anemias - smiba.org.ar · bmp hepcidina hjvs . absorción duodenal del hierro captación del hierro...
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Anemias
Dr. Gustavo Chiappe
Sistema Eritroide: Eritron - Tejido eritropoyético - Localización: - embrión: saco vitelino, alantoides - feto: hígado - adulto: médula ósea - Composición médula ósea eritroide. Células: - Madre: - totipotenciales - pluripotenciales (eritroide - megacariocítica) - Progenitoras: - BFU-E 14-21 días >500 cél MO-SP (cultivo) - CFU-E 7 días 8-49 cél MO - Precursoras: - Proeritroblastos (microscopía) - Eritroblastos (Basóf., PCF, Ortocrom.) - Reticulocitos - Eritrocitos = hematíes - Masa eritroide circulante (VGT)
VGT = VST x Hto Médula Osea Eritroide 2000 ml = 5000 ml x 40 %
17 ml GR 10 11 GR 2.5 g Hb
17 ml
O2 Epo
Eritrón
120 días
Previene apoptosis BFU-E CFU-E
Célula sensora
intersticial peritubular
Aporte O2 a los tejidos
PreguntaNº1¿Cuálesladefiniciónteóricamentemásprecisadeanemia?
A. Disminucióndelnúmerodeeritrocitosenlasangre.
B. Disminucióndelhematocritoodelahemoglobina.
C. Disminucióndelvolumenglobulartotal.
D. Disminucióndelaportedeoxígenoalostejidos.
A. B. C. D.
5%9%
18%
68%
Función sistema eritroide: transportar O2 a los tejidos
Anemia (insuficiencia eritroide) Definiciones: 1) incapacidad de transportar O2 a los tejidos
para satisfacer sus requerimientos 2) Hb por debajo de valores normales
para edad y sexo Limitaciones de la segunda definición: - Hb: concentración de Hb en plasma
concentración vs. dilución - Hb: funcional y no funcional
metaHb, carboxiHb, Hb afinidad alterada - Disponibilidad de O2: altura, EPOC - Requerimientos variables: hipotiroidismo
Sistema eritroide: patología - Anemia: - Incapacidad de transportar O2 en cantidad suficiente a los tejidos - Hb < límite inferior para edad y sexo - Poliglobulia: - VGT > límite superior para edad y sexo - Hto > límite superior para edad y sexo - Cianosis: - deoxiHb > 5 g/dl Seudocianosis: - metaHb > 1.5 g/dl - sulfoHb > 0.5 g/dl - carboxiHb
< Anemias > Hiporregenerativas Hiper Defecto Defecto maduración regenerativas proliferativo nuclear citoplasmático -Déficit Epo Defecto Defecto -Hiperhemólisis - IRC duplicación ADN síntesis Hb -corpuscular - APC (megaloblásticas) (hipocrómicas) - Hb -Defecto MOE -def. pirimidinas -ferropenia - membrana - aplasia (B12-folatos) -talasemias - enzimas - fibrosis -def. purinas -anemia -extracorpusc - reemplazo -def.ribonuc.red. sideroblástic. -Pérdida aguda normocítica macrocíticas microcíticas reticulocitos é
Epo O2
MOE VGT
Semiología
Sistema eritroide: semiología - Interrogatorio
- síntomas (astenia, disnea) - evolución de la anemia
reciente vs. de larga data constante vs. intermitente
- causas etiopatogénicas y concomitancias
- Examen físico Inspección
conjuntivas, esclerótica, faneras Palpación
bazo, hígado, ganglios
- Exámenes complementarios ...
Exámenes complementarios - Hemograma + plaquetas
+ reticulocitos - Perfil de Fe - ferremia
- capacidad de transporte - ferritina sérica
- Creatinina - Hepatograma (bilirrubina) + LDH - Fe: - PEL (protoporfirina eritrocitaria libre)
- sTfR (receptor soluble de transferrina) - hepcidina
- B12, folatos - Eritropoyetina - Haptoglobina - Medulograma - Estudios específicos ...
Hemograma • Valores e índices hematimétricos 16 ± 2 g/dl 14 ± 2 g/dl Hb 34 ± 2 g/dl CHCM HCM 29 ± 2 pg 47 ± 5 % Hto GR 5.4 ± .7 x 1012/l 42 ± 5 % VCM 4.8 ± .7 x 1012/l 88 ± 8 fl - Recuento y fórmula leucocitaria - Recuento de plaquetas - Morfología (hematíes, leucocitos, plaquetas)
A normal B Rouleaux = ↑ prot. C Aglutinación = Ac. D Policromatofilia E Punteado basófilo
F Hipocromía x AF G Macroovalocitos H Microesferocitos I Ovalocitos J Esquistocitos x quem
K Eritroblasto L Howell-Jolly M Pappenheimer N Anillo de Cabot O Plassmodium
P Esquistocitos x MAT
Q Dacriocitos R Equinocitos (burr cell)
S Acantocitos (spur cell)
T Cél. mordida (G6PD)
U Drepanocito (S/S) V Cristal Hb C W Dianocito X Hb en polos (S/C) Y Cuerpos de Heinz
Reticulocitosis. Causas - é actividad eritropoyética medular
≡ suficiencia medular - é por liberación precoz
+ policromatofilia + eritroblastos ≡ médula ósea ocupada - fibrosis - neoplasia
Recuento reticulocitos = suficiencia medular
1) Calcular valor absoluto 1.5 % de 4.000.000 = 60.000 / mm3
2) Descontar reticulocitosis x liberación precoz
Dividir x 1 = 60.000 / mm3 2 = 30.000 / mm3 PCF 3 = 20.000 / mm3 PCF + EB
3) Confrontar resultado con valor esperable
20 - Hb = valor esperable (x 10.000) 20 - 14 = 60.000 / mm3
20 - 10 = 100.000 / mm3
Metabolismo del hierro
Tran
spor
te
3
mg
1000 mg
2000 mg 1 mg Fe/ml GR
500 mg Mioglobina Citocromos Etc.
