anillos carbonados pequeños: unidades estructurales ...en general, los compuestos ciclobutánicos...

Introducción

"La heurística es el arte de inventar... Podemos decir con todapropiedad que la síntesis orgánicase trata de una actividad heurística"(Félix Serratosa en "Heurisko").1

En general, cuando nos referimos ala síntesis orgánica, tenemos ten-dencia a pensar en moléculas degran tamaño y complicación estructural. En efecto, elplanteamiento y ejecución de la síntesis de moléculascomplejas, de elevado peso molecular, supone un retointelectual para el químico sintético. Sin embargo, lasíntesis de moléculas pequeñas con esqueleto carbo oheterocíclico, con estereoquímica determinada y conve-nientemente funcionalizadas, tampoco acostumbra aser trivial. Dichas moléculas presentan gran interéspara ser utilizadas como sintones o "building blocks" enla preparación de moléculas de mayor tamaño. Ello esbien conocido y solo cabe pensar en ciclopropanos, oxi-ranos y aziridinas, por poner unos pocos ejemplos.

Además, estas moléculas pequeñas y cíclicas tambiéntienen interés por sí mismas, bien porque después demanipulación de grupos funcionales, más o menos con-vencional, conducen a productos concretos con estruc-tura cíclica. También, porqué la modificación de com-puestos no cíclicos ya conocidos, por incorporación deun anillo carbonado pequeño en su esqueleto, puededar lugar a productos rígidos con nuevas propiedadesestructurales. Ello afecta, fundamentalmente, a lainducción de conformaciones preferentes debido a fac-tores estéricos o electrónicos. Dado que la actividadbiológica de muchos productos orgánicos utilizadoscomo fármacos se halla en relación con su capacidadpara adoptar conformaciones que permitan la inter-acción adecuada con el receptor específico (sitio activode la enzima), el diseño y síntesis de compuestos conconformaciones determinadas es una de las funcionesde lo que se podría denominar ingeniería molecular.

En este artículo, me centraré principalmente en molécu-las carbocíclicas ciclopropánicas y ciclobutánicas, conespecial mención de las aportaciones efectuadas por elgrupo de investigación.

Moléculas ciclopropánicas

La naturaleza sintetiza y metabolizaproductos ciclopropánicos, princi-palmente, en las plantas. Por ejem-plo, el ácido 1-aminociclopropan-carboxílico, ACC, (Figura 1) ha sidoaislado de los tejidos de frutascomo peras, manzanas y fresas.2a

ACC es biosintetizado por las plan-tas a partir de L-metionina.2b Por

otra parte, ACC ha sido reconocido como un intermedioclave en la biosíntesis del etileno mediante descarboxi-lación oxidativa por acción de la "enzima formadora deetileno" (EFE). Etileno actúa como una hormona vege-tal que inicia y regula diversos procesos fisiológicos enlas plantas como, por ejemplo, la germinación y madu-ración de sus frutos o el crecimiento y envejecimientode sus hojas.2c El ácido coronámico resulta de la hidróli-sis de coronatina, una fitotoxina que induce clorosis.2d

Las piretrinas, derivadas del ácido crisantémico, seobtienen de las flores de los crisantemos y constituyenlos primeros insecticidas de origen natural conocidos.

La presencia del anillo ciclopropánico en una moléculaconfiere a la misma una rigidez muy importante. Paracomprobarlo, basta observar en la Figura 2 las proyec-ciones de Newman, referentes al enlace C1-C2, de unamolécula ciclopropánica con dos substituyentes A y Ben cis o en trans. En el primer caso, los dos substi-tuyentes adoptan una disposición sinperiplanar lo quesupone una congestión estérica notable, mientras queson antiperiplanares en el caso del isómero trans.

Durante la década de los 90, derivados ciclopropánicos(metanólogos) de aminoácidos naturales fueron muyutilizados como sondas biomecanísticas. Uno de losejemplos a los que se dedicó mayor atención fue elestudio de los receptores del ácido L-glutámico (L-Glu)que juega un papel crucial en el sistema nervioso cen-

Rosa María OrtuñoDepartament de Química, Universitat

Autònoma de Barcelona, 08193 Bellaterra (Barcelona). :

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Anillos carbonados pequeños:Unidades estructurales valiosas en ingeniería molecular

Resumen: Este artículo pretende ofrecer una visión general acerca de la utilidad de anillos carbonados pequeños en la cons-trucción o modificación de moléculas orgánicas.Los ejemplos presentados muestran cómo la propia naturaleza utiliza derivados ciclopropánicos y ciclobutánicos en el metabo-lismo secundario y cómo los químicos pueden contribuir a proporcionar nuevos productos con propiedades estructurales y/oactividades biológicas inéditas, o mejoradas respecto a las ya conocidas. Se comentan resultados del grupo de investigaciónacerca de la síntesis y estudio de derivados fullerénicos, así como nucleósidos, aminoácidos y péptidos con libertad conforma-cional restringida debido a la incorporación en su estructura de dichos carbociclos.

