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UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID FACULTAD DE MEDICINA
Departamento de Obstetricia y Ginecología
TESIS DOCTORAL
Impacto de la afectación del espacio linfovascular en el pronóstico del carcinoma de endometrio: factores asociados y estratificación de riesgo
MEMORIA PARA OPTAR AL GRADO DE DOCTOR
PRESENTADA POR
María de los Reyes Oliver Pérez
Directores
Jesús Salvador Jiménez López Álvaro Tejerizo García
Madrid, 2018
© María de los Reyes Oliver Pérez, 2017
Universidad Complutense de Madrid
Facultad de Medicina
Departamento de Obstetricia y Ginecología
Impacto de la afectación del espacio linfovascular en el
pronóstico del carcinoma de endometrio: factores
asociados y estratificación de riesgo
TESIS DOCTORAL
María de los Reyes Oliver Pérez
Bajo la dirección de los doctores:
Dr. Jesús Salvador Jiménez López
Dr. Álvaro Tejerizo García
Madrid, 2017
Informe del Director de la Tesis Doctoral
DATOS DE LA TESIS DOCTORAL
Nombre del
Doctorando
María de los Reyes Oliver Pérez
Título de la Tesis
Impacto de la afectación del espacio linfovascular en el pronóstico del
carcinoma de endometrio: factores asociados y estratificación de riesgo.
Facultad o Centro Servicio de Obstetricia y Ginecologia. Hospital 12 de Octubre. Facultad
de Medicina. Universidad Complutense de Madrid.
DATOS DEL DIRECTOR DE LA TESIS DOCTORAL
Nombre Completo Jesús Salvador Jiménez López
Centro al que
pertenece en la
actualidad
Unidad de Ginecología Oncológica. Hospital Universitario 12 de
Octubre.
Profesor Asociado del Departamento de Obstetricia y Ginecología.
Universidad Complutense de Madrid.
D.N.I/Pasaporte 24136262Q
e-mail Jjimenez.hdoc@salud.madrid.org
VALORACIÓN DE LA TESIS
Muy Buena Buena Suficiente Deficiente
Originalidad x
Definición Objetivos x
Metodología x
Relevancia Resultados x
Discusión / Conclusiones x
INFORME:
La doctoranda en su trabajo a evaluar para defensa de su tesis doctoral ha
desarrollado y contestado las cuatro grandes dimensiones o apartados que se deben
especificar de forma precisa en este tipo de trabajos:
- la definición del problema,
- la especificación de la metodología de investigación,
- el análisis de los resultados
- y la adecuación del informe que se presenta como tesis
El objeto de la investigación queda perfectamente definido por la hipótesis de
trabajo y los objetivos planteados.
- Hipótesis de trabajo y Justificación:
la invasión del espacio linfovascular (IELV) se ha correlacionado de
manera significativa en la literatura con mayores tasas de recidiva de la
enfermedad y menores tasas de supervivencia global y de supervivencia
libre de enfermedad en el carcinoma epitelial de endometrio. No obstante,
su valor como factor pronóstico independiente es controvertido, no
habiendo sido considerado durante años como parámetro modificador de
grupo de riesgo en las guías de recomendación para el manejo de esta
entidad nacionales ni internacionales. Por este motivo, en la presente tesis
doctoral se plantea como:
- Hipótesis nula: La presencia de invasión del espacio linfovascular,
diagnosticada mediante tinción con hematoxilina eosina, NO actúa
como factor de riesgo independiente para la supervivencia libre de
enfermedad y supervivencia global de pacientes con carcinoma epitelial
de endometrio.
- Hipótesis alternativa: La presencia de la invasión del espacio
linfovascular, diagnosticada mediante tinción con hematoxilina eosina,
SÍ actúa como factor de riesgo independiente para la supervivencia
libre de enfermedad y supervivencia global de pacientes con carcinoma
epitelial de endometrio.
- Objetivos.
- Objetivo principal: analizar la influencia de la invasión del espacio
linfovascular diagnosticada mediante tinción con hematoxilina eosina
en la tasa supervivencia libre de enfermedad y de supervivencia global
de pacientes con carcinoma epitelial de endometrio en las que se ha
realizado cirugía como tratamiento primario, con/sin tratamiento
secundario o adyuvante.
-Objetivos secundarios
• Analizar la incidencia de la invasión del espacio linfovascular
diagnosticada mediante tinción con hematoxilina eosina en pacientes
con carcinoma epitelial de endometrio y sus factores asociados.
• Analizar la interrelación entre los principales factores pronósticos
asociados a la tasa de supervivencia libre de enfermedad y
supervivencia global en el carcinoma epitelial de endometrio y la
presencia de invasión del espacio linfovascular.
• Analizar el valor de la invasión del espacio linfovascular
diagnosticada mediante tinción con hematoxilina eosina como factor
predictor de metástasis ganglionares en pacientes con carcinoma
epitelial de endometrio en las que se ha realizado linfadenectomía
como parte de la cirugía de estadificación.
• Analizar la influencia de la invasión del espacio linfovascular
diagnosticada mediante tinción con hematoxilina eosina en la tasa de
supervivencia libre de enfermedad local y en la tasa de supervivencia
libre de enfermedad a distancia en pacientes con carcinoma epitelial
de endometrio.
• Analizar los patrones de la recidiva tumoral del carcinoma epitelial
de endometrio y del carcinoma epitelial de endometrio con invasión
del espacio linfovascular, en términos de localización anatómica y
distribución temporal.
• Analizar la influencia de la invasión del espacio linfovascular
diagnosticado mediante tinción con hematoxilina eosina en la
supervivencia libre de enfermedad y supervivencia global en las
pacientes consideradas de bajo riesgo según la clasificación en grupos
de riesgo de la SEGO 2010.
Los mismos reúnen las características necesarias para ser objeto de una
investigación científica. Su formulación es adecuada y clara. Son originales ya que
no existen publicaciones que aborden este tema en nuestro medio. Y enlaza con los
conocimientos disponibles hasta el momento, definiendo algunos puntos oscuros en
la bibliografía actual, la IELV está íntimamente relacionada con otras
características histológicas consideradas de riesgo en el carcinoma de endometrio,
como son el tipo histológico no endometrioide, el grado histológico pobremente
diferenciado y la profundidad de la invasión miometrial. En consecuencia, su valor
como factor pronóstico independiente en el carcinoma epitelial de endometrio es
controvertido, no habiendo sido incluido como parámetro modificador de grupo de
riesgo durante años en las principales guías de recomendación del manejo clínico
de esta entidad nacionales ni internacionales. Se ha efectuado una excelente
revisión de la literatura, está actualizada, la teoría en la que se fundamenta tienen
consistencia interna y externa. Es pertinente realizar este tipo de investigación en
este momento y en este contexto. Es relevante y aborda un problema importante
desde el punto de vista científico, evaluación clínica y permite la toma de decisiones
en contexto pronóstico de las pacientes. En resumen, este trabajo es claro, original,
pertinente y relevante en su ejecución.
La metodología de investigación utilizada es coherente con los objetivos
planteados, es la más adecuada en este contexto. Y se especifican todos los pasos de
forma correcta, como han sido seleccionadas las pacientes que componen la
muestra y los instrumentos utilizados reúnen las condiciones necesarias y se
utilizan adecuadamente las técnicas de análisis. Se presentan todos los datos
necesarios que justifican las conclusiones. El análisis de los resultados se presenta
adecuadamente, se justifican partir de los datos obtenidos y son comprensibles. Los
posibles sesgos o debilidades del trabajo la autora los detalla ene l mismo. Su
significación y novedad reafirman los conocimientos previos. Siendo útiles y
transferibles a otros grupos de trabajo con una fácil implementación en la práctica
clínica.
En este estudio observacional de cohortes retrospectivo que incluye un total de 327
pacientes remitidas a la Unidad de Ginecología Oncológica del Hospital
Universitario 12 de Octubre con diagnóstico de carcinoma epitelial de endometrio
en el periodo comprendido entre el 1 de Enero del año 2001 y el 31 de Diciembre
del año 2014, las pacientes fueron estratificadas en dos grupos de estudio según la
afectación del espacio linfovascular positiva (grupo de estudio) o negativa (grupo
control). Se estableció IELV positiva como la presencia de células tumorales en el
interior de un espacio rodeado completamente por células endoteliales
diagnosticada mediante tinción con hematoxilina eosina en el estudio
histopatológico definitivo. En el análisis univariante la IELV se comportó como un
factor de riesgo para la supervivencia libre de enfermedad, la supervivencia libre
de enfermedad a distancia y para la supervivencia global. Las conclusiones
expuestas por la doctoranda aportan luz en su aplicación clínica y establecen
líneas de actuación en la estratificación de la IELV en el carcinoma endometrial.
Los aspectos formales del manual de la tesis reúnen las condiciones necesarias
como trabajo científico, la redacción presenta las cuestiones de forma clara,
rigurosa, está bien redactada con un estilo adecuado. Se entienden bien todos lo
datos que se incluyen, se especifican las fuentes con claridad y está bien
documentado. Las referencias están actualizadas y se ajustan a las normas sobre
trabajos científicos.
Madrid, a 20 de Enero de 2017
Fdo.:
Este impreso deberá entregarse a la Comisión Académica responsable del Programa de Doctorado, para su estudio y
aprobación en la admisión a trámite de la tesis doctoral, con el fin de que se incluya junto con la documentación enviada a la
Comisión de Doctorado para la aprobación, si procede, y designación del Tribunal que ha de juzgar la Tesis Doctoral en el
acto de defensa.
Informe del Director de la Tesis Doctoral
DATOS DE LA TESIS DOCTORAL
Nombre del
Doctorando
María de los Reyes Oliver Pérez
Título de la Tesis
Impacto de la afectación del espacio linfovascular en el pronóstico del
carcinoma de endometrio: factores asociados y estratificación de riesgo.
Facultad o Centro Servicio de Obstetricia y Ginecologia. Hospital 12 de Octubre. Facultad
de Medicina. Universidad Complutense de Madrid.
DATOS DEL DIRECTOR DE LA TESIS DOCTORAL
Nombre Completo Álvaro Tejerizo García
Centro al que
pertenece en la
actualidad
Unidad de Ginecología Oncológica. Hospital Universitario 12 de
Octubre.
Profesor Asociado del Departamento de Obstetricia y Ginecología.
Universidad Complutense de Madrid.
D.N.I/Pasaporte 45553993D
e-mail tejerizo@gmail.com; tejerizo@hotmail.com; alvateje@ucm.es.
VALORACIÓN DE LA TESIS
Muy Buena Buena Suficiente Deficiente
Originalidad x
Definición Objetivos x
Metodología x
Relevancia Resultados x
Discusión / Conclusiones x
INFORME:
El trabajo realizado por la doctoranda alcanza y supera ampliamente las
exigencias de un proyecto destinado a la obtención del grado de doctor.
Se trata de una tema de gran originalidad y relevancia, ya que actualmente se están
realizando revisiones por parte de la mayor parte de las sociedades científicas,
entre ellas la Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia (S.E.G.O.), sobre la
implicación de la afectación del espacio linfovascular en el pronóstico de las
pacientes diagnosticadas de carcinoma de endometrio, y por lo tanto de la
necesidad de modificar el tratamiento tanto inicial como adyuvante en las pacientes
que presenten dicha afectación.
A pesar de que existen trabajos en la literatura que abordan este tema, aún
encontramos grandes incógnitas tanto en el origen y la causa de la influencia de la
afectación del espacio linfovascular en la supervivencia del carcinoma de
endometrio como en la interacción con los distintos factores pronósticos conocidos
de esta enfermedad, y es ahí donde el doctorando arroja luz mediante el exhaustivo
análisis y revisión de la literatura realizado en este estudio.
Tanto el objetivo principal, analizar la influencia de la invasión del espacio
linfovascular diagnosticada mediante tinción con hematoxilina eosina en la tasa de
recurrencia, supervivencia libre de enfermedad y supervivencia global de pacientes
diagnosticadas de carcinoma epitelial de endometrio, como los objetivos
secundarios están claramente definidos, son pertinentes y están correctamente
seleccionados para afrontar los puntos necesarios para responder las cuestiones
derivadas del tema al que se enfrenta el doctorando. Se trata de unos objetivos
viables y adecuados para lo que la doctoranda pretende aportar y demostrar en la
tesis, encontrándose en perfecta armonía con el problema que se plantea en el
trabajo.
La metodología científica llevada a cabo en este trabajo no es sólo adecuada sino
que es de una gran exhaustividad. La revisión del tema llevada a cabo por parte de
la doctoranda, previa al análisis de sus datos, es profunda y perfectamente dirigida
a los objetivos del estudio. Presenta de manera clara los conocimientos y la
evidencia que se tienen sobre el tema en la actualidad realizando un repaso amplio
y bien documentado de todas y cada una de las publicaciones relevantes que
analizan la afectación del espacio linfovascular en el carcinoma de endometrio. El
diseño del estudio es correcto, con unos estrictos criterios de selección de las
pacientes que son divididas en dos cohortes con la afectación del espacio
linfovascular como variable definitoria de los mismos. A lo largo de la exposición
de los métodos del trabajo se detalla minuciosamente el protocolo de investigación
seguido clarificando todos los aspectos del mismo, incluyendo el tratamiento de las
variables realizados y las técnicas estadísticas realizadas.
Los resultados del trabajo se disponen de manera ordenada y detallada,
apoyándose en gráficas y tablas que clarifican la lectura de los datos. El conjunto
de resultados es muy detallado presentando una gran rigurosidad científica y
estadística, más que suficiente para afrontar las preguntas realizadas sobre la
influencia de la afectación linfovascular en el pronóstico del carcinoma de
endometrio.
La discusión y el análisis de los resultados obtenidos a partir de la premisas
establecidas son claros y precisos, con constantes referencias a otros trabajos que
permiten exponer correctamente los hallazgos obtenidos. La doctoranda justifica y
explica con acierto sus resultados, tanto los que concuerdan con la literatura
actual, como los que no se ajustan a los datos publicados, argumentando de
manera brillante sus resultados para poder dar contestación a los objetivos
planteados.
Las conclusiones de esta tesis son detalladas y se ajustan a los objetivos
establecidos al principio del trabajo, sintetizando correctamente los hallazgos
obtenidos y las deducciones que de ellas extrae. Consiguen alcanzar el propósito de
dar respuesta a las preguntas planteadas por la doctoranda sobre el impacto de la
afectación del espacio linfovascular en la supervivencia del carcinoma de
endometrio.
Madrid, a 20 de Enero de 2017
Fdo.:
Este impreso deberá entregarse a la Comisión Académica responsable del Programa de Doctorado, para su estudio y
aprobación en la admisión a trámite de la tesis doctoral, con el fin de que se incluya junto con la documentación enviada a la
Comisión de Doctorado para la aprobación, si procede, y designación del Tribunal que ha de juzgar la Tesis Doctoral en el
acto de defensa.
A Jose y a Francisco
Ambos os habéis convertido en el motor de mi vida y la razón principal por la que aspiro a
ser mejor persona cada día.
Ser médico es no cansarse nunca de estudiar y tener la humildad de aprender la
nueva lección de cada día.
Gregorio Marañón
La constancia y la decisión lo consiguen todo.
Baltasar Gracián
AGRADECIMIENTOS
A todas las pacientes que he conocido a lo largo de mi vida profesional, ellas me han
permitido formarme y me han enseñado todo aquello que no está en los libros.
Al Dr. Jesús Jiménez, por confiar en mí siempre, abrirme las puertas de la Unidad de
Ginecología y aceptarme bajo su dirección en la elaboración de esta tesis.
Al Dr. Álvaro Tejerizo, por su apoyo, su capacidad para reconducir mis ideas, resolver mis
inquietudes y guiar mis pasos en la ginecología oncológica.
Al Dr. Alberto Galindo, por su interés en esta tesis doctoral, sus recomendaciones y el
tiempo dedicado a su lectura.
Al Dr. Gregorio López y la Dra. Enery Gómez-Montes, ambos grandes compañeros y
amigos, por su ayuda desinteresada, su tiempo y sus, siempre, acertados consejos.
A la Dra. Cecilia Villalain y a la Dra. Cocepción Martínez, por su inestimable ayuda en la
recogida de datos, su apoyo y su cariño. Sin ellas no habría sido posible.
A la Dra. Bárcenas, por su valiosa ayuda en la reclutación de las pacientes y por facilitarme
las imágenes y la comprensión de los aspectos de Anatomía Patológica.
Al Dr. Pérez-Regadera, la Dra. Rodríguez, el Dr. Holguera y al Dr. Manso por su ayuda en
la revisión del protocolo diagnóstico-terapéutico.
Al Dr. Javier Magriñá, por haber compartido conmigo su inmensa sabiduría, como médico
y como persona.
A la Dra.Victoria Bravo por apostar hace años por mí y apoyarme en todos mis proyectos.
A la Dra. Concepción Pérez-Sagaseta por guiarme como tutora durante los años de mi
residencia y hoy seguir haciéndolo en el campo de la Ginecología y la Cirugía.
A los miembros del Servicio de Ginecología y Obstetricia del Hospital 12 de Octubre, por
hacer de los compañeros de trabajo una familia.
A mi madre, Mª Carmen, por sus sabios consejos, su incondicional apoyo y su gran
corazón. A mi padre, Paco, modelo y referente de lo que, para mí, debe ser un médico, humilde,
dispuesto a enseñar y, sobre todo, dispuesto a aprender. Gracias a los dos por sentar en mí las bases
de la responsabilidad y los deseos de superación.
A mi hermana, Rocío, por su bondad y generosidad, su fuerza para superar adversidades y
su increíble capacidad de trabajo. Ejemplo de hermana mayor y espejo en el que desde niña he
querido reflejarme.
A Marisa, Antonio y a Yoli, por su inestimable ayuda “logística” para poder finalizar esta
tesis.
Al tío Jose, por animarme a terminar este proyecto y su interés constante en mi bienestar
profesional.
A Rocío, Lorena, Laura y Ana. Con ellas compartí mis años como estudiante de Medicina,
viviendo momentos inolvidables. Hoy grandes profesionales y, sobre todo, grandes amigas.
A mi compañera y amiga, Cristina Almansa, juntas comenzamos el camino de la
Ginecología y, espero, siga siendo así durante años.
A todos mis amigos, mi “vía de escape” en los momentos duros que ha supuesto la
elaboración de esta tesis. Siempre ahí para escucharme y hacerme reír. Sois parte de mi familia.
Por último, con todo mi amor y mi cariño,
A Jose, por quererme tal y como soy y cuidarme cada día desde hace más de 15 años.
Gracias por confiar en mí, entender todas las horas dedicadas a este trabajo y no poner jamás
limitaciones a mi desarrollo profesional. Gracias por animarme a seguir soñando.
Y, sin duda, mi agradecimiento más especial, a mi pequeño, Francisco. Por alegrarme cada
día con tu sonrisa y por enseñarme que, “pasito a pasito”, se consiguen grandes cosas. Gracias por
recordarme que lo que hoy nos parecen cosas cotidianas, en su día fueron nuestros grandes logros.
Índice
ÍNDICE
RESUMEN ........................................................................................................................................ 1
SUMMARY ...................................................................................................................................... 7
1. INTRODUCCIÓN .................................................................................................................. 13
1.1. EPIDEMIOLOGÍA DEL CARCINOMA DE ENDOMETRIO ............................................... 13
1.2. FACTORES DE RIESGO ........................................................................................................... 17
1.2.1. Exposición prolongada a estrógenos .................................................................................... 18
1.2.2. Edad al diagnóstico: ..................................................................................................................... 19
1.2.3. Diabetes Mellitus e hipertensión arterial ........................................................................... 19
1.2.4. Dieta ................................................................................................................................................... 20
1.2.5. Predisposición genética ............................................................................................................. 20
1.3. FACTORES PROTECTORES DEL CÁNCER DE ENDOMETRIO ..................................... 21
1.4. CLASIFICACIÓN HISTOLÓGICA. ASPECTOS MOLECULARES .................................... 22
1.4.1. Clasificación histológica ............................................................................................................. 23
1.4.2. Clasificación clínico-patológica ............................................................................................... 27
1.4.3. Clasificación genética .................................................................................................................. 29
1.5. MANIFESTACIONES CLÍNICAS ............................................................................................. 30
1.6. DIAGNÓSTICO .......................................................................................................................... 31
1.7. TRATAMIENTO DEL CARCINOMA DE ENDOMETRIO .................................................. 33
1.7.1. Estadificación quirúrgica del carcinoma de endometrio ............................................. 34
1.7.2. Tratamiento adyuvante .............................................................................................................. 39
1.8. INVASIÓN DEL ESPACIO LINFOVASCULAR EN EL CARCINOMA DE
ENDOMETRIO.. ......................................................................................................................... 43
1.8.1. Incidencia. Técnicas diagnósticas .......................................................................................... 44
1.8.2. Sistemas de clasificación de la invasión del espacio linfovascular........................... 51
Índice
1.8.3. Invasión del espacio linfovascular como factor predictivo de metástasis
ganglionares en el carcinoma de endometrio ................................................................... 52
1.8.4. Asociación de la invasión del espacio linfovascular con otros factores
pronósticos del carcinoma de endometrio ......................................................................... 56
1.8.5. Patrones de recidiva en pacientes con tumores con invasión del espacio
linfovascular .................................................................................................................................... 67
1.8.6. Invasión del espacio linfovascular como factor pronóstico en el carcinoma de
endometrio ...................................................................................................................................... 70
1.8.7. Invasión del espacio linfovascular como modificador de grupo de riesgo de
recidiva .............................................................................................................................................. 73
2. HIPÓTESIS Y OBJETIVOS ................................................................................................. 87
2.1. HIPÓTESIS ................................................................................................................................. 87
2.2. OBJETIVOS ................................................................................................................................ 88
2.2.1. Objetivo principal ......................................................................................................................... 88
2.2.2. Objetivos secundarios ................................................................................................................. 88
3. MATERIAL Y MÉTODOS ................................................................................................... 93
3.1. DISEÑO DEL ESTUDIO ........................................................................................................... 93
3.2. POBLACIÓN DE ESTUDIO ..................................................................................................... 94
3.2.1. Ámbito geográfico ......................................................................................................................... 94
3.2.2. Criterios de inclusión .................................................................................................................. 94
3.2.3. Criterios de exclusión .................................................................................................................. 95
3.3. PROTOCOLO DIAGNÓSTICO ................................................................................................ 95
3.4. ESTUDIO PREOPERATORIO- ESTUDIO DE EXTENSIÓN ............................................. 96
3.5. PROTOCOLO TERAPÉUTICO ............................................................................................... 99
3.5.1. Clasificación por estadios tumorales .................................................................................... 99
3.5.2. Cirugía de estadificación ......................................................................................................... 100
3.5.3. Tratamiento adyuvante ........................................................................................................... 105
Índice
3.5.4. Hallazgo incidental - No estadificación quirúrgica completa .................................. 107
3.6. PROTOCOLO DE ESTUDIO ANATOMOPATOLÓGICO DEFINITIVO ........................109
3.7.1 Estudio macroscópico .............................................................................................................. 109
3.7.2 Secciones microscópicas ......................................................................................................... 110
3.7. PROTOCOLO DE SEGUIMIENTO .......................................................................................111
3.8. VARIABLES DEL ESTUDIO ..................................................................................................113
3.9. RECOGIDA DE DATOS ..........................................................................................................127
3.10. ANÁLISIS ESTADÍSTICO ..............................................................................................128
3.10.1. Cálculo del tamaño muestral ................................................................................................. 128
3.10.2. Análisis descriptivo, contraste de hipótesis y análisis de supervivencia ........... 128
3.11. LIMITACIONES DEL ESTUDIO ...................................................................................130
4. RESULTADOS ..................................................................................................................... 135
4.1 SELECCIÓN DE PACIENTES.................................................................................................135
4.2 ANÁLISIS DESCRIPTIVO DEL TOTAL DE LA MUESTRA ............................................136
4.2.1 Características demográficas. ............................................................................................... 136
4.2.2 Diagnóstico histológico prequirúrgico.............................................................................. 138
4.2.3 Estudio preoperatorio-estudio de extensión ................................................................. 139
4.2.4 Características histológicas definitivas ............................................................................ 141
4.2.5 Extensión tumoral y estadio postquirúrgico .................................................................. 145
4.2.6 Análisis del tratamiento quirúrgico ................................................................................... 147
4.2.7 Análisis del tratamiento adyuvante ................................................................................... 153
4.3. ANÁLISIS DESCRIPTIVO SEGÚN EL ESTADO DEL ESPACIO LINFOVASCULAR ..155
4.3.1. Incidencia de la invasión del espacio linfovascular ..................................................... 155
4.3.2. Características demográficas. Factores de riesgo ........................................................ 156
4.3.3. Características histológicas definitivas ............................................................................ 160
4.3.4. Afectación ganglionar y el estadio tumoral ..................................................................... 172
4.3.5. Análisis del tratamiento quirúrgico ................................................................................... 178
Índice
4.3.6. Análisis del tratamiento adyuvante.................................................................................... 181
4.4 ANÁLISIS DESCRIPTIVO DE LA RECIDIVA TUMORAL .............................................. 183
4.4.4 Análisis de la localización anatómica de la recidiva tumoral .................................. 183
4.4.5 Análisis de la distribución temporal de la recidiva tumoral .................................... 185
4.4.6 Análisis del tratamiento de la recidiva .............................................................................. 185
4.4.7 Análisis descriptivo de la evolución de las pacientes con recidiva ....................... 186
4.4.5. Análisis descriptivo del patrón de recidiva en pacientes con invasión del espacio
linfovascular ................................................................................................................................. 187
4.5. ANÁLISIS DE LA SUPERVIVENCIA LIBRE DE RECIDIVA ........................................... 191
4.5.1. Análisis de los factores asociados a la Supervivencia Libre de Recidiva.
Regresión de Cox univariante ............................................................................................... 192
4.5.2. Análisis de la invasión del espacio linfovascular como factor de riesgo
independiente en la supervivencia libre de recidiva. Análisis multivariante ... 195
4.5.3. Análisis de la influencia de la invasión del espacio linfovascular en la
supervivencia libre de recidiva local ................................................................................. 200
4.5.4. Análisis de la influencia de la invasión del espacio linfovascular en la
supervivencia libre de recidiva a distancia ..................................................................... 201
4.6. ANÁLISIS DE LA SUPERVIVENCIA GLOBAL .................................................................. 203
4.6.1. Análisis de los factores asociados a la supervivencia global . Regresión de Cox
univariante .................................................................................................................................... 204
4.6.2. Análisis de la invasión del espacio linfovascular como factor de riesgo
independiente en la supervivencia global. Análisis multivariante ........................ 207
4.7. INFLUENCIA DE LA INVASIÓN DEL ESPACIO LINFOVASCULAR EN PACIENTES
CONSIDERADAS DE BAJO RIESGO ................................................................................... 213
4.7.1. Análisis de la Supervivencia libre de enfermedad según la invasión del espacio
linfovascular ................................................................................................................................. 214
4.7.2. Análisis de la Supervivencia global según la invasión del espacio linfovascular
........................................................................................................................................................... 215
5. DISCUSIÓN .......................................................................................................................... 219
Índice
5.1. ANÁLISIS DE LAS CARACTERÍSTICAS DEMOGRÁFICAS ...........................................219
5.1.1. Análisis de las características demográficas del total de la muestra.................... 219
5.1.2. Análisis de las características demográficas del grupo de estudio ...................... 221
5.2. ANÁLISIS DE LAS CARACTERÍSTICAS HISTOLÓGICAS DEFINITIVAS ...................223
5.3. ANÁLISIS DEL TRATAMIENTO ..........................................................................................230
5.4. ANÁLISIS DE LA SUPERVIVENCIA LIBRE DE RECIDIVA Y SUPERVIVENCIA
GLOBAL.....................................................................................................................................241
5.5. ANÁLISIS DE LA LOCALIZACIÓN Y DISTRIBUCIÓN TEMPORAL DE LA
RECIDIVA… ..............................................................................................................................245
5.6. ANÁLISIS DE LA INCIDENCIA DE PRESENCIA DE INVASIÓN DEL ESPACIO
LINFOVASCULAR. ASOCIACIÓN CON OTROS FACTORES PRONÓSTICOS DEL
CARCINOMA DE ENDOMETRIO ........................................................................................252
5.7. ASOCIACIÓN ENTRE LA PRESENCIA DE INVASIÓN DEL ESPACIO
LINFOVASCULAR Y LA AFECTACIÓN GANGLIONAR ..................................................259
5.8. ANÁLISIS DEL PATRÓN DE RECIDIVA EN TUMORES CON INVASIÓN DEL
ESPACIO LINFOVASCULAR .................................................................................................265
5.9. ANÁLISIS DE LA INVASIÓN DEL ESPACIO LINFOVASCULAR COMO FACTOR
PRONÓSTICO. ESTRATIFICACIÓN DE RIESGO .............................................................267
6. CONCLUSIONES ................................................................................................................ 279
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS ....................................................................................... 285
ANEXO I. ANÁLISIS DE OTROS FACTORES ASOCIADOS A LA RECIDIVA
TUMORAL ................................................................................................................................... 299
ANEXO II. ANÁLISIS DE OTROS FACTORES ASOCIADOS A LA SUPERVIVENCIA
GLOBAL ....................................................................................................................................... 311
ANEXO III. ÍNDICE DE TABLAS ............................................................................................ 323
ANEXO IV. ÍNDICE DE FIGURAS .......................................................................................... 329
ANEXO V. GLOSARIO DE TÉRMINOS ................................................................................. 333
Índice
Resumen
1
RESUMEN
1. Introducción
El carcinoma de endometrio se constituye como el tumor ginecológico más
frecuente en Europa, tras el cáncer de mama. Se considera una enfermedad con un
pronóstico favorable cuando se diagnostica en estadios iniciales. Sin embargo, en los casos
en los que la enfermedad está diseminada o acontece una recidiva tras el tratamiento
primario, el pronóstico se ensombrece claramente.
La invasión de los vasos linfáticos y/o sanguíneos por células tumorales (IELV,
Invasión del Espacio Linfovascular) se supone uno de los pasos iniciales en el proceso de
diseminación tumoral. Su diagnóstico mediante tinción con hematoxilina eosina se ha
correlacionado de manera significativa en la literatura con la presencia de metástasis
ganglionares, mayores tasas de recidiva tumoral y menores tasas de supervivencia global.
No obstante, la IELV está íntimamente relacionada con otras características histológicas
consideradas de riesgo en el carcinoma de endometrio, como son el tipo histológico no
endometrio de, el grado histológico pobremente diferenciado y la profundidad de la
invasión miometrial. En consecuencia, su valor como factor pronóstico independiente en el
carcinoma epitelial de endometrio es controvertido, no habiendo sido incluido como
parámetro modificador de grupo riesgo durante años en las principales guías de
recomendación del manejo clínico de esta entidad nacionales ni internacionales.
Resumen
2
2. Hipótesis
En la presente tesis doctoral se plantea como hipótesis nula que la presencia de
invasión del espacio linfovascular, diagnosticada mediante tinción con hematoxilina eosina
NO actúa como factor de riesgo independiente para la Supervivencia Libre de Recidiva
(SLR) ni para la Supervivencia Global (SG) en pacientes con carcinoma epitelial de
endometrio. Como hipótesis alternativa se establece que la invasión del espacio
linfovascular Sí actúa como factor de riesgo independiente para ambos parámetros en estas
pacientes.
3. Objetivos
Se estableció como objetivo principal, determinar la influencia de la IELV como
factor pronóstico independiente en la tasa de supervivencia libre de recidiva y de
supervivencia global de pacientes con carcinoma epitelial de endometrio en las que se
había realizado cirugía como tratamiento primario con o sin tratamiento secundario o
adyuvante.
En las pacientes en las que se realizó linfadenectomía como parte de la cirugía de
estadificación, se estableció como objetivo secundario determinar el valor de la IELV
como factor predictivo independiente de metástasis ganglionares.
4. Material y métodos
Estudio observacional de cohortes retrospectivo que incluye un total de 327
pacientes remitidas a la Unidad de Ginecología Oncológica del Servicio de Ginecología y
Obstetricia del Hospital Universitario 12 de Octubre con diagnóstico de carcinoma epitelial
de endometrio durante el periodo comprendido entre el 1 de Enero del año 2001 y el 31 de
Diciembre del año 2014. Las pacientes incluidas fueron estratificadas en dos grupos de
Resumen
3
estudio según la afectación del espacio linfovascular positiva (grupo de estudio) o negativa
(grupo control). Se estableció IELV positiva como la presencia de células tumorales en el
interior de un espacio rodeado completamente por células endoteliales diagnosticada
mediante tinción con hematoxilina eosina en el estudio histopatológico definitivo.
En todas las pacientes se realizó como tratamiento primario histerectomía total y
doble anexectomía. En pacientes consideradas de moderado-alto riesgo se completó el
tratamiento quirúrgico con realización de linfadenectomía y/o administración de
tratamiento adyuvante. Los principales criterios considerados de riesgo fueron el subtipo
histológico no endometrioide, el grado histológico pobremente diferenciado (G3), la
invasión miometrial profunda, la invasión del estroma cervical, la afectación ganglionar
y/o extrauterina.
5. Resultados
El 36,7% de las pacientes incluidas presentaron invasión del espacio linfovascular.
La presencia de IELV se asoció de manera significativa con el subtipo histológico no
endometrioide (Odds Ratio, OR 3,5; p<0,001), la infiltración miometrial profunda (OR
50,2; p=0,13) y la invasión del estroma cervical (OR 6,1; p<0,001).
En tumores de estirpe endometrioide, la IELV se asoció de manera significativa con
el grado histológico 2 (OR 2,4; p=0,011) y 3 (OR 7,4; p<0,001), la afectación del tercio
inferior del útero (OR5, 2; p<0,001) y el tamaño tumoral mayor o igual a 20 mm (OR 2,6;
p=0,02). La asociación con el tamaño tumoral y la afectación del tercio inferior del útero
fue independiente de la profundidad de invasión miometrial y el grado histológico.
Se realizó linfadenectomía pélvica bilateral en el 61,5% de las pacientes y
linfadenectomía paraaórtica en el 20,5%. La IELV se asoció de forma significativa con
mayor riesgo de afectación ganglionar pélvica (OR 4,4; p=0,004) y paraaórtica. La
Resumen
4
asociación con la afectación ganglionar pélvica fue independiente del subtipo histológico,
el grado de diferenciación tumoral, la profundidad de invasión miometrial y la invasión del
estroma cervical.
Tras una mediana de seguimiento de 37,6 meses, la tasa de recidiva local fue de del
6,1% y de recidiva a distancia del 17,8%, ocurriendo el 78,7% de ellas en los tres primeros
años de seguimiento. El grupo de estudio presentó de forma estadísticamente significativa
mayores tasas de recidiva a distancia que el grupo control (88,9% vs. 61,5%, p=0,007).
En el análisis univariante la IELV se comportó como un factor de riesgo para la
SLR (Hazard Ratio, HR 1,65; p=0,031), para la SLR a distancia (HR 2,46; p=0,001) y para
la SG (HR 1,71; p=0,032) pero no para la SLR local (p=ns).
El valor de riesgo de la IELV tras ser ajustado en un modelo multivariante por las
variables afectación del tercio inferior del útero, infiltración miometrial profunda, grado
histológico 3, tipo histológico no endometrioide y estadio tumoral avanzado, perdió la
significación estadística. La IELV no se comportó como un factor de riesgo independiente
para la SLR (HR 1,05; p=0,856), la SLR a distancia (HR 1,44; p=0,236) ni para la SG (HR
1,02 p=0,940).
6. Conclusiones
Las pacientes con tumores con IELV presentan mayor riesgo de recidiva y
mortalidad que aquellas sin IELV. Sin embargo, la IELV no se constituye como factor de
riesgo independiente cuando se controla su influencia por otros factores considerados
pronósticos.
La invasión del espacio linfovascular se constituye como un fuerte factor predictivo
de afectación ganglionar pélvica en los carcinomas epiteliales de endometrio,
independientemente del tipo histológico, la profundidad de la invasión miometrial, el grado
Resumen
5
histológico y/o la afectación del estroma cervical. Probablemente, el valor de la IELV
como factor pronóstico en el carcinoma de endometrio esté condicionado por este riesgo
incrementado de diseminación tumoral temprana y, en consecuencia, la realización de
cirugía de estadificación quirúrgica completa (linfadectomía pélvica y paraaórtica) se
convierte en una pieza fundamental para el correcto tratamiento de estas pacientes, aún en
ausencia de otros factores de riesgo conocidos.
Resumen
6
Summary
7
SUMMARY
1. Introduction
Endometrial cancer is the second most frequent gynecological tumor in Europe,
after breast cancer. It is considered a disease with good prognosis if diagnosed in initial
stages. Nonetheless, in these cases in which disease is disseminated or there is a recurrence
after initial treatment, prognosis clearly worsens.
Lymphovascular Space Invassion (LVSI) is considered one of the early steps in the
tumoral dissemination process. Its diagnosis, by Hemotoxylin and Eosin Staining, has been
significantly correlated with the presence of lymph node metastasis, higher recurrence
rates and lower survival. However, LVSI is correlated with other prognosis factors of
endometrial carcinoma, such as non-endometroid histological type, high tumor grade and
the depth of myometrial invasion. As a consequence, its value as an independent prognosis
factor of endometrial carcinoma is controversial, not having been included over the last
few years as a risk group modifying parameter in the main national or international clinical
guidelines.
Summary
8
2. Hypothesis
The null hypothesis was that there was no difference in terms of disease free
survival rate (DFS) and overall survival rate (OS) in patients with endometrium carcinoma
with invasion of the lymphovascular space, diagnosed by staining with hematoxylin eosin.
3. Objectives
The main objective was to evaluate whether LVSI is an independent prognostic
factor in epithelial endometrial cancer for disease free survival rate (DFS) and overall
survival rate (OS) in patients with endometrial carcinoma in which surgery had been used
as initial treatment, with or without adjuvant treatment.
In those patients who underwent lymphadenectomy as part of the surgical
intervention, it was established as a secondary objective to determine whether LVSI was a
risk factor for nodal disease.
4. Methods
It is an observational retrospective cohort study. A total of 327 patients were
included, who had been referred to the Gynecologic Oncology Unit of Hospital
Universitario 12 de Octubre, diagnosed with endometrial carcinoma over the period
between January 2001 and December 2014. Included patients were stratified by the
presence (study group) vs. absence (control group) of LVSI. LVSI positivity was
established as the presence of tumoral cells in a space completely surrounded by
endothelial cells. Diagnosis was made by hematoxilin eosin staining.
All patients had total hysterectomy and bilateral anexectomy. In patients with
moderate- high risk, surgical treatment was completed with lymphadenectomy and/or
adjuvant treatment administration. Main risk criteria were non- endometroid histological
Summary
9
type, high tumor grade and deep biometrical invasion, cervical stroma invasion, nodal
involvement or extrauternie disease
5. Results
36.7% of included patients had LVSI. Presence of LVSI was significantly
associated with non-endometrial histological type, deep (Odds Ratio, OR 3, 5; p<0,001),
deep miometrial infiltration (OR 50, 2; p=0, 13) and cervical stroma invasion (OR 6, 1;
p<0,001). In endometrioid tumors, LVSI was significantly associated with tumor grade 2
(OR 2, 4; p=0,011) and 3 (OR 7, 4; p<0,001), lower third of the uterus invasion (OR5, 2;
p<0,001) and tumoral size bigger or equal to 20 mm (OR 2, 6; p=0, 02). Association with
tumoral size and lower third of uterus invasion was independent from tumor grade or depth
of myometrial invasion.
Pelvic lymphadenectomy was performed in 61.5% of patients. Paraaortic
lymphadenectomy was performed in 20.5%. LVSI was significantly associated with higher
risk of pelvic and paraaortic node invasion. (OR 4, 4; p=0,004). Association with pelvic
node invasion was independent from histological subtype, tumor grade, depth of
myometrial invasion and cervical stroma invasion.
After median follow up time of 37.6 months, the local recurrence rate was 6.1%
and distal recurrence rate was 17.8%. 78 % of recurrence cases occurred during the first 3
years of follow up. The study group presented significantly higher distant recurrence rates
than the control group (88, 9% vs. 61, 5%, p=0,007).
In the univariant analysis, LVSI was a risk factor for DFS (Hazard Ratio, HR 1,65;
p=0,031), distant DFS (HR 2,46; p=0,001) and OS (HR 1,71; p=0,032). In multivariate
analysis, LVSI was not an independent risk factor for DFSR (HR 1,05; p=0,856), distant
DFSR (HR 1,44; p=0,236) and OS (HR 1,02 p=0,940).
Summary
10
6. Conclusion
LVSI increments the risk of recurrence and death in patients with endometrial
cancer. However, it is not an independent prognostic factor.
LVSI is a strong risk factor for lymphatic node invasion, independent of
histological type, depth of myometrial invasion, tumor grade or cervical stroma invasion.
Probably, LVSI value as a prognosis factor in endometrial carcinoma is mediated by an
increased risk of early tumoral dissemination in these patients, being then imperative
complete surgical staging (pelvic and paraaortic lymphadenectomy) even without the
presence of other risk factors.
11
11.. IINNTTRROODDUUCCCCIIÓÓNN
12
Capítulo 1 - Introducción
13
1. INTRODUCCIÓN
El carcinoma de endometrio se constituye como la neoplasia ginecológica más
frecuente en nuestro medio, con una incidencia creciente en los últimos años. Se considera
una entidad con un pronóstico favorable cuando se diagnostica en estadios iniciales. Sin
embargo, la presencia de afectación ganglionar en el momento del diagnóstico y/o el
desarrollo de una recidiva tumoral tras el tratamiento primario ensombrecen claramente el
pronóstico. La identificación de factores predictivos tanto de diseminación tumoral
temprana como de recidiva de la enfermedad se convierte, por tanto, en un aspecto crucial
para el correcto tratamiento y seguimiento de esta enfermedad. En este contexto, la
presencia de células tumorales en el interior del espacio linfovascular se postula como uno
de los factores pronósticos emergentes en el carcinoma de endometrio.
1.1. EPIDEMIOLOGÍA DEL CARCINOMA DE ENDOMETRIO
El carcinoma de endometrio es el sexto tumor más frecuente en la mujer, tras el
carcinoma de mama, colon-recto, pulmón, cérvix uterino y estómago. Datos procedentes
del proyecto Global Cancer Obsevatory (GCO), plataforma generada como parte del
proyecto GLOBOCAN de la Organización Mundial de la Salud (OMS) [1], estiman en el
año 2012 un total de 319.605 casos nuevos de cáncer de endometrio (tasa de incidencia
Capítulo 1 - Introducción
14
ajustada por edad 8,2/100.000) a nivel mundial. En países occidentales la incidencia del
carcinoma de endometrio está aumentando. Actualmente ocupa el cuarto lugar en
frecuencia con una tasa de incidencia ajustada por edad de 14.7/100.000, constituyéndose
como el tumor ginecológico más frecuente (tras el cáncer de mama), por delante del
carcinoma de cérvix (tasa ajustada por edad del 9,9/100.000) [1] (Figura 1). Este aumento
podría estar asociado a una edad cada vez más avanzada en la población general así como
a un incremento de la obesidad y del síndrome metabólico [2].
Figura 1 - Tasa de incidencia y mortalidad ajustada por edad para ambos sexos
de los 10 tumores más frecuentes a nivel mundial en el año 2012. Extraído de
GLOBOCAN 2012 [1]
A nivel europeo, según los datos reflejados en el informe del año 2012 del
European Cancer Observatory (ECO), el cáncer de cuerpo uterino afectó a 98.919 mujeres
(tasa de incidencia ajustada por edad 19.3/100.000), constituyéndose de nuevo como el
cuarto tumor más frecuente en la mujer, tras el cáncer de mama, de colon-recto y de
pulmón, y como el tumor ginecológico más frecuente, seguido por el de cuello uterino
(tasa de incidencia ajustada por edad de13.4/100.000 ) y el de ovario (tasa de incidencia
ajustada por edad de 13.1/100.000) (Figura 2) [3,4].
Capítulo 1 - Introducción
15
Figura 2 - Tasa de incidencia ajustada por edad (por 100.000 mujeres) del
cáncer de cuerpo uterino en Europa en el año 2012. Extraído de ECO 2012 [4]
En España, el carcinoma de endometrio es el tercer tumor más frecuente en la
mujer, tras el cáncer de mama y de colon-recto (Figura 3) [1]. Un total de 5.121 mujeres se
vieron afectadas por esta enfermedad en el año 2012 (tasa de incidencia ajustada por edad
13,3 por 100.000), situándose en el trigésimo primer puesto en orden de frecuencia
respecto a los cuarenta países europeos estudiados por el ECO [1,3,4]
Figura 3 - Incidencia estimada de los 10 cánceres más frecuentes en las mujeres
españolas en el año 2012. Extraído de GLOBOCAN 2012 [1]
Capítulo 1 - Introducción
16
La mortalidad del carcinoma de endometrio es relativamente baja si se compara con
otros tumores. La tasa de mortalidad ajustada por edad a nivel mundial es de 1.8/100.000,
muy inferior a la del cáncer de cérvix (6.8/100.000) y ovario (3.7/100.000) (Figura 4) [1].
Figura 4 - Mortalidad ajustada por edad y por 100.000 mujeres debida a
carcinoma de endometrio en el año 2012. Extraído de GLOBOCAN 2012
A nivel europeo, 23.728 mujeres murieron por esta enfermedad en el año 2012 (tasa
ajustada por edad 3.9/100.0000) y en España, 1.211 mujeres (tasa ajustada por edad
2,9/100.000). Las tasas de mortalidad ajustadas por edad presentan una distribución similar
a las tasas de incidencia, máximas en Republica de Macedonia, Luxemburgo y Latvia
(situándose entre 6-8/100.000).
Capítulo 1 - Introducción
17
1.2. FACTORES DE RIESGO
En la Tabla 1 se resumen los principales factores de riesgo descritos para el
desarrollo de carcinoma de endometrio [5]. Los estudios epidemiológicos han centrado sus
esfuerzos fundamentalmente en el estudio de factores de riesgo asociados al desarrollo de
carcinomas endometrioides, no estando tan claramente establecidos los factores de riesgo
asociados al desarrollo de los carcinomas serosos y de células claras. No obstante, estos
últimos parecen relacionarse con la obesidad, la multiparidad y la raza negra [2].
Tabla 1 - Factores de riesgo del Carcinoma de Endometrio tipo 1
Factor de riesgo Riesgo Relativo (RR)
Exposición a estrógenos exógenos 10-20
Edad avanzada 2-3
Tamoxifeno 2-8
Menarquia temprana ND
Menopausia tardía 2-3
Nuliparidad 2-3
Historia previa de esterilidad 2-3
Síndrome de ovario poliquístico 3
Obesidad 2-4
Hipertensión arterial ND
Diabetes Mellitus 2
Tumor productor de estrógenos ND
Síndrome de Lynch 10
Riesgo a lo largo de la vida del 22-50%
Síndrome de Cowden Riesgo a lo largo de la vida del 13-19%
Historia familiar de cáncer de mama, endometrio, ovario o colon
ND
*ND: No Disponible Datos procedentes de Oncoguía SEGO 2010 [5]
Capítulo 1 - Introducción
18
1.2.1. Exposición prolongada a estrógenos
La exposición prolongada a estrógenos endógenos y/o exógenos es el principal
factor de riesgo asociado al desarrollo del carcinoma de endometrio tipo 1 en mujeres
postmenopáusicas [2,6]. En mujeres premenopáusicas el riesgo principal parece ser el
déficit de progesterona [6]. Situaciones que predisponen a la exposición endógena y/o
exógena de estrógenos son:
Obesidad: En torno al 50% de las mujeres con carcinoma de endometrio presentan
sobrepeso (IMC ≥25) u obesidad [7]. Recientemente ha sido publicada una revisión
sistemática estableciéndose un incremento significativo de carcinoma de endometrio
conforme aumenta el índice de masa corporal (IMC), con un riesgo relativo (RR)
aproximado de 1.5 para sobrepeso, 2.5 para obesidad grado 1, 4.5 para obesidad grado
2 y del 7.1 para obesidad grado 3 [8].
Anovulación crónica: En mujeres que presentan una anovulación crónica, la
producción crónica de estrógenos sin una contraposición adecuada de progesterona en
la fase lútea del ciclo conlleva a una proliferación continua de la mucosa endometrial,
que puede desencadenar hiperplasia y carcinoma. Situaciones que conllevan una
anovulación crónica son el Síndrome de Ovario poliquístico (SOP), trastornos de la
función tiroidea o niveles elevados de Prolactina. Así mismo, tanto la menarquia
temprana como la menopausia tardía resultan en una exposición prolongada a
estrógenos con mayor riesgo de ciclos anovulatorios [5].
Tumores productores de estrógenos: Los tumores ováricos productores de estrógenos
pueden tener un efecto similar. Los tumores de células de la granulosa son los que con
Capítulo 1 - Introducción
19
mayor frecuencia asocian carcinoma de endometrio, detectándose en el 25-50% de los
casos hiperplasia endometrial y carcinoma en el 5-10% [9].
Terapia Hormonal Sustitutiva (THS): El empleo de THS aumenta el riesgo de
desarrollo de hiperplasia endometrial y cáncer de endometrio (RR 2-20). Se trata de un
efecto dependiente tanto de la dosis administrada como de la duración del tratamiento
[10]. El empleo concomitante de progesterona, continuo o intermitente, disminuye el
riesgo de forma considerable [11].
Tamoxifeno: Un metaanálisis con más de 20000 mujeres con carcinoma de mama
estableció que el tratamiento adyuvante con Tamoxifeno durante ≥ 5 años aumentaba
el riesgo de carcinoma de endometrio de manera significativa en mujeres con edad
igual o superior a 50 años (2.6 versus 0.8%; RR: 3.32, 95% CI 1.95-5.67) [12].
1.2.2. Edad al diagnóstico:
El 80% de los carcinomas de endometrio se diagnostican en mujeres
postmenopáusicas, con una edad media al diagnóstico de 60 años. Cuando el carcinoma de
endometrio ocurre a edades menores de 50 años suele estar asociado a otros factores de
riesgo como obesidad o nuliparidad, siendo frecuente también la diabetes e hipertensión
arterial [2, 5, 7, 13].
1.2.3. Diabetes Mellitus e hipertensión arterial
Las mujeres con diabetes mellitus e hipertensión arterial tienen un riesgo
aumentado de padecer carcinoma de endometrio [7,14]. El riesgo de desarrollar carcinoma
Capítulo 1 - Introducción
20
endometrial es superior en la diabetes mellitus tipo 2, habiéndose establecido como factor
de riesgo independiente con incrementos de riesgo entre 2-3 veces [14]. La
hiperinsulinemia y la resistencia a la insulina parecen ser los responsables del aumento de
riesgo [7]. La insulina actúa como factor de crecimiento, favorece la síntesis del factor de
crecimiento similar a insulina 1 (IGF1, Insulin-like Growth Factor 1) que activa la
proliferación celular, inhibe la apoptosis y reduce la producción de la proteína de unión a
IGF1, estimula la producción de andrógenos en el ovario e inhibe la síntesis de la globulina
de unión a hormonas sexuales (SHGB, Sex Hormone Binding Globulin) [14]. En los
últimos años, se ha establecido que las pacientes con diabetes mellitus en tratamiento con
Metformina presentan mejores tasas de supervivencia libre de enfermedad, postulándose
que la Metformina está implicada en la inhibición de la proliferación celular. Sin embargo,
su uso como tratamiento adyuvante del carcinoma de endometrio aún no está extendido ni
protocolizado [14].
1.2.4. Dieta
Los resultados sobre la influencia de la dieta en el desarrollo del carcinoma de
endometrio son controvertidos y no concluyentes. Se ha asociado un incremento de riesgo
en mujeres con una dieta rica en grasas, sin embargo no está claro que su papel como
factor de riesgo sea independiente del desarrollo de obesidad [7].
1.2.5. Predisposición genética
Los principales síndromes hereditarios asociados al desarrollo de carcinoma de
endometrio son el Síndrome de Lynch y el Síndrome de Cowden [15].
Capítulo 1 - Introducción
21
El Síndrome de Lynch, también conocido cáncer colorrectal hereditario no asociado
a poliposis (HNPC, hereditary nonpolyposis colorectal cáncer), está producido por una
mutación en uno de los genes reparadores de los errores de emparejamientos (MMR,
Mismatch repair genes), MLH1, MSH2, MSH6 o PMS2. Las mujeres portadoras de esta
mutación tienen un riesgo a lo largo de su vida de desarrollar carcinoma de endometrio del
71%, un 25-50% de cáncer de colon y un 4-24% de cáncer de ovario. El 3-5% de los
carcinomas de endometrio ocurren en el contexto de un Síndrome de Lynch. La incidencia
global de síndrome de Lynch en pacientes con carcinoma de endometrio se sitúa en
aproximadamente 2.3%, ascendiendo al 5-9% en mujeres menores del 50 años [15].
El síndrome de Cowden se caracteriza por mutaciones en la línea germinal de
PTEN. Se asocia con un riesgo del 19-28% a lo largo de la vida de desarrollo de cáncer de
endometrio [15].
1.3. FACTORES PROTECTORES DEL CÁNCER DE ENDOMETRIO
Los principales factores protectores descritos para el desarrollo del carcinoma de
endometrio son los anticonceptivos orales combinados y el hábito tabáquico. El consumo
de fitoestrógenos presenta un carácter controvertido.
Anticonceptivos orales combinados: El uso de anticonceptivos orales combinados se
ha asociado a una reducción del riesgo de cáncer de endometrio del 30%. El efecto
protector es mayor cuanto mayor sea la duración del uso, de manera que se incrementa
en un 24% por cada 5 años de uso y persiste durante más de 30 años tras el cese del
Capítulo 1 - Introducción
22
mismo. Este efecto protector es debido al componente de progesterona que suprime la
proliferación endometrial [7].
Hábito tabáquico: El consumo de cigarrillos se ha asociado a una reducción del
riesgo de carcinoma de endometrio en mujeres postmenopáusicas. Se postula que el
efecto protector del tabaco se debe a que simula el metabolismo hepático de los
estrógenos.
