ANEMIAS APLASICAS En la prctica clnica peditrica se suele utilizar el trmino de anemia aplsica para referirse a un cuadro que afecta a la funcin medular de forma diversa, tanto cuantitativa como cualitativamente. En efecto, no siempre se trata de anemia exclusivamente, es decir, disminucin de hemoglobina y sus consecuencias, sino que frecuentemente se afectaran las otras series hematopoyeticas, asocindose neutropenia y trombocitopenia.Para la afectacin aislada de la serie eritrocitica es ms apropiado el trmino de anemia hipoplsica o eritroblastopenia, reservando el de anemia aplasica o aplasia medular para la alteracin de las tres series. A su vez, ambas pueden ser congnitas (anemia aplasica congnita, AAC; anemia hipoplasica congnita, AHC) o bien adquiridas (anemia aplasica adquirida, AAA, y anemia hipoplasica adquirida, AHA). El resultado de la afectacin medular de las tres series hematopoyeticas, origina una pancitopenia con disminucin patolgica, tanto de hemoglobina como de plaquetas y neutrfilos. La distincin entre citopenia de origen medular o perifrico se efecta por el examen de MO, comprobando la disminucin de produccin del precursor hematopoyetico correspondiente.Es importante la realizacin de una biopsia medular para la confirmacin diagnstica de aplasia medular. Los sndromes mielodisplasicos se presentan tambin como citopenias, si bien el examen medular confirmara una medula hipercelular y rasgos mielodisplasicos. Aproximadamente un tercio de las aplasias medulares en la infancia son constitucionales, siendo la ms frecuente la anemia de Fanconi. Ante un cuadro clnico de aplasia medular en un nio o adulto joven, se debe considerar siempre la posibilidad de una etiologa constitucional, sobre todo en presencia de un sndrome malformativo.

ANEMIAS APLSICAS CONGNITAS

Anemia de FanconiEtiologa. Es una enfermedad gentica con herencia AR en la mayora de pacientes y con diversos genes clonados. La incidencia de portadores en la poblacin general es de 1/200. Su mutacin produce trastornos en la reparacin del ADN con dificultad para el desarrollo de las clulas hematopoyticas progenitoras y, por consiguiente, pancitopenia.El trastorno gentico conlleva tambin predisposicin a las neoplasias.Genticamente es un trastorno heterogneo y complejo: hasta el momento se han descrito 14 genes distintos involucrados en la enfermedad. Se conocen como FANCA, FANCB, FANCC, FANCD1/BRCA2, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, FANCI, FANCJ/BRIP1, FANCL, FANCM, FANCN y FANCO. La mayor parte de los pacientes presentan la mutacin en el FANCA..

