Anexo I

Lista de los nombres, forma farmacéutica, dosis de los medicamentos, vía de administración, titulares de la autorización de comercialización en

los estados miembros

1

Estado miembro UE/EEE

Titular de la autorización de comercialización

Marca de fantasía Dosis Forma farmacéutica Vía de administración

Austria

MERCK Gesellschaft mbH Zimbagasse 5 1147 Wien Austria

Dancor 10 mg - Tabletten

10 mg comprimido vía oral

Austria

MERCK Gesellschaft mbH Zimbagasse 5 1147 Wien Austria

Dancor 20 mg – Tabletten

20 mg comprimido vía oral

Dinamarca

Sanofi-Aventis Denmark A/S Slotsmarken 13 DK-2970 Hørsholm Denmark

ANGICOR 10 mg comprimido vía oral

Dinamarca Sanofi-Aventis Denmark A/S Slotsmarken 13 DK-2970 Hørsholm Denmark

ANGICOR 20 mg comprimido vía oral

Francia

Sanofi-Aventis France 1-13 boulevard Romain Rolland 75014 Paris France

IKOREL 10 mg comprimido ranurado vía oral

Francia Sanofi-Aventis France 1-13 boulevard Romain Rolland 75014 Paris France

IKOREL 20 mg comprimido vía oral

Francia Sanofi-Aventis France 1-13 boulevard Romain Rolland 75014 Paris France

NICORANDIL ZENTIVA 10 mg comprimido ranurado vía oral

2

Estado miembro UE/EEE

Titular de la autorización de comercialización

Marca de fantasía Dosis Forma farmacéutica Vía de administración

Francia Sanofi-Aventis France 1-13 boulevard Romain Rolland 75014 Paris France

NICORANDIL ZENTIVA 20 mg comprimido vía oral

Francia

Merck Santé 37,Rue Saint-Romain 69379 Lyon Cedex 08 France

Adancor 10 mg comprimido ranurado vía oral

Francia

Merck Santé 37,Rue Saint-Romain 69379 Lyon Cedex 08 France

Adancor 20 mg comprimido vía oral

Irlanda Sanofi-Aventis Ireland L Ltd., T/A SANOFI Citywest Business Campus Dublin 24 Ireland

IKOREL 10 mg comprimido vía oral

Irlanda

Sanofi-Aventis Ireland L Ltd., T/A SANOFI Citywest Business Campus Dublin 24 Ireland

IKOREL 20 mg comprimido vía oral

Países Bajos Sanofi-Aventis Netherlands B.V. Kampenringweg 45 D-E Gouda Netherlands

IKOREL 10mg 10 mg comprimido vía oral

3

Estado miembro UE/EEE

Titular de la autorización de comercialización

Marca de fantasía Dosis Forma farmacéutica Vía de administración

Portugal

Merck, S.A. Edifício DUO Miraflores Alameda Fernão Lopes, nº 12 - 4º B, 1495-190 Algés Portugal

Dancor 10 mg comprimido vía oral

Portugal

Merck, S.A. Edifício DUO Miraflores Alameda Fernão Lopes, nº 12 - 4º B, 1495-190 Algés Portugal

Dancor 20 mg comprimido vía oral

Reino Unido

Aventis Pharma Limited One Onslow Street Guildford Surrey GU1 4YS UK

IKOREL 10 mg comprimido vía oral

Reino Unido Aventis Pharma Limited One Onslow Street Guildford Surrey GU1 4YS UK

IKOREL 20 mg comprimido vía oral

4

Anexo II

Conclusiones científicas y motivos para la modificación de los términos de la autorización de comercialización

5

Conclusiones científicas Resumen general de la evaluación científica de Ikorel y denominaciones asociadas y Dancor y denominaciones asociadas (ver Anexo I)

El nicorandil es un agente vasodilatador utilizado para tratar la angina de pecho. El nicorandil tiene un mecanismo de acción doble que induce la relajación del músculo liso vascular. La acción de apertura de los canales de potasio provoca vasodilatación arterial, lo que reduce la poscarga, mientras que el componente «nitrato» favorece la relajación venosa y la reducción de la precarga. El nicorandil tiene un efecto directo sobre las arterias coronarias sin producir fenómenos de robo. La acción global mejora el flujo sanguíneo de las regiones post-estenóticas y el equilibrio de oxígeno en el miocardio. Los medicamentos Ikorel y Dancor medicinal están registrados y comercializados en los siguientes Estados miembros de la UE: Austria, Dinamarca, Francia, Irlanda, los Países Bajos, Portugal y el Reino Unido. También se encuentran disponibles en la UE con otros nombres comerciales: Adancor, Angicor y Nicorandil Zentiva. El nicorandil fue sintetizado y desarrollado por Chugai Pharmaceutical Co., Ltd en 1975 como un fármaco para producir vasodilatación coronaria.

Dadas las decisiones nacionales divergentes tomadas por los Estados miembros (EM) con respecto a la autorización de Ikorel y denominaciones asociadas y Dancor y denominaciones asociadas, estos productos se incluyeron en la lista de productos para la armonización del RCP, solicitada por el Grupo de Coordinación de los Procedimientos de Reconocimiento Mutuo y Descentralizados - Medicamentos Humanos (CMDh). La Comisión Europea notificó a la secretaría de la Agencia Europea de Medicamentos/Comité de Medicamentos de Uso Humano (EMA/CHMP) el establecimiento de un procedimiento de arbitraje conforme al artículo 30 de la Directiva 2001/83/CE con el fin de solucionar las diferencias en las informaciones sobre el producto (IP) autorizadas por procedimientos nacionales para los productos antes mencionados y, en consecuencia, armonizarlas en toda la UE.

Se mantuvieron encuentros previos al arbitraje entre la EMA y los titulares de las autorizaciones de comercialización (TAC). El CHMP presentó una lista de preguntas a los TAC, señalando las secciones del RCP en las que existían divergencias. Se evaluaron y volvieron a redactar diversas secciones del resumen de las características del producto. A continuación se resumen los principales puntos examinados para la armonización de las distintas secciones del RCP.

Sección 4.1 - Indicaciones terapéuticas

i. Angina de pecho

El nicorandil tiene un efecto farmacológico doble: activa los canales de potasio rectificadores de entrada sensibles al ATP y aumenta la producción de óxido nítrico (similar a la nitroglicerina). El efecto neto es una reducción de la precarga y poscarga ventriculares.

La eficacia en el programa de estudios clínicos se basó en la medición de las tasas de episodios con el tratamiento antianginoso en las pruebas de esfuerzo. El criterio objetivo principal de eficacia fue la capacidad de esfuerzo, en términos de tiempo hasta el comienzo de la angina de pecho, duración total del esfuerzo y tiempo hasta el descenso del segmento ST de 1 mm. Además de estas propiedades antianginosas, el nicorandil posee propiedades cardioprotectoras.

Diversos estudios clínicos1,2,3,4 en pacientes con angina de pecho han demostrado que nicorandil 10 y 20 mg dos veces al día aumenta el tiempo hasta la aparición de la isquemia de esfuerzo y la duración total del esfuerzo.

1 Hughes LO, Rose EL, Lahiri A, et al. Comparison of nicorandil and atenolol in stable angina pectoris. Am J Cardiol. 1990; 66(7):679-82. 2 Meeter K, Kelder JC, Tijssen JG, et al. Efficacy of nicorandil versus propranolol in mild stable angina pectoris of effort: a long-term, double-blind,

randomized study. J Cardiovasc Pharmacol 1992;20(Suppl 3):S59-66. 3 Guermonprez JL, Blin P, Peterlongo F. A double-blind comparison of the long-term efficacy of a potassium channel opener

and a calcium antagonist in stable angina pectoris. Eur Heart J. 1993;14 Suppl B:30-4.

6

La actividad antiisquémica del nicorandil parece comparable a la del diltiazem, el nifedipino, los nitratos y el propranolol.

La semivida de 6 a 8 horas permite que la administración dos veces al día, con una dosis diaria total entre 10 y 40 mg, sea eficaz en pacientes con angina de pecho estable crónica.

En conjunto el nicorandil demuestra una eficacia moderada, comparado con placebo, para mejorar la capacidad de esfuerzo, y es comparable a otros tratamientos antianginosos.