Fitoestrógenos: Compuestos no esteroideas similares a los estrógenos humanos
procedentes de los vegetales y que se encuentran en pequeñas cantidades en los
alimentos. Tienen tanto actividad agonista (efecto estrogénico) como antagonista
(antiestrógenos). Su asociación con el carcinoma de endometrio no está claramente
establecida, de forma que la mayoría de los autores no han encontrado un aumento de
riesgo de hiperplasia o carcinoma con el empleo de suplementos de fitoestrógenos en
la dienta, mientras que otros han asociado su consumo a una disminución de riesgo de
carcinoma de endometrio [2].
1.4. CLASIFICACIÓN HISTOLÓGICA. ASPECTOS MOLECULARES
El carcinoma de endometrio en realidad engloba un conjunto de entidades
histológicas que se diferencian tanto desde el punto de vista morfológico, como
epidemiológico y molecular. Por un lado, la OMS distingue nueve tipos histológicos del
carcinoma de endometrio [5,16]. Por otro lado, la clasificación propuesta por Bokhman en
Capítulo 1 - Introducción
23
1983 propone dos grandes subgrupos basados en características epidemiológicas, clínicas,
endocrinas y morfológicas [5,13]. Finalmente, en los últimos años, está ganando cada vez
más fuerza la estratificación según las características genéticas y moleculares,
distinguiendo cuatro grupos dentro de los carcinomas epiteliales de endometrio [5,13].
1.4.1. Clasificación histológica
En la Tabla 2 se expone la clasificación histológica de los tumores epiteliales del
cuerpo uterino según la OMS [16]
Tabla 2 - Tipos histológicos del carcinoma de endometrio (OMS)
Tumor Incidencia
Adenocarcinoma endometrioide Variedad con diferenciación escamosa Variedad villoglandular Variedad secretora Variedad de células ciliadas
77%
Adenocarcinoma mucinoso 1%
Adenocarcinoma seroso 7%
Adenocarcinoma de células claras 2%
Adenocarcinoma indiferenciado 2%
Adenocarcinoma mixto 8%
Carcinoma de células transicionales -
Carcinoma de células pequeñas -
Otros tipos -
Adenocarcinoma endometrioide
Se constituye como el tipo histológico más frecuente, representando entre el 70% y
el 80% de los carcinomas de endometrio [16]. Se caracteriza por presentar glándulas bien
definidas revestidas por células epiteliales atípicas de morfología columnar o cilíndrica,
Capítulo 1 - Introducción
24
similares a las que se pueden observar en el endometrio normal (Figura 5). Se distinguen
diversas variedades morfológicas: ciliada (tubárica), secretora, villoglandular y con
diferenciación escamosa [7].
Figura 5 - Carcinoma endometrioide
Así mismo, basándose en sus patrones arquitecturales, han sido propuestos diversos
sistemas de subclasificación dentro del carcinoma endometrioide. El sistema más
empleado es el propuesto por la Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia
(FIGO). Distingue tres subgrupos en función del patrón de crecimiento sólido del
componente glandular (Tabla 3) [7].
Tabla 3 - Sistema de gradación FIGO para el adenocarcinoma endometrioide y
sus variantes
Grado Definición
Grado 1* Menos del 5% de patrón de crecimiento sólido
Grado 2* Patrón de crecimiento sólido entre el 5-50% del tumor
Grado 3 Patrón de crecimiento sólido en más del 50% del tumor
* El grado tumoral se incrementa en una categoría si se objetiva marcada atipia nuclear
Capítulo 1 - Introducción
25
El sistema propuesto por Taylor y cols. [17] también se basa en el componente
sólido del tumor, estableciendo dos grados de diferenciación: 1. Grado 1 con menos del
20% de componente de crecimiento sólido y 2. Grado 2 con más del 20% de componente
de crecimiento sólido.
Finalmente, el sistema propuesto por Lax y cols. [18], también distingue entre
adenocarcinomas de bajo y alto grado de diferenciación, considerando como alto grado
aquel tumor que presenta al menos dos de las siguientes características arquitecturales: 1.
Patrón sólido en más del 50% del tumor, incluyendo las zonas de diferenciación escamosa;
2. Necrosis tumoral; 3. Patrón infiltrativo tentacular en el miometrio, en contraposición al
patrón expansivo.
Estos dos últimos sistemas presentan acuerdos interobservador mayores a los
objetivados con el sistema FIGO, reportándose valores del índice Kappa, respectivamente,
del 0,97 vs. 0,53 y del 0,65 vs. 0,22 [17,18]. Sin embargo su uso está poco extendido, siendo
el sistema FIGO, como se ha comentado, el más empleado y el reportado por la mayoría de
los autores en las publicaciones científicas.
Adenocarcinoma seroso
Es el segundo tipo histológico más frecuente, constituyendo el 5-10 % del total de
los carcinomas epiteliales de endometrio [16]. La arquitectura neoplásica puede variar
desde tumores con crecimiento predominantemente papilar hasta tumores que adoptan un
crecimiento fundamentalmente glandular. Todos los carcinomas serosos,
independientemente de su patrón de crecimiento arquitectural, tienen en común el alto
grado de atipia nuclear, con formación de macronúcleos y nucleólos prominentes. Se
considera el subtipo histológico más agresivo, con tendencia a la invasión miometrial,
Capítulo 1 - Introducción
26
afectación extensa del espacio linfático y diseminación temprana fuera del útero (con
mayor frecuencia de compromiso peritoneal difuso) [7,19,20]
Carcinoma de células claras
Supone el 1-5% de los tumores [16]. Histológicamente, está caracterizado por la
presencia de células tumorales de morfología poliédrica, con citoplasmas claros ricos en
glucógeno y núcleos de alto grado. Arquitecturalmente, pueden ser tubulares, papilares,
túbulo-quísticos o sólidos y, muy frecuentemente, constan de una mezcla de dos o más de
estos patrones. Al igual que el carcinoma seroso se considera de alto grado y en estadio
avanzado [7].
Carcinoma mucinoso
Tumores poco frecuentes (aproximadamente 1% del total). Se caracterizan por estar
compuestos en más de un 50% por células tumorales que contienen mucina
intracitoplasmática. Suelen ser típicamente de bajo grado y tener buen pronóstico.
Presentan alta prevalencia de mutaciones en K-RAS [21].
Carcinoma mixto
Este término se aplica cuando un carcinoma endometrial muestra dos o más
patrones de diferenciación histológicos. Para que éste sea el diagnóstico, el componente
menor debe representar al menos el 10% o más del tumor [7]
Carcinoma de células transicionales
Tumor muy raro de endometrio. Desde el punto de vista morfológico, está
constituido por células poligonales con abundante citoplasma eosinófilo y núcleos
Capítulo 1 - Introducción
27
redondeados que se disponen alrededor de finos ejes conectivo-vasculares, adoptando una
configuración papilar similar a la observada en los carcinomas transicionales de la vía
urinaria. El pronóstico de este tipo de tumor no parece ser diferente al del adenocarcinoma
convencional a igualdad de estadio.
Carcinoma de células pequeñas:
Supone menos del 1% del total de los carcinomas epiteliales de endometrio. Se
asemeja al carcinoma de células pequeñas del pulmón, por lo que desde el punto de vista
inmunohistoquímico, las células tumorales expresan marcadores de diferenciación
neuroendocrina.
Carcinoma indiferenciado
Es un tumor que no tiene diferenciación glandular ni escamosa. Representa el 1 -
2% de todos los carcinomas endometriales y sus características epidemiológicas son
similares a las del carcinoma endometrioide. Estos tumores a menudo expresan marcadores
neuroendocrinos y su pronóstico es igual o peor al del carcinoma endometrioide grado 3.
1.4.2. Clasificación clínico-patológica
En 1983, Bokhman estableció dos grandes grupos en el carcinoma de endometrio:
carcinomas tipo 1 y carcinomas tipo 2. Basó esta diferenciación en las características
clínicas e histológicas, la expresión de receptores hormonales y el grado tumoral (Tabla 4)
[2, 5,13,19]
Capítulo 1 - Introducción
28
Tabla 4 - Criterios de Bokhman para la clasificación del carcinoma de
endometrio
TIPO 1 TIPO 2
Proporción 80-90% 10-20%
Histología Endometrioide-Mucinoso Seroso-células claras
Edad 5ª-6ª década 6ª-7ª década
Asociación con estrógenos Sí No
Cuadros clínicos asociados
Síndrome metabólico: obesidad, dislipemia, hipertrigliceridemia y
aumento de estrógenos endógenos
Ninguna
Endometrio Anovulatorio Atrófico
Lesión precursora Hiperplasia atípica Carcinoma intraepitelial
Grado histológico Predominio de bajo grado Alto grado
Pronóstico Favorable
(Supervivencia global a los 5 años del 85%)
Pobre (Supervivencia global a los 5
años del 55%)
Estabilidad genómica Diploides
Inestabilidad de microsatélites (40%)
Aneuploides
Mutación PTEN Si No
Sobreexpresión K-ras Her2/neu
Mutación TP53 No Si
Modificado de Morice et al. [2] y Oncoguía SEGO 2010 [5]
Los tumores tipo 1 suponen alrededor del 80% del total, se asocian con la
exposición a estrógenos y tienen generalmente un pronóstico favorable. Desde el punto de
vista morfológico corresponden a adenocarcinomas endometrioides y sus variantes. Los
tumores tipo 2 no están relacionados con la exposición a estrógenos, son tumores de alto
grado que histológicamente corresponden a adenocarcinomas de tipo seroso y células
claras, se presentan en edades más avanzadas y muestran una evolución más agresiva con
peor pronóstico [2,5, 19,20].
Capítulo 1 - Introducción
29
Hasta la fecha esta clasificación se ha constituido como la principal para el estudio
y manejo del carcinoma epitelial de endometrio. No obstante, a priori, es una
simplificación de la realidad biológica, ya que algunos tumores no pueden incluirse
claramente en ninguna de las categorías propuestas, e incluso en algunos casos es probable
que durante la progresión tumoral algunas neoplasias del tipo 1 adquieran características
propias de las del tipo 2.
1.4.3. Clasificación genética
Las alteraciones genéticas y moleculares difieren entre los diferentes subtipos
histológicos del carcinoma de endometrio.
Los carcinomas endometrioides muestran inestabilidad de los microsatélites (IMS)
y mutaciones en los genes PTEN, PIK3CA, K-RAS y beta-cateninas. Los carcinomas
serosos muestran alteraciones en p53, inestabilidad cromosómica, y alteraciones
moleculares en p16, e-cadherina y C-erbB2. Finalmente, los carcinomas de células claras
se asocian con expresividad para el factor nuclear hepatocito 1β (HNF1β), mutaciones en
PIK3CA, PTEN y ARID1A [19,20, 22].
El grupo de investigación para el genoma del cáncer (TCGA, The Cancer Genome
Atlas Research Network), propone reclasificar los carcinomas endometrioides y serosos
según sus principales mutaciones genéticas, teniendo implicaciones en la toma de
decisiones del tratamiento y en el pronóstico de la enfermedad. No obstante, ésta es una
clasificación recientemente incorporada a las guías de manejo clínico del carcinoma de
endometrio, siendo necesarios más estudios que validen su aplicabilidad clínica. Se
resumen las principales características de esta clasificación en la Tabla5 [19,23].
Capítulo 1 - Introducción
30
Tabla 5 - Clasificación genética del carcinoma epitelial de endometrio
Característica POLE
(Ultramutado) MSI
(Hipermutado)
Bajo número de copias
(Endometrioide)
Alto número de copias
(Serous-like)
Alteraciones en el número de copias
Baja Baja Baja Alta
Metilación IMS/MLH1 IMS mixto alto, bajo,
estable IMS alto IMS estable IMS estable
Mutaciones genéticas habituales
POLE (100%) PTEN (94%)
PIK3CA (71%) PIK3R1 (65%) FBXW7 (82%) ARID1A (76%)
KRAS (53%) ARID5B (47%)
PTEN (88%) RPL22 (37%) KRAS (35%)
PIK3CA (54%) PIK3R1 (40%) ARID1A (37%)
PTEN (77%) CTNNB1 (52%) PIK3CA (53%) PIK3R1 (33%) ARID1A (42%)
TP53 (92%) PPP2R1A (22%) PIK3CA (47%)
Tasa de mutaciones Muy alta Alta Baja Baja
Tipo histológico Endometrioide Endometrioide Endometrioide Seroso
Endometrioide Mixto
Grado tumoral Mixto (G1-G3) Mixto (G1-G3) G1-2 G3
Progresión libre de enfermedad Buena Intermedia Intermedia Mala
IMS: Inestabilidad de microsatélites Modificado de Murali et al. [19] y Oncoguía SEGO 2016 [23]
1.5. MANIFESTACIONES CLÍNICAS
El 90% de las pacientes con carcinoma de endometrio presentan sangrado uterino
anómalo. La probabilidad de un cáncer de endometrio en una mujer con metrorragia
postmenopáusica es del 5-10%, incrementándose con la edad y con la presencia de factores
de riesgo [2,5,7,23]. Por ello, ante todo sangrado en mujer postmenopáusica debe descartarse
la presencia de hiperplasia endometrial y/o carcinoma de endometrio. Así mismo, mujeres
Capítulo 1 - Introducción
31
premenopáusicas con factores de riesgo, deben ser estudiadas con el mismo fin,
especialmente aquellas refractarias a tratamiento [7]
En casos avanzados de la enfermedad pueden presentarse síntomas similares a los
de un carcinoma de ovario avanzado, como distensión o dolor abdominal, saciedad
temprana, cambios en el ritmo intestinal o vesical, astenia o pérdida de peso [7]. En un 1-
5% de los casos, el carcinoma endometrial es descubierto en mujeres asintomáticas,
generalmente con alteraciones en el cribado de patología cervical o, incluso, tras realizar
un histerectomía por un motivo benigno [5,7, 23,24]
1.6. DIAGNÓSTICO
Ante la sospecha de una hiperplasia y/o carcinoma de endometrio, se recomienda,
en primera instancia, realizar una ecografía ginecológica transvaginal o, en su defecto,
transrectal [23]. Esta técnica permite, en primer lugar, descartar patología orgánica que
justifique un sangrado uterino anómalo (pólipos, miomas), y, en segundo lugar, valorar
tanto el grosor como la vascularización endometrial. Un grosor endometrial mayor de 5mm
presenta una sensibilidad del 90% y una especificidad del 54% para el despistaje del
carcinoma de endometrio en mujeres postmenopáusicas [2,25], por lo que, clásicamente,
éste ha sido el punto de corte establecido como patológico. No obstante, recientemente,
algunas guías clínicas, entre ellas la propuesta por la Sociedad Española de Ginecología y
Obstetricia (SEGO), han modificado sus indicaciones y recomiendan establecer el punto de
corte en 3mm, reportando una sensibilidad del 98% y una especificidad del 35% [2,23,25]
El diagnóstico de confirmación requiere siempre el estudio histológico en una
biopsia endometrial. La biopsia endometrial puede tomarse de forma ambulatoria mediante
Capítulo 1 - Introducción
32
dispositivos de aspiración tipo cánula de Cornier o guiada por histeroscopia diagnóstica, o
bien, mediante la realización de un legrado fraccionado bajo sedación anestésica.
El legrado fraccionado se ha constituido clásicamente como el método diagnóstico
de elección en el carcinoma de endometrio. Presenta la ventaja de ser la técnica con la que
se obtiene mayor cantidad de muestra para estudio histológico [27-29]. No obstante,
requiere de ingreso hospitalario y de empleo de anestesia, así como ofrece un perfil de
seguridad más desfavorable que el de la biopsia por aspiración o la histeroscopia
diagnóstica, por lo que, actualmente, está en desuso [2, 5,23,26]. La biopsia dirigida por
histeroscopia, por el contrario, es una prueba bien tolerada que no requiere de ingreso
hospitalario ni de sedación anestésica. Permite la visualización y la toma de biopsia tanto
de lesiones focales como difusas. Presenta una sensibilidad del 98%, una especificidad de
95%, un valor predictivo positivo (VPP) de 96% y un valor predictivo negativo (VPN) del
98%, tanto para patología benigna como maligna. En consecuencia, actualmente, se
considera la técnica Gold Estándar en el diagnóstico del carcinoma de endometrio [30].
No obstante, la tasa de detección mediante dispositivos de aspiración también es
alta, situándose entre el 80 y el 99% [7], por lo que, algunos autores consideran debe ser la
primera prueba a realizar ante la sospecha clínica y ecográfica de hiperplasia y/o
carcinoma de endometrio [23]. En contraposición, presenta una alta tasa de falsos
negativos, en torno al 10% [26], de manera que, si la sospecha es elevada y el resultado es
negativo, se recomienda realizar otra prueba confirmatoria adicional, preferiblemente
histeroscopia diagnóstica. Este motivo hace que algunos autores se inclinen, en los casos
de alta sospecha, por la realización directamente de histeroscopia diagnóstica,
disminuyendo el tiempo para el diagnóstico definitivo. Recientemente han sido ensayados
Kits basados en el análisis de expresión génica de biomarcadores, que combinados con el
análisis de la biopsia de aspirado tienen un alto VPN, próximo al 99%, con una
Capítulo 1 - Introducción
33
sensibilidad del 91% y una especificidad del 97%. Estos resultados podrían ser ligeramente
superiores a los de la histeroscopia, de manera que la generalización de su uso podría, en
un futuro, reducir los casos en los que sea necesaria la realización de histeroscopia [31]
1.7. TRATAMIENTO DEL CARCINOMA DE ENDOMETRIO
En los estadios clínicos iniciales, el tratamiento primario de elección del carcinoma
de endometrio es la histerectomía total con anexectomía bilateral. El tratamiento
adyuvante, ya sea con radioterapia, quimioterapia o la combinación de ambas, va a
depender del estadio quirúrgico o definitivo y la presencia de diversos factores
considerados de riesgo.
En los estadios avanzados, el tratamiento primario va a estar condicionado por la
extensión y la resecabilidad de la enfermedad. En los casos en los que la enfermedad es
resecable, se considera de elección la cirugía de cito-reducción primaria seguida de
tratamiento adyuvante sistémico. Los casos con enfermedad irresecable son candidatos a
tratamiento sistémico primario, pudiéndose plantear de forma individualizada la cito-
reducción secundaria o la cirugía primaria con finalidad paliativa [5,13,23]
A continuación se exponen las bases del tratamiento quirúrgico primario y
adyuvante (radioterapia y/o quimioterapia) del carcinoma de endometrio. Los factores
considerados pronósticos y las recomendaciones de tratamiento adyuvante basadas en los
mismos se desarrollan en el apartado 1.8.7 del capítulo de introducción.
Capítulo 1 - Introducción
34
1.7.1. Estadificación quirúrgica del carcinoma de endometrio
En el año 1988, la FIGO estableció que la estadificación del carcinoma de
endometrio debía ser quirúrgica (Tabla 6). Posteriormente, en el año 2009 (tabla 6),
modifica los criterios de alguna de las categorías (Tabla 7) [5]
Tabla 6 - Estadificación FIGO 1988
Estadio Definición
0 Carcinoma in situ preinvasivo
I
IA Tumor limitado al endometrio
IB Invasión menor al 50% del miometrio
IC Invasión igual o superior al 50% del miometrio
II IIA Invasión endocervical: sólo glándulas
IIB Invasión del estroma cervical.
III
IIIA Invasión de la serosa y/o anejos (extensión directa o metástasis) y/o citología positiva en ascitis o lavados peritoneales
IIIB Afectación vaginal (directa o metastásica)
IIIC Metástasis en ganglios pélvicos y/o paraaórticos
IV
IVA Invasión de la mucosa: vejiga y/o intestinal (El edema bulloso no es suficiente para clasificarlo como estadio IV)
IVB Metástasis a distancia, incluyendo metástasis intraabdominales y/o ganglios inguinales
Modificado de Morice P. et al [5]
Capítulo 1 - Introducción
35
Tabla 7 - Estadificación FIGO 2009
Los cambios establecidos en la clasificación del año 2009, empleada en la actualidad,
respecto a la clasificación de 1988 son:
1. Las categorías IA (tumor limitado a endometrio) y IB (tumor con invasión menor
al 50% del miometrio) se agrupan en una sola, quedando el estadio I dividido
únicamente en dos estratos.
2. La afectación glandular endocervical desaparece como criterio modificador de
estadio, de manera que el estadio II se define exclusivamente como la afectación
del estroma cervical
3. En el Estadio IIIA desaparece la citología peritoneal positiva como criterio de
riesgo.
Estadio Definición
I
IA Tumor limitado a endometrio Invasión miometrial menor al 50% del miometrio
IB Invasión miometrial igual o superior al 50% del miometrio.
II Invasión del estroma cervical
III
IIIA Invasión de la serosa y/o anejos
IIIB Invasión de vagina y/o parametrios
IIIC
IIIc1: Metástasis en ganglios pélvicos
IIIc2: Metástasis en ganglios praaórticos con/sin afectación ganglionar pélvica
IV
IVA Invasión de mucosa vesical y/o intestinal
IVB Metástasis a distancia, incluyendo metástasis intraabdominales y/o ganglios inguinales
Modificado de Oncoguía SEGO 2010[5]
Capítulo 1 - Introducción
36
4. El estadio IIIB, además de la afectación de la vagina, incluye la afectación del
parametrio
5. Se divide el estadio IIIC en dos subgrupos: IIIC1(metástasis pélvicas) y IIIC2
(metástasis paraórticas con o sin afectación de los ganglios pélvicas).
Por lo tanto, en base a los criterios establecidos por la FIGO, actualmente se considera
cirugía de estadificación completa aquella que incluye histerectomía total extrafascial con
doble anexectomía, linfadenectomía pélvica y linfadenectomía paraaórtica. La realización
de lavado peritoneal, aunque no es un criterio imprescindible, sí está recomendada [5,13,23].
En todos los casos debe efectuarse, además, una inspección completa y minuciosa de las
estructuras abdominales (diafragma, hígado, omento, superficie peritoneal pélvica e
intestinal), con toma de biopsias de todas las zonas sospechosas de afectación. En los tipos
histológicos seroso-papilar y células claras se incluye además, la realización de
omentectomía inframesocólica [2].
Respecto a la extensión anatómica de la linfadenectomía, se considera que, a nivel
pélvico, deben incluirse los ganglios de la zona distal del tercio medio de la arteria iliaca
común, la zona anterior y medial de la mitad proximal de arteria y vena ilíacas externa,
incluyendo la fosa obturatriz. A nivel paraaórtico, se debe realizar la resección del tejido
sobre la parte distal de la vena cava desde el nivel de la salida de la arteria mesentérica
inferior hasta la mitad de la arteria iliaca común derecha y, entre la aorta y el uréter
izquierdo desde la arteria mesentérica inferior hasta la mitad de la arteria iliaca común
izquierda. Algunos autores consideran necesario extender la linfadenectomía paraaórtica
hasta la salida de la arteria renal izquierda en carcinomas seroso-papilares o células claras
[32]. Mariani y cols. describen una tasa de afectación ganglionar del 77% en el territorio
Capítulo 1 - Introducción
37
anatómico comprendido entre la arteria mesentérica inferior y los vasos renales en este tipo
de tumores [13]. El número de ganglios extirpados durante la linfadenectomía también ha
sido postulado como marcador subrogado de una técnica adecuada. Sin embargo, no existe
consenso sobre cuál debe ser el número óptimo para descartar con seguridad la presencia
de metástasis. Mientras algunos autores establecen que deben extirparse al menos 20
ganglios pélvicos y 10 paraaórticos [33,34], otros estudios de pequeño tamaño establecen el
límite en un total de 15 ganglios (10 pélvicos y 5 paraaórticos) [33, 35,36].
No obstante, aunque la realización de linfadenectomía constituye una parte integral
de la estadificación quirúrgica completa, su ejecución de forma sistemática en todas las
pacientes es uno de los aspectos controvertidos en el tratamiento del carcinoma de
endometrio. Por un lado, el conocimiento del estado ganglionar permite el correcto
asesoramiento sobre la terapia adyuvante. El trabajo del Gynecologic Oncology Group
(GOG) 33 [37] fue uno de los primeros estudios que describió la beneficios de la
estadificación quirúrgica, objetivándose que entre el 5% y 9% de las pacientes pacientes
con estadio clínico inicial presentaban enfermedad extrauterina y que, entre el 15% y el
25% se beneficiarían de terapia adyuvante por encontrarse factores histológicos de mal
pronóstico. Por otro lado, la linfadenectomía es una técnica que no está exenta de
complicaciones y que presenta un valor terapéutico discutido en estadios iniciales. Dos
grandes estudios aleatorizados, el estudio ASTEC (A Study in the Treatment of
Endometrial Cancer) [38] y el realizado por Benedetti P. y cols. [39], no objetivaron
beneficios en términos de supervivencia global (SG) y supervivencia libre de enfermedad
(SLE) en pacientes con tumores clínicamente confinados a útero, que fueron randomizadas
a cirugía estándar (histerectomía total con anexectomía bilateral, lavados peritoneales,
palpación de los nódulos paraaórticos con muestreo de los aumentados de tamaño) o a
Capítulo 1 - Introducción
38
cirugía estándar con linfadenectomía iliaca y de la fosa obturatriz. Ambos estudios, no
obstante, han sido criticados posteriormente por sus limitaciones técnicas y metodológicas.
Teniendo en cuenta ambos aspectos, son varios los autores que proponen evitar la
linfadenectomía en aquellas pacientes en las que, a priori, la probabilidad de afectación
ganglionar sea baja. Las características tumorales primarias están íntimamente
relacionadas con el riesgo de afectación ganglionar. En 1987 Creasman estableció que a
mayor grado histológico y/o mayor infiltración miometrial, la probabilidad de afectación
ganglionar tanto pélvica como paraaórtica, se incrementaba [40]. En el año 2000, Mariani y
cols. [41], establecieron que en tumores endometrioides limitados al útero, con grado
histológico 1 ó 2, con invasión miometrial menor del 50% y tamaño tumoral menor de 2
cm, la probabilidad de afectación ganglionar es prácticamente del 0%. Otros autores, como
se comentará más adelante en profundidad, también consideran la invasión del espacio
linfovascular como criterio de riesgo de afectación ganglionar pélvica y paraaórtica [42-55].
Recientemente la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO, European Society for
Medical Oncology) ha publicado sus recomendaciones clínicas actualizadas sobre el
manejo del carcinoma de endometrio. Respecto a la realización de linfadenectomía
sistemática en estadios iniciales, establecen que ésta debe realizarse en tumores con
infiltración miometrial mayor del 50%, independientemente del grado histológico, y en
pacientes con grado histológico 3 y/o invasión del espacio linfovascular,
independientemente de la profundidad de la infiltración [13].
Por último, en cuanto a la vía de abordaje de elección en la estadificación
quirúrgica del carcinoma de endometrio, en el estudio LAP-2 [56], publicado en el año
2009 por el GOG, que incluyó un total de 1682 pacientes randomizadas a cirugía de
Capítulo 1 - Introducción
39
estadificación completa con laparoscopia vs. Laparotomía se objetivó que ambas técnicas
presentaron un perfil de seguridad equivalente, con una tasa similar de complicaciones
intraoperatorias, y con un nivel de detección de estadios avanzados similar (p=0,87). Sin
embargo, las complicaciones en el postoperatorio inmediato fueron menor en el grupo
tratado mediante vía laparoscópica (14% vs 21%, p<0,001). Posteriormente, en el año
2012, el mismo grupo presentó los resultados de este estudio en términos de SLE y SG [57].
Tras un seguimiento medio de 59 meses, objetivaron tasas se supervivencia superponibles
entre ambas vías de abordaje. Estos resultados han sido corroborados posteriormente por
otros autores [13]. Por lo tanto, actualmente las técnicas mínimamente invasivas se
consideran de elección frente a la vía laparotómica [2,13,23].
1.7.2. Tratamiento adyuvante
1.7.2.1. Radioterapia externa adyuvante
El beneficio de la radioterapia externa adyuvante (RTE) en estadios clínicos
iniciales ha sido evaluado principalmente en cuatro ensayos clínicos [38, 58-60] y un
metanálisis que los incluye [61].
En el año 1980, Aalders y cols. [58] realizaron un ensayo clínico con un total de 540
pacientes con estadio clínico I, randomizadas a recibir RTE tras tratamiento quirúrgico
primario. La tasa de recidiva pélvica fue significantemente menor en el grupo tratado con
RTE (1,9% vs 6,9%, p<0,01). Sin embargo, no se objetivaron diferencias en la SG a los
cinco años entre ambos grupos de estudio (91 vs. 89%). De forma análoga, el estudio
multicéntrico PORTEC-1 [59] analizó la influencia de la RTE adyuvante en un total de 715
pacientes con estadio I que cumplían alguna de las siguientes características: 1. Invasión
miometrial mayor del 50% o grado histológico 2; 2.Invasión miometrial superficial y grado
Capítulo 1 - Introducción
40
histológico 3. Tras un seguimiento medio de 52 meses, las pacientes con RTE presentaron
menores tasas de recidiva de la enfermedad (14% vs. 4%, p<0,001), sin objetivarse
diferencias significativas en la supervivencia global entre ambos grupos de estudio (85%
vs 81%, p=0,13). El estudio ASTEC obtuvo resultados similares [38]
A diferencia de los anteriores, el estudio del GOG-99 [60] estableció como criterio
de inclusión la realización de cirugía de estadificación completa (con linfadenectomía
pélvica y paraaórtica), excluyéndose del análisis las pacientes con ganglios negativos. De
nuevo, la RTE no presento un beneficio en la supervivencia global (96% vs. 89%,
p=0,009) pero sí una disminución significativa de la tasa de recidiva (8,5% vs 1,6%).
Finalmente, el metaanálisis realizado Kong confirmó que la RTE (con o sin braquiterapia
concomitante) no aumentaba de manera significativa la supervivencia global (HR=0,99;
95% IC 0,82-1,20, p=0,95), pero sí disminuía la probabilidad de recidiva local (HR=0,36,
95% IC 0,25-0,52, p<0,001) [61].
Por lo tanto, el empleo de RTE en pacientes con estadio inicial y factores de riesgo ha
demostrado ser eficaz en la disminución de la recidiva local de la enfermedad sin mejorar
de forma significativa las tasas de SG.
1.7.2.2 Braquiterapia vaginal adyuvante
El papel de la braquiterapia vaginal (BTV) en estadios iniciales también ha sido
analizado por varios autores [13, 62, 63].
El estudio PORTEC- 2 [62] incluyo un total de 427 pacientes con carcinomas tipo
endometrioide catalogadas como riesgo intermedio que, tras tratamiento quirúrgico
primario, fueron randomizadas a recibir RTE o BTV. Los autores objetivaron una eficacia
similar de ambas modalidades de tratamiento en el control local de la enfermedad, sin
Capítulo 1 - Introducción
41
diferencias significativas en las tasas de recidiva a distancia, ni en las tasas de SG s (84,8%
vs 79,6%, p=0,57) ni de SLE (82,7% vs. 78,1%, p= 0,74) entre ambas modalidades de
tratamiento. Sin embargo, las complicaciones derivadas del tratamiento fueron menores en
el grupo tratado con BTV. Los autores concluyeron, por tanto, que el empleo de BTV
adyuvante en pacientes de moderado-alto riesgo presentaba un control equivalente de la
enfermedad local respecto a la RTE, con menores efectos adversos, debiendo ser
considerado el tratamiento adyuvante de elección en estas pacientes. Estos resultados han
sido confirmados en otros trabajos en los que la BTV ha sido comparada con el empleo de
RTE con o sin BT concomitante [13,63].
Por lo tanto, en pacientes de moderado riesgo de recidiva, empleo de BTV ofrece un
control de la enfermedad local equivalente al uso de la RTE con un perfil de efectos
secundarios menos agresivo.
1.7.2.3 Quimioterapia adyuvante
En el año 2006, Randal y cols. [64] publican los resultados de un estudio clínico
comparando la irradiación abdominal completa (WAI, Wall abdominal irradiation) frente a
la combinación de Doxorrubicina y Cisplatino, en el tratamiento adyuvante de pacientes
con estadio avanzados (III-IV) y residuo tumoral menor de 2 cm. El empleo de
quimioterapia en estas pacientes mejoró de forma significativa tanto la SLE como la SG.
Sin embargo, en estadios iniciales la quimioterapia de forma aislada no parece
ofrecer ventajas frente al empleo de RTE. El estudio italiano de Maggi y cols. [65] comparó
el empleo de RTE frente a la quimioterapia (Ciclofosfamida, Cisplatino y Doxorubicina)
como tratamiento adyuvante en pacientes con estadio inicial y criterios de alto riesgo. Tras
un seguimiento medio de 95,5 meses, no se encontraron diferencia significativas en las
Capítulo 1 - Introducción
42
tasas de SG (81% vs85%, p=0,31) entre ambos grupos de estudio. De forma análoga, el
estudio japonés JGOG-2003 [66], con un total de 385 pacientes randomizadas a RTE o
quimioterapia tras tratamiento quirúrgico primario, no diferencias significativas en la
supervivencia global de ambos grupos de estudio (89,6% vs 87,2%). En ambos estudios, la
tasa de recidiva a distancia fue menor en las pacientes tratadas con quimioterapia, sin
embargo, las diferencias no alcanzaron las significación estadística.
Por lo tanto, la quimioterapia adyuvante es el tratamiento de primera línea en las
pacientes con enfermedad avanzada, sin embargo, a día de hoy, no ha demostrado mejorar
la supervivencia global ni supervivencia libre de enfermedad cuando se compara con la
RTE en pacientes con estadios iniciales y criterios de alto moderado-alto riesgo de recidiva
Por último, teniendo en cuenta el perfil de actuación de la quimioterapia adyuvante
(tendencia a disminuir la recidiva a distancia) y la RTE (disminución de la recidiva local)
se plantea la necesidad de comparar los resultados, en términos de SLE y SG, del empleo
de RTE aislada frente a la combinación de RTE y quimioterapia. Tanto el ensayo
randomizado de la Nordic Society of Gynaecological Oncology/european Organization for
the resarch and treatment of cancer (NSOG 9501/EORTC) como el realizado por el GOG
en el Instituto Mario Negri (ManGo-trial), pretendían responder esta pregunta. Ambos
compararon la eficacia de empleo de un régimen secuencial de RTE con quimioterapia
(Doxorubicina y Cisplatino) frente al empleo de RTE aislada en pacientes con moderado-
alto riesgo de recidiva. Los resultados de ambos estudios fueron publicados conjuntamente
por Hogberg y cols. en el año 2010 [67], objetivándose que el régimen combinado de RTE-
QT mejoraba de forma significativa la SG a los cinco años (81, vs 73%, p=0,0047). Por lo
que, actualmente, en pacientes con alto riesgo de recidiva, se recomienda la combinación
de ambas modalidades de tratamiento.
Capítulo 1 - Introducción
43
1.8. INVASIÓN DEL ESPACIO LINFOVASCULAR EN EL
CARCINOMA DE ENDOMETRIO
Se define afectación o invasión del espacio linfovascular (IELV) como la presencia
de células tumorales en el interior de los vasos linfáticos (invasión linfática) y/o
sanguíneos (invasión vascular) (Figura 6) [68].
Figura 6 - Diagnóstico de IELV mediante tinción con Hematoxilina Eosina
Se considera uno de los pasos iniciales en el proceso de diseminación tumoral.
Teóricamente, cuando la invasión vascular y/o linfática ocurre, las células tumorales tienen
potencial para metastatizar tanto a los ganglios regionales como a distancia. El hallazgo
histológico de IELV se ha correlacionado de manera significativa con la presencia de
metástasis ganglionares, mayores tasas de recidiva tumoral y menores tasas de
supervivencia global [44-55, 68-85].
Capítulo 1 - Introducción
44
1.8.1. Incidencia. Técnicas diagnósticas
1.8.1.1. Tinción con hematoxilina eosina
La detección histológica mediante tinción con hematoxilina eosina de células
tumorales confinadas en espacios delimitados por células endoteliales se constituye como
el método estándar de diagnóstico de la IELV (Figura 6).
No obstante, este método presenta tres grandes limitaciones. En primer lugar, las
células tumorales contenidas en el espacio linfovascular pueden no ser detectadas mediante
la tinción si se encuentran en un número pequeño y rodeadas por un gran número de
células hematopoyéticas normales o si han sido englobadas en un coágulo de fibrina. En
segundo lugar, diferenciar la invasión estromal de las células tumorales que se encuentran
completamente contenidas en el espacio linfovascular puede resultar complejo. En tercer
lugar, la retracción tisular alrededor de las islas tumorales puede actuar como artefacto que
dificulte la detección real de la invasión linfática y/ o vascular.
La incidencia descrita en la literatura de IELV detectada mediante hematoxilina
eosina en el carcinoma de endometrio varía entre el 5 y el 42% [42-44, 50,52-55,60,68,69, 72-
75, 78-79, 81,82, 87-89, 90-95] . La heterogeneidad de las pacientes incluidas en los diferentes
estudios, la ambigüedad en la definición de la IELV, así como la subjetividad en la
detección de IELV podrían explicar el margen de incidencia tan amplio reportado en la
literatura [96]. Así mismo, como se expondrá más adelante, la presencia de IELV puede
estar relacionada con el grado y tipo histológico, la profundidad de la invasión miometrial
y/o el estadio tumoral. En la Tabla 8 se presentan los datos de incidencia de IELV
reportados en la literatura en el carcinoma de endometrio, incluyendo carcinomas tipo 1 y
tipo 2. En la Tabla 9 se muestran los datos de incidencia de IELV reportados en la
literatura en series que incluyen exclusivamente carcinomas endometrioides.
Capítulo 1 - Introducción
45
Tabla 8 - Incidencia de la presencia de IELV en el carcinoma de endometrio
Estadios
tumorales
incluidos
Autor (año) n Incidencia
n(%) Tipos histológicos incluidos (%)
Enfermedad
confinada al útero
(I-II)
Tsuruchi (1995) 92 30 (32.6%) Tipo endometrioide (80%)
Tipo no endometrioide (20%)
Keys (2003) 448 91(20%) Tipo Endometrioide (95%)
Tipo no endometrioide (5%)
Gemer (2007) 699 40 (5,7%) Tipo endometrioide (92%)
Tipo no endometrioide (8%)
Gaducci (2011) 511 74 (14.5%) Tipo endometrioide (93%)
Tipo no endometrioide (7%)
Zhang (2013) 239 14 (5.9%) Tipo endometrioide (87%)
Tipo no endometrioide (13%)
Koskas (2013) 485 113 (23,3%) Tipo endometrioide (93%)
Tipo no endometrioide (7%)
Loizzi (2013) 399 61 (15%) Tipo endometrioide (90%)
Tipo no endometrioide (10%)
Todos los
Estadios (I-IV)
Hachisuga (1999) 303 127 (41.9%) Tipo endometrioide (59%)
Tipo no endometrioide (41%)
Cohn (2002) 366 92 (25%) Tipo endometrioide (86%)
Tipo no endometrioide (14%)
Briet (2004) 609 123 (25.6%) Tipo endometrioide (87%)
Tipo no endometrioide (13%)
Mannelqvist (2009) 276 99 (36%) Tipo endometrioide (93%)
Tipo no endometrioide (7%)
Vainzoglu (2013) 261 62 (23.8%) Tipo endometrioide (90%)
Tipo no endometrioide (10%)
Hanh (2013) 438 163 (37.2%) Tipo endometrioide (78%)
Tipo no endometrioide (22%)
Aristizabal (2014) 508 198 (38.9%) Tipo endometrioide (84%)
Tipo no endometrioide (16%)
Benlifallah (2014) 496 144(29%) Tipo endometrioide (83%)
Tipo no endometrioide (17%)
Capítulo 1 - Introducción
46
Tabla 9 . Incidencia de la presencia de IELV en el carcinoma de endometrio
exclusivamente endometrioide
Estadios tumorales
incluidos Autor (año) n Incidencia n (%)
Enfermedad confinada a
útero (I-II)
Nofech-Mozes (2008) 513 116 (22.6%)
Known (2009) 316 27 (8.5%)
O´Brien (2009) 41 5(12%)
Alexander Sefre (2009) 77 15 (19%)
Rasol (2010) 176 61 (35%)
Bosse (2012) 926 129 (13.9%)
Laufer (2013) 181 57 (31.5%)
Weinberg (2013) 388 99 (30%)
Enfermedad inicial y
localmente avanzada
(I-III)
Alexander Sefre (2004) 90 17 (19%)
Desrosiers (2008) 366 92 (25%)
Fujimoto (2009) 355 123 (34.6%)
Boren (2012) 169 46 (28%)
Zhang (2012) 645 57 (8,8%)
Bendifallah 2014 396 105 (26.5%)
Bendifallah (2015) 523 91 (17.4%)
Solmaz (2015) 827 139 (16.8%)
Jorge (2016) 25907 3928 (15.2%)
Todos los estadios (I-IV)
Gutupalli (2012) 628 196 (31%)
Akbayir (2012) 466 121(26%)
Pollom (2015) 296 97 (32.7%)
Capítulo 1 - Introducción
47
Cuando se analizan trabajos que incluyen histologías exclusivamente
endometrioides, la incidencia de la IELV varía entre el 8,5% y el 31,5% en enfermedad
confinada al útero y asciende al 25-33% cuando se incluyen todos los estadios tumorales.
Recientemente Jorge y cols. [50] han publicado la serie más larga de pacientes con
carcinoma tipo endometrioide reportada en la literatura. Incluyen un total de 25907
pacientes obteniendo una incidencia de IELV del 15.2%. En las series que incluyen tanto
histologías endometrioides como no endometrioides, la incidencia suele ser ligeramente
superior, situándose entre el 6% y el 32% en enfermedad confinada al útero y entre el 25%
y el 42% cuando se incluyen todos los estadios.
Por lo tanto, tanto las limitaciones propias del diagnóstico mediante tinción con
hematoxilina eosina como las características tumorales primarias podrían estar
condicionando que el rango de incidencia descrito en la literatura de IELV varíe entre el
5% y el 42%, siendo difícil establecer un valor único y real.
1.8.1.2. Técnicas de inmunohistoquímica
Con el objetivo de optimizar la detección de la IELV, han sido ensayadas diversas
técnicas de inmunohistoquímica basadas en el empleo de marcadores moleculares de
células endoteliales (CD31, CD34, Factor VII, colágeno tipo IV) [97], de células específicas
de endotelio linfático (podoplanina, D2-40, LYVE-1, Prox 1, PCK-D6) y de células
tumorales [68,69,97,98]. El empleo de técnicas de inmunohistoquímica evita las limitaciones
descritas de la tinción clásica y permite la detección de cantidades muy pequeñas de
células tumorales invadiendo el espacio linfovascular, habiendo sido descrito un
incremento del 12% en la detección de IELV [91]. La incidencia de IELV con tinciones
Capítulo 1 - Introducción
48
duales se sitúa en torno al 50% [68,90,97]. No obstante, en contraposición al diagnóstico con
hematoxilina eosina, este aumento en la incidencia de IELV no parece correlacionarse de
manera significativa con el pronóstico de la enfermedad [86].
Con la finalidad de establecer más claramente el valor clínico de las técnicas de
inmunohistoquímica en la detección de la IELV, algunos autores han analizado la
importancia de la invasión linfática aislada frente a la invasión vascular aislada empleando
marcadores selectivos de endotelio linfático siendo los resultados controvertidos [69, 91, 99].
En pacientes con estadios iniciales, Alexnader-Sefre y cols. [69] objetivaron que la invasión
linfática aislada presentaba una asociación estadísticamente significativa con la
profundidad de invasión miometrial, las tasas de recidiva y la SLE estimada a los cinco
años. Sin embargo, no objetivaron una asociación significativa entre estos parámetros y la
invasión vascular aislada o la IELV global. Contrariamente, en pacientes tanto con estadios
iniciales como avanzados, Mannelqvist [91] y Vandepunt [99] objetivaron la invasión
vascular aislada como el único factor asociado de forma significativa con menores tasas de
SG, no encontrando diferencias significativas en términos de supervivencia cuando
analizan la invasión linfática aislada o la IELV global. En base a estos trabajos, se intuye
que en estadios iniciales podría influir más la invasión linfática y en estadios avanzados la
invasión vascular. No obstante, son necesarios más estudios para extraer conclusiones más
robustas.
En definitiva, la tinción con hematoxilina eosina se constituye como el método
diagnóstico estándar para la detección de IELV, ya que, pese a sus limitaciones, es el único
que, a día de hoy, ha demostrado tener una correlación significativa con el pronóstico del
carcinoma de endometrio en términos de recidiva y mortalidad.
Capítulo 1 - Introducción
49
1.8.1.3. Fenómeno de pseudoinvasión linfovascular
Algunos autores han detectado un aumento en las tasas de detección de IELV con la
introducción de técnicas quirúrgicas mínimamente invasivas en la estadificación del
carcinoma de endometrio [100-102]
Logani y cols. [100] establecen que el balón intracavitario presente en algunos
movilizadores empleados para la manipulación uterina durante la histerectomía
laparoscópica, produce un aumento de presión intracavitaria que genera una translocación
mecánica de células tumorales al interior del espacio linfovascular. Este fenómeno no se
correspondería con una invasión tumoral real del espacio linfovascular sino con un
artefacto, denominado “pseudoinvasión linfovascular”, que podría llevar a errores de
diagnóstico histopatológico, con mayores tasas de detección de IELV.
Kithara y cols. [101] también describen fenómenos de pseudoinvasión linfovascular
en cirugías mínimamente invasivas. Sin embargo, para estos autores el mecanismo de
producción no se debe al aumento de presión intracavitaria del balón intrauterino, sino a
una translocación mecánica durante la preparación de la muestra para el estudio
histopatológico definitivo. Establecen que el manipulador uterino favorece la disrupción
tumoral, especialmente en tumores polipoideos, generando fragmentos tumorales que
durante el procesamiento de la pieza quirúrgica son desplazados al interior de los vasos
linfáticos o sanguíneos de mayor calibre, dispuestos especialmente en el tercio externo del
miometrio. Todo ello puede generar un sobrediagnóstico de IELV cuando no se conocen
estos artefactos anatomopatológicos.
Para el diagnóstico diferencial entre la IELV verdadera y la pseudoinvasión
linfovascular, Folkins [102] establece que, en los casos de IELV, las células tumorales se
encuentran adheridas entre sí y perfectamente ajustadas al contorno del espacio
linfovascular, mientras que en los casos de pseudoinvasión linfovascular, están disgregadas
Capítulo 1 - Introducción
50
y flotando libremente en los espacios vasculares. Así mismo, los casos de IELV verdadera
presentan células tumorales con citoplasmas más eosinófilos, localizadas generalmente en
los espacios linfáticos adyacentes a los vasos grandes, mientras que en los casos de
pseudoinvasión las células presentan una morfología similar a la masa tumoral principal,
localizándose preferiblemente en espacios adyacentes al tumor invasivo con artefactos de
retracción.
Figura 7 - Invasión del espacio linfático por parte de células tumorales en un
carcinoma de endometrio tipo endometrioide. Se objetivan células tumorales
adheridas entre sí y ajustadas al contorno del espacio limitado completamente
por células endoteliales
Capítulo 1 - Introducción
51
1.8.2. Sistemas de clasificación de la invasión del espacio linfovascular
Con el objetivo de homogeneizar la definición de la presencia de IELV, han sido
propuestos sistemas de clasificación en dos, tres o cuatro estratos (Tabla 10) [74,76,81,86]
Tabla 10 - Sistemas de estratificación de la invasión del espacio linfovascular
(IELV)
Sistema Categorías Definición
Dos estratos
Ausencia de IELV No cumple criterios diagnósticos
Presencia de IELV
Presencia de células tumorales en el
interior de un espacio rodeado
completamente por células endoteliales
Tres estratos
Ausencia de IELV No cumple criterios diagnósticos
IELV focal Un foco aislado de IELV alrededor del
tumor
IELV marcada Múltiples focos de IELV o IELV difusa
alrededor del tumor
Cuatro estratos
Ausencia de IELV No cumple criterios diagnósticos
IELV mínima Una pequeña cantidad de vasos están
involucrados en la zona próxima al tumor
IELV moderada
Una cantidad más amplia de vasos están
involucrados y ocupan una zona mayor de
afectación alrededor del tumor
IELV prominente o
severa
Múltiples vasos involucrados, de manera
difusa y alcanzando la zona más profunda
del miometrio.
Modificado de Bose et al [76]
Recientemente, Bose y cols. [76] han publicado los resultados de un estudio
retrospectivo con un total de 926 piezas histológicas procedentes de los estudios PORTEC-
1 y PORTEC-2, comparando el valor pronóstico de los distintos sistemas de estratificación
de la IELV (dos, tres y cuatro estratos). Realizan una revisión anatomopatológica de las
piezas quirúrgicas iniciales, re-catalogando a las pacientes según los diferentes sistemas.
Capítulo 1 - Introducción
52
La presencia de IELV objetivada en el análisis anatomopatológico previo fue del 6.9%,
incrementándose al 13.9% en la reevaluación retrospectiva, siendo el acuerdo
interobservador bajo (índice Kappa 0.3). Objetivan un 13.9% de pacientes con cualquier
grado de IELV (dos estratos), un 4.8% con IELV marcada (tres estratos), y un 3% con
IELV prominente o severa (cuatro estratos). Al comparar los resultados de la presencia de
IELV (dos estratos) con la presencia de IELV marcada (tres estratos) objetivan un
incremento llamativo en el impacto de este último sistema en el pronóstico de la
enfermedad (HR 2.6, Intervalo de confianza (IC) 95% 1.4-4.8 vs. HR 4.5, IC 95% 2.4-8.5),
de manera que, estos autores consideran que sólo la IELV puede considerarse como factor
pronóstico en el carcinoma de endometrio.
No obstante, aunque las clasificaciones en tres y cuatro estratos parecen tener
mayor correlación con el pronóstico de la enfermedad, la clasificación en dos estratos es la
empleada por la mayoría de los autores, probablemente debido a su mayor sencillez [44-55,
68-75, 77-85].
1.8.3. Invasión del espacio linfovascular como factor predictivo de metástasis
ganglionares en el carcinoma de endometrio
El estadio tumoral basado en la estadificación quirúrgica FIGO 2009 (Tabla 6) se
constituye como el principal factor pronóstico en el carcinoma de endometrio [5,20,23]. La
SG estimada a los cinco años se sitúa entre el 85% y el 91% en los estadios I, en torno al
75% en los estadios II, descendiendo considerablemente para el estadio III (57-66%) y el
estadio IV (20-26%) [2,7,20, 103]. A su vez, la afectación ganglionar, aunque se encuentra
incluida en la estadificación FIGO, se considera un factor pronóstico decisivo en la
Capítulo 1 - Introducción
53
supervivencia de las pacientes con carcinoma de endometrio. La SLE descrita en la
literatura en pacientes sin afectación ganglionar se sitúa en un 90%, frente a un 60-70% en
los casos de afectación ganglionar pélvica y un 30-40% cuando existe afectación de los
ganglios paraaórticos [2]. No obstante, tal y como ya se ha comentado, la realización de
linfadenectomía sistemática en todas las pacientes es controvertida.
Entre el 58% y el 95% de las pacientes con metástasis ganglionares presentan IELV
[42-46, 50-54,78,86,89], por lo que, algunos autores, abogan por emplear este parámetro
histológico como predictivo de afectación ganglionar e indicador para la realización de
linfadenectomía. En 1987, Creasman [103] ya identificó que los tumores con IELV
presentaban aproximadamente 4 veces más incidencia de metástasis ganglionares pélvicas
que aquellos sin IELV (27% vs 7%, p=0,001). Sin embargo, no incluyó la IELV en su
modelo de predicción de riesgo, basado en la combinación de la infiltración miometrial y
el grado histológico.
Recientemente, Jorge y cols. [50] han estudiado el valor que añade el conocimiento
de la IELV al modelo propuesto por Creasman. Objetivan que, en pacientes con invasión
miometrial menor del 50%, la presencia de IELV aumenta la detección de metástasis
ganglionares del 0,7% al 11,4% cuando el grado histológico es 1; del 1,3% al 13,2% con
grado histológico 2; y del 3,6% al 13,9% con grado histológico 3. De forma análoga, la
IELV aumenta la incidencia de metástasis ganglionares en pacientes con invasión
miometrial profunda, independientemente del grado histológico. De manera que, la
incidencia de metástasis ganglionares aumenta del 4,0% al 25,4% en pacientes con grado
1, del 6 al 28,8% en el grado 2 y del 8,2% al 24% en el grado 3. Concluyen, por tanto, que
la presencia de IELV se constituye como factor de riesgo independiente de afectación
ganglionar. De forma análoga, en el trabajo reportado por Cohn y cols. [42], la IELV se
mantiene como factor predictivo de afectación ganglionar, tras estratificar por profundidad
Capítulo 1 - Introducción
54
de invasión miometrial, grado histológico y por la combinación de ambos. Datos que
concuerdan con los publicados por Briet [43] y Pollom [51]
A su vez, varios autores han evaluado el papel de la IELV como factor predictivo
de metástasis ganglionares en el contexto de nomogramas de predicción de riesgo, en
términos de sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo (VPP) y valor predictivo
negativo (VPN) [44,45,55]. Akbayir y cols. [44] comparan la eficacia del modelo de
predicción de metástasis ganglionares propuesto por la GOG, centrado en tumores con
grado histológico 3 y/o invasión miometrial profunda, con uno basado en la presencia de la
IELV y/o afectación cervical. Objetivan que, aunque ambos presentan una eficacia similar,
el modelo que incluye la IELV presenta un perfil ligeramente superior (Sensibilidad:
76,5% vs 68%; Especificidad 68,4% vs 63,4%; VPN: 93,3% vs 94,6%; VPP: 21,45% vs
17, 2%). Zahn y cols. [45] establecen un modelo de predicción basado en la presencia de
IELV e invasión miometrial profunda. La combinación de ambos factores presenta mayor
VPN (97.3%) y mayor especificidad (89,1%) que los modelos propuestos por Akbayir y
por el GOG. Por último, Bendifallah y cols. [55] diseñan un nomograma que incluye el
grado histológico, el tamaño tumoral, la profundidad de invasión miometrial y la presencia
de IELV. Este modelo presenta el perfil de eficacia más favorable, con una sensibilidad del
73%, una especificidad del 84% y una capacidad de discriminación del 0.83. Por lo tanto,
la incorporación del conocimiento del estado del espacio linfovascular en los nomogramas
de predicción de riesgo, mejora el perfil de eficacia de los mismos.