Hb
Depósitos
Total = 3000 – 4000 mg (RN = 250 mg)
Absorción
Pérdidas (0.5 – 4 mg/día)
1 – 2 mg/día
Hierro: Metabolismo cerrado
Fe: captación e incorporación enteral Fe+++ Fe ++
Fe++ Fe +++
Fe++
Hep
Dcy
tb
DM
T-1
Hef
Fp
Tf
Hem
HO-1
HC
P-1
Ferritina
TfR Transferrina
Ferritina
DMT-1
Fe++
Incorporación celular de hierro
Fe: metabolismo a nivel SRE
Fe++ Fe +++
Fe++
Hep
Fp
Tf
HO-1
CO biliverdina
Cp
Hb GR
Ferritina
Hemosiderina
TfR-1 Transferrina
Ferri tina
DMT-1
Fe++
El hierro en el hepatocito
TfR-2
Fe++ Fe +++ Tf Cp
Fp
HFE
HJV
BM
P-R
BMP
Hepcidina
HJVs
Absorción duodenal del hierro Captación del hierro de los alimentos depende de: 1) Cantidad de hierro en los alimentos 2) Biodisponibilidad del hierro 3) Interacción con otros componentes de la dieta Incorporación del hierro al organismo depende de: - Regulación por eje hepcidina - ferroportina
Absorción:
Captación +
Incorporación
1) Cantidad de hierro en los alimentos 1000 calorías = 6 mg Fe 2500 calorías = 15 mg Fe 3500 calorías = 21 mg Fe Vida sedentaria: < ingesta de calorías < ingesta de hierro = requerimiento de Fe
2) Biodisponibilidad del hierro Leche materna 50 % Carne vacuna 22 % Hígado 15 % Pescado 12% Leche de vaca 10 % Soja 5 % Espinaca 2 % Promedio 10 %
Fe ingerido: 15 mg 21 mg Fe absorbido: 1.5 mg 2.1 mg
3) Interacción con otros componentes de la dieta (hierro no hemínico) - Inhibidores
• fitatos: harinas, vegetales, salvado • oxalatos: té • tanino: té, café • fosfatos: yema, salvado • fibras • antiácidos
- Favorecedores • vitamina C • tejido animal
Regulación del metabolismo del hierro - A nivel orgánico (sistémico)
hepatocito (hepcidina) - Fe ê sérico y en depósitos - velocidad de eritropoyesis + inflamación
- A nivel celular (local de cada célula)
mitocondria (frataxina)
Eritrocitos
Alimentos
enterocito
hepatocito
macrófago
Fe
Fe
Fe
Fp
Fp
Fp Transferrina
Hf
Cp
Cp
Hpc
Hpc
Hpc
F e r r e m i a
Ferremia: - ferroportina propone - hepcidina dispone
BMP6
Transferrina Transferrina Fe Fe Fe Fe
Membrana celular
HJV
HFE HFE
TfR 1
TfR 2 TfR 2
Matriptasa 2
Hepcidina
R-SMAD
SMAD4
Alk3
iSMADs
Ubiquitina
Smurf1
Hepatocito
HJV
P P
STAT3 ◄ IL6 ◄ Inflamación eritroferrona ◄ Eritropoyesis inefectiva + -
Hierro sérico - hepático
I II
?
Requerimientos diarios de hierro - hombre 1 mg - mujer 2 mg - embarazo 4 mg x 270 días = 1080 mg - lactancia 2 mg - adolescente 2 mg
Embarazo: requerimiento de hierro Basal (1 mg x 270 días)= 270 mg Feto(300 mg)+placenta(100 mg)= 400 mg= 400 mg ➘ Aumento VGT (1mg Fe/ml GR)= 400 mg= 200 mg ➘ 1070 mg / 270 días= = 4 mg/día
Trimestre: 1 2 3
Requerimiento de Fe 1 4 7 mg/día
Biodisponibilidad 10 20 30 %
Aporte (2500 Cal=15 mg Fe) 1.5 3 4.5 mg/día
Perfil de hierro Ferremia (hierro en sangre) /
Transferrina Capacidad de transporte 1 mg de transferrina transporta 1.27 ug de Fe
(avidez del organismo por el hierro) = % de saturación de Tf
Ferritina (hierro en depósitos) (reactante de fase aguda)
Apo Tf 50 % Tf monoférrica 40 % Tf diférrica 10 %
Ferremia / capacidad transporte = % saturación (transferrina x 1.27)
6 pasajeros ferremia 90 µg/dL 10 butacas dobles transferrina 240 mg % 20 cap. pasajeros cap. transporte 300 µg/dL 30 % ocupación % saturación 30 %
Ferritina sérica (proteína vagabunda)
V.N.: 20 - 400 µg/L 10 - 200 µg/L
- ¿De dónde viene? - ¿Adónde va? - ¿Para qué sirve? - ¿Qué función cumple?
¿Secuestro NTBI? ≡ Tf + Fe+++ ¿Desprenderse de Fe tisular? ≡ Fp ¿Aporte Fe eritroblastos? ¿oligodendrocitos? ¿Función inmunológica? ¿Señalización?
