analisis de supervivencia pacientes con cancer

RESUMEN

Fundamento. Casi uno de cada diez supervivientes decncer sufre un segundo primario. Algunos estudios intentanclarificar las causas pero escasean los que estudian la variabletiempo. Nuestro objetivo fue describir esta variable en pacien-tes con cncer mltiple (CM) y detectar otras asociadas con eltiempo libre de CM y la supervivencia.

Mtodos. Se dise un estudio descriptivo y se utilizaronel mtodo de Kaplan Meyer y la Regresin de Cox para estu-diar los pacientes con CM incluidos en el registro de tumoresdel Hospital Central de Asturias.

Resultados. El tiempo primer sntoma-diagnstico seredujo significativamente del primer al segundo cncer (de 113a 88 das). El tiempo entre los dos primeros cnceres (media-na=2,93 aos) fue menor en las personas de ms edad(RR=1,03), con cnceres primarios avanzados (RR=1,55), tra-tados con ciruga paliativa (RR=2,67) o quimioterapia(RR=1,51) y con un segundo cncer localizado en la prstata(RR=1,67). El 60,9% sobrevivi ms de 5 aos desde el primerdiagnstico y el 19,1% desde el segundo. Estas probabilidadesdisminuyeron con la edad (RR=1,04) y estadios avanzados(RR=2,48), sin embargo, localizaciones con buen pronstico(prstata, mama y piel) y casi cualquier tratamiento quirrgicoo radiolgico aumentan la supervivencia.

Conclusin. Los mdicos deben estar alerta ante nuevossntomas de cncer en pacientes con neoplasias previas duran-te su periodo de seguimiento para mejorar el diagnstico pre-coz del CM. La supervivencia en estos pacientes depende engran medida de la localizacin y estadio del cncer implicado,pero tambin del tipo de tratamiento.

Palabras clave: Neoplasia mltiple. Supervivencia. Mode-lo de Riesgos Proporcionales. Pronstico. Prevencin & control.

ABSTRACT

Survival Analysis in Multiple CancerPatients in Asturias, Spain, 1975-2004

Background. Almost one in ten survivors of cancersuffers a second primary. Some studies try to clarify thecauses, but there are few that study the time variable. Ourresearch aim was to describe this variable in multiple cancer(MC) patients and to detect others associated with timewithout MC and survival.

Methods. We performed a descriptive study, and theKaplan Meyer method and Cox Regression were used to studythe patients with MC included in the tumour registry of thereference hospital of Asturias.

Results. Time between the first symptom and diagnosiswas significantly reduced in the second tumour when comparedwith the first one (113 to 88 days). Time between the first twotumours (median=2.93 years) and the risk of an earlier secondprimary was higher in older people (RR=1,03) with: primariesdiagnosed in advanced stage (RR=1.55), treated with palliativesurgery (RR=2.67) or chemotherapy (RR=1.51); secondneoplasm located in the prostate (RR=1.67). 60.9% survived atleast 5 years after the first diagnosis and 19.1% after thesecond. These probabilities decreased with age (RR=1.04) andadvanced stages (RR=2.48). Nevertheless, locations with goodprognosis (prostate, breast or skin) and almost any treatmentwith surgery or radiotherapy increase survival.

Conclusion. Physicians should be alert to new cancersymptoms in patients with previous neoplasms during the follow-up period to improve early MC diagnosis. Survival in MC patientsis acceptable, and it largely depends on the location and stage ofthe cancer involved, but also upon the strategy of treatment.

Key words: Neoplasms, Second Primary. SurvivalAnalysis. Proportional Hazards Models. Time factors.Prognosis. Prevention and control.

