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Dr. Manuel Ybarra MuñizPediatra Infectólogo
Mérida, YucatánJunio 24 del 2011
“Vacuna Conjugada de Protección Dual contraS. pneumonie y Haemophilus influenzae No Tipificable
Del Concepto a la Realidad
Dr. Manuel E. Ybarra MuñizPediatra Infectólogo
Coordinador de Enseñanza e InvestigaciónHospital Regional ISSSTE, VeracruzProfesor de Postgrado Universidad VeracruzanaEx Presidente del Colegio de Pediatría Estado de VeracruzAsociación Mexicana de Infectología PediátricaSociedad Latinoamericana de Infectología PediátricaAsociacion Mexicana de Vacunología
dr_ybarra@prodigy.net.mx
Mortalidad por EnfermedadesInfecciosas
Mue
rtes
(mill
ones
)
< 5 años > 5 años
0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0
3.5
SIDA
2.7
TB
1.7
Malaria
1.1
Diarrea
2.2
Neumonia
3.5
Source: WHO
S. pneumoniae:~1.6 millones de
muertes, incluyendo~800,000 niños
20,200 muertes/año
3,637(1x)
14,548 (4x)
192,761-318,238(53-87.5x)
5,637,367 (1550x)(94%)
Estimados América Latina
Bacteriemia
Neumonía
Meningitis
El valor de la inmunización por S. pneumoniaeincluye enfermedad invasiva y no-invasiva
Base de la inmunización
Otitis media
In press: de Quadros CA. From global to regional: The importance of pneumococcal disease in LatinAmerica. Vaccine (2009), doi:10.1016/j.vaccine.2009.06.006
SeveridadMuertesSecuelas
Hospitalización CostosMuertes
Número de casosCostos
Antibióticos & resist.
20,200 muertes/año
3,637(1x)
14,548 (4x)
192,761-318,238(53-87.5x)
5,637,367 (1550x)(94%)
Estimados América Latina
Bacteremia
Neumonía
Meningitis
El valor de la inmunización por S. pneumoniaeincluye enfermedad invasiva y no-invasiva
Base de la inmunización
Otitis media
In press: de Quadros CA. From global to regional: The importance of pneumococcal disease in LatinAmerica. Vaccine (2009), doi:10.1016/j.vaccine.2009.06.006
SeveridadMuertesSecuelas
Hospitalización CostosMuertes
Número de casosCostos
Antibióticos & resist.+ NTHi
(enfermedad invasiva y no-invasiva)
<6 6 a 14 15 a 60 >60
2000-2006 54,8 15 20,6 9,6
0
10
20
30
40
50
60SIREVA II – Reporte (2000-2006) México (n=1165)
Adaptado de: SIREVA II. Report 2007. THS/EV 2007/002 (datos 2000-2005); THR/EV-2008/001 (datos 2006) y TRH/EV2008/003 (datos 2007)
S.pneumoniae relacionados a enfermedad invasiva por grupos de edad
1165 cepas de S. pneumoniae aisladas 2000-2007
Diagnóstico: neumonía, meningitis, sepsis, bacteriemia, y otros (LCR, hemocultivo, otros líq corporales)
Etiología de OMA en MéxicoN=1732.7%
N=1834.6%
N=23.9%N=3
5.8%
N=1223%
H influenzae S. pneumoniae M. catarrhalis
S pyogenes Otros
Macias Parra M, Martinez G, Echániz G, et al.BACTERIAL ETIOLOGY AND SEROTYPES OF ACUTE OTITIS MEDIA IN CHILDREN IN MEXICOSubmitted WSPID, Nov 2009.
