antiangiogénesis en la optimización del tratamiento de primera lÍnea de...
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Antiangiogénesis en la optimización del tratamiento de
PRIMERA LÍNEA de Cáncer de OVARIO AVANZADO:
experiencia con Bevacizumab
Dr. Raúl Márquez MD Anderson Cancer Center Madrid
Cáncer Epitelial de Ovario (CEO) • 60-70% Estadios Avanzados
– Escasos síntomas debido a distensión cavidad abdominal.
– No técnicas de cribado.
– Diseminación peritoneal.
• No se cura con Cirugía y/o Radioterapia.
• INCIDENCIA: 3000 casos nuevos al año.
• MORTALIDAD: 1600 muertes al año.
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PRIMERA LÍNEA DISPONIBLE
¿QUÉ ES IMPORTANTE EN
CÁNCER DE OVARIO?
• En el tratamiento inicial del cáncer de ovario, los únicos
factores independientes relacionados con la supervivencia
que mantienen relevancia estadística, son la sensibilidad a
platino y el tumor residual tras la primera cirugía.
Impacto del tumor residual: ¿qué es citorreducción óptima?
El término citorreducción “óptima” se debería reservar a los resultados SIN
enfermedad residual macroscópica
¿Y si no podemos asegurar una citorreducción óptima?
• La QT neoadyuvante + CR de intervalo fue no inferior a la CR primaria
como opción de tratamiento para pacientes con COEa (estadios IIIC y IV)1
COEa: carcinoma de ovario epitelial avanzado. CR: citorreducción; ITT: intención de tratar.
1. Vergote I, et al. Neoadyuvant Chemotherapy or Primary Surgery in Stage IIIC or IV Ovarian Cancer. N Engl J Med 2010; 363:943-953.
Similar
supervivencia1
Supervivencia Global con CR primaria vs QT neoadyuvancia en la población ITT1
CR primaria (n=336)
QT neoadyuvante (n=334)
Mediana de SG
29 meses 30 meses
HR para la muerte=0,98
(IC 90%: 0,84-1,13)
P=0,01 para no inferioridad
Supe
rviv
enci
a G
loba
l (%
)
Años
• >75 años, PS malo, ASA >3, Desnutricion (albumina <3) y enfermedad
voluminosa (INOPERABLE).
• Grandes derrames pleurales malignos bilaterales.
• Metástasis hepáticas extensas.
• Enfermedad porta hepática voluminosa, especialmente en aquellos casos en los
que sospechamos obstruccion de la via biliar o de la vena porta.
• Enfermedad mesentérica extensa.
• Invasión de la pared abdominal extensa.
• Obstrucción intestinal maligna en múltiples localizaciones.
• Adenopatías suprarrenales voluminosos, celiacas, pericardiofrénicas, en
mediastino , o supraclaviculares.
¿Quimioterapia Neoayuvante? (orientativo)
Pronóstico en función del resultado de la cirugía
• A pesar de conseguir R0, las pacientes con alta carga tumoral al inicio (DS
alta), siguieron teniendo una supervivencia significativamente menor que
aquellas con menor carga tumoral al inicio (DS moderada/baja)1
DS: Puntuación de la enfermedad (Disease Score); SLP: supervivencia libre de progresión; SG: supervivencia global.
1. Horowitz NS, et al: Does aggressive surgery improve outcomes? Interaction between preoperative disease burden and complex surgery in patients with advanced- stage ovarian cancer: An
analysis of GOG-182. J Clin Oncol 2015;33: 937-943.