Otro de los aspectos controvertidos, ya comentado, en la estadificación del
carcinoma de endometrio, es la realización de linfadenectomía paraaórtica sistemática en
pacientes a las que se le realiza linfadenectomía pélvica. La principal vía de diseminación
tumoral a los ganglios paraaórticos es a través de sus comunicaciones linfáticas con los
Capítulo 1 - Introducción
55
ganglios pélvicos. De esta manera, la incidencia de afectación paraaórtica en presencia de
metástasis ganglionares pélvicas reportada e la literatura varía entre el 30% y el 47% [46,
47, 48,104]. No obstante, entre el 1 y el 8% de los casos, la afectación paraaórtica ocurre de
manera aislada [46,47]. Se ha postulado una posible extensión directa al territorio
paraaórtico a través de los vasos ováricos en estas pacientes [47]. En consecuencia,
mientras que algunos autores abogan por limitar la realización de linfadenectomía
paraaórtica a los casos con afectación ganglionar pélvica, otros consideran que debe
realizarse en todas las pacientes de moderado-alto riesgo, independientemente de la
afectación pélvica [5,13,23,41,70,71]. En este contexto, la IELV ha sido uno de los factores
patológicos propuestos como predictivo independiente de metástasis ganglionares
paraaórticas, tanto aisladas como junto con afectación ganglionar pélvica [37,46-49]
Mariani [48] establece como únicos factores predictivos independientes de
afectación ganglionar paraaórtica la presencia de ganglios pélvicos positivos (p<0.01) y la
IELV (p = 0,01). En el año 2013, Vaizoglu y cols. [46] publican una serie de 261 pacientes
con cirugía de estadificación completa. La IELV se constituyó como el único factor
predictivo independiente de afectación ganglionar, tanto retroperitoneal (pélvica y/o
paraaórtica) (OR 14,9; IC 95%: 3,8 a 59,0; p < 0,001) como paraaórtica (aislada o con
afectación concomitante pélvica) (OR 20,9; 95; IC 95% 1,9 a 69,9; p = 0,013). La
sensibilidad, especificidad, VPP y VPN de la IELV para la detección de metástasis
paraaórticas fue, respectivamente, del 88.9, 78.6, 12.9 y 99.5%. Chang y cols. [47]
obtuvieron resultados similares. Incluyeron de forma prospectiva un total de 203 pacientes
con cirugía de estadificación completa. La incidencia de metástasis ganglionares fue del
14.3%. El 4.9% presento afectación pélvica aislada, el 6.9% pélvica y paraaórtica y el
2.5% paraaórtica aislada. Para estos autores la IELV se mostró como el único factor de
riesgo independiente de afectación ganglionar paraaórtica aislada (p=0,004).
Capítulo 1 - Introducción
56
Por lo tanto, la IELV se ha establecido en la literatura como un factor predictivo
independiente de afectación ganglionar paraaórtica, tanto aislada como en presencia de
afectación ganglionar pélvica.
1.8.4. Asociación de la invasión del espacio linfovascular con otros factores
pronósticos del carcinoma de endometrio
Además del estadio FIGO y la afectación ganglionar, son varios los factores que
han sido considerados pronósticos en el carcinoma de endometrio (Tabla 11). La
profundidad de la infiltración miometrial, el tipo histológico y el grado tumoral se
constituyen como tres de los más relevantes.
Tabla 11 - Factores de riesgo en el carcinoma de endometrio
Factores de riesgo en el carcinoma de endometrio
Estadio tumoral
Afectación ganglionar **
Afectación del estroma cervical**
Edad al diagnóstico >60 años *
Alto grado histológico (tipo 1 G3 y tipo2)
Infiltración miometrial >50%**
Tamaño tumoral ≥ 20 mm*
Afectación del segmento uterino inferior
Raza (controvertido)
Ploidía
Receptores hormonales
Invasión del espacio linfovascular
*El límite varía según diversos autores
**Incluidos en el sistema de estadificación FIGO. Modificado de Oncoguía SEGO
2016 [23]
Capítulo 1 - Introducción
57
A continuación se muestra la evidencia disponible sobre la asociación de la presencia
de IELV y los principales factores considerados pronósticos en el carcinoma de
endometrio.
1.8.4.1. Edad al diagnóstico
Las pacientes con edad avanzada al diagnóstico presentan mayores tasas de recidiva
y mortalidad por carcinoma de endometrio que aquellas más jóvenes. En pacientes con
estadios clínicos iniciales, Zaino y cols. [105] publican tasas de supervivencia relativa a los
cinco años del 96.3% en pacientes menores de 40 años, del 83,7% en pacientes entre 51 y
60 años, del 78% en pacientes entre 61 y 70 años , del 70% en pacientes entre 71 y 80 años
y del 53,6% en pacientes mayores de 80 años, siendo las diferencias estadísticamente
significativas.
Sin embargo, el valor de la edad como factor pronóstico independiente en el
carcinoma de endometrio es más controvertido. Por un lado, las pacientes de edad
avanzada presentan mayores tasas de invasión miometrial profunda, mayor grado
histológico y estadios más avanzados al diagnóstico. Por otro lado, algunos autores
consideran que las pacientes de edad avanzada son sometidas a tratamientos menos
agresivos y, en consecuencia, presentan mayores tasas de recidiva y mortalidad.
Son pocos los autores que han estudiado la asociación entre la presencia de la IELV y
la edad al diagnóstico [50,53,68,77,84,95]. En el análisis retrospectivo de Hanh y cols. [52] las
pacientes con IELV presentaron una edad media al diagnóstico significativamente superior
que aquellas sin IELV (55 años vs. 52 años, p=0.003). Aristizabal y cols. [95] obtienen una
edad media de 67 años (rango 39-101) en pacientes con IELV frente a 65 años (rango 38-
103) en pacientes sin IELV. Bendifallah [84] obtiene una edad media, respectivamente, de
Capítulo 1 - Introducción
58
67.4 (rango 40-98) años frente a 65.9 (rango 33-92) años. No obstante, en estos dos
trabajos la diferencia objetivada no es estadísticamente significativa. Por lo tanto, aunque
las pacientes con IELV parecen presentar una edad media más avanzada al diagnóstico,
esta asociación ha sido pobremente estudiada en la literatura, no alcanzándose en la
mayoría de los trabajos reportados una diferencia ni clínica ni estadísticamente
significativa.
1.8.4.2. Tipo histológico
La histología tumoral se constituye como uno de los principales factores
pronósticos independientes del carcinoma de endometrio. Como ya ha sido comentado, los
carcinomas endometrioides presentan un comportamiento menos agresivo, con tasas de
recidiva en torno al 20% [20], de afectación ganglionar en torno al 16 % [106], y de
supervivencia a los cinco años en torno al 83% [103]. Por su parte, los carcinomas no
endometrioides presentan tasas de recidiva global en torno al 50% [20], de afectación
ganglionar en torno al 40 % [106], y de supervivencia a los cinco años en torno al 35-45%
[103].
Son pocos los autores que han analizado la asociación entre el tipo histológico y la
presencia de IELV, centrándose la mayoría de las publicaciones en carcinomas tipo
endometrioide (Tabla 8, Tabla 9). En la Tabla 12 se presenta la evidencia disponible de la
relación entre ambos parámetros [52,53,77,91,95]. Como puede objetivarse, los tumores con
histología no endometrioide presentan mayores tasas de IELV que los tumores de estirpe
endometrioide, situándose la incidencia, respectivamente, entre el 12-63% y el 5,1-36%.
Para la mayoría de los autores las diferencias objetivadas alcanzan la significación
estadística [52,77,84,95].
Capítulo 1 - Introducción
59
Tabla 12 - Relación entre la presencia de Invasión del espacio linfovascular y el
tipo histológico
Autor (año) n Incidencia de IELV*
p Global Endometrioide No endometrioide
Gemer (2007) 699 5.7%
(40/699)
5.1%
(33/642)
12.3%
(7/57) 0.04
Mannelqvist (2009) 276 36% 48% 52% 0.063
Koskas (2013) 485 23.3%
(113/485)
22,5%
(102/4053)
34,4%
(11/32) 0.2
Hanh (2013) 438 37.2%
(163/438)
34.4%
(112/326)
45.5%
(51/112) 0.002
Aristizabal (2014) 508 39%
(198/508)
35.7%
(154/431)
63%
(34/54) 0.001
Bendifallah (2014) 496 29%
(144/496)
25.6%
(106/415)
46.9%
(38/81) 0.0003
IELV: Invasión del espacio linfovascular; NE: No especificado
*Se expresan los valores de % en función al grupo de pacientes al que pertenecen
1.8.4.3. Grado histológico
Varios autores han establecido mayores tasas de afectación ganglionar, de infiltración
miometrial profunda, de recidiva tanto a nivel local como a distancia y de mortalidad en
tumores endometrioides pobremente diferenciados [20,71,73, 85,93,106]. Con el objetivo de
establecer los principales factores pronósticos del carcinoma epitelial de endometrio, en el
año 2013 nuestro grupo de trabajo publicó un análisis retrospectivo con un total de 276
pacientes. La tasa estimada de SLE a los cinco años fue del 66,7% para tumores grado 3,
del 80,8% para tumores grado 2 y del 96,3% para tumores grado 1 (p<0,001). De forma
paralela, las tasas de SG estimadas fueron, respectivamente, del 61,9%, 82,1% y del 95,6%
p<0,001). Datos que concuerdan con los reportados por otros autores [105]. En dicho
Capítulo 1 - Introducción
60
análisis el grado histológico y el estadio tumoral se constituyeron como los únicos factores
pronósticos independientes para la SLE y la SG [85].
En la Tabla 13 se presenta la relación reportada en la literatura entre la presencia de
IELV y el grado histológico [50-53,68,69,75,77,88,91,95] .
Tabla 13 - Relación entre la presencia de Invasión del espacio linfovascular y el
grado histológico
Autor (año) n Incidencia de IELV*
p Global G1 G2 G3
Tsuruchi (1995) 92 32.6%
(30/92) 21.8% 31.8% 73.3% NE
Alexander Sefre
(2004) 90
19%
(17/90)
21%
(10/48)
16,7%
(7/42) 0.4
Gemer (2007) 699 5.7%
(40/699)
3.9%
(23/585)
15%
(17/113) <0.001
Desrosiers
(2008) 345
15%
(52/345)
6.8%
(16/234)
33.3%
(35/105) <0.01
Mannelqvist
(2009) 276 36% 27% 51% <0.001
Alexander Sefre
(2009) 77
19%
(15/77)
18.9%
(10/53)
12.8%
(5/39) 0.26
Koskas (2013) 485 23,3%
(113/485)
21.6%
(32/148)
40.6%
(52/128)
5.8%
(29/50) <0.0001
Hahn (2013) 438 37.2%
(163/438)
14.4%
(23/160)
43%
(68/158)
60%
(72/120) <0,001
Aristizabal
(2014) 508
39%
(198/508)
26.5%
(68/257)
45.6%
(77/169)
64.6%
(53/82) <0.001
Pollom (2015) 296 32,7%
(97/296)
25.8%
(59/229)
55.9%
(38/68) NE
Jorge (2016) 25907 15,2%
(3928/25907)
8.2%
(1023/12471)
17.3%
(1698/9820)
33.4%
(1207/3616) <0.0001
IELV: Invasión del espacio linfovascular; G: grado histológico; NE: No especificado *Se expresan los valores de % en función al grupo de pacientes al que pertenecen.
Capítulo 1 - Introducción
61
Alexander- Sefre [68] no encontró una asociación significativa entre la presencia de
IELV y el grado histológico cuando el diagnóstico era mediante hematoxilina eosina
(incidencia de IELV en G1 17% vs 21% en G3, p=0.4). Sin embargo, sí objetivó una
asociación significativa con técnicas de inmunohistoquímica (19% vs 43%, p=0.01).
Atribuyeron la ausencia de significación estadística mediante tinción con hematoxilina
eosina al empleo de un tamaño muestral insuficiente. Contrariamente, Desrosiers [75], que
distinguió entre el grado nuclear y el grado arquitectural, sí objetivó una asociación
significativa de la presencia de IELV tanto con mayor grado nuclear como con mayor
grado arquitectural. El 48% de los casos con grado nuclear 3, el 18% de grado nuclear 2 y
en el 5 % de grado nuclear 1 presentaron IELV (p<0.001). De forma análoga, el 33,3% de
los tumores con grado arquitectural 2-3 presentaron IELV, frente al 6,8% de los tumores
con grado arquitectural 1 (p<0.01). Así mismo, para Jorge y cols. [50] el riesgo relativo de
IELV para tumores con grado histológico 3 comparado con tumores de grado 1 fue del
3.04 (95% IC 2.79-3.32).
Por lo tanto, la incidencia de IELV reportada en la literatura parece ser mayor
conforme menor es el grado de diferenciación tumoral, de manera que, en tumores bien
diferenciados (G1) la incidencia de IELV varía entre el 6% y el 26 %, mientras que en
tumores poco diferenciados (G3) asciende al 15-73%, siendo esta diferencia
estadísticamente significativa en la mayoría de los trabajos publicados [50-53, 75,77,91, 95].
1.8.4.4. Profundidad de invasión miometrial
La infiltración miometrial se considera un dato fundamental a la hora de establecer el
pronóstico del carcinoma de endometrio. Por un lado, determina la modificación del
estadio en etapas iniciales de la enfermedad. Por otro lado, se ha asociado con mayor
Capítulo 1 - Introducción
62
riesgo de diseminación ganglionar, diseminación hematógena, mayores tasas de recidiva y
menores tasas de SG [5,23,13,40,107]. La SG estimada a los cinco años en tumores limitados
al endometrio se sitúa en torno al 94%, en tumores que afectan al tercio interno en torno al
91%, en los que afectan al tercio medio en torno al 84% y desciende al 59% en tumores
que afectan al tercio externo [107].
No obstante, se trata de un factor pronóstico de difícil análisis ya que está
íntimamente relacionado con otros factores como son la histología del tumor, el grado de
diferenciación tumoral y la afectación del espacio linfovascular. Varios autores han
analizado de forma directa o indirecta la relación entre la presencia de IELV y la
profundidad de invasión miometrial (Tabla 14) [50,52,68,69,72-77,88]
Tabla 14 - Relación entre la presencia de Invasión del espacio linfovascular y la
profundidad de invasión miometrial
Autor (año) n Incidencia de IELV *
p Global No IM IM <50% IM >50%
Tsuruchi (1995) 92 32.6%
(30/92) 8% 19.4% 61.1% NE
Alexander Sefre (2004)
90 19%
(17/90) 0%
(0/17) 14.3% (7/49)
41.7% (10/24)
<0.001
Gemer (2007) 699 5,7%
(40/699) 3.4 %
(22/555) 12.5%
(18/144) <0.0001
Alexander Sefre (2009)
77 15%
(52/345) 0%
(0/16) 10.9% (5/46)
33.3% (10/30)
<0.0001
Desrosiers (2008)
345 15%
(52/345) 0.8%
(1/121) 14.5%
(23/159) 43%
(28/65) 0.01
Koskas 2013 485 23,3%
(113/485) 10%
(3/30) 18.1%
(25/138) 56.5%
(74/137) <0.0001
Hahn (2013) 438 37,2%
(163/438) 23%
(76/331) 81.3%
(87/107) <0.001
Bosse (2015) 926 13,9%
(129/926) 9.4% 15.9% 0.008
Jorge (2016) 25907 15,2%
(3928/25907) 8.4%
(1572/18713) 32.7%
(2356/7194) <0.0001
IELV: Invasión del espacio linfovascular; IM: Invasión miometrial; NE: No especificado
*Se expresan los valores de % en función al grupo de pacientes al que pertenecen.
Capítulo 1 - Introducción
63
Como se objetiva en la Tabla 14, la incidencia de IELV aumenta con la
profundidad de la invasión miometrial. De manera que, en enfermedad confinada al
endometrio se sitúa entre el 0 y el 8%, en los casos de invasión miometrial superficial entre
el 8,4% y el 19,4%, y, finalmente, asciende hasta el 81,3% en los casos de invasión
miometrial profunda.
Acorde con estos datos, varios autores han encontrado una asociación
estadísticamente significativa entre la presencia de IELV y la profundidad de la invasión
miometrial [50,52,53,68,69,75,76]. Para Jorge y cols. [50] los tumores con infiltración
miometrial mayor del 50% presentan entre 3,1 y 3,54 veces más riesgo de IELV que los
tumores con infiltración superficial. Datos que concuerdan con los obtenidos por Koskas
[53] , Hahn [52], Weinberg [94] y Bosse [76]. De forma análoga, Desrosier y cols. [75]
encuentran una relación significativa entre la presencia de IELV y la invasión miometrial
mayor del 50% (p=0.01). No obstante, no objetivan diferencias en la incidencia de IELV
cuando comparan la enfermedad limitada al endometrio con la invasión miometrial
superficial (p=0.5).
Por lo tanto, parece existir una asociación positiva entre la presencia de IELV e
invasión miometrial profunda, no estando tan claramente establecida la presencia de IELV
en los casos de enfermedad limitada a endometrio o infiltración miometrial superficial.
1.8.4.5. Tamaño tumoral
Aunque el valor del tamaño tumoral como factor pronóstico independiente en el
carcinoma de endometrio es controvertido [104, 108], son varios los autores que han
encontrado una asociación significativa entre el tamaño tumoral y el riesgo de afectación
ganglionar [41,48,92,104]. En el año 2000, Mariani y cols. [41] no objetivaron ningún caso de
Capítulo 1 - Introducción
64
afectación ganglionar en tumores endometrioides bien diferenciados (G1-G2) con tamaños
menores de 20 mm e invasión miometrial superficial. Recientemente, Mahdi y cols. [104]
han publicado los resultados de un estudio retrospectivo con un total de 19692 pacientes,
objetivando afectación ganglionar en el 2,7% de los tumores menores de 20 mm, en el
5,8% de los tumores con tamaños entre 20-50mm y del 11,1% en tumores mayores de
50mm. Para ambos autores, la valoración intraoperatoria del tamaño tumoral es útil en la
selección de pacientes candidatas a cirugía de estadificación quirúrgica completa.
La asociación entre la IELV y el tamaño tumoral ha sido pobremente estudiada en
la literatura. Laufer y cols. [92] analizan de manera retrospectiva es un total de 181
pacientes diagnosticadas de carcinoma de endometrio tipo endometrioide en estadio clínico
inicial (I). Objetivan una tasa de IELV en pacientes con tumores 2 cm del 19.1% frente al
50.7% en tumores con mayor tamaño, siendo la diferencia estadísticamente
significativa(p<0.001). Así mismo, en el análisis multivariante la presencia de IELV y la
invasión miometrial profunda fueron los únicos parámetros que presentaron una relación
significativa con el tamaño tumoral (p<0.018). Estos autores proponen emplear este
parámetro como marcador indirecto de afectación ganglionar, argumentando que la
concordancia entre los hallazgos del estudio histopatológico intraoperatorio y el definitivo
para el tamaño tumoral es mayor que la objetivada para otros parámetros de riesgo [109].
Por lo tanto, el tamaño tumoral es uno de los parámetros propuestos para la
estratificación de riesgo de afectación ganglionar en el carcinoma de endometrio. Su
relación con la presencia de IELV ha sido poco estudiada en la literatura. No obstante,
parece existir una asociación significativa entre ambos parámetros, de manera que, a
mayor tamaño tumoral mayor riesgo de IELV.
Capítulo 1 - Introducción
65
1.8.4.6. Afectación del segmento uterino inferior
El segmento uterino inferior (lower uterine segment, LUS) histológicamente se
define como el área de transición entre el cérvix y el endometrio. Las incidencia reportada
en la literatura de afectación del LUS en el carcinoma de endometrio se sitúa entre el 5% y
el 58% [110-113].
La afectación del LUS se ha asociado con mayor riesgo de metástasis ganglionares,
mayor grado histológico, tipo histológico desfavorable y mayor riesgo de invasión
miometrial profunda [110-113]. Brown y cols. [113] encuentran una tasa de afectación
ganglionar del 25% en los tumores asentados en el LUS, frente al 9% en tumores
localizados en el fondo uterino (p=0,005). Datos que concuerdan con los obtenidos por
otros autores [40,86,106].
Sin embargo, al igual que ocurre con el tamaño tumoral, el valor de la afectación
del LUS como factor pronóstico independiente en el carcinoma de endometrio es más
controvertido. Mientras para algunos autores los tumores que asientan en el LUS presentan
un comportamiento similar a los carcinomas con afectación cervical (estadio II) [112], para
otros este parámetro no se comporta como un factor de riesgo independiente tras ser
ajustado por otros factores pronósticos tales como la invasión miometrial profunda, el
grado histológico pobremente diferenciado o la IELV [110,111]
Son pocos los autores que han analizado la asociación entre el LUS y la presencia
de IELV [77,110-113]. No obstante, tal y como se muestra en la Tabla 15, parece existir una
asociación positiva y significativa entre ambos parámetros, de manera que la incidencia de
IELV en tumores con invasión del LUS se sitúa entre 13% y el 38%, mientras que en
tumores sin afectación del LUS entre el 4% y el 17% [110-112]
Capítulo 1 - Introducción
66
Tabla 15 - Relación entre la presencia de Invasión del espacio linfovascular y la
afectación del segmento uterino inferior
1.8.4.7. Ploidía y estado de los receptores hormonales
El término ploidía hace referencia al número de cromosomas homólogos que
contiene una célula. Una célula humana normal se constituye diploide ya que contiene 23
pares de cromosomas homólogos. Alrededor del 25% de las pacientes con carcinoma
endometrial tienen tumores aneuploides. Han sido descritas mayores tasas de recidiva
temprana y muerte a casusa de la enfermedad en pacientes con esta característica [113-118].
Así mismo, la presencia elevada de receptores estrogénicos y/o de progesterona por
parte de las células tumorales se asocia de manera significativa con mayores tasas de SG y
SLE en el carcinoma de endometrio [119,120]. Steiner y cols. [119] describen una tasa de
recidiva y de SG estimada en pacientes con receptores de progesterona positivos,
respectivamente del 56% y del 74%, frente al 22% y 37% en pacientes sin esta
característica, siendo las diferencias estadísticamente significativas (p=0,0001). Datos que
concuerdan con los reportados en el metaanálisis recientemente publicado por Zhang [120].
No obstante, la asociación entre la IELV y la ploidía o el estado de los receptores
hormonales no ha sido prácticamente estudiada. Song y cols. [114] analizan la relación
Autor (año) n
Incidencia de IELV *
p Global
Afectación del LUS
No afectación
del LUS
Gemer (2007) 13,1% 4% <0,001
Gemer (2009) 769 5,4% 10,2% 4,2 0,01
Brown (2006) 147 29% 38% 17% 0,006
Lavie (2008) 375 8,2% 16% 6% 0,003
IELV: Invasión del espacio linfovascular *Se expresan los valores de % en función al grupo de pacientes al que pertenecen
Capítulo 1 - Introducción
67
entre la presencia de IELV y el estado de los receptores hormonales, mutaciones en p53,
mutaciones en K-ras y la ploidía del tumor en un total de 317 pacientes con carcinoma de
endometrio. A excepción de la mutación p53, el resto de parámetros estudiados
presentaron una correlación significativa con la presencia de IELV en el análisis
univariante. El análisis multivariante confirmó una correlación significativa entre ploidía e
IELV (p=0.034), siendo más frecuentes los tumores aneuploides en pacientes con IELV
(Odds ratio, OR = 5.208, P<0.001).
1.8.5. Patrones de recidiva en pacientes con tumores con invasión del espacio
linfovascular
La tasa de recidiva global en pacientes con carcinoma de endometrio e IELV varía
entre un 21-39%. Son pocos los autores que han analizado los patrones de localización de
la recidiva en estas pacientes [80,104]. La forma de clasificar la localización de la recidiva
en el carcinoma de endometrio varía de unos autores a otros. Una de las formas más
sencillas y empleadas es la que distingue entre recidiva a nivel local o regional y recidiva a
distancia. Mediante esta clasificación se considera recidiva local aquella que se localiza en
vagina y/o está confinada a la pelvis anatómica, considerando recidiva a distancia el resto
[74, 82, 94, 110,121- 124].
En la Tabla 16, se presentan los datos extraídos de la literatura sobre la
localización de la recidiva tumoral en carcinomas epiteliales de endometrio con IELV
[43,71-73, 75, 80, 82, 84, 93, 94, 104,121]. Como puede observarse, en los tumores con IELV
existe un predominio de las recidivas a distancia frente a las recidivas locales (13- 69,2%
vs. 8-20%).
Capítulo 1 - Introducción
68
Tabla 16 - Patrones de recidiva en pacientes con carcinoma de endometrio e
IELV. Incidencia de recidiva global, local y a distancia
Autor (año) n
Recidiva
global
Recidiva local
Recidiva a
distancia Vaginal Pélvica Global
Mariani (2005) 25 - 7
(28%) - - -
Briet (2005) 123 48
(39%) - - - -
Nofech- Mozes
(2008) 23
5
(22%) - -
2
(8.7%)
3
(13.04%)
Gaducci (2009) 13 - - - - 9
(69.2%)
Gaducci (2011) 74 23
(31,1%) - -
6
(8.1%)
17
(23%)
Simpkins (2013) 131 30
(23%) - -
12
(9.2%)
18
(13.7%)
Bendifallah
(2014) 144
44
(30.5%) - - - -
Bendifallah
(2014) 105
28
(26.7%) - - - -
Mahdi (2015) 148 31
(21%)
7
(4.7%)
8
(5.4%)
15
(10.1%)
16
(10.8%)
En el año 2013, Simpkins y cols. [80] analizan los patrones de recidiva en pacientes
con IELV y carcinoma de endometrio. Tras un seguimiento medio de 4.25 años,
objetivaron una tasa de recidiva global del 23%. El 40% de las recidivas tuvieron lugar a
nivel local y el 60% a distancia. Sin embargo, en el análisis de subgrupos, objetivaron que,
en el grupo de pacientes que no recibió radioterapia adyuvante, el 82% de las recidivas
fueron locales, mientras que en el grupo con radioterapia adyuvante el 84% fueron a
distancia. La radioterapia adyuvante, por lo tanto, mejoró de forma significativa el control
pélvico de la enfermedad. Mahdi y cols. [104] realizaron un análisis similar, objetivando
una tasa de recidiva global del 21% (4.7% en cúpula vaginal, 5.4% a nivel pélvico y 10.8%
Capítulo 1 - Introducción
69
a distancia). Estos autores objetivaron que la afectación ganglionar concomitante en
pacientes con IELV aumentaba de forma significativa la tasa de recidiva a distancia
(26,6% vs 6,4%, p=0.001), sin modificar la tasa de recidiva a nivel local (10,5% vs. 2,7%,
p=0,05) o pélvicas (10,5% vs. 3,6%, p=0.10) .
Por lo tanto, en pacientes con carcinoma de endometrio con IELV las tasas de
recidiva global se sitúan en torno al 20-30%, siendo más frecuentes las recidivas a
distancia (10-20%). La afectación ganglionar concomitante parece aumentar de manera
significativa el riesgo de recidiva a distancia en estas pacientes mientras que el empleo de
radioterapia adyuvante parece disminuir la tasa de recidiva a nivel local.
Estos patrones de recidiva han de tenerse en cuenta para el análisis y el tratamiento de
pacientes con IELV. De tal manera que, son varios los autores que, al margen de su valor
en el pronóstico general de la enfermedad, han establecido la IELV como un factor
predictivo fundamentalmente de recidiva a distancia, cobrando menos importancia en la
recidiva local [43,71-76,75].
En el trabajo prospectivo de Briet y cols. [43] la IELV se mostró como factor de riesgo
independiente de recidiva a distancia (p<0.016) pero no de recidiva a nivel local. Datos
que concuerdan con los obtenidos por Gaducci [73, 121], Nofech Mozes y Bosse [76].
Contrariamente, en el análisis retrospectivo con un total de 239 pacientes con estadios
iniciales y cirugía de estadificación quirúrgica completa, reportado por Zahn y cols. [82] la
IELV se comportó como un factor de riesgo independiente para recaída locorregional.
Mariani y cols. [71] analizan los factores predictivos de recidiva en cúpula vaginal en
pacientes con estadio tumoral I tratadas con cirugía +/- radioterapia adyuvante. Tras un
seguimiento medio de 73 meses, la tasa de recidiva vaginal fue del 2,9%, no encontrándose
diferencias significativas entre las pacientes que no habían recibido radioterapia frente a
las que sí (3% vs 1.7%, p=0.36). El análisis multivariante mostró como único factor
Capítulo 1 - Introducción
70
predictivo de riesgo de recidiva vaginal el grado histológico 3 (HR=3.83, p=0.007). Sin
embargo, en el análisis del subgrupo de pacientes que no había recibido radioterapia, tanto
el grado histológico 3 como la presencia de IELV se mostraron como factores de riesgo
independientes de recidiva local (p<0.05). De manera que, la tasa de recidiva a los cinco
años fue del 11% en pacientes con alguno de estos factores, frente al 2% cuando ambos
estaban ausentes (p<0.001).
En base a estos trabajos, se podría concluir que, mientras la IELV si parece actuar
como un factor de riesgo de recidiva a distancia, su papel de la IELV como factor de riesgo
en la tasa de recidiva local es más discutido, ganando importancia en aquellas pacientes
con estadios iniciales que no han recibido radioterapia adyuvante.
1.8.6. Invasión del espacio linfovascular como factor pronóstico en el
carcinoma de endometrio
La influencia de la IELV en la tasa de recidiva, de SLE y de SG de pacientes con
carcinoma de endometrio es controvertida.
Por un lado, varios autores establecen la IELV como factor pronóstico del
carcinoma de endometrio limitando sus resultados a estudios univariantes en los que no se
ha tenido en cuenta el posible efecto de otros factores pronósticos conocidos asociados con
la IELV [79,85,87, 125]. De esta manera, en el estudio realizado anteriormente por nuestro
grupo de trabajo [85], ya comentado, las pacientes con IELV presentaron 4,8 veces más
riesgo de recidiva y 3,81 veces más riesgo de mortalidad que aquellas sin IELV, siendo el
aumento de riesgo estadísticamente significativo. Así mismo, Loizzi [79] reporta una tasa
recidiva significativamente superior en pacientes con IELV (33% vs. 11%, p<0,005), con
un tiempo medio de SG también significativamente menor (34 vs. 44 meses, p<0,001).
Capítulo 1 - Introducción
71
O´Brien [87] analiza exclusivamente pacientes de bajo riesgo (invasión miometrial menor
del 50%, grado histológico 1, estadio clínico inicial), objetivando que, mientras la tasa de
recidiva en pacientes con IELV fue del 60%, en pacientes sin IELV no se objetivó ninguna
recidiva, comportándose la IELV en el análisis univariante como un fuerte factor de riesgo
tanto de recidiva como de mortalidad.
Por otro lado, el valor de la IELV como factor pronostico independiente, tras ser
controlado su efecto por potenciales confusores, tampoco está claramente establecido.
Mientras que, para algunos autores, la IELV sí se constituye como un factor pronóstico
independiente en el carcinoma de endometrio con menores tasas SLE y de SG [68,69,77-
79,94,83], para otros, este parámetro no alcanza la significación estadística en el análisis
multivariante [52,74,80,81].
En el año 2007, Gemer y cols. [77] publican los resultados de un estudio
multicéntrico con un total de 699 pacientes diagnosticadas de carcinoma de endometrio
con estadio clínico inicial a las que se había realizado histerectomía y doble anexectomía
con/sin linfadenectomía reglada. Distribuyeron las pacientes en dos grupos de estudio en
función de la presencia/ausencia de IELV. El análisis multivariante estableció la IELV
como factor pronóstico independiente, con menores tasas de SLE y SG, siendo su efecto
comparable al de la profundidad de la invasión miometrial y el tipo histológico. Hanh y
cols. [52] realizan un estudio de características similares. De forma análoga, objetivan
menores tasas de SLE y SG en pacientes con IELV (respectivamente, 95,43% vs 78,55%,
p<0,001; 95,68% vs 78,55%, p<0,001). Sin embargo, al contrario de lo reportado por
Gemer, en este trabajo la IELV no se comportó como un factor pronóstico independiente
tras ser ajustado por el grado histológico, el estadio tumoral, el tipo histológico, la
afectación ganglionar, la invasión miometrial profunda y el tratamiento adyuvante,
Capítulo 1 - Introducción
72
reportando un HR de la IELV para la SLE de 1.43 (95% IC = 0.56–3.64) y para la SG del
1,23 (95% IC= 0.38-3.97).
En carcinomas exclusivamente endometrioides, Guntupalli y cols. [78] establecen la
IELV como factor pronóstico independiente tanto de menor SLE (HR=2.14, 95% IC 1.59-
2.88, p<0.0001), como de menor SG (HR=1.98, 95% IC 1.46-2,69,p<0.0001). Incluyen
como variables de ajuste en el modelo multivariante la edad al diagnóstico, la infiltración
miometrial profunda y el grado histológico. De forma análoga, Jorge y cols. [50] establecen
una asociación significativa entre la IELV y menores tasas de SG (HR= 2.09, 95% IC
1.71-2.55). Sin embargo, cuando se analizan exclusivamente pacientes consideradas de
alto riesgo los resultados son controvertidos.
Weinberg y Zanotti [94] investigaron la importancia de la IELV en 388 pacientes
con estadios iniciales que presentaban al menos uno de los siguientes factores considerados
de riesgo: grado histológico 2 ó 3, IELV o invasión miometrial mayor del 50%. Como
tratamiento primario realizan histerectomía total con doble anexectomía y con o sin
linfadenectomía. Tras un tiempo medio de seguimiento de 59 meses (rango 6-183 meses),
objetivaron una tasa de recidiva significativamente superior en pacientes con IELV (28.3%
vs 12.6%, p<0.005). Así mismo, la SG estimada a los 5 años en pacientes sin IELV fue del
88%, reduciéndose al 66% en pacientes con IELV. Tras ajustar por edad, índice de masa
corporal, grado histológico, profundidad de invasión miometrial, presencia de invasión
cervical, realización de linfadenectomía y administración de tratamiento adyuvante, la
IELV se comportó como el único factor de riesgo independiente para la recidiva global
(OR 2.57; IC 95%: 1.34-4.91), a distancia (OR 3.26; IC 95%: 1.46-7.39), pélvica (OR
2.77; IC 95%: 1.29-5.96) y vaginal (OR 4.03; IC 95% 1.70-9.80). Sin embargo, en el
estudio similar realizado por Zahn y cols. [45] , aunque, tras un seguimiento medio de 67
meses, las pacientes con IELV presentaron de forma significativa menores tasas estimadas
Capítulo 1 - Introducción
73
de SLE y SG a los cinco años, este parámetro no se comportó como un factor pronóstico
independiente en el análisis multivariante. Datos que concuerdan con los obtenidos por
Zurestell y cols.[126].
En conclusión, aunque las tasas de SLE y SG reportadas en la literatura son
menores en pacientes con tumores con IELV, el valor de este parámetro como factor
pronóstico independiente en el carcinoma de endometrio no está claramente establecido.
Así mismo, son pocos los autores que han evaluado el papel de la IELV en pacientes con
enfermedad localmente avanzada, no pudiendo ser extraídas conclusiones firmes de la
literatura.
1.8.7. Invasión del espacio linfovascular como modificador de grupo de riesgo
de recidiva
El principal objetivo de las clasificaciones de riesgo es definir grupos de pacientes
con similar pronóstico para, en primer lugar, estandarizar el manejo terapéutico y, en
segundo lugar, poder comparar resultados en diferentes estudios. La división en estadios de
la Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia (FIGO), modificada en el año
2009, así como la clasificación TNM son las más extendidas y adoptadas (Tabla 17) [2].
Están basadas en la estadificación quirúrgica y tienen en cuenta la profundidad de invasión
miometrial, la extensión local y a distancia de la enfermedad.
Capítulo 1 - Introducción
74
Tabla 17 - Estadificación quirúrgica FIGO de 2009 y clasificación TNM
Categoría TNM Estadio FIGO Definición
Tx - No puede identificarse el tumor primario
T0 - No hay evidencia de tumor primario
Tis - Carcinoma in situ
T1a IA Tumor limitado a endometrio o con invasión miometrial
<50% del grosor miometrial total
T1b IB Tumor que invade ≥ 50% del grosor miometrial total
T2 II Tumor que invade el estroma cervical pero no se extiende
más allá del útero
T3a IIIA Tumor que invade serosa y/o anejos
T3b IIIB Tumor que invade vagina y/o parametrios
N1 IIIC1 Metástasis en ganglios pélvicos
N2 IIIC2 Metástasis en ganglios praaórticos con/sin afectación de
ganglios pélvicos
T4 IVA Tumor que invade vejiga y/o mucosa intestinal
M1 IVB
Presencia de metástasis a distancia (incluye ganglios
inguinales, diseminación intraperitoneal , pulmón,
metástasis óseas o hígado)
Modificado de Morice P et al. [2]
Sin embargo, tanto la clasificación FIGO 2009 como la clasificación TNM no
tienen en cuenta otros factores pronósticos que, como se ha comentado, influyen tanto en
el riesgo de recidiva como en la supervivencia de la enfermedad: tipo y grado histológico,
tamaño tumoral, edad de la paciente o la afectación del espacio linfovascular. Han sido
propuestas diversas clasificaciones en grupos de riesgo que incorporan estos factores
pronósticos en la toma de decisiones y en las recomendaciones de tratamiento primario y
adyuvante.
El estudio multicéntrico PORTEC-1 (Post Operative Radiation Therapy in
Endometrial Carcinoma) [127] evaluó la importancia de la radioterapia postquirúrgica en
pacientes con enfermedad confinada a útero (Estadio FIGO I). Se objetivó que tanto la
Capítulo 1 - Introducción
75
edad de la paciente como el grado histológico y la invasión miometrial profunda actuaban
como factores modificadores de riesgo de recidiva y/o muerte por enfermedad. No
analizaron la importancia de la presencia de IELV. El análisis multivariante, puso de
manifiesto que la edad al diagnóstico mayor de 60 años era un factor predictivo de riesgo
de recidiva locorregional. El grado histológico 3 se constituyó como el factor predictivo
más fuerte de muerte debida a la enfermedad. Los autores concluyeron que estas pacientes
debían ser estratificadas en cuatro grupos de riesgo para optimizar la indicación de
tratamiento adyuvante, de manera que no recomendaban el empleo de radioterapia
adyuvante en pacientes <60 años, independientemente de la profundidad de invasión
miometrial y en aquellas con invasión superficial y grado histológico 1-2. Se muestran los
grupos de riesgo establecidos en el estudio PORTEC-1 en la Tabla 18.
Tabla 18 - Grupos de riesgo de recidiva del estudio PORTEC-1
Grupo de Riesgo Características
Bajo riesgo Invasión miometrial <50%, grado histológico 1 y tipo histológico endometrioide
Moderado riesgo
Invasión miometrial <50%, grado histológico 2, tipo endometrioide
Invasión miometrial <50%, grado histológico 3, tipo endometrioide y edad < 60 años.
Invasión miometrial ≥50%, grado histológico 1-2, tipo histológico
endometrioide y edad < 60 años.
Moderado-Alto riesgo
Invasión miometrial <50%, grado histológico 3, tipo endometrioide y edad > 60 años.
Invasión miometrial ≥50%, grado histológico 1-2 , tipo histológico
endometrioide y edad > 60 años
Alto riesgo Todos los tipos histológicos 2 (no endometrioides)
Modificado de Morice et al. [2]
Capítulo 1 - Introducción
76
A diferencia del estudio PORTEC-1, el GOG, sí incluyó como factor de riesgo de
recidiva la presencia de IELV en su sistema de clasificación (Tabla 19) [60].
Tabla 19 - Grupos de riesgo de recidiva del estudio GOG-99
Grupo de Riesgo Características
Bajo riesgo Tumor confinado a endometrio, grado histológico 1 y tipo histológico
endometrioide
Intermedio riesgo
Edad ≤ 50 años y ≤ 2 factores de riesgo *
Edad entre 51-69 años y ≤ 1 factor de riesgo *
Edad ≥ 70 años y ningún factor de riesgo*
Intermedio-Alto riesgo
Cualquier edad y 3 factores de riesgo*
Edad entre 51-69 años y ≥ 2 factores de riesgo*
Edad ≥ 70 años y algún factor de riesgo
Alto riesgo Todos los tipos histológicos 2 (no endometrioides)
*Factores de riesgo: Grado histológico 2-3, presencia de invasión del espacio linfovascular, invasión
miometrial mayor del 75%.
Modificado de Morice et al. [2]
Los autores concluyeron que el empleo de radioterapia adyuvante en el grupo de
riesgo intermedio- alto y alto disminuía de manera significativa la tasa de recidiva de la
enfermedad, no recomendándola en pacientes de bajo o intermedio riesgo.
De la misma manera, el estudio japonés para la evaluación del efecto de la
linfadenectomía paraaórtica en la supervivencia de pacientes con carcinoma de endometrio
(estudio SEPAL) [128], incluye, además del estadio tumoral, el grado histológico y la
presencia de IELV como factores modificadores de riesgo. Establece tres categorías de
riesgo de recidiva (Tabla 20). Para estos autores, la realización de linfadenectomía pélvica y
paraaórtica influía de manera significativa en un aumento de la SG en las pacientes
Capítulo 1 - Introducción
77
consideradas de riesgo intermedio y alto, no siendo significativa en las pacientes
consideradas de bajo riesgo.
Tabla 20 - Grupos de riesgo de recidiva del estudio SEPAL [128]
Grupo de
riesgo Estadio Tipo histológico
Grado
histológico IELV
Bajo
Ausencia de invasión
miometrial o invasión
<50%
Endometrioide Grado 1-2 Negativa
Intermedio
Ausencia de invasión
miometrial Endometrioide Grado 3 Negativa/positiva
Ausencia de invasión
miometrial
No
endometrioide Negativa/positiva
Invasión miometrial
<50% Endometrioide Grado 1-2 Positiva
Invasión miometrial
<50% Endometrioide Grado 3 Positiva/Negativa
Invasión miometrial
<50%
No
endometrioide Positiva/negativa
Invasión miometrial ≥
50% Cualquiera Cualquiera Positiva/negativa
Afectación cervical Cualquiera Cualquiera Negativa/positiva
Alto riesgo Extensión locorregional
o a distancia Cualquiera Cualquiera Negativa/positiva
En 2009, la ESMO publica la guía de práctica clínica para el diagnóstico,
tratamiento y seguimiento del carcinoma de endometrio [129,130]. Establecen que el estadio
I de la clasificación FIGO 2009 debe ser dividido en tres grupos de riesgo de recidiva en
función de diferentes factores pronósticos histopatológicos. Se muestra la clasificación en
grupos de riesgo ESMO 2009 en la Tabla 21.
Capítulo 1 - Introducción
78
Tabla 21 - Grupos de riesgo de recidiva estadio inicial de la ESMO 2009[130]
Grupo de Riesgo Características
Bajo riesgo Estadio IA (FIGO 2009), grado histológico
1-2 y tipo histológico endometrioide
Moderado riesgo
Estadio IA (FIGO 2009), grado histológico
3 y tipo endometrioide
Estadio IB (FIGO 2009), grado histológico
1-2 y tipo histológico endometrioide
Alto riesgo
Estadio IB (FIGO 2009), grado histológico
3 y tipo histológico endometrioide
Todos los tipos histológicos 2 (no endometrioides)
En base a esta clasificación establecen diferentes recomendaciones de tratamiento
quirúrgico primario y tratamiento adyuvante en estadios iniciales, que se muestran en la
Tabla 22.
Tabla 22 - Recomendaciones de tratamiento ESMO 2009 según grupos de
riesgo [130]
Grupo de Riesgo Tratamiento quirúrgico primario Tratamiento adyuvante
Bajo riesgo Histerectomía y anexectomía
bilateral Seguimiento
Moderado riesgo
Histerectomía y anexectomía
bilateral +/_ linfadenectomía pélvica
bilateral y paraaórtica
Seguimiento o braquiterapia.
Si además presenta otros factores
pronósticos adversos puede
considerarse añadir radioterapia
externa pélvica y/o quimioterapia
Alto riesgo
Histerectomía y anexectomía
bilateral +/_ linfadenectomía pélvica
bilateral y paraaórtica
Radioterapia pélvica externa.
Si además presenta otros factores
pronósticos adversos valorar combinar
con quimioterapia
Capítulo 1 - Introducción
79
Sin embargo, la clasificación en grupos de riesgo de la ESMO del 2009, no tiene en
cuenta la presencia/ausencia de la IELV. En 2011, el Instituto Nacional del Cáncer y la
Sociedad Francesa de Ginecología Oncológica publica su guía de práctica clínica en el
manejo del carcinoma de endometrio en Francia [131], incluyendo una modificación sobre
la clasificación ESMO 2009, de manera que establece que cualquier estadio I (FIGO 2009)
con presencia de IELV debe ser considerado de alto riesgo (Tabla 23). Recomienda por
tanto la realización de cirugía de estadificación completa (Histerectomía + Doble
anexectomía+ Linfadenectomía pélvica bilateral + Linfadenectomía paraaórtica) junto con
la administración de radioterapia externa pélvica adyuvante en este grupo de pacientes.
Tabla 23 - Clasificación de grupo de riesgo estadio inicial de la Sociedad
Francesa de Ginecología Oncológica [131]
Grupo de Riesgo Características
Bajo riesgo Estadio IA (FIGO 2009), grado histológico
1-2 y tipo histológico endometrioide
Moderado riesgo
Estadio IA (FIGO 2009), grado histológico
3 y tipo endometrioide
Estadio IB (FIGO 2009), grado histológico
1-2 y tipo histológico endometrioide
Alto riesgo
Estadio IB (FIGO 2009), grado histológico
3 y tipo histológico endometrioide
Estadio I con presencia de IELV
Estadio I tipo histológico 2 (no endometrioides)
En 2014, Bendifallah y cols. [84], de nuevo, proponen la incorporación de la IELV
para mejorar la eficacia de la clasificación ESMO 2009 en la predicción de riesgo de
recidiva. Comparan la eficacia de la clasificación ESMO con tres estratos frente a una
clasificación alternativa con seis estratos en los que se incorpora la presencia/ausencia de
IELV (Bajo riesgo sin IELV/Bajo riesgo con IELV; Moderado riesgo sin IELV/moderado
riesgo con IELV; Alto riesgo con IELV/Alto riesgo sin IELV). Incluyen de manera
Capítulo 1 - Introducción
80
retrospectiva un total de 496 pacientes. De ellas, 213 (44%) son consideradas de bajo
riesgo, el 32% (156) de moderado riesgo y el 24% (127) de alto riesgo. Se objetiva IELV
en el 29% (144) de total de la población, estando presente en el 7% (15/213) de las
pacientes catalogadas como de bajo riesgo, en el 41,6% (65/156) de las de moderado
riesgo y en el 54,3% (69/127) de las de alto riesgo. La tasa de recidiva global fue del
16.1%, siendo mayor en pacientes con presencia de IELV (30.6% vs. 10.2%, p<0.001).
Analizan la tasa de recidiva, de afectación ganglionar y de SLE en los estratos de la
clasificación ESMO y la nueva modificada. Para estos autores, tanto la tasa de recidiva
como de afectación ganglionar son mayores en las pacientes con IELV,
independientemente del grupo de riesgo al que pertenecen.
Finalmente, en el año 2014, la ESMO decide actualizar sus recomendaciones
clínicas para lo que se lleva a cabo una conferencia de consenso con expertos en el manejo
del carcinoma de endometrio procedentes de la Sociedad Europea de Radioterapia y
Oncología (ESTRO), la Sociedad Europea de Ginecología Oncológica (ESGO) y la
ESMO. Los resultados de dicha conferencia fueron publicados en el año 2015 [13]. Se
establece una nueva clasificación de los grupos de riesgo en la que se incorpora la
presencia/ ausencia de IELV como factor pronóstico (Tabla 24). De manera que se define
un nuevo grupo de riesgo moderado-alto que incluye todos los estadios confinados a útero
(I) con IELV independientemente de la profundidad de invasión miometrial. De la misma
manera, las recomendaciones de tratamiento adyuvante se modifican. En los antiguos casos
considerados de bajo riesgo (Estadio FIGO IA, grado histológico 1-2 y tipo histológico
endometrioide) se recomienda radioterapia externa pélvica si presenta IELV y no se ha
realizado linfadenectomía con el objetivo de disminuir la tasa de recidiva pélvica (Tabla
25).
Capítulo 1 - Introducción
81
Tabla 24 - Clasificación Grupos de Riesgo ESMO 2015 [13]
Grupo de Riesgo Características
Bajo riesgo Estadio IA (FIGO 2009), grado histológico 1-2, tipo histológico
endometrioide e IELV negativa.
Moderado riesgo Estadio IB (FIGO 2009) , grado histológico 1-2 , tipo histológico
endometrioide e IELV negativa
Moderado- Alto riesgo
Estadio I, grado histológico 1-2, tipo histológico endometrioide e IELV positiva. Independientemente de la profundidad de invasión miometrial.
Estadio IA (FIGO 2009), grado histológico 3 y tipo histológico endometrioide. Independientemente del estado de IELV.
Alto Riesgo
Estadio IB (FIGO 2009), grado histológico 3, tipo histológico endometrioide. Independientemente del estado de IELV.
Todos los tipos histológicos 2 (no endometrioides)
Tabla 25 - Recomendaciones de tratamiento ESMO 2015 según grupos de
riesgo [13]
Grupo de Riesgo Tratamiento quirúrgico primario Tratamiento adyuvante
Bajo riesgo Histerectomía y anexectomía
bilateral Seguimiento
Moderado riesgo
Histerectomía y anexectomía bilateral +/_ linfadenectomía pélvica
bilateral y paraaórtica
Braquiterapia *Se puede plantear seguimiento si la edad de
la paciente es <60 años.
Moderado- Alto riesgo
Histerectomía y anexectomía bilateral +/_ linfadenectomía pélvica
bilateral y paraaórtica
Si se ha realizado linfadenectomía y el resultado es de ausencia de afectación ganglionar: Braquiterapia /Seguimiento
Si no se ha realizado linfadenectomía: Se
recomienda Radioterapia pélvica externa en caso de presencia de IELV y Braquiterapia en
caso de grado histológico 3 sin IELV.
Alto riesgo Histerectomía y anexectomía
bilateral + linfadenectomía pélvica bilateral y paraaórtica
Si se ha realizado linfadenectomía y el resultado es de ausencia de afectación
ganglionar: Radioterapia pélvica externa con /sin Braquiterapia
Si no se ha realizado linfadenectomía: Radioterapia pélvica externa con /sin
quimioterapia concomitante.
Capítulo 1 - Introducción
82
La SEGO establecía sus grupos de riesgo de manera paralela a la antigua
clasificación ESMO 2009 (Tabla 26) [5]. Sin embargo, en Noviembre 2016 distribuye sus
nuevas indicaciones para el tratamiento adyuvante del carcinoma de endometrio,
adoptando las recomendaciones establecidas en la conferencia de consenso ESMO 2015
(Tabla 24 y Tabla 25).
Tabla 26 - Categorías de riesgo de la SEGO 2010 [5]
Grupo de Riesgo Características
Bajo Estadio IA (FIGO 2009), grado histológico 1-2, tipo histológico
endometrioide
Intermedio
Estadio IA (FIGO 2009), grado histológico 3, tipo histológico endometrioide
Estadio IB (FIGO 2009), grado histológico 1-2, tipo histológico endometrioide.
Estadio II (FIGO 2009), grado histológico 1-2, tipo histológico endometrioide
Alto
Estadio IB (FIGO 2009), grado histológico 3, tipo histológico endometrioide
Estadio II (FIGO 2009), grado histológico 3, tipo histológico endometrioide
Cualquier tipo 2 o no endometrioide
No obstante, actualmente, las guías americanas no incorporan la IELV como factor
modificador de riesgo en su protocolos de manejo clínico del carcinoma de endometrio
(Tabla 27) [132]
Capítulo 1 - Introducción
83
Tabla 27 - Categorías de riesgo de las guías de practica clínica americana [132]
Grupo de Riesgo Características
Bajo Estadio IA (FIGO 2009)*, grado histológico 1-2, tipo histológico
endometrioide
Intermedio
Estadio IA (FIGO 2009)*, grado histológico 3, tipo histológico endometrioide e IELV negativa.
Estadio IB (FIGO 2009) **, grado histológico 1-2, tipo histológico endometrioide.
Alto
Estadio IB (FIGO 2009)**, grado histológico 3, tipo histológico endometrioide
Estadio II (FIGO 2009)***, tipo histológico endometrioide
Cualquier tipo 2 o no endometrioide
Por lo tanto, aunque varios autores han considerado la IELV como un factor a tener
en cuenta como modificador de riesgo en el pronóstico del carcinoma de endometrio, no ha
sido un parámetro considerado clásicamente por las principales clasificaciones de riesgo.
Actualmente no forma parte de la clasificación TNM ni de la clasificación FIGO, así como
no se considera modificador de riesgo en las guías americanas, habiendo sido incorporado,
muy recientemente en las guías de recomendación nacionales.
Capítulo 1 - Introducción
84
85
22.. HHIIPPOOTTEESSIISS YY OOBBJJEETTIIVVOOSS
86
Capítulo 2 - Hipótesis y Objetivos
87
2. HIPÓTESIS Y OBJETIVOS
2.1. HIPÓTESIS
La invasión del espacio linfovascular se ha correlacionado de manera significativa
en la literatura con mayores tasas de recidiva de la enfermedad y menores tasas de
supervivencia global y de supervivencia libre de recidiva o enfermedad en el carcinoma
epitelial de endometrio. No obstante, su valor como factor pronóstico independiente es
controvertido, no habiendo sido considerado durante años un parámetro modificador de
grupo de riesgo en las guías de recomendación para el manejo de esta entidad nacionales ni
internacionales. Por este motivo, en la presente tesis doctoral se plantea como:
Hipótesis nula: La presencia de invasión del espacio linfovascular,
diagnosticada mediante tinción con hematoxilina eosina, NO actúa como
factor de riesgo independiente para la supervivencia libre de recidiva y
supervivencia global de pacientes con carcinoma epitelial de endometrio.