HiNT como causa de OMA
Dos tercios de todos los niños tendrán un episodio de OMA a la edadde 3 años
Mas de la mitad de las OMA son causadas por bacterias
Un subgrupo de estos pacientes tienen episodios recurrentes de OMA
NTHi es considerado la segunda causa de OMA después deStreptococcus penumoniae y en algunos estudios se considera laprimera causa
La mayor parte del tratamiento a pesar de recomendacionesespecíficas recientes es con antibióticos y es empírico
La resistencia de H. influenzae varía por región geográfica y edad
Los niños de guarderías tienen mas alta tasa de colonización conNTHi
NTHi se ha encontrado en episodios de OMA por PCR en estadocultivable y no-cultivable
Importancia clínica de Haemophilus influenzae no tipificables(NTHi)
Una bacteria que forma parte de la flora normal de la nasofaringe humana
Dos Formas2:– Encapsulada (tipificable) con 1 de 6
cápsulas distintas: a, b, c, d, e, f
– No-encapsulada (no tipificable, o HiNT)
La forma que causa la gran mayoria de OMA de Hi
Vacunas contra meningitis de Hib no tienen ningún efecto contra HiNT º
Haemophilus influenzae
Tipificable(Hi)
No Tipificable(HiNT)
Serogruposa - f (e.g. Hib)
1. CDC, Pink book, 9th ed, Chapter 9, 2005; 2. Foxwell Micobiol. Mol. Biol. Rev., 1998;
Qué es H. influenzae ?
La infección no invasiva, es debida, generalmente a cepasno capsuladas menos graves, pero más frecuentes y que generalmente afectan a las vías respiratorias
Estas cepas no capsuladas conocidas como no tipificables (NTHi) son comúnmente asociadas a colonización asintomática pero se ha demostrado, que también son patogénicas
Haemophilus influenzae
Trends in Microbiol, 2007;15:355-362Mandell, 2005
b a c d e f no-tipificable2000-2007 50 14,2 0 3,6 0 7,2 25
0
10
20
30
40
50
60
SIREVA II – Reporte (2000-2007) México (n=28)
Adaptado de: SIREVA II. Report 2007. THS/EV 2007/002 (datos 2000-2005); THR/EV-2008/001 (datos 2006) y TRH/EV2008/003 (datos 2007)
H. influenzae relacionados a enfermedad invasiva en niños <2ã
7 cepas de HiNT aisladas 2000-2007
Diagnóstico: neumonía, meningitis, sepsis, bacteriemia, y otros (LCR, hemocultivo, otros líq corporales)
H. influenzae en niños < 2 años de LatinoaméricaPeriodo 2000-2006 (n=1734)
Meningitis, 61%
Neumonia, 16%Otros, 23%
Diagnósticos clínicos69
20.510.5
0
20
40
60
80
b NT others
%
SerotiposSIREVA II
Rogers DJ et al. International Journal of Pediatric Otorhinolaryngology. 2010;74:218-20.
Las infecciones por HiNT pueden ser también invasivas
Epiglotitis por HiNT en un niño previamente vacunado para Hib
0
700
1400
2100
2800
3500
4200
2000-2008 530
HiNT14 6B 1 5 19F 18C 23F 6A/6C 7F 9V 4 3 19A otros2000-2008 4183 1304 1007 886 828 719 664 594 432 369 220 282 521 2005
0
700
1400
2100
2800
3500
4200
SIREVA II –(2000-2008) A. Latina (n=14,013) en niños de <5 - 6 años
2000-2005 ENI en niños <6ª, 2006 y 2007 ENI en niños <5a
Adaptado de: SIREVA II. Reporte 2007. THS/EV 2007/002 (datos 2000-2005); THR/EV-2008/001 (datos 2006), TRH/EV2008/003(datos 2007) y THR/HT – 2009/002 (datos 2008)
SIREVA 2000-2008 <2 años
Enfermedad invasiva por ST 19A = 521 vs HiNT = 530
Enfermedad invasiva en América Latina (SIREVA 2000-2008)
H. influenzae en EI en países de América Latina,
2000-2009 (países con más de 85 aislamientos)
2,985 aislamientos< 2 años = 56.0%
2 – 14 años = 27.8%> 14 años = 16.2%
R. Dominicana240
Colombia 275
Chile 770
Argentina349 Uruguay
89
Paraguay185
Brazil914
Venezuela163
Adapted from SIREVA II. THS/EV 2007/002 (data 2000-2005); THR/EV-2008/001 (data 2006) ; TRH/EV2008/003 (data 2007); THR/HT-2009/02 (data 2008) y HSD/IR (data
2009)
Actuales Vacunas conjugadas contra el Neumococo, 2010
7V1 Carga:CRM197
4 6B 9V 14 18C 19F 23F
10V2Carga:
-Proteína D-Toxoide Tetánico-Toxoide Difteria
4 6B 9V 14 18C 19F 23F 1 5 7F
13V3 Carga:CRM197
4 6B 9V 14 18C 19F 23F 1 5 7F 3 6A 19A
1. Prevenar TM. Resumen de las Características del Producto. Farmacéuticas Wyeth Inc.2. Synflorix. Resumen de las Características del Producto. Glaxo Smith Kline Biologicals.3. Pervenar 13TM. Resumen de las Características del Producto. Farmacéuticas Wyeth Inc.
