anÁlisis de efectividad de la quimioterapia ... elecla v1 3 julio 2018...dr. jorge arredondo chaves...

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ANÁLISIS DE EFECTIVIDAD DE LA QUIMIOTERAPIA

NEOADYUVANTE EN EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE

COLON LOCALMENTE AVANZADO.

Versión 1.3: 1 de Julio de 2018

EudraCT number: 2016-002970-10. Nº AEMPS: 16-0553

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1 CONTENIDO 1 CONTENIDO............................................................................................................ 2

2 FIRMAS .................................................................................................................... 4

3 INFORMACION GENERAL ................................................................................... 7

4 RESUMEN ................................................................................................................ 9

5 ANTECEDENTES SOBRE EL TEMA .................................................................. 10

6 OBJETIVOS............................................................................................................ 14

6.1 Principal: .......................................................................................................... 14

6.2 Secundarios: ..................................................................................................... 15

7 DISEÑO DEL ESTUDIO ....................................................................................... 16

8 POBLACIÓN A ESTUDIO .................................................................................... 16

8.1 Criterios de inclusión ....................................................................................... 16

8.2 Criterios de exclusión ...................................................................................... 17

8.3 Estimación del tamaño muestral y su justificación ......................................... 18

9 ESQUEMA DEL ESTUDIO: ................................................................................. 19

9.1 Período de selección ........................................................................................ 19

9.2 Período de tratamiento ..................................................................................... 20

9.3 Período de seguimiento .................................................................................... 23

10 PLAN DE TRABAJO ............................................................................................ 24

11 EVALUACION DE LOS RESULTADOS ......................................................... 25

11.1 Registro de variables .................................................................................... 25

11.2 Determinación del grado de respuesta tumoral ............................................ 25

11.3 Correlación entre los hallazgos radiológicos y patológicos ......................... 26

11.4 Morbimortalidad postoperatoria ................................................................... 27

11.5 Análisis de los resultados ............................................................................. 27

12 CONSIDERACIONES ESTADÍSTICAS ........................................................... 29

13 ACONTECIMIENTOS ADVERSOS ................................................................. 30

13.1 Definiciones ................................................................................................. 30

13.2 Criterios de Causalidad.............................................................................. 31

13.3 Procedimiento de registro de Acontecimientos Adversos .................... 32

13.4 Notificación de RAG ................................................................................... 33

13.5 Notificación expeditiva de RAGI .............................................................. 34

13.6 Notificación Expeditiva de otra información de seguridad .................. 35

13.7 Embarazo .................................................................................................... 36

13.8 Informe periódico de seguridad .............................................................. 36

13.9 Información a los investigadores ............................................................. 36

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14 ASPECTOS ÉTICOS............................................................................................ 37

14.1 Consideraciones generales ....................................................................... 37

14.2 Comité de Ética de la Investigación con medicamentos (CEIm) ........ 37

14.3 Información al paciente ............................................................................ 38

14.4 Confidencialidad y Acceso a los datos .................................................... 38

14.5 Memoria económica ................................................................................... 39

14.6 Póliza del seguro ........................................................................................ 39

15 CONSIDERACIONES PRÁCTICAS .................................................................... 39

15.1 Responsabilidades de todos los participantes en el ensayo ................ 39

15.2 Desviaciones del protocolo. ...................................................................... 40

15.3 Enmiendas al protocolo. ........................................................................... 40

15.4 Aceptación del investigador. .................................................................... 40

15.5 Compromiso de publicación de resultados ............................................. 40

16 BIBLIOGRAFÍA ............................................................................................... 43

17 ANEXOS ............................................................................................................. 47

17.1 Anexo 1: Hoja de Información al Paciente y CI .......................................... 47

17.2 Anexo 2: Criterios para la clasificación de Acontecimientos Adversos ...... 48

17.3 Anexo 3: Cuaderno de recogida de datos ..................................................... 49

17.4 Anexo 4: Listado de centros participantes ................................................... 50

17.5 Anexo 5: Estadificación radiológica por TAC ............................................. 51

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2 FIRMAS

PÁGINA DE FIRMAS DEL PROMOTOR

Título: Análisis de efectividad de la quimioterapia neoadyuvante en el

tratamiento del cáncer de colon localmente avanzado.

Código del estudio: ELECLA

Número EudraCT: 2016-002970-10

Versión 1.3, 1 de Julio de 2018

___________________ _____________________________

Fecha [dd-mmm-yyyy] Firma

Nombre: _____________________________

Dr. Jorge Arredondo Chaves

COMPLEJO ASISTENCIAL UNIVERSITARIO DE LEÓN.

ALTOS DE NAVA S/N. 24071 LEÓN

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PÁGINA DE FIRMAS DEL INVESTIGADOR COORDINADOR




Número EudraCT:2016-002970-10


___________________ _____________________________





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PÁGINA DE FIRMAS DEL INVESTIGADOR




Número EudraCT:2016-002970-10


___________________ _____________________________


Nombre: _____________________________

Centro: _____________________________

_____________________________

_____________________________

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3 INFORMACION GENERAL

1. Promotor




2. Identificación del estudio




Número EudraCT: 2016-002970-10


3. Investigador Coordinador y dirección de su centro de trabajo




4. Centros en los que se prevé realizar el estudio

Ver 17.4

5. Comité Ético de Investigación Clínica de Referencia

COMITÉ ÉTICO DE LA INVESTIGACIÓN CON MEDICAMENTOS DE LAS ÁREAS DE SALUD DE LEÓN Y DEL BIERZO

6. Nombre y calificación de las personas responsables de la

monitorización

La monitorización del estudio será llevada a cabo por las Unidades de apoyo a

la investigación de los centros participantes. En aquellos casos en los que no

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sea posible, se llevará a cabo una monitorización remota desde el centro

coordinador o desde la unidad de apoyo que se determine.

7. Intervención en investigación

La intervención en investigación es la administración de quimioterapia

neoadyuvante en pacientes con cáncer de colon localmente avanzado

(CCLA).

8. Objetivo principal

Determinar si el tratamiento propuesto con quimioterapia neoadyuvante,

cirugía y quimioterapia complementaria incrementa la Supervivencia libre de

enfermedad (SLE) a los 2 años, en comparación con el tratamiento estándar,

de cirugía y quimioterapia complementaria.

9. Diseño

Ensayo clínico nacional, multicéntrico, pragmático, de grupos paralelos,

abierto, aleatorizado y controlado.

10. Enfermedad o trastorno en estudio

Cáncer de colon localmente avanzado.

11. Variable principal de valoración

Supervivencia libre de enfermedad a los 2 años tras la cirugía

12. Población en estudio y número total de pacientes

Se prevé incluir 119 pacientes por grupo, con un total de 238 pacientes

13. Cronograma

Período de reclutamiento estimado: 2 años

Período de seguimiento: 2 años

Tras la finalización del estudio, se realizará un estudio de seguimiento

hasta los 5 años desde el inicio del tratamiento.