Rev Esp Salud Pblica 2008; 82: 167-177 N. 2 - Marzo-Abril 2008

ORIGINAL

Correspondencia:Mara Luisa Lpez GonzlezFacultad de MedicinaC/ Julin Clavera s/n. 33006 OviedoCorreo electrnico: [email protected]. (*) Fondo de Investigacin Sanitaria (PI 03/0542)

ANLISIS DE LA SUPERVIVENCIA EN PACIENTESCON CNCER MLTIPLE. ASTURIAS, 1975-2004 (*)

Alberto Lana Prez (1), Mara Victoria Folgueras Snchez (1, 2), Sandra Daz Rodrguez (1),Mara del Olivo del Valle Gmez (1), Antonio Cueto Espinar (1), Mara Luisa Lpez Gonzlez (1)(1) Departamento de Medicina. rea de Medicina Preventiva y Salud Pblica. Instituto Universitario de Oncologadel Principado de Asturias. Universidad de Oviedo.(2) Servicio de Anatoma Patolgica. Hospital Universitario Central de Asturias. Instituto Universitario de Oncologadel Principado de Asturias.

INTRODUCCINEl cncer mltiple (CM) es definido

por la International Agency for Researchon Cancer (IARC)1 como la existencia dedos o ms cnceres primarios que no sonni extensin, ni recurrencia, ni metstasisy que estn localizados en lugares diferen-tes, o en el mismo lugar si son histolgi-camente diferentes. Aunque no es unfenmeno nuevo su incidencia en las lti-mas dcadas est aumentando en casi todoel mundo desarrollado2, 3. El porcentaje deCM sobre el total de cncer es muy varia-ble, pero supera el 10% en algunas pobla-ciones4. En Asturias este porcentaje casise ha cuadruplicado en los ltimos 25aos y ya alcanza el 9,21%5, aunque toda-va es menor que en EEUU6 donde llega al16%. Esta tendencia puede estar relacio-nada con el mayor xito de las terapiaspara alcanzar remisiones a largo plazo7 ocon el potencial efecto carcinognico deltratamiento del primer cncer8, pero tam-bin con la persistencia de conductas deriesgo de cncer tras el diagnstico delprimer tumor.

El aumento de la incidencia de CMdebera promover un mayor inters en lainvestigacin epidemiolgica de estapatologa. Hay bastantes estudios des-criptivos y analticos que tratan de clarifi-car la etiologa3, 7-10, posiblemente com-partida por el primer y subsiguientescnceres, y que buscan asociaciones entredistintas localizaciones primarias en unintento de obtener claves para la preven-cin. Pero escasean los estudios centra-dos en la variable epidemiolgica tiempoy los pocos que hay no son determinan-tes11-14.

Sin embargo, el estudio de al menostres variables de tiempo puede resultarinteresante: el tiempo transcurrido entreel primer sntoma percibido por elpaciente relacionado con el cncer y sudiagnstico definitivo; el transcurrido

entre el diagnstico de un cncer y elsiguiente; y, finalmente, el tiempo desupervivencia a partir de cada diagnsti-co en funcin del nmero de cnceresprimarios padecidos. El primero de estostiempos puede servir como indicadorindirecto del nivel de educacin sanitariadel paciente y del celo de los profesiona-les sanitarios en la aplicacin de medidasde prevencin. Los otros periodos podr-an aportar informacin til para saber siexiste oportunidad de prevencin del CMy para conocer el perfil de paciente quems se beneficiara de los potencialesprogramas preventivos.

Los registros de tumores (RT) tienenalgunas limitaciones ligadas a su nivel decalidad15, 16, pero han sido utilizados enmuchos pases con fines descriptivos y ana-lticos2-3,7-10 porque tambin son un granrecurso para estudiar CM. Segn Anton-Culver17 la prevencin del cncer deberaser la primera meta de los RT y, en este sen-tido, los datos de tiempo incluidos en losRT pueden aportar claves para la toma dedecisiones tanto teraputicas como, sobretodo, preventivas18.

El objetivo principal de este trabajo fuedescribir la variable tiempo en pacientescon CM inscritos en un RT hospitalariomediante el anlisis del tiempo sntoma-diagnstico, el tiempo entre los distintasneoplasias primarios y el tiempo de super-vivencia. Como objetivo secundario seplante la bsqueda de variables asociadascon el padecimiento precoz de CM y conuna menor supervivencia.