Investigación Química

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tral de los mamíferos. Mientras L-Glu no solo activa losreceptores metabotrópicos sino también los ionotrópi-cos, se comprobó que análogos de L-Glu, conforma-cionalmente restringidos, son más específicos ya quereconocen y se unen a los receptores de forma prefe-rencial o exclusiva. Se comprobó que la mezcla de losproductos isoméricos 1-4, conocidos como carboxiciclo-propilglicinas (CCGs) (Esquema 1), actúa como ago-nista tanto del ácido N-metilaspártico (NMDA) como delreceptor L-Glu metabotrópico. Los ensayos neurológi-cos sugirieron que el confórmero extendido de L-Glu (I)que es equivalente a CCG-1 y -2 activa el receptor L-Glu metabotrópico y que el receptor NMDA es activadopor el confórmero de L-Glu plegado (II) el cual es equi-valente a CCG-3 y -4.3 Es curioso que los aminoácidosCCG-1 y -3 habían sido aislados, como productos natu-rales, de varios frutos.4 En el Esquema 1 se resume el

esquema retrosintético que relacionaL-CCGI-III con cis y trans-deshidro-glutamato 1 y 2, respectivamente,que deriva de L-serinal conveniente-mente protegido. El grupo carboxilode la función aminoácido se hallaenmascarado en forma de ortoestercíclico (OBO) que actúa como grupovoluminoso permitiendo controlar ladiastereoselectividad en la ciclo-propanación. Esta es más elevada enel caso de la olefina Z, obteniéndoseun único estereoisómero mientrasque, en el caso de la olefina E, seobtuvo una mezcla de ambosestereoisómeros en proporción85:15. La síntesis de estos productosfue llevada a cabo por el grupo deinvestigación en colaboración con elprofesor Gilles A. Lajoie de laUniversidad de Waterloo (Canadá).5

Otros ejemplos de derivados ciclo-propánicos sintetizados por el grupode investigación se resumen en laFigura 3 e incluyen productos natu-rales, como los ácidos coronámicos,

o metanólogos de aminoácidos proteinogénicos. Estosproductos fueron sintetizados con excelentesrendimientos a partir de la ciclopropanación totalmentediastereoselectiva de olefinas 5 convenientemente fun-cionalizadas y conteniendo un grupo voluminoso unidoa un centro estereogénico que gobierna la diastereose-lección.6

Estos substratos se prepararon a partir del acetónidode (R)-gliceraldehido, 4 (Esquema 2), mediante con-densaciones tipo Wittig-Horner. El método de ciclo-propanación consistió en la cicloadición 1,3-dipolar dediazometano seguida de fotólisis de las pirazolinas 6 ini-cialmente formadas. Se realizó un estudio exhaustivode estas reacciones empleando diferentes substratos yse comprobó que la diastereoselectividad π-facial estotal y no depende, en estos casos, de la geometría Z/E

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del doble enlace. Mediante cálculos teóricos se pudoexplicar que el factor predominante en la diastereose-lectividad de la cicloadición es el efecto estérico delanillo dioxolánico.7 En cuanto a la fotólisis, experimen-tos de destello láser permitieron detectar e identificarestados excitados y, juntamente con cálculos teóricos,nos llevaron a proponer un mecanismo a través de unaespecie biradicalaria de tipo trimetileno.8 Esta resulta dela extrusión de nitrógeno, y colapsa rápidamente paradar el anillo ciclopropánico. El cierre de anillo se ha esti-mado más rápido que el giro alrededor del enlace sigmadisusbstituido en el trimetileno transitorio, de maneraque se conserva la configuración de los centros este-reogénicos creados en la cicloadición de diazometano.Este hecho es de suma relevancia ya que permite queel proceso global de la ciclopropanación sea estereo-específico, de manera que la configuración relativa delos ciclopropanos reproduce la configuración de las ole-finas de partida (Esquema 2).

En cuanto a la incorporación de unidades estructuralesciclopropánicas en péptidos, un ejemplo reciente loconstituye el estudio de la topografía del lugar de unión(binding) de la renina, proteasa VIH-1. Para ello se hanintroducido anillos ciclopropánicos en isósteros de pép-tidos que actúan como inhibidores de renina. Lospseudopéptidos 9 y 10 (Figura 4) son inhibidores a con-

centraciones subnanomolares.9 Los dos anillos ciclo-propánicos estabilizan una conformación extendida ensolución que se corresponde fielmente con la confor-mación biológicamente activa.