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4 RESUMEN

El tratamiento estándar del cáncer de colon localmente avanzado (CCLA) se

basa en cirugía oncológica seguida de quimioterapia adyuvante. Se propone la

realización de un ensayo clínico multicéntrico aleatorizado con el objeto de

determinar, por una parte, si el tratamiento con quimioterapia neoadyuvante -o

preoperatoria- en pacientes con CCLA induce una respuesta tumoral

cuantificable a nivel clínico e histológico, y, por otra parte, valorar si esta

secuencia terapéutica se traduce en un aumento de la supervivencia, sin

incrementar la morbimortalidad.

Participarán en este estudio pacientes seleccionados de acuerdo a unos

criterios de inclusión homogéneos y serán tratados o bien con un protocolo

uniforme de quimioterapia neoadyuvante, cirugía y quimioterapia

complementaria (grupo intervención), o bien con el esquema estándar de

cirugía y quimioterapia postoperatoria (grupo control). Todos los pacientes

serán estudiados de forma basal mediante los exámenes clínicos y las pruebas

radiológicas y endoscópicas habitualmente empleadas para llegar al diagnóstico

de CCLA. En el grupo de pacientes que reciban tratamiento neoadyuvante, se

repetirá el TAC tras finalizar la quimioterapia preoperatoria para reestadificar la

enfermedad y cuantificar el grado de respuesta tumoral.

Finalmente, el proyecto trata de determinar si el esquema de tratamiento

neoadyuvante incrementa la supervivencia libre de enfermedad (SLE) a 2 y 5

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años y supervivencia global (SG) a 5 años. De igual forma se analizará la

toxicidad derivada del tratamiento quimioterápico y la morbimortalidad

perioperatoria, para evaluar la factibilidad y seguridad del procedimiento

terapéutico. También se comparará la tasa de cumplimentación de

quimioterapia en ambos grupos

5 ANTECEDENTES SOBRE EL TEMA

El cáncer de colon (CC) supone, en nuestro medio, la segunda causa de

enfermedad tumoral tras el cáncer de pulmón, con una incidencia anual de un

millón casos nuevos en todo el mundo [1]. En la actualidad, la cirugía es el

principal tratamiento en pacientes con CC, siendo ésta posible hasta en un 80%

de los casos en el momento del diagnóstico. En aquellos pacientes con alto

riesgo de recidiva tras la cirugía (Estadios III ó II con signos de mal pronóstico)

se indica un tratamiento quimioterápico adyuvante con el objeto de disminuir el

riesgo de recaída loco-regional y a distancia, y aumentar la SG [2]. Se

consideran factores de mal pronóstico los tumores T4, indiferenciados, con

invasión linfovascular o perineural, que presenten obstrucción o perforación

intestinal, con márgenes afectos tras la intervención, en el que la

linfadenectomía es menor a 12 ganglios o en aquellos en los que el valor del

CEA al diagnóstico es mayor a 5-10 ng/dl. [3-5].

Sin embargo, en el CCLA aun realizando una resección oncológica completa

seguida de quimioterapia postoperatoria, las cifras de supervivencia a 5 años

oscilan entre el 66% para el Estadio IIA y del 28% para el Estadio IIIC, según

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datos obtenidos de la base de datos de la SEER (Surveillance, Epidemiology,

and End Results Program of the National Cancer Institute) entre los años 1998

y 2000, que incluye 28.491 pacientes con CC en distintos estadios [6]. Estos

porcentajes son excesivamente bajos para considerar como curativo el actual

esquema de tratamiento. Por este motivo, se están desarrollando nuevas líneas

de investigación para optimizar las terapias complementarias en este grupo de

pacientes y así mejorar su supervivencia.

Una línea prometedora consiste en la aplicación de quimioterapia antes de la

intervención quirúrgica (neoadyuvancia) aspirando a inducir una respuesta

tumoral que disminuya al mismo tiempo el riesgo de recidiva local y a distancia.

El tratamiento con quimioterapia o quimio-radioterapia de forma preoperatoria

se utiliza habitualmente en otros tumores digestivos como el cáncer de recto,

estómago o esófago, donde ha demostrado un incremento del intervalo libre de

enfermedad y una disminución de la recaída local cuando se compara con el

esquema de tratamiento habitual basado en cirugía y quimioterapia adyuvante

[7,8]. Uno de los principales avances en las últimas décadas en el tratamiento

del cáncer de recto locamente avanzado, junto con la escisión total del

mesorrecto, ha sido la aplicación de forma rutinaria del tratamiento

neoadyuvante [7,9]. Es más, recientes estudios plantean la administración de

todo el tratamiento quimioterápico adyuvante de forma preoperatoria [10]. Sin

embargo, no se ha extendido su empleo en el caso del CCLA.

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El tratamiento neoadyuvante puede tener, teóricamente, una serie de

ventajas. Consigue una disminución del volumen tumoral preoperatorio,

disminuyendo así el riesgo de diseminación celular por manipulación del tumor

durante la cirugía. Permite un estudio “in situ” de la eficacia de la pauta de

quimioterapia empleada. Evita una demora en la administración de la

quimioterapia. En condiciones ideales el tratamiento adyuvante se debe

administrar entre 1-2 meses tras la intervención quirúrgica, pero no es

infrecuente en la práctica habitual que se demore 2-4 meses. Además, se

incrementa la tasa de cumplimentación terapéutica, puesto que la

administración de la quimioterapia es independiente de las eventuales

complicaciones quirúrgicas [11].

Por otro lado, existen algunas desventajas relacionadas con la

neoadyuvancia. Uno de los aspectos más controvertidos es el de la correcta

selección de pacientes con CCLA. La estadificación radiológica no es del todo

exacta y hay un porcentaje de pacientes que podrían ser sobreestadificados.

Este hecho puede causar que pacientes con estadios poco avanzados o ganglios

inflamatorios sean tratados con quimioterapia antes de la cirugía como si se

tratara de estadios localmente avanzados. Aunque existen resultados

contradictorios, en la práctica clínica habitual hay consenso en la comunidad

oncológica en administrar tratamiento adyuvante en tumores estadio II con

factores de mal pronóstico, donde se ha observado una mejoría de la

supervivencia frente al tratamiento basado en la cirugía exclusivamente [11]. El

TAC es una herramienta fundamental en la estadificación del CC, siendo una

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prueba predictora del pronóstico [12,13] y las estrategias neoadyuvantes han

de confiar en la precisión de las pruebas de imagen [14]. El TAC presentaba

clásicamente limitaciones para identificar el grado de invasión tumoral en la

pared colónica, oscilando ampliamente su precisión entre el 33% y el 82%[15,

16]. Este rendimiento ha mejorado con la utilización de contrastes orales y

rectales y con los aparatos de nueva generación [17, 18]. El análisis ganglionar

implica diferenciar la infiltración tumoral de la inflamación reactiva, oscilando su

precisión en la literatura entre el 22% y el 83% [14, 16, 19]. Diferentes análisis

muestran que el TAC identifica correctamente el CC de alto riesgo (T3/T4) con

mínima sobreestadificación de los tumores T1/T2 [20]. En el estudio británico

FOXTROT sólo el 7% de los tumores T2N0 fueron mal clasificados [21] y en un

estudio español que estudiaba la precisión del TAC tras quimioterapia

neoadyuvante, la sobreestadificación fue del 9,1% [22]. En un estudio

publicado por Huh et al, con más de 500 pacientes, se observó una precisión

del TAC para la clasificación T y N del 79.1% y del 73.3%, respectivamente, y

además se mostró que la estadificación radiológica es un factor predictor

independiente de la supervivencia a largo plazo, recomendando su empleo para

la selección de pacientes con cáncer de colon que participen en ensayos clínicos

con tratamiento quimioterápico preoperatorio [12].