Manifestaciones clnicas. Adems de la anemia incluyen diversas malformaciones (80%), en especial de la mano como hipoplasia del dedo pulgar en el 50% . Los pacientes presentan talla baja, hiperpigmentacion cutnea y manchas caf con leche. Otras alteraciones son: manos pequeas, polidactilia, alteraciones de cubito y radio, hipogonadismo, alteraciones faciales, anomalas oculares y malformaciones renales, entre otras. En la piel alternan zonas de hiperpigmentacion con otras hipopigmentadas, predominando en cuello y tronco. La facies es caracterstica, con microcefalia, ojos pequeos, epicantus y orejas de implantacin baja. Puede existir retraso mental.Sangre perifrica. Las alteraciones hematolgicas suelen diagnosticarse a la edad de 7-8 aos. La trombopenia suele ser la manifestacin inicial, seguida de anemia y neutropenia. La anemia est precedida de un aumento del VCM > 100 fl, que ya puede observarse desde los primeros aos de vida. Los hemates son macrociticos con frecuente anisocitosis y poiquilocitosis. Es anormalmente alto el contenido de Hb F y de antgeno i, datos que la distinguen de las anemias aplasicas adquiridas.Cariotipo. Muestra roturas cromosmicas tras estimulacin con diepoxibutano.Mdula sea. Es aplasica o hipocelular. Inicialmente se puede observar una hiperplasia de la serie roja con rasgos diseritropoyeticos o megaloblasticos. Evoluciona hacia medula hipocelular con distribucin en damero inicial, aumento de grasa e infiltracin por linfocitos, clulas plasmticas y cebadas. Puede presentar mielodisplasia y evolucionar hacia la leucemia, que aparece en el 40% de los pacientes hacia los 40 aos de edad. Es posible un patron de diseritropoyesis en el estudio de la ferrocinetica. El diagnostico se confirma por la citada fragilidad cromosmica ante el diepoxibutano.Pronstico. Las clulas de estos pacientes presentan una alteracin en la reparacin del ADN, as como dificultad en la eliminacin de radicales libres de oxgeno. Son paciente predispuestos a neoplasia: leucemia, tumores hepticos (adenoma, hepatocarcinoma), carcinomas de clulas escamosas gastrointestinales, orofaringeos y anorrectales. En mujeres se han descrito tambin neoplasias de vulva, cuello uterino y mama. Todo esto agrava el pronstico, adems de los efectos de la anemia, su tratamiento y las malformaciones.Diagnstico prenatal. Es importante conocer la mutacin que presenta cada familia para poder efectuar el diagnstico molecular. Tambin es posible el diagnostico gentico preimplantacional con la posibilidad de efectuar el tipaje HLA y seleccionar un hermano sano o portador y HLA idntico con un paciente.Diagnstico diferencial. Se establece principalmente con la aplasia medular grave adquirida, la disqueratosis congnita y la trombocitopenia amegacariocitica congnita, que se citan aparte. La prueba de fragilidad cromosmica con diepoxibutano solo es positiva en la anemia de Fanconi. Algunos autores reconocen la variante de enfermedad de Estren- Dameshek cuando no se detectan malformaciones.Tratamiento. Una vez diagnosticado el paciente, debe efectuarse un control clnico - analtico cada 3-4 meses y un aspirado medular anual con citogenetica para evaluar la posible aparicin de una alteracin clonal. El tratamiento de la anemia de Fanconi es expectante si an no necesita soporte transfusional. Si inicia necesidades transfusionales y dispone de donante familiar HLA identico de progenitores hematopoyticos, se realiza el trasplante. Si no dispone de donante familiar idntico, debe procederse a bsqueda de donante no emparentado. Debido a la mayor sensibilidad a la quimioterapia, los protocolos de acondicionamiento actuales estn basados en dosis muy bajas de ciclofosfamida u otros de intensidad reducida habitualmente con fludarabina, intentando obviar la radioterapia.Los resultados con hermanos HLA idnticos son superiores al 70%. Con donante no emparentado los resultados eran muy inferiores, aproximadamente del 30%, siendo actualmente mucho mejores con la aplicacin de estos protocolos de acondicionamiento con intensidad reducida.Si no se dispone de donante familiar idntico y el problema ms importante es la anemia, se procede a la administracin de andrgenos con buena respuesta aunque solo a nivel de la serie roja.

Disqueratosis congnitaEtiologa. Herencia: ligada al X ms frecuentemente, aunque hay casos con AR o AD. Al menos cinco genes han sido identificados DKC1, TERC, TERT,NOP10 y TINF2. Todos ellos implicados en el complejo de la telomerasa.Por ello se demuestra en estos pacientes un acortamiento de los telomeros.EL gen DKC est localizado en el Xq28 y codifica para la diskerina, componente proteico de los ribosomas.Sintomatologa. Hiperpigmentacion cutnea, distrofia de las unas en manos y pies as como leucoplaquia lingual. Otras alteraciones pueden ser cataratas, blefaritis y epifora. El sntoma inicial es la anemia de instauracin ms lenta que en el sndrome de Fanconi, de modo que a veces solo se diagnostica al comienzo de la adolescencia o segunda dcada de la vida. Hay formas graves con diagnostico en la etapa neonatal.Sangre perifrica. La anemia predomina en la mitad de los casos pero antes o despus hay datos de pancitopenia. Hb F aumentada. Estos pacientes pueden presentar fragilidad cromosmica espontanea, que no aumenta con diepoxibutano, diferencindose de la anemia de Fanconi.Una forma muy grave es el sndrome de Hoyeraal-Hreidarsson con presentacin precoz, herencia ligada al X y evolucin muy grave.Pronstico. Es malo con neoplasias en el 10%: carcinoma escamoso, adenocarcinomas oro farngeo y gastrointestinal.Tratamiento. Los andrgenos solo consiguen mejora transitoria en la mitad de los casos. Si hay necesidades transfusionales, el tratamiento de eleccin es el trasplante de progenitores hematopoyticos, obviando la irradiacin. Los resultados son malos, sugiriendo que el epitelio y el endotelio de estos pacientes presentan una gran sensibilidad a la quimioterapia. La aplicacin de regmenes de acondicionamiento de intensidad reducida podra favorecer la evolucin.Prevencin. Es posible el asesoramiento gentico mediante la demostracin de la anomala en el locus Xq28.