SUJETOS Y MTODOSFuente de datos y materiales: Estudio

descriptivo de la cohorte retrospectiva depacientes con CM incluidos en el RT delHospital Universitario Central de Asturiasdesde la fecha de su creacin. Como crite-rio de inclusin se utiliz el haber sido

A. Lana Prez et al.

168 Rev Esp Salud Pblica 2008, Vol. 82, N. 2

diagnosticado de CM entre 1975 y 2004segn los requisitos de la IARC1, es decir,haber padecido durante este periodo almenos un cncer que no fuera el primero, nitampoco metstasis o recurrencia de unoanterior.

La fuente de datos primaria fue el RT delHospital Universitario Central de Asturias,que es el hospital de referencia de la Comu-nidad Autnoma y el nico que dispona deservicio de radioterapia a la conclusin delestudio. Este registro hospitalario fue unode los primeros en implantarse en Espaa ycolabora con la IARC desde hace dos dca-das a travs del RT poblacional.

La informacin de la muestra (N=2.737)fue manejada annimamente, con el permi-so del Comit de tica del Hospital, e intro-ducida en una base de datos en SPSS 15.0(SPSS Inc, Chicago, Illinois USA) querecoga, entre otras variables, caractersti-cas del: a) Paciente: edad (en aos) al diag-nstico de cada neoplasia, sexo y rea sani-taria en la que resida el paciente, segn lasocho existentes en la comunidad; b) Cn-cer: localizacin (por rganos afectados oagrupados por sistemas), tipo histolgico,estadio y tratamiento de cada cncer; c)Tiempo: tiempo primer sntoma-diagnsti-co expresado en das, tiempo entre los dis-tintos tumores primarios y tiempo de super-vivencia expresados en aos. Localizacin,histologa y estadio fueron codificadossiguiendo la tercera edicin de la Clasifica-cin Internacional de Enfermedades paraOncologa19, las International rules formultiple primary cancers1 y los grupos his-tolgicos propuestos por la IARC20. Parasimplificar algunos anlisis, las categorasoriginales fueron agrupadas conforme serecoge en la tabla 1 de resultados.

Los anlisis de supervivencia fueron rea-lizados slo con aquellos pacientes cuyoestado vital pudo ser confirmado (n=1.774),porque en esta submuestra la fiabilidad delos datos referidos a la mortalidad (estado

vital y causa de muerte) pudo ser comproba-da en las historias clnicas, en los registrosde defuncin del Instituto Nacional de Esta-dstica y en las bases de datos de mortalidadoficiales de la Consejera de Sanidad.

Anlisis de datos: Se realiz estadsticadescriptiva y se calcularon medias e inter-valos de confianza (IC95%) de los tiemposestudiados, as como las respectivas media-nas y los rangos intercuartlicos (RIC).Aplicamos el test de Kolmogorov-Smirnovpara evaluar si las variables cuantitativascumplan los criterios de normalidad y, enfuncin del resultado, utilizamos el test deWilcoxon (muestras relacionadas) paradetectar diferencias significativas entre losdistintos periodos de tiempo, segn elnmero de cnceres sufridos.

Con el mtodo de Kaplan-Meier se esti-m la funcin del tiempo transcurrido hastala aparicin del cncer mltiple y la de lasupervivencia. Las curvas de supervivenciafueron comparadas mediante Log-rank test.

Se realizaron varios anlisis multivarian-tes usando el Modelo de Riesgo Proporcio-nal de Cox (mtodo Introducir en 3 pasos)para estimar el riesgo relativo de padecerCM precoz y de morir por cncer. En gene-ral, estos anlisis se ajustaron con todas lasvariables de persona (paso 1), cncer (paso2) y tiempo (paso 3) incluidas en la tabla 1de resultados para valorar su posible efectopronstico, aunque previamente se habanrealizado varios anlisis bivariantes para laseleccin de covariables y decidir el tipo decodificacin ms adecuado. El modelo finalmultivariante llevado a cabo para determi-nar las variables asociadas con el padeci-miento de un CM precoz incluy todas lasvariables relativas al primer cncer y aque-llas referidas al segundo cncer que tenanque ver con el retraso diagnstico, localiza-cin, estadio e histologa. Para el estudio dela supervivencia se construy un modelofinal que tena como variable dependienteel tiempo desde el segundo diagnstico