Las actuales directrices de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) para el tratamiento de la angina de pecho estable5, elaboradas en 2013, ofrecen las siguientes recomendaciones para el uso de nicorandil como tratamiento farmacológico para mejorar los síntomas o reducir la isquemia en pacientes con angina de pecho estable:

• En caso de falta de eficacia o intolerancia a los betabloqueantes, se intentará la monoterapia con antagonistas del calcio (AC): nitrato de acción prolongada o nicorandil (clase I, nivel de evidencia C).

• Si la monoterapia con AC o el tratamiento de combinación (AC con betabloqueantes) no es eficaz, sustituir el AC por un nitrato de acción prolongada o nicorandil. Se deben extremar las precauciones para evitar la tolerancia al nitrato (clase IIb, nivel de evidencia C).

A tenor de lo anterior, el CHMP opinaba que el nicorandil debe considerarse como tratamiento de segunda línea para la angina estable sintomática. La indicación propuesta debe redactarse de la siguiente manera:

<Nombre de fantasía> está indicado en adultos para el tratamiento sintomático de pacientes con angina de pecho estable que no está adecuadamente controlada o que presentan contraindicaciones o intolerancia a los tratamientos antianginosos de primera línea (como los betabloqueantes y los antagonistas del calcio).

ii. Prevención de episodios cardiovasculares en pacientes con cardiopatía isquémica (CI) estable .

La eficacia del nicorandil en pacientes de riesgo cardiovascular con angina de pecho estable se basó principalmente en el estudio fundamental IONA6 y en el estudio de respaldo Nishimura7 (2009), que incluyó un número de pacientes demasiado bajo como para evaluar adecuadamente los criterios de valoración de eficacia y morbimortalidad. En otros estudios no se incluyeron pacientes con angina de pecho estable y, por tanto, no sor pertinentes para evaluar su eficacia en el tratamiento de este trastorno.

El estudio IONA es el único que demuestra un efecto beneficioso del nicorandil asociado al tratamiento antianginoso estándar para la prevención de episodios cardiovasculares en pacientes con angina de pecho estable. Sin embargo, el criterio principal de valoración es débil ya que incluye el parámetro de «reducción de la hospitalización», que es un parámetro subjetivo de prevención cardiovascular en pacientes con CI y angina de pecho. Además, la combinación de tres parámetros heterogéneos en este criterio principal de valoración (muerte por causa cardiovascular, infarto de miocardio (IM) y hospitalización) está dominada principalmente por la reducción de la hospitalización con un nivel de significación mínimo (p = 0,014). Por otra parte, el criterio secundario de valoración, la combinación de

4 Ulvenstam G, Diderholm E, Frithz G, et al. Antianginal and anti-ischemic efficacy of nicorandil compared with nifedipine in patients with angina pectoris and coronary heart disease: a double-blind, randomized, multicenter study. J Cardiovasc Pharmacol 1992;20(Suppl 3):S67-73.

5 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease European Heart Journal (2013) 34, 2949–3003 6 The IONA Study group: Effect of nicorandil on coronary events in patients with stable angina: the Impact Of Nicorandil in

angina (IONA) randomized trial. Lancet 2002;359: 1269-1275 7 Nishimura M, Tokoro T, Nishida M, et al. Oral nicorandil to reduce cardiac death after coronary revascularization in

hemodialysis patients: a randomized trial. Am J Kidney Dis. 2009 Aug;54(2):307-17

7

muerte por causa cardiovascular e IM, no alcanza la significación estadística y, por tanto, confirma la debilidad e irrelevancia del criterio principal de valoración.

Por último, este estudio se ve limitado por la inclusión de pacientes con baja revascularización.

El estudio IONA se llevó a cabo en un momento en el que el estándar asistencial del tratamiento de los pacientes con CI difería del actual en cuanto a revascularización, estrategias antianginosas, etc., y no permite extraer conclusiones respecto a la prevención de episodios cardiovasculares para los pacientes con CI y angina de pecho.

Los datos disponibles sobre prevención cardiovascular indicarían un efecto favorable del nicorandil en la disminución del riesgo cardiovascular, principalmente por la reducción de la hospitalización. No obstante, las grandes incertidumbres respecto a su efecto preventivo no permiten realizar ninguna recomendación y no pueden respaldar esa indicación. Además los acontecimientos adversos detectados en las actividades de farmacovigilancia sobrepasan a los escasos beneficios para la prevención de episodios cadiovasculares en pacientes con angina de pecho estable. Por tanto, el CHMP opina que esta indicación no está respaldada, debido a la falta de datos adecuados.

Aunque el estudio IONA no proporciona el respaldo adecuado para una indicación preventiva, el conjunto de los datos, incluidos los del estudio IONA, ofrece un buen respaldo para la nueva indicación sintomática propuesta más arriba.

El CHMP consideró, por tanto, que la indicación de prevención cardiovascular no estaba ya respaldada.

Sección 4.2 - Posología y forma de administración

En la mayor parte de los estudios se utilizó una pauta posológica de 10 mg dos veces al día, seguida de 20 mg dos veces al día. Así, los criterios de valoración se analizaron para la pauta posológica de 20 mg dos veces al día.

En un estudio realizado por Meany y cols.8 (1989) con 46 pacientes, se comparó nicorandil 10 mg dos veces al día y 20 mg dos veces al día con placebo. En dicho estudio, nicorandil 10 mg dos veces al día fue tan eficaz como 20 mg dos veces al día para aumentar el tiempo hasta el comienzo de la angina de pecho y para reducir el tiempo hasta el descenso del segmento ST de 1 mm. Nicorandil 20 mg fue más eficaz para reducir la presión arterial sistólica (PAS) en reposo y aumentar la carga total de esfuerzo (55 % frente a 94 %). Teniendo en cuenta el bajo número de pacientes incluidos en este estudio, no fue posible extraer una conclusión sobre la eficacia de la pauta posológica de 10 mg dos veces al día respecto a la de 20 mg dos veces al día.

Sin embargo, existe un riesgo importante de úlceras (gastrointestinales (GI), cutáneas, genitales y oculares) y perforaciones, fístulas y abscesos, que está reconocido y monitorizado desde 1997. Parece que la mayoría de los casos, aparte de la úlceras GI, se han notificado a dosis mayores de 20 mg/día. Existe un aumento destacado de acontecimientos adversos como úlceras GI, úlceras cutáneas y hemorragias GI a dosis de 40 mg/día. El número de pacientes tratados con cada pauta posológica de nicorandil no está disponible; por tanto, se desconoce si una reducción de la dosis disminuiría las úlceras sin pérdida de eficacia.

En definitiva, la dosis de 20 mg dos veces al día aumenta el riesgo de úlceras, lo que no garantiza un uso seguro para un tratamiento sintomático. Por tanto, como ninguno de los estudios realizados demuestra la eficacia a dosis inferiores a 20 mg dos veces al día y dado que la toxicidad depende de la dosis y que es evidente en dosis de 20 mg dos veces al día, la indicación debe restringirse al tratamiento de segunda línea, como se recomienda en la sección 4.1, por motivos de seguridad.

8 Meany TB, Richardson P, Camm AJ, et al. Exercise capacity after single and twice-daily doses of nicorandil in chronic stable angina pectoris. Am J Cardiol. 1989;63(21):66J-70J.

8

El riesgo de úlcera se estableció principalmente a partir de los informes sobre seguridad recibidos en relación con los productos comercializados. Se presentaron recuentos de episodios para las distintas dosis diarias en el anterior informe periódico de seguridad del nicorandil (periodo del 1 de marzo de 2010 al 28 de febrero de 2013).

En el caso de las úlceras, el diagnóstico precoz y la retirada del nicorandil fueron las medidas más adecuadas para conseguir la cicatrización y una rápida recuperación del paciente. Con los conocimientos actuales, el diagnóstico precoz y la identificación del tratamiento con nicorandil como una posible causa de la aparición de úlceras son las mejores medidas para impedir su agravamiento y garantizar la recuperación. La mejor medida de minimización del riesgo identificada hasta el momento es la información/formación para adquirir unos conocimientos que permitan el diagnóstico.