Sndrome de Shwachman-DiamondEtiologa. Herencia: AR. El gen causante: SBDS, localizado en el cromosoma 7q11.Clnica. Manifestaciones precoces en los primeros meses de vida con predominio de la neutropenia y sus consecuencias, evolucionando posteriormente a aplasia medular. Disfuncin de pncreas exocrino en el primer ao de vida. Anomalas fsicas en el 40% de los pacientes: talla baja, alteraciones esquelticas (disostosis metafisaria). La vida media es de 35 aos.Sangre perifrica. Hb F aumentada. Cariotipo normal. Mdula sea. Hipocelularidad en general o detencin en la serie mieloide.Tratamiento. Se empezara por la administracin de factor estimulante de colonias de granulocitos. En formas graves est indicado el trasplante de progenitores hematopoyticos.Prevencin. Se puede hacer diagnstico prenatal a travs de la alteracin molecular.

ANEMIAS HIPOPLSICAS CONGENITAS

Anemia de Blackfan-Diamond (eritroblastopenia congnita)Etiologa. A pesar de que la mayora de casos son esporadicos, aproximadamente del 10 al 25% son familiares y con herencia AD en la mayora. Inicialmente se demostr un defecto del gen DBA1 localizado en 19q13. La mutacin del gen RPS19, que codifica para una protena que interviene en la funcin de los ribosomas, se detecta en la cuarta parte de los pacientes afectos. Otros genes implicados ms recientemente descritos son el RPS24 y el RPS1.Sintomatologa. El primer sntoma es la palidez anmica intensa, manifestada en la mayora de los casos en el primer ao de vida y casi siempre en el primer trimestre. A veces existe hidrops fetal. La mitad de los pacientes presentan anomalas asociadas, como pulgar con tres falanges, talla baja y deformidades crneo-faciales: paladar ojival, fisura palatina, hipertelorismo y puente nasal plano. Adems, sordera, alteraciones esquelticas, renales y cardiacas y posibles dificultades en el aprendizaje.Sangre perifrica. Anemia macrocitica sin las caractersticas de las anemias megaloblasticas como cifras bajas de cido flico y vitamina B12 o hipersegmentacion de los granulocitos y niveles de Epo elevados. Reticulocitos muy bajos. En los eritrocitos se puede comprobar aumento de ADA (adenosindeaminasa), lo que apoya el diagnstico diferencial con la eritroblastopenia adquirida. Presentan tambin Hb F elevada como indicio de persistencia de eritropoyesis fetal. Hierro srico elevado.Cariotipo. Normal.Mdula sea. Estn muy disminuidos los precursores de los eritrocitos, pero las otras series, granulocitica y trombocitica, son normales. Con los datos citados se pueden descartar otros tipos de eritroblastopenia adquirida, como la transitoria del lactante, por virus o aplasia en anemias hemoliticas .Tratamiento. La cortico terapia (prednisona, 2 mg/kg/da, repartida en tres dosis) consigue una respuesta positiva en el 75% de los ninos, manifestada por el aumento de reticulocitos en sangre periferica al cabo de 1-3 semanas y de precursores en MO. Conseguida la normalizacin de la Hb se procede a disminuir la prednisona o dejar dosis minimas, si bien la mitad de los pacientes acaban por tolerar mal el tratamiento hormonal y requerir transfusiones repetidas y quelacion del hierro con deferoxamina.En algunos casos la esplenectoma puede disminuir los requerimientos transfusionales si se comprueban signos de hiperesplenismo.En los casos resistentes a la corticoterapia se han probado, sin resultados concluyentes, los andrgenos, la gammaglobulina EV, EPO, IL-3, globulina antitimocito, ciclofosfamida y ciclosporina. Lo que si puede curar al paciente es un trasplante de progenitores hematopoyticos.Pronstico. Hay que contar con un 20% de remisiones espontaneas y un 5% de evolucin a neoplasia, leucemia o mielodisplasia, calculndose una vida media de 40 aos.