Rev Esp Salud Pblica 2008, Vol. 82, N. 2 169

ANLISIS DE LA SUPERVIVENCIA EN PACIENTES CON CNCER MLTIPLE. ASTURIAS, 1975-2004

hasta la finalizacin del periodo de segui-miento (supervivencia despus del diagns-tico del CM) y se ajust con las variables dela tabla 1 referidas a los dos primeros tumo-res (excepto Lugar de residencia, ya queno se relacionaba de forma significativa yno modificaba el resto de RR). En este an-lisis no se incluyeron los datos relativos altercer cncer para no limitar la informacindisponible. Se consideraron significativosaquellos valores de p

El anlisis multivariante del tiempolibre de CM revel que dicho tiempo seasocia significativamente con las varia-bles incluidas en la tabla 2. Las personasde mayor edad (RR: 1,03) con un primercncer diagnosticado en estadio avanza-do (RR: 1,55) y que fueron sometidas aciruga paliativa (RR: 2,67) o tratadascon quimioterapia radical (RR: 1,51)durante el primer cncer, padecieron unsegundo primario precozmente, sobretodo si este ltimo se localiz en la prs-tata (RR: 1,67). Por el contrario, sufrir uncncer de mama como primera manifes-tacin cancerosa disminuy este riesgo(RR: 0,47).

El 60,9% de los pacientes (n=1.774) tuvouna supervivencia superior a los 5 aosdesde el diagnstico del primer cncer (figu-ra 2a), aunque result variable en funcin desu localizacin: entre el 41,9% del cncer deprstata y el 79,4% del de mama, comoextremos de supervivencia a los 5 aos de loscnceres ms comunes. A los 10 aos el por-centaje de supervivencia tras el primer cn-cer fue del 30,8%. Los tiempos de supervi-vencia medios de los pacientes fueron: 7,21aos (IC95%: 6,91-7,51) en los 1.669pacientes con 2 neoplasias; 10,19 (IC95%:8,84-11,55) en los 99 pacientes con 3 cnce-res y 18,80 (IC95%: 7,74-29,86) en los 6pacientes que lograron acumular 4 prima-rios. Las respectivas medianas fueron: 6,38(RIC: 3,07-11,33); 8,84 (RIC: 5,24-14,32) y16,46 (RIC: 10,8-26,73). En todos los casoslas diferencias entre estos tiempos fueronsignificativas (p

El anlisis multivariante de la supervi-vencia (n=1.774, censurado: 27,6%) desdeel diagnstico del CM mostr las asocia-

ciones significativas que se muestran en latabla 3. Tuvieron una supervivencia menoraquellos pacientes con cnceres primarios

A. Lana Prez et al.


Figura 2Funcin de supervivencia segn el nmero de tumores

1,0

0,9

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0,0

0 5 10 15 20 25 30 35 40Aos

Proba

bilid

ad

Log-rank p

o secundarios diagnosticados en estadio nolocal, sobre todo si el segundo cncer pri-mario se diagnostic en estadio avanzado(RR: 2,48), y las personas con mayor edadal diagnstico de este segundo cncer (RR:1,04). Por otro lado, la probabilidad desobrevivir aument en el caso de las muje-res (RR: 0,7) pero tambin si el primero delos cnceres asent en la prstata (RR:0,67) o bien el segundo en la piel (no mela-noma) (RR: 0,53) en la mama (RR: 0,55) oen la prstata (RR: 0,35). En nuestra serietambin mejor la supervivencia que el pri-mer cncer fuera un adenocarcinoma (RR:0,78) o un linfoma (RR: 0,68) y que elsegundo cncer fuera un linfoma (RR:0,42) o una leucemia (RR: 0,42). Recibirtratamiento quirrgico o radiolgico radi-cal para alguno de los dos primarios secomport como factor protector, aumen-tando el tiempo de supervivencia, as comola ciruga con intencin paliativa del pri-mer cncer (RR: 0,52) o el tratamientocomplementario con radioterapia delsegundo (RR: 0,67).