En la actualidad, a pesar del creciente interés acerca de esta secuencia

terapéutica en forma de Editoriales [23-25], existe muy poca evidencia

científica. Tan solo se han publicado los resultados preliminares de algunos

estudios en Reino Unido, Dinamarca y España [21, 26, 27, 28] y existen

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ensayos clínicos en distintas fases (NCT00647530-Birmingham; NCT01918527-

Vejle; NCT02415829-Shanghai; NCT01675999-Paris) [29], aunque con

diferentes esquemas terapéuticos. Recientemente se han presentado otros

estudios (NCT02972541- Pekin; NCT02572141-Guandong; NCT02882269-

Nanjing; NCT02777437-Shanghai), todavía en fase previa a la inclusión de

pacientes, pero que pone de manifiesto el creciente interés en este

planteamiento terapéutico.

En conclusión, se estima de gran interés conocer el beneficio potencial de la

neoadyuvancia en pacientes con CCLA. En este sentido, el presente proyecto de

investigación pretende demostrar si es posible objetivar la respuesta tumoral y

si con este planteamiento se mejora la supervivencia. Es un tema de gran

interés, con potencial bibliométrico y de difusión científica elevada, y que

pretende modificar la secuencia terapéutica estándar del CCLA.

6 OBJETIVOS

6.1 Principal: Determinar si el tratamiento propuesto con quimioterapia neoadyuvante, cirugía

y quimioterapia complementaria incrementa la Supervivencia libre de

enfermedad (SLE) a los 2 años postoperatorios, en comparación con el

tratamiento estándar, de cirugía y quimioterapia complementaria.

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6.2 Secundarios: 1. Evaluar si la quimioterapia neoadyuvante, cirugía y quimioterapia

complementaria incrementa la SLE a los 5 años postoperatorios, en

comparación con el tratamiento estándar de cirugía y quimioterapia

complementaria.

2. Evaluar si la quimioterapia neoadyuvante, cirugía y quimioterapia

complementaria incrementa la SG a los 2 y 5 años postoperatorios, en

comparación con el tratamiento estándar de cirugía y quimioterapia

complementaria.

3. Comparar la morbimortalidad postoperatoria del tratamiento

neoadyuvante en relación al tratamiento estándar .

4. -Analizar la toxicidad en cada uno de los grupos.

5. -Analizar el grado de cumplimentación terapéutica en cada uno de los

grupos.

6. -Valorar la precisión del TAC para diagnosticar adecuadamente el CCLA

en el grupo control

7. -Valorar la capacidad del TAC para cuantificar clínicamente el grado de

respuesta tumoral tras el tratamiento neoadyuvante en el grupo

intervención.

8. Validar la utilidad de las escalas empleadas habiatualmente en la

valoración de la respuesta patológica tumoral el cáncer de recto para

determinar esta respuesta en el cáncer de colon, tras el tratamiento

neoadyuvante.

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9. Comparar, en el grupo de pacientes mayores de 70 años que reciben

quimioterapia neoadyuvante, si la adición de oxaliplatino impacta en la

respuesta patológica.

7 DISEÑO DEL ESTUDIO

Se trata de un ensayo clínico nacional, multicéntrico, de grupos paralelos,

abierto, aleatorizado y controlado. Es un ensayo clínico pragmático, de bajo

nivel de intervención (BNI), ya que se considera que ambos grupos de

tratamiento se pueden enmarcar dentro de la práctica clínica habitual y los

procedimientos asociados al estudio no se desvían de forma significativa de la

misma.

Se llevará a cabo una aleatorización centralizada a partir de una secuencia

generada por ordenador, en una proporción 1:1. Los pacientes se aleatorizarán

por orden de inclusión en el estudio .Se realizará una aleatorización

estratificada, teniendo en cuenta el estadio radiológico T y N, de tal forma que

se estratifica en 4 grupos: T3N-, T3N+, T4N-, T4N+-

8 POBLACIÓN A ESTUDIO

8.1 Criterios de inclusión

- CLÍNICOS

1. Confirmación histológica de adenocarcinoma de colon.

2. Pacientes de ambos sexos con edad mayor a 18 años.

3. Buen estado general del paciente (Karnofsky>60% ó ECOG<2).

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4. Analítica en el momento de inclusión con cifras de Hemoglobina >10 g/dL;

Leucocitos >3,0 109/L, Plaquetas > 100.000, Filtrado Glomerular >50

ml/min y Bilirrubina Total<25 micromol/l.

5. Ausencia de contraindicación para la quimioterapia.

6. Aceptación y firma del Consentimiento Informado.

- DE IMAGEN

1. Signos radiológicos, evaluados mediante TAC, de infiltración tumoral T4

ó T3 >5 mm de invasión transmural.

2. Con o sin afectación ganglionar por TAC.

3. Sin afectación metastásica en otros órganos (M0).

4. Enfermedad radiológicamente resecable.

Por tanto, se pueden incluir pacientes que sean T3N0, T3N+, T4N0 o

T4N+, diagnosticados por TAC. Cada hospital puede seleccionar cuáles de estos

4 grupos de pacientes quiere incluir. Una vez realizada esta decisión incluirá

todos los pacientes diagnosticados de forma consecutiva.

- REFERENTES AL TRATAMIENTO

1. Que vayan a ser sometidos a cirugía electiva con intención curativa (R0).

8.2 Criterios de exclusión

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1. Comorbilidad importante, angina incontrolada o antecedentes de infarto

agudo de miocardio en los últimos 6 meses.

2. Antecedente personal de otra neoplasia en los últimos 5 años, a

excepción de melanoma.

3. Infección no controlada

4. Embarazo o lactancia.

5. Neuropatía periférica > grado 1.

6. Cáncer de recto (< 15 cm del margen anal o por debajo de la reflexión

peritoneal).

7. Presencia de metástasis a distancia o de carcinomatosis peritoneal.

8. Obstrucción intestinal.

9. Existencia de inestabilidad de microsatélites

10. Negativa a participar o a dar su consentimiento por escrito

11. Imposibilidad, a criterio del investigador, de entender el propósito del

estudio o cumplir con sus procedimientos.