Hipótesis alternativa: La presencia de la invasión del espacio
linfovascular, diagnosticada mediante tinción con hematoxilina eosina, SÍ
actúa como factor de riesgo independiente para la supervivencia libre de
recidiva y supervivencia global de pacientes con carcinoma epitelial de
endometrio.
Capítulo 2 - Hipótesis y Objetivos
88
2.2. OBJETIVOS
2.2.1. Objetivo principal
Analizar la influencia de la invasión del espacio linfovascular diagnosticada
mediante tinción con hematoxilina eosina en la tasa de supervivencia libre de recidiva y de
supervivencia global de pacientes con carcinoma epitelial de endometrio en las que se ha
realizado cirugía como tratamiento primario, con/sin tratamiento secundario o adyuvante.
2.2.2. Objetivos secundarios
Analizar la incidencia de la invasión del espacio linfovascular diagnosticada mediante
tinción con hematoxilina eosina en pacientes con carcinoma epitelial de endometrio y
sus factores asociados.
Analizar la interrelación entre los principales factores pronósticos asociados a la tasa
de supervivencia libre de recidiva y supervivencia global en el carcinoma epitelial de
endometrio y la presencia de invasión del espacio linfovascular.
Analizar el valor de la invasión del espacio linfovascular diagnosticada mediante
tinción con hematoxilina eosina como factor predictivo de metástasis ganglionares en
pacientes con carcinoma epitelial de endometrio en las que se ha realizado
linfadenectomía como parte de la cirugía de estadificación.
Analizar la influencia de la invasión del espacio linfovascular diagnosticada mediante
tinción con hematoxilina eosina en la tasa de supervivencia libre de recidiva local y en
la tasa de supervivencia libre de recidiva a distancia en pacientes con carcinoma
epitelial de endometrio.
Capítulo 2 - Hipótesis y Objetivos
89
Analizar los patrones de la recidiva tumoral del carcinoma epitelial de endometrio y
del carcinoma epitelial de endometrio con invasión del espacio linfovascular, en
términos de localización anatómica y distribución temporal.
Analizar la influencia de la invasión del espacio linfovascular diagnosticado mediante
tinción con hematoxilina eosina en la supervivencia libre de recidiva y supervivencia
global en las pacientes consideradas de bajo riesgo según la clasificación en grupos de
riesgo de la SEGO 2010.
Capítulo 2 - Hipótesis y Objetivos
90
91
33.. MMAATTEERRIIAALL YY MMÉÉTTOODDOOSS
92
Capítulo 3 - Material y Métodos
93
3. MATERIAL Y MÉTODOS
3.1. DISEÑO DEL ESTUDIO
Se realizó un estudio observacional de cohortes retrospectivo.
Se estableció como factor de riesgo la presencia de invasión del espacio
linfovascular en la pieza de histerectomía. En base a este criterio fueron generados dos
grupos de estudio:
1. Grupo control: pacientes con tumores sin IELV en el estudio
histopatológico definitivo
2. Grupo de estudio: pacientes con tumores con IELV en el estudio
histopatológico definitivo.
En todos los casos el diagnóstico de IELV fue realizado mediante tinción con
hematoxilina eosina. Se empleó la clasificación en dos estratos expuesta en la Tabla 10 del
apartado 1.8.2 de la introducción, considerándose presencia de invasión del espacio
linfovascular el hallazgo de células tumorales en el interior de un espacio rodeado
completamente por células endoteliales.
Se estableció como evento adverso recidiva tumoral o muerte.
Capítulo 3 - Material y Métodos
94
3.2. POBLACIÓN DE ESTUDIO
En el presente estudio han sido incluidas un total de 327 pacientes remitidas a la
Unidad de Ginecología Oncológica del Servicio de Ginecología y Obstetricia del Hospital
Universitario 12 de Octubre con diagnóstico de carcinoma epitelial de endometrio durante
el periodo de tiempo comprendido entre el 1 de Enero del año 2001 y el 31 de Diciembre
del año 2014. El período de seguimiento finalizó el 31 de Mayo del año 2016.
3.2.1. Ámbito geográfico
El Hospital Universitario 12 de Octubre, en el que está integrado el Servicio de
Obstetricia y Ginecología al que pertenece la Unidad de Ginecología Oncológica, es un
centro de referencia de tercer nivel que da servicio al antigua área de salud 11 de la
Comunidad de Madrid. Dicha área comprendía hasta el año 2007, la población del sur de la
ciudad de Madrid así como la de Valdemoro, Aranjuez, San Martín de la Vega y
Ciempozuelos y hasta 2004 la de Fuenlabrada teniendo como población de referencia más
de 1,200,000 de habitantes. Por ello la mayoría de las pacientes incluidas en el estudio
pertenecen a las zonas comentadas siendo algunas de ellas pacientes derivadas de otras
áreas geográficas de España para su estudio y tratamiento.
3.2.2. Criterios de inclusión
Diagnóstico histopatológico de carcinoma de endometrio en pieza de
histerectomía.
Pacientes sometidas a protocolo quirúrgico primario de carcinoma de
endometrio con o sin tratamiento adyuvante.
Capítulo 3 - Material y Métodos
95
3.2.3. Criterios de exclusión
Pacientes con carcinomas de endometrio de estirpe no epitelial: tumores
mesenquimales y tumores müllerianos mixtos.
Pacientes con tumores sincrónicos de otros orígenes.
Pacientes con tratamiento primario no quirúrgico.
Pacientes sometidas a tratamiento paliativo sin fin curativo.
Pacientes en las en las que se desconoce el estado de la IELV en el estudio
histológico definitivo de la pieza de histerectomía.
3.3. PROTOCOLO DIAGNÓSTICO
Las pacientes incluidas en este estudio fueron remitidas a la Unidad de Ginecología
de Hospital 12 de Octubre por sospecha clínica de patología endometrial. Tres pacientes
fueron remitidas para valoración por biopsia endometrial en otro centro con diagnóstico de
carcinoma de endometrio y seis pacientes fueron remitidas por hallazgo incidental de
carcinoma de endometrio en el contexto de histerectomía realizada por indicación benigna
(prolapso uterino o útero miomatoso). Como posibles motivos de derivación a la unidad
de ginecología, nuestro protocolo interno incluyó:
Sangrado uterino en mujer postmenopáusica
Sangrado uterino anómalo resistente a tratamiento farmacológico en mujer
premenopáusica
Citología cérvico-vaginal de cribado sugestiva de patología endometrial,
Dolor abdominal inespecífico no aclarado por otra causa no ginecológica
Hallazgo ecográfico anómalo. De forma general, se consideraron hallazgos
ecográficos anómalos, que requieren valoración endocaviatria, los siguientes:
Capítulo 3 - Material y Métodos
96
- Sospecha de pólipo endometrial, independientemente de su tamaño,
clínica o la edad de la paciente.
- Mioma submucoso en paciente sintomática.
- Engrosamiento endometrial en mujer postmenopáusica,
independientemente de la clínica. Se considera endometrio engrosado
aquel que medido en un corte longitudinal del útero es mayor de 5mm.
- Sospecha de malignidad (endometrio dishomogéneo, vascularización
aumentada)
- Pacientes con toma de Tamoxifeno y engrosamiento endometrial,
independientemente de la clínica. Se considera endometrio engrosado
aquel que medido en un corte longitudinal del útero es mayor de 8mm.
Una vez remitidas a la unidad de ginecología se realizó anamnesis detallada,
exploración física general, exploración ginecológica y toma de biopsia endometrial. En la
mayoría de los casos la biopsia endometrial se realizó de forma dirigida mediante
histeroscopia diagnóstica, siendo posible, en una minoría, haber obtenido el diagnóstico
mediante biopsia endometrial con cánula de Cornier o legrado uterino endocavitario.
3.4. ESTUDIO PREOPERATORIO- ESTUDIO DE EXTENSIÓN
Una vez obtenido el diagnóstico de carcinoma de endometrio o lesión preneoplásica
en biopsia endometrial se realizó un estudio preoperatorio, un estudio de extensión tumoral
y una valoración del riesgo quirúrgico de la paciente por parte del Servicio de Anestesia y
Reanimación.
Capítulo 3 - Material y Métodos
97
Estudio preoperatorio
El estudio preoperatorio incluyó de forma sistemática la realización de
electrocardiograma, radiografía de tórax, analítica de sangre general (hemograma, estudio
de coagulación y perfil bioquímico básico). Además, según las características basales de la
paciente, puedieron haber sido solicitadas de forma individualizada otras pruebas o la
valoración por otros especialistas.
Estudio de extensión
El protocolo establecido en nuestra unidad incluyó como estudio de extensión la
determinación de los niveles séricos del marcador tumoral Ca 125 y la realización de
diversas pruebas de imagen para determinar la extensión de la enfermedad. Las pruebas de
imagen empleadas y sus indicaciones fueron:
- Resonancia magnética nuclear (RMN) abdominopélvica: Se constituyó como
la prueba de elección para el estudio de extensión tumoral y la valoración de la
infiltración miometrial y/o cervical en nuestro hospital. El protocolo estándar
incluyó cortes desde los hilios renales hasta la sínfisis del pubis (descartar
adenopatías). Así mismo, se realizaron secuencias potenciadas en T2 en los planos
sagital y axial de pelvis así como oblicuos axiales perpendiculares al plano sagital
del útero precontraste y secuencias T1 rápidas 2D o 3D tras la administración de
contraste intravenoso. Se realizaron siempre que fue posible, estudios dinámicos
con gadolinio con secuencias eco de gradiente potenciadas en T1.
- Tomografía axial computerizada (TAC) abdominopélvico: según nuestro
protocolo, esta técnica se reservó para descartar enfermedad extra pélvica o en
casos en los que no fue posible realizar una RMN abdominopélvica.
Capítulo 3 - Material y Métodos
98
- Tomografía por emisión de positrones (PEC-TAC): según nuestro protocolo,
quedó relegado a pacientes con sospecha de metástasis a distancia y/o valoración
de la recidiva.
Además, a partir del mes de Noviembre del año 2008, se incluyó en el protocolo de
estudio prequirúrgico de las pacientes con diagnóstico de carcinoma de endometrio o
lesión preneoplásica la realización de una ecografía ginecológica sistemática. Todas las
ecografías se realizaron empelando un ecógrafo Voluson E8 (General Electric Healthcare,
Milwaukee, Wis), equipado con un transductor en tiempo real 4D transvaginal
multifrecuencia (5-9MHz). El estudio se realizó vía vaginal o, en su defecto, transrectal en
posición de litotomía. Comienzó siempre con una exploración en modo B, valorando la
posición contorno y tamaño del útero, grosor y aspecto del endometrio y tamaño y
estructura de los ovarios. Posteriormente se realizó una ecografía 3D para la valoración de
manera subjetiva de la infiltración tumoral en el miometrio.
Por último, en aquellos casos en los que la infiltración miometrial no quedó
claramente establecida con las pruebas de imagen del estudio prequirúrgico, se realizó
estudio anatomopatológico en fresco durante la intervención quirúrgica para valorar la
profundidad de la invasión miometrial, y, en base a ello, tal y como se comentará más
adelante, proseguir con la cirugía de estadificación completa.
Valoración del riesgo quirúrgico
Una vez valorados los resultados de las pruebas preoperatorias por parte de los
ginecólogos de la unidad, previa a la intervención quirúrgica, todas las pacientes realizaron
Capítulo 3 - Material y Métodos
99
una visita con el Servicio de Anestesia, en la que se aplicó la escala de la Sociedad
Americana de Anestesiología (ASA) para la valoración del riesgo anestésico [134].
Finalmente, en todos los casos se requirió firma de consentimiento informado por
parte de la paciente para la realización de la intervención quirúrgica.
3.5. PROTOCOLO TERAPÉUTICO
3.5.1. Clasificación por estadios tumorales
Como ya ha sido comentado, en el año 1988 la FIGO estableció que la
estadificación del carcinoma de endometrio debía ser quirúrgica modificando las
categorías de la estadificación anterior, basadas en parámetros clínicos [5]. Posteriormente,
en el año 2009, modifica alguna de las categorías de la clasificación del año 1988,
estableciendo un nuevo sistema de estadificación.
Teniendo en cuenta que, el periodo de inclusión de pacientes de nuestro estudio
comenzó el 1 de Enero de 2001 y finalizó el 31 de Diciembre de 2014, se planteó la
necesidad de homogeneizar la clasificación por estadios tumorales de las 327 pacientes
incluidas (151 previas al 2009 y 176 posteriores al año 2009). Basándonos en los trabajos
publicados en la literatura que presentan el mismo planteamiento, se decidió clasificar a
todas las pacientes incluidas en el estudio según el sistema de clasificación FIGO del año
2009 (tabla 6 y tabla 16). Para ello, se realizó un análisis exhaustivo tanto de las pruebas de
imagen disponibles en el estudio prequirúrgico como de los informes de anatomía
patológica definitivos. Se comprobó así mismo que se cumplían las premisas explicadas en
Capítulo 3 - Material y Métodos
100
el apartado 1.7.1 de la introducción sobre las modificaciones objetivadas en el cambio de
clasificación
3.5.2. Cirugía de estadificación
El protocolo quirúrgico de estadificación del carcinoma de endometrio en el
Hospital 12 de Octubre incluye:
Inspección y revisión de cavidad abdominopélvica.
Toma de biopsia de cualquier zona sospechosa.
Realización de lavado peritoneal para estudio citológico.
Histerectomía total extrafascial: En casos seleccionados con alta sospecha de
afectación cervical y/o parametrial se realiza histerectomía radical o histerectomía
total extrafascial con una resección amplia del manguito vaginal.
Salpingooforectomía bilateral.
Linfadenectomía o muestreo ganglionar pélvico en casos seleccionados:
Según nuestro protocolo se realiza linfadenectomía pélvica en los casos de
moderado y alto riesgo establecidos por la SEGO (tabla 25) [5] y/o en aquellas
pacientes en las que se observan ganglios aumentados de tamaño durante la
exploración quirúrgica. Por lo tanto, quedan exentas de realización de
linfadenectomía aquellas pacientes que cumplen en el estudio prequirúrgico o, en
su defecto, intraoperatorio, los siguientes criterios: 1. Carcinoma tipo 1 o
endometrioide; 2. Infiltración miometrial menor del 50% del grosor miometrial
total y 3. Grado tumoral 1 o 2.
La limpieza ganglionar pélvica procura ser exhaustiva incluyendo las regiones de la
fosa obturatriz, y el territorio entre las arterias iliacas externa e interna hasta arteria
iliaca común. No obstante en pacientes en las que la técnica quirúrgica es más
Capítulo 3 - Material y Métodos
101
complicada debido a obesidad o a cirugías previas, o en los casos en los que sea
necesario reducir el tiempo anestésico, se realiza muestreo ganglionar de las
regiones descritas.
Linfadenectomía o muestreo ganglionar paraaórtico en casos seleccionados:
Según nuestro protocolo se realiza en pacientes incluidas en el grupo de alto riesgo
de recidiva tumoral (tabla 25) [5] y/o pacientes con ganglios aumentados de tamaño.
La extensión abarca hasta la vena renal izquierda como límite superior incluyendo
región paracava derecha, precavos, preaorticos, inteaortocavos y paraaórticos
izquierdos. En todos los casos en el transcurso de la linfadenectomía intentamos
preservar la arteria mesentérica ligándola solo en casos excepcionales
Omentectomía inframesocólica: en subtipos histológicos seroso y células claras.
El protocolo de estadificación no varió según la vía de abordaje. En todos los casos se
administró antibioterapia profiláctica, se realizó preparación intestinal preoperatoria con
Fosfosoda o Macrogol en asociación (solución de Bohm®), y se reservaron concentrados
de hematíes en el Banco de Sangre del hospital.
Las vías de abordaje principales para el tratamiento del carcinoma de endometrio
de las pacientes incluidas en el estudio fueron la laparoscópica y la laparotómica. En casos
seleccionados en los que el riesgo quirúrgico de la paciente para la vía abdominal y
laparoscópica no era asumible, se empleó exclusivamente la vía vaginal, realizándose
histerectomía y doble anexectomía. Las recomendaciones generales de cada una de estas
vías según nuestro protocolo se exponen a continuación. No obstante, están sujetas siempre
al criterio del cirujano principal.
Capítulo 3 - Material y Métodos
102
3.6.2.1 Abordaje laparoscópico
Según el protocolo establecido en la Unidad de Ginecología Oncológica del
Hospital 12 de Octubre la laparoscopia se consideró la vía de elección en la estadificación
quirúrgica del carcinoma de endometrio y, por lo tanto, fue la vía de abordaje por defecto
empleada en las pacientes incluidas en este estudio.
Técnica de entrada: La elección de la técnica de entrada dependió de las preferencias
del cirujano principal, pudiendo haber sido empleada una de las siguientes:
- Técnica cerrada con aguja de Veress: consiste en la punción con aguja de
Veress en área periumbilical o en el punto de Palmer, situado a 3cm por debajo
del margen costal izquierdo en la línea medio clavicular. En todos los casos en
los que se empleo el punto de Palmer se colocó previamente una sonda
nasogástrica u orofaríngea.
- Técnica abierta con trocar de Hasson: consiste en la realización de una incisión
de 2 cm periumbilical, seguida de una disección roma del tejido celular
subcutáneo hasta la aponeurosis. Incisión de aponeurosis y apertura del
peritoneo. Se constituyó como la vía de elección en aquellas pacientes en las
que existían laparotomías previas o sospecha de adherencias intraperitoneales.
Material empleado:
o Trocares desechables con mecanismo retráctil. El número empleado varió
según las necesidades entre 4 o 5, empleándose generalmente 1 o 2 trocares de
11-12 mm de diámetro y otros 2 o 3 de 5 mm de diámetro.
o Aguja de Veress, en caso de emplearse la técnica de entrada cerrada.
o Trocar de Hasson en caso de emplearse la técnica de entrada abierta.
Capítulo 3 - Material y Métodos
103
o Sistema video óptico, compuesto por óptica de 0º, cámara y monitor de
televisión.
o Fuente de luz fría
o Aparato de insuflación.
o Manipulador uterino en aquellas cirugías en las que se realizó histerectomía
total por laparoscopia. Previa introducción del manipulador uterino se realizó
en todos los casos ligadura tubárica bilateral mediante electrocoagulación. La
elección del tipo de manipulador quedó a criterio del cirujano principal,
pudiendo haber sido uno de los siguientes modelos:
- Manipulador uterino modelo Clermont – Ferrand: Dispuesto de una
vaina de manipulación y un inserto de manipulador atraumático de 7mm
de diámetro y longitud 50mm. En nuestra unidad, se constituye como el
modelo más empleado o de elección.
- Manipulador uterino modelo Rumi: Dispuesto de un inserto de
manipulador con un balón de insuflación intracavitaria.
Técnica quirúrgica
o La paciente se colocó en posición de Trendelenburg.
o La situación más frecuente de los trocares fue: un trocar de 11-12 mm umbilical o
supraumbilical, 2 trocares de 5 mm en ambas fosas iliacas pudiendo sustituirse el
de la fosa iliaca izquierda por uno de 11-12 mm, y un cuarto trocar de 5mm en
flanco izquierdo, equidistante de los trocares umbilical y el de la fosa iliaca
izquierda. En los casos en los que se realizó linfadenectomía paraaórtica y/o
omentectomía, se utilizó un trocar de 11-12 mm suprapúbico. Los orificios para la
Capítulo 3 - Material y Métodos
104
introducción de los trocares de diámetro superior a 10 mm fueron cerrados con un
punto en la fascia.
o Las técnicas para la histerectomía vía laparoscópica fueron histerectomía vaginal
asistida por laparoscopia e histerectomía total por laparoscopia. La sutura de la
cúpula vaginal se realizó vía vaginal o con sutura laparoscópica. La elección de la
técnica fue determinada por la experiencia y preferencias de cada cirujano.
o La linfadenectomía pélvica se realizó según la técnica descrita previamente.
o La técnica de acceso para la linfadenectomía paraórtica fue en todos los casos la
transperitoneal según la descrita por Magriña y cols. [135], en la cual la óptica se
coloca en posición suprapúbica, con el cirujano entre la piernas de la paciente,
accediendo al espacio retroperitoneal desde la inserción de la raíz del mesenterio.
o La extracción de útero y anejos se realizó vía vaginal en todos los casos.
o La extracción de los ganglios y las biopsias sospechosas de malignidad fue
realizada en continente estanco (endobolsas) extrayéndose vía vaginal o a través de
los trocares de 12 milímetros.
3.6.2.2 Abordaje laparotómico
Fue la vía de elección en aquellas pacientes en las existiera alguna contraindicación
para el abordaje vía laparoscópico:
- Estadios avanzados no abordables vía laparoscópica.
- Cirugías previas que impidieran la técnica laparoscópica.
- Pacientes con úteros grandes en los que no se pudiera extraer el útero vía vaginal.
- Falta de experiencia laparoscópica por parte del cirujano.
Capítulo 3 - Material y Métodos
105
- Complicaciones intraoperatorias que obligaran a la reconversión de vía
laparoscópica en laparotómica.
La incisión de elección fue la media supraumbilical-infraumbilical, aumentándose
hasta xifoides en los casos en los que se realizó linfadenectomía paraaórtica.
3.5.3. Tratamiento adyuvante
En el año 2010 se constituyó el Comité de Tumores Ginecológicos, integrado por
especialistas pertenecientes al servicio de Ginecología, Cirugía General, Radiodiagnóstico,
Anatomía Patológica, Oncología Radioterápica y Oncología Médica. A partir de entonces
se presentan todos los casos diagnosticados y se discute tanto el tratamiento primario de
elección como el tratamiento adyuvante más adecuado, siendo siempre una indicación
individualizada. A continuación se exponen los protocolos de manejo terapéutico
consensuados de forma general con el servicio de Radioterapia Oncológica y de Oncología
Médica.
3.5.3.1.Radioterapia
La indicación de la radioterapia vino dada atendiendo fundamentalmente a la
profundidad de la invasión miometrial, el grado de diferenciación tumoral y la idoneidad
de la cirugía. El esquema básico del tratamiento radioterápico aplicado en el servicio de
radioterapia del Hospital 12 de Octubre tras cirugía completa y basado en la clasificación
por estadios FIGO 2009, se resume en:
Estadio IA G1: Abstención.
Estadio IAG2: Abstención o Braquiterapia endocavitaria
Capítulo 3 - Material y Métodos
106
IAG3: Radioterapia pélvica externa (45 ó 46 Gy dependiendo de la afectación
ganglionar) junto con braquiterapia endocavitaria.
Estadio IB G1 o G2: Braquiterapia endocavitaria.
Estadio IB G3: Radioterapia pélvica externa (45 (45 ó 46 Gy dependiendo de la
afectación ganglionar) junto con braquiterapia endocavitaria de alta tasa.
Estadio II G1 o G2: Radioterapia pélvica externa (45 (45 ó 46 Gy dependiendo de
la afectación ganglionar) junto con braquiterapia endocavitaria
Estadio II G3: Radioterapia pélvica externa (45 (45 ó 46 Gy dependiendo de la
afectación ganglionar) junto con braquiterapia endocavitaria y quimioterapia
(cisplatino-taxol).
Estadios III y IV, independiente de grado: Radioterapia pélvica externa (45 ó 46 Gy
dependiendo de la afectación ganglionar) junto con braquiterapia endocavitaria. Se
valora quimioterapia en todos los G3.
La radioterapia externa pudo ser pélvica, pélvica y paraaórtica u holoabdominal. La
dosis se administró 5 días/semana con un fraccionamiento de 150cGy/sesión,
180cGy/sesión o 200cGy/sesión. La dosis máxima acumulada en pelvis fue de 46 Gy. La
radioterapia endocaviataria o braquiterapia se pudo administrar en baja tasa de dosis
(LDR) o alta tasa de dosis (HDR). Se utilizaron colpostatos de Chassagne o cilindros
vaginales. El isótopo radioactivo utilizado fue el cesio 137. El fraccionamiento de las dosis
de braquiterapia pudo ser: 20 Gy en una sola sesión, 30 Gy en 2 sesiones, 500 cGy en 2
sesiones, 500 cGy en 5 sesiones.
Capítulo 3 - Material y Métodos
107
3.5.3.2.Quimioterapia
El tratamiento secuencial de quimioterapia tras radioterapia adyuvante, se
consideró en los siguientes casos, según la clasificación por estadios FIGO 2009:
Estadio IB G3 asociado a otros factores de riesgo.
Estadio II G3
Estadio IIIA / IIIB
El esquema farmacológico de primera elección consistió en 4 ciclos de
Carboplatino AUC 5 más Paclitaxel 175 mg/m2, cada 21 días. Alternativamente puede
administrarse Adriamicina 60 mg/m2 más Cisplatino 50 mg/m2, cada 21 días
3.5.3.3.Hormonoterapia
En la unidad de ginecología oncológica del Hospital Universitario 12 de Octubre se
reserva el tratamiento con progesterona en el carcinoma de endometrio para casos
inoperables como paliativo y en casos muy específicos de pacientes con deseo genésico no
cumplido (no incluidas en este estudio).
3.5.4. Hallazgo incidental - No estadificación quirúrgica completa
En ocasiones el diagnóstico de carcinoma de endometrio se obtuvo en el estudio
anatomopatológico de una histerectomía realizada por otra causa. Así mismo, puede
ocurrir que el grado tumoral que se obtiene en la muestra para el diagnóstico de carcinoma
puede ser menor al definitivo, por lo que existiría un grupo de pacientes subsidiarias de
linfadenectomía a las que no se les realizaría estudio ganglionar más allá de los nódulos
aumentados de tamaño. En estos casos, podemos plantearnos la necesidad de realizar una
cirugía de estadificación o valorar observación vs. Tratamiento adyuvante. En la
Capítulo 3 - Material y Métodos
108
Figura 8 se expone el algoritmo terapéutico establecido para los casos de cirugía de
estadificación incompleta en base a los grupos de riesgo SEGO (Tabla 26) adoptado en la
Unidad de Ginecología Oncológica del Hospital 12 de Octubre.
Figura 8 - Algoritmo terapéutico en los casos de cirugía de estadificación
quirúrgica incompleta
Todos los casos de cirugía de estadificación incompleta incluidos en el presente
estudio, fueron valorados en el contexto del comité de tumores ginecológicos o, en
aquellos presentados previamente a la instauración del mismo, en sesiones
Bajo riesgo de enfermedad
extrauterina y recidiva
Tipo histológico endometroide +
Estadio IA (FIGO 2009) + Grado
tumoral 1-2
Observación
Moderado-Alto riesgo de enfermedad
extrauterina y recidiva
Resto de estadios IA (FIGO 2009)
Estadio IB, endometroide
Estadio II, endometroide
Tipo histológico no endometroide
Re-estadificación Estudio de extensión
Cirugía de estadificación incompleta
Negativo Positivo
Manejar como
estadio inicial
Tratamiento
adyuvante
Capítulo 3 - Material y Métodos
109
multidisciplinares con los servicios de Oncología Radioterápica y/o Oncología Médica,
individualizándose el tratamiento en cada caso.
3.6. PROTOCOLO DE ESTUDIO ANATOMOPATOLÓGICO
DEFINITIVO
El diagnóstico anatomopatológico en todos los casos fue realizado por un médico
especialista en Anatomía Patológico dedicado y entrenado en el estudio de la patología
ginecológica. El protocolo de procesamiento de la histerectomía total con anexectomía
bilateral del Servicio de Anatomía Patológica del Hospital 12 de Octubre comprende el
estudio macroscópico de la pieza y el análisis microscópico de las secciones de la misma.
3.7.1 Estudio macroscópico
o Pesar el espécimen y orientarlo (en base al ligamento redondo anterior).
o Examinar cuidadosamente la superficie serosa buscando adherencias, implantes
tumorales o extensión directa del tumor.
o Medir las dimensiones de: el útero (tres dimensiones), trompas de Falopio (longitud y
diámetro), ovarios (tres dimensiones).
o Valoración del exocérvix: dimensiones, descripción de su aspecto (liso, blanco,
brillante), descripción de cualquier lesión, forma (redondo o en hendidura) y la
dimensión mayor del orificio cerivical externo.
o Apertura del útero con tijeras a lo largo de los márgenes laterales desde el orificio
externo cervical hasta el cuerno.
o Realizar cortes seriados de la mucosa a través de todo el espesor de la pared sin cortar la
serosa a intervalos de aproximadamente 0,5 cm.
Capítulo 3 - Material y Métodos
110
o Describir si hay irregularidades de la mucosa, indicar a qué zona del endometrio afecta
e indicar el espesor de infiltración macroscópica máxima.
o Descripción del miometrio, incluyendo su espesor medio, si tiene un patón trabecular
normal o adenomiosis (punteado hemorrágico).
o Fijación de la pieza en formol durante la noche. Los cortes se realizan al día siguiente.
o Se buscan los ganglios parametriales.
3.7.2 Secciones microscópicas
En Figura 9 se presentan los principales lugares y dirección de las secciones
realizadas para el estudio microscópico de la pieza quirúrgica [136].
Figura 9 - Visión de la apertura del útero lo largo de los márgenes laterales
desde el orificio externo cervical hasta el cuerno. Localización de las secciones
para estudio microscópico.
Capítulo 3 - Material y Métodos
111
Se resumen en:
o Tumor: Cortes transmurales que demuestren el espesor de la invasión. En la
mayoría de los casos se realizan 4 secciones anteriores y 4 posteriores.
o Cérvix: Se toman secciones de cérvix anterior y posterior que incluyan
exocérvix, endocérvix y la zona de transformación.
o Segmento uterino inferior: Dos secciones transmurales de las caras anterior y
posterior (si el tumor está cerca del segmento uterino inferior).
o Trompas de Falopio: Muestreo de la zonas distal (fimbrias), media y proximal.
Las trompas derecha e izquierda se incluyen en bloques separados.
o Ovarios: Se incluye la totalidad de los ovarios. Las secciones se realizan
perpendiculares al eje mayor del ovario., incluyendo la cápsula ovárica.
o Parametrios: Se incluyen y se busca cualquier nódulo o ganglio linfático.
3.7. PROTOCOLO DE SEGUIMIENTO
El seguimiento de las pacientes tras cirugía fue realizado por parte del equipo de
trabajo de la Unidad de Ginecología Oncológica, y en los casos que recibieron tratamiento
adyuvante, también fueron seguidas por el Servicio de Oncología Radioterapia y/o el
Servicio de Oncología Médica. El protocolo de seguimiento por parte de la Unidad de
Ginecología Oncológica se muestra en la Tabla 28.
Capítulo 3 - Material y Métodos
112
Tabla 28 - Protocolo de seguimiento de pacientes con carcinoma de endometrio
tras cirugía de estadificación de la Unidad de Ginecología Oncológica del
Hospital 12 de Octubre
Periodo Grupo de Riesgo
Anamnesis Exploración general
Exploración ginecológica Citología de cúpula
vaginal
Analítica general con
medición de Ca 125
Radiografía de tórax
Dos primeros
años
Bajo Cada 6 meses Cada 6 meses Anual
Moderado-Alto Cada 3 meses Cada 3 meses Anual
Del segundo al quinto año
Bajo Anual Anual Anual
Moderado- Alto Cada 6 meses Cada 6 meses Anual
Más de cinco años
Bajo Anual Anual Anual
Moderado- Alto Anual Anual Anual
* En caso de sospecha de recidiva se valora individualmente la realización de TAC tóraco-abdomino-pélvico o de PEC-TAC
En general tras 10 años de seguimiento sin evidencia de recidiva, las pacientes
fueron dadas de alta de la Unidad de Ginecología Oncológica y remitidas para seguimiento
anual en los en centros de especialidades adscritos al Hospital 12 de Octubre.
Capítulo 3 - Material y Métodos
113
3.8. VARIABLES DEL ESTUDIO
Las variables establecidas y su categorización se exponen a continuación:
Variables demográficas:
Número de historia clínica.
Fecha de nacimiento de la paciente, en formato Día/Mes/Año
Fecha de diagnóstico: se establece como fecha de diagnóstico aquella en la que se
objetiva por primera vez diagnóstico histopatológico compatible con carcinoma
endometrial o lesión precursora del mismo. Se establece en formato Día/Mes/Año.
Edad (años decimales): variable cuantitativa continua. Generada a partir de las dos
variables fecha de diagnóstico y fecha de nacimiento.
Variables relacionadas con factores de riesgo y factores protectores del desarrollo de
carcinoma de endometrio:
Peso (Kg) de la paciente al diagnóstico: variable cuantitativa continua.
Talla (cm) de la paciente al diagnóstico: variable cuantitativa continua.
Índice de Masa corporal (IMC) (Kg/ cm2): variable cuantitativa continua
Obesidad: variable cualitativa. Se establecen las siguientes categorías, siguiendo los
criterios de la OMS [133]:
o Peso inferior a lo normal: IMC <18.5 Kg/ cm2
o Normo peso : IMC comprendido entre 18.5 - 24.9 Kg/ cm2
o Exceso de peso : IMC comprendido entre 25 -29,9 Kg/ cm2
o Obesidad grado I: IMC comprendido entre 30-34.9 Kg/ cm2
o Obesidad grado II: IMC comprendido entre 35-39.9 Kg/ cm2
o Obesidad grado III: IMC ≥40 Kg/ cm2
Capítulo 3 - Material y Métodos
114
Exposición previa o en el momento del diagnóstico a estrógenos exógenos: variable
cualitativa dicotómica con las siguientes categorías:
o No exposición
o Sí Exposición.
Historia previa de esterilidad: variable cualitativa dicotómica con las siguientes
categorías:
o No
o Sí
Número de partos/cesáreas: variable cuantitativa discreta
Paridad: variable cualitativa con las siguientes categorías:
o Nuliparidad (número de partos/cesáreas=0)
o Uniparidad (número de partos/cesáreas=1)
o Multiparidad (número de partos/cesáreas ≥ 2)
Menopausia: variable cualitativa dicotómica con las siguientes categorías:
o Sí /Postmenopáusica
o No/ Premenopásica.
Edad de la menopausia (años cumplidos): variable cuantitativa continua.
Menopausia tardía: variable cualitativa dicotómica con las siguientes categorías:
o No (edad de menopausia <55 años)
o Sí (edad de menopausia ≥ 55 años.)
Edad de la menarquia (años cumplidos): variable cuantitativa continua.
Menarquia precoz: variable cualitativa dicotómica con las siguientes categorías:
o No (edad de la menarquia >9 años)
o Sí (edad de la menarquia ≤ 9 años )
Capítulo 3 - Material y Métodos
115
Antecedente personal de Diabetes Mellitus (DM): variable cualitativa dicotómica
con las siguientes categorías:
o No
o Sí (DM tipo 1 o DM tipo2)
Antecedente personal de Hipertensión Arterial (HTA): Variable cualitativa
dicotómica con las siguientes categorías:
o No HTA
o Sí HTA
Antecedente personal de cáncer de mama: variable cualitativa dicotómica con las
siguientes categorías:
o No
o Sí
Tratamiento en el momento del diagnóstico o previo con Tamoxifeno: variable
cualitativa dicotómica con las siguientes categorías:
o No
o Sí
Diagnóstico previo al desarrollo del carcinoma endometrial de Síndrome de Lynch:
variable cualitativa dicotómica con las siguientes categorías:
o No
o Sí
Uso de anticonceptivos antes del diagnóstico : variable cualitativa dicotómica con
las siguientes categorías:
o No
o Sí
Capítulo 3 - Material y Métodos
116
Uso de anticonceptivos en el momento del diagnóstico : variable cualitativa
dicotómica con las siguientes categorías:
o No
o Sí
Hábito tabáquico: variable cualitativa con las siguientes categorías:
o No fumadora
o Fumadora en el momento del diagnóstico.
o Ex-fumadora en el momento del diagnóstico.
Variables relacionadas con el estudio histológico prequirúrgico:
Hacen referencia a la biopsia de endometrio en la que se establece el diagnóstico
prequirúrgico de carcinoma de endometrio o lesión preneoplásica y que lleva a la
realización de histerectomía.
Tipo histológico prequirúrgico: Variable cualitativa. Se establecen las siguientes
categorías:
o Hiperplasia endometrial simple sin atipias
o Hiperplasia endometrial simple con atipias
o Hiperplasia endometrial compleja sin atipias
o Hiperplasia endometrial compleja con atipias
o Adenocarcinoma endometrioide
o Adenocarcinoma mucinoso
o Adenocarcinoma tipo seroso
o Adenocarcinoma de células claras
o Adenocarcinoma mixto
o Carcinoma de células escamosas
Capítulo 3 - Material y Métodos
117
o Carcinoma de células transicionales
o Carcinoma de células pequeñas
o Carcinoma indiferenciado
o Otros
Grado histológico prequirúrgico: variable cualitativa con las siguientes categorías:
o Bien diferenciado o grado 1
o Moderadamente diferenciado o grado 2
o Poco diferenciado o grado 3
o No procede.
Variables relacionadas con el estudio preoperatorio-estudio de extensión
Valor sérico del marcador Ca-125 (U/ml) prequirúrgico: variable cuantitativa
continua.
Realización de ecografía ginecológica prequirúrgica: variable cualitativa dicotómica
con las siguientes categorías:
o No realizada
o Sí realizada
Realización de resonancia magnética nuclear (RMN) abdominopélvica
prequirúrgica: variable cualitativa dicotómica con las siguientes categorías:
o No realizada
o Sí realizada
Realización de TAC abdominopélvico prequirúrgico: variable cualitativa dicotómica
con las siguientes categorías:
o No realizada
o Sí realizada
Capítulo 3 - Material y Métodos
118
Realización de PEC-TAC prequirúrgico. variable cualitativa dicotómica con las
siguientes categorías:
o No realizada
o Sí realizada
Tamaño tumoral (mm) estimado por ecografía (si realizada): Variable cuantitativa
continua. Se recoge el diámetro mayor.
Tamaño tumoral (mm) estimado por RMN (si realizada): Variable cuantitativa
continua. Se recoge el diámetro mayor.
Tamaño tumoral (mm) estimado por prueba de imagen definitivo: Variable
cuantitativa continua. Se recoge el mayor tamaño estimado por prueba de imagen
(ecografía y/o RMN) de las dos variables anteriores.
Profundidad de la infiltración tumoral en el miometrio estimada por ecografía (si
realizada): variable cualitativa con las siguientes categorías:
o No valorado
o No infiltración miometrial
o Infiltración miometrial menor del 50% del grosor miometrial total
o Infiltración miometrial mayor o igual al 50% del grosor miometrial total
o El tumor llega o sobrepasa serosa uterina.
Profundidad de la infiltración tumoral en el miometrio estimada por RMN (si
realizada): variable cualitativa con las siguientes categorías:
o No valorado
o No infiltración miometrial
o Infiltración miometrial menor del 50% del grosor miometrial total
o Infiltración miometrial mayor o igual al 50% del grosor miometrial total
o El tumor llega o sobrepasa serosa uterina.
Capítulo 3 - Material y Métodos
119
Profundidad de la infiltración tumoral en el miometrio estimada por prueba de
imagen definitiva: variable cualitativa. Se toma como valor el mayor grado de
infiltración miometrial estimado por las pruebas de imagen anteriores (ecografía y/o
RMN). Se establecen las mismas categorías que en las dos variables anteriores:
o No valorado
o No infiltración miometrial
o Infiltración miometrial menor del 50% del grosor miometrial total
o Infiltración miometrial mayor o igual al 50% del grosor miometrial total
o El tumor llega o sobrepasa serosa uterina.
Estadio prequirúrgico estimado según hallazgo de RMN (si realizada): variable
cualitativa. Se establecen las categorías según la clasificación por estadios FIGO
2009 [2,5]:
o No valorable
o Estadio IA: Tumor limitado a endometrio o con invasión miometrial <50%.
o Estadio IB: Tumor que invade ≥ 50% del grosor miometrial
o Estadio II: Tumor que invade el estroma cervical pero no se extiende más
allá del útero
o Estadio IIIA: Tumor que invade serosa y/o anejos
o Estadio IIIB: Tumor que invade vagina y/o parametrios
o Estadio IIIc1: Metástasis en ganglios pélvicos
o Estadio IIIc2: Metástasis en ganglios praaórticos con/sin afectación de
ganglios pélvicos
o Estadio IVA: Tumor que invade vejiga y/o mucosa intestinal
Estadio IVB: Presencia de metástasis a distancia
Capítulo 3 - Material y Métodos
120
Estadio prequirúrgico según hallazgos en TAC abdominomélvico (si realizado):
variable cualitativa. Se establecen las mismas categorías que en la variable anterior,
basadas en la clasificación por estadios FIGO 2009 [2,5]
Estadio prequirúrgico según hallazgos de PEC-TAC (si realizado): variable
cualitativa. Se establecen las mismas categorías que en las variables anteriores,
basadas en la clasificación por estadios FIGO 2009 [2,5]
Estadio prequirúrgico estimado por prueba de imagen definitivo: variable cualitativa.
Como valor se emplea el estadio más avanzado estimado por las pruebas de imagen
anteriores (RMN y/o TAC y/o PECT-TAC). Se establecen las mismas categorías que
las establecidas para las tres variables anteriores, basadas en la clasificación por
estadios FIGO 2009 [2,5].
Variables relacionadas con las características histológicas definitivas
Hacen referencia al estudio histopatológico definitivo tras la realización de cirugía
de estadificación.
Tipo histológico definitivo: variable cualitativa con las siguientes categorías:
o Adenocarcinoma endometrioide
o Adenocarcinoma mucinoso
o Adenocarcinoma seroso
o Adenocarcinoma de células claras
o Adenocarcinoma mixto
o Carcinoma de células escamosas
o Carcinoma de células transicionales
o Carcinoma de células pequeñas
o Carcinoma indiferenciado
Capítulo 3 - Material y Métodos
121
o No tumor residual
o Otros
Grado tumoral definitivo: variable cualitativa con las siguientes categorías:
o Bien diferenciado o grado 1
o Moderadamente diferenciado o grado 2
o Poco diferenciado o grado 3
Invasión del espacio linfovascular: variable cualitativa con las siguientes categorías:
o No o ausencia de invasión del espacio linfovascular
o Sí o presencia de invasión del espacio linfovascular.
Variables relacionadas con la extensión tumoral y el estadio postquirúrgico
Tamaño tumoral (mm): Variable cuantitativa continua. Se toma como valor el
diámetro tumoral de mayor tamaño. En el caso de varios focos tumorales, se toma
como referencia el de mayor tamaño.
Afectación del tercio inferior del útero: variable cualitativa con las siguientes
categorías:
o No
o Sí
Profundidad de la infiltración tumoral en el miometrio: variable cualitativa con las
siguientes categorías:
o No infiltración miometrial
o Infiltración miometrial menor del 50% del grosor miometrial total
o Infiltración miometrial mayor o igual al 50% del grosor miometrial total
o El tumor llega o sobrepasa serosa uterina.
Afectación del estroma cervical: variable cualitativa con las siguientes categorías:
Capítulo 3 - Material y Métodos
122
o No
o Sí.
Lavado peritoneal: variable cualitativa con las siguientes categorías:
o Ausencia células tumorales
o Presencia de células tumorales
o No valorable.
Número de ganglios pélvicos obtenidos en la linfadenectomía (si realizada): variable
cuantitativa discreta.
Número de ganglios pélvicos positivos obtenidos en la linfadenectomía pélvica (si
realizada): variable cuantitativa discreta.
Linfadenectomía pélvica positiva (si realizada): variable cualitativa dicotómica con
las siguientes categorías:
o No (número de ganglios pélvicos positivos = 0)
o Sí (número de ganglios pélvicos positivos ≥ 1)
Número de ganglios paraaórticos obtenidos en la linfadenectomía (si realizada):
variable cuantitativa discreta
Número de ganglios paraaórticos positivos obtenidos en la linfadenectomía
paraaórtica (si realizada): variable cuantitativa discreta.
Linfadenectomía paraaórtica positiva (si realizada): variable cualitativa dicotómica
con las siguientes categorías:
o No (número de ganglios paraaórticos positivos = 0)
o Sí (número de ganglios paraaórticos positivos ≥ 1)
Estadio tumoral definitivo: variable cualitativa. Se establecen las categorías según la
clasificación por estadios FIGO 2009 [2,5]:
o Estadio IA: Tumor limitado a endometrio o con invasión miometrial <50%.
Capítulo 3 - Material y Métodos
123
o Estadio IB: Tumor que invade ≥ 50% del grosor miometrial
o Estadio II: Tumor que invade el estroma cervical pero no se extiende más
allá del útero
o Estadio IIIA: Tumor que invade serosa y/o anejos
o Estadio IIIB: Tumor que invade vagina y/o parametrios
o Estadio IIIc1: Metástasis en ganglios pélvicos
o Estadio IIIc2: Metástasis en ganglios praaórticos con/sin afectación de
ganglios pélvicos
o Estadio IVA: Tumor que invade vejiga y/o mucosa intestinal
o Estadio IVB: Presencia de metástasis a distancia
Variables relacionadas con el tratamiento
Fecha de cirugía: en formato Día/Mes/Año
Vía de abordaje quirúrgico: variable cualitativa con las siguientes categorías:
o Abordaje laparotómico
o Abordaje laparoscópico
o Abordaje inicial laparoscópico con reconversión a laparotomía
o Vaginal asistida por laparoscopia
o Vaginal
Causa de reconversión a laparotomía (si procede): variable cualitativa con las
siguientes categorías:
o Mala visualización
o Adherencias intraabdominales
o Útero aumentado de tamaño
o Enfermedad extendida
Capítulo 3 - Material y Métodos
124
o Sangrado
Realización de lavado peritoneal: variable cualitativa dicotómica con las siguientes
categorías:
o No realizado
o Sí realizado
Tipo de histerectomía realizada: variable cualitativa con las siguientes categorías
o Histerectomía total extrafascial
o Histerectomía radical
Realización de anexectomía: variable cualitativa dicotómica con las siguientes
categorías:
o No realizada
o Sí realizada
Realización de linfadenectomía pélvica bilateral: variable cualitativa con las
siguientes categorías:
o No realizado
o Sí realizada
Realización de linfadenectomía paraaórtica: variable cualitativa con las siguientes
categorías:
o No realizado
o Sí realizada
Número de ganglios paraaórticos extirpados: variable cuantitativa discreta.
Tipo de cirugía de estadificación realizada: variable cualitativa. Las categorías de
esta variable se han basado en las recomendaciones de manejo terapéutico
establecidas por la guía de consenso de la SEGO publicada en el año 2010 [5] :
o Cirugía de estadificación completa: además de la realización de
Capítulo 3 - Material y Métodos
125
histerectomía y doble anexectomía, se ha realizado linfadenectomía pélvica
bilateral y linfadenectomía paraaórtica.
o Cirugía de estadificación parcial- linfadenectomía pélvica: además de la
realización de histerectomía y doble anexectomía, se ha realizado
linfadenectomía pélvica bilateral pero no se ha completado con la
realización de linfadenectomía paraaórtica.
o Cirugía de estadificación incompleta válida: aquellos casos en los que se
cumplen las dos condiciones siguientes:
- Se realiza histerectomía y anexectomía pero no se realiza ningún
tipo de linfadenectomía.
- Tumor tipo 1 con estadio posquirúrico IA (FIGO 2009) y grado
tumoral definitivo 1-2
o No cirugía de estadificación: se cumplen las dos condiciones siguientes:
- Se realiza histerectomía y anexectomía pero no se realiza
ningún tipo de linfadenectomía.
- Tumor tipo 2 (seroso o células claras) o tumor tipo 1 con
estadio postquirúrgico mayor a IA (FIGO 2009) y/o grado
tumoral definitivo 3
Tratamiento adyuvante: variable cualitativa con las siguientes categorías:
o Ninguno
o Radioterapia (Braquiterapia y/o radioterapia pélvica externa)
o Quimioterapia
o Quimio radioterapia
o Hormonoterapia
Variables relacionadas con el seguimiento y la evolución
Capítulo 3 - Material y Métodos
126
Fecha de la última visita en formato día/mes /año.
Tiempo de seguimiento (meses): variable cuantitativa continua. Generada a partir
de las variables fecha de última visita y fecha de cirugía
Recidiva tumoral: se establece como recidiva tumoral la reaparición de la
enfermedad a partir de los tres meses tras la finalización del tratamiento primario.
Variable cualitativa dicotómica:
o No
o Sí
Fecha de recidiva tumoral (si se ha producido) en formato Día/ Mes/ Año.
Localización anatómica de la recidiva tumoral (si se ha producido): variable
cualitativa con las siguientes categorías:
o Vaginal
o Pélvica
o Peritoneal
o Paraaórtica
o A distancia
Tiempo hasta la recidiva (meses): variable cuantitativa continua. Se genera a partir
de las variables fecha de cirugía y fecha de la recidiva tumoral.
Tratamiento de la recidiva: variable cualitativa con las siguientes categorías:
o Tratamiento con fin paliativo
o Tratamiento quirúrgico
o Radioterapia
o Quimioterapia
o Hormonoterapia
Estado actual: variable cualitativa con las siguientes categorías:
Capítulo 3 - Material y Métodos
127
o Paciente viva sin tumor
o Paciente viva con tumor
o Paciente perdida sin tumor
o Paciente perdida con tumor
o Paciente fallecida sin tumor
o Paciente fallecida con tumor
Se ha considerado paciente perdida aquella que no ha acudido al menos a tres
visitas consecutivas de seguimiento según el protocolo establecido.
Fecha de muerte (si se ha producido), en formato Día/Mes/Año.
3.9. RECOGIDA DE DATOS
Se obtuvo la relación de todas las pacientes diagnosticadas y/o tratadas por
carcinoma de endometrio en el Hospital 12 de Octubre a partir de la base de datos
actualizada anualmente por el registro de tumores central del Hospital. Además se obtuvo
la relación de todas las pacientes remitidas al Servicio de Oncología Médica del Hospital
12 de Octubre con diagnóstico de carcinoma de cuerpo uterino. Posteriormente, se realizó
la revisión de historias clínicas custodiadas por el Servicio de Admisión y Documentación
Clínica del Hospital 12 de Octubre.
La información fue recogida en una base de datos, diseñada para el proyecto, con el
programa informático Microsoft Office Excel 2011, versión 14.6.
Capítulo 3 - Material y Métodos
128
3.10. ANÁLISIS ESTADÍSTICO
3.10.1. Cálculo del tamaño muestral
Aceptando un riesgo alpha de 0,05 y una potencia de 0,80 en un contraste bilateral
y, asumiendo una prevalencia de afectación del espacio linfovascular del 30%, una tasa de
supervivencia libre de enfermedad a los 5 años en el grupo sin afectación del 85% y en el
grupo con afectación del 65%, se necesitarían 163 pacientes (114 en el grupo IELV - y 49
en el grupo IELV +) para encontrar un hazard ratio de 2,65 estadísticamente significativo.
Se estimó una tasa de pérdidas de seguimiento a los 5 años del 10%. Considerando las
tasas de supervivencia global (90% grupo sin afectación y 65% grupo con afectación) el
tamaño muestral necesario para detectar diferencias estadísticamente significativas sería
inferior. No obstante, teniendo en cuenta las limitaciones derivadas del carácter
retrospectivo del estudio realizado, que se comentarán más adelante, se decidió ampliar el
tamaño muestral al total de pacientes remitidas durante el periodo de inclusión a la Unidad
de Ginecología Oncológica del Hospital Universitario 12 de Octubre que cumpliesen todos
los criterios de inclusión y ninguno de exclusión.
3.10.2. Análisis descriptivo, contraste de hipótesis y análisis de supervivencia
En el estudio descriptivo de la muestra las variables categóricas se describen
mediante sus frecuencias absolutas y relativas. Las variables numéricas, a través de la
media y la SD.
Para el análisis de supervivencia libre de recidiva y global se estratificó la muestra
según la existencia de afectación del espacio linfovascular.
Capítulo 3 - Material y Métodos
129
Para cada grupo de análisis las variables categóricas se describen mediante sus
frecuencias absolutas y relativas, y las variables numéricas, a través de la media y la SD
cuando la asunción de normalidad fue posible, y mediante la mediana y percentiles 25 y 75
cuando no se pudo asumir normalidad. La normalidad fue testada mediante la prueba de
Shapiro-Wilk.
Se realizaron contrastes de hipótesis para evaluar la asociación estadística entre la
variable de estratificación y las variables explicativas. Para las variables categóricas se
utilizó el test de Chi-cuadrado o el estadístico exacto de Fisher, si la frecuencia esperada en
alguna de las casillas era inferior a 5. En el caso de las variables numéricas, cuando se
asumió normalidad, se realizó un contraste mediante una T de Student para muestras
independientes. Cuando la normalidad no pudo ser asumida, el contraste fue el test no
paramétrico U de Mann-Whitney.
Para el estudio de la asociación de la IELV y otros parámetros histológicos de
riesgo se plantearon modelos de regresión logística univariantes. Los modelos fueron
ajustados, según criterio clínico, por aquellas variables potenciales confusoras. Los
resultados de los modelos finales se mostraron mediante Odds ratios (OR) y sus
correspondientes intervalos de confianza al 95%.
Se estimaron las funciones de supervivencia global y libre de recidiva mediante el
método de Kaplan-Meier. El test de Log-rank se empleó para la comparación de las curvas
de supervivencia. Los resultados se expresan gráficamente, y en forma tabular con la
supervivencia estimada a distintos tiempos de seguimiento (1, 2, 5 y 10 años) y el tiempo
de seguimiento expresado como la mediana de seguimiento y la mediana de las censuras.
Una vez testada la asunción de riesgos proporcionales, la asociación entre la
afectación del espacio linfovascular y el tiempo hasta la recidiva o el tiempo de
supervivencia se evaluó utilizando un modelo de regresión de Cox de forma univariante.