La etapa de la evaluación retrospectiva como parte del plan de farmacovigilancia es un requisito para la plena comprensión de los factores que inducen la aparición de úlceras.

Además, los TAC ya tienen previsto realizar un PASS con carácter retrospectivo basado en una cohorte de pacientes. Su objetivo es cuantificar las tasas de úlceras en pacientes tratados con nicorandil (incluidas, entre otras, las gastrointestinales, cutáneas, mucosas y anales, así como las localizaciones únicas o múltiples), además de la consiguiente erosión, perforación, hemorragia, formación de abscesos y fístulas y retraso en la cicatrización de las heridas en un contexto real, junto con la identificación de subgrupos de alto riesgo y de otros factores de riesgo, y una evaluación de la dosis y el efecto temporal.

Los resultados del PASS estarán disponibles en el primer trimestre de 2015. Mientras tanto, en el caso de las úlceras, el CHMP reconoce que el diagnóstico precoz y la retirada del nicorandil son las medidas más adecuadas para conseguir la cicatrización y una rápida recuperación del paciente.

De acuerdo con el plan de gestión de riesgos evaluado de forma independiente en un procedimiento de división del trabajo9, ya se ha previsto difundir a todos los Estados miembros una DHPC que haga hincapié en el riesgo de úlceras. El CHMP cree que la DHPC debe informar también sobre las principales modificaciones en la información sobre el producto, tras la conclusión de este procedimiento de armonización; las autoridades sanitarias competentes de cada Estado tomarán la decisión, si lo consideran necesario. Por coherencia, los TAC deben elaborar una DHPC común, si lo exige la autoridad sanitaria nacional. Los TAC evaluarán la repercusión de esta DHPC después de su envío.

El CHMP señaló que la dosis diaria para los pacientes asiáticos es inferior a la determinada para los pacientes europeos. Los planes de desarrollo europeos y asiáticos se han realizado de forma independiente en dos poblaciones diferentes.

Como se especifica en las directrices actuales de la ICH, en el epígrafe «Ethnic factors in the acceptability of foreign clinical data» de 1998, la evaluación de la farmacocinética y la farmacodinámica y su comparabilidad en los tres grupos étnicos principales del ámbito geográfico de la ICH (asiáticos, negros y caucasianos) es crítica para el registro de los medicamentos en dichas regiones.

Cuando se comparó con placebo, nicorandil 5 mg dos veces al día no demostró ninguna mejora objetiva en la capacidad de esfuerzo. La significación estadística de la superioridad de una sola dosis de 5 mg respecto a placebo no se consideró una prueba relevante de la eficacia de la administración de dosis repetidas, ya que se trató de una administración en dosis única y este no era el objetivo del estudio. Esto contrasta con la pauta posológica en Japón, donde se recomienda una dosis de inicio de 5 mg dos veces al día.

Sin embargo, la dosis de 5 mg, aunque activa en pacientes japoneses, ha demostrado que induce cambios hemodinámicos moderados. Además, aparte de una posible diferencia en la respuesta entre los pacientes caucasianos y los japoneses (relacionada con el peso corporal), el diseño de la mayoría de los estudios a partir de los cuales se determinó la dosis de 5 mg dos veces al día fue abierto y no controlado.

9 Procedure UK/H/xxx/WS147 due for finalisation at the end of May 2015 the earliest.

9

Por otra parte, los estudios japoneses con diseño controlado, aleatorizado y doble ciego han utilizado dosis únicas mayores, a saber, 10 o 30 mg de nicorandil.

Por consiguiente, dosis de 10 y 20 mg dos veces al día parece que ofrecen el mejor equilibrio entre eficacia y aceptabilidad clínica. Así pues, se utilizaron estas dosis en los principales ensayos controlados. En general, puede afirmarse que el tratamiento debe realizarse con la dosis mínima eficaz.

Por tanto, la dosis de 20 mg diarios no debería generalizarse. La dosis diaria para los pacientes asiáticos no puede extrapolarse a los pacientes europeos, como reconoce el CHMP.

Poblaciones especiales

Pacientes con cardiopatía isquémica

No se ha propuesto una recomendación posológica para la prevención de episodios de CI y la información sobre el producto se ha adaptado en consecuencia. La recomendación posológica para la prevención de episodios de CI en pacientes con angina de pecho estable se ha eliminado del RCP.

Población pediátrica

De acuerdo con las directrices sobre el RCP (de septiembre de 2009), la información disponible sobre los pacientes pediátricos debe resumirse utilizando algunas frases estándar en la sección 4.2. Se ha recomendado utilizar la frase siguiente respecto a la población pediátrica:

<Marca de fantasía> no se recomienda en pacientes pediátricos debido a que no se ha determinado su seguridad y eficacia en este grupo de pacientes.

Forma de administración

Está sección se ha aclarado indicando que los comprimidos no deben extraerse del blíster hasta el momento de tomarlos (con referencias cruzadas a las secciones 4.4 y 6.4) ya que les afecta la humedad, y mencionando que los comprimidos pueden tomarse con o sin alimentos.

Sección 4.3 - Contraindicaciones

No hubo discrepancias importantes entre la redacción de los distintos RCP. Sin embargo, se añadieron a esta sección dos contraindicaciones relacionadas con el riesgo de edema pulmonar agudo e hipovolemia.

Sección 4.4 - Advertencias y precauciones especiales de empleo

Inicialmente se añadió la deficiencia de glucosa-6 fosfato-deshidrogenasa como una contraindicación. Sin embargo, esto se basaba en pruebas limitadas encontradas en la literatura científica10 (Ekanayaka, 2014).

El nicorandil puede actual en parte a través del componente nitrato de la molécula, lo cual puede ser el desencadenante de una metahemoglobinemia mediante un proceso de oxidación. No obstante, el CHMP opina que el grado de oxidación podría no ser clínicamente relevante, ya que solo se ha notificado un caso de metahemoglobinemia con el uso de nicorandil Por tanto no se considera justificada una contraindicación, aunque el CHMP ha solicitado la inclusión de una frase de advertencia. En ella se reflejaría que el nicorandil debe utilizarse con precaución en pacientes con déficit de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa, ya que esto podría conducir a una metahemoglobinemia según el mecanismo que teóricamente desencadena este proceso a través del metabolismo de los nitratos orgánicos para formar nitritos.

10 Ekanayaka RA. A case of pseudocyanosis. Case Rep. BMJ, 2014, Mar 10.

10

Por otra parte, dos estudios de hemodinámica (SG 002 y EMD 034) han evaluado los efectos hemodinámicos de una dosis oral única de nicorandil (40 mg, 60 mg, 80 mg) en un total de 21 pacientes evaluables farmacodinámicamente con insuficiencia cardíaca grave (clase III y IV de la NYHA). El SG 002 era un estudio abierto y no controlado y el EMD 034 era un estudio doble ciego, aleatorizado y cruzado. Los resultados hemodinámicos llevaron a la conclusión de que el nicorandil tenía un efecto positivo sobre los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) evaluados, al ejercer un efecto de descarga y mejorar el funcionamiento de la bomba cardíaca.

La disminución de la precarga fue proporcionalmente más importante que la de la poscarga. El efecto sobre la capacitancia venosa fue menor que el de los nitratos. Se observó hipotensión ortostática, aunque solo tras la primera administración de 40 o 60 mg.

Sin embargo, no se dispone de datos sobre la eficacia de la administración oral de dosis repetidas de nicorandil en pacientes con insuficiencia cardíaca de clases III-IV de la NYHA.

Faltan datos clínicos relativos a la seguridad del uso de nicorandil en la insuficiencia cardíaca de clase III-IV de la NYHA. El CHMP, por consiguiente, solicitó a los TAC que incluyesen un texto indicando que nicorandil debe utilizarse con precaución en esa población de pacientes.

Sección 4.5 - Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

El nicorandil puede inducir hiperpotasemia. La hiperpotasemia se produce de forma poco frecuente con los AINE. Es más probable que se produzca en pacientes con factores de riesgo específicos, como los que reciben suplementos de potasio o diuréticos ahorradores de potasio.

Por consiguiente, la administración simultánea de nicorandil y AINE puede aumentar el riesgo de hiperpotasemia debido a un efecto sinérgico.