En el laboratorio, hemos sintetizado péptidos de granrigidez conformacional, como 11 y 12 (Figura 5) me-diante el acoplamiento de (-)-ciclo-Asp-OMe con deriva-dos de isoserina conteniendo anillos carbocíclicos.10

La unidad estructural ciclopropánica se halla presentetambién en las moléculas de nucleósidos carbocíclicosciclopropánicos. Muy recientemente, se han halladoimportantes actividades biológicas de estos productos.Aquellos que poseen la base separada del anillo por ungrupo metilideno, 13, (Figura 6) son relevantes ya quefosfatos y pronucleótidos derivados de los mismos hanmostrado su actividad frente a diferentes virus queincluyen el virus de Epstein-Barr, el de la varicela zostero el de la hepatitis B.11a Asimismo, otros nucleósidosciclopropánicos conteniendo grupos fosfonato sonactivos contra VIH.11b En la Figura 6 se muestra elcabeza de serie de una de estas familias, 14, que poseeun centro estereogénico cuaternario. La Figura 6 tam-bién muestra, a modo de ejemplo, dos nucleósidosciclopropánicos, 15 y 16, sintetizados en nuestro labo-ratorio, conteniendo un centro estereogénico cuater-

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nario en C-1 o C-2 del anillo ciclopropánico. Estosproductos fueron preparados a partir de (Z)-2,3-metanohomoserina.12

Moléculas ciclobutánicas

En general, los compuestos ciclobutánicos son menosabundantes y han sido menos estudiados que losderivados ciclopropánicos.13 Existen productos de ori-gen natural conteniendo el anillo ciclobutánico en suestructura, la mayoría de los cuales son relacionablesbiosintéticamente con los terpenos α- y β-pineno. Tal esel caso del grandisol, constituyente de la feromona deagregación del gorgojo de los granos de algodón.14a

También han sido aislados de fuente natural, concreta-mente de ciertas leguminosas, los ácidos 2,4-metano-glutámico y 2,4-metanoprolina.14b Asimismo, elantibiótico X-1092 es producido por una variedad deStreptomices14c (Figura 7).

En nuestro laboratorio, se han utilizado (-)-α-pineno y(-)-verbenona como precursores quirales para lapreparación de un amplio abanico de productosciclobutánicos. Una buena parte de estos trabajos se harealizado en colaboración con las profesoras GracielaY. Moltrasio y Albertina G. Moglioni, de la Universidad deBuenos Aires (Argentina). En el Esquema 3 se indica laobtención de aldehídos tales como 18 y 20, los cualesson intermedios clave en la obtención de derivados ole-fínicos. La rotura oxidativa del doble enlace en (-)-ver-benona, con eliminación concomitante de dióxido de

carbono, conduce al ácido (-)-cis-pinonónico que con-tiene la unidad de ciclobutano gem-dimetil substituido ydos centros estereogénicos de configuración absolutadefinida.15 La presencia de la agrupación gem-dimetiloes esencial para la inducción de quiralidad en losnuevos centros estereogénicos creados en transforma-ciones posteriores. A partir del ácido pinonónico, pormanipulación selectiva de los grupos funcionales, sepueden sintetizar aldehídos ciclobutánicos diferente-mente substituidos.

Estos aldehídos, a su vez, son precursores de dife-rentes tipos de aminoácidos, como se resume en elEsquema 4. La condensación de Wittig-Horner con unfosfonato, que aporta la función aminoácido ortogonal-mente protegida, conduce de manera diastereoselecti-va a (Z)-deshidro-α-aminoácidos (DHAAs). Tambiénfueron preparados deshidropéptidos (DHPs) que sehidrogenaron a ciclobutil-α-péptidos. Asimismo, la hidro-genación estereocontrolada de DHAAs lleva a la pro-ducción de α-aminoácidos saturados.16 Por otra parte,la ciclopropanación del doble enlace en los DHAAs con-dujo, con total diastereoselectividad, a ciclopropan-α-aminoácidos ciclobutílicos.17 Éste tipo de estructuras sehalla en moléculas con actividad biológica.