SLP estratificada por enfermedad residual y carga tumoral1
preoperatoria.1
SG estratificada por enfermedad residual y carga tumoral1
preoperatoria.1
Overa
ll Surv
ival
(prop
ortion
)
Tiempo desde el reclutamiento (meses) Tiempo desde el reclutamiento (meses)
R0, DS-moderada/baja (n=661; mediana, 33,2)
R0, DS-alta(n=199; mediana, 18,3)
MR, DS-moderada/baja (n=357; mediana, 18,1)
MR, DS-alta (n=1438; mediana, 14,8)
Log-rank P < .001
Log-rank P < .001
R0, DS-moderada/baja (n=661; mediana, 82,8)
R0, DS-alta(n=199; mediana, 50,1)
MR, DS-moderada/baja (n=357; mediana, 52,5)
MR, DS-alta(n=1438; mediana, 39,4)
Super
viven
cia lib
re de
progre
sión
(prop
orción
)
Super
viven
cia gl
obal
(prop
orción
)
Abordaje del cáncer de ovario epitelial avanzado
1. SEGO. Oncoguía. Cáncer Epitelial de Ovario 2014. Guías de práctica clínica en cáncer ginecológico y mamario. Disponible en: http://www.sego.es/Content/pdf/oncoguias/Ovario_2014.pdf
Último acceso: Marzo 2017. 2. Fagotti A, et al. Introduction of staging laparoscopy in the management of advanced epithelial ovarian, tubal and peritoneal cancer: Impact on prognosis in a
single institution experience. Gynecologic Oncology, 2013;131:341-346. 3. Ficha técnica de AVASTIN®. 4. Vergote I, et al. Neoadyuvant Chemotherapy or Primary Surgery in Stage IIIC or IV
Ovarian Cancer. N Engl J Med 2010; 363:943-953.
Criterios de
resecabilidad
CITORREDUCCIÓN PRIMARIA
CITORREDUCCIÓN DE INTERVALO
QT neoadyuvante
(3-4 ciclos)
1. Evaluación de la respuesta
2. Criterios de resecabilidad
Cáncer de ovario
epitelial avanzado
Adyuvancia: QT ± BEVACIZUMAB
1. Estadificación
2. TAC postIQ
Estándar de
tratamiento2,4
• Carboplatino y Taxol, 6 ciclos. – Vía de infusión (IV vs IP) – Dosis e intervalo (Densas, 3Wk)
• Terapias dirigidas: – Bevacizumab(*)
– Inhibidores de PARP
– Folate Receptor
– PI3K-Akt-mTOR
– Ras/Raf
– Notch/Hedgehog
– IGF
MECANISMO ACCIÓN BEVACIZUMAB: 1. Regresión de la vasculatura
tumoral existente
2. Inhibición del crecimiento de vasos nuevos.
3. Antipermeabilidad de la vasculatura superviviente
Anti-angiogenic agents with data in Phase III trials
• VEGF-VEGFR pathway:
– MoAb anti-VEGF
• Bevacizumab
– Small molecule-TKI
• Pazopanib
• Nindetanib
• Cediranib
• Angiopoetin pathway:
– Peptibody anti Ang1-Ang2
• Trebananib
AMG 386
Anti-angiogenic agents and strategies with data in Phase III trials in front line
• Strategies
– Concomitant with chemo followed by maintenance
• Bevacizumab (GOG-218/ICON-7)
• Nindetanib (AGO OVAR12)
– Maintenance after chemotherapy
• Pazopanib (AGO OVAR 16)
CHEMOTX
ANTI-ANGIOGENIC THERAPY
CHEMOTX ANTI-ANGIOGENIC THERAPY
Bevacizumab in front line: GOG-218 & ICON-7
GOG-218: Front-line: Epithelial OV, PP or FT cancer • Stage III optimal (macroscopic) • Stage III suboptimal • Stage IV
n=1800 (planned)
Stratification variables: • GOG performance status (PS) • Stage/debulking status
RANDOM I Z E
1:1:1
15 months
Paclitaxel (P) 175 mg/m2
Carboplatin (C) AUC 6
Placebo
I
Arm
Cytotoxic (6 cycles)
Maintenance (16 cycles)
(CP)
Carboplatin (C) AUC 6
Paclitaxel (P) 175 mg/m2
Placebo BEV 15 mg/kg
II (CP + BEV)
BEV 15 mg/kg
Carboplatin (C) AUC 6
Paclitaxel (P) 175 mg/m2 III (CP + BEV BEV)
Paclitaxel 175 mg/m2
Carboplatin AUC6
Carboplatin AUC6