DISCUSINLos tiempos transcurridos entre el pri-

mer sntoma y el diagnstico definitivo sonindeseablemente elevados, con medianasque oscilan entre 3 y 4 meses pero que semueven en un rango que en ocasionesalcanza hasta los 10 meses de retraso diag-nstico. El tiempo del segundo cncer pri-mario es significativamente ms corto queel de los otros dos, quiz porque padecer elprimero sirve de aprendizaje para suscitar laalerta ante el segundo, pero no impide quese diagnostiquen en un estadio ms avanza-do. Adems, el convencimiento de que ya seha satisfecho el tributo al cncer despus dedos neoplasias y, afortunadamente, el redu-cido nmero de personas con tres procesoscancerosos, acaso hacen que en el tercero,si se produce, de nuevo se incremente eltiempo sntoma-diagnstico, por lo quetiene de imprevisto para el paciente y los

profesionales que le atienden. El diagnsti-co precoz no parece habitual en nuestraserie, acaso por una escasa difusin de losconsejos de prevencin secundaria delCdigo Europeo contra el Cncer y de lossignos de alerta que incluye21, aun cuandoest demostrado que la precocidad diagns-tica tiene un impacto en la supervivenciamayor que otras variables22. Este hecho esespecialmente preocupante cuando se refie-re a los segundos y terceros tumores prima-rios que en su mayora se diagnosticandurante el tiempo de seguimiento del cncerprevio.

La mediana del tiempo transcurridoentre los distintos tumores primarios essiempre inferior a cinco aos, que suele serel periodo mnimo de seguimiento clnicode cualquier tumor maligno, seguimientoque debera facilitar el diagnstico precozdel CM si los profesionales estuvieran sufi-cientemente alertas. En este sentido, Artacet al 23 en un estudio similar, encontr unamediana de tiempo entre el primer y segun-do cncer anloga a la nuestra, en torno alos tres aos, y recomienda seguimientosduraderos tras el tratamiento de los cnce-res ms comunes. Por tanto, los mdicosdeberan estar atentos a nuevos sntomas,no imputar cualquiera de ellos al proceso yadiagnosticado y sospechar la posible exis-tencia de CM. Con los datos actuales, elclculo de probabilidades establece que almenos uno de cada diez pacientes puededesarrollar CM. Por otro lado, que los tiem-pos entre los sucesivos primarios se vayareduciendo puede ser debido al efecto dele-treo de los tumores malignos y tratamien-tos previos, o al natural proceso de enveje-cimiento del paciente.

La funcin del tiempo libre de CMmuestra que ste puede aparecer precoz-mente, en el mismo ao en que se diagnos-tica el primer cncer, y hasta treinta aosdespus. Pero, como encuentran Dong yHemminki8 en un estudio con ms de600.000 pacientes, el periodo de mximo



riesgo es la primera dcada, en la cual debe-ran extremarse las actividades de preven-cin de CM, tanto primaria como secunda-ria. Estas actividades son de obligadaaplicacin a los pacientes con mayor proba-bilidad de CM precoz, los cuales, segnnuestra investigacin, son los de ms edad yquienes recibieron quimioterapia radical ociruga con intencin paliativa para tratarun primer cncer primario diagnosticado enestado avanzado. Padecer un cncer demama disminuye el riesgo de un CM pre-coz, quiz porque los segundos primariosen personas con este tipo de neoplasias seasocian con el efecto carcinognico que tie-nen los tratamientos a largo plazo24. Porotro lado, padecer un cncer de prstatacomo segunda manifestacin cancerosa serelaciona con un menor tiempo entre el pri-mer y el segundo cncer, aunque es posibleque este hecho se deba a que en nuestromedio el screening oportunista del cncerde prstata es muy frecuente25.