8.3 Estimación del tamaño muestral y su justificación

Hasta el momento, no existen estudios publicados que hayan comparado

estos dos grupos de tratamiento en pacientes con CCLA. Los diferentes estudios

publicados incluyen grupos no homogéneos, distintas líneas de tratamiento, y

analizan diferentes estadios tumorales. Por lo tanto, es difícil tomar como

referencia la supervivencia de un único estadio tumoral (por ejemplo T3N0),

cuando el CCLA incluye 4 (T3N0, T3N1, T4N0, T4N1).

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Si planteamos como hipótesis que la quimioterapia neoadyuvante mejora

la supervivencia libre de enfermedad de un 80% a un 95 % en 2 años,

precisaríamos 93 pacientes por grupo (asumiendo un alfa de 0.05, una potencia

del 80% y un 5% de pérdidas). Si asumimos una SLE para el estadio T3N0 a 2

años del 75% y una mejoría del 15% a 2 años en el grupo de neoadyuvancia,

necesitaríamos 119 pacientes por grupo (asumiendo un alfa de 0.05, una

potencia del 80% y un 5% de pérdidas).

Tomando como supuesto el caso que más tamaño muestral precisa de

los anteriores, se incluirán un total de 238 pacientes, 119 por grupo.

9 ESQUEMA DEL ESTUDIO:

9.1 Período de selección

Todos los pacientes serán estudiados en el momento del diagnóstico

mediante historia clínica, exploración física, analítica completa con marcadores

tumorales, colonoscopia con toma de biopsia y Tomografía Axial Computerizada

(TAC) con contraste intravenoso y análisis de la inestabilidad de microsatélites.

Este protocolo diagnóstico es el empleado en la práctica clínica habitual.

Además, se recomienda la determinación molecular de los pacientes: K-N-RAS y

BRAF.

A aquellos pacientes que sean potenciales candidatos, se les informará

de la posibilidad de participar en el estudio verbalmente y por escrito. Aquellos

que hayan aceptado participar, dado su consentimiento por escrito y cumplan

con los criterios de inclusión y ninguno de los de exclusión, serán asignados de

forma aleatoria a uno de los siguientes grupos de tratamiento:

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Grupo de Intervención: Quimioterapia neoadyuvante+ cirugía +

quimioterapia adyuvante

Grupo control: cirugía + quimioterapia adyuvante

9.2 Período de tratamiento

I. Grupo de Intervención

A. Tratamiento Neoadyuvante:

Los pacientes recibirán un esquema homogéneo de tratamiento, basado

en 3 ciclos de la pauta XELOX (capecitabina 1000 mg/m2 /12 h días 1-14 +

oxaliplatino 130 mg/m2 día 1) cada 21 días. Se administrará durante 9 semanas

y, transcurridas 4 semanas del fin de la quimioterapia, se llevará a cabo la

cirugía de exéresis del tumor, siguiendo los criterios oncológicos habituales.

A criterio del investigador y según pauta habitual de cada Centro, se

podría sustituir el esquema XELOX por 5 ciclos de FOLFOX.

Dados los datos no concluyentes de la adición de oxaliplatino en

pacientes mayores de 70 años en los estudios MOSAIC [30] y NSABP C-07 [31],

en este subgrupo de pacientes, o en aquellos con alguna comorbilidad que

limite el empleo de oxaliplatino, se podrían emplear 3 ciclos de capecitabina en

monoterapia.

B. Tratamiento Adyuvante:

Entre 4 y 8 semanas después de la intervención quirúrgica, se

completará el tratamiento según la estadificación clínica inicial. En caso de

sobrepasar este intervalo, se deja a criterio del investigador la administración

del tratamiento complementario. Se empleará XELOX durante 5 ciclos.

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De igual forma que en el tratamiento neoqdyuvante, se puede sustituir el

esquema XELOX por FOLFOX durante 7 ciclos.

En las situaciones previamente descritas, se podrá sustituir por

capecitabina en monoterapia durante 5 ciclos.

II. Grupo Control

A. Tratamiento Adyuvante:

Este grupo de pacientes será tratado de forma estándar, basándose en

cirugía oncológica y a continuación quimioterapia adyuvante al cabo de entre 4

y 8 semanas de la intervención quirúrgica. En caso de sobrepasar este

intervalo, se deja a criterio del investigador la administración del tratamiento

complementario. La indicación de la administración de quimioterapia se basará

en el análisis patológico, recomendándose en tumores estadio III o estadio II

que asocien factores de mal pronóstico.

La pauta recomendada es XELOX durante 8 ciclos.

A criterio del investigador y según pauta habitual de cada Centro, se

podría sustituir el esquema XELOX por 12 ciclos de FOLFOX.

Dados los datos no concluyentes de la adición de oxaliplatino en

pacientes mayores de 70 años en los estudios MOSAIC [30] y NSABP C-07 [31],

en este subgrupo de pacientes o en aquellos con alguna comorbilidad que limite

el empleo de oxaliplatino, se podrían emplear 8 ciclos de capecitabina en

monoterapia.

De esta forma se ofrecen diferentes alternativas de tratamiento,

recogidas en la práctica clínica habitual, siguiendo las actuales guías de

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referencia europea, americana y japonesa (Shinagawa T, Tanaka T, Nozawa

H,et al. Comparison of the guidelines for colorectal cancer in Japan, the USA

and Europe. Ann Gastroenterol Surg.2018;2:6–12).

Alternativas de tratamiento neoadyuvante:

a) Esquema XELOX:

b) Esquema FOLFOX:

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c) Esquema capecitabina en monoterapia:

9.3 Período de seguimiento

Tras haber completado el esquema correspondiente de tratamiento según el

grupo al que hayan sido asignados, los pacientes continuarán el seguimiento de

acuerdo a un protocolo homogeneo, hasta completar un período de 2 años

desde la intervención quirúrgica . Tras esto, entrarán en un estudio de

extensión para completar el seguimiento hasta 5 años desde la intervención.

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A excepción del esquema de tratamiento que les corresponda en función del

grupo al que hayan sido asignados, los pacientes serán manejados de acuerdo

a la práctica clínica habitual, tal y como se describe en la tabla adjunta. En el

grupo de intervención, a las 3 semanas de la última dosis de capecitabina y

previo a la intervención quirúrgica, se realizará otro TAC para reestadificar la

enfermedad y valorar la capacidad de esta prueba de imagen para cuantificar la

respuesta tumoral.

El seguimiento postoperatorio será llevado a cabo conjuntamente por los

Servicios Cirugía General y de Oncología. Los dos primeros años, se realizará

revisión cada 3 meses con exploración física y analítica con marcadores

tumorales, realizando un TAC toracoabdominal cada 6 meses. Al cabo de un

año de la intervención se realizará colonoscopia completa. Si no se objetivan

pólipos, se repetirá a los 5 años. Si sí se objetivan, se repetirá al cabo de 2

años. Del tercer al quinto año, se realizará revisión semestral con exploración

física, analítica con marcadores tumorales y TAC toracoabdominal.