Paclitaxel 175 mg/m2
18 cycles
R
n=1528*
Bevacizumab 7.5 mg/kg q3w
1:1
*Dec 2006 to Feb 2009
ICON 7: FIGO stage
I–IIA if high risk: Grade 3 or clear cell histology (10%)
IIB–IV: All grades and histological subtypes
Patients with inoperable stage III/IV disease eligible after biopsy only if no further surgery planned
65%
26%
GOG-0218 – SLP (Objetivo primario)1
El tratamiento con AVASTIN® en combinación seguido de mantenimiento con AVASTIN® consiguió un aumento significativo de 6,2 meses en la mediana de SLP respecto al brazo control1
Gráfica modificada de Burger RA, et al. 2013.1
*Análisis preespecificado de la SLP por investigador, medida por RECIST y censurando la progresión basada en CA-125. SLP: supervivencia libre de progresión; CP: carboplatino+paclitaxel.
1. Burger RA, et al. Independent radiologic review of the Gynecologic Oncology Group Study 0218, a phase III trial of bevacizumab in the primary treatment of advanced epithelial ovarian, primary peritoneal, or fallopian tube cancer. Gynecol Oncol . 2013;131(1):21–26.
Estimaciones de Kaplan-Meier de la SLP para el brazo de AVASTIN® en combinación seguido de mantenimiento con AVASTIN® vs. el brazo control*1
Sup
ervi
ven
cia
Lib
re d
e P
rogr
esió
n
(pro
po
rció
n)
Tiempo (meses)
Mediana de SLP
12m 18,2m
CP + Avastin® Avastin® (n=623) CP + placebo placebo (n=625) HR: 0,624
(IC 95%: 0,520-,0749)
P<0,0001
Pre-specified Subgroup Analysis in GOG-218
Burger et al. NEJM 2011
Stage and residual lesion size Total number of
patients Hazard ratio for bevacizumab
(95% CI)
FIGO III, macroscopic 1mm to ≤1cm Arm III vs Arm I
434 0.618
FIGO III, >1cm Arm III vs Arm I
496 0.763
FIGO IV Arm III vs Arm I
318 0.698
0.33 0.50 0.67 1.00 1.50 2.00 3.00
Bevacizumab better Control better
GOG 218 – Supervivencia global Estadio IV
Datos pertenecientes al análisis exploratorio de la SG final por brazo de tratamiento y grupo de riesgo (estadio).
SG: supervivencia global; CP: carpoblatino+paclitaxel.
1. Randall L, et al. Outcome differences in patients with advanced epithelial ovarian, primary peritoneal and fallopian tube cancers treated with and without bevacizumab. Póster #80 presentado en el Society for Gynecologic Oncology Annual Meeting on Women`s Cancer, celebrado en Los Ángeles, EEUU, del 9 al 12 de marzo de 2013.
Análisis final de la SG en el subgrupo de estadio FIGO IV1
Tiempo (meses)
Pro
po
rció
n d
e p
acie
nte
s vi
vos
SG
CP + placebo
placebo (n=153)
CP + Avastin®
Avastin® (n=165)
Muertes, n (%)
93 (61)
81 (49)
Mediana, meses
32,8 40,6
HR SG estratificado (IC 95%)
0,72 (0,53-0,97)
CP + placebo placebo
CP + Avastin® Avastin®
ICON 7 – SLP (Objetivo primario)1
El tratamiento con AVASTIN® en combinación seguido de mantenimiento con AVASTIN® aumentó significativamente la mediana de SLP respecto al brazo control1
El efecto de AVASTIN® fue máximo a los 12 meses, con un aumento del 15% en la SLP respecto a la QT estándar1
ITT: por intención de tratar. CP: carboplatino + paclitaxel; SLP: supervivencia libre de progresión; Análisis realizado a 28 de febrero de 2010. Mediana de seguimiento de 19,4 meses, con un total de 759 eventos de SLP observados. 1. Perren T J, et al. A Phase 3 Trial of Bevacizumab in Ovarian Cancer. N Engl J Med, 2011;365:2484-96.