Hipoferritinemia - deficiencia de hierro - deficiencia de ácido ascórbico Hiperferritinemia - por sobrecarga de hierro: % sat Tf, RNM - primaria - síndrome hemocromatósico - síndrome ferroportínico - aceruloplasminemia - hipo-atransferrinemia: - secundaria - sin sobrecarga de hierro - por citolisis (predominio de Ft no glicosilada) - por inflamación (predominio de Ft glicosilada): - infección, autoinmunidad, neoplasia, nefropatía - hepatopatía (alcohólica, metabólica, viral) DIOS - genética: con/sin cataratas (100 % glicosilada)
Receptor soluble de transferrina Normal é eritropoyesis Ferropenia
Epo predictible según hematocrito Epo (mU/l) 10000 1000 100 10 1 20 40 60 Hto(%) Anemia Síntesis - Consumo = [Epo ] sérica (riñón) (MOE) IRC - APC ê + < predictible AAS - AEP - SMD é - > predictible AF - AM - AH é + predictible
IRC APC
AAS – AEP SMD
PreguntaNº2¿EnquéJpodeanemiaestámásindicadounestudiodemédulaósea(punciónobiopsia)? A. AnemiamicrocíJcaB. AnemiamacrocíJcaC. AnemiahiporregeneraJvaD. AnemiahiperregeneraJva
A. B. C. D.
2%13%
82%
3%
Punción Biopsia
Piel Cel.Subc.
Cortical Medular
Medulograma - Técnicas Punción aspirativa (esternón o espina ilíaca):
• estudio citológico • cultivos • inmunomarcación • estudio citogenético
Biopsia ósea (espina ilíaca): • estudio citológico (impronta) • estudio histológico
Medulograma: estudio citológico - Apreciación cuantitativa
Cantidad de grumos Celularidad. Megacariocitos “Fórmula” medular (series M-E-L-P)
Relación M-E - Características morfológicas %
Serie mieloide: sectores - proliferativo 60 - madurativo - de reserva
Serie eritroide: sincronismo madurativo 30 Serie linfoide 8 Serie plasmática 5
- Coloración de Perls
Medulograma: reacción de Perls Ferricianuro de K + ClH 2%
Hemosiderina Sideroblastos (grumos) . .
.
++ / +++ 40-60 % 1-3 gr Normal
- - A. ferropénica
+++ / ++++ - APC
++++ 40-60 % 1-3 gr Sobrecarga Fe
++++ SB en anillo A. sideroblástica
Anemias con VCM-HCM disminuído (Microcíticas)
- Anemias hipocrómicas (defecto síntesis Hb)
- anemia ferropénica - sindromes talasémicos - anemia sideroblástica (cong)
- Anemias con esquistocitos
Anemias con VCM-HCM aumentado (Macrocíticas) - Megaloblásticas (x defecto duplicación ADN)
- síntesis pirimidinas (B12 - folatos) (AZT) - síntesis purinas (6MP) - ribonucleótido reductasa (HU)
- No megaloblásticas - reticulocitosis - esplenectomía (Howell Jolly) - hepatopatía - etilismo - hipotiroidismo - embarazo - neonato - AA - AEP - SMD - LA
Anemias con reticulocitos disminuídos (Hiporregenerativas) - por déficit eritropoyetina
- insuficiencia renal crónica - anemia de los procesos crónicos
- por defecto médula ósea eritroide - anemia aplásica - aplasia eritroide pura - (mielofibrosis metaplasia mieloide) - (reemplazo médula ósea) - (HPN)
Anemias con reticulocitos aumentados - por expansión médula ósea eritroide
- anemias hiperregenerativas - por pérdida aguda - por hiperhemólisis - causa corpuscular - hemoglobinopatía - membranopatía - enzimopatía - causa extracorpuscular - autoinmune - pico reticulocitario
- por liberación precoz (policromatofilia)
CH3 (+ Fe + B12 - CH2OH)
Anemias carenciales
= carencias
Carencias Ferropenia Cobalaminopenia Folatopenia
- - - - - - Anemia (+/-) (tardía)
“Anemias carenciales”
Ferropenia
Ferropenia: interrogatorio - Sintomatología - astenia - grado de ferropenia
- tiempo de evolución - faneras: uñas, cabello - pica - Balance negativo (= etiología)
PreguntaNº3Pacientede40añosconanemia.¿Cuáldelossiguientesparámetrosdelaboratorioeselmásorientadorparadescartarcomponenteferropénico?
A. FerremiaaltaB. TransferrinabajaC. FerriJnemiaaltaD. VCMnormal
A. B. C. D.
31%
23%25%
21%
Ferropenia: exámenes complementarios
- Hb â ââ - VCM â ââ - Ferremia â hierro sérico - Cap. transp. á avidez del organismo x Fe - % saturac. â Fe x 100 / Cap. transporte - Ferritina â hierro depósito - PEL á Protoporfirina eritrocitaria - TfR soluble á Receptor transferrina - Hemosiderina (-) - Sideroblastos (-) - Prueba terapéutica (+): patrón oro
Morfología
- - - - - -
14
12
10
8
6
50 70 90 fL VCM
β-tal
N Hb
g/dL
Anemia ferropénica: relación Hb - VCM
tratamiento
instalación rápida
Fe Cap.tr. % sat.