Las reacciones tipo Wittig de los precursores aldehídi-cos condujeron a alquenoatos ciclobutílicos. A partir deellos, se sintetizaron alternativamente β- y γ-aminoáci-dos a través de las correspondientes oxazolidinonas oγ-lactamas intermediarias. Estos compuestos fueronpreparados por adición de N-benzilhidroxilamina18a ynitrometano,18b respectivamente, a los ésteres conjuga-dos como etapa clave de la síntesis en que se crea elnuevo centro estereogénico. Las γ-lactamas y los γ-aminoácidos sintetizados son de importancia farma-cológica ya que es conocido que productos similaresson activos frente a los receptores de GABA (ácido γ-aminobutírico) y gabapentina. En concreto, los γ-aminoácidos sintetizados son análogos de baclofeno(Figura 8) que es un fármaco GABAérgico, así comogabapentina, aunque el mecanismo de acción de estaúltima no se halla completamente esclarecido. Estosproductos poseen actividad como anticonvulsivos, anal-gésicos frente al dolor crónico y otras neuropatías.

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Análogos ciclobutílicos de baclofeno y gabapentina hansido preparados por la compañía Warner-Lambert parael tratamiento de epilepsia y otros trastornos neurode-generativos, depresión, ansiedad, pánico, dolor, infla-mación (especialmente artritis), así como insomnio.19Estos compuestos son derivados de los γ-aminoácidos21 (Figura 8).

Otro tipo de γ-aminoácidos ciclobutánicos, en ambasformas enantioméricas, había sido preparado porBurgess a partir de (+)-verbenona, de acuerdo a unaestrategia que utiliza una transposición de Curtius parala creación del grupo amino directamente unido al ani-llo.20 En nuestro laboratorios preparamos este tipo deaminoácidos, 23 y 24, según una ruta sintética muchomás corta, la cual implica una transposición de Schmidtcomo etapa clave (Esquema 5).21

El grupo de investigación ha desarrollado una segundaaproximación sintética a β-aminoácidos ciclobutánicosque utiliza una hidrólisis quimioenzimática para inducirasimetría en un diester meso, el cual es el material departida.22 Estos compuestos presentan los grupos car-boxilo y amino directamente unidos al anillo a diferencia

de los preparados a partir deverbenona (Esquema 4) enque el ciclobutilo es un sub-stituyente de la cadena prin-cipal que contiene la funciónaminoácido. Mediante la uti-lización de proteccionesortogonales y manipula-ciones selectivas de gruposfuncionales, se ha desarro-llado la síntesis enantiodiver-gente de los dos enan-tiómeros del ácido 2-aminociclobutano-1-car-boxílico, (+)- y (-)-30(Esquema 6).22-24

Así como los péptidos conte-niendo otros anillos carbona-dos han sido preparados yestudiados de cara a obtenerestructuras secundarias defi-nidas relacionadas con posi-bles actividades biológicas,los péptidos ciclobutánicosapenas habían sido investi-gados previo a nuestros tra-bajos. Estos han puesto demanifiesto la capacidad delanillo de ciclobutano para

inducir plegamientos y giros en oligopéptidos constitui-dos por muy pocos residuos. Un ejemplo lo constituyenlos α-DHPs ciclobutílicos y los péptidos saturadosobtenidos a partir de verbenona. El Esquema 7 muestrala síntesis del DHP ciclobutílico 37, preparado poracoplamiento del DHAA 36 con (S)-fenilalanina. Lahidrogenación de 37 en presencia de (R,R)-Et-DuPHOS-Rh, como catalizador, produjo la formación de38 con 90% de. Los catalizadores de tipo alquil-DuPHOS-Rh son los que permitieron hidrogenacionesde α-DHAAs y α-DHPs con mayor estereoselectividad ycon configuración en el nuevo centro estereo-génicodeterminada por la quiralidad del catalizador. Losespectros de dicroismo circular de 37 y 38 muestran unefecto Cotton muy acusado y los espectros de RMN 1Hponen de manifiesto la presencia de fuertes enlaces dehidrógeno, todo lo cual está de acuerdo con una prefe-rencia conformacional notable.25

El estudio estructural de los β-péptidos ciclobutánicosha ofrecido resultados particularmente interesantes.Han sido sintetizado dos tipos de β-péptidos: los quecontienen monómeros ciclobutánicos de la misma o dis-




tinta quiralidad enlazados entre sí23 y aquéllos otros enque se han intercalado residuos de β-alanina entre losresiduos ciclobutánicos.22b,26 En la Figura 9 se resumenlas estructuras secundarias halladas para los diferentespéptidos sintetizados en relación con el monómero(-)-28.