Supervivencia Libre de Progresión en la población total del estudio (ITT)1
Mediana de SLP
17,3 meses
19,0 meses
CP + Avastin® Avastin® (n=764) CP (n=764)
HR: 0,81 (IC 95%: 0,70-
0,94) P=0,004
Meses desde la aleatorización
Viv
os
sin
pro
gres
ión
(%
)
Objetivo primario
alcanzado
10,5 meses
16,0 meses
ICON7 – SLP en pacientes de alto riesgo1
En el subgrupo de pacientes de alto riesgo, se mantuvo el beneficio del tratamiento con AVASTIN® + CP → AVASTIN® sobre la SLP respecto al brazo control (aumento significativo de 5,5 meses en la mediana), con una fuerte evidencia de riesgos no proporcionales y una SLP restringida media más larga (20,0 vs. 15,9 meses, respectivamente)1
Análisis realizado al final del seguimiento, en marzo de 2013. Mediana de seguimiento de estos pacientes de alto riesgo: 10,1 meses en el brazo de QT y 15,6 meses en el de AVASTIN®. CP: carboplatino + paclitaxel; SLP: supervivencia libre de progresión.
1. Oza AM, et al. Standard chemotherapy with or without bevacizumab for women with newly diagnosed ovarian cancer (ICON7): overall survival results of a phase 3 randomised trial. Lancet Oncol 2015;16:928–36. 2. Oza AM, et al. Standard chemotherapy with or without bevacizumab for women with newly diagnosed ovarian cancer (ICON7): overall survival results of a phase 3 randomised trial. Lancet Oncol 2015;16:928–36. Supplementary appendix.
CP + Avastin® Avastin® CP
HR: 0,73 (IC 95%: 0,60-
0,93) P=0,002
Meses desde la aleatorización
Pac
ien
tes
de
alto
rie
sgo
si
n e
ven
to (
%)
Supervivencia Libre de Progresión en la población de alto riesgo2
Mediana de SLP
ICON7 - SLP en los Pacientes IIIb-IV R01
• AVASTIN® mejoró la SLP significativamente en los Pacientes IIIb-IV R0 respecto al brazo control1
Análisis exploratorio del ensayo ICON7, enfocado en el estadio FIGO, la extensión de la enfermedad residual y población con CO estadios IIIC-IV.1 SLP: supervivencia libre de progresión.
1. González Martín A, et al. Exploratory outcome analyses according to stage and residual disease in the ICON7 trial of front-line carboplatin/paclitaxel with or without bevacizumab for ovarian cancer. Presentado en el American Society of Clinical Oncology Annual Meeting; 29 Mayo–2 Junio 2015; Chicago, USA. Poster 5548.
Tiempo (meses)
Pro
bab
ilid
ad
Referencia
(N=203)
AVASTIN® (N=208)
Nº de eventos (%)
118 (58) 110 (53)
Mediana de SLP
19,5 24,3
Media restringida de SLP, meses
24,9 28,0
HR (IC 95%) 0,77 (0,57-0,99)
Referencia Avastin®
SLP en estadios IIIB-IV sin enfermedad residual (R0; N = 411)1
ICON7 – SG1
• La adición de AVASTIN® a CP produjo un aumento significativo de 9,5 meses en la mediana de SG en el subgrupo de mujeres con alto riesgo de progresión de la enfermedad1
Análisis realizado al final del seguimiento, en marzo de 2013. Mediana de seguimiento de estos pacientes de alto riesgo: 29 meses en el brazo de QT y 38,9 meses en el de AVASTIN®. CP: carboplatino + paclitaxel; SG: supervivencia global.