6 / 20 = 30 % Normal
AF
Anemia procesos crónicos
Sobrecarga hierro
N
N
• Ferropenia: grados de severidad
Clase 10 de julio
Ferropenia: grados de severidad - Ferropenia relativa - Ferropenia latente - Ferritina ↓ - Hemosiderina ↓ o negativa - Eritropoyesis ferropénica - ↓ % de saturación - ↑ PEL - Sideroblastos negativos - Anemia ferropénica - ↓ Hemoglobina
Diagnóstico
sintomático patogénico etiológico Anemia ferropénica por ………
Causa del balance (-)
Ferropenia: diagnóstico etiológico - Ingesta escasa de hierro hemínico - Mujer vegetariana - Paciente desnutrido - Prematuro. No lactancia - Requerimientos excesivos - Embarazos seguidos - Pérdidas excesivas - Hipermenorrea - Gastritis (AAS). Ca colon. Hemorroides - Hematuria / Hemoglobinuria (HPN) - Epistaxis (Rendu Osler) - Donación frecuente de sangre - Malabsorción - Enf. celíaca, gastritis atrófica, H. Pylorii
Ferropenia: tratamiento Corregir balance: (-) è (+) - Mejorar aporte - Alimentos: hierro hemínico - Medicamentos: - Hierro oral - “ IM - “ EV - Disminuir / eliminar pérdidas
Anemia ferropénica: tratamiento con hierro - oral = sales ferrosas: 60 mg Fe elemental
1-2 x día, lejos de las comidas con jugo cítrico - IM = hierro dextran 5 %: 100 mg Fe elemental
1-3 veces por semana IM profundo - EV = hierro sacarato: 100 mg Fe elemental
1-2 ampollas 5 ml disueltas en 100-200 ml a pasar a 40 gotas/minuto
hierro carboximaltosa: 500 mg Fe elemental 1-2 ampollas 10 ml disueltas en 250 ml a pasar en no menos de 15 minutos (dosis total: 500 mg/20 Kg peso)
Tratamiento anemia ferropénica Evolución respuesta Pocos días mejoría sintomática 6 – 8 días pico reticulocitario
+ PCF + á RDW 1 – 2 meses histograma binodal
+ doble población 3 – 4 semanas á Hb 3 – 4 meses á VCM Corrección total de valores e índices
Anemia ferropénica: respuesta al hierro parenteral
Día 0 (13 octubre) Hb 4.9 g/dL Hto 18.4 % GR 2.93 x 106/µL VCM 62.8 fL RDW 17.6 %
Día + 33 (15 noviembre) Hb 10.1 g/dL Hto 34.3 % GR 4.35 x 106/µL VCM 78.9 fL RDW 30.2 %
Sin tratamiento Hb: 6.2 g/dL VCM: 63.9 fL RDW: 16.2 %
2 meses de tratamiento Hb: 11.5 g/dL VCM: 74.4 fL RDW: 26.9 %
3 semanas de tratamiento Hb: 9.1 g/dL VCM: 75.1 fL RDW: 29.1 %
Ferropenia: tratamiento
- Duración tratamiento
- corregir valores e índices hematimétricos
- llenar depósitos
- Tratamiento “crónico”
- Normalización parcial de valores e índices
- - - - - -
14
12
10
8
6
50 70 90 fL VCM
β-tal
N Hb g/dL
Anemia ferropénica: relación Hb – VCM Respuesta al tratamiento con hierro
Respuesta normal
Reposición insuficiente
NO cumplim. absorción
Respuesta al Fe oral Hb (G/dL) VCM (fL) Inicial 7.0 60 Hierro x 1 mes 10.5 65 Hierro x 3 meses 13.5 82 Respuesta óptima Hierro x 1 mes 10.5 65 Hierro x 3 meses 11.0 65 Beta-talasemia Hierro x 1 mes 7.5 65 Hierro x 3 meses 8.0 82 Reposición insuficiente Hierro x 1 mes 7.5 65 Hierro x 3 meses 7.5 65 Mal cumplimiento o malabsorción
PreguntaNº4PacientevarónconHb:12g/dL,VCM:78fL,ferremiabaja,transferrinabaja,%saturacióntransferrinanormal,ferriJnemiaaumentada.EldiagnósJcomásprobablees:
A. AnemiaferropénicaB. Anemiadelosprocesos
crónicosC. SobrecargadehierroD. Talasemiamenor
A. B. C. D.
0% 0%0%0%
30 Contador de
contestaciones
Anemia de los
procesos crónicos
Anemia de los procesos crónicos Anemia leve (moderada) hiporregenerativa normocítica, normocrómica que se instala en presencia de patologías: - autoinmunes (AR) 6 % - infeciosas (SIDA) 35 % INFLAMACIÓN - neoplásicas 19 %
1ª en frecuencia en pacientes internados 2º en frecuencia en el mundo (1ª: AF)
Anemia de los procesos crónicos Patogenia - Hipoproliferación eritroide rHuEpo - secreción inadecuada de Epo - menor respuesta medular a la Epo
- Eritropoyesis hierrorrestricta Fe EV - síntesis aumentada de hepcidina - síntesis aumentada de ferritina - liberación de lactoferrina
- Hiperhemólisis leve +/-
Anemia de los procesos crónicos Inflamación Macrófago activado IL-1 FNTα O2 Linfocito T Fibroblasto Epo γ-Ifn β-Ifn CFU-E
Anemia de los procesos crónicos Aumento de síntesis de hepcidina
GR
Alimentos
enterocito
hepatocito
macrófago
Fe
Fe
Fe
Fp
Fp
Fp Tf
Hf
Cp
Cp
Hepcidina IL-1 IL-6
Anemia de los procesos crónicos
2 pilares fisiopatológicos freno de la secuestro eritropoyesis de hierro
1 pilar diagnóstico secuestro de hierro
¿Siempre están presentes los dos pilares?
Anemia de los procesos crónicos Diagnóstico
Eritropoyesis Reservas de Fe hierro-restricta normales Ferremia baja Cap.transporte ê
% sat. normal
Ferritina ⊥ é
PEL é sTfR normal o ê
Sideroblastos MO ê Hemosiderina MO ⊥ é
Diagnóstico diferencial AF APC
Astenia +++ -- Hb ê - êêê ê VCM-HCM ê - êêê N Fe ê - êêê ê Tf é ê % sat êêê N Ft ê é HS -- é SB -- -- Hpc ê é
AF vs APC: Observaciones diagnósticas - VCM bajo sin evidencia de talasemia y con perfil de hierro dudoso es muy sugestivo de ferropenia y amerita prueba terapéutica con hierro.