El nicorandil puede inducir también úlceras, perforación y hemorragias gastrointestinales; por tanto, su administración simultánea con AINE puede aumentar el riesgo de estos episodios debido a un efecto sinérgico. Los AINE pueden provocar daños clínicamente importantes en el tubo digestivo, aumentar la incidencia de hemorragias digestivas superiores y de perforación, aunque las complicaciones graves y los fallecimientos son relativamente infrecuentes. Se ha relacionado también con daños en la porción distal del intestino delgado y en el colon.

En consecuencia, el CHMP recomendó incluir en esta sección del RCP un texto relativo a la interacción con los AINE, también con una referencia cruzada a la sección 4.4.

En pacientes que reciben AINE de forma concomitante, incluido el ácido acetilsalicílico (tanto en dosis de prevención cardiovascular como en dosis antiinflamatorias) existe un aumento del riesgo de complicaciones graves como úlceras, perforaciones y hemorragias gastrointestinales (ver sección 4.4).

Se recomienda precaución al utilizar nicorandil junto con otros medicamentos que pueden aumentar los niveles de potasio (ver secciones 4.4 y 4.8).

El CHMP también recomendó que la información sobre la ausencia de interacciones farmacodinámicas entre nicorandil y acenocumarol quedara reflejada en el RCP, con una referencia cruzada a la sección 4.4, a fin de advertir a los médicos sobre el riesgo de úlceras y hemorragias asociadas.

Sección 5.1 – Propiedades farmacodinámicas

Esta sección del RCP se ha armonizado para incluir la información relevante disponible.

Se aclaró el mecanismo de acción de nicorandil como un éster de nicotinamida, y el texto se armonizó en consonancia.

11

El nicorandil es un agente vasodilatador con un mecanismo de acción doble, que induce la relajación del músculo liso vascular, tanto en las venas como en las arterias. Tiene un efecto de apertura de los canales de potasio. La activación de los canales de potasio provoca la hiperpolarización de las membranas de las células vasculares con un efecto relajante sobre la musculatura de las arterias, lo que induce dilatación arterial y reduce la poscarga. Además, la activación de los canales de potasio tiene efectos cardioprotectores que se semejan al preacondicionamiento isquémico.

Debido al componente «nitrato» de la molécula, el nicorandil relaja también el músculo liso vascular, especialmente en el sistema venoso, mediante un aumento del guanosina-monofosfato (GMP) cíclico intracelular. Esto da como resultado un aumento del acúmulo en los vasos de capacitancia y una disminución de la precarga.

El nicorandil ha demostrado un efecto directo sobre las arterias coronarias, tanto en los segmentos normales como estenóticos, sin producir fenómenos de robo. Además, la reducción de la presión telediastólica y la tensión en las paredes de los vasos disminuye el componente extravascular de la resistencia vascular. En última instancia, todo ello mejora el equilibrio de oxígeno en el miocardio y el flujo sanguíneo en las zonas miocárdicas postestenóticas.

Por otra parte, el nicorandil ha demostrado una capacidad antiespasmódica tanto en estudios {i>in vitro<i} como {i>in vivo<i} y revierte el espasmo coronario inducido por la metacolina o la noradrenalina.

El nicorandil no tiene un efecto directo sobre la contractilidad miocárdica.

Los resultados del estudio IONA se resumieron siguiendo el mismo texto para ambos grupos de productos. En resumen, el IONA era un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, en el que se incluyó a 5 126 pacientes mayores de 45 años con angina de pecho crónica estable y tratamiento antianginoso estándar, en situación de alto riesgo de episodios cardiovasculares definidos por cualquiera de los siguientes factores: infarto de miocardio previo o injerto de derivación coronaria o enfermedad coronaria confirmada mediante angiografía o una prueba de esfuerzo positiva en los 2 años previos. Además, concurría uno de los siguientes factores: hipertrofia del ventrículo izquierdo en el ECG, fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≤ 45 % o una dimensión telediastólica > 55 mm, edad ≥ 65 años, diabetes, hipertensión, vasculopatía periférica o enfermedad cerebrovascular.

Sección 5.2 - Propiedades farmacocinéticas

Esta sección del RCP se ha modificado para aclarar y armonizar la información relevante disponible.

Sección 5.3 – Datos preclínicos sobre seguridad

Esta sección del RCP se ha armonizado para incluir la información relevante disponible. Se ha aclarado la información relativa a las alteraciones de la fertilidad, la embriotoxicidad y la toxicidad perinatal y posnatal.

Etiquetado

Durante el procedimiento se revisó el etiquetado No se introdujeron cambios.

Prospecto

A los cambios en el RCP le siguieron modificaciones del prospecto. El CHMP acordó el texto final del prospecto.

12

Motivos para la modificación de los términos de las autorizaciones de comercialización

En resumen, a partir de la evaluación de la propuesta y las respuestas de los TAC, y tras los correspondientes debates internos, el CHMP aprobó los documentos armonizados de información sobre el producto para Ikorel y denominaciones asociadas y Dancor y denominaciones asociadas.

Considerando que:

• el ámbito del procedimiento de arbitraje era la armonización del resumen de las características del producto, el etiquetado y el prospecto;

• se ha evaluado el resumen de las características del producto, el etiquetado y el prospecto propuestos por los titulares de la autorización de comercialización, a partir de la documentación presentada y del debate científico mantenido en el seno del Comité;

el CHMP decidió que la relación beneficio/riesgo de Ikorel y denominaciones asociadas y Dancor y denominaciones asociadas era favorable. El CHMP emitió un dictamen positivo recomendando la modificación de los términos de las autorizaciones de comercialización, para las cuales el resumen de las características del producto y el prospecto se recogen en el Anexo III del dictamen del CHMP para Ikorel y denominaciones asociadas y Dancor y denominaciones asociadas (ver Anexo I).

13

Anexo III

FIcha técnica o resumen de las características del producto, etiquetado y prospecto

Nota: Esta Ficha técnica o Resumen de las Características del Producto, etiquetado y prospecto son el resultado de un procedimiento de arbitraje al que se refiere esta Decisión de la Comisión. La información del producto puede ser actualizada posteriormente por las autoridades competentes de los Estados Miembros, en línea con el estado Miembro de Referencia, según el caso, de conformidad con los procedimientos establecidos en el Capítulo 4 del Título III de la Directiva 2001/83/EC.

14

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

15

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Ikorel y denominaciones asociadas (Ver Anexo I) 10 mg comprimidos Dankor y denominaciones asociadas (Ver Anexo I) 10 mg comprimidos Ikorel y denominaciones asociadas (Ver Anexo I) 20 mg comprimidos Dankor y denominaciones asociadas (Ver Anexo I) 20 mg comprimidos [Ver Anexo I - Para completar a nivel nacional] 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA [Para completar a nivel nacional] 3. FORMA FARMACÉUTICA [Para completar a nivel nacional] 4. DATOS CLÍNICOS 4.1 Indicaciones terapéuticas <Invented name> está indicado para el tratamiento sintomático de pacientes adultos con angina de pecho estable que no se controlen adecuadamente o que presenten alguna contraindicación o intolerancia a los tratamientos antianginosos de primera línea (como los betabloqueantes y/o los antagonistas del calcio). 4.2 Posología y forma de administración Posología La dosis terapéutica habitual es de 10 a 20 mg dos veces al día. La dosis de inicio habitual es de 10 mg dos veces al día, preferiblemente por la mañana y por la noche. Se recomienda ir aumentando la dosis de acuerdo con las necesidades del paciente, la respuesta clínica y la tolerancia al fármaco, hasta 40 mg dos veces al día, si es necesario. En pacientes especialmente propensos a las cefaleas se puede usar una dosis de inicio más baja, de 5 mg dos veces al día. Personas de edad avanzada No existen requisitos especiales de dosificación para pacientes de edad avanzada, pero como con cualquier medicamento, se recomienda utilizar la dosis mínima eficaz. Pacientes con insuficiencia hepática y/o renal No existen requisitos posológicos especiales para pacientes con insuficiencia hepática y/o renal. Población pediátrica <Invented name> no está recomendado en pacientes pediátricos, ya que no se ha establecido la seguridad y eficacia en este grupo de pacientes. Forma de administración <Invented name> se administra por vía oral. Los comprimidos se tragan enteros con un poco de líquido por la mañana y por la noche. La administración es independiente de la ingestión de alimentos.