Capítulo 3 - Material y Métodos
130
Para establecer las variables de ajuste se evaluó la asociación del resto de variables
explicativas y el tiempo hasta el evento. El modelo fue ajustado, según el criterio clínico,
por aquellas variables potenciales confusoras con p-valor < 0,05. Para ajustar el modelo
final, partiendo del modelo máximo, se empleó la estrategia de eliminación hacia atrás
(backward). Los resultados del modelo final de la estrategia se mostraron mediante Hazard
ratios (HR) y sus correspondientes intervalos de confianza al 95%.
Los análisis se realizaron con el software estadístico Stata/IC 14.1 for Windows.
3.11. LIMITACIONES DEL ESTUDIO
El presente estudio no está exento de algunas limitaciones, la mayoría de ellas
derivadas del carácter retrospectivo del mismo:
- La IELV no fue registrada de forma sistemática por parte del Servicio de
Anatomía Patológica en todas los casos de carcinoma epitelial de
endometrio diagnosticados durante en el periodo de inclusión. Este hecho
condicionó la exclusión de 203 pacientes con carcinoma epitelial de
endometrio, pudiendo haber incurrido en un sesgo de selección.
- Los datos reclutados de las variables analizadas estuvieron condicionados
por su disponibilidad en las historias clínicas, pudiendo haber incurrido
en un sesgo de información.
- La definición de IELV se estableció en base a la clasificación en dos
estratos, ya comentada, no pudiendo realizarse comparaciones y/o
conclusiones según la clasificación en dos o tres estratos. Ambas
Capítulo 3 - Material y Métodos
131
consideradas por varios autores como más precisas en la valoración de
este parámetro como factor pronóstico.
- Pudieron existir variaciones en el protocolo terapéutico (quirúrgico y/o
adyuvante) en base las características individuales de la paciente y/o a
criterio del médico responsable.
- La realización de linfadenectomía fue de manera selectiva según los
criterios de riesgo establecidos prequirúrgicamente en el estudio
intraoperatorio. Por lo tanto, no disponemos de la información del estado
ganglionar en el total de las pacientes incluidas en el estudio.
Capítulo 3 - Material y Métodos
132
133
44.. RREESSUULLTTAADDOOSS
134
Capítulo 4 - Resultados
135
4. RESULTADOS
4.1 SELECCIÓN DE PACIENTES
Durante el periodo de inclusión establecido, el número total de pacientes
diagnosticadas y/o tratadas de carcinoma de cuerpo uterino en el Hospital Universitario 12
de Octubre fue 613. En la Figura 10 se muestra el diagrama de flujo de las pacientes
incluidas en el estudio. Cumplieron todos los criterios de inclusión y ninguno de exclusión
un total de 327 pacientes.
Figura 10 - Diagrama de flujo de las pacientes incluidas en el estudio
Tumores de estirpe no epitelial (n=32)
Tumores sincrónicos de otros orígenes (n=12)
Tratamiento primario no quirúrgico (n=31)
Tratamiento paliativo sin fin curativo (n=8)
Pacientes con estado de espacio
linfovascular no especificado (n=203)
Pacientes con diagnóstico de carcinoma de cuerpo uterino
n=613
Pacientes con diagnóstico de carcinoma epitelial de
endometrio (n=569)
n=530
n= 327
IELV positiva (n=120) IELV negativa (n= 207)
Capítulo 4 - Resultados
136
4.2 ANÁLISIS DESCRIPTIVO DEL TOTAL DE LA MUESTRA
4.2.1 Características demográficas.
La Tabla 29 muestra los resultados de análisis descriptivo de las características
demográficas y los principales factores de riesgo asociados al desarrollo del carcinoma de
endometrio en el total de las pacientes incluidas en el estudio.
Tabla 29 - Características demográficas y factores de riesgo asociados al
desarrollo del carcinoma de endometrio
Variable n
Edad (años) 327 65,4 (10,8) 66 (58 ; 74)
Índice de masa corporal (IMC) (Kg /m2) 248
31,1 (6,8) 30,9 (26,1 ; 34,2)
Exposición a estrógenos exógenos 287 2 (0,7)
Historia previa de esterilidad 194 7 (3,6)
Número de partos/cesáreas 318 2,1 (1,6) 2 (1 ; 3)
Nuliparidad 318 63 (19,9)
Multiparidad 318 224 (70,4)
Postmenopausia 327 300 (91,7)
Edad menopausia (años) 258 50,9 (4,0)
51 (50 ; 53)
Menopausia tardía 258 38 (14,7)
Edad menarquía 185 12,9 (1,7)
13 (12 ; 14)
Menarquía precoz 185 4 (2,2)
Diabetes Mellitus 321 46 (14,3)
Hipertensión arterial 322 145 (45,0)
Antecedente de cáncer de mama 327 24 (7,3)
Antecedente de toma de Tamoxifeno 327 20 (6,1)
Diagnóstico previo de Síndrome de Lynch 327 0 (0)
Valores expresados mediante media (SD) y mediana (percentil 25, percentil 75) o en n (%)
Capítulo 4 - Resultados
137
La edad media al diagnóstico fue de 65,4 (Desviación Estándar, SD 10,8) años. El
91,7% (n=300) de las pacientes incluidas eran postmenopáusicas en el momento del
diagnóstico, con una edad media de la menopausia de 50,9 (SD 4) años. El 19,9% (n=63)
de las pacientes eran nulíparas y el 70,4% (n=224) habían presentado dos o más
partos/cesáreas a lo largo de su vida.
El 7,3% (n=24) de las pacientes tenían antecedente de cáncer de mama. El 6,1%
(n=20) habían estado en tratamiento con Tamoxifeno. El 45% (n=145) de las pacientes
presentaban el antecedente personal de hipertensión arterial y el 14,3% (n=46) de Diabetes
Mellitus.
Se obtuvo el IMC prequirúrgico del 75% (n=248) de las pacientes, siendo el valor
medio 31,1 Kg /m2
(SD 6,8). En la Tabla 30 se muestra la distribución del IMC según los
criterios actuales de la OMS [133].
Tabla 30 - Distribución del Índice de masa corporal según criterios actuales de
la OMS
Clasificación variable IMC (n=248) n(%)
Peso inferior a lo normal 1 (0,4)
Normal peso 43 (17,3)
Exceso de peso 71 (28,6)
Obesidad grado I 77 (31,1)
Obesidad grado II 30 (12,1)
Obesidad grado III 26 (10,5)
Capítulo 4 - Resultados
138
El 53,6% (n=133) presentaron algún grado de obesidad, el 28,6% (n=71) sobrepeso
y 17,4 % (n=43) peso normal.
El análisis descriptivo de los principales factores protectores asociados al desarrollo
del cáncer de endometrio se presenta en la Tabla 31.
Tabla 31 - Factores protectores de carcinoma de endometrio
Variable n n (%)
Uso previo de anticonceptivos orales 170 5 (2,9)
Uso de anticonceptivos orales en el momento del diagnóstico 327 3 (0,9)
Fumador/ Ex fumador 322 32 (9,9)
4.2.2 Diagnóstico histológico prequirúrgico
Se dispone de los datos de 319 pacientes (97,6%). La distribución según tipo
histológico y grado tumoral se muestra en la Tabla 32. Se muestran los resultados en
frecuencias absolutas y relativas respecto al total de biopsias disponibles.
El 75,6% (n=241) de las biopsias prequirúrgicas fueron catalogadas como
adenocarcinomas de tipo endometrioide, el 10,7% (n=34) como adenocarcinomas de tipo
seroso y el 5,6% (n= 18) como adenocarcinomas de tipo células claras. En el 24,5%
(59/241) de las biopsias catalogadas como adenocarcinoma endometrioide no se especificó
el grado tumoral. De los casos restantes, el 51,9% (125/241) se catalogaron como grado
histológico 1, en el 13,7% (33/241) como grado histológico 2 y en el 10% (24/241) como
grado histológico 3. Hubo un 0.9% (n= 3) de casos que no pudieron clasificarse en ninguna
de las categorías establecidas para la variable tipo histológico prequirúrgico. El 0,6% (n=2)
Capítulo 4 - Resultados
139
correspondieron con una biopsia prequirúrgica de “posible carcinosarcoma” y el 0,3%
(n=1) con resultado de “neoplasia endometrial con metaplasia múltiple”.
Tabla 32 - Tipo histológico y grado tumoral prequirúrgico
Tipo histológico
Grado Histológico
Total G1 G2 G3
No disponible
No procede
Adenocarcinoma endometrioide
125 (39,2) 33 (10,4) 24 (7,5) 59 (18,5) - 241 (75,6)
Adenocarcinoma Mucinoso
1 (0,3) 0 1 (0,3) 0 - 2(0,6)
Adenocarcinoma Seroso
0 0 34 (10,7) 0 - 34 (10,7)
Adenocarcinoma de células claras
0 0 18 (5,6) 0 - 18 (5,6)
Carcinoma indiferenciado
0 0 1 (0,3) 0 - 1(0,3)
Hiperplasia simple con atipias
- - - - 1 (0,3) 1 (0.3)
Hiperplasia compleja sin
atipias - - - - 3 (0,9) 3 (0.9)
Hiperplasia compleja con
atipias - - - - 16 (5,0) 16 (5,0)
Otro - - - 3 (0,9) - 3(0,9)
Total 126 (39,5) 33 (10,4) 78 (24,4) 62 (19,4) 20 (6,3) 319 (100)
Valores expresados en n (%)
4.2.3 Estudio preoperatorio-estudio de extensión
En la Tabla 33 se muestra la prueba de imagen realizada para la estimación
prequirúrgica de la extensión de la enfermedad. El análisis descriptivo de la extensión
tumoral prequirúrgica se muestra en la Tabla 34. Se presentan los resultados de la
extensión tumoral estimada definitiva, independientemente de la prueba de imagen
realizada.
Capítulo 4 - Resultados
140
Tabla 33 - Prueba de imagen del estudio de extensión prequirúrgico (n=327)
Prueba de imagen n (%)
Resonancia Magnética Nuclear abdomino-pélvica 276 (84,4)
Ecografía ginecológica 250 (76,5)
TAC abdomino-pélvico 48 (14,7)
PEC-TAC 3 (0,9)
Tabla 34 - Extensión tumoral estimada prequirúrgica
Variable n
Ca125 (U/ml) 245 51,1 (7,5)
24,0 (15,0 ; 43,0)
Tamaño (mm) 173 30,8 (18,7) 27 (17 ; 40)
Profundidad de la Infiltración miometrial
327
No infiltra
65 (20,0)
Infiltra <50%
126 (38,5)
Infiltra ≥50%
82 (25,1)
Llega/Sobrepasa serosa
20 (6,1)
No valorado 34 (10,4)
Estadio (FIGO 2009) 327
No Valorable
32 (9,7)
Ia
177 (54,1)
Ib
66 (20,2)
II
11 (3,4)
IIIa
13 (4,0)
IIIb
3 (0,9)
IIIc1
13 (4,0)
IIIc2
12 (3,7)
Valores expresados mediante media (SD ) y mediana (percentil 25, percentil 75) o en n(%)
Capítulo 4 - Resultados
141
Se obtuvieron los niveles séricos del marcador Ca 125 prequirúrgico en el 74,9%
(n=245) de las pacientes incluidas, con un valor medio de 51,1 (SD 7,5) U/ml. El tamaño
tumoral fue registrado en el 52,9% (n=173) de las pacientes, con un valor medio de 30,8
mm (SD 18,7).
La profundidad de la infiltración tumoral en el miometrio fue registrada en el
89,6% (n= 293) de las pacientes. En el 20% (n=65) de los casos la enfermedad parecía
limitada a endometrio, en el 38,5% (n=126) parecía presentar infiltración miometrial
menor del 50% del grosor miometrial total y el 25,1 % (n=82) infiltración mayor o igual al
50% del grosor miometrial total.
En el 4% (n=13) de las pacientes se objetivaron signos sospechosos de metástasis
ganglionares pélvicas y en el 3,7% (n=12) de afectación paraaórtica.
4.2.4 Características histológicas definitivas
La relación entre el tipo y grado histológico definitivo se muestran en la Tabla 35. Se
muestran los datos en frecuencia absoluta y relativa respecto al global.
En el diagnóstico histopatológico definitivo, el 78,9% (n=258) de los tumores
fueron adenocarcinomas endometrioides, el 14,1% (n=46) adenocarcinomas de tipo seroso
y el 4,9% (n=16) adenocarcinomas de tipo células claras. El 0,3% (n=1) fueron
catalogados como adenocarcionomas mixtos, presentando componente endometrioide y
seroso.
Capítulo 4 - Resultados
142
En los casos catalogados como adenocarcinoma endometrioide, el estudio
definitivo estableció un 19,8% (n=51) de tumores con grado histológico 3, un 42,2%
(n=109) con grado histológico 2 y un 38% (n=98) con grado histológico 1.
Tabla 35 - Tipo histológico y grado tumoral definitivo
Tipo Histológico
Grado Total G1 G2 G3
Adenocarcinoma endometrioide
98 (29,8) 109 (33,3) 51 (15,8) 258 (78,9)
Adenocarcinoma mucinoso
1 (0,3) 2 (0,6) 1 (0,3) 4(1,2)
Adenocarcinoma seroso
- - 46 (14,1) 46(14,1)
Adenocarcinoma de células claras
- - 16 (4,9) 16(4,9)
Adenocarcinoma mixto
- - 1 (0,3) 1 (0,3)
Carcinoma indiferenciado
- - 2 (0,6) 2(0,6)
Total 99(30,1) 111 (33,9) 117 (35,8) 327 (100)
Valores expresados en n(%)
En la Tabla 36 se presenta la correlación entre el diagnóstico histológico
prequirúrgico y el diagnóstico histológico definitivo. Se excluyeron del análisis los casos
en los que no se dispone de los resultados de la biopsia prequirúrgica (n=8). Los datos se
presentan en frecuencias absolutas.
Capítulo 4 - Resultados
143
Tabla 36 - Correlación entre el diagnóstico histológico prequirúrgico y el
definitivo (n=319)
Tipo histológico
Prequirúrgico
Tipo histológico final
Total
Adeno. Endometrioi
de
Adeno. Mucinoso
Adeno. Seroso
A. Células claras
A. Mixto
CI*
Adenocarcinoma endometrioide
217 2 15 5 - 2 241
Adenocarcinoma Mucinoso
1 1 - - - - 2
Adenocarcinoma Seroso
5 - 28 1 - - 34
Adenocarcinoma de células claras
5 - 2 10 1 - 18
Carcinoma indiferenciado
1 - - - - - 1
Hiperplasia simple con atipias
1 - - - - - 1
Hiperplasia compleja sin
atipias 3 - - - - - 3
Hiperplasia compleja con
atipias 16 - - - - - 16
Otro 3 - - - - - 3
Total 252 3 45 16 1 2 319
*CI: Carcinoma Indiferenciado
La concordancia entre el diagnóstico histológico prequirúrgico y el definitivo fue
del 80,2% (256/319). El 9,1% (22/241) de las pacientes con diagnóstico prequirúrgico de
adenocarcinoma endometrioide presentaron en el estudio histopatológico definitivo un
adenocarcinoma de células claras (n=5), un adenocarcinoma seroso (n=15) o un carcinoma
indiferenciado (n=2). El 14,7% (5/34) de los carcinomas catalogados como serosos y el
27,8% (5/18) de los carcinomas catalogados como células claras presentaron una histología
definitiva de carcinoma endometrioide. El 100% (20) de las lesiones catalogadas como
Capítulo 4 - Resultados
144
hiperplasia en la biopsia prequirúrgica fueron adenocarcinomas endometrioides en el
estudio definitivo.
En la Tabla 37 se presenta la correlación entre el grado tumoral prequirúrgico y el
grado tumoral definitivo. Se han excluido del análisis los casos en los que no se dispone de
los resultados de la biopsia prequirúrgica (n=8), los casos con grado tumoral en biopsia
prequirúrgica no especificado (n= 62) y las lesiones preneoplásicas (n=20). Los datos se
presentan en frecuencias absolutas.
Tabla 37 - Correlación entre el grado histológico prequirúrgico y el grado
histológico definitivo
Grado histológico prequirúrgico
Grado Histológico final Total
G1 G2 G3
G1 61 48 17 126
G2 2 21 10 33
G3 7 9 62 78
Total 70 78 89 237
La concordancia global entre el grado histológico prequirúrgico y postquirúrgico
fue del 60,8% (144/237).
En el 31,6% (75/237) de los casos el grado histológico aumentó en el estudio
definitivo. El 20,3% (48/237) de los tumores pasaron de grado 1 a grado 2, el 7,2%
(17/237) de grado 1 a grado 3 y el 4,2% (10/237) de grado 2 a grado 3.
En el 7,6% (18/237) de los casos el grado histológico definitivo fue inferior al
objetivado en la biopsia prequirúrgica. En el 3% (7/237) de los casos los tumores pasaron
de grado 3 a grado 1, el 3,8% (2/237) de grado 3 a grado 2, y el 0,8% (2/237) de grado 2 a
grado 1.
Capítulo 4 - Resultados
145
4.2.5 Extensión tumoral y estadio postquirúrgico
En la Tabla 38 se muestran los resultados de la extensión tumoral según el estudio
histopatológico definitivo.
Tabla 38 - Extensión tumoral definitiva
Variable n
Tamaño tumoral (mm) 220 34,4 (20,0) 30 (20;45)
Tamaño tumoral ≥ 20 mm 220
No 63 (28,6)
Si 157 (71,4)
Infiltración miometrial 327
No infiltra
38 (11,6)
Infiltra ≤50%
150 (45,9)
Infiltra >50%
115 (35,2)
Llega/Sobrepasa serosa
24 (7,3)
Lavado peritoneal positivo 300
No valorable 35 (11,7)
Negativo 242 (80,7)
Positivo 23 (7,7)
Afectación del tercio inferior del útero 320 83 (25,9)
Afectación del estroma cervical 319 41 (12,9)
Linfadenectomía pélvica positiva 201 34 (16,9)
Linfadenectomía paraórtica positiva 67 16 (23,9)
Linfadenectomía pélvica y paraaórtica positiva 66 12 (18,2)
Linfadenectomía paraaórtica positiva y linfadenectomía pélvica negativa
66 4 (6,0)
Valores expresados mediante media (SD) y mediana (percentil 25, percentil 75) o en n (%)
Capítulo 4 - Resultados
146
El informe de anatomía patológica reflejó el tamaño tumoral en el 67,3% (220) de
los casos, con un valor medio de 34,4 (SD 20) mm.
En el 45,9% (n=150) de las pacientes se objetivó infiltración miometrial superficial
y en el 35,2% (n=115) infiltración profunda, en el 25,9% (n=83) el tumor afectó al tercio
inferior del útero y en el 12,9% (n=41) al estroma cervical. En todos estos casos se excluyó
un origen primario endocervical.
En el 16,9% (n=34) de las linfadenectomías pélvicas y en el 23,9% (n=16) de las
linfadenectomías paraaórticas realizadas se objetivó al menos un ganglio metastásico. En
el 35,3% (16/34) de las pacientes con afectación ganglionar pélvica se objetivó afectación
paraaórtica concomitante. En el 6,0% (n=4), la afectación paraaórtica fue aislada.
En la Tabla 39 se muestran la clasificación por estadios postquirúrgicos según la
clasificación FIGO del año 2009.
Tabla 39 - Estadio tumoral definitivo (FIGO 2009)
Estadio postquirúrgico (n=327) n (%)
Ia 171 (52,3)
Ib 76 (23,2)
II 17 (5,2)
IIIa 13 (4,0)
IIIb 10 (3,1)
IIIc1 20 (6,1)
IIIc2 14 (4,3)
IVa 6 (1,8)
El 80,7% (n=264) de las pacientes presentaron enfermedad limitada al útero. En el
52,3% (n=171) la enfermedad estaba confinada al endometrio o presentaba invasión
miometrial menor del 50% del grosor miometrial total (estadio IA), en el 23,2% (n=76)
Capítulo 4 - Resultados
147
presentaba infiltración miometrial profunda (estadio Ib) y en el 5,2% (n=17) invasión del
estroma cervical.
En el 4% (n=13) el tumor presentó extensión a la serosa uterina y/o anejos (estadio
IIIA), en el 3,1% (n=10) afectación vaginal y/o parametrial (estadio IIIb), en el 6,1%
(n=20) afectación ganglionar pélvica (estadio IIIc1) y el 4,3% (n=14) afectación
ganglionar paraaórtica (estadio IIIc2)
4.2.6 Análisis del tratamiento quirúrgico
Análisis de la vía de abordaje
El tipo de abordaje quirúrgico empleado se muestra en la Tabla 40. Se excluyen del
análisis tres pacientes en las que no se especificó el tipo de abordaje realizado en el
protocolo quirúrgico.
Tabla 40 - Abordaje quirúrgico
Tipo de abordaje quirúrgico (n=324) n (%)
Laparotómico 72 (22,2)
Laparoscópico 163 (50,3)
Laparoscópico con reconversión a laparotomía 11 (3,4)
Vaginal 4 (1,2)
Vaginal asistida por laparoscopia 74 (22,8)
En el 76,5% (n=248) de los casos el abordaje quirúrgico inicial fue laparoscópico y
en el 22,2% (n=72) laparotómico. En el 1,2% (n=4) de las pacientes se realizó
histerectomía vía vaginal por comorbilidad asociada, siendo el estadio prequirúrgico IAG1
en todos los casos.
Capítulo 4 - Resultados
148
La distribución de la vía de abordaje y el porcentaje de reconversión a laparotomía
según el año del diagnóstico se muestran en la Figura 11 y en la Tabla 41. Se presentan
los valores en frecuencias absolutas y relativas respecto al año del tratamiento.
Figura 11 - Análisis de la vía de abordaje según el año del diagnóstico
Tabla 41 - Análisis de la vía de abordaje según el año del diagnóstico
Año diagnóstico N (%) Abordaje
laparotómico Abordaje
laparoscópico Reconversión laparotomía
2001-2002 25 (100) 11 (44,0) 14 (56,0) 0 (0)
2003-2004 36 (100) 15 (41,7) 20 (55,6) 0 (0)
2005-2006 43 (100) 10 (23,3) 33 (76,7) 4 (12,1)
2007-2008 45 (100) 15 (33,4) 29 (66,6) 2(6,9)
2009-2010 50 (100) 7 (14) 43 (86,0) 1 (2,3)
2011-2012 56 (100) 10 (17,9) 45 (80,4) 0 (0)
2013-2014 68 (100) 4 (5,9) 64 (94,1) 5 (7,9)
Total 320 (100) 72 (22,5) 248 (77,5) 11(4,4)
La vía de abordaje inicial fue la laparoscópica en el 56% (n=14) de los
procedimientos realizados en los años 2001-2002, incrementándose al 94,1% (n=64) en los
años 2013-2014.
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Abordaje laparotómico
Abordaje laparoscópico
Reconversion laparotomía
Capítulo 4 - Resultados
149
En el 4,4 % (n=11) de las pacientes con abordaje inicial laparoscópico fue necesaria
reconversión a laparotomía. Las causas de reconversión a laparotomía se presentan en la
Tabla 42, siendo las más frecuentes el sangrado durante la intervención (36,4%), la
existencia de adherencias intraabdominales (27,3%) y mala visualización durante la
intervención (interposición de asas intestinales y/o tejido adiposo y/o imposibilidad de
mantener posición de Trendelemburg) (18,2%).
Tabla 42 - Causas de reconversión a laparotomía
Causas de reconversión a laparotomía (n=11) n (%)
Sangrado 4 (36,4)
Adherencias intraabdominales 3 (27,3)
Mala visualización 2 (18,2)
Útero aumentado de tamaño 1 (9,0)
Enfermedad extendida 1 (9,0)
Extensión de la cirugía
En la Tabla 43 se muestra le extensión del procedimiento quirúrgico.
Tabla 43 - Extensión de la cirugía (n=327)
Variable n (%)
Tipo de histerectomía
Total extrafascial 324 (99,1)
Histerectomía radical 3 (0,9)
Realización de lavado peritoneal 300 (91,7)
Realización de linfadenectomía pélvica bilateral 201 (61,5)
Realización de linfadenectomía paraaórtica 67 (20,5)
Capítulo 4 - Resultados
150
Se realizó histerectomía radical modificada (tipo B) por sospecha de afectación
parametrial en el 0,9% (n=3) de los procedimientos. En todos los casos se realizó
anexectomía bilateral o unilateral (si antecedente de anexectomía unilateral previa).
Se realizó linfadenectomía pélvica bilateral en el 61,5% (n=201) de los casos y
linfadenectomía paraaórtica en el 20,5% (n=67). En una paciente se realizó
linfadenectomía paraaórtica sin linfadenectomía pélvica concomitante por complicaciones
intraoperatorias. En la Tabla 44 se muestra el análisis del número de ganglios extirpados
en las pacientes en las que se realizó linfadenectomía pélvica y/o paraaórtica.
Tabla 44 - Análisis del número de ganglios extirpado
Variable n Media SD Rango P 25 Mediana P75
Total de ganglios 202 12,1 9,6 1-48 6 9 17
Ganglios pélvicos 201 9,8 6,3 1-32 5 9 23
G. Paraaórticos 67 7,9 6,9 1-33 3 6 11
CEC 66 19,4 11,2 1-48 11 18 24
CEC: cirugía de estadificación quirúrgica completa (linfadenectomía pélvica y paraaórtica); SD: SD; p25: percentil 25; p75: percentil 75
El número medio de ganglios extirpados por linfadenectomía pélvica y paraaórtica
realizada fue, respectivamente 9,8 (rango 1-32) y 7,9 (rango 1-33). En las pacientes en las
que se realizó cirugía de estadificación completa el número medio de ganglios extirpado
por procedimiento fue 19,4 (rango 1-48).
Capítulo 4 - Resultados
151
En la Tabla 45 se muestran los resultados del tipo de cirugía de estadificación
realizada.
Tabla 45 - Tipo de cirugía de estadificación
Tipo de cirugía de estadificación (n=327) n (%)
Cirugía de estadificación 293 (89,6)
Completa 66 (20,2)
Parcial-Linfadenectomía pélvica 135 (41,3)
Incompleta válida (IA G1-G2) 92 (28,1)
No cirugía de estadificación (por estadio final IaG3 o >Ia) 34 (10,4)
Se realizó cirugía de estadificación quirúrgica completa (linfadenectomía pélvica y
paraaórtica) en el 20,2% (n=66) de las pacientes y cirugía de estadificación parcial
(linfadenectomía pélvica sin linfadenectomía paraaórtica concomitante) en el 41,3%
(n=135). No se realizó ningún tipo de linfadenectomía en el 38,5% (n=126) de las
pacientes, correspondiendo el 10,4% (n=34) con un estadio postquirúrgico mayor a IA G1-
G2 (no cirugía de estadificación).
En el análisis de las 34 pacientes sin cirugía de estadificación se objetivó que en el
47, 1% (n=16) el motivo fue una infraestimación en el grado histológico prequirúrgico y en
el 20,6% (n=7) el estudio intraoperatorio de la pieza quirúrgica mostró infiltración
miometrial menor del 50% del grosor total, siendo el resultado definitivo mayor. Por
último en el 32,4% (n=11) no se no se pudo realizar por riesgo quirúrgico de la paciente o
complicaciones intraoperatorias.
Capítulo 4 - Resultados
152
La Tabla 46 se muestra la relación entre el estadio postquirúrgico y la cirugía de
estadificación parcial (realizada linfadenectomía pélvica sin linfadenectomía paraaórtica
concomitante). Se muestran los resultados en frecuencias absolutas y relativas respecto al
total del grupo analizado.
Tabla 46 - Relación entre la cirugía de estadificación parcial y el estadio
postquirúrgico
Cirugía de estadificación parcial (Realizada linfadenectomía pélvica aislada)
Estadio postquirúrgico Carcinoma endometrioide Carcinoma no endometrioide Total
IAG3 13 (12,7) 13 (12,7) 26 (25,4)
IB 44 (43,1) 1 (0,9) 45 (44,0)
II 5 (4,9) 3 (3,0) 8 (7,9)
IIIa 2 (2,0) 2 (2,0) 4 (4,0)
IIIb 2 (2,0) 1 (0,9) 3 (2,9)
IIIc1 7 (6,9) 8 (7,9) 15 (14,8)
IVa - 1 (0,9) 1 (0,9)
Total 73(71,6) 29 (28,4 ) 102(100)
El 71,6% (n=73) de las cirugías de estadificación parciales se realizaron en tumores
tipo endometrioides, el 28,4% (n=29) en tumores no endometrioides y el 14,8% (n=15) en
tumores con afectación ganglionar pélvica.
Capítulo 4 - Resultados
153
4.2.7 Análisis del tratamiento adyuvante
En la Tabla 47 se muestra el análisis descriptivo del tratamiento adyuvante
administrado.
Tabla 47 - Tratamiento adyuvante
Tratamiento adyuvante (n=327) n (%)
Ninguno 122 (37,3)
Radioterapia 143 (43,8)
Quimioterapia 8 (2,4)
Quimioradioterapia 51 (15,6)
Hormonoterapia 3 (0,9)
En el 37,3% (n=122) de los casos no se administró ningún tipo de tratamiento
adyuvante, en el 59,4% (n=194) se administró alguna modalidad de radioterapia
(radioterapia externa pélvica y/o braquiterapia) con o sin quimioterapia secuencial y en el
2,4% (n=8) quimioterapia aislada.
En el 0,9% (n=3) de los casos se administró hormonoterapia como tratamiento
adyuvante. En todos ellos existió alguna contraindicación para el tratamiento adyuvante
con radioterapia y/o quimioterapia. La pauta de tratamiento hormonal administrada fue
Acetato de Medroxiprogesterona 200mg/día.
Capítulo 4 - Resultados
154
Capítulo 4 - Resultados
155
4.3. ANÁLISIS DESCRIPTIVO SEGÚN EL ESTADO DEL ESPACIO
LINFOVASCULAR
4.3.1. Incidencia de la invasión del espacio linfovascular
Figura 37. Incidencia de invasión del espacio linfovascular (n=327)
Figura 12 - Incidencia de invasión del espacio linfovascular (n=327)
Como se objetiva en la Figura 12 el 36,7% (n=120) de las pacientes analizadas
presentaron IELV (grupo de estudio) y el 63,3% (n=307) no presentaron este parámetro
(grupo control).
A continuación se presenta el análisis comparativo de las características
demográficas, las características tumorales primarias, la extensión de la enfermedad y el
tratamiento administrado de grupos de estudio.
0,00%
10,00%
20,00%
30,00%
40,00%
50,00%
60,00%
70,00%
No IELV IELV
Capítulo 4 - Resultados
156
4.3.2. Características demográficas. Factores de riesgo
Tabla 48 - Análisis comparativo de las características demográficas y factores
de riesgo
Variable Afectación espacio linfovascular
p-valor n No n Si
Edad 207 64,6 (11,3) 66 (57 ; 75)
120 66,7 (9,8)
67 (60 ; 75) 0,092
Índice de masa corporal (Kg /m2) 164
31,2 (7,3) 30,9 (26,0 ; 35,2)
84 31,0 (5,9)
31,0 (27,0 ; 33,3) 0,809
Obesidad (si/no) 164 84 0,600
No 78 (47,6) 37 (44,1)
Si 86 (52,4) 47 (55,9)
Exposición a estrógenos exógenos
180 107
0,682
No
188 (99,5) 106 (99,1)
Si
1 (0,5) 1 (0,9)
Historia previa de esterilidad 123 71 0,262F
No 120 (97,6) 67 (94,4)
Si 3 (2,4) 4 (5,6)
Número de partos /cesáreas 200 2,0 (1,6) 2 (1 ; 3)
118 2,3 (1,5) 2 (2 ; 3)
0,125
Paridad 200 118
0,005
Nulípara
42 (21,0) 21 (17,8)
Unípara
27 (13,5) 4 (3,4)
Multípara 131 (65,5) 93 (78,8)
Menopausia 207 120 0,103
No 21 (10,1) 6 (5,0)
Si 186 (89,9) 114 (95,0)
Edad menopausia 158 50,7 (4,1)
51 (49 ; 53) 100
51,1 (3,9) 51 (50 ; 53,5)
0,479
Menopausia tardía 158 100
0,057
No
140 (88,6) 80 (80,0)
Si
18 (11,4) 20 (20,0)
F Test exacto de Fisher
Valores expresados mediante media (SD) y mediana (percentil 25, percentil 75) o en n (%).
Capítulo 4 - Resultados
157
Tabla 49 - Análisis comparativo de las características demográficas y factores
de riesgo (continuación)
Variable Afectación espacio linfovascular
p-valor n No n Si
Edad menarquia 115 12,7 (1,7)
13 (12 ; 14) 70
13,3 (1,7) 13 (12 ; 14)
0,041
Menarquia precoz 115 70
0,299F
No
111 (96,0) 70 (100,0)
Si
4 (3,5) 0 (0)
Antecedente de diabetes mellitus
201 120
0,010
No
180 (89,6) 95 (79,2)
Si
21 (10,4) 25 (20,8)
Hipertensión arterial 202 120 0,250
No 116 (57,4) 61 (50,8)
Si 86 (42,6) 59 (49,2)
Antecedente de cáncer de mama
207 120
0,217
No
189 (91,3) 114 (95,0)
Si
18 (8,7) 6 (5,0)
Antecedente de toma de Tamoxifeno
207 120
0,114
No
191 (92,3) 115 (96,6)
Si
16 (7,7) 5 (3,4)
F Test exacto de Fisher
Valores expresados mediante media (SD) y mediana (percentil 25, percentil 75) o en n (%)
La edad media al diagnóstico de las pacientes con tumores con IELV fue 66,7 años
y en pacientes con tumores sin IELV de 64,6 años. La diferencia objetivada no alcanzó la
significación estadística (p=0,092).
Capítulo 4 - Resultados
158
El IMC medio de las pacientes con tumores con IELV fue 31 kg/cm 2
y 31,2
kg/cm2,
en las pacientes con tumores sin IELV. La diferencia objetivada no fue
estadísticamente significativa (p=0,6). Para el análisis comparativo de los grados de
obesidad establecidos por la OMS [133] se agruparon las categorías de la variable obesidad
en dos: 1. No obesidad (incluye peso inferior a lo normal, normopeso, exceso de peso); 2.
Sí obesidad (incluye obesidad grado 1, obesidad grado 2, obesidad grado 3). El 55,9%
(n=47) de las pacientes con tumores con IELV presentaron algún grado de obesidad frente
al 54,4% (n=86) de las pacientes con tumores sin IELV. La diferencia objetivada no
alcanzó la significación estadística (p=0,6).
El 17,8% (n=21) de las pacientes con tumores con IELV eran nulíparas frente al
21% (n=42) de las pacientes con tumores sin IELV. La diferencia objetivada fue
estadísticamente significativa (p= 0,005).
La edad media de presentación de la menarquia fue significativamente superior en
el grupo de pacientes con tumores con IELV (13,3 vs 12,7 años, p=0,041). El 100% (n=4)
de las pacientes con menarquia precoz no presentaron IELV (p= 0,299)
El 20% (n=20) de las pacientes con tumores con IELV presentaron una menopausia
tardía frente al 11,4% (n=18) del grupo control, estando esta diferencia próxima a la
significación estadística pero sin alcanzarla (p=0,057). No se objetivaron diferencias
significativas en la edad media de presentación de la menopausia (51,1 vs 50,7 años,
p=0,479), ni en la proporción de mujeres postmenopáusicas (95% vs 89,9%, p=0,103)
entre ambos grupos de estudio
Capítulo 4 - Resultados
159
El 20,8% (n=25) de las pacientes con IELV tenían antecedente personal de
Diabetes Mellitus frente al 10,4% (n=21) del grupo control, siendo esta diferencia
estadísticamente significativa (p=0,01).
No se objetivaron diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos de
estudio en los antecedentes de exposición a estrógenos exógenos (0,9% vs. 0,5%,
p=0,682), esterilidad (5,6% vs. 2,4%, p=0,262), hipertensión arterial (49,2% vs 42,6%,
p=0,250), cáncer de mama (5% vs. 8,7%, p=0,217) o tratamiento con Tamoxifeno (3,4%
vs. 7,7%, p=0,114).
En la Tabla 50 se presenta el análisis comparativo para los factores protectores
para desarrollo de carcinoma de endometrio. No se objetivaron diferencias
estadísticamente significativas entre ambos grupos de estudio.
Tabla 50 - Análisis comparativo de los factores protectores de carcinoma de
endometrio
Variable Afectación espacio linfovascular
p-valor n No n Si
Uso previo de anticonceptivos orales 106 64
0,651F
No
102 (61,8) 63 (38,2)
Si
4 (80,0) 1 (20,0)
Uso actual de anticonceptivos orales 207 120
1,000F
No
205 (63,3) 119 (36,7)
Si
2 (66,7) 1 (33,3)
Hábito tabáquico 203 119
0,402
No fumador
185 (63,8) 105 (36,2)
Fumador/ Ex fumador
18 (56,2) 14 (43,8)
F Test exacto de Fisher
Valores expresados en n (%)
Capítulo 4 - Resultados
160
4.3.3. Características histológicas definitivas
Tipo histológico
En la Tabla 51 se muestra la distribución de los tipos histológicos estratificando
por la presencia o ausencia de IELV.
Tabla 51 - Análisis descriptivo del tipo histológico definitivo en ambos grupos
de estudio
Tipo histológico definitivo
Afectación espacio linfovascular
No n=207
Si n=120
Adenocarcinoma endometrioide 179 (86,5) 79 (65,8)
Adenocarcinoma mucinoso 3 (1,4) 1 (0,8)
Adenocarcinoma seroso 17 (8,2) 29 (24,2)
Adenocarcinoma de células claras 7 (3,4) 9 (7,5)
Adenocarcinoma mixto 0 (0) 1 (0,8)
Carcinoma indiferenciado 1 (0,5) 1 (0,8)
Valores expresados en n(%)
El tipo histológico más frecuente en ambos grupos de estudio fue el
adenocarcinoma endometrioide, seguido del adenocarcinoma de tipo seroso y del
adenocarcinoma de células claras.
Para el análisis comparativo entre el grupo de estudio y el grupo control se
agruparon las categorías de esta variable en dos subgrupos basados en la clasificación
propuesta por Bokhman [5]: 1. Carcinomas tipo 1 o endometrioides; 2. Carcinomas tipo 2 o
no endometrioides (carcinomas serosos y células claras). Los adenocarcinomas mucinosos
fueron incluidos en los carcinomas tipo 1. Los tipos adenocarcinoma mixto y carcinoma
Capítulo 4 - Resultados
161
indiferenciado fueron incluidos en los carcinomas tipo 2. Los resultados del análisis se
presentan en la Tabla 52 y la Tabla 53.
Tabla 52 - Análisis de la presencia de IELV según tipo histológico
Tipo histológico definitivo
Afectación espacio linfovascular
p-valor No n=207
Si n=120
Carcinoma tipo 1 182 (69,5) 80 (30,5) <0,001
Carcinoma tipo 2 25 (38,5) 40 (61,5)
Valores expresados en n (%)
Tabla 53 - Asociación entre el tipo histológico y la IELV
Tipo histológico definitivo Afectación del espacio linfovascular
p-valor* Odds Ratio 95% IC
Carcinoma tipo 2 3,5 1,6-6,19 <0,001
*Regresión logística
Los carcinomas tipo 2 presentaron de forma significativa mayor incidencia de
IELV que los carcinomas tipo 1 (61,5% vs 30,5%, p<0,001) (Tabla 52). Se cuantificó el
grado de asociación entre ambos parámetros mediante una regresión logística. Los
carcinomas tipo 2 presentaron 3,5 (95% IC 1,96-6,19) veces más riesgo de IELV los
carcinomas tipo 1 (p<0,001) (Tabla 53).
Capítulo 4 - Resultados
162
Grado histológico
En la Tabla 54 y en la Tabla 55 se muestra el análisis comparativo de la
incidencia de la IELV según el grado tumoral definitivo. Se estudió la influencia del grado
histológico en la presencia de IELV en el total de la muestra (1) y exclusivamente en la
población catalogada como tumores tipo 1 (excluyendo los carcinomas tipo 2 o no
endometrioides del análisis) (2).
Tabla 54 - Análisis comparativo la presencia de IELV según el grado
histológico
Variable Afectación espacio linfovascular
p-valor n No n Si
Grado histológico definitivo (1) 207
120 < 0,001
G1
83 (83,8) 16 (16,2)
G2
76 (68,5) 35 (31,5)
G3 48 (41,0) 69 (59,0)
Grado histológico definitivo (2)* 182
80 < 0,001
G1
83 (83,8) 16 (16,2)
G2
76 (68,5) 35 (31,5)
G3 23 (44,2) 29 (55,8)
Tabla 55 - Asociación entre la IELV y el grado histológico
Tipo histológico Afectación del espacio linfovascular
p-valor* Odds Ratio 95% IC
G2 2,4 1,22-4,6 0,011
G3 7,4 3,89-14,27 <0,001
*Regresión logística
Capítulo 4 - Resultados
163
La incidencia de IELV aumentó de manera significativa conforme mayor fue el
grado histológico (p<0,001). Los resultados obtenidos tras la exclusión de los tumores tipo
2 fueron equivalentes (Tabla 54). Se cuantificó la asociación entre ambos parámetros
mediante una regresión logística (Tabla 55). Los tumores moderadamente diferenciados
(G2) presentaron de manera significativa 2,4 (95% IC 1,22-4,6; p=0,011) veces más riesgo
de IELV que los tumores bien diferenciados (G1) y los tumores pobremente diferenciados
(G3) presentaron de manera significativa 7,5 (IC 95% 3,89-14,27; p<0,001) veces más
riesgo de IELV que los tumores bien diferenciados (G1).
Infiltración miometrial
En la Tabla 56 se presenta la distribución de la profundidad de la infiltración
tumoral en el miometrio en ambos grupos de estudio.
Tabla 56 - Análisis descriptivo de la infiltración tumoral en el miometrio en
ambos grupos de estudio
Infiltración miometrial definitiva
Afectación espacio linfovascular
No n=207
Si n=120
No infiltra 37 (17,9) 1 (0,8)
Infiltra ≤50% 111 (53,6) 39 (32,5)
Infiltra >50% 52 (25,1) 63 (52,5)
Llega/sobrepasa serosa 7 (3,4) 17 (12,2)
Valores expresados en n (%)
El 97,2% (n=119) de las pacientes con IELV presentaron algún grado de invasión
miometrial, siendo mayor del 50% del grosor miometrial total en el 52,5% (n=63).
Capítulo 4 - Resultados
164
En la Tabla 57 y en la Tabla 58 se presentan los resultados del análisis
comparativo de la incidencia de IELV según la profundidad de invasión miometrial entre
ambos grupos de estudio. Se analizó la influencia de la profundidad de la invasión
miometrial en la presencia de IELV en el total de la muestra (1) y excluyendo del análisis
los tumores que alcanzaban la serosa uterina (2).
Tabla 57 - Análisis comparativo de la presencia de IELV según la profundidad
de invasión miometrial
Variable Afectación espacio linfovascular
p-valor n No n Si
Infiltración miometrial (1) 207 120 <0,001
No infiltra 37 (97,4) 1 (2,6)
Infiltra<50% 111 (74,0) 39 (26,0)
Infiltra ≥50%/Llega-sobrepasa serosa
59 (42,5) 80 (57,5)
Infiltración miometrial (2) * 200 103 <0,001
No infiltra 37 (97,4) 1 (2,6)
Infiltra<50% 111 (74,0) 39 (26,0)
Infiltra ≥50% 52 (45,2) 63 (54,8)
Valores expresados en n (%). *Se excluyen las pacientes con afectación de la serosa uterina
Tabla 58 - Asociación entre la IELV y la profundidad invasión miometral
Infiltración miometrial definitiva Afectación espacio linfovascular
p-valor* Odds Ratio 95% IC
Infiltra <50 13 1,7-97,9 0,013
Infiltra ≥50% 50,2 6,7-376,2 <0,001
*Regresión logística
Capítulo 4 - Resultados
165
La incidencia de la IELV aumentó de forma estadísticamente significativa
conforme mayor fue la profundidad de la invasión tumoral en el miometrio (p<0,001). Los
resultados fueron equivalentes tras excluir los tumores con afectación de la serosa uterina
de los análisis (Tabla 57). Se cuantificó la asociación entre ambos parámetros mediante
una regresión logística (Tabla 58). Los tumores con infiltración miometrial profunda
presentaron de forma significativa 50, 2 (IC95%, 6,7-376,2; p<0,001) veces más riesgo de
IELV que los tumores limitados a endometrio. Los tumores con infiltración miometrial
superficial presentaron de forma significativa 13 (IC 95% 1,7-97,9; p=0,013) veces más
riesgo de IELV que los tumores limitados a endometrio
En la Tabla 59, se presenta el análisis comparativo estratificado por el tipo
histológico. Para simplificar el análisis y en base a la clasificación FIGO 2009, las
categorías de la variable profundidad de la infiltración tumoral en el miometrio han sido
agrupadas en: 1. Tumores con infiltración miometrial menor del 50% y 2. Tumores con
infiltración miometrial igual o mayor al 50%.
Tabla 59 - Análisis comparativo de la presencia de IELV según la profundidad
de invasión miometrial estratificado por tipo histológico
Variable Afectación espacio linfovascular
p-valor n No n Si
Infiltración miometrial (tumores tipo 2)
25 40 0,01
Infiltra <50% 17 (53,1) 15 (46,9)
Infiltra ≥50% 8 (24,2) 25 (75,8)
Infiltración miometrial (tumores tipo 1)
182 80 <0,001
Infiltra<50% 131 (84,0) 25 (16,0)
Infiltra ≥50% 51(48,1) 55 (51,9)
Valores expresados en n (%)
Capítulo 4 - Resultados
166
Tras estratificar por tipo histológico, la correlación entre la profundidad de la
invasión tumoral en el miometrio y la presencia de IELV continuó siendo estadísticamente
significativa tanto para los carcinomas tipo 1 (p<0,001) como para los carcinomas tipo 2
(p=0,01).
Se cuantificó la asociación entre la profundidad de invasión miometrial y la
presencia de IELV mediante una regresión logística. Se muestran los resultados
estratificados por tipo histológico. El análisis de los carcinomas tipo 1 se ajustó el valor de
la odds ratio mediante regresión logística multivariante por las variables grado tumoral y
afectación del tercio inferior del útero. (Tabla 60)
Tabla 60 - Asociación entre la IELV y la profundidad de invasión miometral,
estratificado por tipo histológico
Variable Afectación espacio linfovascular
p-valor* Odds Ratio 95% IC
Infiltra ≥50% (tumores tipo 2) 1,90 1,23-10,1 0,019
Infiltra ≥50% (tumores tipo 1)crudo 5,65 3,18-10 <0,001
Infiltra ≥50% (tumores tipo 1)ajustado 4,32 2,28-8,19 <0,001
*Regresión logística *Ajustado por grado histológico (G3) y localización (afectación tercio inferior del útero)
Los tumores tipo 2 con infiltración miometrial profunda presentaron de forma
significativa, entre 1,2 y 10 veces más riesgo de IELV que aquellos con infiltración
miometrial superficial o limitados al endometrio (p=0,019).
Los tumores tipo 1 con infiltración miometrial profunda presentaron de forma
significativa, entre 2,3 y 8,2 veces más riesgo de IELV que aquellos con infiltración
Capítulo 4 - Resultados
167
miometrial superficial o limitados al endometrio (p<0,001). Esta asociación fue
independiente del grado histológico y la localización del tumor.
Afectación del tercio inferior del útero
En la Tabla 61 se presenta el análisis comparativo de la incidencia de IELV según
afectación del tercio inferior del útero por parte del tumor entre ambos grupos de estudio.
Se realizó el estudio en el total de las pacientes y estratificando según el tipo histológico.
Tabla 61 - Análisis comparativo de la presencia de IELV según la afectación del
tercio inferior del útero global y estratificando por tipo histológico
Variable Afectación espacio linfovascular
p-valor n No n Si
Afectación del tercio inferior del útero (global)
202 118 <0,001
No 172(72,6) 65 (27,4)
Sí 30 (36,1) 53 (63,9)
Afectación del tercio inferior del útero (carcinomas tipo 2)
24 40 1,02
No 17 (45,9) 20 (54,1)
Si 7 (25,9) 20 (74,1)
Afectación del tercio inferior del útero (carcinomas tipo 1)
178 78 <0,001
No 155(77,5) 45 (22,5)
Si 23 (41,1) 33 (58,9)
Valores expresados en n (%)
En el análisis del total de la muestra, se objetivó que los tumores que afectaron al
tercio inferior del útero presentaron con mayor frecuencia IELV (63,9% vs. 27,4%) siendo
esta diferencia estadísticamente significativa (p<0,001). En el análisis estratificado por tipo
histológico, la significación estadística solo se mantuvo para los tumores catalogados como
Capítulo 4 - Resultados
168
tipo 1. De manera que, el 58,9% (n=33) de los tumores tipo 1 que afectaron al tercio
inferior del útero presentaron IELV frente al 22,5% (n=45) de los tumores que no afectaron
a esta localización, siendo esta diferencia estadísticamente significativa (p<0,001).
Se cuantificó la asociación entre la afectación del tercio inferior del útero y la
presencia de IELV en los tumores tipo 1 mediante un análisis de regresión logística. Se
ajustó el valor de esta asociación mediante una regresión logística multivariante por las
variables grado tumoral y profundidad de la invasión miometrial. Se muestran los
resultados en la Tabla 62.
Tabla 62 - Asociación entre la afectación del tercio inferior del útero y la
presencia de IELV en los tumores tipo 1
Tipo histológico Afectación del espacio linfovascular
p-valor Odds Ratio 95% IC
Afectación del tercio inferior del útero crudo 4,9 2,63-9,25 <0,001
Afectación del tercio inferior del útero ajustado* 5,21 2,62-10,37 <0,001
Regresión logística *Valor ajustado por Grado histológico 3, en Invasión miometrial profunda
Los tumores endometrioides que afectaron al tercio inferior del útero presentaron
de forma significativa, entre 2,6 y 10,4 veces más riesgo de IELV que aquellos que no
afectaron a esta localización (p<0,001). Esta asociación fue independiente del grado
histológico y de la profundidad de la invasión miometrial.
Capítulo 4 - Resultados
169
Tamaño tumoral
Para el análisis de la asociación entre el tamaño tumoral medio y la presencia de
IELV se decidió tratar la variable tamaño tumoral como cualitativa dicotómica,
generándose dos grupos basados en los criterios de Mariani y cols. [41]: 1. Tumores con
tamaño menor a 20 mm; 2. Tumores con tamaño igual o mayor de 20 mm. Se muestra el
análisis comparativo en el total de la muestra y estratificando por tipo histológico en la
Tabla 63.
Tabla 63 - Análisis comparativo de la presencia de la IELV según el tamaño
tumoral en el global de la muestra y estratificado por tipo histológico
Variable Afectación del espacio linfovascular
p-valor n No n Sí
Tamaño tumoral (global) 137 03 0,001
Tamaño tumoral <20 mm 50 (79,4) 13 (20,6)
Tamaño tumoral ≥20 mm 87 (55,4) 70 (44,6)
Tamaño tumoral (carcinomas tipo 2)
18 30 1F
Tamaño tumoral <20 mm 3 (42,9) 4 (57,1)
Tamaño tumoral ≥20 mm 15 (36,6) 26 (63,4)
Tamaño tumoral (carcinomas tipo 1)
119 53 0,005
Tamaño tumoral <20 mm 47 (83,9) 9 (16,1)
Tamaño tumoral ≥20 mm 72 (62,1) 44 (37,9)
fTest exacto de Fisher Valores expresados en n (%)
Los tumores con tamaño mayor o igual a 20 mm presentaron de forma significativa
mayor incidencia de IELV que los tumores con tamaños tumorales menores (44,6% vs.
20,6%, p=0,004).
Capítulo 4 - Resultados
170
En el análisis estratificado por tipo histológico, la significación estadística se
mantuvo sólo para los tumores tipo 1, de manera que sólo los tumores tipo 1 con tamaño
mayor o igual a 20 mm presentaron de forma significativa mayor incidencia de IELV que
los tumores con tamaños tumorales menores (37,9% vs. 16,1%, p=0,005).
Se cuantificó la asociación entre el tamaño tumoral y la presencia de la IELV para
los tumores tipo 1 mediante un análisis de regresión logística. El valor de esta asociación
fue ajustado por el grado histológico y la profundidad de la invasión miometrial. Se
presentan los resultados en la Tabla 64.
Tabla 64 - Asociación entre el tamaño tumoral y la IELV en los carcinomas tipo 1
Variable Afectación del espacio linfovascular
p-valor* Odds Ratio 95% IC
Tamaño tumoral≥20 mmcrudo 3,19 1,42-7,1 0,005
Tamaño tumoral≥20 mmajustado* 2,62 1,14-6,01 0,02
Regresión logística *Valor ajustado por grado histológico G3 e invasión miometrial profunda
Los tumores tipo 1 con tamaño mayor o igual a 20 mm presentaron de forma
significativa entre 1,14 y 6 veces más riesgo de IELV que los tumores tipo 1 con tamaños
menores (p=0,02). Esta asociación fue independiente del grado histológico y la
profundidad de la invasión miometrial
Capítulo 4 - Resultados
171
Invasión del estroma cervical
En la Tabla 65 y Tabla 66 se muestra el análisis comparativo de la incidencia de
la IELV según la presencia de invasión del estroma cervical, incluyendo el total de las
pacientes de la muestra y estratificado por tipo histológico.