- La ferremia es un estudio con mayor margen de error que la transferrina.
- Hipertransferrinemia es muy sugestiva de ferropenia - Hipotransferrinemia es muy sugestiva de APC.
- Ferremia muy disminuída con transferrina disminuída es más sugestiva de hiperhepcidinemia que de ferropenia.
- ¡¡¡Hiposideremia (dato semiológico) NO es sinónimo de ferropenia (enfermedad carencial)!!!
Eritropoyesis hierro-restricta - Adquirida: - ferropenia - absoluta - falta de aporte
- ↑ pérdidas - ↑ requerimientos - malabsorción - relativa: rHuEpo
- secuestro - ↑ Hpc - APC - adenomas hepáticos - ↓ Cp - deficiencia de cobre
- Congénita: - mutaciones DMT1 - deficiencia de hem oxigenasa - enfermedad por ferroportina - IRIDA (↑ hepcidina) - hipotransferrinemia - aceruloplasminemia - mutaciones ALAS2 Blood 2010-116-4754
Anemia de los procesos crónicos Tratamiento
- De la patología de base - Específico: - ninguno
- ¿hierro EV? - ¿Epo? - ¿transfusión de GR?
PreguntaNº5Pacientevarónde55añosconferremiaycapacidaddetransportenormales,hiperferriJnemiade2500ug/L.EldiagnósJcomásprobablees:
A. EsteatosishepáJcaB. HemocromatosishereditariaC. Otrasformasdesobrecargadehierro
primariaD. Sobrecargadehierrosecundaria
A. B. C. D.
0% 0%0%0%
30 Contador de
contestaciones
Sobrecarga de hierro
- Síndrome hemocromatósico - exceso de ferroportina - por deficiencia de hepcidina HH por HFE - TfR - BMP6 - HJV - HAMP - HNN - por resistencia a la hepcidina HH por ferroportina (ganancia función) - % sat Tf ± 100 % à á ferritina - depósito de hierro en parénquimas - enterocitos y macrófagos (Kupffer) vacíos de Fe - RNM: hígado negro, bazo blanco
- Síndrome ferroportínico - deficiencia de ferroportina (pérdida función) - áá ferritina - ferremia baja - hierro retenido en macrófagos (y enterocitos) - sobrecarga parenquimatosa tardía - RNM: hígado gris, bazo negro
A 50-year-old male with HFE hemochromatosis
before and after phlebotomy, respectively. Before the treatment (SF,
1120 ng/mL; LIC, 350 mol/g of dry weight), MRI
reveals a massive iron overload in the liver with
an iron-poor spleen.
A 49-year-old female with ferroportin disease
(SF, 1789 ng/mL; LIC, 240 mol/g
of dry weight). Massive iron deposits are
evident in the liver and in the spleen and spine.
A 53-year-old male with ferroportin disease after phlebotomy (SF, 90 ng/mL; LIC, 30 mol/g of dry weight). SF has normalized, but iron accumulation is still detectable in the spleen and spine (arrow)
A female (age 32) with HJV-related
hemochromatosis (LIC, 260 mol/g of dry weight).
The MRI pattern resembles that of HFE
hemochromatosis.
A 35-year-old woman with B-thalassemia (LIC, 150 mol/g of dry weight). The MRI iron signals are increased in both the liver and spleen-spine, but those of the latter region are much higher than those of the liver, reflecting a posttransfusion iron overload predominantly involving the macrophage compartment.
The hepatic signal intensity is reduced after iron removal (SF, 65 ng/mL; LIC, 35 mol/g of dry weight).
MRI scans from patients with hemochromatosis and other iron-loading disorders
Hemocromatosis hereditaria HFE
Estadios: progresión lenta - baja penetrancia
0 predisposición genética 0 HFE
1 hemocromatosis latente 1 é % sat 2 é Ft
2 hemocromatosis clínica 3 síntomas 4 daño orgánico
100 penetrancia bioquímica
50 penetrancia clínica
25
años
a
ños
PreguntaNº6MujerdeascendenciamediterráneaconHb:8g/dL,VCM:65fL,ferremiabaja,transferrinaaumentada,%desaturaciónbajo,ferriJnabaja,punteadobasófiloenelfroJsdesangre.EldiagnósJcomásseguroes:
A. TalasemiamenorB. ComponenteferropénicoC. SaturnismoD. Talasemiamenor+componente
ferropénico
A. B. C. D.
0% 0%0%0%
30 Contadordecontestaciones
Talasemias
α β
α β
Talasemia Defecto delecional / puntual en un gen de globina que determina la síntesis - disminuida + (normal)
- ausente 0 de cadenas de globina por parte de dicho gen.