1. Oza AM, et al. Standard chemotherapy with or without bevacizumab for women with newly diagnosed ovarian cancer (ICON7): overall survival results of a phase 3 randomised trial. Lancet Oncol 2015;16:928–36.
Mediana de SG
CP + Avastin® Avastin® (n=248) CP (n=254)
Meses desde la aleatorización
Pac
ien
tes
vivo
s (%
) Supervivencia Global en la población de alto riesgo2
Número en riesgo: CP
CP + Avastin® Avastin®
30,2 meses
39,7 meses
HR: 0,78 (IC 95%: 0,63-
0,97) P=0,03
Reducción del riesgo
de muerte
22%
Cuestiones prácticas
• ¿Qué antiangiogénico usamos? – Solo bevacizumab está aprovado en algunos sistemas de
salud.
– La solicitud de Pazopanib ha sido retirada y la de Nindetanib ni siquiera solicitada.
• ¿Cuál es la duración óptima de Bevacizumab? – ¿Hasta progresión?
– ¿12 ó 15 meses?
Optimal Duration of Bevacizumab
The maximun difference in PFS was observed at the moment when Bevacizumab was stopped
ICON-7 GOG-218
Paclitaxel 175 mg/m²
Carboplatin AUC5 q21 days
Bevacizumab 15mg/kg q21 days 15 months
= 22 cycles
Paclitaxel 175 mg/m²
Carboplatin AUC5 q21 days
Bevacizumab 15mg/kg q21 days
30 months
= 44 cycles
ENGOT Ov-15 Trial
AGO-OVAR 17
Study Design
R
N= 900
1:1
Strata
macroscopic residual tumor (yes vs no)
FIGO Stage (IIB-IIIC vs IV)
Study Group
Primary endpoint:
PFS (non inferiority -> superiority)
Main question: treatment duration Bev
Estimated Primary Completion
Date: November 2018
• ¿Se ha probado junto a dosis densas?
Cuestiones prácticas
OCTAVIA: A single-arm phase II study evaluating front-line bevacizumab, carboplatin and weekly paclitaxel for ovarian cancer
A. González-Martín et al. Eur J Cancer 2013
Mediana SLP 25,5 meses
(IC 95%, 23,7 – 27,6 meses)
Tiempo (meses)
Pro
bab
ilid
ad e
stim
ada
de
SLP
Número en riesgo:
25,5
1.021 976 928 837 776 683 596 535 476 363 275 146 79 26 3
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 0
0,25
0,50
0,75
1,00
ROSiA – Supervivencia libre de progresión
• La mediana de SLP más larga notificada para la terapia con Avastin® de primera línea1
SLP: supervivencia libre de progresión; IC: intervalo de confianza.
1. Oza AM, et al. Efficacy and Safety of Bevacizumab-Containing Therapy In Newly Diagnosed Ovarian Cancer ROSiA Single-Arm Phase 3B Study. Int J Gynecol Cancer. 2017;27(1):50–58.
SLP en la población total1
Bevacizumab 15 mg/kg q3w
22 cycles
Weekly IV paclitaxel 80 mg/m2
IV carboplatin AUC 6 q3w
IP cisplatin 75 mg/m2 d2
IV paclitaxel 135 mg/m2 d1
IP paclitaxel 60 mg/m2 d8
Bevacizumab 15 mg/kg q3w Ovarian (epithelial),
primary peritoneal, or
fallopian tube cancer
Stage II–IV, optimal or
suboptimal residual
disease
No prior anti-VEGF
therapy
n=1250 (target)
R A N D O M I Z E
I
II
III
Arm
Primary endpoint: PFS Secondary endpoints: OS, QoL, safety
Bevacizumab 15 mg/kg q3w
Weekly IV paclitaxel 80 mg/m2
IP carboplatin AUC 6 q3w
GOG-252
• ¿Se ha probado junto a intraperitoneal?