16

4.3 Contraindicaciones • Hipersensibilidad a nicorandil o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. • Pacientes con choque (incluyendo choque cardiogénico), hipotensión grave o disfunción ventricular

izquierda con presión de llenado baja o descompensación cardiaca. • Uso de inhibidores de la fosfodiesterasa 5, ya que esto puede provocar un descenso pronunciado de la

presión arterial (ver sección 4.5). • Uso de un estimulador o estimuladores de la guanilato ciclasa soluble (p. ej., riociguat), ya que esto

puede provocar una caída importante de la presión arterial (ver sección 4.5). • Hipovolemia. • Edema pulmonar agudo. 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo Ulceraciones: Se han notificado ulceraciones gastrointestinales y ulceraciones de la piel y las mucosas con el uso de nicorandil (ver sección 4.8).

Ulceraciones gastrointestinales Pueden producirse en un mismo paciente ulceraciones inducidas por nicorandil en diferentes localizaciones. Son refractarias al tratamiento y suelen responder solamente a la retirada del tratamiento con nicorandil. Si se desarrollan una o varias ulceraciones, se debe interrumpir nicorandil permanentemente (ver sección 4.8). Los profesionales sanitarios deben ser conscientes de la importancia de realizar un diagnóstico a tiempo de las ulceraciones inducidas por nicorandil y de retirar rápidamente el tratamiento con nicorandil en el caso de sucedan dichas ulceraciones. Según la información disponible, el plazo entre el inicio de nicorandil y la aparición de las ulceraciones oscila entre poco después a varios años después de iniciar el tratamiento con nicorandil. Se han notificado casos de hemorragia gastrointestinal secundaria a ulceración gastrointestinal con el uso de nicorandil. Los pacientes que toman de forma concomitante ácido acetilsalicílico o AINEs (antiinflamatorios no esteroideos) están expuestos a un mayor riesgo de complicaciones graves tales como hemorragia gastrointestinal. Por lo tanto, se aconseja precaución cuando se considere el uso concomitante de ácido acetilsalicílico o AINEs y nicorandil (ver sección 4.5). Las úlceras, si son avanzadas, pueden evolucionar a perforaciones, fístulas o formación de abscesos. Los pacientes con enfermedad diverticular pueden estar expuestos a un riesgo especial de formación de fístulas o perforación intestinal durante el tratamiento con nicorandil. Se han notificado casos de perforaciones gastrointestinales en el contexto del uso concomitante de nicorandil con corticosteroides. Por consiguiente, se aconseja precaución cuando se considere el uso concomitante de corticosteroides.

Ulceraciones oculares Se han notificado casos muy raros de conjuntivitis, úlcera conjuntival y úlcera corneal con el uso de nicorandil. Se debe informar a los pacientes sobre los signos y síntomas y monitorizarlos estrechamente para detectar ulceraciones corneales. Si se desarrollan una o varias ulceraciones, se debe interrumpir el tratamiento con nicorandil (ver sección 4.8). Disminución de la presión arterial Se recomienda precaución cuando nicorandil se administre combinado con otros medicamentos con efecto hipotensor (ver secciones 4.5 y 4.8). Insuficiencia cardiaca Debido a la falta de datos, se recomienda precaución cuando nicorandil se administre a pacientes con insuficiencia cardiaca de clase funcional NYHA III o IV.

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Hiperpotasemia Se han notificado muy raramente casos de hiperpotasemia grave con el uso de nicorandil. Nicorandil se debe utilizar con precaución en combinación con otros medicamentos que puedan aumentar los niveles de potasio, especialmente en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave (ver secciones 4.5 y 4.8). Desecante Los comprimidos son sensibles a la humedad, por lo que se debe recomendar a los pacientes que los mantengan en el blíster hasta el momento de tomarlos. Además de los comprimidos de nicorandil, cada blíster contiene comprimidos de gel de sílice sin principio activo, que actúan como desecante y están en un segmento aparte del blíster identificado de forma oportuna. Se debe advertir a los pacientes de que no tomen estos comprimidos. Aunque la ingestión accidental de este desecante normalmente es inocua, puede alterar la pauta programada de los comprimidos activos. Población pediátrica <Invented name> no está recomendado en pacientes pediátricos, ya que no se ha establecido la seguridad y eficacia en este grupo de pacientes. Déficit de G6PD <Invented name> se debe usar con precaución en los pacientes con déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. Nicorandil actúa en parte a través de su grupo nitrato orgánico. El metabolismo de los nitratos orgánicos puede dar lugar a la formación de nitritos, lo que puede desencadenar una metahemoglobinemia en los pacientes con déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción El uso simultáneo de nicorandil con inhibidores de la fosfodiesterasa 5, p. ej., sildenafilo, tadalafilo o vardenafilo, está contraindicado, ya que puede provocar un descenso pronunciado de la presión arterial (efecto sinérgico). El uso concomitante de un estimulador de la guanilato ciclasa soluble (p. ej., riociguat) está contraindicado, ya que puede provocar un descenso pronunciado de la presión arterial. Las dosis terapéuticas de nicorandil pueden reducir la presión arterial. Si se administra nicorandil de forma concomitante con antihipertensivos o con otros medicamentos de efecto hipotensor (p. ej., vasodilatadores, antidepresivos tricíclicos o alcohol), el efecto hipotensor puede incrementarse. Dapoxetina se debe prescribir con precaución a los pacientes que toman nicorandil debido a una posible reducción de la tolerancia ortostática. Se han notificado casos de perforación gastrointestinal en el contexto del uso concomitante de nicorandil con corticosteroides. Se aconseja precaución cuando se considere el uso concomitante. En los pacientes que reciben AINEs de forma concomitante, incluido ácido acetilsalicílico, tanto para prevención cardiovascular como a dosis antiinflamatorias, existe un mayor riesgo de complicaciones graves tales como ulceración gastrointestinal, perforación y hemorragia (ver sección 4.4). Se recomienda precaución cuando se administre nicorandil combinado con otros medicamentos que pueden aumentar los niveles de potasio (ver secciones 4.4 y 4.8). El metabolismo de nicorandil no se ve afectado significativamente por la administración de cimetidina (un inhibidor del CYP), ni de rifampicina (un inductor de CYP3A4). Nicorandil no influye en la farmacodinámica de acenocumarol.

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4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia Embarazo No hay datos o estos son limitados relativos al uso de nicorandil en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de <Invented name> durante el embarazo. Lactancia Los estudios en animales han mostrado que nicorandil se excreta en pequeñas cantidades en la leche materna. Se desconoce si nicorandil se excreta en la leche materna humana; por lo tanto, no se recomienda utilizar <Invented name> durante la lactancia. Fertilidad No existen datos suficientes sobre fertilidad para estimar el riesgo en seres humanos (ver sección 5.3). 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas <Invented name> tiene influencia sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. De hecho, al igual que otros vasodilatadores, los efectos hipotensores, así como el mareo y la sensación de debilidad inducida por nicorandil, pueden reducir la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Este efecto puede aumentar en combinación con el alcohol u otros medicamentos con efecto hipotensor (p. ej., vasodilatadores, antidepresivos tricíclicos) (ver sección 4.5). Por tanto, se debe advertir a los pacientes de que no conduzcan ni utilicen máquinas si aparecen estos síntomas. 4.8 Reacciones adversas Resumen del perfil de seguridad La reacción adversa más frecuente notificada en los ensayos clínicos es la cefalea, que se presenta en más del 30 % de los pacientes, particularmente durante los primeros días de tratamiento, y que es responsable de la mayoría de las retiradas de los ensayos. El ajuste progresivo de la dosis puede reducir la frecuencia de estas cefaleas (ver sección 4.2). Además, durante la vigilancia poscomercialización de nicorandil se han notificado reacciones adversas graves, incluidas ulceraciones y sus correspondientes complicaciones (ver sección 4.4). Lista tabulada de reacciones adversas Las frecuencias de las reacciones adversas notificadas con nicorandil se resumen en la tabla siguiente según la clasificación por órganos y sistemas (de MedDRA) y según su frecuencia. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Muy

frecuentes Frecuentes Poco

frecuentes Raras Muy raras Frecuencia no

conocida Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Hiperpotasemia (ver secciones 4.4 y 4.5)