α 1 α 2 ζ
ε Aγ Gγ δ β
A A2 F Gower I II
Portland
Bart´s H
11 p 15.5
146 AA
16 p 13.3
141 AA
β-talasemia - Fenotipos Talasemia menor (1 gen alterado) - Anemia leve o ausente - Asintomático. NO requerimiento transfusional Talasemia intermedia (1-2 genes alterados) - Hb > 7.5 g/dl. Presentación después de los 2 años - Requerimiento transfusional ocasional
Talasemia mayor (2 genes alterados) - Hb < 7.5 g/dl. Presentación antes de los 2 años - Requerimiento transfusional regular
Beta - talasemia: herencia Talasemia menor
Talasemia mayor
Talasemia menor
Talasemia menor
T
T T
T T
T T T T
Talasemia mayor Eritropoyesis Anemia inefectiva severa é absorción Fe Transfusiones Sobrecarga Fe TMO Quelación Fe Régimen SC DFO hiper oral DFP-DFX transfusión Ft<1000µg/L Hb: 9-11g/dL
Talasemia menor - Diagnóstico - Anemia leve Hb ê asintomática - VCM êêê no atribuíble a ferropenia - Hipocromía, microcitosis, ovalocitos, PB - Electroforesis de Hb: - Hb A2 > 3.5 %
- Hb Lepore - Hb Fetal normal - Igual cuadro en 50 % de padres hermanos hijos
Talasemia menor Tratamiento - Ninguno. Actividad física normal - Ácido fólico sólo en caso de:
- embarazo - cuadros infecciosos severos - intervenciones quirúrgicas
- No tomar hierro salvo: - demostración fehaciente de falta de hierro - embarazo (±)
Talasemias: su importancia 1) Diagnóstico diferencial con otras
anemias microcíticas: - ferropénica - sideroblástica hereditaria
2) Prevención talasemia mayor:
- detección portadores - sospecha VCM !!! - confirmación - consejo genético (¡cónyuge!) - diagnóstico - prenatal - preimplante
PreguntaNº7¿CuáldelossiguientesdatosesmássugesJvodequeunpacienteJenecomponentemegaloblásJco?
A. Hipersegmentacióndelosneutrófilos
B. MacrocitosisC. HipocobalaminemiaD. Hipogranularidaddelos
neutrófilosA. B. C. D.
0% 0%0%0%
30 Contador de
contestaciones
Anemia megaloblástica
Cobalamina Estructura
X : - OH hidroxo - CN ciano - CH3 metil - 5’ dioxi 5’ adenosil
Cobamida
5,6-dimetil benzimidazol
anillos pirrólicos A - B - C - D R : - acetamida - CH2 - CONH2 a c g R´: - propionamida - CH2 - CH2 - CONH2 b d e f
A
B
C
D
a
c
g
b d
e
f
Vitamina B12 Cobalamina + - ≠ grados de reducción
- Cbl + III - Cbl ++ II - Cbl +++ I
- ≠ residuos - ciano - hidroxi - adenosil - metil
Formas: farmacológicas metabólicamente activas
Ácido fólico: ácido pteroil glutámico
Folatos Ácido pteroilglutámico + - ≠ grado de reducción
- tetrahidro - dihidro - oxidado (ácido fólico)
- ≠ residuos monocarbonados (THF) - metil -CH3 necesario para ingreso celular - metilen =CH2 necesario para síntesis dTMP - metenil ≡CH - formil -CHO - forminin -CH=NH (ácido folínico)
- ≠ número residuos poliglutamato (tri - hepta)
Mm CoA S CoA
HomoCys Metionina
Folatos B12
5m THF
5f THF
5-10mn THF
5-10ml THF THF
DHF
F 10f THF
5fn THF
-CH3 mB12
dUMP dTMP =CH2
-CHO
-CH=NH
=NH
ê adB12
ox
red
ox
red
2 8
5mnTHF-R
Proteína + + B12 Anlg
Poli gluta matos
R1 + + B12 Anlg
Mono gluta matos
FI B12
Holo TC (II)
PT 5m
THF
Saliva R1
Estómago Pepsina ClH
FI Duodeno Proteasas
Yeyuno Conjugasas
Ileon
B12 Folatos Requerimientos diarios (µg) 1 - 3 200 Depósitos (mg) 3 - 5 8 - 20
x 1000 x 100 (3 años) (3 meses)
NEJM 4/8/05 Anemia megaloblástica
Macrocitosis - Causas - Megaloblastosis: defecto duplicación ADN - x deficiencia folatos - B12 - x medicamentos, defectos metabólicos - SMD (hipogranularidad) - AA - AEP - reticulocitosis - AH - A x pérdida aguda
- pico reticulocitario - alcohol - hepatopatía - hipotiroidismo - embarazo (VCM: 84 - 100 fl) - macrocitosis neonatal - Esplenectomía (Howell Jolly – acantocitos) - (crioaglutininas)
Anemias megaloblásticas: diagnóstico - Sospecha: - anemia importante bien tolerada
- VCM ↑ + pancitopenia - Megalocitosis SP y MO: eritropoyesis inefectiva
é LDH - bilirrubina - Hipersegmentación 1 2 3 4 5 6
> 0 % > 5 % > 80 % - Atrofia mucosas (± ferropenia) - Neuropatía (cobalaminopenia) - cordón posterior: apalestesia, anestereoataxia - cordón lateral: espasticidad, Babinski - neurona periférica: parestesias, hipotonía - Confirmación: prueba terapéutica: - B12 oral - IM - ¿Dosajes B12, holoTC, folatos? - folatos
Exámenes complementarios B12 Folatos B12 sérica ê N (Folato sérico) (Né) (ê) Folato intracelular ê ê Homocisteína (m B12) é é Ácido metilmalónico (ad B12) é N Supresión deoxi-uridina (-) (-) Prueba terapéutica - B12 oral (separación proteínas) (+) - B12 parenteral (f. intrínseco) (+) - folatos (+)
Anemias megaloblásticas Pruebas de absorción de B12 - Anticuerpos anti - célula parietal
- factor intrínseco (bloqueantes) - Gastrina sérica - VEDA con biopsia - Test de Schilling - B12 libre ± factor intrínseco - B12 unida a alimentos 0.5 µg Co58 B12 oral depósitos (1mg B12 IM) absorción orina 24 hs: > 8 % Heces
Anemias megaloblásticas Prueba terapéutica - B12 1 - 2 µg/día - Folatos 100 - 200 µg/día 2 días - desaparición megaloblastosis médula ósea - disminución ferremia al 50 % 7 días - pico reticulocitario 14 días - disminución VCM en 5 fl - corrección plaquetopenia - corrección neutropenia 21 días - corrección anemia - desaparición hipersegmentación