3m 6 m 9m 12m 15m 18m 21m 24m 30m 36m 42m 48m 54m 60m

EF x x x x x x x x x x x x x x

A/S x x x x x x x x x x x x x X

TAC x x x X x x x x x X

Colono X -/x

EF: Exploración física. A/S: Analítica con marcadores tunorales. TAC: Tomografía axial computarizada toraco abdominal. Colono: Colonoscopia completa.

10 PLAN DE TRABAJO

Los responsables del reclutamiento y selección de los pacientes para su

inclusión en el proyecto de investigación pertenecen al Comité

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Multidisciplinar de Cáncer Colo-rectal de cada centro. El tratamiento con

quimioterapia neoadyuvante y adyuvante será supervisado por el Servicio de

Oncología. La valoración radiológica inicial y la respuesta del tumor se

realizará por el Servicio de Radiología. La colonoscopia y toma de biopsias se

realizará en el Servicio de Digestivo. Los especímenes quirúrgicos serán

analizados por el Servicio Anatomía Patológica. La intervención quirúrgica y

la morbilidad perioperatoria será evaluada por el Servicio de Cirugía General.

Se estima un periodo de reclutamiento de pacientes de 2 años. En ese

momento se realizará un análisis de la toxicidad, tasa de cumplimiento

terapéutico y de morbimortalidad perioperatoria. A continuación, se analizará

la SLE y SG a dos y cinco años.

11 EVALUACION DE LOS RESULTADOS

11.1 Registro de variables

Se dispondrá de un Cuaderno de Recogida de datos electrónico en el que se

registrarán todas las variables pertinentes para el estudio, entre las que se

encuentran edad, sexo, tipo de tumor, localización, etc (ver copia del CRD en el

Anexo)

11.2 Determinación del grado de respuesta tumoral

- CLÍNICO /DE IMAGEN

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Se analizarán las modificaciones en volumen tumoral, la respuesta

tumoral, según criterios RECIST, y se analizará de nuevo la estadificación TNM

radiológica.

- HISTOLÓGICO

Se realizará un análisis anatomopatológico de todos los especímenes

quirúrgicos. En el caso de los pacientes tratados con quimioterapia

neoadyuvante, también se analizará el grado de respuesta tumoral, según las

escalas habitualmente empleadas en el cáncer de recto, en donde se administra

tratamiento preoperatorio, usando para ello la escala de Ryan modificada [32].

Escala de Ryan modificada de respuesta patológica.

GRADO DEFINICIÓN

0 Respuesta completa: Sin células cancerígenas viables.

1 Respuesta moderada: Escasas células cancerígenas.

2 Respuesta mínima: Cáncer residual, predomina la fibrosis.

3 Respuesta nula: Regresión mínima o nula con cáncer residual extenso.

11.3 Correlación entre los hallazgos radiológicos y patológicos

En el grupo intervención se analizará la correlación existente entre

respuesta radiológica y la patológica con el objeto de conocer el valor predictivo

del TAC en la cuantificación del grado de respuesta. Para ello se comparará la

información aportada por el TAC de reestadificación con el grado de regresión a

nivel patológico. Se calcularán la Sensibilidad, Especificidad, Valor Predictivo

Positivo/Negativo.

En el grupo control se analizará la precisión diagnóstica del TAC,

comparando la estadificación radiológica en el momento del diagnóstico inicial

con la estadificación patológica del especímen quirúrgico.

de 51

11.4 Morbimortalidad postoperatoria

Se analizará la morbimortalidad postoperatoria por el Servicio de Cirugía,

responsable de la intervención quirúrgica:

Las complicaciones se registrarán de forma homogénea según la

clasificación de Clavien-Dindo [33].

Se analizarán los requerimientos transfusionales perioperatorios

(Necesidad de transfusión SI/NO, número de CH transfundidos).

Clasificación de Clavien-Dindo

GRADO DEFINICIÓN

I Cualquier desviación del curso postoperatorio normal que no requiera tratamiento farmacológico, endoscópico, quirúrgico o de radiología

intervencionista. Se permite aplicación de tratamientos farmacológicos como

antieméticos, antipiréticos, analgésicos, soluciones electrolíticas y fisioterapia. Incluye infección del sitio operatorio superficial tratable en la cama del paciente.

II Se requiere de tratamiento farmacológico con fármacos diferentes a los anteriores. Incluye transfusión de hemoderivados y nutrición parenteral total.

III Requiere intervención quirúrgica, endoscópica o radiológica

IIIa Sin anestesia general

IIIb Con anestesia general

IV Complicación que amenaza la vida y que requiere tratamiento en unidades de

cuidados intermedios o intensivos

IVa Disfunción de orgánica única (incluye utilización de diálisis)

IVb Disfunción de orgánica multiple

V Muerte del paciente

Sufijo “d” Si el paciente sufre una complicación al momento del alta, al grado respectivo se

agrega el sufijo “d” (disability). Esto indica la necesidad de seguimiento para una correcta evaluación de la complicación.

11.5 Análisis de los resultados

Definiciones

de 51

Por supervivencia libre de enfermedad se considerará el tiempo transcurrido

desde la intervención quirúrgica hasta la fecha de la primera recidiva.

Por supervivencia global se entiende la supervivencia desde la intervención

quirúrgica hasta el fallecimiento o finalización del seguimiento.

Se define recurrencia local como la constatación clínica, patológica y/o

radiológica de enfermedad tumoral en el misma localización anatómica que el

tumor primario. La recidiva sistémica o a distancia se define como la aparición

tumoral clínica, radiológica y/o patológica en otra área anatómica. La

recurrencia se confirmará mediante dos TAC consecutivos, con un intervalo de

4-6 semanas.

De acuerdo al objetivo primario, el análisis primario del estudio es la

comparación de la SLE a los 2 años de la aleatorización entre ambos grupos de

tratamiento.

De acuerdo a los objetivos secundarios, además, se compararán, entre ambos

grupos:

SLE y SG a los 5 años de la aleatorización

Morbimortalidad postoperatoria: Frecuencia y tipo de complicaciones

postoperatorias y requerimientos transfusionales

presencia de recidiva local o a distancia y su localización.

Toxicidad, según la escala CTCAE (Common Terminology Criteria for

Adverse Events) versión 4.0. (VER ANEXO)

Grado de cumplimentación terapéutica en cada uno de los grupos.

Además, se evaluará:

de 51

la precisión del TAC para diagnosticar adecuadamente el CCLA en el

grupo control, estudiando la correlación entre la estadificación del TAC

preoperatorio y la dada por el análisis patológico

la información aportada por el TAC de reestadificación con el grado de

regresión a nivel patológico: se calcularán la Sensibilidad, Especificidad,

Valor Predictivo Positivo/Negativo.

la utilidad de las escalas empleadas habiatualmente en la valoración de

la respuesta patológica tumoral el cáncer de recto para determinar esta

respuesta en el cáncer de colon, tras el tratamiento neoadyuvante.

en el grupo de pacientes mayores de 70 años que reciben quimioterapia

neoadyuvante, si la adición de oxaliplatino impacta en la respuesta

patológica.