Sndrome de PearsonEtiologa. Hay heterogeneidad gentica, dentro de las deleciones del ADN mitocondrial.Clnica. Es un sndrome medula-pncreas, asociado a la anemia sideroblastica refractaria, la fibrosis pancretica con afectacin tanto exocrina como endocrina, alteraciones neuromusculares y falta de medro.Sangre perifrica. Anemia macrocitica con Hb F aumentada, asocindose neutropenia y trombopenia en la mitad de los casos. En medula osea son caractersticos los eritroblastos y mieloblastos vacuolados.

Tratamiento. Para la neutropenia se puede administrar inicialmente factor estimulante de colonias de granulocitos, para la anemia, transfusiones y, si hay diabetes, insulina. Fallecen por complicaciones relacionadas con fallos renal, heptico, ms que por las complicaciones hematolgicas

ANEMIAS APLASICAS ADQUIRIDASSe caracteriza por una pancitopenia en sangre perifrica, secundaria a una disminucin o ausencia de progenitores hematopoyticos en MO. Se diferencia del sndrome mielodisplasico, que tambin cursa con fracaso medular, por presentar este una medula sea hipercelular con dishemopoyesis. En nios, la mayora presenta un cuadro clnico de aplasia medular muy grave.

Etiologa. Est relacionada principalmente con radiaciones, frmacos, txicos, infecciones vricas y enfermedades autoinmunes. Actualmente la mayora de los casos de aplasia medular adquirida (70-80%) no se relacionan con ninguna etiologa y se definen como idiopticas. Una forma especialmente grave es la secundaria a hepatitis vrica.

Patogenia. En la aplasia medular adquirida secundaria a radiaciones, frmacos y txicos, se produce una toxicidad directa sobre los progenitores hematopoyticos. La aplasia medular adquirida idioptica se relaciona con un mecanismo autoinmune mediado por los linfocitos T y por el que se afecta la hematopoyesis. Los linfocitos CD4 y CD8 producen IL-2 que, a su vez, induce la proliferacin y activacin de los linfocitos citotoxicos CD4 y CD8. Estos segregan IFN-gamma, TNF-alfa y FAS ligando, causantes de la inhibicin de la hematopoyesis y de la destruccin de progenitores ms maduros. Esta respuesta inmunitaria alterada podra estar relacionada con una infeccin viral o con la exposicin a un frmaco o toxico.

Clnica. La mayora de nios se presentan con un cuadro clnico de ditesis hemorrgica, astenia e infeccin, de un mes de evolucin aproximadamente.Debe efectuarse una anamnesis y exploracin orientadas en la bsqueda de antecedentes familiares hematolgicos, relacin con txicos, infecciones, medicamentos y bsqueda de malformaciones.

Diagnstico. Debe efectuarse un hemograma completo, reticulocitos en % corregidos para cifra de Hb o hematocrito, Hb F, test de Coombs directo, vitamina B12 srica y folato srico y eritrocitario, test de Ham y de sacarosa, bsqueda de expresin de marcadores monoclonales sobre hemates (CD59), monocitos (CD14) y sobre granulocitos (CD24 o CD16), eritropoyetina srica, sideremia, transferrina, saturacin de transferrina, ferritina srica, haptoglobina, bioqumica sangunea completa, incluyendo funcin heptica, estudio inmunologico con inmunoglobulinas, poblaciones linfocitarias, ANA, anticuerpos antiplaquetarios y antineutrofilos y serologias viricas (CMV, EBV, parvovirus, herpesvirus, hepatitis, VIH). Es imprescindible para el diagnostico la realizacion de un aspirado medular y una biopsia de mdula sea. La biopsia informa mejor del aspecto global medular que la citologia del aspirado medular y nos ayuda a diferenciar de otras patologias como el sindrome mielodisplasico. El estudio citogentico medular tambien es importante para diferenciar con un sindrome mielodisplasico, si bien se describen patologias relacionadas de forma que, si un paciente presenta una alteracin citogentica clonal, probablemente responder peor a la inmunosupresin y tendr ms posibilidades de evolucionar a sndrome mielodisplasico o a leucemia. El estudio de fragilidad cromosmica con diepoxibutano para descartar la anemia de Fanconi debe realizarse siempre en un paciente joven con aplasia medular, inclusive en ausencia de malformaciones. Interesa realizar precozmente el tipaje leucocitario HLA en el paciente y hermanos para conocer si dispone de donante familiar HLA compatible para realizar un trasplante de progenitores hematopoyticos. En caso de precisar bsqueda de donante no emparentado, se debe realizar un tipaje HLA ms completo.Se define la aplasia medular cuando un paciente presenta Hb inferior a 10 g/dL o hematocrito menor del 30%, plaquetas inferiores a 50 x 109/L y leucocitos menor de 3,5 x 109/L o granulocitos inferiores a 1,5 x 109/L. Se acompaa de disminucin de celularidad en la biopsia sea medular en ausencia de fibrosis o infiltrado neoplsico.Diagnstico diferencial. Descartar la presencia de malformaciones sugerentes de aplasia medular constitucional. Debe realizarse tambin un estudio de fragilidad cromosmica con diepoxibutano para descartar una anemia de Fanconi, as como un estudio especfico para diferenciar la hemoglobinuria paroxstica nocturna, que incluye el test de Ham y de sacarosa y la bsqueda de expresin de marcadores monoclonales sobre hemates (CD59), monocitos (CD14) y sobre granulocitos (CD24 o CD16). Los estudios de anticuerpos frente a las diferentes lneas celulares pueden ayudar a diagnosticar una pancitopenia autoinmune.