Trastornos del sistema nervioso

Cefalea Mareo

Trastornos oculares Úlcera corneal, úlcera conjuntival, conjuntivitis

Diplopía

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Muy frecuentes

Frecuentes Poco frecuentes

Raras Muy raras Frecuencia no conocida

(ver sección 4.4)

Trastornos cardiacos

Aumento de la frecuencia cardiaca

Trastornos vasculares

Vasodilatación cutánea con enrojecimiento

Descenso de la presión arterial (ver sección 4.4)

Trastornos gastrointestinales

Vómitos, náuseas

Ulceraciones gastrointestinales (estomatitis, aftosis, úlceras bucales, úlceras linguales, úlceras de intestino delgado, úlceras de intestino grueso y úlceras anales) (ver más abajo y sección 4.4)

Hemorragia gastrointestinal (ver sección 4.4)

Trastornos hepatobiliares

Trastornos hepáticos como hepatitis, colestasis o ictericia

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Erupción cutánea, prurito

Angioedema, ulceraciones de piel y mucosas (principalmente ulceraciones perianales, genitales y paraestomales) (ver sección 4.4)

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Mialgias

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Sensación de debilidad

Descripción de algunas reacciones adversas seleccionadas Ulceraciones gastrointestinales

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Se han notificado complicaciones de ulceraciones gastrointestinales tales como perforación, fístula o formación de abscesos que algunas veces han dado lugar a hemorragia gastrointestinal y pérdida de peso (ver sección 4.4). Información adicional Además, en el ensayo IONA (Impact of Nicorandil in Angina, impacto de nicorandil en la angina), donde nicorandil se utilizó asociado al tratamiento de referencia en pacientes con angina estable y alto riesgo de experimentar episodios cardiovasculares, se notificaron las siguientes reacciones adversas con diferentes frecuencias (ver sección 5.1). Frecuentes Poco frecuentes Muy raras Trastornos gastrointestinales

Hemorragia rectal Úlcera bucal Dolor abdominal

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Angioedema

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Mialgias

Notificación de sospechas de reacciones adversas Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V. 4.9 Sobredosis Síntomas En caso de sobredosis aguda, la sintomatología probable puede ser vasodilatación periférica con descenso de la presión arterial y taquicardia refleja. Tratamiento Se recomienda monitorizar la función cardiaca e instaurar medidas generales de apoyo. Si estas medidas no dan resultado, se recomienda aumentar el volumen del plasma circulante mediante reposición de líquidos. En situaciones potencialmente mortales, se debe considerar la administración de vasopresores. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: otros vasodilatadores utilizados en enfermedades cardiacas, código ATC: C01DX16 Mecanismo de acción Nicorandil, un éster de la nicotinamida, es un agente vasodilatador con un mecanismo de acción doble que provoca la relajación del músculo liso vascular tanto en la parte venosa como en la arterial de los vasos. Posee una acción de apertura de los canales de potasio. Esta activación de los canales de potasio induce la hiperpolarización de la membrana celular vascular, con el consiguiente efecto de relajación de los músculos de las paredes arteriales, provocando de ese modo dilatación arterial y reducción de la poscarga. Además, la activación de los canales de potasio produce efectos cardioprotectores, imitando el precondicionamiento isquémico. Debido a la presencia del grupo nitrato, nicorandil también relaja el músculo liso vascular, particularmente en el sistema venoso a través del aumento del monofosfato de guanosina cíclico (cGMP) intracelular. Esto

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origina un aumento de la acumulación de sangre en los vasos de capacitancia con una disminución de la precarga. Efectos farmacodinámicos Nicorandil ha mostrado un efecto directo sobre las arterias coronarias, tanto en segmentos normales como estenosados, sin provocar fenómenos de robo. Por otro lado, la reducción de la presión telediastólica y de la tensión parietal origina una disminución del componente extravascular de la resistencia vascular. En última instancia, esto da lugar a un mejor equilibrio de oxígeno en el miocardio y a un aumento del flujo sanguíneo en las regiones posestenóticas del miocardio. Además, nicorandil ha demostrado tener actividad espasmolítica tanto en los ensayos in vitro como in vivo y es capaz de revertir el espasmo coronario inducido por metacolina o noradrenalina. Nicorandil no tiene un efecto directo sobre la contractilidad del miocardio. Eficacia clínica y seguridad El ensayo IONA fue un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo realizado en 5.126 pacientes de más de 45 años de edad con angina crónica estable tratados con tratamientos antianginosos estándar y en situación de alto riesgo de experimentar episodios cardiovasculares definidos por cualquiera de los siguientes factores: 1) infarto de miocardio previo, o 2) injerto de revascularización coronaria, o 3) enfermedad coronaria confirmada mediante angiografía, o una prueba de esfuerzo positiva en los dos años anteriores, junto con uno de los siguientes: hipertrofia del ventrículo izquierdo en el ECG, fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≤ 45 %, o una dimensión telediastólica > 55 mm, edad ≥ 65 años, diabetes, hipertensión, vasculopatía periférica o enfermedad cerebrovascular. Se excluyeron del ensayo los pacientes que estaban recibiendo una sulfonilurea, ya que se consideró que dichos pacientes podrían no obtener un beneficio terapéutico (las sulfonilureas tienen el potencial de cerrar los canales de potasio y pueden de esta forma antagonizar algunos de los efectos de nicorandil). El seguimiento del ensayo para analizar las variables de valoración tuvo una duración de 12 a 36 meses, con una media de 1,6 años. La variable principal combinada (muerte por cardiopatía coronaria [CC], infarto de miocardio no mortal o ingreso hospitalario no programado por dolor torácico de origen cardiaco), ocurrió en 337 pacientes (13,1 %) de los pacientes tratados con nicorandil 20 mg dos veces al día, en comparación con 398 pacientes (15,5 %) de los pacientes que recibieron placebo (razón de riesgo 0,83, intervalo de confianza [IC] del 95 % 0,72 a 0,97; p = 0,014). 5.2 Propiedades farmacocinéticas La farmacocinética de nicorandil es lineal desde 5 mg a 40 mg. Absorción Después de la administración oral, nicorandil se absorbe de forma rápida y completa a nivel del tracto gastrointestinal, con independencia de la ingestión de alimentos. La biodisponibilidad absoluta es de alrededor del 75 %. No hay un efecto significativo de primer paso hepático. Las concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) se alcanzan después de transcurridos de 30 a 60 minutos. La concentración plasmática (y el área bajo la curva [AUC]) muestra una relación lineal con la dosis. El estado de equilibrio se alcanza rápidamente (en 4 a 5 días) durante la administración oral repetida (dos veces al día). En el estado de equilibrio, la razón de acumulación (basada en el AUC) es de alrededor de 2 para el comprimido de 20 mg dos veces al día y de 1,7 para el comprimido de 10 mg dos veces al día. Distribución La distribución del producto por el organismo permanece estable, independientemente de la dosis, dentro del intervalo terapéutico. El volumen de distribución de nicorandil después de la administración intravenosa (IV) es de 1,04 l/kg de peso corporal. Nicorandil se une en poca medida a las proteínas plasmáticas humanas (la fracción unida se ha estimado en un 25 % aproximadamente).