12 CONSIDERACIONES ESTADÍSTICAS

En primer lugar, se hará una descripción de todas las variables recogidas

en el estudio. Las variables cualitativas serán descritas mediante las frecuencias

absolutas y relativas y las cuantitativas mediante la media y la desviación

estándar, si tienen distribución normal, o la mediana y el rango de intercuartil,

si la distribución no es normal. La normalidad de las variables se contrastará

mediante el test de Kolmogorov-Smirnov.

El análisis de los resultados se hará en la población por intención de

tratar, por lo que se incluirá a todos los pacientes aleatorizados.

de 51

Se calcularán las curvas de SG y SLE mediante método Kaplan-Meier en

los dos grupos de tratamiento, y se compararán mediante la prueba de Mantel-

Cox. Todas las variables clínicamente relevantes, así como el grupo de

tratamiento, se introducirán en un modelo de regresión múltiple de Cox para

determinar su influencia ajustada en la SG y SLE. El modelo de regresión se

resumirá mediante los hazard ratio (HR), sus intervalos de confianza al 95% y

los p valores.

Se prevé realizar comparaciones de la SG y la SLE entre subgrupos de

estadío TN.

13 ACONTECIMIENTOS ADVERSOS

13.1 Definiciones

Acontecimiento Adverso (AA)

Cualquier incidencia perjudicial para la salud en un paciente o sujeto de ensayo

clínico tratado con un medicamento, aunque no tenga necesariamente relación

causal con dicho tratamiento.

Reacción Adversa (RA)

Una RA es toda reacción nociva y no intencionada a un medicamento en

investigación, independientemente de la dosis administrada.

Acontecimiento Adverso Grave (AAG) y Reacción Adversa Grave (RAG)

Se consideran graves los AA o RA que, a cualquier dosis puedan provocar la

muerte, amenazar la vida del sujeto, requerir la hospitalización del paciente o

prolongar una hospitalización existente, provocar invalidez o incapacidad

de 51

permanente o importante, o dar lugar a una anomalía o malformación

congénita. También se consideran graves aquellas sospechas de AA o RA

importantes desde el punto de vista médico, aunque no cumplan los criterios

anteriores, incluyendo los acontecimientos médicos importantes que requieran

una intervención para evitar que se produzca una de las consecuencias

anteriormente descritas. Asimismo, se notificarán como graves todas las

sospechas de transmisión de un agente infeccioso a través de un medicamento.

El concepto “amenazar la vida del sujeto” en la definición se refiere a que en

opinión del investigador, el paciente en el momento del AA o RA está en riesgo

real de muerte; no se refiere a que el AA/RA hipotéticamente pudiera haber

ocasionado la muerte en caso de haber sido más intenso.

El concepto “requerir hospitalización” excluirá tanto las hospitalizaciones

planeadas para tratamientos programados como las que hayan sido

planificadas o que se prevean antes de comenzar el estudio en relación con una

situación médica preexistente.

Reacción Adversa Inesperada (RAI)

Cualquier RA cuya naturaleza, intensidad o consecuencias no se corresponde

con la información de seguridad de referencia.

Reacción Adversa Grave e Inesperada (RAGI)

RAG (definida previamente), cuya naturaleza, gravedad o consecuencias no se

corresponde con la información de seguridad de referencia (Manual del

Investigador)

13.2 Criterios de Causalidad

AA relacionado: La relación temporal del AA con la medicación en estudio indica

una relación causal posible y no puede ser explicado por factores tales como el

estado clínico del paciente, intervenciones terapéuticas.

AA no relacionado: La relación temporal del AA con la medicación del estudio

indica una relación causal improbable, o bien otros factores (medicación o

de 51

condiciones concomitantes), otras intervenciones terapéuticas proporcionan una

explicación satisfactoria para el AA.

La información de seguridad de referencia para este estudio es la contenida en

la Ficha Técnica de los medicamentos en investigación.

El investigador deberá evaluar la causalidad de todos los acontecimientos

adversos graves. En el caso de que el investigador desconozca la causalidad, a

efectos de notificación el acontecimiento adverso se considerará relacionado

con el producto en investigación.

13.3 Procedimiento de registro de Acontecimientos Adversos

El investigador recogerá sistemáticamente y hará el seguimiento de los AA

desde la primera administración del medicamento en investigación

hasta la visita final de seguimiento de cada sujeto.

Todos los AA referidos espontáneamente por el paciente y/o en respuesta a

una pregunta abierta por parte del investigador, o aquellos observados u

objetivados en la exploración física o en alguna prueba complementaria se

registrarán en la historia clínica del paciente. De todos ellos, sólo las

Reacciones Adversas (de cualquier intensidad) y los AA/RA graves se

recogerán en el apartado correspondiente del cuaderno de recogida

de datos (CRD).

La progresión de la enfermedad y las muertes por progresión de la

enfermedad no se recogerán dentro del apartado de seguridad, ya que

son variables resultado del estudio, y se evaluarán de forma específica

como tales. Las muertes que no se consideren relacionadas con la

enfermedad o su progresión se registrarán y notificarán como tales.

Todos los AA experimentados por un paciente, independientemente de su

presunta causalidad, se monitorizarán hasta que el acontecimiento se haya

resuelto o estabilizado, los valores anormales de laboratorio que hayan dado

de 51

lugar a la Reacción Adversa o al AA grave hayan regresado a los valores

basales o se hayan estabilizado a un nivel aceptable para el investigador, haya

una explicación satisfactoria para los cambios observados o no se haya podido

llevar a cabo el seguimiento del paciente.

El investigador evaluará y registrará con detalle los AA, incluyendo la fecha de

inicio y final, la descripción del acontecimiento, la gravedad, la evolución, el

desenlace, la relación del AA con el medicamento de investigación y las

medidas adoptadas (tratamientos, exploraciones complementarias adicionales).

La decisión sobre si la intensidad de un AA es suficiente para retirar al paciente

del estudio será tomada según el criterio clínico del investigador. El paciente

también puede decidir retirarse del estudio si según su criterio si considera que

la intensidad del AA no es soportable. En cualquiera de las dos situaciones, el

paciente realizará la visita de fin de tratamiento, tras lo cual se le seguirá

tratando conforme a práctica clínica habitual, pero se le propondrá que siga

haciendo las visitas pautadas restantes del estudio. Si el paciente acepta, se

llevarán a cabo de acuerdo a lo planificado. Si el paciente rechaza continuar en

el estudio, se suspenderá la realización de las visitas pendientes.

13.4 Notificación de RAG

Los investigadores comunicarán inmediatamente al promotor (siempre dentro

de las 24 horas siguientes a su conocimiento) todos las RAG, en el formulario

diseñado a tal efecto (Formulario de notificación de AAG). Este formulario, tras

ser CUMPLIMENTADO y firmado por un miembro del equipo investigador, se

remitirá en formato papel por fax a la Unidad de Ensayos Clínicos del Hospital

Universitario Ramón y Cajal-IRYCIS (Número de fax: 917 291 890, Unidad de

Ensayos Clínicos, Hospital Universitario Ramón y Cajal-IRYCIS 7ª planta

Izquierda, Carretera de Colmenar Viejo Km 9,100 28034 Madrid).