El estudio de la supervivencia para todoslos tipos de cncer de forma combinadapuede ser un buen indicador de la atencinsanitaria a las personas con cncer que sepresta en una poblacin26. En nuestra serielos tiempos de supervivencia, una vez diag-nosticado el primer cncer, incluso elsegundo, lgicamente crecen de manerasignificativa con el nmero de primarios, yaque slo los supervivientes pueden padecerCM. Pero lo que interesa resaltar es que lostiempos de supervivencia oscilan entre los 6y los 17 aos tras el primer cncer, y entre1 y 7 aos tras el diagnstico de CM. Estascifras, aunque inferiores a los 22,3 aos desupervivencia tras el primer cncer publica-dos por Artac et al 23 son estimables. Esms, en torno a un 60% de los pacientessobrevive al menos 5 aos y alrededor de un30% ms de 10 aos tras el primer diagns-tico, por lo que el adecuado tratamiento deste debera incluir intervenciones preventi-vas rutinarias para la eliminacin de facto-res de riesgo de cncer y para el diagnsti-co precoz de potenciales cnceres primarios

subsiguientes. Recientemente el InstitutoNacional del Cncer de EE.UU. publictasas de supervivencia inferiores a las denuestra serie y, an as, adverta de la cre-ciente necesidad de tomar en consideracinel CM10. Prestigiosos organismos sostienenque la prevencin debe realizarse desde unaperspectiva holstica6 pero con especialesfuerzo en la mejora de los estilos devida27. En este sentido, hay evidencia cien-tfica de que factores de riesgo ligados a laalimentacin, el tabaco y el sol persistendespus del padecimiento de un cncer, yde que no siempre se aplica la medicinacurativa y la preventiva con el mismocelo28, quiz porque esta ltima no es perci-bida como una prioridad por los profesiona-les sanitarios29.

El anlisis crudo de la supervivenciamediante el Modelo de Riesgo Proporcio-nal de Cox no est exento de limitaciones,pero parece igual de preciso que algunosanlisis relativos si se tiene en cuenta lacausa de la muerte30. En nuestro estudio, elanlisis multivariante realizado para clarifi-car factores asociados a la supervivenciatras el CM muestra que tienen significativa-mente reducida la probabilidad de morir,por tanto, incrementada la supervivencia,los pacientes ms jvenes, ms si son muje-res, diagnosticados en estadios locales yque recibieron ciruga o radioterapia radicalcomo parte del tratamiento de alguno de suscnceres (sobre todo radioterapia radical,ya que parece tener un efecto beneficioso aleliminar neoplasias simultneas preco-ces31). De ah que deba extremarse la pre-vencin en estas personas, sobre todo sicualquiera de los cnceres asienta en locali-zaciones que ofrecen buen pronstico en laactualidad, como prstata, mama o piel nomelanoma. Los principales tipos histolgi-cos (adenocarcinomas, linfomas y leuce-mias) aumentaron la supervivencia signifi-cativamente, quiz porque la categorautilizada como referencia (carcinomas epi-dermoides) se relaciona frecuentementecon cnceres del sistema respiratorio u

A. Lana Prez et al.


rganos de cabeza y cuello, que tienen unmal pronstico. Una vez ms, un enfoquedirigido al abandono del hbito tabquico,ya que es el principal factor de riesgo queestas ltimas localizaciones comparten,podra ser beneficioso.

Nuestros resultados estn limitados porla calidad de los datos del RT, como todoslos estudios realizados a partir de talesregistros. Aunque para el anlisis de losdiversos tiempos se han utilizado todos loscasos incluidos en el registro durante elperiodo de estudio, para el anlisis desupervivencia slo se han tenido en cuentalos casos en los que se pudo constatar feha-cientemente la condicin de vivo o muertopor cncer, cruzando los datos del RT conlas bases oficiales de mortalidad por cncerde nuestra comunidad autnoma. Es porello que las conclusiones sobre superviven-cia slo son aplicables a la dcada 1994-2004. Dicha supervivencia probablementemejore la de las dcadas anteriores, puestoque los modernos tratamientos consiguenremisiones cada vez ms prolongadas32.