Causas de cobalaminopenia - Deficiencia alimenticia (vegetarianos) - Competición biológica - Diphyllobothrium latum - Crecimiento bacteriano intestinal - Deficiencia pepsina y ClH - Deficiencia factor intrínseco - Malabsorción - Imerslund - Inducida por drogas - Alteraciones metabólicas - congénitas - Proteínas transportadoras - Metil malonil CoA mutasa adenosil Cbl A B - Deficit C D F 5-metil Cbl E G - por drogas: óxido nitroso
Causas de folatopenia - Deficiencia alimentaria (alcoholismo) - Malabsorción - gluten - esprue tropical - inducida por drogas: - difenilhidantoína - sulfasalazina - déficit conjugasa - Alteraciones metabólicas - congénitas: dihidrofolato reductasa - por drogas: MTX, TMP, pirimetamina - Aumento requerimientos: - anemias hemolíticas - neoplasias - embarazo - hipertiroidismo - dermopatías exfoliativas
Anemias hiporregenerativas
Anemia aplásica Pancitopenia con médula ósea hipocelular ê ê AAS: Ret < 10000/mm3 celularidad GB < 500/mm3 (<200 /mm3) MO < 20% Plaq < 20000/mm3 Descartar: - leucemia aguda (aleucémica) - sindrome mielodisplásico - mielofibrosis - metástasis médula ósea - hemoglobinuria paroxística nocturna - anemia de Fanconi
Mielofibrosis - metaplasia mieloide Fibrosis ◄ Sospecha ►Mielopoyesis
medular extramedular Pancitopenia Esplenomegalia (Hepatomegalia) Cuadro leucoeritroblástico Dacriocitos Confirmación Biopsia ósea (citología o I retic + histología II retic +++ colág + esplénica III retic +++ colág +++ o hepática)
PreguntaNº8Pacienteconanemia,hiperbilirrubinemiaindirectayaumentodelaLDH.EldiagnósJcomenosprobablees:
A. AnemiahemolíJcaautoinmune
B. TalasemiamayorC. Esferocitosis
hereditariaD. Anemiaaplásica
A. B. C. D.
0% 0%0%0%
30 Contador de
contestaciones
Anemias hiperhemolíticas
Hiperhemólisis Vida media eritrocitaria acortada por lisis prematura de hematíes aún no senescentes é LDH, bilirrubina indirecta, reticulocitos
- compensada = sin anemia - no compensada = anemia leve o severa
- intramedular = eritropoyesis inefectiva - periférica = hiperhemólisis
- extravascular (macrófagos) - intravascular (lisis por complemento)
ê Haptoglobina, Hburia y hemosiderinuria +
Anemias hemolíticas: 1) Hereditarias - Hemoglobinopatías - Hemoglobinopatías estructurales - Anemia drepanocítica - Hemoglobinas inestables - Sindromes talasémicos - Enzimopatías - Anemia hemolítica crónica no esferocítica - Anemia hemolítica por stress oxidante - Membranopatías - Esferocitosis hereditaria - Eliptocitosis hereditaria - común - esferocítica - estomatocítica
Anemias hemolíticas: 2) Adquiridas a) No Inmunes - Con esquistocitos - cardiopatías, valvulopatías - microangiopatía trombótica: - PTT - SUH - de la marcha - Hemoglobinuria paroxística nocturna - Agentes infecciosos (Plasmodium) - Agentes físicos (temperatura) - Agentes químicos (venenos)
Anemias hemolíticas: 2) Adquiridas b) Inmunes - Autoinmunes - por Ac calientes: - idiopática - secundaria - por Ac fríos: - Enf. por crioaglutininas - Hburia paroxística a frigore - Aloinmunes: - AH postransfusional - AH del recién nacido - Por drogas: - Ac droga dependiente - Autoinmune
Hiperhemólisis: semiología - Interrogatorio - “Extensión” - temporal - familiar - Factores etiológicos: - infecciones - medicamentos - tóxicos - alimentos - Examen físico - palidez y (sub)ictericia. Visceromegalias - complicaciones HH: - litiasis biliar - úlceras MI - patología no hematológica asociada - Exámenes complementarios - confirmar presencia de hiperhemólisis - Identificar etiopatogenia de HH
Anemia hemolítica
autoinmune
Anemia hemolítica autoinmune Diagnóstico
- Componente hiperhemolítico - reticulocitos á - bilirrubina indirecta á - LDH á
- Presencia de esferocitos - descartar otras causas (esferocitosis hereditaria)
- Prueba de Coombs directa (+) - poliespecífica - monoespecífica: IgG – C3d
Prueba de Coombs indirecta Ac libre en plasma + Eritrocitos portadores del Ag en membrana + Suero de Coombs
Prueba de Coombs directa Ac adherido a Ag en membrana eritrocitaria + Suero de Coombs
Prueba de Coombs Suero de Coombs: Ig de conejo anti Ig humana
Estudio inmunohematológico Determinaciones eritrocitarias: Coombs directa con sueros: - poliespecífico - monoespecíficos anti: IgG, IgM, IgA, C3c, C3d, C4 Determinaciones séricas: - suero - separado a 37º (directo)
- post elución de Ac por glicina, calor o éter dietílico - post autoabsorción a 37º con hematíes autólogos pretratados con difosfato de cloroquina (estudio de aloAc)
- GR panel: cde, CDe, cDE, etc. (x 20-25) con Ag conocidos - en estado nativo - pretratamiento con papaína (proteolísis membranaèexpone Ag)
- especificidad (aglutinación Ag específica o panaglutinación) - titulación diferencial hacia Ag Rh (x dilución del suero) - rango térmico - tubo salino 4º (investigación crioaglutininas) - tubo 37º LISS/SAGH poliespecífico - gel 37º LISS/SAGH anti IgG - gel 37º LISS/SAGH anti IgG post papaína - gel neutro 37º post papaína - LIM-P (low ionic medium-Polybrene) - LIM-P SAGH anti IgG (suero antiglobulina humano) - polietilenglicol LISS/SAGH anti IgG (low ionic strengh solution)
Ac Ig G IgM Anemia hemolítica autoinmune
calientes típica severa Coombs IgG (+) Coombs C3d (+) extravascular Hemoglobinuria Enfermedad por paroxística crioaglutininas a frigore
fríos Coombs IgG (+/-) Coombs IgG (-) C3d (+) C3d (+) Donath Landsteiner intravascular intra > extravasc.