Tabla 65 - Análisis comparativo de la presencia de IELV según afectación del
estroma cervical en el global de la muestra y estratificado por tipo histológico
Variable Afectación espacio linfovascular
p-valor n No n Si
Afectación del estroma cervical (global)
203 116 <0,001
No 192 (69,1) 83 (30,9)
Sí 11 (26,8) 30 (73,2)
Afectación del estroma cervical (carcinomas tipo 2)
24 39 0,03F
No 23 (46,9) 26 (53,1)
Si 2 (13,3) 13 (86,7)
Afectación del estroma cervical (carcinomas tipo 1)
179 77 <0,001
No 170 (73,9) 60 (26,1)
Si 9 (34,6) 17 (65,4)
Valores expresados en n (%) F Test exacto de Fisher
Tabla 66 - Asociación entre la IELV y la afectación en el estroma cervical
Variable Afectación del espacio linfovascular
p-valor Odds Ratio 95% IC
Afectación del estroma cervical 6,1 2,94-12,55 <0,001
Regresión logística
Capítulo 4 - Resultados
172
Los tumores con afectación del estroma cervical presentaron, de forma
significativa, mayor incidencia de IELV que los tumores sin afectación del estroma
cervical (73,2% vs 30,9%, p<0,001). Esta asociación se mantuvo estadísticamente
significativa tras estratificar por tipo histológico. Se cuantificó el grado de asociación entre
ambos parámetros mediante una regresión logística (Tabla 66), de manera que los tumores
con afectación del estroma cervical presentaron, de forma significativa, entre 2,94 y 12,55
veces más riesgo de IELV que aquellos sin afectación del estroma cervical (p<0,001).
4.3.4. Afectación ganglionar y el estadio tumoral
Análisis de la asociación entre la IELV con la afectación ganglionar
En el análisis de la asociación entre la IELV y la afectación ganglionar han sido
incluidas exclusivamente las pacientes en las que se realizó linfadenectomía pélvica y/o
paraaórtica.
En la Tabla 67 se expone el análisis comparativo de los hallazgos
anatomopatológicos de las linfadenectomías realizadas entre ambos grupos de estudio.
Capítulo 4 - Resultados
173
Tabla 67 - Análisis comparativo de los resultados de la linfadenectomía pélvica
y/o paraaórtica entre los tumores con IELV y los tumores sin IELV
Variable Afectación espacio linfovascular
p-valor n No n Si
Nº ganglios pélvicos extirpados 109 9,5 (5,9) 9 (5 ; 12)
92 10,2 (6,8) 9 (5 ; 13)
0,623U
Linfadenectomía pélvica 109
92 < 0,001
Negativa
103 (94,5) 64 (69,6)
Positiva
6 (5,5) 28 (30,4)
Nº ganglios pélvicos positivos por paciente
6 2,8 (0,7) 3 (1 ; 4)
28 3,1 (2,7)
2 (1 ; 4,5) 0,851
U
Nº ganglios paraaórticos extirpados 34 8,2 (7,7) 6 (2 ; 12)
33 7,6 (6,0)
5,5 (3 ; 11) 0,958
U
Linfadenectomía paraaórtica 34
33 0,003
Negativa
31 (91,2) 20 (60,6)
Positiva
3 (8,8) 13 (39,4)
Nº ganglios paraaórticos positivos por paciente
3 3,7 (3,8) 2 (1 ; 8)
13 3,6 (3,4) 2 (1 ; 4)
0,945U
Linfadenectomía pélvica y paraaórtica positiva
33
33 0,001
No
32 (96,9) 22 (66,7)
Si
1 (3,1) 11 (33,3)
U Test U-Mann Whitney. Valores expresados en n (%)
Las pacientes con tumores con IELV presentaron de forma significativa mayor
frecuencia de afectación ganglionar pélvica que el grupo control (30,4% vs 5,5% p<0,001).
No se objetivaron diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos de
estudio en el número medio de ganglios pélvicos extirpados por procedimiento (10,2 vs
5,9, p=0,623) ni en el número medio de ganglios pélvicos positivos por paciente (2,8 vs.
3,1 p=0,851).
Capítulo 4 - Resultados
174
Las pacientes con tumores con IELV presentaron de forma significativa mayor
frecuencia de afectación ganglionar paraaórtica que el grupo control (39,4% vs 8,8%
p<0,001). No se objetivaron diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos
de estudio en el número medio de ganglios paraaórticos extirpados por procedimiento (8,2
vs 7,6, p=0,958) ni en el número medio de ganglios paraaórticos positivos por paciente
(3,6 vs. 3,7 p=0,851).
De las pacientes con afectación ganglionar paraaórtica aislada (sin afectación
ganglionar pélvica) (n=4), el 50% (n=2) presentaron IELV y el 50% (n=2) no presentaron
IELV.
En la Tabla 68 se presenta el análisis de la afectación ganglionar según la IELV
estratificado por los grupos de riesgo de la clasificación SEGO 2010 (Tabla 26. Capítulo
introducción). Para esta clasificación se han tenido en cuenta exclusivamente las
características tumorales primarias, la profundidad de la invasión miometrial y la invasión
del estroma cervical, independientemente de la extensión extrauterina. De manera que se
ha considerado: 1. Bajo riesgo: tumores tipo 1 con infiltración miometrial menor del 50% y
grado histológico 1-2; 2. Moderado riesgo: tumores tipo 1 con invasión miometrial menor
del 50% y grado histológico 3, o tumores tipo 1 con grado histológico 1-2 con invasión
miometrial profunda y/o afectación del estroma cervical; 3. Alto riesgo: tumores tipo 1 con
grado histológico 3 e infiltración miometrial profunda y/o afectación del estroma cervical;
y cualquier tumor tipo 2.
Capítulo 4 - Resultados
175
Tabla 68 - Análisis de la afectación ganglionar según la IELV estratificado por
grupos de riesgo SEGO 2010
Variable IELV
p-valor n No n Si
Bajo riesgo (n=86) 44 40 0,01F
Ganglios negativos 43 (97,7) 30 (75)
Ganglios positivos 1 (2,3) 10 (25,0)
Moderado riesgo (n=67) 37 30 0,001F
Ganglios negativos 35 (94,5) 19 (63,3)
Ganglios positivos 2 (5,4) 11 (36,7)
Alto riesgo (n=48) 26 24 0,013F
Ganglios negativos 25 (96,2) 15 (62,5)
Ganglios positivos 1 (3,8) 9 (37,5)
Valores expresados en n (%) F Test exacto de Fisher
En el análisis estratificado, los tumores con IELV presentaron, de forma
significativa, mayor incidencia de afectación ganglionar pélvica que los tumores sin IELV
en todos los grupos de riesgo. De manera que, los tumores de bajo riesgo con IELV
presentaron una tasa de afectación ganglionar del 25% frente al 2,3% del grupo control
(p=0,01), los tumores de moderado riesgo del 36,7% frente al 5,4% (p=0,001) y los
tumores de alto riesgo del 37,5% frente al 3,8% (p=0,013).
Con el objetivo de analizar y cuantificar la asociación entre la IELV y afectación
ganglionar pélvica, se realizó un modelo de regresión logística univariante entre ambos
factores. Además, se realizaron análisis de regresión logística univariantes equivalentes
para los principales factores predictivos de afectación ganglionar descritos en la literatura.
El modelo de regresión univariante para la asociación entre la IELV y la afectación
Capítulo 4 - Resultados
176
ganglionar se ajustó por aquellas variables con significación estadística en el análisis
univariante. Se presentan los resultados de ambos análisis en la Tabla 69.
Tabla 69 - Análisis de la relación de los principales factores histopatológicos y
la afectación ganglionar pélvica. Regresión logística
Variable
Análisis univariante Análisis multivariante
Odds Ratio (95% IC)
p Odds ratio
(95% IC) p
Presencia de IELV 7,5 (2,9 ; 19,1) < 0,001 4,4 (1,6 ; 12,1) 0,004
Tipo histológico no endometrioide 4,2 (2,0 ; 9,2) < 0,001 4,3 (1,3 ; 14,4) 0,017
Grado histológico 3 2,8 (1,3 ; 6,2) 0,009 0,9 (0,2 ; 3,2) 0,911
Tamaño tumoral>20 mm 7,1 (0,9 ; 55,0) 0,062 - -
Infiltración miometrial>50% 4,0 (1,6 ; 9,7) 0,002 3,1 (1,1 ; 8,9) 0,032
Invasión del estroma cervical 4,3 (1,9 ; 10,0) 0,001 1,92 (0,7; 5,1) 0,186
Los modelos de regresión univariantes reportaron odds ratio significativos para las
variables IELV (p<0,001), tipo histológico no endometrioide (p<0,01), grado tumoral
pobremente diferenciado (G3) (p=0,009), infiltración miometrial profunda (p=0,002) e
invasión del estroma cervical (p=0,001).
En el análisis ajustado para el valor de la IELV en la presencia de metástasis
ganglionares se obtuvo que los tumores con IELV presentaron, de forma significativa,
entre 1,8 y 13 veces más riesgo de afectación ganglionar pélvica que aquellos sin IELV
(p=0,004). Esta asociación fue independiente del tipo histológico, el grado histológico, la
infiltración miometrial profunda y la presencia de invasión del estroma cervical.
Capítulo 4 - Resultados
177
Estadio tumoral definitivo
En la Tabla 70 se presenta la distribución por estadio tumoral (FIGO 2009) de
ambos grupos de estudio.
Tabla 70 - Análisis descriptivo del estadio tumoral (FIGO 2009) en ambos
grupos de estudio
Estadio tumoral postquirúrgico (FIGO 2009)
Afectación espacio linfovascular
No n=207
Si n=120
Estadio Ia 140 (67,6) 31 (25,8)
Estadio Ib 43 (20,8) 33 (27,5)
Estadio II 6 (2,9) 11 (9,2)
Estadio III 16 (7,7) 41 (34,2)
Estadio IV 2 (1,0) 4 (3,3)
Valores expresados en n (%)
Para el análisis comparativo de ambos grupos de estudio se decidió agrupar las
categorías de la variable estadio tumoral definitivo en: 1. Tumores confinados a cuerpo
uterino (estadio Ia y estadio Ib); 2. Tumores con extensión fuera del cuerpo uterino o
avanzados (estadio II, estadio III, estadio IV). Se muestran los resultados del análisis en la
Tabla 71.
Tabla 71 - Análisis comparativo de la distribución por estadio tumoral definitivo
(FIGO 2009) según IELV
Estadio tumoral postquirúrgico (FIGO 2009)
Afectación espacio linfovascular
p-valor No n=207
Si n=120
Estadio I 183 (84,4) 64 (53,3) <0,001
Estadio (II-III-IV) 24 (11,6) 56 (46,7)
Valores expresados en n (%)
Capítulo 4 - Resultados
178
El 46,7% (n=56) de los tumores con IELV se presentó con un estadio avanzado (II-
IV) al diagnóstico frente al 11,6% (n=24) de los tumores sin IELV. La diferencia
objetivada fue estadísticamente significativa (p<0,001).
Tabla 72 - Asociación entre IELV y el estadio tumoral definitivo
Variable Afectación del espacio linfovascular
p-valor Odds Ratio 95% IC
Estadio (II-III-IV) 6,67 3,82-11,63 <0,001
Regresión logística
Se cuantificó esta asociación mediante un análisis de regresión logística (Tabla
72). Los tumores con IELV presentaron de forma significativa entre 3,82 y 11,63 veces
más riesgo de enfermedad extendida al diagnóstico que aquellos sin IELV (p<0,001)
4.3.5. Análisis del tratamiento quirúrgico
Vía de abordaje
En la Tabla 73 se presenta el tipo de abordaje quirúrgico realizado en ambos
grupos de estudio. Se excluyen del análisis tres pacientes en las que no se especificó el tipo
de abordaje quirúrgico realizado. En el 73,9% (n=88) de las pacientes con tumores con
IELV se realizó un abordaje quirúrgico inicial laparoscópico y en el 26,1% (n=31) un
abordaje laparotómico.
Capítulo 4 - Resultados
179
Tabla 73 - Análisis descriptivo de la vía de abordaje quirúrgico en ambos grupos
de estudio
Con el objetivo de analizar la influencia del empleo de movilizador uterino en la
incidencia de IELV, se realizó un análisis comparativo agrupando las categorías de la
variable tipo de abordaje quirúrgico en: 1. Abordaje con empleo de movilizador uterino
(incluye abordaje laparoscópico, abordaje laparoscópico con reconversión a laparotomía y
vía vaginal asistida por laparoscopia); 2. Abordaje sin empleo de movilizador uterino
(incluye abordaje laparotómico y vía vaginal). Los resultados se muestran en la Tabla 74.
Tabla 74 - Análisis comparativo de la presencia de IELV según la utilización de
movilizador uterino
Empleo de movilizador uterino
Afectación espacio linfovascular
p-valor No n=205
Si n=119
Sí 160 (64,5) 88 (35,5) 0,612
No 45 (59,2) 31 (40,8)
Valores expresados en n (%)
Tipo de abordaje quirúrgico
Afectación espacio linfovascular
No n= 205
Si n= 119
Laparotómico 41 (20,0) 31 (26,1)
Laparoscópico 108 (52,7) 55 (46,2)
Laparoscópico con reconversión 8 (3,9) 3 (2,5)
Vaginal 4 (1,9) 0 (0)
Vaginal asistida por laparoscopia 44 (21,5) 30 (25,2)
Valores expresados en n (%)
Capítulo 4 - Resultados
180
La incidencia de IELV en el grupo de pacientes en las que se empleó movilizador
uterino fue 35,5% (n=88) y en pacientes en las que no se empleo movilizador uterino de
40,8% (n=31). La diferencia objetivada no alcanzó la significación estadística (p=0,612).
Extensión de la cirugía
En la Tabla 75 se muestra el análisis comparativo de los procedimientos
quirúrgicos realizados en ambos grupos de estudio.
Tabla 75 - Análisis comparativo de la extensión de la cirugía según IELV
Variable
Afectación espacio linfovascular
p-valor No n=207
Si n=120
Realización de lavado peritoneal
0,705
No 18 (8,7) 9 (7,5)
Si 189 (91,3) 111 (92,5)
Linfadenectomía pélvica
<0,001
No realizada 98 (47,3) 28 (23,3)
Realizada 109 (52,7) 92 (76,7)
Linfadenectomía paraaórtica
0,017
No realizada 173 (83,6) 87 (72,5)
Realizada 34 (16,4) 33 (27,5)
Tipo de cirugía de estadificación
< 0,001
Completa 33 (15,9) 33 (27,5)
Linfadenectomía pélvica 76 (36,7) 59 (49,2)
Incompleta válida 79 (38,2) 13 (10,8)
No (por estadio final IaG3 o >Ia) 19 (9,2) 15 (12,5)
Valores expresados en n (%)
Capítulo 4 - Resultados
181
Se realizó linfadenectomía pélvica en el 76,7% (n=92) de las pacientes con tumores
con IELV y en el 52,7 % (n=109) de las pacientes del grupo control, siendo esta diferencia
estadísticamente significativa (p<0,001). Se realizó linfadenectomía paraaórtica en el
27,5% (n=33) de las pacientes con tumores con IELV y en el 16,4% (n=34) de las
pacientes del grupo control, siendo esta diferencia estadísticamente significativa (p=0,017).
En base a la definición de cirugía de estadificación completa expuesta en el
apartado de material y métodos, en el grupo de pacientes con tumores con IELV se realizó
cirugía de estadificación quirúrgica completa en el 27,5% (n=33) frente al 15,9% (n=33) de
las pacientes del grupo control, linfadenectomía pélvica reglada sin linfadenectomía
paraaórtica concomitante en el 49,2% (n=59) frente al 36,7% (n=76), cirugía incompleta
válida en el 10,8% (n=13) frente al 38,2% (n=79) y no cirugía de estadificación el 12,5%
(n=15) frente al 9,2% (n=19). Las diferencias objetivadas fueron estadísticamente
significativas (p<0,001).
4.3.6. Análisis del tratamiento adyuvante
En la Tabla 76 se presenta el tipo de tratamiento adyuvante administrado en ambos
grupos de estudio. En el 51,6% (n=62) de los casos con IELV se administró alguna
modalidad de tratamiento con radioterapia (radioterapia pélvica externa y/o braquiterapia),
en el 29,2% (n=35) radioterapia con quimioterapia secuencial y en el 5,9% (n=7)
quimioterapia aislada. No se administró tratamiento adyuvante en el 12,5% (n=15) de los
casos de IELV.
Capítulo 4 - Resultados
182
Tabla 76 -Análisis descriptivo del tratamiento adyuvante administrado en ambos
grupos de estudio
Tipo de tratamiento adyuvante
Afectación espacio linfovascular
No n= 207
Si n=120
Ninguno 107 (51,7) 15 (12,5)
Radioterapia 81 (39,1) 62 (51,6)
Quimioterapia 1 (0,5) 7 (5,9)
Quimioradioterapia 16 (7,7) 35 (29,2)
Hormonoterapia 2 (1,0) 1 (0,8)
Valores expresados en n (%)
Para el análisis comparativo se agruparon las categorías de la variable tratamiento
adyuvante en: 1. No administrado tratamiento adyuvante ; 2. Administrado algún tipo de
tratamiento adyuvante. Se muestran los resultados en la Tabla 77.
Tabla 77 - Análisis comparativo de la administración de tratamiento adyuvante
en ambos grupos de estudio
Tratamiento adyuvante
Afectación espacio linfovascular
p-valor No n=207
Si n=120
No 107 (51,7) 15 (12,5) <0,001
Sí 100 (48,3) 105 (87,5)
Valores expresados en n (%)
El 87,5% (n=105) de las pacientes con tumores con IELV recibieron alguna
modalidad de tratamiento adyuvante frente al 48,3% (n=100) de las pacientes con tumores
sin IELV. La diferencia objetivada fue estadísticamente significativa (p<0,001)
Capítulo 4 - Resultados
183
4.4 ANÁLISIS DESCRIPTIVO DE LA RECIDIVA TUMORAL
Al final del periodo de seguimiento, el 6,4% (n= 21) de las pacientes fueron
consideradas como perdidas por interrumpir el protocolo de seguimiento (4,0% no tenían
tumor en la última visita registrada; 2,4% sí tenían tumor). En el análisis descriptivo de la
recidiva tumoral fueron excluidas aquellas pacientes catalogadas en la variable estado
actual como “perdidas sin tumor” (n=13), incluyéndose un tamaño muestral de 314
pacientes.
El número total de recidivas durante el periodo de seguimiento fue 75 (23,9%).
4.4.4 Análisis de la localización anatómica de la recidiva tumoral
La localización anatómica de las recidivas tumorales se muestra en la Tabla 78.
Tabla 78 - Localización anatómica de la recidiva tumoral
Localización de la recidiva tumoral (n=75) n (%)
Vaginal 12 (16)
Pélvica 7(9,3)
Peritoneal 17 (22,7)
Paraaórtica 8 (10,7)
A distancia 24 (32)
Paraaórtica y a distancia 1 (1,3)
Pélvica y a distancia 1(1,3)
Pélvica y paraaórtica 2 (2,7)
Vaginal y peritoneal 1(1,3)
Vaginal, peritoneal y paraaórtica 2 (2,7)
Capítulo 4 - Resultados
184
La localización más frecuente de la recidiva tumoral fue a distancia (32%), seguido
de nivel peritoneal (22,7%) y cúpula vaginal (16%). En el 9,3% (n=7) de los casos, las
recidivas tuvieron lugar de forma simultánea en varias localizaciones.
Con el objetivo de simplificar los análisis posteriores, se estableció una clasificación
agrupada de la localización anatómica de la recidiva tumoral, definiéndose las siguientes
categorías:
Recidiva local: aquella que tuvo lugar a nivel pélvico y/o vaginal.
Recidiva a distancia: toda aquella localizada a nivel peritoneal,
retroperitoneal y/o fuera de la cavidad abdominal, independientemente de que
se acompañase o no de una recidiva local.
En base a esta clasificación, tal y como se muestra en la Figura 13, e l 25% (n=19)
de las recidivas fueron locales y el 75% (n=56) a distancia. La tasa de recidiva local fue del
6,1% y la tasa de recidiva a distancia del 17,8%.
Figura 13 - Localización anatómica agrupada de la recidiva tumoral (n=75)
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
LOCAL A DISTANCIA
Capítulo 4 - Resultados
185
4.4.5 Análisis de la distribución temporal de la recidiva tumoral
La distribución del diagnóstico de la recidiva tumoral a lo largo del tiempo de
seguimiento se muestra en la Tabla 79.
Tabla 79 - Distribución temporal del diagnóstico de la recidiva tumoral
Año de seguimiento
Recidiva global Recidiva local Recidiva a distancia
n (%) % Acumulado n (%) %Acumulado n (%) %Acumulado
1 año 20 (26,7) 26,7 7 (36,8) 36,8 13 (23,2) 23,2
2 años 26 (34,7) 61,4 8 (42,1) 78,9 18 (32,1) 55,3
3 años 13 (17,3) 78,7 1 (5,3) 84,2 12 (21,4) 76,7
4 años 7 (9,3) 88 2 (10,5) 94,7 5 (8,9) 85,6
5 años 4 (5,3) 93,3 - - 4 (7,2) 92,8
>5 años 5 (6,7) 100 1 (5,3) 100 4 (7,2) 100
Total 75 (100) 19 (100) 56 (100)
El 26,7% (n=20) de las recidivas se produjeron en el primer año de seguimiento, el
78,7% (n=59) en los tres primeros años y el 93,3% (n=70) a lo largo de los 5 años de
seguimiento. El 36,8% (n=7) de las recidivas locales y el 23,2% (n=13) de las recidivas a
distancia ocurrieron en el primer año de seguimiento, el 84,2% (n=16) y el 76,7% (n=43)
en los tres primeros años y el 94,7% (n=18) y el 92,8%(n=52) en los cuatro primeros años.
4.4.6 Análisis del tratamiento de la recidiva
En la Tabla 80 se expone el análisis descriptivo del tratamiento administrado para
los casos de recidiva tumoral. Se administró tratamiento con fin curativo en el 85,3%
(n=64) de las recidivas. En el 33,3% (n=25) se administró quimioterapia, el 17,3% (n=13)
con radioterapia y el 5,3% (n=4) cirugía.
Capítulo 4 - Resultados
186
Tabla 80 - Análisis del tratamiento de la recidiva tumoral
Tratamiento de la recidiva (n=75) n (%)
Paliativo 11 (14,7)
Quirúrgico 4 (5,3)
Radioterapia 13 (17,3)
Quimioterapia 25 (33,3)
Hormonoterapia 4 (5,3)
Múltiple 18 (24,0)
Quimioterapia y Radioterapia 10 (13,3)
Cirugía y Quimioterapia 1 (1,3)
Cirugía y Quimiorradioterapia 1 (1,3)
Cirugía y Quimioterapia y Hormonoterapia 1 (1,3)
Quimioterapia y hormonoterapia 1 (1,3)
Radioterapia y Quimioterapia y Hormonoterapia 4 (5,3)
4.4.7 Análisis descriptivo de la evolución de las pacientes con recidiva
El tiempo medio de seguimiento de las pacientes con recidiva fue 26,6 meses
(mediana 15,2 meses). Se excluyen del análisis 7 pacientes (9,3%) con recidiva que no
completaron el periodo de seguimiento.
Tabla 81 - Evolución de las pacientes con recidiva tumoral
Estado actual de las pacientes con recidiva (n=68) n (%)
Vivo sin tumor 12 (17,6)
Vivo con tumor 14 (20,6)
Fallecida sin tumor 6 (8,9)
Fallecida con tumor 36 (52,9)
Al final del periodo de seguimiento, el 52,9% (n=36) de las pacientes habían
fallecido a causa de la enfermedad, el 20,6% (14) persistían con progresión de la
enfermedad, y el 26,5 % (18) habían superado la recidiva.
Capítulo 4 - Resultados
187
4.4.5. Análisis descriptivo del patrón de recidiva en pacientes con invasión del
espacio linfovascular
El análisis comparativo del porcentaje de recidiva entre ambos grupos de estudio se
presenta en la Tabla 82.
Tabla 82 - Análisis comparativo del porcentaje de recidiva según la IELV
Recidiva (n=314) Afectación espacio linfovascular
p-valor No Si
No 160 (80,4) 79 (68,7) 0,02
Si 39 (19,6) 36 (31,3)
Valores expresados en n (%)
Al finalizar el periodo de seguimiento, el 31,3% (n=36) de las pacientes con
tumores con IELV frente al 19,6% (n=39) de las pacientes con tumores sin IELV habían
presentado recidiva de la enfermedad. La diferencia objetivada fue estadísticamente
significativa (p=0,02).
En la Tabla 83 se muestra el análisis descriptivo de la localización anatómica de la
recidiva tumoral en pacientes con tumores con IELV. La localización más frecuente de la
recidiva tumoral en pacientes con IELV fue a distancia (41,7%), seguido de nivel
peritoneal (25%) y paraaórtica. En el 11,2% (4) de los casos, las recidivas tuvieron lugar
de forma simultánea en varias localizaciones.
Capítulo 4 - Resultados
188
Tabla 83 - Localización de la recidivas tumoral en pacientes con IELV
Localización de la recidiva tumoral (n=36) n (%)
Vaginal 2 (5,5)
Pélvica 2 (5,5)
Peritoneal 9 (25)
Paraaórtica 4 (11,1)
A distancia 15 (41,7)
Paraaórtica y a distancia 1(2,8)
Pélvica y paraaórtica 1(2,8)
Vaginal y peritoneal 1(2,8)
Vaginal, peritoneal y paraaórtica 1 (2,8)
En la Tabla 84 se muestra el análisis comparativo de la localización anatómica de la
recidiva entre el grupo de estudio (IELV positiva) y el grupo control (IELV negativa). Para
simplificar el análisis se estableció la clasificación, ya comentada, en recidiva local y
recidiva a distancia.
Tabla 84 - Análisis de la localización de recidiva tumoral según la IELV
Localización de la recidiva
(n=75)
Afectación espacio
linfovascular p-valor
No
n=39
Si
n=36
Local 15 (38,5) 4 (11,1) 0,007
A distancia 24 (61,5) 32 (88,9)
Valores expresados en n (%)
Los recidivas que tuvieron lugar en pacientes con tumores con IELV se localizaron
con mayor frecuencia a distancia que aquellas que tuvieron lugar en las pacientes con
tumores sin IELV (88,9% vs. 61,5%, p=0,007).
Capítulo 4 - Resultados
189
En la Tabla 85 se muestra la distribución temporal de las recidivas en pacientes
con tumores con IELV.
Tabla 85 - Distribución temporal de las recidivas en pacientes con IELV
Año de seguimiento Recidiva
% % Acumulado
1 año 12 (33,3) 33,3
2 años 8 (22,2) 55,5
3 años 7 (19,4) 74,9
4 años 4 (11,1) 86,0
5 años 2 (5,7) 91,7
>5 años 3 (8,3) 100
Total 36 (100)
El 33,3% (n=12) de las recidivas en pacientes con tumores con IELV se produjeron
en el primer año de seguimiento, el 74,9% (n=27) en los tres primeros años y el 91,7%
(n=33) a lo largo de los 5 primeros años de seguimiento.
Capítulo 4 - Resultados
190
Capítulo 4 - Resultados
191
4.5. ANÁLISIS DE LA SUPERVIVENCIA LIBRE DE RECIDIVA
Tiempo de seguimiento
La mediana de seguimiento hasta recidiva fue 37,6 meses.
La mediana de seguimiento de las censuras fue 50,7 meses.
Función de Supervivencia Libre de Recidiva
En la Figura 14 se muestra la función de supervivencia libre de recidiva estimada
por el método de Kaplan Meier.
Figura 14 - Función de Supervivencia Libre de Recidiva
Estimación de la Supervivencia Libre de Recidiva
En la Tabla 86 se muestra la estimación de la supervivencia libre de recidiva (SLR)
en los tiempos 12, 24, 60 y 120 meses.
0
.25
.5.7
5
1
Pro
ba
bili
da
d
0 12 24 60 120Tiempo libre de recidiva (meses)
IC 95% Función de supervivencia
Función de supervivencia libre de recidiva. Kaplan Meier
Capítulo 4 - Resultados
192
Tabla 86 - Estimación de la supervivencia libre de recidiva a los tiempos 12,24,
60 y 120 meses
Meses SLR
12 89,3%
24 81.1%
60 65,0%
120 56,4%
SLR: Supervivencia libre de recidiva
4.5.1. Análisis de los factores asociados a la Supervivencia Libre de Recidiva.
Regresión de Cox univariante
Se plantearon modelos de regresión de Cox univariante para el tiempo libre de
recidiva de los principales factores descritos en la literatura como pronósticos del
carcinoma de endometrio [23].
El objetivo de este análisis fue establecer el valor de la IELV como factor de riesgo
de recidiva en pacientes con carcinoma epitelial de endometrio y los posibles factores de
confusión asociados. Se presentan los resultados obtenidos en la
Tabla 87 y Tabla 88.
Tabla 87 - Modelos de regresión Cox univariante para el tiempo de recidiva de
la IELV
Variable Recidiva
Hazard Ratio (95% IC) p-valor
Presencia de IELV 1,65 (1,30; 2,60) 0,031
Capítulo 4 - Resultados
193
El modelo planteado para la afectación del espacio linfovascular en el tiempo libre
de recidiva, reportó un Hazard Ratio (HR) estadísticamente significativo para la recidiva
cuando existió IELV (HR=1,65; p=0,031), de manera que, las pacientes con tumores con
IELV presentaron de forma significativa entre 1,30 y 2,60 veces más riesgo de recidiva
tumoral durante el tiempo de seguimiento que aquellas con tumores sin IELV (p=0,031).
El análisis detallado de su influencia en las curvas de supervivencia libre de recidiva y su
papel como factor de riesgo independiente se desarrollan de forma detallada en el apartado
4.5.2 de este capítulo.
Tabla 88 - Modelos de Regresión Cox univariante para el tiempo de recidiva
Variable Recidiva
Hazard Ratio (95% IC) p-valor*
Edad 1,03 (1,01 ; 1,05) 0,007
Tipo histológico no endometrioide 2,94 (1,84 ; 4,73) < 0,001
Grado histológico
Grado 2 1,09 (0,56 ; 2,12) 0,805
Grado 3 2,28 (1,28 ; 4,08) 0,005
Profundidad de la infiltración tumoral en el miometrio
Infiltra < 50% 1,65 (0,64 ; 4,28) 0,298
Infiltra ≥ 50% 2,52 (1,99 ; 6,37) 0,04
Afectación del tercio inferior útero 2,35 (1,47 ; 3,76) 0,010
Invasión del estroma cervical 3,06 (1,80 ; 5,22) < 0,001
Tamaño tumoral (≥ 20 mm.) 3,61 (1,63 ; 7,98) 0,002
Afectación ganglionar* 2,09 (1,10; 3,9) 0,023
Estadio tumoral (estadios II-IV) 2,36 (1,48 ; 3,76) < 0,001
No cirugía de estadificación 1,71 (1,03 ; 3,24) 0,02
Tratamiento adyuvante 2,10 (1,22 ; 3,61) 0,007
Capítulo 4 - Resultados
194
*Incluye en el análisis exclusivamente pacientes con linfadenectomía pélvica realizada
Así mismo, los modelos de regresión de Cox univariantes reportaron Hazard Ratio
estadísticamente significativos para la recidiva para todos los demás factores estudiados:
mayor edad al diagnóstico (p=0,007), tipo histológico no endometrioide (p<0,001), grado
histológico 3 (p=0,005), presencia de invasión miometrial profunda (p=0,04), afectación
del tercio inferior del útero (p=0,01), invasión del estroma cervical (p<0,001), tamaño
tumoral igual o mayor de 20 mm (p=0,002), presencia de metástasis ganglionares
(p=0,023), estadio tumoral avanzado (II-IV) (p<0,001), cuando no se realizó cirugía de
estadificación completa o válida (p=0,02) y aquellas pacientes que requirieron algún tipo
de tratamiento adyuvante (p=0,007).
De forma complementaria al desarrollo de esta tesis, se realizaron las curvas de
SLR estratificada para cada uno de los factores que resultaron significativos en el análisis
anterior. Se muestran, junto con el análisis detallado de los modelos de regresión de Cox
univariantes realizados en el anexo 1.
Capítulo 4 - Resultados
195
4.5.2. Análisis de la invasión del espacio linfovascular como factor de riesgo
independiente en la supervivencia libre de recidiva. Análisis
multivariante
Tiempo de seguimiento
- La mediana de seguimiento hasta la recidiva fue de 34,0 meses en el grupo de pacientes
con tumores con IELV y de 38,5 meses en el grupo control.
- La mediana de seguimiento de las censuras fue de 58,3 meses en el grupo de pacientes
con tumores con IELV y de 48,0 meses en el grupo control.
Función de Supervivencia Libre de Recidiva según IELV. Test de Log-Rank
Se presentan los datos del análisis de supervivencia libre de enfermedad,
estratificando por la presencia de IELV. Se empleó el test de Log-Rank para la
comparación de ambas curvas de supervivencia (Figura 15).
Figura 15 - Función de supervivencia libre de recidiva según IELV . Test Log-
Rank
0.0
00
.25
0.5
00
.75
1.0
0
Pro
ba
bili
dad
120 95 73 43 13Afectación ELV - Si
207 182 136 64 9Afectación ELV - No
Pacientes en riesgo
0 12 24 60 120Tiempo libre de recidiva (meses)
Afectación ELV - No Afectación ELV - Si
Test Log-Rank. p valor = 0,029
Afectación del espacio linfovascular
Función de supervivencia libre de recidiva. Kaplan Meier
Capítulo 4 - Resultados
196
Estimación de la Supervivencia Libre de Recidiva según IELV
En la Tabla 89 se muestra la estimación de la supervivencia libre de recidiva en los
tiempos 12, 24, 60 y 120 meses para el grupo de estudio (pacientes con IELV) y el grupo
control (pacientes sin IELV)
Tabla 89 - Estimación de la supervivencia libre de recidiva en los tiempos
12,14,60 y 120 meses según IELV
Función de supervivencia libre de recidiva
Tiempo (Meses)
LVSI
No Si
12 95,9% 89,3%
24 86,1% 81.1%
60 77,5% 65,0%
120 71,6% 56,4%
La supervivencia libre de recidiva estimada en el grupo de pacientes con IELV fue
menor que en el grupo control para todos los tiempos de seguimiento. Las diferencias
objetivadas fueron estadísticamente significativas (p= 0,029)
Análisis de los factores de confusión
En la Tabla 90 se presenta el análisis del porcentaje de cambio que se produjo en la
estimación del coeficiente del Hazard Ratio de la afectación linfovascular al incluir de
forma univariante cada uno de los potenciales factores de confusión que resultaron
significativos en el análisis univariante para los tiempos de supervivencia libre de
enfermedad, presentados en los apartado 4.5.1 de este capítulo (Tabla 88).
Capítulo 4 - Resultados
197
Tabla 90 - Cambio en la estimación del coeficiente Hazard Ratio (HR) de la
IELV con los potenciales factores de confusión para la recidiva tumoral
Variable % de cambio del coeficiente HR
Edad 12,5 %
Tipo histológico no endometrioide 40,7 %
Grado histológico definitivo 47,8 %
Infiltración miometrial profunda 36,6 %
Afectación del tercio inferior del útero 33,4 %
Invasión del estroma cervical 36.4 %
Tamaño tumoral (≥ 20 mm) 68,3 %
Afectación ganglionar 17% *
Estadio tumoral definitivo (estadios II-IV) 50,4 %
No cirugía de estadificación completa 4,2 %
Tratamiento adyuvante 45,0 %
*Para las pacientes en las que se realizó linfadenectomía pélvica
Los factores que mayor porcentaje de cambio produjeron el HR para la IELV en la
recidiva tumoral fueron: tamaño tumoral mayor o igual a 20 mm (porcentaje de cambio del
68,3%), el estadio tumoral avanzado (porcentaje de cambio 50,4%), el grado histológico
pobremente diferenciado (porcentaje de cambio del 47,8%), la administración de
tratamiento adyuvante (porcentaje de cambio del 45,0%), el tipo histológico no
endometrioide (40,7%) y la infiltración miometrial profunda (porcentaje de cambio
36,6%).
Capítulo 4 - Resultados
198
Regresión de Cox multivariante
Se ajustó un modelo de regresión de Cox multivariante con los factores que
resultaron estadísticamente significativos en el análisis univariante. A pesar de tener otras
variables confusoras significativas en el análisis univariante y, debido a que el número de
eventos no permitió incluir más variables de ajuste, se decidió incorporar en el modelo
aquellas variables que produjeron un porcentaje de cambio mayor en el Hazard Ratio de la
afectación del espacio linfovascular (Tabla 90).
El modelo final de afectación del espacio linfovascular para la recidiva tumoral fue
ajustado por las variables: 1. Tipo histológico definitivo; 2. Afectación del tercio inferior
del útero, 3. Infiltración miometrial profunda; 4. Grado histológico definitivo y 5. Estadio
tumoral definitivo
El tamaño tumoral no fue incluido en el análisis multivariante ya que este dato
estaba ausente en más de un tercio de las observaciones. La afectación del estroma cervical
se consideró dentro de la variable estadio tumoral. Se muestran los resultados del análisis
en la Tabla 91.
Tabla 91 - Regresión de multivariante para la recidiva según IELV
Variable Hazard Ratio (95% IC) p-valor*
Afectación LVSI ajustado** 1,05 (0,62 ; 1,77) 0,856
*Regresión de Cox ** Ajustado por afectación del tercio inferior del útero, infiltración miometrial, grado histológico definitivo, tipo histológico definitivo, estadio tumoral definitivo
Capítulo 4 - Resultados
199
El Hazard Ratio para la afectación del espacio linfovascular reportado por el
modelo ajustado para recidiva perdió la significación estadística (HR = 1,05; p =0,856).
De manera que, la presencia de IELV no se comportó como factor de riesgo
independiente para la supervivencia libre de enfermedad en la serie de pacientes
analizada, tras ser ajustado por la afectación del tercio inferior del útero, la infiltración
miometrial profunda, el grado histológico pobremente diferenciado, el tipo histológico no
endometrioide y el estadio tumoral definitivo.
En los siguientes apartados se presenta un análisis similar pero estableciendo el
evento adverso como recidiva local (análisis de la supervivencia libre de recidiva local) o
recidiva a distancia (análisis de la supervivencia libre de recidiva a distancia), en base a la
definición de ambas ya comentada en el apartado 4.4 de este capítulo
Capítulo 4 - Resultados
200
4.5.3. Análisis de la influencia de la invasión del espacio linfovascular en la
supervivencia libre de recidiva local
Se presentan las funciones de supervivencia y la estimación de la tasa de
supervivencia libre de recidiva local para los tiempos 12,24, 60 y 120 meses en la Figura
16. El análisis comparativo de ambas curvas de supervivencia se realizó mediante el test de
Log –Rank.
Figura 16 - Función de supervivencia libre de recidiva local según IELV. Test
de Log-Rank. Estimación de la supervivencia libre de recidiva local en los
tiempos 12,24,60 y 120 meses según IELV
No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en los tiempos de
supervivencia libre de enfermedad local entre el grupo control y el grupo con IELV.
Capítulo 4 - Resultados
201
4.5.4. Análisis de la influencia de la invasión del espacio linfovascular en la
supervivencia libre de recidiva a distancia
Se presentan las funciones de supervivencia y la estimación de los tiempos de
supervivencia libre de recidiva a distancia para los tiempos 12,24, 60 y 120 meses en la
Figura 17. El análisis comparativo de ambas curvas de supervivencia se realizó mediante
el test de Log –Rank.
Figura 17 - Función de supervivencia libre de recidiva a distancia según IELV.
Test de Log-Rank. Estimación de la supervivencia libre de recidiva a distancia
en los tiempos 12,24,60 y 120meses según IELV
La supervivencia libre de recidiva a distancia estimada en el grupo con IELV fue
menor que en el grupo control para todos los tiempos de seguimiento. Las diferencias
objetivadas fueron estadísticamente significativas (p=0,001).
Capítulo 4 - Resultados
202
Se planteó un modelo de regresión de Cox univariante de la afectación del espacio
linfovascular para el tiempo libre de recidiva a distancia. A continuación, se ajustó un
modelo de regresión de Cox multivariante similar al realizado para el análisis de la
afectación del espacio linfovascular en la supervivencia libre de recidiva total. El modelo
final de afectación del espacio linfovascular para la recidiva tumoral a distancia fue
ajustado por las variables tipo histológico definitivo, afectación del tercio inferior del
útero, infiltración miometrial profunda, grado histológico y estadio tumoral definitivo. Se
muestran los resultados del análisis en Tabla 92.
Tabla 92 - Regresión de Cox univariante y multivariante para la recidiva a
distancia según IELV
Variable Hazard Ratio
(95% IC) p-valor
*
Afectación LVSI crudo 2,46 (1,45; 4,18) 0,001
Afectación LVSI ajustado** 1,44 (0,79; 2,64) 0,236
*Regresión de Cox
** Ajustado por afectación del tercio inferior del útero, infiltración miometrial, grado histológico definitivo, tipo
histológico definitivo, estadio tumoral definitivo.
El modelo univariante reporta un Hazard Ratio estadísticamente significativo para
la IELV en la Supervivencia libre de enfermedad a distancia (p=0,001). Sin embargo, el
Hazard Ratio para la afectación del espacio linfovascular reportado por el modelo ajustado
para recidiva a distancia perdió la significación estadística (HR = 1,44; p =0,236). De
manera que, la presencia de IELV no se comportó como factor de riesgo independiente
para la supervivencia libre de enfermedad a distancia en la serie de pacientes
analizada.
Capítulo 4 - Resultados
203
4.6. ANÁLISIS DE LA SUPERVIVENCIA GLOBAL
Tiempo de seguimiento
La mediana de seguimiento hasta exitus fue de 47,5 meses.
La mediana de seguimiento de las censuras fue de 52,9 meses.
Función de Supervivencia Global
En la Figura 18 se muestra la función de supervivencia global estimada por el
método de Kaplan Meier.
Figura 18 - Función de supervivencia global
Estimación de la Supervivencia Global
En la Tabla 93 se muestra la estimación de la supervivencia global en los tiempos
12, 24, 60 y 120 meses.
0
.25
.5.7
5
1
Pro
ba
bili
da
d
0 12 24 60 120Tiempo de supervivencia (meses)
IC 95% Función de supervivencia
Función de supervivencia global. Kaplan Meier
Capítulo 4 - Resultados
204
Tabla 93 - Estimación de la supervivencia global a los tiempos 12,24, 60 y 120
meses
Meses SG
12 93,9%
24 90,7%
60 81,8%
120 66,2%
SG: Supervivencia global
4.6.1. Análisis de los factores asociados a la supervivencia global . Regresión
de Cox univariante
De forma análoga al procedimiento realizado para el análisis de la SLR, se plantearon
modelos de regresión de Cox univariante para el tiempo de supervivencia global de los
principales factores descritos en la literatura como pronósticos del carcinoma de
endometrio [23].
El objetivo de este análisis fue establecer el valor de la IELV como factor de riesgo de
menor supervivencia global en pacientes con carcinoma epitelial de endometrio y los
posibles factores de confusión asociados. Se presentan los resultados obtenidos en la Tabla
94 y Tabla 95.
Tabla 94 - Modelo de regresión Cox univariante para el tiempo de supervivencia
global
Variable
Recidiva
Hazard Ratio (95% IC) p-valor
Presencia de IELV 1,71 (1,05; 2,78) 0,032
Capítulo 4 - Resultados
205
El modelo de regresión de Cox univariante de la afectación del espacio
linfovascular para el tiempo de supervivencia global reportó un Hazard Ratio (HR)
estadísticamente significativo cuando existió IELV (HR = 1,71 (1,05; 2,78); p = 0,032). De
manera que las pacientes con tumores con IELV presentaron de forma significativa entre
1,05 y 2,78 veces más riesgo de muerte durante el tiempo de seguimiento que aquellas con
tumores sin IELV (p=0,032). El análisis detallado de su influencia en las curvas de
supervivencia global y su papel como factor de riesgo independiente se desarrollan de
forma detallada en el apartado 4.7 de este capítulo.
Tabla 95 - Modelos de regresión Cox univariante para el tiempo de
supervivencia global
Variable
Mortalidad
Hazard Ratio (95% IC)
p-valor**
Edad 1,04 (1,01; 1,06) 0,002
Tipo histológico no endometrioide 2,46 (1,48; 4,10) 0,001
Grado histológico
Grado 2 1,26 (0,63; 2,51) 0,515
Grado 3 2,00 (1,06; 3,75) 0,031
Profundidad de la infiltración tumoral en el miometrio
Infiltra < 50% 1,58 (0,54; 4,62) 0,399
Infiltra > 50% 2,92 (1,04;8,16) 0,041
Afectación del tercio inferior útero 2,49 (1,52; 4,10) <0,001
Invasión del estroma cervical 3,29 (1,88 ; 5,75) < 0,001
Tamaño tumoral (≥ 20 mm.) 20,5 (2,82;
148,55) 0,003
Afectación ganglionar 2,09 (1,07; 4,06) 0,030
Estadio tumoral (estadios II-IV) 2,99 (1,83; 4,91) < 0,001
No cirugía de estadificación 1,99 (1,06; 3,72) 0,032
Tratamiento adyuvante 1,94 (1,09; 3,45) 0,025
*Incluye en el análisis exclusivamente pacientes con linfadenectomía pélvica realizada
Capítulo 4 - Resultados
206
Así mismo, los modelos de regresión de Cox univariantes reportaron Hazard Ratio
(HR) estadísticamente significativos para el tiempo de supervivencia global para todos los
demás factores estudiados: mayor edad al diagnóstico (p=0,002), tipo histológico no
endometrioide (p=0,001), grado histológico 3 (p=0,031), presencia de invasión miometrial
profunda (0,041), afectación del tercio inferior del útero (p<0,001), invasión del estroma
cervical (p<0,001), tamaño tumoral igual o mayor de 20 mm (p=0,03), presencia de
metástasis ganglionares (p=0,003), estadio tumoral avanzado (II-IV) (p<0,001), cuando no
se realizó cirugía de estadificación completa o válida (p=0,032) y aquellas pacientes que
requirieron algún tipo de tratamiento adyuvante (p=0,025).
De forma complementaria al desarrollo de esta tesis, se realizaron las curvas de SG
estratificada para cada uno de los factores que resultaron significativos en el análisis
anterior. En el anexo II se presentan de forma detallada tanto las funciones de
supervivencia global como el análisis de los modelos de regresión de Cox univariantes
realizados.
Capítulo 4 - Resultados
207
4.6.2. Análisis de la invasión del espacio linfovascular como factor de riesgo
independiente en la supervivencia global. Análisis multivariante
Tiempo de seguimiento
- La mediana de seguimiento hasta exitus fue de 47,4 meses en el grupo de pacientes con
tumores con IELV y de 48,0 meses en el grupo control.
- La mediana de seguimiento de las censuras fue de 59,6 meses en el grupo de pacientes
con tumores con IELV y de 51,1 meses en el grupo control.
Función de Supervivencia Global según la IELV. Test de Log-Rank
Se presentan los datos del análisis de supervivencia global estratificado según la
presencia de IELV. Se empleó el test de Log-Rank para la comparación de ambas curvas
de supervivencia. Se muestran los resultados en la Figura 19.
Figura 19 - Función de supervivencia global según IELV . Test Log-Rank
0.0
00
.25
0.5
00
.75
1.0
0
Pro
ba
bili
dad
118 102 82 50 15Afectación ELV - Si
206 187 154 78 15Afectación ELV - No
Pacientes en riesgo
0 12 24 60 120Tiempo de supervivencia (meses)
Afectación ELV - No Afectación ELV - Si
Test Log-Rank. p-valor = 0,023
Afectación del espacio linfovascular
Función de supervivencia global. Kaplan Meier
Capítulo 4 - Resultados
208
Estimación de la Supervivencia Libre de Recidiva según IELV
En la Tabla 96 se muestra la estimación de la supervivencia global en los tiempos
12, 24, 60 y 120 meses para el grupo de estudio (pacientes con IELV) y el grupo control
(pacientes sin IELV)
Tabla 96 - Estimación de la supervivencia global en los tiempos 12,14,60 y 120
meses según IELV
Función de supervivencia libre de recidiva
Tiempo (Meses)
LVSI
No Si
12 95,5% 91,3%
24 93,8% 85,6%
60 86,4% 74,6%
120 70,6% 60,0%
La supervivencia global estimada en el grupo de pacientes con IELV fue menor que
en el grupo control para todos los tiempos de seguimiento. Las diferencias objetivadas
fueron estadísticamente significativas (p= 0,023)
Análisis de los factores de confusión
En la Tabla 97 se presenta el porcentaje de cambio que se produjo en la estimación
del coeficiente del Hazard Ratio de la afectación linfovascular al incluir de forma
univariante cada uno de los potenciales factores de confusión que resultaron significativos
en el análisis univariante para los tiempos de supervivencia global , presentados en el
apartado 4.6.1 de este capítulo (Tabla 95)
Capítulo 4 - Resultados
209
Tabla 97 - Porcentaje de cambio en la estimación del coeficiente Hazard Ratio
(HR) de la IELV con los potenciales confusores para la mortalidad
Variable % cambio del coeficiente HR
Edad 7,5 %
Tipo histológico no endometrioide 31,2 %
Grado histológico definitivo 30,9 %
Infiltración miometrial 40,3 %
Afectación del tercio inf. útero 39,7 %
Afectación del estroma cervical 45.5 %
Tamaño tumoral (≥ 20 mm) 16,6%
Afectación ganglionar* 29,2%
Estadio tumoral definitivo (estadios II-IV) 65,4 %
No cirugía de estadificación completa 1,4 %
Tratamiento adyuvante 33,7 %
*Para las pacientes en las que se realizó linfadenectomía pélvica
Los factores que mayor porcentaje de cambio produjeron el HR para la IELV en la
supervivencia global fueron: estadio tumoral avanzado (porcentaje de cambio 65,4%), la
afectación del estroma cervical (porcentaje de cambio del 45,5%), la infiltración
miometrial profunda (porcentaje de cambio 40,3%), la afectación del tercio inferior del
útero (porcentaje de cambio del 39,7%), el tipo histológico no endometrioide (31,2%), la
administración de tratamiento adyuvante (porcentaje de cambio del 33,7%) y la afectación
ganglionar (porcentaje de cambio del 29,2%).
Capítulo 4 - Resultados
210
Regresión de Cox multivariante
Se ajustó un modelo de regresión de Cox multivariante con aquellos que factores
que resultaron estadísticamente significativos en el análisis univariante. A pesar de tener
otras variables confusoras significativas en el análisis univariante y, debido a que el
número de eventos no permitió incluir más variables de ajuste, se decidió incorporar en el
modelo aquellas variables que produjeron un porcentaje de cambio mayor en el Hazard
Ratio de la afectación del espacio linfovascular.
El modelo final de afectación del espacio linfovascular para la supervivencia global
fue ajustado por las variables: 1. Tipo histológico definitivo; 2. Afectación del tercio
inferior del útero, 3. Infiltración miometrial profunda; 4. Grado histológico definitivo y 5.
Estadio tumoral definitivo
La afectación del estroma cervical se consideró dentro de la variable estadio
tumoral. La afectación ganglionar no fue incluida en el modelo por no disponer de este
dato en aproximadamente un tercio de las observaciones. Se muestran los resultados del
análisis en la Tabla 98.
Tabla 98 - Regresión de multivariante para la mortalidad según IELV
Variable Hazard Ratio (95% IC) p-valor*
Afectación LVSI ajustado** 1,02 (0,59; 1,77) 0,940
*Regresión de Cox ** Ajustado por afectación del tercio inferior del útero, infiltración miometrial, grado histológico definitivo, tipo histológico definitivo, estadio tumoral definitivo
Capítulo 4 - Resultados
211
El Hazard Ratio para la afectación del espacio linfovascular reportado por el
modelo ajustado para mortalidad perdió la significación estadística (HR = 1,02; p =0,940).
De manera que, la presencia de IELV no se comportó como factor de riesgo
independiente para la supervivencia global en la serie de pacientes analizada, tras ser
ajustado por la afectación del tercio inferior del útero, la infiltración miometrial profunda,
el grado histológico pobremente diferenciado, el tipo histológico no endometrioide y el
estadio tumoral definitivo.
Capítulo 4 - Resultados
212
Capítulo 4 - Resultados
213
4.7. INFLUENCIA DE LA INVASIÓN DEL ESPACIO
LINFOVASCULAR EN PACIENTES CONSIDERADAS DE BAJO
RIESGO
A continuación se presenta el análisis de supervivencia libre de enfermedad y
supervivencia global estratificado por el estado del espacio linfovascular en el subgrupo
de pacientes considerado de bajo riesgo según la clasificación de la SEGO publicada en el
año 2010 (Tabla 26) [10].
Se incluyeron en el análisis un total de 124 pacientes (37,9% del total) cuyos
tumores cumplieron en el estudio definitivo los tres criterios siguientes:
Tumores de estirpe endometrioide o tipo 1
Grado tumoral definitivo G1-G2
Estadio tumoral IA (clasificación FIGO 2009)
De ellas, 107 (86,3%) presentaron tumores sin IELV y 17 (13,7%) tumores con
IELV.
Se presentan la función de supervivencia libre de recidiva y supervivencia global
estratificado por presencia de IELV en el grupo de pacientes consideradas de bajo riesgo.
El análisis comparativo fue realizado mediante el test de Log-Rank. Se presentan la
supervivencia libre de recidiva y la supervivencia global estimada en los tiempos 12, 24,
60 y 120 meses según la IELV
Capítulo 4 - Resultados
214
4.7.1. Análisis de la Supervivencia libre de enfermedad según la invasión del
espacio linfovascular
Figura 20 - Función de supervivencia libre de recidiva según IELV en pacientes
de bajo riesgo . Test de Log-Rank. Estimación de la supervivencia libre de
recidiva en los tiempos 12, 24, 60 y 120 meses según IELV
Las pacientes consideradas de bajo riesgo con tumores con IELV presentaron
menores tasas de supervivencia libre de enfermedad para todos los tiempos de
seguimiento, a excepción del primer año. De manera que, al año de seguimiento, la SLR en
el grupo de pacientes con tumores con IELV fue del 94% frente al 90% del grupo control ,
a los dos años del 73% frente al 88% , a los cinco años del 60% frente al 86% y a los diez
años del 60% frente al 76%. Las diferencias objetivadas no alcanzaron la significación
estadística (p=0,104).