Los resultados del anlisis del tiempotranscurrido entre el primer sntoma de cadaproceso canceroso y el diagnstico definiti-vo pueden estar afectados por un sesgo dememoria en lo que concierne a la primerade estas fechas, puesto que es autoinforma-da por el paciente, y por la falta de la infor-macin en algunas historias clnicas, sobretodo el referido al primer cncer. Por otrolado, el recuerdo del primer sntoma podratener distinta fiabilidad, segn se refiera alprimer cncer o a los sucesivos. La convi-vencia con la enfermedad cancerosa generacierto aprendizaje en el paciente respecto asu enfermedad, capaz de modificar los nive-les de alerta frente al cncer33. Los resulta-dos referidos a terceros y cuartos primariosson provisionales, dado el escaso nmerode casos que integran el estudio.

Se requieren nuevas investigaciones apartir de registros fiables, procedentes de

otras comunidades autnomas y del registronacional de tumores, para clarificar y com-parar la incidencia y supervivencia de CM,dentro y fuera de nuestras fronteras. Duran-te el seguimiento de la primera neoplasia espertinente y urgente implementar y evaluarel impacto de programas de prevencin pri-maria y secundaria de cncer, sobre la inci-dencia de CM y la precocidad de su diag-nstico.

AGRADECIMIENTOS

Los autores agradecen la colaboracindel personal del Registro de Tumores delHospital Universitario Central de Astu-rias, el asesoramiento de Elena Belyako-va, experta en bioestadstica, y la financia-cin del Fondo de Investigacin Sanitaria(FIS PI 03/0542) y de la Obra SocialCajastur.

BIBLIOGRAFA1. Working Group Report. International rules for

multiple primary cancers (ICD-0 third edition).Eur J Cancer Prev. 2005; 14: 307-8.

2. Filali K, Hedelin G, Schaffer P, Esteve J, ArveuxP, Bouchardy C, et al. Multiple primary cancersand estimation of the incidence rates and trends.Eur J Cancer. 1996; 32A: 683-90.

3. Sankila R, Pukkala E, Teppo L. Risk of subse-quent malignant neoplasms among 470,000 can-cer patients in Finland, 1953-1991. Int J Cancer.1995; 60: 464-70.

4. Demandante CG, Troyer DA, Miles TP. Multipleprimary malignant neoplasms: case report and acomprehensive review of the literature. Am J ClinOncol. 2003; 26: 79-83.

5. Folgueras V, Astudillo A, Zaplana J. Registro deTumores del Hospital Universitario Central deAsturias. Resumen del ao 2002. Oviedo: Hospi-tal Universitario Central de Asturias, InstitutoUniversitario del Principado de Asturias; 2007.

6. Travis LB, Rabkin CS, Brown LM, Allan JM,Alter BP, Ambrosone CB, et al. Cancer survivors-hip-genetic susceptibility and second primary can-



cers: research strategies and recommendations. JNatl Cancer Inst. 2006; 98: 15-25.

7. Hemminki K, Aaltonen L, Li X. Subsequent pri-mary malignancies after endometrial carcinomaand ovarian carcinoma. Cancer. 2003; 97: 2432-9.

8. Dong C, Hemminki K. Second primary neoplasmsin 633,964 cancer patients in Sweden, 1958-1996.Int J Cancer. 2001; 93: 155-61.

9. Crocetti E, Buiatti E, Falini P, Italian Multiple Pri-mary Cancer Working Group. Multiple primarycancer incidence in Italy. Eur J Cancer. 2001; 37:2449-56.

10. Hayat MJ, Howlader N, Reichman ME, EdwardsBK. Cancer statistics, trends, and multiple pri-mary cancer analyses from the Surveillance, Epi-demiology, and End Results (SEER) Program.Oncologist. 2007; 12: 20-37.

11. Heinvaara S, Sankila R, Storm H, Langmark F,Hakulinen T. Relative survival of patients withprostate cancer as a first or subsequent tumor - aNordic collaborative study. Cancer Causes Con-trol. 2002; 13: 797-806.

12. Doubrovsky A, Menzies SW. Enhanced survivalin patients with multiple primary melanoma. ArchDermatol. 2003; 139: 1013-8.

13. Goggins WB, Tsao H. A population-based analy-sis of risk factors for a second primary cutaneousmelanoma among melanoma survivors. Cancer.2003; 97: 639-43.