Tratamiento. En caso de aplasia grave o muy grave, el paciente debe ingresar en una habitacin de aislamiento con flujo laminar o aire filtrado a presin positiva para evitar infecciones. Se deben evitar transfusiones para evitar sensibilizacin del paciente. En caso de necesitarlas, estas deben ser irradiadas, para prevenir una enfermedad del injerto contra husped transfusional causada por linfocitos del donante que se implantan. El tratamiento de eleccin es el trasplante de progenitores hematopoyeticos(TPH) a partir de un donante familiar HLA compatible. En caso de no disponer de donante familiar adecuado, se debe poner en marcha la bsqueda de donante no emparentado y se inicia el tratamiento inmunosupresor, habitualmente con gammaglobulina antitimocitica, asociada a corticoides y ciclosporina.

ANEMIAS HIPOPLSICAS ADQUIRIDASSe trata de citopenias adquiridas, con afectacin dominante de la serie roja, aunque pueden existir factores predisponentes constitucionales y alteracin secundaria de otras series, ms excepcionalmente. La entidad de mayor inters peditrico es la eritroblastopenia transitoria de la infancia, seguida de las crisis aplasicas eritroides en las anemias hemolticas, factores txicos o qumicos, infecciones prenatales e inmunopatias.

Eritroblastopenia transitoria de la infanciaEs la ms frecuente de las anemias hipoplasicas adquiridas, afectando a nios, por lo dems sanos, de 6 meses a 3 aos de edad. Etiopatogenia.Se trata de una inhibicin inmunolgica transitoria de la eritropoyesis, estando precedida a menudo por una infeccin viral. Sangre perifrica. Adems de la anemia, los reticulocitos estn disminuidos, asociando en un 20% neutropenia. No hay macrocitosis ni aumento de la Hb F por encima de lo normal para la edad. ADA eritrocitaria, normal. No es rara la trombocitosis, por una posible accin de la Epo, con cierto parecido con la trombopoyetina. Mdula sea con disminucin de los precursores eritroides. Tratamiento. A veces es suficiente con una transfusin nica. Si es preciso repetirla, se deber reconsiderar el diagnostico. OBJETIVO:Describir que es una anemia aplasica, conocer su clasificacin y principales caractersticaCONCLUSION:El trmino de anemia aplsica no siempre se trata de anemia exclusivamente, es decir, disminucin de hemoglobina y sus consecuencias, sino que frecuentemente se afectaran las otras series hematopoyeticas, asocindose neutropenia y trombocitopenia. Para la afectacin aislada de la serie eritrocitica es ms apropiado el trmino de anemia hipoplsica o eritroblastopenia. A su vez, ambas pueden ser congnitas (anemia aplasica congnita, AAC; anemia hipoplasica congnita, AHC) o bien adquiridas (anemia aplasica adquirida, AAA, y anemia hipoplasica adquirida, AHA). BIBLIOGRAFIA NUEVO TRATADO DE PEDIATRIA CRUZ