4Pn-PD1997-1998
PneumococcalOtitisEfficacyTrial
6B, 14, 19F, 23F
11Pn-PD1999-2001 1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F, 23F
> 3 500 niños vacunados> 14 000 dosis administradas
11Pn-PD&Di2002-2004
2004-2005 11Pn-PD-DiT
2005-2007 10 PHiD-CVSe retira el serotipo 3
1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F, 23F
PHID-CV: desarrollo clínico innovador
Prymula, et al. Lancet 2006
Características de Proteína D del H influenzae
1. Akkoyunlu et al. 1991 ; 2. Forgren et al., Clin Infect Dis 2008; 3. Janson H et al. J Infect Dis. 1999; 4. Janson et al. Infect Immun 1994; 5. Bakaletz Infect Immun 1999; 6. Novotny et al Vaccine 2006; 7.Poolman Vaccine 2001; 8. Janson et al. Infect Immun, 1992
Expuesta a la superficie1
Altamente conservada2
Factor de virulencia3-5
Anticuerpos anti-proteína D protectores en modelos animales5-7
también inducidos en Humanos1
Fácil de producir y de modificar8
Reduce el riesgo de inmunointerferencia
La Proteína D satisface los requisitos de una vacuna apropiada.
PHiD-CV: Un concepto distintoen el diseño de vacunas bacterianas
Streptococcuspneumoniae
Haemophilusinfluenzae
No Tipificable
Proteína D - HiNT
PHiD-CV: Vacuna neumocócica conjugada con proteína D de Haemophilus influenzae No tipificable
Vacuna celular
Vacuna de Polisacáridos capsulares
Vacuna conjugadaProteína acarreadora convencional
Vacuna ConjugadaProteína acarreadora activa
La novedosa proteína acarreadora podría potencialmente:1. Minimizar los riesgos de interferencia inmunológica con vacunas
co-administradas2. Protege contra la enfermedad por HiNT
24
+
Amplia cobertura de serotiposcontra enfermedades por neumococo
Eficacia en Otitis Media Aguda contra Streptococcus pneumoniae y H. influenzae No Tipificable
Valor Potencial en la Salud Pública de PHiD-CV
8 serotipos (1,4,5,6B,7F,9V,14,23F) conjugados a proteína D19F conjugado a DT18C conjugado a TT
25
Estim
ació
n de
Mill
ones
de
caso
s de
OM
A pr
even
idos
anu
alm
ente
Total
Europa
-10
12
3
PCV7
PCV1
3
PHiD
-CV
PCV7
PCV1
3
PHiD
-Cv
PCV7
PCV1
3
PHiD
-CV
Estas diferencias aún se traducen en ~1 millón más casos de OMA prevenibles con 10 valente + HINT en EU, aún por encima de PCV13
Suposición Conservadora: El impacto de PCV7 y PCV13 en la OMA por S. pneumo AOM NO disminuyó con el reemplazo de los tipos no incliídos en la vacuna
Asumiendo que la incidencia de OAM es de ~0.5 casos/año.