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Biotransformación El metabolismo de nicorandil se produce principalmente en el hígado por desnitración en una serie de compuestos sin actividad cardiovascular. En el plasma, el nicorandil inalterado alcanzó el 45,5 % del AUC radioactiva y el metabolito alcohólico N-(2-hidroxietil)-nicotinamida el 40,5 %. Los otros metabolitos representaron el 20 % restante del AUC radioactiva. Nicorandil se elimina principalmente por la orina en forma de metabolitos, puesto que el producto original constituye menos del 1 % de la dosis administrada en la orina en seres humanos (0 a 48 horas). La N-(2-hidroxietil)-nicotinamida es el metabolito más abundante (alrededor del 8,9 % de la dosis administrada en 48 horas), seguida del ácido nicotinúrico (5,7 %), la nicotinamida (1,34 %), la N-metil-nicotinamida (0,61 %) y el ácido nicotínico (0,40 %). Estos metabolitos representaron la ruta principal de transformación de nicorandil. Eliminación La disminución de las concentraciones plasmáticas tiene lugar en dos fases: - una fase rápida con una semivida de 1 hora aproximadamente, que representa el 96 % de la

exposición en plasma; - una fase de eliminación lenta que tiene lugar aproximadamente 12 horas después de la dosis oral de

20 mg dos veces al día. Tras la dosificación de 4-5 mg por vía intravenosa (perfusión de 5 minutos), el aclaramiento corporal total fue de 40-55 l/hora aproximadamente. Nicorandil y sus metabolitos se excretan principalmente por vía urinaria, siendo la excreción fecal muy baja. Grupos especiales de pacientes No se han encontrado modificaciones clínicamente relevantes en el perfil farmacocinético de nicorandil en la población de riesgo, como las personas de edad avanzada, los pacientes con enfermedad hepática y los pacientes con insuficiencia renal crónica. Interacciones farmacocinéticas El metabolismo de nicorandil no parece modificarse de forma significativa por la administración de cimetidina o rifampicina, un inhibidor y un inductor, respectivamente, de las oxidasas microsomales hepáticas de función mixta. 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad y potencial carcinogénico. Deterioro de la fertilidad Los ensayos sobre fertilidad no mostraron ningún efecto sobre la capacidad de apareamiento en ratas macho ni hembra, pero a dosis altas se observó un descenso del número de fetos vivos y de los lugares de implantación. Se detectaron alteraciones histopatológicas en los testículos (células espermatogénicas reducidas) en ensayos de toxicidad a dosis repetidas. Los ensayos adicionales de investigación de la toxicidad testicular mostraron un descenso del flujo sanguíneo en los testículos y unos niveles más bajos de testosterona en sangre. Estos resultados sugieren que la toxicidad testicular de nicorandil está relacionada con un descenso sostenido del flujo sanguíneo causado a su vez por una reducción del gasto cardiaco. Al suspender el tratamiento, se constató una remisión de la toxicidad testicular inducida por nicorandil al cabo de 4 semanas, lo que indica que los cambios observados son reversibles. Embriotoxicidad y toxicidad peri y postnatal La radioactividad atravesó la placenta en ratas gestantes después de la administración de nicorandil marcado radiactivamente.

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En ratas y conejos se observó embriotoxicidad después de la exposición a nicorandil en dosis tóxicas para la madre. No se encontraron pruebas de teratogenicidad (en ratas y conejos) ni de desarrollo físico o conductual anómalo pre o posnatal (ratas). 6. DATOS FARMACÉUTICOS [Para completar a nivel nacional] 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN [Ver Anexo I - Para completar a nivel nacional] 8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN [Para completar a nivel nacional] 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN [Para completar a nivel nacional] 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO [Para completar a nivel nacional]

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ETIQUETADO

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INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR CAJA EXTERIOR para 10 mg y 20 mg 1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Ikorel y denominaciones asociadas (Ver Anexo I) 10 mg comprimidos Dankor y denominaciones asociadas (Ver Anexo I) 10 mg comprimidos Ikorel y denominaciones asociadas (Ver Anexo I) 20 mg comprimidos Dankor y denominaciones asociadas (Ver Anexo I) 20 mg comprimidos [Ver Anexo I - Para completar a nivel nacional] nicorandil 2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S) Cada comprimido contiene 10 mg de nicorandil. Cada comprimido contiene 20 mg de nicorandil. 3. LISTA DE EXCIPIENTES [Para completar a nivel nacional] 4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE Comprimidos 30 comprimidos 60 comprimidos 5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento. Vía oral. 6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE FUERA

DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños. 7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO Contiene un desecante en cada tira blíster. No tragar el desecante.

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8. FECHA DE CADUCIDAD CAD Usar la tira en un plazo de 30 días tras la apertura. 9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN [Para completar a nivel nacional] 10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO CORRESPONDA) 11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN [Ver Anexo I - Para completar a nivel nacional] 12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN [Para completar a nivel nacional] 13. NÚMERO DE LOTE Lote 14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN [Para completar a nivel nacional] 15. INSTRUCCIONES DE USO 16. INFORMACIÓN EN BRAILLE <Invented name> 10 mg [Para completar a nivel nacional] <Invented name> 20 mg [Para completar a nivel nacional]

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INFORMACIÓN MÍNIMA A INCLUIR EN BLÍSTERS O TIRAS Tira blíster / 10 mg y 20 mg 1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Ikorel y denominaciones asociadas (Ver Anexo I) 10 mg comprimidos Dankor y denominaciones asociadas (Ver Anexo I) 10 mg comprimidos Ikorel y denominaciones asociadas (Ver Anexo I) 20 mg comprimidos Dankor y denominaciones asociadas (Ver Anexo I) 20 mg comprimidos [Ver Anexo I - Para completar a nivel nacional] nicorandil Vía oral 2. NOMBRE DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN [Ver Anexo I - Para completar a nivel nacional] 3. FECHA DE CADUCIDAD CAD Usar la tira en un plazo de 30 días tras la apertura. 4. NÚMERO DE LOTE Lote 5. OTROS No tragar el desecante.

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PROSPECTO

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Prospecto: información para el usuario

Ikorel y denominaciones asociadas (Ver Anexo I) 10 mg comprimidos Dankor y denominaciones asociadas (Ver Anexo I) 10 mg comprimidos Ikorel y denominaciones asociadas (Ver Anexo I) 20 mg comprimidos

Dankor y denominaciones asociadas (Ver Anexo I) 20 mg comprimidos [Ver Anexo I - Para completar a nivel nacional]

nicorandil

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a tomar este medicamento, porque contiene

información importante para usted. - Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo. - Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico. - Este medicamento se le ha recetado solamente a usted, y no debe dárselo a otras personas aunque

tengan los mismos síntomas que usted, ya que puede perjudicarles. - Si experimenta efectos adversos, consulte a su médico o farmacéutico, incluso si se trata de efectos

adversos que no aparecen en este prospecto. Ver sección 4. Contenido del prospecto 1. Qué es <Invented name> y para qué se utiliza 2. Qué necesita saber antes de empezar a tomar <Invented name> 3. Cómo tomar <Invented name> 4. Posibles efectos adversos 5. Conservación de <Invented name> 6. Contenido del envase e información adicional 1. Qué es <Invented name> y para qué se utiliza <Invented name> contiene un sustancia llamada nicorandil, que pertenece a un grupo de medicamentos denominados “activadores de los canales de potasio”. Actúa aumentando el flujo sanguíneo a través de los vasos sanguíneos del corazón. Mejora el suministro de sangre y oxígeno a su músculo cardiaco y reduce su carga de trabajo. <Invented name> se utiliza para prevenir o atenuar los síntomas de esfuerzo dolorosos (angina de pecho) de su enfermedad cardiaca. Se utiliza en pacientes adultos que no toleran o no pueden tomar unos medicamentos para el corazón llamados betabloqueantes y/o antagonistas del calcio. 2. Qué necesita saber antes de empezar a tomar <Invented name> No tome <Invented name>: • si es alérgico a nicorandil o a cualquiera de los demás componentes de este medicamento (incluidos

en la sección 6). • si tiene la presión sanguínea baja (hipotensión). • si tiene problemas del corazón como choque cardiogénico, o disfunción ventricular izquierda con baja

presión de llenado o descompensación cardiaca, o choque. • si está tomando medicamentos para tratar la disfunción eréctil como sildenafilo, tadalafilo o

vardenafilo (inhibidores de la fosfodiesterasa) o medicamentos para tratar la hipertensión pulmonar como riociguat (estimuladores de la guanilato ciclasa). Esto puede afectar gravemente a su presión sanguínea.

• si tiene un volumen sanguíneo reducido. • si tiene una acumulación de líquido en los pulmones (edema pulmonar).

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Advertencias y precauciones Consulte a su médico o farmacéutico antes de empezar a tomar <Invented name>. Interrumpa el tratamiento con nicorandil inmediatamente y consulte a su médico si experimenta cualquiera de los siguientes problemas: • Nicorandil puede provocar lesiones en su tubo digestivo, como úlceras. Esto puede provocar

problemas como sangrado, fístula, perforación o absceso, especialmente si padece enfermedad diverticular (una dolencia digestiva que afecta al intestino grueso).