Capítulo 4 - Resultados
215
4.7.2. Análisis de la Supervivencia global según la invasión del espacio
linfovascular
Figura 21 - Función de supervivencia global según IELV en pacientes de bajo
riesgo . Test de Log-Rank. Estimación de la supervivencia global en los tiempos
12,24,60 y 120meses según IELV
Las pacientes consideradas de bajo riesgo con tumores con IELV presentaron
menores tasas de supervivencia global para todos los tiempos de seguimiento, a excepción
del primer año. De manera que, al año de seguimiento, la SG en el grupo de pacientes con
tumores con IELV fue del 100% frente al 97% del grupo control , a los dos años del 80%
frente al 95%, a los cinco años del 53% frente al 87% y a los diez años del 53% frente al
70%. Las diferencias objetivadas no alcanzaron la significación estadística (p=0,135).
Capítulo 4 - Resultados
216
217
55.. DDIISSCCUUSSIIÓÓNN
218
Capítulo 5 - Discusión
219
5. DISCUSIÓN
5.1. ANÁLISIS DE LAS CARACTERÍSTICAS DEMOGRÁFICAS
5.1.1. Análisis de las características demográficas del total de la muestra
Las características demográficas de la muestra de pacientes incluidas en esta tesis
doctoral concuerdan con lo publicado por los distintos autores que estudian el carcinoma
de endometrio.
En torno al 90% de los carcinomas de endometrio ocurren en mujeres mayores de
50 años, con una edad media al diagnóstico que varía, según los autores, entre 62 y 65 años
[2, 5, 7, 13, 23,130]. En la serie analizada, acorde con lo reportado en la literatura, la edad
media al diagnóstico fue 65,4 años.
Aunque son varios los factores que predisponen al desarrollo de carcinoma de
endometrio, se considera que el principal factor de riesgo es la exposición prolongada a
estrógenos, especialmente para el desarrollo de carcinomas tipo 1 [2,6]. En este sentido, un
IMC incrementado, la anovulación crónica, la menarquia temprana, la menopausia tardía,
el empleo de terapia hormonal sustitutiva y el tratamiento con Tamoxifeno se han
constituido como factores predisponentes al desarrollo de carcinoma de endometrio.
Capítulo 5 - Discusión
220
En la serie analizada, el 28,6% de las pacientes presentaron sobrepeso y el 53,7%
obesidad, datos que corresponden con los reportados por otros autores [7,13]. El estudio
epidemiológico español DORICA (Dislipemia, Obesidad y Riesgo Cardiovascular) estimó
una prevalencia de obesidad en España en torno al 17,5% en mujeres entre entre los 25 y
60 años, y en torno al 40% en mujeres mayores de 65 años [137]. Por lo tanto, como es
lógico en una población preseleccionada de estas características, la prevalencia de
obesidad en la serie estudiada es superior a la observada en la población española femenina
de similar edad en la serie estudiada.
Así mismo, en la serie analizada el 6,1% de las pacientes presentaban antecedente
de toma de Tamoxifeno, dato que concuerda con lo reportado por otros autores, habiendo
sido descritos en la literatura porcentajes de pacientes con carcinoma de endometrio y
antecedente de toma de Tamoxifeno que varían desde un 5% hasta un 37% [85].
La hipertensión arterial y la diabetes mellitus (especialmente la diabetes tipo 2)
también se han asociado con un riesgo incrementado de carcinoma de endometrio [7]. Sin
embargo, en nuestra población, el porcentaje de pacientes que presentaron diabetes
mellitus fue 14,3%, cifras similares a las obtenidas en el año 2012 por el estudio
poblacional di@betes , con una prevalencia de diabetes en mujeres españolas del 6.6% (IC
95% 4,89-8,30) en el entre los 46-60 años y del 18,7% (IC 95% 15,6-21,8) entre los 61 y
75 años, y del 23,2% (IC 95%17,9-28,4) en mujeres mayores de 76 años [139].
Por último, en cuanto a los síndromes hereditarios asociados al carcinoma de
endometrio, ha sido descrito que entre el 2% y el 5% de los carcinomas de endometrio
ocurren en el contexto de un Síndrome de Lynch [15,140]. En nuestra serie de pacientes no
se ha objetivado ningún caso de antecedente personal de Síndrome de Lynch. No obstante,
Capítulo 5 - Discusión
221
cabe destacar que en aproximadamente el 50% de los casos de Síndrome de Lynch, el
“suceso centinela” que lleva al diagnóstico es precisamente el desarrollo de un carcinoma
de endometrio [140], por lo que no es infrecuente diagnosticar este síndrome a partir del
diagnóstico inicial de un carcinoma de endometrio.
5.1.2. Análisis de las características demográficas del grupo de estudio
Para poder establecer que la muestra seleccionada era correcta, se compararon las
características epidemiológicas entre las pacientes del grupo de estudio y el grupo control,
expuesto en la Tabla 48 y la Tabla 49.
Al revisar los distintos estudios publicados podemos observar que son pocos los
autores que han analizado las características epidemiológicas y demográficas asociadas al
desarrollo de tumores con IELV. El único parámetro reportado en la literatura es la edad
media al diagnóstico, que se sitúa entre 55 y 68 años [50-53, 67, 68, 84,97].
En nuestra serie, las pacientes con tumores con IELV han presentado una edad
media al diagnóstico ligeramente superior a las pacientes con tumores sin IELV (66,7 vs.
64,6 años). Este hallazgo iría en consonancia con la hipótesis propuesta por algunos grupos
de estudio que establece que las pacientes con edad avanzada presentan tumores con un
perfil pronóstico más agresivo, con mayores tasas de invasión miometrial profunda, mayor
grado histológico y estadios más avanzados [52,141]. No obstante, al igual que lo reportado
por la mayoría de los autores [50, 53, 67, 68, 84,97], la diferencia objetivada no alcanzó la
significación estadística (p=0,092) por lo que, en nuestro caso, no podemos confirmar
dicha teoría.
Capítulo 5 - Discusión
222
Por otro lado, hemos objetivado diferencias significativas en cuanto a la edad media
de la menarquia, la paridad y el antecedente de diabetes mellitus. De manera que, las
pacientes con tumores con IELV han presentado de forma estadísticamente significativa
una edad más tardía de la menarquia (13,3 años vs. 12,7 años, p=0,041), mayores tasas de
nuliparidad (17,8% vs. 21%, p=0,005) y mayores tasas de diabetes mellitus (20,8% vs.
10,4%, p=0,01). Es difícil extraer conclusiones plausibles de estos hallazgos, dado que no
existen estudios similares en la literatura que avalen nuestros resultados, especialmente en
lo referido a la paridad y la edad de la menarquia. Actualmente, el análisis de la
implicación de la hiperinsulinemia, la resistencia a la insulina y algunos factores de
crecimiento constituyen un área de investigación activa en el carcinoma de endometrio
[135, 142, 143,144] y, probablemente, estos mecanismos se relacionen con el desarrollo de
tumores con un perfil de comportamiento concreto que pueda conllevar mayor riesgo de
IELV y puedan, en un futuro, explicar estos hallazgos.
En resumen, la distribución de las principales características demográficas ha sido
homogénea entre las pacientes del grupo de estudio (presencia de IELV) y el grupo control
(ausencia de IELV), no habiendo sido encontradas diferencias significativas en cuanto a las
principales variables demográficas que pueden haber condicionado el tratamiento primario
de la enfermedad: la edad al diagnóstico y la obesidad.
Capítulo 5 - Discusión
223
5.2. ANÁLISIS DE LAS CARACTERÍSTICAS HISTOLÓGICAS
DEFINITIVAS
El principal factor pronóstico del carcinoma de endometrio es el estadio tumoral en
el momento del diagnóstico. Este dato determina de manera dramática tanto la
supervivencia libre de enfermedad (SLE) como la supervivencia global (SG) de esta
entidad. Si analizamos los distintos estudios publicados vemos que la SLE cae del 90-95%
de los estadios I hasta el 40-60% en los estadios III y al 20% en los estadios IV [74, 103,
119,142]. De forma paralela, la SG se sitúa entre el 85- 95% en los estadio I, y desciende al
45-65% para los estadios III y en aproximadamente el 25% en los estadios IV [103]. En
nuestra muestra hemos objetivado esta tendencia, de manera que, en el análisis univariante
realizado, las pacientes con enfermedad extendida (estadio II-IV) han presentado, de forma
significativa, 2,36 veces más riesgo de recidiva tumoral y casi 3 veces más riesgo de
muerte que aquellas con enfermedad confinada al cuerpo uterino (estadio I). Tanto la SLR
como la SG estimadas para las pacientes con tumores confinados al cuerpo uterino (estadio
I) han sido significativamente superiores a las estimadas para las pacientes con tumores
extendidos (estadios II-IV), respectivamente, del 81% vs. 65% (p=0,001) y del 84% vs.
64% (p<0,001) (Figura 30 del Anexo I y Figura 41 del Anexo II).
La extensión de la enfermedad en el momento del diagnóstico a su vez está
determinada por varios factores: el tiempo de evolución de la neoplasia, la histología del
tumor, el grado de diferenciación tumoral o la profundidad de la infiltración miometrial.
Existe una profunda y compleja interrelación entre todos estos factores, lo que hace que
sea necesario tanto el análisis de cada uno de ellos por separado como de su interacción.
Capítulo 5 - Discusión
224
Este hecho condiciona que sea especialmente difícil establecer relaciones causa-efecto
entre los distintos factores pronósticos y la supervivencia de la enfermedad.
Si analizamos las características histológicas primarias del tumor observamos que,
por un lado, los carcinomas serosos y de células claras presentan en general un
comportamiento más agresivo que los tumores de estirpe endometrioide. Se consideran
tumores pobremente diferenciados (G3) y se asocian con mayor profundidad de invasión
miometrial, mayor riesgo de afectación ganglionar y mayores tasas de diseminación
tumoral a distancia [13] . Las tasas de SG descritas en la literatura para los tumores no
endometrioides son del 35-45%, muy por debajo del 85% que suelen presentar los tumores
de estirpe endometrioide [13, 20,103]. Este hecho se pone de manifiesto también en el
análisis de supervivencia realizado en nuestra serie de pacientes ( Figura 23 del anexo I y
Figura 34 del anexo II), de manera que la tasa de supervivencia global estimada en los
tumores tipo 2 ha sido del 64% frente al 83% de los tumores tipo 1, siendo la diferencia
estadísticamente significativa, presentando los tumores de estirpe no endometroide 3 veces
más riesgo de recidiva y 2,5 veces más riesgo de muerte en el análisis univariante
realizado.
Por otro lado, los adenocarcinomas endometrioides constituyen en realidad un
espectro de diferenciación histológica que abarca desde el adenocarcinoma bien
diferenciado (G1), considerado de buen pronóstico, hasta el carcinoma pobremente
diferenciado (G3), con un comportamiento que se aproxima más al de los carcinomas
serosos que al de los carcinomas tipo 1. En estadios iniciales, Zaino y cols. [107] reportan
una SG a los cinco años del 91,1% en tumores grado 1, del 82% en tumores grado 2 y del
64,4% en los tumores grado 3. De forma análoga, nosotros hemos objetivado una SG del
Capítulo 5 - Discusión
225
86% en tumores grado 1, del 82% en tumores grado 2 y del 71% en tumores grado 3
(Figura 35 del anexo II).
A su vez, tanto el grado como el tipo histológico se encuentran en intima relación
con invasión tumoral en el miometrio. Creasman y cols. [40] demostraron que a menor
diferenciación celular en el carcinoma de endometrio, mayor infiltración miometrial y, por
lo tanto, mayor riesgo de metástasis ganglionares y peor pronóstico. En nuestra serie la
SLR y la SG también han estado determinadas por la profundidad de la invasión
miometrial. De manera que ambas han sido menores conforme mayor ha sido la
profundidad de la invasión miometrial. Para los tumores limitados a endometrio, la SLR ha
sido del 87% y la SG del 89,5%, para los tumores con invasión miometrial superficial han
sido, respectivamente, del 81% y del 85%, y para los tumores con infiltración miometrial
profunda, ambas del 70,5% ( Figura 25 del anexo I y Figura 36 del anexo II). Datos que
concuerdan con los obtenidos por otros autores [74,85].
Estos aspectos son fundamentales en la valoración de las características
histopatológicas definitivas de las pacientes incluidas en cualquier estudio que analice el
pronóstico de la enfermedad, ya que van a condicionar estrechamente los resultados
obtenidos.
En nuestra serie de pacientes, el 80,1% de los tumores fueron de estirpe
endometrioide, el 14,1% carcinomas serosos y el 4,9% carcinomas tipo células claras. Si
recogemos los datos proporcionados por Kurman y cols. [16] en la clasificación histológica
de los tumores epiteliales de la OMS, se objetiva una distribución similar en cuanto a los
carcinomas endometrioides. Sin embargo, establece una incidencia de adenocarcinomas
Capítulo 5 - Discusión
226
serosos (7%) y células claras (2%) inferior a la reportada en nuestra serie. Creasman y cols.
[40] encuentran un 84% de carcinomas endometrioides y un 6% de seroso papilar y células
claras. Kitchener y cols. en el estudio ASTEC [38] encuentran, de nuevo, aproximadamente
un 80% de carcinomas endometrioides , un 2% de los células claras y un 5% de
carcinomas seroso papilares. Por lo tanto, presentamos una distribución de carcinomas no
endometrioides que se sitúa en aproximadamente el doble de la reportada por la mayoría
de los autores.
Así mismo, el porcentaje de tumores endometrioides moderada y pobremente
diferenciados difiere de la reportada por la mayoría [50, 78,85]. En nuestra serie el 37,9% de
los tumores endometrioides fueron grado 1, el 42,3% grado 2 y el 19,8% grado 3. En el
análisis retrospectivo de Jorge y cols. [50], basado en los datos de 25907 pacientes con
carcinomas de estirpe endometrioide procedentes de la base de datos nacional del Colegio
Americano de Cirujanos y la Sociedad Americana para el Cáncer (ACS, American Cancer
Society), encuentran un 48,1% de carcinomas G1, un 37,9 % de G2 y un 13,9% de G3. De
forma similar, Guntupalli y cols. [78], en su análisis retrospectivo de 747 pacientes reportan
un 54,2% de tumores G1, un 30,6% de tumores G2 y un 15,2% de tumores G3. Por lo
tanto, la proporción de carcinomas endometrioides pobremente diferenciados de nuestra
serie de pacientes es también superior a la reportada en la literatura.
En el año 2013, Tejerizo y cols. [85], pertenecientes a nuestro grupo de trabajo,
analizaron una cohorte de 276 pacientes con diagnóstico de carcinoma de endometrio
tratadas en nuestro centro durante el periodo comprendido entre Enero 2001 y Enero 2007.
En dicho análisis la proporción de carcinomas endometrioides fue de aproximadamente el
85%, de adenocarcinomas tipo seroso del 7% y tipo células claras del 2,5%, datos que se
Capítulo 5 - Discusión
227
aproximan más a los propuestos por la OMS. Así mismo, tanto el porcentaje de carcinomas
endometrioides pobremente diferenciados como la proporción de tumores con infiltración
miometrial profunda, fueron menores a los objetivados en nuestra serie (respectivamente,
38% vs. 15,8% y 31,1% vs. 42,5%). A diferencia del presente trabajo, en aquel análisis, no
fueron excluidos los carcinomas con IELV desconocido.
Por tanto, observamos que la muestra de pacientes seleccionada en este estudio
presenta algunas características histológicas “a priori” de peor pronóstico. Probablemente
esto sea debido a los estrictos criterios establecidos para la selección de las pacientes del
presente estudio. A diferencia del estudio realizado anteriormente por Tejerizo y cols., en
nuestro análisis ha sido establecido como criterio imprescindible el conocimiento exacto
del estado del espacio linfovascular. Este motivo ha generado la exclusión de 203
pacientes (35,7% del total de los carcinomas epiteliales de endometrio diagnosticados y
tratados durante el periodo de inclusión) pudiendo haber condicionado un aumento relativo
de tumores con estirpes no endometrioides, pobremente diferenciados y con mayor
proporción de infiltración miometrial profunda que los reportados por la mayoría de los
autores y que los obtenidos realmente en nuestra serie global de pacientes diagnosticadas
de carcinoma epitelial de endometrio.
Encontramos otros datos en las características tumorales de nuestras pacientes que
apoyan este hecho, como puede ser el valor medio de los niveles séricos de Ca 125
prequirúrgico o el tamaño tumoral medio obtenido. Los niveles elevados de Ca 125 al
diagnóstico, aunque no parecen ser un buen método de cribado, sí parecen reflejar una
mayor agresividad del tumor, estando relacionados con la IELV, infiltración miometrial
profunda y mayor diseminación de la enfermedad (extrauterina y afectación ganglionar
Capítulo 5 - Discusión
228
pélvica y paraaórtica) [143,144]. En nuestra serie, el valor medio de los valores séricos
prequirúrgicos del Ca 125 se ha situado en 51,1 U/ml, por encima del umbral patológico
(35 UI/ml) reflejando el posible perfil más agresivo de tumores incluidos en el estudio.
Así mismo, el tamaño tumoral medio objetivado en la serie de pacientes ha sido de
34,4 mm, estando en el 60% de tumores por encima de 20 mm. A pesar de que el papel del
tamaño tumoral como factor pronóstico independiente es controvertido, tamaños tumorales
elevados (principalmente mayores de 20 mm) se asocian de manera significativa e
independiente con la mayor probabilidad de afectación ganglionar y diseminación tumoral
[41, 48, 70,104]
Los resultados del análisis de la presencia de células tumorales en el lavado
peritoneal de nuestra serie, son más controvertidos. Es conocido que los tumores
pobremente diferenciados, la invasión miometrial profunda y la afectación extrauterina se
han asociado con mayor proporción positividad en el lavado peritoneal. En una revisión
bibliográfica realizada por Milosevic y cols. [145] el 8,3% de los tumores con grado 1, el
12,1% de los tumores grado 2 y el 15,9% de los tumores grado 3 presentaron resultado
positivo en el lavado peritoneal. Así mismo, los tumores con mayor invasión miometrial
presentaron mayor probabilidad de células tumorales en el líquido ascítico, con un 7,6% de
casos positivos en los tumores con infiltración superficial frente a un 17,2% en los tumores
con infiltración profunda. Debido a esta asociación, el valor del lavado peritoneal positivo
como factor pronóstico independiente es discutido, de manera que se eliminó como criterio
modificador de estadio en la clasificación FIGO 2009. En nuestra serie se realizó lavado
peritoneal en el 91,7% de los procedimientos, siendo no valorable en el 11,7% y positivo
en el 7,7% de los casos. Teniendo en cuenta el perfil de pacientes que estamos
Capítulo 5 - Discusión
229
presentando, y en base a los datos reportadas por Milosevic, consideramos que la
proporción de resultados positivos es más baja de lo que cabria esperar. Esto podría ser
debido bien a que la cantidad y/o calidad de la muestra recogida por parte de nuestros
cirujanos no ha sido adecuada o bien por las dificultades inherentes al estudio citológico
posterior, y , por lo tanto, no consideramos reflejan de forma fehaciente el tipo de tumores
incluidos en el análisis.
Por todo lo comentado, podemos concluir que la serie de pacientes estudiada
presenta tumores de perfil inicialmente más agresivo de lo esperado si lo comparamos con
el resto de series publicadas. Este hecho establece un aparente hándicap de la muestra para
el análisis de la supervivencia ya que se le presupone un peor pronóstico “a priori”. Sin
embargo, favorece el análisis de la influencia de la afectación del espacio linfovascular ya
que es una muestra con mayor prevalencia de IELV y proporcionalmente un mayor
número de eventos adversos (recidivas tumorales y muertes). En cualquier caso, y para
intentar delimitar este posible sesgo de selección, se realizaron ajustes estadísticos del
modelo de regresión que posteriormente comentaremos.
Capítulo 5 - Discusión
230
5.3. ANÁLISIS DEL TRATAMIENTO
En 1988 la FIGO establece que la estadificación del carcinoma de endometrio debe
ser quirúrgica. En el año 2009, aunque modifica alguna de las categorías por estadios,
mantiene esta indicación, de manera que considera cirugía de estadificación completa
aquella que incluye histerectomía total extrafascial con doble anexectomía,
linfadenectomía pélvica y linfadenectomía paraaórtica [2]. De esta manera, la realización
de histerectomía total y doble anexectomía se constituyen como el tratamiento primario de
elección en el carcinoma de endometrio.
Sin embargo, la realización de forma sistemática de linfadenectomía pélvica y/o
paraaórtica a todas las pacientes es controvertida. Por un lado, la realización de la
linfadenectomía ofrece un mejor conocimiento del estado de la enfermedad y nos permite
definir de forma más precisa el pronóstico. En consecuencia, permite establecer la terapia
adyuvante más adecuada [2, 5, 13, 23,106]. Por otro lado, la tasa de afectación ganglionar en
pacientes con estadios iniciales sin otros factores de riesgo es baja, menor del 5% [70]. Por
este motivo algunos autores consideran que la morbilidad asociada a la técnica supera a los
beneficios en este grupo de pacientes, recomendando la realización de linfadenectomía
selectiva sólo en pacientes que cumplan criterios de riesgo [2, 23, 70, 106,130].
La extensión de la linfadenectomía al territorio paraaórtico también es un aspecto
debatido. Cuando existe afectación ganglionar pélvica la probabilidad de afectación
paraaórtica es alta [47-48,104]. En nuestra serie, el 35,3% de las pacientes con ganglios
pélvicos positivos presentaron afectación paraaórtica, dato que se aproxima al reportado
por otros autores [46,48]. Sin embargo, en ausencia de afectación pélvica, la probabilidad de
Capítulo 5 - Discusión
231
afectación paraaórtica es baja, en nuestra serie ha sido del 6%, situándose en la literatura
entre el 0 y el 8%. De acuerdo con esto, muchos investigadores sugieren evitar la
linfadenectomía paraaórtica en pacientes sin metástasis pélvicas [46-48, 70, 106, 130,132].
En la Unidad de Ginecología Oncológica del Hospital 12 de Octubre, tal y como
fue comentado en el apartado de material y métodos, se aboga por la realización de
linfadenectomía pélvica y paraaórtica de forma selectiva en pacientes con criterios de
riesgo intermedio-alto de recidiva o con ganglios aumentados de tamaño en la exploración
quirúrgica. Los criterios de riesgo que nosotros empleamos para establecer la indicación de
la linfadenectomía son: tumores endometrioides con infiltración miometrial profunda y/o
pobremente diferenciados y/o con afectación cervical, y carcinomas serosos o carcinomas
células claras. Estos criterios están en consonancia con la mayoría de las guías adoptadas
por los distintos grupos de trabajo [23, 70,128.130]. No obstante, esta forma de proceder se
basa en la información que obtenemos del estudio preoperatorio (histología del tumor y
grado de diferenciación tumoral de la biopsia prequirúrgica, la infiltración miometrial de
las pruebas de imagen), y del estudio intraoperatorio (infiltración miometrial en pieza
tallada). Con estos datos se intenta determinar la probabilidad de afectación ganglionar
para seleccionar qué pacientes serían subsidiarias de linfadenectomía. Pero la fiabilidad de
esta información no es total, incurriendo en ocasiones en errores de infraestimación que
llevan a la realización de cirugías de estadificación consideradas incompletas, lo que a su
vez nos obliga a decidir entre la reevaluación quirúrgica o la posible administración de
tratamientos adyuvantes que, tal vez, no sean necesarios.
Para el análisis de nuestros resultados se definió cirugía de estadificación
incompleta como aquella en la que no se había realizado al menos linfadenectomía pélvica
Capítulo 5 - Discusión
232
y en el estudio postquirúrgico el estadio tumoral resultó mayor o igual a IAG3 (según
clasificación FIGO 2009); y cirugía de estadificación parcial aquella en la que se había
realizado linfadenectomía pélvica sin linfadenectomía paraaórtica concomitante,
independientemente del estadio postquirúrgico.
En el análisis de los casos con cirugía de estadificación incompleta, se objetivó que
en el 47,1%, el motivo fue una infraestimación del grado histológico prequirúrgico y en el
20,5% una infraestimación de la profundidad de invasión miometrial en el estudio
intraoperatorio de la histerectomía.
Como se presenta en la Tabla 37 el acuerdo global entre el grado histológico
prequirúrgico y postquirúrgico obtenido en nuestra serie fue del 60%. El 31,6% de los
tumores aumentaron el grado histológico en el estudio definitivo, de manera que el 20%
pasaron de un grado 1 a un grado 2, el 7,2% de un grado 1 a un grado 3 y el 4,2% de un
grado 2 a un grado 3. Estos datos están en consonancia con los reportados por otros autores
[28,146]. En el estudio retrospectivo de Frumovist y cols. [146] el 32% de las pacientes
presentaron una discrepancia entre la biopsia preoperatoria y la histología definitiva.
Aproximadamente el 26% de los tumores aumentaron el grado histológico definitivo, de
manera que el 18,4% pasaron de un grado 1 a un grado 2 o 3 y el 7,2% de un grado 2 a un
grado 3. Así mismo, Di Cello [28] objetiva que las discordancias entre el diagnóstico
histológico inicial y final son mayores para los tumores tipo 2 y aquellos con grado
histológico 3.
Algunos autores proponer la realización de legrado fraccionado [27-29] para mejorar
las tasas de concordancia entre el estudio prequirúrgico y el diagnóstico histológico
Capítulo 5 - Discusión
233
definitivo, argumentando que la cantidad de material obtenido mediante esta técnica es
superior a la obtenida mediante histeroscopia o mediante biopsia por aspiración. Sin
embargo en aproximadamente el 60% de los casos en los que se realiza legrado
fraccionado solo se llega a explorar el 50% de la superficie endometrial [27].
Para nosotros, la histeroscopia diagnostica ofrece claras ventajas sobre el legrado
fraccionado. Teniendo en cuenta el entrenamiento de los miembros de la unidad en la
realización de esta técnica, la histeroscopia se constituye como un procedimiento seguro y
generalmente bien tolerado, que no requiere de ingreso hospitalario ni administración de
anestesia y que, además de la toma de biopsia endometrial, permite la evaluación
exhaustiva del endocérvix pudiendo tomar también biopsia en los casos en se sospeche
afectación a este nivel. En consecuencia, consideramos que ésta debe ser la técnica de
primera elección para el diagnóstico histológico del carcinoma de endometrio.
No obstante, la introducción y generalización del uso de Kits basados en el análisis
de expresión génica de biomarcadores en muestras tomadas de biopsias con cánulas de
aspiración, recientemente ensayados, podría ofertar alguna ventaja sobre el uso de
histeroscopia diagnóstica aislada o en combinación con estos [31].
Respecto a la valoración de la profundidad de invasión miometrial, el estudio
intraoperatorio, aunque es el método recomendado en la Clínica Mayo por Mariani (“Mayo
algorithm”), presenta una eficacia controvertida, con grados de concordancia con el estudio
definitivo que varían desde el 58% al 95% [46,147]. Con el objetivo de minimizar los
errores diagnósticos debidos a una infraestimación prequirúrgica, en el estudio
preoperatorio de nuestras pacientes se realiza como técnica de imagen una RMN
Capítulo 5 - Discusión
234
abdominopélvica. La capacidad diagnóstica de la RMN para la estadificación del
carcinoma de endometrio se sitúa entre el 83 y el 92% [148,149].
Además, desde Noviembre de 2008, ésta se complementa con realización de una
ecografía ginecológica sistemática, que incluye una estimación de la infiltración
miometrial mediante ecografía 3D. La capacidad descrita en la literatura de la ecografía
ginecológica tridimensional para el diagnóstico de la profundidad la infiltración tumoral en
el miometrio se sitúa entre el 69 y el 93% [46, 148, 149,150].
En el año 2012, con motivo de la realización de su tesis doctoral, López G. [148]
analizó y comparó la eficacia de la RMN y la ecografía 3D sistemática prequirúrgica en
una cohorte de 89 pacientes diagnosticadas de carcinoma de endometrio en nuestro centro.
En dicho estudio no fueron encontradas diferencias significativas en la eficacia de ambas
pruebas de imagen para el diagnóstico de la profundidad de la invasión miometrial. De
manera que, para la RMN y la ecografía ginecológica obtuvo, respectivamente, una
sensibilidad del 81% vs. 77,8%, una especificidad del 89,3% vs. 93,5%, un VPP del 73,9%
vs. 84%, un VPN del 92,6% vs. 90,6% y una eficacia global del 87% vs. 88,8%. Como
conclusión se estableció que, en los casos con diagnóstico ecográfico de ausencia de
infiltración o infiltración miometrial superficial, la realización exclusiva de ecografía
ginecológica sería suficiente como estudio de extensión prequirúrgico. Por el contrario, los
casos con sospecha de infiltración miometrial profunda deberían ser complementados con
la realización de RMN para descartar extensión local de la enfermedad.
Recientemente Rodríguez- Trujillo y cols. [149] han presentado los resultados de un
estudio retrospectivo en 98 pacientes comparando la eficacia de la RMN con gradiente de
Capítulo 5 - Discusión
235
difusión (DW-MRI, Diffusion Weighted – Magnetic Resonance Imaging) con la ecografía
ginecológica 3D y con la combinación de ambas como predictivos de la invasión
miometrial. La sensibilidad y especificidad fueron, respectivamente, del 77% y 83% para
la ecografía ginecológica 3D, del 69% y 86% para la DW-MRI y del 87% y 93% para la
combinación de ambas. Por lo tanto, el protocolo establecido en nuestra unidad a partir del
año 2008 parece presentar el perfil de eficacia más óptimo en la detección de la invasión
miometrial prequirúrgica.
Sin embargo, pese a los esfuerzos para evitar errores de infraestimación, en el
10,4% de las pacientes la cirugía de estadificación fue incompleta. En estos casos se debe
plantear siempre la realización de una cirugía de re-estadificación o la administración de
tratamiento adyuvante.
Clásicamente la cirugía de re-estadificación se ha considerado de elección [23,151].
En primer lugar, ofrece el conocimiento exacto de la extensión de la enfermedad y la
afectación ganglionar, permitiendo adecuar el tratamiento adyuvante y minimizando en los
efectos secundarios derivados de tratamientos innecesarios. En segundo lugar, el estudio
SEPAL [128] puso de manifiesto el posible valor terapéutico de la linfadenectomía en
pacientes de moderado-alto riesgo, independientemente de la afectación ganglionar. Sin
embargo, actualmente, gracias a la introducción de los nuevos esquemas de quimioterapia
adyuvantes, el valor de la cirugía de re-estadificación como paso previo en la toma de
decisiones para el tratamiento adyuvante es más controvertido 151].
En el estudio de Hodberg y cols. [67] sobre el empleo de la radioterapia con/sin
quimioterapia secuencial para el tratamiento adyuvante de pacientes con carcinomas alto
Capítulo 5 - Discusión
236
riesgo en estadio I-III, el empleo de quimioterapia presentó una eficacia similar en las
pacientes que se había realizado linfadenectomía y en las que no. Aunque no se comparó el
efecto de la quimioterapia según la afectación ganglionar, se podría intuir que es
independiente de la presencia de metástasis ganglionares en pacientes de alto riesgo. El
ensayo clínico de la Organización Europea para el Estudio y Tratamiento del Cáncer
(EORTC, European Organization for Research and Treatment of Cancer) 55102 [152] del
que todavía no tenemos datos, pretende contestar esta pregunta, comparando la
supervivencia en pacientes de moderado-alto riesgo sin afectación ganglionar (carcinomas
endometrioides estadio IAG3-II y carcinomas no endometrioides), randomizadas a recibir
quimioterapia vs. observación. Los resultados de este estudio podrían inclinar la balanza a
favor de la no realización de re-estadificación quirúrgica si demuestra que la quimioterapia
adyuvante es eficaz en este grupo de pacientes y, en consecuencia, el conocimiento del
estado ganglionar no modifica la indicación de tratamiento adyuvante.
En nuestra serie, cada uno de los casos considerados como cirugía de estdificación
quirúrgica insuficiente fueron evaluados individualmente en el Comité de Tumores
Ginecológicos de nuestro hospital, optando en todos ellos por evitar la cirugía de re-
estadificación y administrar tratamiento adyuvante. En nuestro hospital, el Servicio de
Radioterapia es de referencia para todo el sur de la Comunidad de Madrid siendo uno de
los servicios punteros de España, por ello la radioterapia adyuvante se ha convertido en
una pieza clave del tratamiento de nuestras pacientes. Este hecho justifica, en parte, que a
la hora de decidir el tratamiento en pacientes con cirugía de estadificacion parcial o
incompleta, optemos por esta vía antes que por la reestadificación, reduciendo así la espera
para el tratamiento adyuvante y los posibles efectos secundarios derivados de
reintervención por un lado, y de la propia linfadenectomía por el otro. Así mismo, dada la
Capítulo 5 - Discusión
237
amplia experiencia de este servicio, algunos de los casos que hubieran sido subsidiarias de
quimioterapia adyuvante, se optó por radioterapia holoabdominal con finalidad curativa.
Acorde con ello, en el análisis del tratamiento adyuvante del global de la muestra,
mostrado en la Tabla 47, se objetiva que éste fue administrado en el 62,7% de las
pacientes, indicando radioterapia en el 43,8%, quimioterapia en el 2,4% y quimioterapia
combinada con radioterapia en el 15,6%. Estas cifras se aproximan a las reportadas en la
serie retrospectiva de Bendifallah y cols. [84] con un total de 496 pacientes con carcinomas
epiteliales de endometrio en las que, tras tratamiento quirúrgico primario (incluyendo
cirugías parciales), administran radioterapia al 52,4% y quimioterapia al 16%. Sin
embargo, son mayores a las reportadas por otros autores con un perfil similar de pacientes
en las que se realiza cirugía de estadificacion completa. Hanh reporta un 26,9% de
pacientes tratadas con radioterapia, un 19,6% tratada con quimioterapia y un 8,4% con
quimioterapia combinada con radioterapia, tras tratamiento quirúrgico primario [52].
Otro aspecto controvertido en el tratamiento del carcinoma de endometrio, es la
definición de linfadenectomía adecuada. El número de ganglios extirpados se ha
correlacionado tanto con la probabilidad de encontrar metástasis ganglionares como con
mayores tasas de supervivencia global y libre de enfermedad en pacientes de alto riesgo en
estudios retrospectivos [33, 34,124]. Por ello, algunos autores proponen emplear este índice
como marcador indirecto de una correcta linfadenectomía. Basándose en un modelo de
regresión logística, Chan y cols. [33] objetivan que la mayor probabilidad de encontrar al
menos un ganglio positivo se obtiene cuando se extirpan entre 21 y 25 ganglios linfáticos
(no distingue pélvicos de paraaórticos). Hun Kim y cols. [124] objetivan que la tasa de
ganglios positivos es mayor cuando es extirpan más de 20 ganglios pélvicos y más de 10
Capítulo 5 - Discusión
238
paraaórticos. Otros estudios de pequeño tamaño sugieren la extirpación de 15 ganglios (10
pélvicos y 5 paraaórticos) como el número óptimo para una correcta linfadenectomía [35]
El número medio de ganglios pélvicos extirpados por paciente reportado en la
literatura varía de 9 a 34 entre 2 y 23 para los ganglios paraaórticos y entre 9 y 22 para el
número total [33,45, 78, 81,128]. Gutupalli [78] muestra un número medio de ganglios
extirpado de 15 en la linfadenectomía pélvica y de 5 en la paraaórtica. En su análisis de
11443 pacientes con cirugía de estadificación completa, Chan [33] obtiene un número
medio de ganglios extirpados del 9, con un rango de 1-90. En el estudio SEPAL [128] el
número medio de ganglios pélvicos extirpado fue de 34 (rango 21-42) y de ganglios
paraaórticos de 23 (rango 16-30).
En nuestra serie, el número medio de ganglios extirpado por linfadenectomía
realizada ha sido 12,1, de 9,8 por linfadenectomía pélvica y de 7,9 para la linfadenectomía
paraaórtica. Si analizamos el subgrupo de pacientes en el que se ha realizado cirugía de
estadificación quirúrgica completa, con linfadenectomía pélvica y paraaórtica
concomitante, el número medio de ganglios extirpado por procedimiento ha sido 19,4.
Estos datos coinciden con los obtenidos por algunos autores [45], sin embargo
consideramos que se encuentran en el límite inferior de lo reportado en la literatura. No
obstante, el porcentaje de metástasis ganglionares encontrado es similar al reportado por
otros autores [42,81,104,128, 153] En nuestra serie el 16,9% de las pacientes con
linfadenectomía pélvica y el 23,9% de las pacientes con linfadenectomía paraaórtica
presentaban metástasis ganglionares. Si analizamos el trabajo prospectivo publicado por
Mariani y cols. en el año 2008 [153], el 22% de las pacientes con cirugía de estadificación
quirúrgica completa realizada presentaron metástasis ganglionares, el 18,8% de las
Capítulo 5 - Discusión
239
linfadenectomías pélvicas resultaron positivas y el 13,8% de las linfadenectomías
paraaórticas. Teniendo en cuenta la premisa anterior de que el número de ganglios
extirpados se correlaciona con la probabilidad de encontrar metástasis, consideramos que
el número ganglios medio extraídos según los resultados de nuestro estudio no se
corresponde con la exhaustividad con la que se realiza la limpieza ganglionar de los
territorios pélvicos-paraaórticos. Por ello creemos que, tal vez, en el estudio
anatomopatológico se haya dado más importancia a la relación negatividad/positividad de
los nódulos que al contaje de los mismos.
El último aspecto a considerar en el tratamiento quirúrgico del carcinoma de
endometrio es la vía de abordaje empleada para la cirugía de estadificación. Actualmente
la laparoscopia se considera la vía de abordaje de elección en la cirugía de estadificación
del carcinoma de endometrio [2, 5, 13,23]. Ha demostrado ser una técnica segura y eficaz,
con una menor tasa de complicaciones a corto plazo y con tasas de supervivencia global y
libre de enfermedad superponibles a la vía laparotómica [2, 13,23].
En el año 1999, esta vía fue incorporada a los protocolos de estadificación del
carcinoma de endometrio de la Unidad de Ginecología Oncológica del Hospital 12 de
Octubre. Desde entonces, ha ido ganando cada vez más fuerza respecto a la vía
laparotómica. Prueba de ello es que, como se expone en la Figura 11, mientras que la vía
laparoscópica se empleo en el 56% de los procedimientos realizados entre el año 2001 y
2002, en los últimos años ha sido empleada como abordaje inicial en el 94% de las
intervenciones, siendo la vía de abordaje inicial en el 78,9% de manera global en nuestra
muestra. Actualmente, son pocas las contraindicaciones establecidas en nuestra unidad
para esta vía de abordaje, quedando prácticamente limitada la vía laparotómica de entrada
Capítulo 5 - Discusión
240
a aquellas pacientes con enfermedad extendida, con úteros muy aumentados de tamaño que
impidan su extracción vía vaginal sin morcelación o enfermedad concomitante que
contraindique la realización de neumoperitoneo.
Las principales causas de reconversión a laparotomía descritas en la literatura son
mala visualización (imposibilidad de mantener posición de Trendelemburg), enfermedad
diseminada, obesidad o edad avanzada de la paciente. Las tasas descritas en la literatura de
reconversión varían entre el 0 y el 28% [154]. En el estudio LAP-2, [13,56] la tasa de
reconversión a laparotomía fue del 21,6%. Palomba y cols. [154] reportan una tasa de
reconversión a laparotomía del 13,9%. En nuestra serie, en porcentaje de reconversión a
laparotomía ha sido del 4,4%, estableciéndose entre los más bajos reportados en la
literatura. Consideramos que el entrenamiento en esta técnica tanto desde el punto de vista
anestésico como desde el punto de vista quirúrgico, así como la realización del
procedimiento por parte de cirujanos especializados en el campo de la oncología
ginecológica, ha contribuido a tener una tasa de reconversión más baja de lo publicado por
otros autores.
En resumen, el tratamiento primario realizado, en términos de indicación y
extensión de la cirugía se aproxima al reportado por la mayoría de los autores y es acorde
con lo indicado, hasta la fecha de inicio de este estudio, por las principales guías
científicas. No obstante, debido a las limitaciones propias de la realización de cirugía de
estadificación selectiva, y teniendo en cuenta la experiencia tanto del servicio de
radioterapia como los protocolos de quimioterapia emergentes puestos en marcha en
nuestro hospital, el tratamiento adyuvante, tanto en los casos de cirugía de estadificación
parcial o incompleta, como en las pacientes de moderado-alto riesgo, pueden haber sido
Capítulo 5 - Discusión
241
más exhaustivos que los presentados por otros grupos de estudio. De manera que, como se
comentará más adelante, probablemente la intensificación del tratamiento adyuvante,
centrado principalmente en el empleo de radioterapia, ha podido condicionar los resultados
obtenidos en la evolución de las pacientes.
5.4. ANÁLISIS DE LA SUPERVIVENCIA LIBRE DE RECIDIVA Y
SUPERVIVENCIA GLOBAL
Se define recidiva tumoral a la reaparición del tumor tras un periodo libre de
enfermedad que, según los autores, se establece entre uno y seis meses una vez finalizado
el tratamiento primario. El porcentaje de recidiva nos indica el porcentaje de pacientes que
presentan una recaída de la enfermedad en un periodo concreto de tiempo respecto al total
de los sujetos que estaban expuestos al inicio de ese periodo, dando una información
estática. Sin embargo, la supervivencia libre de enfermedad nos informa tanto de la
probabilidad de ocurrencia del evento, en este caso recidiva, como de la evolución de la
tasa de incidencia de ese evento a lo largo del tiempo, siendo un parámetro más útil en la
determinación del pronóstico de la enfermedad y en la valoración de la eficacia del
tratamiento [155]. No obstante, son pocos los autores que muestran sus resultados en
términos de supervivencia libre de enfermedad, centrándose en el porcentaje de recidiva.
Ambos parámetros van a estar condicionados, como ya se ha comentado, por las
características tumorales y la extensión de la enfermedad al diagnóstico. Tras una mediana
de seguimiento de 37,6 meses, la tasa de recidiva objetivada en nuestra serie fue del 23,9%
con una supervivencia libre de recidiva estimada a los cinco años del 65%. Ambos
parámetros, aunque se encuentran dentro de los márgenes descritos en la literatura [43] ,
Capítulo 5 - Discusión
242
difieren de los reportados por la mayoría de los autores, ya que la tasa de recidiva
reportada en la literatura se sitúa en torno al 11-16% y las tasas de supervivencia libre de
enfermedad a los cinco años se elevan hasta el 80% [34,73,85,142,156].
Gaducci y cols. [73] reportan un porcentaje de recidivas del 16,1% en su serie de
511 pacientes con carcinomas epiteliales. A diferencia de nosotros, incluyen una
proporción de tumores con grado histológico 3 casi tres veces menor (13,6% vs 35,8%) y
la mitad de tumores en estadio avanzado (19,2% vs 11%). Hunh y cols. [34], por el
contrario, obtienen una tasa de recidiva del 36 % tras un seguimiento medio de 25 meses,
cuando analizan exclusivamente carcinomas pobremente diferenciados.
En la serie retrospectiva analizada por nuestro grupo de estudio en 2013 [85], ya
comentada, tras un seguimiento medio superponible al nuestro (45 meses), la tasa de
recidiva obtenida fue del 14,5% , con una supervivencia libre de enfermedad estimada a
los cinco años del 82,3%, cifras que se aproximaban más a las reportadas en la literatura.
Por todo ello, y como ya se podía intuir por los resultados del análisis de las
características tumorales de la muestra, se confirma que el perfil de pacientes incluidas en
este estudio ha condicionado una tasa de recidiva superior a la esperada y a la reportada
por nosotros mismos en el año 2013.
Por el contrario, en el análisis de la supervivencia global en nuestra serie, no se
observan grandes diferencias con lo publicado por otros autores, pareciendo no estar
influenciada por la elevada tasa de recidiva objetivada. La supervivencia global estimada a
los cinco años de nuestra población, tras una mediana de seguimiento de 47,5 meses, fue
Capítulo 5 - Discusión
243
del 81,8%. Estos datos son superponibles a los obtenidos en el análisis realizado en nuestro
servicio por Tejerizo y cols. [85], donde la supervivencia global estimada a los cinco años
de seguimiento fue del 81%. Ambos resultados concuerdan con el informe de la FIGO
publicado por Creasman y cols. [103] con un total de 8110 pacientes, reportando una
supervivencia global a los cinco años 80%.
Estos hallazgos, aunque a primera vista contradictorios, podrían explicarse al
analizar la evolución de las pacientes que han presentado una recidiva en nuestra serie.
Tras un seguimiento medio desde la recidiva de 26,6 meses, hemos objetivado que el
52,9% de las pacientes habían fallecido a causa de la enfermedad, el 20,6% vivían con
progresión de la enfermedad y el 26,5 % habían superado la recidiva. Tras un seguimiento
medio menor, de 12,2 meses, Morice y cols. [157] reportan una tasa de mortalidad mayor,
del 70,4% con un 22,2% de persistencia de la enfermedad. Reddoch y cols. [158], también
reportan una mortalidad mayor, del 76,9% con un 15,4% de persistencia. De todo ello
podríamos intuir que el pronóstico de las pacientes con recidiva tumoral en nuestro centro
presenta un perfil más favorable que el reportado por otros autores en la literatura,
condicionando de esta manera una compensación en las tasas de supervivencia global
estimada a los cinco años.
Este perfil de comportamiento podría estar determinado por el tratamiento
administrado a las pacientes con recidiva tumoral en nuestro centro. Del total de recaídas
registradas en nuestra serie, la mayoría (85,3%) recibieron alguna modalidad de
tratamiento con intención curativa, siendo una minoría (14,7%) las pacientes en las que se
administraron exclusivamente cuidados paliativos.
Capítulo 5 - Discusión
244
Como ya se ha comentado, la elección del tratamiento se hace siempre de manera
individualizada en nuestro Comité de Tumores Ginecológicos. No obstante, en líneas
generales, la cirugía se reserva para aquellos casos en los que la citorreducción completa es
posible, centrándose fundamentalmente el tratamiento en la administración de radioterapia
y/o tratamientos sistémicos (quimioterapia y/o hormonoterapia). El empleo de la
radioterapia va a estar condicionado fundamentalmente por el lugar de la recidiva, el
tamaño de la misma y el antecedente de irradiación previa. En el estudio PORTEC-1, la
supervivencia global a los cinco años de las pacientes con una recidiva vaginal tratadas con
radioterapia fue mayor en caso de no irradiación previa (65% vs 43%) [127]. Así mismo,
tumores mayores de 2 cm presentan menor respuesta a la radioterapia que tumores
menores, con tasas de supervivencia global tras recidiva descritas a los cinco años del 54%
vs 80%. De manera que la radioterapia se constituye como la técnica de elección en
recidivas locales o vaginales, de pequeño tamaño y sin antecedente de radioterapia previa
[159]
Por otra parte, la elección del tratamiento sistémico viene determinada por la estirpe
tumoral, el estado de los receptores hormonales y el tratamiento sistémico previo. En
general, pacientes con tumores de bajo grado, receptores hormonales positivos, y un
intervalo largo libre de enfermedad, responden bien a la hormonoterapia. Mientras que
pacientes con tumores de alto grado, con receptores hormonales negativos un corto
intervalo libre de enfermedad, se benefician más de la quimioterapia [159]. En conclusión,
la quimioterapia se constituye como el tratamiento de elección de la recidiva a distancia y
en aquellos casos de recidiva local o vaginal en tumores agresivos, de gran tamaño o con
antecedente de radioterapia previa.
Capítulo 5 - Discusión
245
Acorde con esta premisa, en nuestra serie, el tratamiento fundamental de la recidiva
ha sido la quimioterapia, ya sea en modalidad única (33,3%) como en combinación con
otras modalidades de tratamiento (22,5%). El Servicio de Oncología de nuestro hospital se
caracteriza por la participación en numerosos ensayos clínicos para el tratamiento del
carcinoma de endometrio permitiendo disponer de una mayor variedad de esquemas y
modalidades de tratamientos sistémicos que creemos ha podido influir en la evolución
favorable de nuestras pacientes con recidiva tumoral. Este hecho podría explicar las
elevada supervivencia global de la población estudiada, similar a las publicadas en la
literatura, a pesar de mostrar una supervivencia libre de enfermedad inferior a las
presentadas por otros autores.
5.5. ANÁLISIS DE LA LOCALIZACIÓN Y DISTRIBUCIÓN
TEMPORAL DE LA RECIDIVA
Uno de los principales limitaciones a la hora de analizar las características de las
recidivas en el carcinoma de endometrio es que no existe un consenso uniforme en la
forma categorizar esta variable, de manera que hay autores que no hacen distinción entre
diversas localizaciones anatómicas mientras que otros, como Mariani, intentan establecer
una categorización anatómica. En el presente estudio esta variable ha sido categorizada
según la localización anatómica de la recidiva, estableciendo cinco posibles categorías:
vaginal, pélvica, peritoneal, paraaórtica y a distancia (incluyendo metástasis hepáticas). De
esta manera, tal y como se muestra en la Tabla 79, la distribución de las recidivas
diagnosticadas fue del 16%, 9,3%, 22,7%, 10,8% y del 24% respectivamente. En su
estudio del año 2003, Mariani y cols. [160] describen una distribución similar a la reportada
Capítulo 5 - Discusión
246
en nuestra serie, con una proporción de recidivas vaginales aisladas del 18%, linfáticas
aislada del 16%, peritoneales aisladas del 18%, hematógenas aisladas del 21%.
No obstante, en los análisis comparativos de nuestro estudio, se ha decidido
simplificar esta clasificación agrupando las recidivas en locales y a distancia. Se ha
definido como recidiva local a aquella que afecta a vagina y/o está confinada a pelvis, y
recidiva a distancia al resto (independientemente de que exista afectación concomitante
vaginal y/o pélvica). Esta es la clasificación acuñada por la mayoría de los autores,
especialmente cuando se analiza la influencia de la IELV en el patrón de recidiva [34, 73,
121,156].
En base a esta clasificación, del 23,9% de recidivas encontradas en nuestra
población, el 6,1% correspondieron con recidivas locales y el 17,8% con recidivas a
distancia. Es decir, el 25% de las recidivas tuvieron lugar a nivel de cúpula vaginal y/o
pelvis y el 75% a distancia.
La distribución de las recidivas reportada en la literatura varía de unos autores a
otros. Mientras que algunos reportan mayor proporción de recidivas a distancia [56, 74,
121,161], otros consideran que las recidivas del carcinoma de endometrio acontecen
principalmente a nivel pélvico y de cúpula vaginal [74, 94,123]. La localización de la
recidiva va a estar condicionada por el estadio al diagnóstico y el tipo de tratamiento
adyuvante administrado. El empelo de RTE y/o BT en pacientes con estadio inicial y
factores de riesgo ha demostrado ser eficaz en la disminución de las recidiva local [13,
38,58-63] pero generando un aumento relativo de las recidivas a distancia. Por ello, es de
esperar que estudios que incluyan alto porcentaje de pacientes con enfermedad inicial
Capítulo 5 - Discusión
247
tratadas con radioterapia presenten tasas de recidiva local menores que las de recidiva a
distancia.
En la serie retrospectiva con un total de 274 pacientes analizada por Gaducci y cols.
[121], el 41,7% de las pacientes recibió alguna modalidad de tratamiento con radioterapia,
objetivándose una distribución de las recidivas del 15,7% a nivel local y el 84,5 % a
distancia. Zahn [82] reporta una distribución del 39% de recidivas locales y un 61 % de
recidiva a distancia en su serie analizada de carcinomas confinados a útero, el 36% de ellos
tratados con radioterapia. Por el contrario, Fujimoto [74] objetiva un 54.5% de recidivas a
nivel local y un 45,5% a distancia en su serie de 355 pacientes con enfermedad local y
localmente avanzada tratada con cirugía de estadificacion completa y quimioterapia.
En la serie de pacientes analizada en nuestro estudio, el 43,8% recibió alguna
modalidad de tratamiento con radioterapia y el 15,6% quimioterapia secuencial seguida de
radioterapia. Este hecho probablemente ha influido de manera determinante en el patrón de
recidiva de nuestras pacientes, de manera que hemos objetivado un mayor control de la
enfermedad a nivel local con un aumento relativo de las recidivas a distancia.
Además de la localización de las recidivas, el conocimiento de su distribución largo
del tiempo es un parámetro fundamental para el planteamiento de un correcto seguimiento
de las pacientes tras el tratamiento primario. En nuestra serie, el 26,7% de las recidivas
tuvieron lugar en el primer año de seguimiento, el 78,7% en los tres primeros años y el
93,3% en los primeros cinco años. Sartori [156] también describe una distribución similar,
de manera que diagnostica el 78% de las recidivas en los tres primeros años. En el estudio
de Kumar [162], con una media de seguimiento 52,9 meses 77,8% de las recidivas también
Capítulo 5 - Discusión
248
se presentaron en los tres primeros años del diagnóstico. Por lo tanto, a nivel global
podríamos establecer que aproximadamente el 80% de las recidivas del carcinoma de
endometrio se van a presentar a lo largo de los tres primeros años tras el tratamiento.
Cuando analizamos la distribución temporal de la recidiva según su localización
(local vs. distancia), objetivamos como las recidivas a distancia tienden a presentarse más
tarde, con una incidencia acumulada del 86,7% y del 93,8% en los primeros cuatro y cinco
años. Van Wilk [163] también objetiva esta tendencia, de manera que en su análisis, en el
primer año de seguimiento se diagnostican el 48% de las recidivas locales y solo el 17% de
las recidivas a distancia. A los tres años se han producido el 95% de las recidivas locales y
tan solo el 67% de las recidivas a distancia. Así mismo describe un intervalo medio para la
recidiva local de 13 meses y para la recidiva a distancia de 23 meses. Sohaib [164] también
describe un intervalo menor para la recidiva local (11,5 meses vs. 20,5 meses). No
obstante, cabe la posibilidad de que esta distribución temporal no sea real, sino que esté
condicionada por el momento en el que se diagnostique la recidiva, de manera que las
recidivas a nivel local se diagnostiquen probablemente antes, bien por su sintomatología,
bien por su accesibilidad a la exploración clínica, siendo el diagnóstico de las recidivas a
distancia más tardío.