La conformación mayoritaria para el enlace carbamatofue asignada como sec-trans, tal como se muestra en laFigura, para todos los casos. En los monómeros conve-nientemente protegidos, (+) y (-)-28, ya se observa porRMN 1H un fuerte enlace de hidrógeno entre el protónNH del carbamato y el carbonilo del éster, de modo quela estructura se asemeja a un sistema bicíclico de tipo[4.2.0]octano. Esta estructura se repite en el caso de losdímeros, tal como 39, en solución. En la malla cristali-na, sin embargo, los enlaces de hidrógeno observadosson intermoleculares, como se puede comprobar en laFigura 10.23

En el caso de 40, en solución también existe el men-cionado enlace de hidrógeno, apreciándose dos confor-maciones prioritarias para la cadena procedente de β-

alanina.23 En el mono-cristal, sin embargo, lasdos cadenas unidas alciclobutano se dispo-nen paralelamente se-gún una conformacióntipo horquilla determi-nada por la formaciónde puentes de hidróge-no intermoleculares enla malla cristalina.22b Eltetrapéptido 41, sólidono apto para el estudioestructural por difrac-ción de RX, se compor-ta de manera distintaen solución. Diferentesexperimentos de RMN,así cómo cálculos teóricos DFT y de dinámica molecu-lar, han permitido asignar al confórmero mayoritario,una estructura de hélice-14 gracias a la presencia de unenlace de hidrógeno entre NH-10 y CO-25. La Figura 11muestra esta estructura como resultado del cálculo




DFT.26 La formación de una hélice-14 en un tetrámeroes relevante ya que es el primer caso en que se obser-va un plegamiento asimilable a una hélice en unoligómero de tan solo cuatro residuos. Ello evidencia lagran capacidad del anillo ciclobutánico para inducirpreferencia conformacional y estructuras secundariasconcretas en β-oligopéptidos.

Por otra parte, la inclusión de anillos ciclobutánicos enanálogos de péptidos naturales se ha traducido, enalgunos casos, en una mejora de sus propiedadesbiológicas. Por ejemplo, el análogo de tuftsina Thr-[Mom2]-Pro-Arg (Figura 12) presenta una gran resisten-cia frente a la hidrólisis enzimática comparado contuftsina.27

Entre los productos ciclobutánicos de síntesis, tambiénocupan un lugar prominente los nucleósidos que sonanálogos carbocíclicos de oxetanocina A (COXT)(Figura 13), con elevada actividad antivírica (VIH, VHS).El descubrimiento de las propiedades biológicas de losnucleósidos ciclobutánicos ha despertado un graninterés entre los químicos sintéticos hacia lapreparación de nuevos productos que puedan ser eva-luados.13 El grupo de los profesores Franco Fernándezy Carmen López, de la Universidad de Santiago deCompostela, ha aportado importantes resultados eneste campo habiendo sintetizado nucleósidos

ciclobutánicos a partir de terpenos. Entre ellos, 42(Figura 13) mostró actividad contra el virus de lavaricela zoster.28

Derivados fullero-ciclopropánicos y -ciclobutánicos

En colaboración con el profesor Nazario Martín de laUniversidad Complutense, se ha realizado la síntesisdiastereoselectiva de una fulleroisoxazolidina y diver-sas fulleropirrolidinas quirales, enlazadas a unidadesciclopropánicas29 o ciclobutánicas30 poseyendo la fun-ción aminoácido u otros grupos funcionales adecuadospara la inclusión de estos derivados en oligopéptidos.Este tipo de compuestos es totalmente inédito ya que,anteriormente, no habían sido sintetizados aminoácidosciclopropánicos ópticamente activos enlazados cova-lentemente a fullereno-C60 ni fulleropirrolidinas unidas aanillos ciclobutánicos enantiopuros. La Figura 14 mues-tra dos ejemplos representativos de las moléculas sin-tetizadas.




Comentario final

Los ejemplos presentados en este artículo muestrancómo la propia naturaleza utiliza derivados ciclo-propánicos y ciclobutánicos en el metabolismo secun-dario y cómo los químicos pueden contribuir a propor-cionar nuevos productos con propiedades estructuralesy/o actividades biológicas inéditas, o mejoradas respec-to a las ya conocidas, gracias a la utilización de anilloscarbonados pequeños en la construcción o modifi-cación de moléculas orgánicas.

Agradecimientos

Mi más sincera gratitud para todos mis colaboradores,colegas y estudiantes, que con su dedicación y entusi-asmo han hecho posibles los trabajos sobre derivadosciclopropánicos y ciclobutánicos aquí mencionados, ycuyos nombres aparecen en las referencias bibliográfi-cas. Agradezco también al Ministerio de Educación yCiencia y al DURSI (Generalitat de Catalunya) la finan-ciación recibida.

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