Cuestiones prácticas
GOG-0252 – Supervivencia libre de progresión
• No hubo diferencias significativas en la SLP entre los distintos brazos de tratamiento1
.
1. Walker JL, et al. A phase III trial of bevacizumab with IV versus IP chemotherapy in ovarian, fallopian tube, and peritoneal carcinoma NCI-supplied agent(s): A GOG/NRG trial (GOG 252). 2016 Society of Gynecologic Oncology Annual Meeting. Late-breaking abstract 6. Presentado en el Annual Meeting on Women’s Cancer. 19—22 Marzo 2016. San Diego, USA.
Supervivencia Libre de Progresión Estadio Óptimo II-III1
p=NS
Supervivencia Libre de Progresión por Grupo de Tratamiento Stage II or II Optimally Debulked
Grupo de Tratamiento
Eventos Total
Median
(mos)
1: Crb(IV)+T+Bev
303 461 26,8
2: Crb(IP)+T+Bev
300 464 28,7
3: Cis(IP)+T+Bev
307 456 27,8
Pro
po
rció
n S
up
ervi
ven
cia
libre
de
pro
gres
ión
Meses de estudio
Symptoms
Diagnosis
IV Carboplatin + Paclitaxel +
Bevacizumab
Staging
Progression
Platinum Doublet
PARPi Maintenance
Other Lines of Therapy and Clinical Trials
Death
Bevacizumab Maintenance
Progression-Free Survival (12-28 mos)
Post Progression Survival (12-38 mos)
• ¿En la 1ª línea o en la recaída?
Cuestiones prácticas
• ¿Es seguro en la vida real?
La mediana de la duración del tratamiento con AVASTIN® fue de 13,8 meses (IC 95% 13,2-14,1) en el brazo de edad <70 años, y de 13,1 (IC 95% 11,3-13,8) en el brazo de edad ≥70 años2 AE: eventos adversos; TE= evento tromboembólico.
1. Mustea A, et al. First Interim Analysis Of Otilia, A Large German Non-interventional Study Evaluating Front-line Bevacizumab-containing Therapy In Patients With Ovarian Cancer. Presentado en el European Cancer Congress; 24–29 Septiembre, 2015; Viena, Austria. Póster 2754. 2. Mustea A, et al. Impact Of Age On The Safety And Efficacy Of Bevacizumab-containing Therapy In Patients With Primary Ovarian Cancer: Second Interim Analysis Of The Otilia German Non-interventional Study On Behalf Of The North-eastern German Society Of Gynaecological Oncology (NOGGO) Ovarian Cancer Working Group. Presentado en el European Society for Medical Oncology congress; 7–11 Octubre 2016; Copenague, Dinamarca. Póster 867P.
AEs seleccionados de cualquier grado previamente reportados con terapia con AVASTIN®2
Edad <70 años
(n=429)
Edad ≥70 años
(n=284)
Pac
ien
tes
(%)
Cuestiones prácticas
OTILIA
• En el tratamiento inicial del cáncer de ovario, los únicos
factores independientes relacionados con la supervivencia
que mantienen relevancia estadística, son la sensibilidad a
platino y el tumor residual tras la primera cirugía.
Tratamiento de Primera Línea I
Tratamiento de Primera Línea II
• Citorreducción Primaria (R0 = Óptima). – Cirugía de Intervalo en pacientes Irresecables/Inoperables/”estadio IV”.
• Quimioterapia IV con Carboplatino/Paclitaxel +
Bevacizumab, c/3sem “ALTO RIESGO” – Citorreducción III con residuo y IV.
– Neoadyuvancia.
– R0 con alta carga tumoral basal.
• Otros esquemas: – QT Intraperitoneal/Dosis densas.