El promotor o quien asuma las tareas delegadas por el promotor revisará el

formulario recibido y, si procede, solicitará información adicional al investigador.

de 51

El investigador proporcionará información al promotor o a quien asuma las

tareas delegadas por el promotor siempre que se le solicite y, en cualquier

caso, cuando cambie su evaluación inicial en cuanto a gravedad o causalidad.

Para comunicar la información de seguimiento se seguirá el procedimiento de

notificación descrito previamente.

El promotor o quien asuma las tareas delegadas por el promotor llevará un

registro detallado de todos las RAG o de especial interés que le sean

comunicados por los investigadores.

En caso de que se produzca algún error de medicación o el medicamento en

investigación se utilice fuera de lo previsto en el protocolo durante el desarrollo

del estudio, se recogerá como una desviación al protocolo y sólo en el caso de

que vaya asociado a un AA o implique la retirada del paciente del estudio se

notificará al promotor o a quien asuma las tareas delegadas por el promotor en

un plazo de 24 horas desde su conocimiento. El circuito para la notificación y el

formulario serán los mismos que para los AAG.

En caso de documentarse errores de medicación o sobredosis graves a criterio

del investigador, el promotor realizará las actuaciones pertinentes para su

manejo y prevención (especificar si es necesario).

13.5 Notificación expeditiva de RAGI

El promotor notificará de forma expeditiva, todas las sospechas de reacciones

adversas graves y a la vez inesperadas asociadas al producto en investigación

según lo establecido en la normativa vigente.

El plazo máximo de notificación será de 15 días, excepto cuando la sospecha de

RAGI haya ocasionado la muerte del sujeto, o puesto en peligro su vida, que

será comunicada en los 7 días naturales después de su conocimiento, pudiendo

completar la información en los 8 días siguientes.

de 51

En caso que el promotor considere que existe información que pudiera

modificar la relación beneficio/riesgo del/de los medicamento/s en investigación

o determinar cambios en su pauta de administración o en la realización del

ensayo (por ejemplo: aumento en el porcentaje de aparición de las RAG

esperadas, las RAGI que ocurran después de la finalización de un ensayo

clínico, etc.), se notificará a las autoridades competentes.

13.6 Notificación Expeditiva de otra información de seguridad

El promotor u organismo delegado debe informar de cualquier información que

pudiera cambiar la relación beneficio/riesgo de la medicación a estudio o la

manera en que ésta sea administra, por ejemplo:

- Un cambio cualitativo o aumento de la aparición de reacciones

adversas clínicamente significativas

- RAGI que ocurran una vez acabo el estudio

- Nuevos acontecimientos relacionados con la organización del estudio

o el desarrollo de la medicación a estudio que pudieran afectar a la

seguridad de los pacientes, como:

o Acontecimientos adversos graves que puedieran estar

relacionados con los procedimientos del estudio y que pudieran

modificar su organización.

o Riesgos significativos para el paciente, como la falta de efectividad

de la medicación del estudio para tratar una patología que pueda

poner en riesgo su vida.

o Hallazgos relevantes en estudios preclínicos (como

carcinogenicidad).

o AA graves relacionados únicamente con una medicación no en

estudio que se considere relevante, ya que éstas no están sujetas

a notificación expeditiva.

Toda la información que se considere relevante en los términos descritos debe

comunicarse tan pronto como sea posible, y siempre dentro de los 15 días

posteriores a su conocimiento por parte del promotor.

de 51

13.7 Embarazo

Los sujetos recibirán instrucciones de comunicar al investigador el embarazo en

caso que este se produzca.

En caso que se produzca cualquier embarazo durante el desarrollo del estudio,

el investigador lo notificará al promotor o a quien asuma las tareas delegadas

por el promotor en un plazo de 24 horas desde su conocimiento. Asimismo, se

realizará un seguimiento del embarazo para documentar su desenlace y el

estado de salud del recién nacido. Si el desenlace del embarazo cumple criterios

de AAG o si el recién nacido presenta un AAG se seguirán los procedimientos

descritos para la notificación de AAG.

La notificación se realizará utilizando el formulario específico de notificación de

embarazo, el cual se enviará por fax o correo electrónico al mismo contacto que

recibirá las notificaciones de AAG.

13.8 Informe periódico de seguridad

Durante el desarrollo del estudio, el promotor o en quien delegue, elaborará

informes periódicos de seguridad anuales siguiendo las recomendaciones

señaladas en la guía ICH E2F y los presentará a la AEMPS/CCAA y al CEIm

implicado siguiendo el calendario establecido en la legislación vigente.

13.9 Información a los investigadores

El promotor presentará a los investigadores la información de seguridad que

podría impactar en la seguridad de los pacientes incluidos en el estudio tan

pronto como sea posible.

de 51

14 ASPECTOS ÉTICOS

14.1 Consideraciones generales

Este estudio deberá desarrollarse de acuerdo con el protocolo y

con la normas de buena práctica clínica, tal como se describe en:

RD 1090/2015 de 4 de diciembre por el que se regulan los

ensayos clínicos con medicamentos, los Comités de Ética de la

Investigación con medicamentos y el Registro Español de Estudios

Clínicos.

Normas Tripartitas Armonizadas de la ICH E6, para la Buena

Práctica Clínica de 1996.

Ley 14/2007 de Investigación biomédica.

Directiva 2001/20/CE.

Declaración de Helsinki actualizada y enmiendas referentes a la

investigación médica en seres humanos.

El investigador accede, con la firma de este protocolo, a seguir las

instrucciones y procedimientos descritos en el mismo y por lo tanto

cumplirá los principios de Buena Práctica Clínica en los cuales se

basa. Una vez firmado el protocolo, éste no debe modificarse sin el

acuerdo por escrito, tanto del promotor como del investigador

principal, y con el consentimiento del Comité de Ética de la

Investigación con medicamentos..

14.2 Comité de Ética de la Investigación con medicamentos (CEIm)

Antes de la implementación de este estudio, el protocolo, el

formulario de consentimiento informado y las hojas de información al

paciente han sido revisados por un CEIm. Un documento firmado y

fechado que confirme que estos documentos han sido aprobados por

el CEIm ha de ser entregado al promotor, junto con el nombre y

cargo del presidente y miembros del CEIm.

de 51

14.3 Información al paciente

El investigador debe explicar a cada sujeto la naturaleza del

estudio, sus propósitos, procedimientos, duración prevista y los

potenciales riesgos y beneficios relacionados con la participación en

el estudio, así como cualquier inconveniente que éste le pueda

suponer. Cada uno de los participantes debe ser advertido de que su

participación en el estudio es voluntaria y de que puede abandonar el

estudio en cualquier momento, sin que esto afecte a su tratamiento

médico posterior, ni a su relación con el médico que le trata.