14. Bhattacharyya N, Nayak VK. Survival outcomesfor second primary head and neck cancer: a mat-ched analysis. Otolaryngol Head Neck Surg.2005; 132: 63-8.

15. Izquierdo JN, Schoenbach VJ. The potential andlimitations of data from population-based statecancer registries. Am J Public Health. 2000; 90:695-98.

16. Hall S, Schulze K, Groome P, Mackillop W, Holo-waty E. Using cancer registry data for survivalstudies: the example of the Ontario CancerRegistry. J Clin Epidemiol. 2006; 59: 67-76.

17. Anton-Culver H. Cancer prevention strategies: useof cancer prevention research registries. EnvironHealth Perspect. 1995; 103 (Suppl 8): 237-9.

18. Reves J, Ginard D, Vanrell M, Mari Z, Garau I,Llompart A, et al. Implantacin y evaluacin delcribado poblacional de la poliposis adenomatosafamiliar. Med Clin (Bar). 2007, 129: 51-2.

19. Fritz A, Percy C, Jack A, Shanmugaratnam K,Sobin L, Parkin DM, et al. International Classifi-cation of Diseases for Oncology (ICD-O), ThirdEdition. Geneva: World Health Organization;2001.

20. Parkin DM, Shanmugaratnam K, Sobin L, FerlayJ, Whelan SL. Histological Groups for comparati-ve studies. IARC Technical Report No. 31. Lyon:IARC Press; 1998.

21. Boyle P, Autier P, Bartelink H, Baselga J, BoffettaP, Burn J, et al. European Code Against Cancerand scientific justification: third version (2003).Ann Oncol; 2003; 14: 973-1005.

22. Riffenburgh RH, Johnstone PA. Survival patternsof cancer patients. Cancer 2001; 91: 2469-75.

23. Artac M, Bozcuk H, Ozdogan M, Demiral AN,Sarper A, Samur M, et al. Different clinical featu-res of primary and secondary tumors in patientswith multiple malignancies. Tumori; 2005; 91:317-20.

24. Roychoudhuri R, Evans H, Robinson D, Mller H.Radiation-induced malignancies following radio-therapy for breast cancer. Br J Cancer. 2004; 91:868-72.

25. Pez A, Lujn M, Llanes L, Romero I, de la CalMA, Miravalles E, et al. PSA-use in a Spanishindustrial area. Eur Urol. 2002; 41: 162-6.

26. Sant M, Aareleid T, Berrino F, Bielska Lasota M,Carli PM, Faivre J, et al. EUROCARE-3: survi-val of cancer patients diagnosed 1990-94--resultsand commentary. Ann Oncol. 2003; 14 Suppl:61-118.

27. Sugimura T. Cancer prevention: past, present,future. Mutat Res. 1998; 402:7-14.

28. Demark-Wahnefried W, Aziz NM, Rowland JH,Pinto BM. Riding the crest of the teachablemoment: promoting long-term health after thediagnosis of cancer. J Clin Oncol. 2005; 23: 5814-30.

29. Rizzo M, Migneco A, Mansueto P, Tringali G, DILorenzo G, Rini GB. Therapeutic patient educa-tion in oncology: pedagogical notions for wome-n's health and prevention. Eur J Cancer Care.2007; 16: 9-11.

30. Giorgi R, Armanet A, Gouvernet J, Bonnier P,Fieschi M. Regression models for crude and rela-tive survival: a comparative review. Rev Epide-miol Sante Publique. 2005 Sep; 53:409-17.

A. Lana Prez et al.


31. Alvarez Marcos CA, Llorente Pends JL, Fran-co Gutirrez V, Hermsen MA, Franco AlbaladMP, Fernndez Espina H, et al. Segundos tumo-res primarios en el cncer escamoso de cabeza ycuello. Acta Otorrinolaringol Esp. 2006; 57:462-6.

32. Brenner H. Long-term survival rates of cancerpatients achieved by the end of the 20th century: aperiod analysis. Lancet. 2002; 360: 1131-5.

33. Weston R. Intervention and prevention. Eur J Can-cer Prev. 2005; 8: 373-5.



analisis de supervivencia pacientes con cancer

Documents