• Si sus ojos se ponen rojos, le pican o se hinchan. Podría tener lesiones oculares; interrumpa el tratamiento con <Invented name> y póngase en contacto con su médico inmediatamente.

Estos efectos adversos pueden aparecen al principio del tratamiento o más tarde durante el transcurso del mismo. El único tratamiento posible es interrumpir nicorandil. No tome aspirina ni ningún medicamento para la inflamación (corticosteroides). Consulte a su médico o farmacéutico antes de empezar a tomar <Invented name>: • Si tiene la presión sanguínea baja. • Si tiene un nivel bajo de potasio y su médico le ha recetado suplementos de potasio, o si padece

insuficiencia renal o está tomando otros medicamentos que puedan aumentar los niveles de potasio. • Si tiene problemas de corazón como insuficiencia cardiaca. • Si tiene déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. Niños <Invented name> no está recomendado en niños. Toma de <Invented name> con otros medicamentos Comunique a su médico o farmacéutico si está tomando, ha tomado recientemente o podría tener que tomar cualquier otro medicamento. Esto se debe a que <Invented name> puede influir en la forma en la que actúan algunos medicamentos. De la misma forma, otros medicamentos pueden influir en la forma en la que actúa <Invented name>. No tome este medicamento y hable con su médico si está tomando lo siguiente: • Un medicamento para la impotencia como sildenafilo, tadalafilo o vardenafilo. • Medicamentos para tratar la hipertensión pulmonar como riociguat. Comunique a su médico si está tomando alguno de los siguientes: • Medicamentos para tratar la presión sanguínea alta (hipertensión). • Medicamentos para ensanchar los vasos sanguíneos. • Medicamentos que aumentan los niveles de potasio en sangre. • Dapoxetina, un medicamento para tratar la eyaculación precoz. • Medicamentos para la inflamación (corticosteroides, antiinflamatorios no esteroideos como

ibuprofeno). • Medicamentos para tratar la depresión. • Aspirina (ácido acetilsalicílico). Toma de <Invented name> con alcohol Nicorandil puede disminuir su presión sanguínea. Si bebe alcohol mientras está siendo tratado con <Invented name>, su presión sanguínea puede disminuir aún más. Embarazo, lactancia y fertilidad Si está embarazada o en periodo de lactancia, cree que podría estar embarazada o tiene intención de quedarse embarazada, consulte a su médico o farmacéutico antes de utilizar este medicamento. Debe evitar tomar este medicamento mientras esté embarazada. Se desconoce si nicorandil se excreta en la leche materna. No debe amamantar mientras esté tomando este medicamento.

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Conducción y uso de máquinas <Invented name> puede provocar mareo o debilidad. Si sucede esto, no conduzca ni use herramientas o máquinas. 3. Cómo tomar <Invented name> Siga exactamente las instrucciones de administración de este medicamento indicadas por su médico. En caso de duda, consulte de nuevo a su médico o farmacéutico. La dosis recomendada es: - La dosis de inicio habitual es de 10 mg dos veces al día. - Si es particularmente propenso al dolor de cabeza, su médico le puede recetar una dosis más baja, tal

como 5 mg dos veces al día, durante los primeros días (de 2 a 7 días). - Su médico puede aumentar la dosis hasta 20 mg dos veces al día dependiendo de sus necesidades, su

respuesta al tratamiento y su tolerancia al mismo. Tome preferiblemente una dosis por la mañana y una dosis por la noche. Trague el comprimido (vía oral). No extraiga ni separe el comprimido de la tira blíster hasta que lo vaya a tomar. El comprimido de 10 mg se puede partir en dosis iguales. En el comprimido de 20 mg, la ranura sirve únicamente para partir el comprimido si le resulta difícil tragarlo entero. No trague el desecante, que es el comprimido más grande situado en uno de los extremos de cada tira blíster. El desecante se incluye en el envase para proteger los comprimidos de <Invented name> de la humedad. En el blíster se indica claramente qué comprimido es el desecante. Si toma inadvertidamente alguno de estos comprimidos de desecante, no debería perjudicarle, pero debe consultar a su médico inmediatamente. Si toma más <Invented name> del que debe Si toma más comprimidos de los que debe, o si un niño se ha tragado alguno de sus comprimidos, consulte a un médico o acuda de inmediato a un servicio de urgencias hospitalario. Lleve consigo el envase del medicamento. Puede notar un efecto de bajada de la presión sanguínea como mareo o sensación de debilidad. También puede notar que su corazón late de forma irregular y más rápido. Si olvidó tomar <Invented name> Si olvidó tomar una dosis, tómela tan pronto se acuerde, salvo que ya sea casi la hora de tomar la dosis siguiente. No tome una dosis doble para compensar las dosis olvidadas. Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de este medicamento, pregunte a su médico o farmacéutico. 4. Posibles efectos adversos Al igual que todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran. Consulte inmediatamente a su médico si experimenta cualquiera de los siguientes problemas: Nicorandil puede provocar lesiones en su tubo digestivo, como úlceras en la boca, lengua, estómago, intestino (delgado y grueso) y recto. Esto puede provocar problemas tales como sangrado (sangre en las heces o en el vómito), fístula (paso anómalo en forma de tubo de una cavidad corporal a otra o a la piel), perforaciones, absceso y pérdida de peso. Las úlceras pueden aparecer en otras localizaciones, como la piel, el tracto genital y las fosas nasales, o alrededor de un estoma (en aquellas personas con un orificio artificial para la eliminación de desechos como una colostomía o ileostomía).

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Otros efectos adversos: Muy frecuentes (pueden afectar a más de 1 de cada 10 personas) • Dolor de cabeza: ocurre especialmente durante los primeros días de tratamiento. Su médico puede

aumentar progresivamente la dosis para reducir la frecuencia de los dolores de cabeza. Frecuentes (pueden afectar a hasta 1 de cada 10 personas) • Mareo. • Latido del corazón muy rápido, irregular o fuerte (palpitaciones). • Enrojecimiento de la piel. • Náuseas. • Vómitos. • Sensación de debilidad. Poco frecuentes (pueden afectar a hasta 1 de cada 100 personas) • Descenso de la presión sanguínea. Raros (pueden afectar a hasta 1 de cada 1.000 personas) • Erupción cutánea. • Picor. • Dolores musculares no causado por el ejercicio (mialgias). Muy raros (pueden afectar a hasta 1 de cada 10.000 personas) • Niveles elevados de potasio en la sangre (hiperpotasemia). • Ojos rojos, con picazón, hinchados o llorosos (conjuntivitis). • Lesiones oculares. • Lesiones corneales. • Color amarillento de la piel y los ojos, heces de color claro, orina de color oscuro: estos pueden ser

signos de problemas hepáticos. • Hinchazón de la cara, los labios, la boca, la lengua o la garganta que puede causar dificultad para

tragar o para respirar. • Dolor de estómago. No conocida (la frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles) • Visión doble (diplopía). Comunicación de efectos adversos Si experimenta cualquier tipo de efecto adverso, consulte a su médico o farmacéutico, incluso si se trata de posibles efectos adversos que no aparecen en este prospecto. También puede comunicarlos directamente a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V. Mediante la comunicación de efectos adversos usted puede contribuir a proporcionar más información sobre la seguridad de este medicamento. 5. Conservación de <Invented name> Mantener este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños. No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en la caja y en el blíster después de CAD. La fecha de caducidad es el último día del mes que se indica. [Para completar a nivel nacional]

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Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico cómo deshacerse de los envases y de los medicamentos que ya no necesita. De esta forma, ayudará a proteger el medio ambiente. 6. Contenido del envase e información adicional [Para completar a nivel nacional] Titular de la autorización de comercialización y responsable de la fabricación [Ver Anexo I - Para completar a nivel nacional] <Este medicamento está autorizado en los estados miembros del Espacio Económico Europeo con los siguientes nombres:> [Ver Anexo I - Para completar a nivel nacional] Fecha de la última revisión de este prospecto: [Para completar a nivel nacional] Otras fuentes de información La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de {nombre del estado miembro/Agencia}.

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