S. pneumo NTHi
PHID-CV . Anticuerpos en niños Europeos vs Latinoamericanos
0
12
3456
789
10
111213
1 4 5 6B 7F 9V 14 18C 19F 23F
CG
M µ
g/m
L (9
5% C
I)
ChileMéxicoPolonia, Finlandia, Francia
Los niños latinoamericanos presentan una mejor respuesta inmune a losST neumocóccicos que los niños europeos
Lagos et al., ISPPD6, Reykjavik, Iceland 2008GSK Clinical Data [Phase II Clinical Study (Chile) 10-Pn-PD-DIT-005], Data on file
Vesikari T et al. Pediatr Infect Dis J. 2009;28:S66- S76
Criterio de registro para ENI: OMS
Criterio inmunológico de registro propuesto por la OMS y aceptado por CHMP (EMA):1. No-inferioridad de la respuesta post-primaria de
anticuerpos por ELISA comparado a PCV7 (basado en % de sujetos que alcanzan el umbral pre-establecido)
2. Demonstración de la capacidad funcional de los anticuerpos (Actividad Opsono Fagocítica - OPA)
3. Inducción de memoria inmunológica
Jodar et al. Vaccine 2003; 21: 3265-72 - WHO Technical Report Series, No. 927, 2005, Annex 2Concepcion et al. Clin Diagn Lab Immunol 2001; 8: 266-72.
100
80
60
40
20
0% E
LISA
Ab
≥0.2
μg/
mL Percent 22F-ELISA antibody ≥0.2 µg/mL one month post-booster
4 6B 9V 14 18C 19F 23F 1 5 7F 6A 19A
PHID-CV 2+1 immunogenicity(Antibodies post-booster 2+1 vs 3+1)
PHID-CV 2+1 (N=156) PHID-CV 3+1 (N=147)Cross-reactive
Silfverdal S. et al., PedIatr Infect Dis J, 2009; 28: e276-82
*statistical significant difference based on non-overlapping 95%CI
Aprobada en Europa
Dosis : 0.5 ml
Indicaciones : 2,4,6 meses y refuerzo a los 12-15 meses
7 a 11 meses: dos dosis, con un mes de diferencia y un refuerzo al año de edad
11 a 23 meses: Dos dosis intervalo de por lo menos 2 meses
Vacuna 10 valente con protección para Hemofilus influenza
No Tipificado
PCV7 PCV7 PHID-CVPHID-CV
PCV7 PHID-CV PHID-CVPHID-CV
PCV7 PCV7 PHID-CVPCV7
PHID-CV PHID-CV PHID-CVPHID-CV
Intercambiabilidad de PHID-CV y PCV7
1. Vesikari et al. PIDJ 2009; 28: S66-S762. Silfverdal et al. PIDJ 2009;28:e276-82
Dosis 1 Dosis 2Refuerzo
Dosis 3
Esquema de inmunización documentado PHID-CV
1,2
1
2
Conclusiones (1)Synflorix® cumple con los criterios de licencia de la OMS, y ha sido registrada basada datos de inmunogenicidad comparativa vs PCV7.
Ha demostrado ser altamente inmunogénica, especialmente en niños de América Latina:
– Se inducen niveles altos de anticuerpos y títulos de anticuerpos funcionales contra los serotipos incluidos en la vacuna
– Se producen anticuerpos totales y funcionales (OPA) contra serotipos cros-reactivos 6A y 19A
– Puede ser co-administrada con otras vacunas pediátricas de acuerdo a un amplio rango de esquemas de inmunización
– Se inducen altos niveles de anticuerpos contra la proteína D acarreadora
1. Prymula R et al. Lancet 2006;367:740–48
Conclusiones (2)
La vacuna prototipo 11-valente demostró eficacia contra HiNT (↓35%)1
Synflorix® ha sido escogida para el programa de vacunación universal de Brasil y regiones de Canadá, Australia, y Suecia.
Synflorix® es la primera vacuna neumocócica conjugada precalificada por la OMS.
1. Prymula R et al. Lancet 2006;367:740–48
Descripción de las vacunas
4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23FPCV7
PHiD-CV 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F 1, 5, 7F
PCV13 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F 1, 5, 7F ¿3?, 6A, 19A
6A, ¿19A?
6A
Descripción de las vacunas
4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23FPCV7
PHiD-CV 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F 1, 5, 7F
PCV13 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F 1, 5, 7F 3, 6A, 19A
potencial HiNT
6A
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