El consentimiento informado será proporcionado mediante un

escrito estándar, en lenguaje fácilmente comprensible para el

participante. El sujeto ha de disponer del tiempo suficiente para leer

y entender las explicaciones antes de fechar y firmar el

consentimiento informado y deberá recibir una copia del documento

firmado. Ningún sujeto puede ser incluido en el estudio sin haber

otorgado previamente su consentimiento informado.

14.4 Confidencialidad y Acceso a los datos

La confidencialidad de los datos personales de los sujetos se

mantendrá, aunque sujeta a la necesidad, por parte del monitor, de

verificar los datos originales frente a la historia clínica del sujeto. En

el cuaderno de recogida de datos y en toda la correspondencia del

estudio figurará tan sólo el código del paciente, que consistirá en un

número indicativo del centro seguido de un número de dos dígitos

que se asignará por orden de inclusión. El promotor no guardará

ningún documento con el nombre de ningún sujeto. En todo

momento se respetará y cumplirá la Ley Orgánica 15/1999, de 13 de

diciembre, de protección de datos de carácter personal.

Toda la información revelada por el promotor al investigador será

tratada de manera estrictamente confidencial. El investigador solo

hará uso de esta información para el estudio que se describe en este

de 51

protocolo. Se compromete, además, a no revelar dicha información a

terceros, salvo a otros colegas o empleados que participen en la

ejecución del estudio y que se hallen asimismo vinculados por las

obligaciones de confidencialidad.

14.5 Memoria económica

Este estudio es una iniciativa independiente que no cuenta con financiación

específica. Se han solicitado diversas becas para financiar los gastos básicos

asociados a la gestión del proyecto. Ni el promotor ni los investigadores del

estudio recibirán compensación económica alguna por su participación en el

ensayo.

14.6 Póliza del seguro

Dado que se trata de un ensayo clínico clasificado como Bajo Nivel de

Intervención, se considera que el riesgo al que se expone al paciente es

equivalente al de la práctica habitual, por lo que de acuerdo a lo establecido en

el RD 1090/2015, se encuentra bajo la cobertura del seguro de responsabilidad

civil de los respectivos centros.

.

15 CONSIDERACIONES PRÁCTICAS

15.1 Responsabilidades de todos los participantes en el ensayo Investigador: Los investigadores se atendrán a las normas de

Buena Práctica Clínica y conocerán y seguirán los Procedimientos

Normalizados de Trabajo (PNTs) de la Plataforma Española de Ensayos

Clínicos. Toda la información recogida durante la realización del ensayo

se anotará directamente en el cuaderno de recogida de datos. Cuando se

haga una corrección se deberá anotar la fecha y las iniciales de la

persona que la realiza.

de 51

Personal Auxiliar: El personal auxiliar seguirá las instrucciones

dadas por el investigador en cuanto a las extracciones de muestras de

sangre, su manejo y demás exploraciones complementarias.

Monitor: Deberá dar fe de que la información recopilada en el

protocolo sea veraz, para lo cual deberá contar con toda clase de

facilidades por parte del equipo investigador para desarrollar su labor.

Promotor: Será responsable de velar por el cumplimiento de las

normas legales pertinentes y de suministrar la medicación en estudio.

15.2 Desviaciones del protocolo. Cuando se produzca una situación que ocasione una desviación

del protocolo, la desviación será sólo para ese sujeto. Los investigadores

presentes en tales circunstancias documentarán de forma completa la

desviación y sus motivos. Las desviaciones graves al protocolo se

notificarán a las autoridades pertinentes.

15.3 Enmiendas al protocolo. Ni el investigador ni el monitor ni el promotor modificarán este

protocolo sin obtener previamente el consentimiento de las otras partes.

La modificación debe documentarse por escrito. Cualquier cambio en la

actividad de investigación, excepto los necesarios para eliminar un riesgo

aparente inmediato para el voluntario debe ser revisado y aprobado por

el CEIm antes de su implantación. El promotor debe enviar las

enmiendas al protocolo a las autoridades sanitarias, y las modificaciones

pueden precisar la revisión y aprobación del CEIm.

15.4 Aceptación del investigador.

El compromiso de investigador está incluido en la documentación

presentada al CEIm.

15.5 Compromiso de publicación de resultados Las publicaciones derivadas del estudio se regirán por las

previsiones del artículo 42 del RD 1090/2015, de 4 de diciembre por el

que se regulan los ensayos clínicos con medicamentos, los Comités de

Ética de la Investigación con medicamentos y el Registro Español de

de 51

Estudios Clínicos, conforme al cual constituye una obligación del

promotor la publicación de los resultados del estudio, tanto positivos

como negativos, de los ensayos clínicos autorizados, preferentemente,

en revistas científicas antes de ser divulgados al público no sanitario, con

independencia de las obligaciones de publicación del informe de los

resultados en el Registro español de estudios clínicos (REec) y de lo

establecido al respecto en el Reglamento (UE) n.º 536/2014 del

Parlamento Europeo y del Consejo, de 16 de abril de 2014. Cuando se

hagan públicos estudios y trabajos de investigación sobre medicamentos,

dirigidos a la comunidad científica, se harán constar los fondos obtenidos

por el autor, por o para su realización, y la fuente de financiación. Se

mantendrá en todo momento el anonimato de los sujetos participantes

en el ensayo. No se darán a conocer de modo prematuro o

sensacionalista tratamientos de eficacia todavía no determinada, ni se

exagerará esta. No se dará publicidad a resultados intermedios que

puedan comprometer la fiabilidad de los resultados finales del ensayo. La

publicidad de medicamentos de uso humano en investigación queda

terminantemente prohibida, tal como se establece en el texto refundido

de la Ley de garantías y uso racional de los medicamentos y productos

sanitarios, en el Real Decreto 1416/1994, de 25 de junio, por el que se

regula la publicidad de los medicamentos de uso humano, en el Real

Decreto 1907/1996, de 2 de agosto, sobre publicidad y promoción

comercial de productos, actividades o servicios con pretendida finalidad

sanitaria, y en la Ley 34/1988, de 11 de noviembre, General de

Publicidad. En todos los casos, para hacer públicos los resultados

generales de las investigaciones una vez concluidas, se seguirán las

directrices de la Comisión Europea y, en su caso, las instrucciones de la

Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Cuando un

subestudio de un ensayo clínico finalice en fecha posterior al resto del

ensayo será necesario que el resumen de sus resultados se publique en

el año siguiente a su finalización, sin que esto suponga retraso en la

presentación de los resultados del resto del ensayo.

de 51

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de 51

17 ANEXOS

17.1 Anexo 1: Hoja de Información al Paciente y CI

Ver documento adjunto

de 51

17.2 Anexo 2: Criterios para la clasificación de Acontecimientos Adversos

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17.3 Anexo 3: Cuaderno de recogida de datos


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17.4 Anexo 4: Listado de centros participantes


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17.5 Anexo 5: Estadificación radiológica por TAC


anÁlisis de efectividad de la quimioterapia ... elecla v1 3 julio 2018...dr. jorge arredondo chaves...

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