1792&rank=1

Esto es todo, muchas gracias

Hospital Universitario de la Princesa

20 de febrero de 2012