Enfermedad por crioaglutininas A temperatura a 37º
ambiente Hto (%) 6.9 29.7 Hb (g/dL) 10.3 10.5 GR (106/uL) 0.62 3.09 VCM (fL) 111.3 96.1 HCM (pg) 166.1 34.0 CHCM (g/dL) 149.2 35.4 ADE (%) 32.0 16.3 Plaq (103/uL) 334 333
Hb
VCM Hto
CHCM HCM
GR
Anemia hemolítica autoinmune Tratamiento
- Meprednisona 1-2 mg/Kg/día - Metilprednisolona EV 1 g/día - Rituximab 375 mg/m2/dosis x 4 sem. - Ig EV 1g/Kg/día x 4 días - Esplenectomía - Tratamientos postesplenectomía
Conclusión Anemias
(componentes)
Componente ferropénico - astenia +++ - balance (-) de hierro - VCM bajo - ferremia ê - cap. transporte é - ferritina ê - protoporfirina eritrocitaria libre é - hemosiderina (-) - sideroblastos (-) - prueba terapéutica (+)
= % sat ê ê
Componente inflamatorio (Anemia de los procesos crónicos)
é Fe depósito ê Fe eritropoyesis
Tf ê Fe ê Ft é + PEL é HS (+++) SB (-)
¡¡ hiposideremia ≠ ferropenia !!
Componente talasémico
- VCM êê (Hb ê) - ausencia de componente ferropénico - (ascendencia mediterránea) - morfología eritrocitaria (PB) - Hb A2 é - estudio familiar (+) - (Estudio molecular) - (Velocidad síntesis cadenas)
Componente sideroblástico - (cong.) microcitosis sin - ferropenia
- talasemia - (adq.) doble población
- normal - macrocítica + hipocrómica
- medulograma: sideroblastos en anillo
Componente megaloblástico - Hb êê bien tolerada (± neuropatía) - pancitopenia - VCM é - NHS - LDH é - Bil. indirecta é (EP inefectiva)
- B12 sérica ê - folato eritrocitario ê - (Hcys é - MMA é - test supresión dU)
- prueba terapéutica - B12 oral - B12 IM - folatos
- estudio familiar (causas genéticas)
Componente mielodisplásico
- Tricitopenia - macrocitosis - retic. ê - LDH é - Bil é - neutropenia - neutrófilos hipogranulares - plaquetopenia - micromegacariocitos
- medulograma - celularidad +++ - cambios displásicos - ALIP
- estudio citogenético - inmunofenotipificación poblaciones medulares
Componente hipoplásico - mono - bi - tricitopenia
- reticulocitos ê - neutrófilos ê - plaquetas ê
- medulograma (biopsia) - hipoplasia - aplasia - NO - displasia - reemplazo
Componente hiperhemolítico - (sub)ictericia - orinas oscuras - esplenomegalia - reticulocitos > 50000 - 150000 según ê Hb
+ macrocitosis + policromatofilia - é LDH - é bilirrubina indirecta - ê haptoglobina - (Hburia) - hemosiderinuria - (ê vida ½ eritrocitaria 51Cr) - (é producción CO) - morfología eritrocitaria: esfero - drepano - esquisto - PB - etc.
Componente autoinmune - hiperhemólisis - esferocitos (± è +++) - reacción de Coombs directa - prueba terapéutica - corticoides
- (IG EV) Componente de fragmentación eritrocitaria - hiperhemólisis + plaquetopenia - concomitancia - prótesis valvular mecánica
- adeno Ca - insuficiencia renal
- esquistocitos
Poliglobulias
Andrógenos - Corticoides
Clasificación de las poliglobulias absolutas ( ≠ hemoconcentración)
Disponibilidad O2 ambiental
Ventilación
Difusión alveolo/capilar
Perfusión
Transporte O2 en sangre
Entrega O2 a tejidos
Riñón en general
PHD2 Sensoreo renal VHL
HIF2α
regulada ≠ autónoma Síntesis Epo
Receptor Epo
Transcripción señales - Jak2
Eritropoyesis
Altura
Pickwick - Apnea obstructiva del sueño
EPOC
Shunt DàI - Fallot
Hb no funcionante: carboxiHb, metaHb
Hb con afinidad aumentada, â 2,3DPG
Isquemia renal local
ECYT3 ECYT2 - Chuvash ECYT4
Tumores "secretantes" de Epo Rp/ iatrogénico
ECYT1
PV
Tumores
inap
ropi
ado
apro
piad
o S
angr
ías
SÍ N
O paO2 â
N
2ª Epo á Epo â 1ª
progenitores eritroides
Anemia Poliglobulia Definición funcional ---
êHb hematimétrica é Hto 1) hemodilución hemoconcentración (del embarazo) (VGT) relativa / absoluta
2) Hb no funcionante
3) requerimientos compensadora - nociva (seudoanemia) adecuada - inadecuada 2ª = adquirida (é Epo) 2ª ≠ 1ª (progenitores)
aporte NO adecuado de O2 a los tejidos
Muchas gracias