De todo lo expuesto se puede concluir que la mayoría de las recidivas del
carcinoma de endometrio se diagnostican en los tres primeros años de seguimiento,
especialmente las que tienen lugar a nivel pélvico y vaginal. Este aspecto es fundamental
para el correcto seguimiento de las pacientes con carcinoma de endometrio, de manera que
éste debe intensificarse en los primeros años tras el tratamiento primario. No existen
ensayos clínicos randomizados publicados que establezcan cuál es la estrategia más
Capítulo 5 - Discusión
249
adecuada a seguir, ni en términos de periodicidad de las visitas ni en las pruebas
diagnósticas a realizar, basándose las recomendaciones en estudios retrospectivos y
recomendaciones de expertos. El único ensayo clínico en fase 3 randomizado que existe se
está llevando a cabo actualmente en Italia [165] y analiza el papel del seguimiento en la
detección de recidivas y su efecto en la supervivencia global de estas pacientes. En dicho
ensayo se randomiza a las pacientes consideradas de bajo (IA G1-G2) y de alto riesgo
(≥IAG3) de recidiva a un algoritmo de seguimiento minimalista frente a un seguimiento
intensivo. Los resultados estarán disponibles a partir del 2017.
En la unidad de Ginecología Oncológica del Hospital 12 de Octubre, tal y como se
expuso en el apartado de material y métodos, se opta por un seguimiento intensivo en todas
las pacientes, pero con mayor refuerzo en las pacientes consideradas de moderado- alto
riesgo de recidiva (estadio ≥IAG3 y carcinomas tipo 2). De manera que, en pacientes de
bajo riesgo se realiza control clínico cada seis meses durante los dos primeros años y anual
del segundo al quinto año de seguimiento, mientras que en las pacientes de alto riesgo el
seguimiento durante los dos primeros años es trimestral y semestral del segundo al quinto
año. A diferencia de nosotros, tanto las guías del NCCN como la American Congress of
Obstetricians and Gynecologist (ACOG) y el Gynecological Oncology Working Group
(AGO), no distinguen la periodicidad del seguimiento según los factores de riesgo de
recidiva.
En cuanto a las pruebas a realizar, tampoco existe un acuerdo internacional.
Algunos autores establecen que no se deben hacer pruebas adicionales a la anamnesis y
exploración física en pacientes asintomáticas, mientras que otros abogan por la realización
rutinaria de otros test diagnósticos, como la citología de cúpula vaginal, pruebas de imagen
Capítulo 5 - Discusión
250
(Radiografía tórax, TAC abdominopélvico y/o ecografía abdominal) o medición periódica
de los niveles de Ca 125 [156]. Los primeros, basan su argumento en dos premisas, la
primera de ellas es que aproximadamente el 70% de las recidivas de carcinoma endometrio
son sintomáticas, siendo con mayor frecuencia asintomáticas las recidivas de la cúpula
vaginal, detectables por la exploración física. La segunda es que la detección precoz de
recidivas en pacientes asintomáticas no se ha correlacionado con una mayor supervivencia
global [156,23].
Aunque en la actualidad ya no se realice, en el protocolo de seguimiento de nuestra
unidad vigente hasta 2015, estaba establecida la realización de citología de cúpula vaginal
y medición de niveles séricos de Ca 125 de forma semestral en pacientes de bajo riesgo y
trimestral en pacientes de alto riesgo durante los dos primeros años de seguimiento, y
anual/semestralmente (respectivamente) del segundo al quinto año y posteriormente de
forma anual. Se realiza radiografía de tórax anualmente en todas las pacientes,
independientemente del grupo de riesgo. La realización de TAC toraco abdomino pélvico o
PEC-TAC queda reservada para los casos en los que se sospecha recidiva de la
enfermedad.
Aunque la citología de cúpula vaginal se ha realizado de forma sistemática en el
seguimiento, la tasa de recidivas detectada mediante esta técnica descrita en la literatura en
pacientes asintomáticas es baja, entre el 0% y el 6,8% [26,156]. Por este motivo se decidió
suprimir su uso en el seguimiento del carcinoma de endometrio en nuestra unidad.
Respecto al empleo de TAC de manera rutinaria en pacientes asintomáticas, el
rango de detección de recidivas asintomáticas descrito en la literatura varía entre el 5-21%
Capítulo 5 - Discusión
251
[156]. Sin embargo, la detección temprana de recidivas en pacientes asintomáticas mediante
pruebas de imagen no parece mejorar la supervivencia global cuando se comparan con
pacientes sintomáticas, por lo que, actualmente, tampoco se recomienda como método de
cribado. De forma análoga, la realización de ecografías seriadas u otras pruebas de imagen
en ausencia de signos o síntomas de recidiva no han demostrado ninguna eficacia ni
impacto en término de supervivencia global [23]
En cuanto a la medición seriada de Ca 125, algunos autores recomiendan su
realización en pacientes con alto riesgo de recidiva (especialmente en carcinomas tipo 2) y
en especial cuando se encontraba elevado en el estudio preoperatorio [26].
Por lo tanto, el protocolo establecido en nuestra unidad durante el período de
seguimiento de las pacientes de este estudio y que ha sido modificado desde 2015, podría
considerarse que es más exhaustivo de lo recomendado por otros autores. Sin embargo,
dado que no existen hasta la fecha estudios randomizados que arrojen mayor luz en este
campo, no deja de ser un protocolo válido y adaptado a las recomendaciones de las guías
nacionales y europeas.
Capítulo 5 - Discusión
252
5.6. ANÁLISIS DE LA INCIDENCIA DE PRESENCIA DE INVASIÓN
DEL ESPACIO LINFOVASCULAR. ASOCIACIÓN CON OTROS
FACTORES PRONÓSTICOS DEL CARCINOMA DE
ENDOMETRIO
Son varios los factores que influyen tanto en la presencia como en el diagnóstico de
la IELV en el carcinoma de endometrio. Este hecho condiciona que el rango de incidencia
de IELV descrito en la literatura sea muy amplio, variando desde el 5% al 42%.
En primer lugar, tal y como se expuso en el apartado de introducción, existen tres
formas diferentes de clasificar o definir la IELV. La clasificación más sencilla, en dos
estratos, establece la IELV como la presencia de células tumorales en el interior de un
espacio rodeado por células endoteliales, mientras que las clasificaciones en tres y cuatro
estratos distinguen la presencia de IELV según el número de focos de invasión encontrados
y su relación con la extensión tumoral. Bose y cols. [76] analizaron las modificaciones en
términos de incidencia de IELV según la clasificación empleada, de manera que, la
incidencia de IELV se situaba en 13,9% cuando se empleaba la clasificación en dos
estratos, mientras que descendía a un 4,8% y un 3% cuando se empleaban las
clasificaciones en tres o cuatro estratos, respectivamente. Son pocos los autores que
especifican en sus trabajos los criterios exactos que han empleado para definir IELV y,
aunque se asume que la mayoría de ellos ha empleado la clasificación en dos estratos,
podrían estar existiendo diferencias de criterio de unos a otros. En el análisis de nuestras
pacientes hemos empleado la clasificación en dos estratos y, en base a ella, la incidencia de
IELV objetivada ha sido del 36,7%.
Capítulo 5 - Discusión
253
El método diagnóstico también influye en la probabilidad de detectar IELV.
Cuando se emplean técnicas de inmunohistoquímica, la incidencia de IELV se incrementa
aproximadamente en un 12% respecto a la técnica de hematoxilina eosina. Así mismo, el
diagnóstico con hematoxilina eosina está condicionado por la experiencia del patólogo, la
calidad de la muestra y del microscopio empleado, habiendo sido descritos índices de
concordancia interobservador bajos (índice Kappa 0,3) [68, 76,97]. Este hecho podría
explicar las diferencias de incidencia de unos centros a otros, y, por lo tanto, nos obliga a
interpretar con cautela los resultados de estudios multicéntricos o aquellos en los que no se
especifica que el análisis haya sido realizado por un anatomopatólogo entrenado en la
oncología ginecológica.
Así mismo, a la hora del diagnóstico de la IELV, hay que tener en cuenta los
fenómenos de “pseudoinvasión linfovascular” asociados al empleo de movilizador uterino
con balón intracavitario para la realización de la histerectomía asistida por laparoscopia
[100-102, 166,167]. La translocación mecánica de células malignas en el interior de los vasos
puede llevar a un sobrediagnóstico de IELV cuando no se conoce este artefacto
anatomopatológico.
Teniendo en cuenta que la mayoría de los procedimientos de estadificación
realizados en nuestra serie han sido mediante un abordaje laparoscópico, hemos analizado
la posible influencia del empleo de movilizador uterino en la detección de IELV en nuestro
centro. En nuestra serie, no hemos encontrado diferencias estadísticamente significativas
en la tasa de detección de IELV entre el grupo de pacientes intervenidas mediante
laparoscopia y el grupo de abordaje laparotómico. (35,5% vs 40,8%, p =0,41). De hecho,
existe una tendencia a detectar mayores tasas de IELV en pacientes con cirugía
Capítulo 5 - Discusión
254
laparotómica, lo que puede estar justificado por que esta vía de abordaje suele quedar
relegada para tumores de mayor tamaño o estadios más avanzados. La circunstancia de no
encontrar mayores tasas de IELV entre las pacientes con cirugía mínimamente invasiva
unido a que en nuestro centro la gran mayoría de los procedimientos laparoscópicos que se
llevan a cabo suelen realizarse con un movilizador uterino tipo Clermont Ferrand, carente
de balón intrauterino, apoya que no hemos incurrido en un sobrediagnóstico por errores de
interpretación en el estudio anatomopatológico.
Por último, y en nuestra opinión, el aspecto fundamental que puede condicionar las
variaciones de incidencia de IELV reportada de unos autores a otros, es la intima relación
que existe entre este fenómeno y las características primarias del tumor. Aspecto que ha
sido a valorado detenidamente en esta tesis doctoral y que exponemos a continuación.
Como ya ha sido comentado, los tumores no endometrioides presenta un
comportamiento más agresivo de inicio, con unos patrones de diseminación que parecen
diferir del de los tumores de estirpe endometrioide. Algunos autores abogan por que tanto
la diseminación tubárica como la presencia de invasión vascular temprana son los
responsables del pronóstico más sombrío de estos tumores [168]. No obstante, son pocos
los trabajos reportados en la literatura que analicen la presencia de IELV en carcinomas no
endometrioides. Como se presenta en la Tabla 12 del apartado 1.8.4.2 de la introducción,
la incidencia descrita en la literatura de IELV en tumores de estirpe no endometrioide se
sitúa entre el 12% y el 63%. En nuestra serie, el 61,5% de los tumores no endometrioides
han presentado IELV, siendo esta incidencia significativamente superior a la objetivada en
los tumores endometrioides. De forma análoga, en la serie retrospectiva analizada por
Aristizabal en el año 2014 [95], con 54 carcinomas tipo 2 y 431 carcinomas tipo 1, se
Capítulo 5 - Discusión
255
obtiene una incidencia de IELV del 63% para los primeros frente a un 36% de los
segundos (p<0,01). Hahn [52] y Bendifalah [84], también objetivan diferencias
significativas en la incidencia de IELV según el tipo histológico, reportando incidencias
aproximadas del 50% en tumores tipo 2 y del 25-30% en tumores tipo 1. Para Koskas [53],
por el contrario, aunque sí objetiva mayor tendencia de IELV en tumores no
endometrioides, la diferencia no alcanza la significación estadística (34,2% vs. 22,5%;
p=0,2), probablemente por el bajo número de carcinomas tipo 2 incluido en su análisis.
Por lo tanto, y acorde a los resultado obtenidos en nuestros análisis y a lo publicado
por la mayoría de los autores, los carcinomas no endometrioides (serosos y células claras)
presentan de forma significativa mayor incidencia de IELV que los tumores
endometrioides.
No obstante, cuando analizamos las publicaciones que incluyen exclusivamente
carcinomas endometrioides, la incidencia de IELV tampoco está claramente establecida,
encontrándose un rango que varía desde el 8,5% al 35 % (Tabla 9) [44,45, 50- 55, 68, 69,72-
78, 81,87-89,92-94]. Esta gran variabilidad sugiere que hay más factores que deben influir en
la presencia de IELV.
En nuestra serie, la incidencia obtenida de IELV en tumores endometrioides ha sido
del 30,5%. De forma análoga, Pollom describe una incidencia del 32,7% en su serie
retrospectiva de 296 carcinomas endometrioides [51]. Sin embargo, ambas distan del 15,2%
obtenida por Jorge y cols. [50] con un total de 25907 carcinomas endometrioides. Si
analizamos en profundidad ambos trabajos objetivamos como la proporción de tumores
pobremente diferenciados (G3) de la serie de Jorge y cols. es muy inferior a la presentada
Capítulo 5 - Discusión
256
por Pollom y cols. (13% vs. 23%), siendo ésta última similar a la nuestra (19,8%). Estos
datos apuntan a que el hecho de tener mayor proporción de carcinomas endometrioides de
alto grado condiciona las diferencias de incidencia de IELV reportadas.
La relación entre el grado histológico y la presencia de IELV ha sido establecida
en varias publicaciones [50, 52, 77, 87, 88,91, 95]. O´Brien [87] reporta una incidencia del 12%
en carcinomas exclusivamente bien diferenciados, mientras que Rasol [88] reporta un 35%
de IELV en carcinomas pobremente diferenciados. De manera que la IELV parece ser
mayor conforme menor es el grado de diferenciación tumoral (Tabla 13 del apartado
1.8.4.3 de la introducción).
Acorde con esta hipótesis, en nuestra serie, los tumores grado 2 han presentado 2,4
veces más riesgo y los tumores grado 3 han presentado 7,4 veces más riesgo de IELV que
los carcinomas grado 1, siendo ambas diferencias estadísticamente significativas. Estos
resultados concuerdan con los obtenidos por Jorge y cols. [50]. Así mismo, cabe destacar
que la incidencia de IELV objetivada en tumores pobremente diferenciados (G3) se
aproxima a la obtenida para los tumores no endometrioides, respectivamente 55,8% y
61,5%. Este hecho nos lleva a reforzar la idea, ya comentada, de que los tumores G3
presentan un comportamiento más próximo al de los carcinomas serosos que al de los
carcinomas endometrioides bien diferenciados.
Otro de los factores relacionados con el porcentaje de afectación del espacio
linfovascular es la profundidad de la infiltración miometrial. Como se expuso en la Tabla
14 del apartado 1.8.4.4 de la introducción, la incidencia de IELV reportada en la literatura
para tumores limitados al endometrio varía entre el 0 y el 10%, para tumores que infiltran
Capítulo 5 - Discusión
257
superficialmente entre el 10 y el 20%, y para tumores con infiltración miometrial profunda
entre el 12 y el 81%, lo que sugiere también una asociación entre ambos parámetros. De
forma análoga, en nuestra serie la incidencia de IELV objetivada ha sido, respectivamente,
del 2,6%, del 26,0% y del 57,5%, siendo las diferencias estadísticamente significativas.
Son pocos los autores que han analizado las diferencias en la incidencia de IELV
entre la enfermedad limitada al endometrio y la infiltración miometrial superficial,
analizando fundamentalmente las diferencias entre la invasión miometrial profunda y la
invasión miometrial superficial [53,75].
En nuestra serie se objetiva que las pacientes con invasión miometrial superficial
presentan de forma significativa 13 veces más riesgo de IELV que aquellas con
enfermedad limitada a endometrio, intuyéndose que los tumores limitados a endometrio
presentan un comportamiento diferente a aquellos con algún grado de invasión miometrial.
Este hallazgo va en consonancia con lo que proponen algunos detractores de la nueva
clasificación FIGO 2009, contrarios a la unificación de los antiguos estadios IA y IB. No
obstante, consideramos que este análisis puede estar condicionado por el bajo número de
pacientes con enfermedad limitada a endometrio reportado en nuestra serie, por lo que
debe ser interpretado con cautela. En la serie retrospectiva de Desrosiers [75] con un total
de 121 pacientes con enfermedad limitada a endometrio y 159 pacientes con invasión
miometrial superficial no se encontraron diferencias significativas entre ambos grupos de
estudio en cuanto a la presencia de IELV, mientras que sí las objetivan con los tumores que
presentan invasión miometrial profunda.
Capítulo 5 - Discusión
258
Cuando nos centramos en nuestro análisis de las diferencias entre la invasión
miometrial profunda y la superficial, objetivamos que las pacientes con invasión
miometrial profunda presentan de forma significativa entre 3 y 8 veces más riesgo de
IELV que aquellas con infiltración miometrial superficial, datos que concuerdan con los
obtenidos por Hanh y cols. [52] en su serie retrospectiva con un total de 438 carcinomas
epiteliales de endometrio.
Además, cuando estratificamos por tipo histológico, destaca que la asociación entre
la infiltración miometrial profunda y la presencia de IELV mantiene la significación
estadística para ambos tipos histológicos, de manera que tanto los carcinomas tipo 2 como
los carcinomas tipo 1 con invasión miometrial profunda presentan más riesgo de IELV que
aquellos con infiltración miometrial superficial, reportándose una odds ratio,
respectivamente, del 1,9 y 5,6. Sumado a esto, vemos que en los carcinomas
endometrioides esta diferencia se mantienen significativa independientemente del grado
histológico y de la localización del tumor. Este hecho pone de manifiesto la intima relación
existente entre la IELV y la profundidad de la invasión miometrial. Para algunos autores
ambos procesos son indivisibles, de manera que la IELV condiciona la capacidad de
progresión por parte del tumor en el miometrio y justificaría la alta capacidad de producir
metástasis linfáticas de los tumores con infiltración miometrial profunda.
El análisis realizado no permite establecer si esta hipótesis es cierta, de manera que
no podemos determinar si es la IELV la que condiciona mayor infiltración miometrial y/o
mayor grado histológico, o viceversa. No obstante, queda de manifiesto que la IELV se
asocia íntimamente con las principales características histopatológicas consideradas de
Capítulo 5 - Discusión
259
riesgo en el carcinoma de endometrio, siendo complejo establecer si existe una relación de
causa-efecto entre estos factores y la IELV, a pesar de que los datos apunten a ello.
En consecuencia, encontramos que los tumores con IELV presentan un perfil de
comportamiento, a priori, más agresivo que aquellos sin IELV. Acorde con ello, en
nuestras pacientes, los tumores con IELV han presentado de manera significativa mayor
extensión de la enfermedad al diagnóstico, con un porcentaje de tumores en estadio
localmente avanzado (II-IV) superior al de tumores sin IELV (46,7% vs. 11,6%) y niveles
séricos medios de Ca 125 prequirúrgico por encima del valor umbral patológico (84,8
mU/ml vs. 30,5mU/ml), siendo ambas diferencias estadísticamente significativas.
5.7. ASOCIACIÓN ENTRE LA PRESENCIA DE INVASIÓN DEL
ESPACIO LINFOVASCULAR Y LA AFECTACIÓN GANGLIONAR
La invasión de los vasos linfáticos por parte de células tumorales se constituye
como uno de los pasos iniciales en la diseminación tumoral. Algunos autores, incluso,
sugieren que la IELV debería estar presente en el 100% de los casos con diseminación
linfática comprobada. Sin embargo, la incidencia reportada en la literatura de IELV en
tumores con afectación ganglionar varía del 58 al 95% [42-46,50-54, 78, 86,89]. Teniendo en
cuenta las limitaciones, ya comentadas, en el diagnóstico de la IELV, es probable que los
casos con afectación ganglionar y ausencia de IELV, se deban más a infraestimaciones
diagnosticas que a una ausencia de invasión linfática real.
En nuestra serie de pacientes, el 82,4% de los casos con afectación ganglionar
pélvica y el 81,2% de los casos con afectación paraaórtica presentaron IELV. Así mismo, y
Capítulo 5 - Discusión
260
acorde con lo reportado por la mayoría de los autores, en las pacientes con IELV se
objetivó de forma significativa mayor incidencia de metástasis ganglionares tanto pélvicas
(30,4% vs 5,5%, p<0,001) [40, 42-46,50-54, 78, 86,89] como paraaórticas (39,4% vs 8,8%,
p=0,003) [37, 46, 47,49].
En 1987, Creasman ya describía una proporción de metástasis pélvicas y
paraaórticas significativamente mayor en los tumores con “afectación del espacio capilar”
(27% vs 7%, p=0,001) [40]. Vaizoglu obtiene un 35,5% de metástasis ganglionares en
tumores con IELV frente al 2% de los tumores sin IELV (p<0,001) [46]. Hahn y cols.
reportan incidencias, respectivamente, del 35% y del 3,6% (p<0,001). Datos que
concuerdan con los obtenidos en nuestra serie [52].
En el modelo de regresión lineal multivariante (Tabla 69) realizado en nuestra
serie, se ha objetivado que los tumores con IELV presentan entre 1,8 y 13 veces más riesgo
de afectación ganglionar pélvica que aquellos sin IELV, constituyéndose como un factor
de riesgo independiente para la presencia de metástasis ganglionares tras ser ajustado por
el subtipo histológico, del grado de diferenciación tumoral, la profundidad de invasión
miometrial y la afectación del estroma cervical. Estos datos concuerdan con los obtenidos
por otros autores [43-46,50].
Jorge y cols. [50] concluyen que en tumores de estirpe endometrioide, la IELV se
asocia con 3-16 veces más riesgo de afectación ganglionar pélvica, siendo un factor de
riesgo independiente tanto en tumores con invasión miometrial menor del 50% como en
tumores con mayor invasión miometrial. Para Briet y cols. [43], el riesgo de afectación
ganglionar es 5 veces mayor en pacientes con IELV. En el análisis realizado por Zhang y
Capítulo 5 - Discusión
261
cols. [45] con un total de 621 carcinomas endometrioides con cirugía de estadificación
parcial o completa, tanto la IELV como la invasión miometrial profunda también se
constituyeron como los únicos factores independientes asociados a la presencia de
metástasis ganglionares, tras ser ajustados por la edad al diagnóstico, el grado histológico y
la afectación del estroma cervical. Este autor objetiva que la combinación de la IELV y la
invasión miometrial profunda muestra un VPN del 97.3% y una especificidad del 89.1%
para la detección de metástasis ganglionares. Datos que concuerdan con lo publicado por la
mayoría de los autores [43, 45,46]
Además, en nuestra serie de pacientes, la IELV se asociado de manera significativa
con mayor incidencia de afectación ganglionar paraaórtica (81,2% vs. 18,75%, p=0,003).
Para varios autores la presencia de IELV se constituye como un factor predictivo
independiente de metástasis ganglionares paraaórticas, tanto aisladas como en el contexto
de afectación ganglionar pélvica [37,46-49]. Para Vainzoglu [46] y Chang [47] la IELV es el
único factor de riesgo independiente de afectación paraaórtica. En nuestra serie, no se ha
podido realizar un modelo de ajuste que nos permita establecer la IELV como un factor de
riesgo independiente para la afectación ganglionar paraaórtica, debido a no contar con un
número suficiente de linfadenectomías paraaórticas realizadas. No obstante, probablemente
con un tamaño muestral mayor hubiésemos obtenido resultados similares a los reportados
por estos autores.
Por lo tanto, según nuestros datos, la IELV se constituye como uno de los factores
de riesgo independiente más importante de afectación ganglionar pélvica, equiparándose su
capacidad predictiva a la del subtipo histológico no endometrioide y la infiltración
miometrial profunda. Consideramos ésta una de las conclusiones más relevantes obtenidas
Capítulo 5 - Discusión
262
en esta tesis doctoral, ya que establece una modificación clara en las indicaciones
establecidas en nuestro protocolo interno para la realización de cirugía de estadificación
completa. Hasta la fecha, la realización de linfadenectomía en pacientes sin ganglios
macroscópicamente sospechosos, estaba limitada a los tumores de estirpe no
endometrioide, y a los tumores endometrioides pobremente diferenciados (G3) y/o con
infiltración miometrial profunda y/o con afectación cervical. Los resultados obtenidos en el
presente análisis, establecen que estas indicaciones deben extenderse a los tumores que
presenten IELV independientemente del subtipo histológico, el grado tumoral, la
profundidad de invasión miometrial o la afectación cervical.
Acorde con esta premisa, la reciente oncoguía publicada por la SEGO en
Noviembre 2016, modifica las indicaciones previas de la linfadenectomía en pacientes de
bajo riesgo, de manera que, cualquier paciente con IELV, independientemente del grado
histológico o la profundidad de invasión miometrial, queda sistemáticamente clasificada
como paciente de riesgo intermedio-alto y es candidata a cirugía de estadificación
completa o, en su defecto, a recibir tratamiento adyuvante.
En consecuencia, el conocimiento prequirúrgico o intraoperatorio, de la presencia/
ausencia de IELV se convierte en una pieza clave para la correcta estadificación quirúrgica
en el carcinoma de endometrio. Desafortunadamente, es poco habitual conocer la posible
afectación del espacio linfovascular en la biopsia prequirúrgica, estando limitada la toma
de decisiones en base a este parámetro al estudio histopatológico intraoperatorio o al
definitivo. El análisis intraoperatorio de la IELV no es la práctica habitual, ya que, debido
a la complejidad del diagnóstico, la concordancia descrita entre el estudio intraoperatorio y
el definitivo de este parámetro es baja, situándose en torno al 68% [92,162]. Este hecho
Capítulo 5 - Discusión
263
obligaría, bien a un mayor entrenamiento en la detección de IELV en el estudio
intraoperatorio o bien a intentar establecer factores predictivos de afectación del espacio
linfovascular que sean independientes de la profundidad de invasión miometrial o el grado
histológico.
Con este objetivo, de entre todos los factores que podemos determinar tanto en el
estudio prequirúrgico como intraoperatorio, existen dos que destacan sobre el resto: el
tamaño tumoral y la afectación del tercio uterino inferior.
Laufer y cols. [92] proponen emplear el tamaño tumoral como marcador subrogado
intraoperatorio de presencia de la IELV. Realizan un estudio retrospectivo analizando la
asociación existente entre el tamaño tumoral intraoperatorio y la infiltración miometrial, la
IELV, la afectación del segmento uterino inferior y el grado histológico. Objetivan que el
hallazgo de un tamaño tumoral mayor de 2 cm en el estudio intraoperatorio se correlaciona
de manera significativa e independiente con la presencia de IELV, reportando una odds
ratio en el análisis multivariante de 2,51. Acorde con estos autores, en nuestra serie hemos
objetivado que los tumores endometrioides con tamaño tumoral mayor de 20 mm,
presentan de forma significativa entre 1,14 y 6 veces más riesgo de IELV, siendo esta
relación independiente de la invasión miometrial profunda y el grado histológico.
Así mismo, algunos autores han establecido una relación significativa entre la
presencia de IELV y la afectación del segmento uterino inferior (LUS), hecho que puede
explicarse por la riqueza de vasos linfáticos en este nivel (Tabla 15 del apartado 1.8.4.6 de
la introducción). Brown [113] analiza un total de 147 tumores confinados a útero,
objetivando que la incidencia de IELV es, de forma significativa, mayor en tumores con
Capítulo 5 - Discusión
264
afectación del LUS (38% vs. 17%, p=0,006) que aquellos que afectan al fondo uterino.
Gemer [110] también objetiva mayor incidencia de IELV en los tumores asentados en el
LUS que aquellos en el fondo uterino (10,4% vs. 4,3%, p<0,001). No obstante, la
evaluación tanto anatomopatológica como por técnicas de imagen de la afectación de LUS
es compleja. La afectación del tercio inferior del útero podría considerarse una
aproximación de esta medida histológica, más sencilla de analizar y más fácilmente
reconocible por técnicas de imagen. En el análisis realizado en nuestra serie, se objetiva
que los tumores endometrioides que afectan el tercio uterino inferior presentan de manera
significativa entre 2,6 y 10 veces más riesgo de IELV, siendo este efecto independiente de
la invasión miometrial profunda y el grado histológico.
Por lo tanto, ambos parámetros, el tamaño tumoral mayor de 20 mm o la afectación
del tercio inferior del útero, aunque han sido pobremente estudiados en la literatura,
podrían ser empleados, en base a nuestros resultados, como marcadores indirectos de
presencia de IELV. De manera que, en aquellos tumores que presenten alguna de estas
características y se desconozca el estado del espacio linfovascular estaría indicada la
realización de cirugía de estadificación quirúrgica completa.
En nuestro análisis, la correlación entre la IELV y ambos parámetros ha sido
establecida con el resultado anatomopatológico definitivo. No obstante, los dos pueden ser
estimados tanto en el estudio intraoperatorio de la pieza quirúrgica como con las técnicas
de imagen empleadas de rutina en el estudio prequrúrgico de pacientes con carcinoma de
endometrio. Kumar y cols. [109] describen un acuerdo del tamaño tumoral entre el estudio
intraoperatorio y el definitivo cercano al 100% y superior al objetivado para la invasión
miometrial (97%), el grado histológico (98%) y tipo histológico (86%). Varios autores han
Capítulo 5 - Discusión
265
reportado una alta eficacia de la RMN en la predicción del tamaño tumoral en el caso de
los carcinomas de endometrio [169-171]. Acorde con ello en nuestra serie, el tamaño medio
obtenido en el estudio histopatológico definitivo se aproxima bastante al objetivado en el
estudio de extensión por pruebas de imagen (34,4mm vs. 30,8mm). No ha sido reportado
ningún trabajo sobre la eficacia de esta técnica en la estimación de la afectación del tercio
inferior del útero y su correlación con el estudio anatomopatológico. Esta podría ser una
nueva vía de investigación para la estimación prequirúrgica de la afectación ganglionar en
el carcinoma de endometrio.
5.8. ANÁLISIS DEL PATRÓN DE RECIDIVA EN TUMORES CON
INVASIÓN DEL ESPACIO LINFOVASCULAR
Como fue presentado en la Tabla 16 del apartado 1.8.5 de la introducción, las
tasas de recidiva descritas en la literatura en pacientes con tumores con IELV varían entre
el 22 y el 39%. No obstante, el patrón de recidiva en estas pacientes, en términos de
localización y distribución temporal, ha sido pobremente estudiado por otros autores,
habiendo sido reportados exclusivamente dos trabajos en la literatura [80,104].
En nuestra serie, tras una mediana de seguimiento de 34 meses, el 31,3% de las
pacientes con IELV presentaron una recidiva tumoral, siendo más frecuente la localización
a distancia (89%). En la serie retrospectiva con un total de 131 pacientes con tumores con
IELV analizada por Simpkis [80], tras un seguimiento medio de 4 años, la tasa de recidiva
obtenida fue del 23%, siendo, de nuevo, más frecuente la s recidivas a distancia. De forma
análoga, Mahdi [104] reporta una tasa de recidiva del 21% en su serie retrospectiva con un
Capítulo 5 - Discusión
266
total de 148 pacientes con tumores con IELV, teniendo lugar el 53% de las recidivas a
distancia.
No obstante, en nuestra serie de pacientes con IELV el porcentaje de recidivas
locales ha sido bastante inferior a la reportada por Simpkins y Mahdi, respectivamente, del
11%, del 40% y del 47,4%. Si analizamos el tratamiento administrado a las pacientes,
objetivamos que, de forma paralela, la proporción de pacientes que han recibido
radioterapia ha sido mayor en nuestra serie, respectivamente, del 86,7%, del 65, 6% y del
52,6%. De esta manera, se intuye que el empleo incrementado de radioterapia en nuestra
serie ha podido condicionar también un mayor control local de la enfermedad. En base a
ello, y como era de esperar, en los análisis de supervivencia realizados, la IELV no se ha
constituido como un factor determinante de la supervivencia libre de enfermedad local en
nuestra serie de pacientes, habiéndose comportado exclusivamente como un factor
modificador de riesgo en la supervivencia libre de enfermedad a distancia.
Acorde con esta premisa, en el análisis de factores asociados a la recidiva vaginal
publicado por Mariani en el año 2005 [71], la IELV se constituyó como factor de riesgo de
recidiva local solo en el subgrupo de pacientes que no había recibido tratamiento
adyuvante con radioterapia. Del mismo modo, en la serie retrospectiva de 355 pacientes
tratadas con cirugía de estadificación quirúrgica completa y tratamiento adyuvante con
quimioterapia (sin radioterapia), Fujimoto [74] objetiva que la IELV sí se establece como
factor de riesgo de recidiva local. Por lo que, podríamos concluir que los tumores con
IELV se asocian fundamentalmente al desarrollo de recidivas a distancia, especialmente en
aquellas pacientes en las que se ha administrado tratamiento adyuvante con radioterapia
pélvica y/o vaginal
Capítulo 5 - Discusión
267
5.9. ANÁLISIS DE LA INVASIÓN DEL ESPACIO LINFOVASCULAR
COMO FACTOR PRONÓSTICO. ESTRATIFICACIÓN DE RIESGO
El carcinoma de endometrio se considera una enfermedad con un pronóstico
favorable cuando se diagnostica en estadios iniciales. Sin embargo, tal y como se ha
comentado, cuando la enfermedad está diseminada o tiene lugar una recidiva tras el
tratamiento primario, este pronóstico se ensombrece.
Son varios los autores que han intentado establecer los factores que condicionan
tanto la diseminación tumoral temprana como la aparición de recidivas en el carcinoma de
endometrio. El objetivo principal de todos ellos es determinar criterios de riesgo que nos
permitan generar grupos de pacientes de moderado-alto riesgo que se beneficien de un
tratamiento más exhaustivo, a la par que disminuir las tasas de morbilidad y de efectos
secundarios en pacientes de bajo riesgo, candidatas a tratamientos menos agresivos.
En este contexto, la edad al diagnóstico, el tipo y grado histológico, la infiltración
miometrial profunda, la afectación del estroma cervical, el tamaño tumoral, la afectación
del segmento uterino inferior y la IELV han sido propuestos como factores determinantes
del pronóstico de la enfermedad. Sin embargo, la íntima relación existente entre ellos,
complica enormemente determinar el efecto independiente de cada uno. En consecuencia,
revisando la literatura, es prácticamente imposible establecer un consenso sobre cuál/es de
estos factores son los que realmente presentan mayor importancia en el pronóstico de las
pacientes con carcinoma epitelial de endometrio.
Capítulo 5 - Discusión
268
La afectación del espacio linfovascular actualmente se constituye como uno de los
factores de riesgo emergentes en el carcinoma de endometrio. Como ya se ha comentado,
son varios los autores que han establecido una relación entre la IELV y mayor riesgo de
afectación ganglionar, mayores tasas de recidiva y menores tasas de supervivencia global.
La tasas de recidiva reportadas en la literatura en pacientes con IELV varían entre el 2 % y
el 39% mientras que en los tumores sin IELV se sitúan entre el 11% y el 20% [70-75,84]. De
forma paralela, la supervivencia libre de enfermedad estimada a los cinco años descrita en
la literatura varía del 50% al 75% para tumores con IELV frente al 75%-96% en tumores
sin IELV, con tasas de supervivencia global reportadas que se sitúan, respectivamente
entre el 60-85% y entre el 86% - 97% [52, 70-75,84]
Acorde con estos datos, en nuestra serie de pacientes, tanto la SLR como la SG
estimadas a los cinco años han sido significativamente menores en las pacientes con
tumores con IELV que en aquellas sin IELV, respectivamente, del 65% frente al 75,5% y
del 74,6% frente al 86,4%. De manera que, en el análisis univariante realizado, las
pacientes con IELV han presentado 1,65 veces mayor riesgo de recidiva y 1,71 veces
mayor riesgo de mortalidad. Constituyéndose, por tanto, la IELV como un factor
pronóstico a considerar en el carcinoma de endometrio.
Sin embargo, el valor de la IELV como factor de riesgo independiente es más
controvertido. Probablemente por este motivo la IELV no ha sido durante años uno de los
parámetros incluido de forma sistemática en las clasificaciones de riesgo de algunos de los
grupos de trabajo y guías de manejo del carcinoma de endometrio más relevantes [5,26130]
Capítulo 5 - Discusión
269
Con el objetivo de establecer el papel de la IELV como factor pronóstico
independiente del carcinoma de endometrio, en la presente tesis doctoral hemos realizado
un análisis multivariante de ajuste para el efecto de la IELV en la supervivencia libre de
enfermedad y supervivencia global. El número de eventos obtenidos (recidiva o
mortalidad), limita la cantidad de variables que podemos incluir en el modelo de ajuste
multivariante. Por ello, hemos analizado en un primer paso, la influencia relativa de los
potenciales confusores para la IELV en el valor de riesgo obtenido en el análisis
univariante.
En nuestra serie, los principales modificadores de riesgo de la IELV tanto para la
supervivencia libre de enfermedad como para la supervivencia global han sido el tamaño
tumoral, el estadio tumoral definitivo (incluyendo afectación del estroma cervical y
afectación ganglionar), la afectación del segmento uterino inferior, el grado y tipo
histológico definitivo, la infiltración miometrial profunda y el tratamiento adyuvante. A
excepción del tamaño tumoral y el tratamiento adyuvante, todos han sido incluidos en el
modelo multivariante. Tras ajustar el valor de la IELV en el análisis multivariante,
objetivamos que la IELV pierde la significación estadística como factor de riesgo en el
carcinoma de endometrio. Por lo tanto, en el análisis realizado con un total de 327
pacientes con carcinomas epiteliales de endometrio, la IELV no se ha comportado como un
factor de riesgo independiente del estadio tumoral, la infiltración miometrial profunda, el
tipo , el grado histológico y la afectación del tercio inferior del útero para la recidiva ni
para la mortalidad.
Acorde con este resultado, son varios los autores que, incluyendo una serie similar
de pacientes, tras realizar el ajuste de la IELV como factor pronóstico, por potenciales
Capítulo 5 - Discusión
270
factores de confusión similares a los empleados en nuestra serie, obtienen resultados
superponibles [50,52, 81, 82,99]
En el año 2013, Hanh [52] realiza un estudio equiparable al nuestro, con un total de
438 carcinomas epiteliales de endometrio con cirugía de estadificación parcial o completa,
obteniendo una incidencia de IELV de 37%. De forma análoga, las pacientes con IELV
presentaron menores tasas de SLR y de SG que aquellas sin IELV (respectivamente, 78,5%
vs 95,3% y 76% vs 95,6 %). Sin embargo, tras ajustar el valor pronóstico de la IELV en un
modelo multivariante incluyendo las variables grado histológico, estadio tumoral, tipo
histológico, afectación ganglionar, invasión miometrial profunda y el tratamiento
adyuvante, la IELV perdía la significación estadística como factor de riesgo independiente,
reportando un HR para la SG del 1,23 (p=0,7) y para SLR de 1,43 (p=0.4), resultados
superponibles a los obtenidos en nuestra serie. Estos autores concluyen que el valor de la
IELV como factor pronóstico en el carcinoma de endometrio está determinado por el
riesgo incrementado y significativo de afectación ganglionar en estos tumores, discutiendo
su valor como factor pronóstico independiente en los estadios iniciales.
Los resultados obtenidos por Jorge y cols. [50] y los reportados por Known y cols.
[81] refuerzan la teoría propuesta por Hanh. Ambos autores analizan el valor de la IELV
como factor predictivo de metástasis ganglionares y como factor de riesgo de mortalidad
en carcinomas endometrioides. Para ambos la IELV es un factor de riesgo independiente
de afectación ganglionar, sin embargo, tras estratificar su valor pronóstico según la
afectación ganglionar, la IELV no se comporta como factor de riesgo para la mortalidad.
Así mismo, en carcinomas endometrioides de alto grado con cirugía de estadificación
quirúrgica completa, Wang y cols. [161] objetivan que la IELV no se comporta como factor
Capítulo 5 - Discusión
271
pronóstico independiente para la recidiva y la mortalidad, tras ser ajustado por la
infiltración miometrial profunda y la afectación ganglionar.
En resumen, basándonos en resultados obtenidos en nuestra serie de pacientes y en
los reportados por otros autores, la IELV parece no comportarse como factor pronóstico
independiente cuando se ajusta su influencia para la recidiva y mortalidad en análisis
multivariantes que tienen en cuenta el estadio al diagnóstico y/o la afectación ganglionar.
Este hecho refuerza la indicación, ya comentada, de realizar cirugía de estadificación
completa en tumores que presentan IELV, siendo cuestionable la administración de
tratamiento adyuvante en los casos que no exista afectación ganglionar.
Los resultados del análisis del GOG publicados por Zaino y cols. [105] en 1996 ya
ponían de manifiesto esta hipótesis. De manera que, en pacientes con estadio clínico I-II la
IELV se comportaba como factor pronóstico independiente de mortalidad, reportando un
riesgo significativo de 1,5 (p=0,03). Sin embargo, tras la estadificación quirúrgica, en
pacientes con enfermedad confinada al útero (sin metástasis ganglionares), la IELV, tras
ser controlada por el grado histológico y la profundidad de la invasión miometrial, perdía
la significación estadística en el análisis multivariante (p=0,3) como factor pronóstico del
carcinoma de endometrio. De forma análoga, tanto Zusterzell [126] como Zhan [82] y como
Rasol [88] objetivan que en carcinomas endometrioides de alto riesgo (grado 3, infiltración
miometrial profunda y/o afectación cervical), con cirugía de estadificación completa y sin
afectación ganglionar, la IELV no se comporta como factor pronóstico independiente tras
ser controlado por potenciales confusores como la edad al diagnóstico o la infiltración
miometrial profunda.
Capítulo 5 - Discusión
272
Al hilo de esta argumentación, recientemente Neal y cols. [173] publican un estudio
retrospectivo con un total de 205 pacientes con cirugía de estadificación quirúrgica
completa, analizando de la influencia de la IELV como factor pronóstico en pacientes con
carcinoma de endometrio sin afectación ganglionar. Para estos autores los tumores con
IELV disminuyen de forma significativa tanto la SLR como la SG. Sin embargo, tras
ajustar su valor por potenciales factores de confusión (edad, raza, estadio y tipo
histológico), la IELV, de nuevo, pierde la significación estadística como factor de riesgo
independiente. Concluyen, por tanto, que en pacientes con IELV sin otros factores de
riesgo y sin afectación ganglionar no estaría indicada la administración de tratamiento
adyuvante.
No obstante, otros autores sí han establecido la presencia de IELV como factor
pronóstico independiente en el carcinoma de endometrio en estadios iniciales [55,77, 84,
93,94]. Para Gemer y cols. [77] la IELV es un factor de riesgo independiente de mortalidad,
reportando un HR de 2.0 (95%IC 1,1-3,8, p=0,003) para SG. De forma análoga, en
pacientes con ganglios negativos Weinberg [94] obtiene la IELV como factor de riesgo
independiente de recidiva, tras ser ajustado por edad, invasión miometrial e invasión
cervical. Así mismo, para Bendifallah [55,84, 93], la IELV se constituye como modificador
de riesgo de recidiva y mortalidad tanto en pacientes de bajo como de alto riesgo.
Es imprescindible señalar que, todos estos resultados han sido extraídos de análisis
retrospectivos en los que no se ha aleatorizado el tratamiento adyuvante según la IELV. De
manera que, probablemente, la diferencias reportadas entre unos autores y otros puedan
estar condicionadas por los protocolos de adyuvancia administrados y, por lo tanto, deben
ser valorados con cautela. En nuestra serie, el 87,5% de las pacientes con IELV han
Capítulo 5 - Discusión
273
recibido alguna modalidad de tratamiento frente al 48,3% de las pacientes sin IELV,
siendo la diferencia estadísticamente significativa. El 51,7% de ellas han recibido
radioterapia, el 5,8% quimioterapia, y el 29,2% una combinación de ambas. De forma
análoga, en el análisis de Rasol [88], el 80% de las pacientes con IELV recibieron
radioterapia. En la serie reportada por Neal [173], las pacientes con IELV también
recibieron con mayor frecuencia tratamiento adyuvante que aquellas sin IELV (58% vs.
30%, p=0,01). Zurestell [126] administra radioterapia al 75% de sus pacientes y
quimioterapia al 4%. Sin embargo, la administración de tratamiento adyuvante en la serie
de Weinberg [94] y Gemer [77] fue bastante menor, de manera que, respectivamente,
recibieron radioterapia el 5,7% y el 30%. Estas diferencias, permiten intuir que, en las
pacientes que no reciben tratamiento adyuvante la IELV podría estar actuando como factor
de riesgo independiente. En el análisis realizado por Bosse y cols. [76] con un total de 1141
pacientes procedentes de los estudios PORTEC-1 y PORTEC-2, se establece que el riesgo
de recidiva en pacientes con IELV marcada tratadas con radioterapia externa pélvica se
reduce al 5% frente al 25-30% de las pacientes con IELV marcada que no reciben
tratamiento adyuvante.
Basándonos en los resultados obtenidos del análisis de nuestra muestra y de las
conclusiones aportadas por otros autores que analizan la influencia de la IELV en la
supervivencia del carcinoma de endometrio, consideramos que la intensificación del
tratamiento adyuvante en nuestras pacientes puede haber enmascarado el papel de la IELV
como factor pronóstico independiente, especialmente en pacientes de moderado-alto riesgo
de recidiva o en aquellas en las que la cirugía no ha sido completa y se ha administrado
adyuvancia por este motivo. En consecuencia, no podemos afirmar, de forma
incuestionable, que en nuestras pacientes la administración de tratamiento adyuvante no
Capítulo 5 - Discusión
274
esté indicada aún en los casos en los que se haya realizado cirugía de estadificación
quirúrgica completa, pudiendo ser esta una posible línea de investigación futura en el
carcinoma de endometrio, no explorada hasta la fecha.
Debido a esta limitación, nos parece interesante analizar el valor de la IELV en
pacientes consideradas de bajo riesgo de recidiva. Como ya ha sido comentado, en base a
nuestro protocolo, y hasta la fecha, la IELV no se ha constituido como un factor a tener en
cuenta para la indicación de cirugía de estadificacion quirúrgica completa, de manera que
en pacientes consideradas de bajo riesgo (estadio IA G1-G2), la presencia de IELV no ha
modificado la indicación de linfadenectomía ni ha supuesto un motivo para la re-
estadificacion quirúrgica. Así mismo, a priori, la IELV aislada no se ha constituido como
un factor determinante en la administración de tratamiento adyuvante en estas pacientes.
En el análisis de subgrupos realizado, se objetiva que en las pacientes consideradas
de bajo riesgo tanto la SLR como la SG estimada son menores cuando existe IELV,
habiéndose obtenido una tasa estimada a los cinco años del 60% para la SLR y del 53%
para la SG en pacientes de bajo riesgo con IELV frente a, respectivamente, un 86% y un
87% en pacientes de bajo riesgo sin esta característica. Las diferencias objetivadas no han
alcanzado la significación estadística, probablemente por el bajo número de pacientes de
bajo riesgo con IELV incluida en esta serie, sin embargo, consideramos son clínicamente
relevantes. Recientemente, ha sido publicado un trabajo de la MD. Anderson, que incluye
un total de 244 pacientes con carcinomas endometrioides grado histológico 1-2 e
infiltración miometrial superficial tratadas con cirugía de estadificación incompleta (sin
linfadenectomía), que analiza la influencia de la IELV como factor pronóstico. De forma
análoga, establecen que cuando existe IELV, tanto SLR como la SG disminuyen, con una
Capítulo 5 - Discusión
275
tasa de SLR del 62,8% en pacientes con IELV frente al 93,7% en pacientes sin IELV y una
tasa de SG, respectivamente, del 97,2% y del 82,7%, alcanzando las diferencias la
significación estadística en este trabajo [141].
Basándonos en el perfil de evolución de nuestras pacientes y en los resultados
reportados por estos autores, podríamos establecer que, en pacientes consideradas
tradicionalmente de bajo riesgo, la presencia de IELV ensombrece el pronóstico. El
presente estudio nos permite teorizar sobre las causas por las que las pacientes
consideradas de bajo riesgo presentan menores tiempos de supervivencia libre de recidiva
y global cuando existe IELV aunque no podamos obtener conclusiones definitivas.
Teniendo en cuenta los resultados obtenidos en el análisis comparativo de las
características tumorales primarias y la extensión de la enfermedad, y basándonos en las
conclusiones extraídas de la literatura, consideramos que probablemente, hasta la fecha, se
haya infraestimado la extensión real de la enfermedad en estas pacientes, incurriendo en
tratamientos quirúrgicos y/o adyuvantes insuficientes. Acorde con esta hipótesis, tal y
como ya se ha comentado, las directrices para el tratamiento del carcinoma de endometrio
establecidas y modificadas recientemente por la ESGO y la SEGO, estipulan que en
pacientes de bajo riesgo con IELV se debe realizar en primera instancia, cirugía de
estadificación quirúrgica completa o, en su defecto, administrar radioterapia pélvica
externa con el objetivo de disminuir el riesgo de recidiva.
Por lo tanto, como resumen de los resultados obtenidos en la presente tesis doctoral
y contrastados con la literatura, establecemos que la presencia de IELV se constituye como
un factor de riesgo a tener en cuenta en el carcinoma de endometrio, siendo un fuerte
Capítulo 5 - Discusión
276
indicador para la realización de cirugía de estadificación completa aun en ausencia de otros
factores de riesgo conocidos. No obstante, en nuestra serie de pacientes, no se ha
constituido como un factor pronóstico independiente del subtipo histológico, el grado
tumoral, la infiltración miometrial profunda o el estadio tumoral avanzado para los tiempos
de supervivencia libre de enfermedad y de supervivencia global. Consideramos que este
resultado puede ser explicado mediante la hipótesis, propuesta también por otros autores,
de que en pacientes con enfermedad extendida, la IELV no se constituye como un factor
pronóstico independiente, estableciéndose exclusivamente como factor de riesgo de
diseminación tumoral temprana y siendo imprescindible la correcta estadificacion
quirúrgica en pacientes con tumores con IELV confirmada. No obstante, la intensificación
de tratamiento adyuvante en nuestras pacientes, especialmente con el empleo de
radioterapia, puede haber enmascarado el efecto real de la IELV en pacientes con
enfermedad diseminada, no pudiendo concluir de manera fehaciente que en pacientes con
carcinoma epitelial de endometrio e IELV, en ausencia de otros factores de riesgo y
habiéndose descartado la afectación ganglionar, no sea necesaria la administración de
tratamiento adyuvante.
277
66.. CCOONNCCLLUUSSIIOONNEESS
278
Capítulo 6 - Conclusiones
279
6. CONCLUSIONES
1. Las pacientes con carcinoma epitelial de endometrio con Invasión del Espacio
Linfovascular diagnosticado mediante tinción con hematoxilina eosina presentan de
forma estadísticamente significativa mayores tasas de recidiva, menores tasas
estimadas de supervivencia libre de recidiva a distancia y menores tasas estimadas
de supervivencia global.
2. Tras ser ajustado por las variables estadio tumoral, infiltración miometrial
profunda, subtipo histológico no endometrioide, grado histológico pobremente
diferenciado (G3) y afectación del tercio inferior del útero, la invasión del espacio
linfovascular NO se constituye como un factor de riesgo independiente para la
recidiva (total ni a distancia) ni para la mortalidad en pacientes con carcinoma
epitelial de endometrio,
3. Las recidivas del carcinoma epitelial de endometrio se localizan principalmente a
distancia, especialmente en pacientes con tumores con invasión del espacio
linfovascular. El diagnóstico de la recidiva tumoral tiene lugar fundamentalmente
en los tres primeros años tras el tratamiento primario, diagnosticándose más
precozmente las recidivas que acontecen a nivel de cúpula vaginal y/o pelvis.
Capítulo 6 - Conclusiones
280
4. Los factores que actúan como modificadores del efecto de la Invasión del Espacio
Linfovascular en la supervivencia libre de enfermedad y en la supervivencia global
en pacientes con carcinoma epitelial de endometrio son: el estadio tumoral
avanzado, el tamaño tumoral mayor o igual a 20 mm, el subtipo histológico no
endometrioide, el grado histológico pobremente diferenciado, el tratamiento
adyuvante, la infiltración miometrial profunda, la afectación del tercio inferior del
útero y/o la afectación del estroma cervical.
5. La incidencia de la Invasión del Espacio Linfovascular diagnosticada mediante
tinción con hematoxilina eosina está fundamentalmente condicionada por las
características tumorales primarias. De manera que:
5.1. Los tumores de estirpe no endometrioide (serosos y células claras),
aquellos con infiltración tumoral profunda en el miometrio y aquellos con
afectación del estroma cervical presentan de forma significativa e
independiente mayores tasas de Invasión del Espacio Linfovascular.
5.2. En los tumores de estirpe endometrioide, la incidencia de IELV es
mayor conforme mayor es el grado histológico, mayor es el tamaño tumoral
y si existe afectación de tercio inferior del útero. La asociación con el
tamaño y la localización tumoral es independiente de la profundidad de
invasión miometrial y el grado histológico.
6. La Invasión del Espacio Linfovascular diagnosticada con tinción con hematoxilina
eosina se asocia de forma significativa con la presencia de metástasis ganglionares
pélvicas. Esta asociación es independiente de la profundidad de la infiltración
Capítulo 6 - Conclusiones
281
miometrial, del subtipo histológico, el grado de diferenciación tumoral y la
invasión del estroma cervical.
7. En pacientes clásicamente consideradas de bajo riesgo (tumores endometrioides
con ausencia de infiltración miometrial o infiltración miometrial superficial y grado
histológico 1-2) el diagnóstico mediante tinción con hematoxilina eosina de
Invasión del Espacio Linfovascular se constituye como un fuerte indicador de
presencia de metástasis ganglionares y obliga a la estadificación quirúrgica
completa.
8. Tanto el tamaño tumoral mayor o igual a 20 mm como la afectación tumoral del
tercio inferior del útero podrían ser empleados como marcadores subrogados de la
presencia de Invasión del Espacio Linfovascular, en carcinomas endometrioides,
influyendo de manera directa en la programación y realización de cirugía de
estadificación quirúrgica completa. Ambos parámetros podrían ser evaluados
prequirúrgicamente con técnicas de imagen empleadas de rutina en el estudio de
extensión prequirúrgico de pacientes con carcinoma epitelial de endometrio, como
son la Resonancia Magnética y la histeroscopia diagnóstica.
Capítulo 6 - Conclusiones
282
283
RREEFFEERREENNCCIIAASS BBIIBBLLIIOOGGRRÁÁFFIICCAASS
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172. Van der Putten LJ, Van de Vijver K, Bartosch C, Davidson B, Gatius S, Matias-Guiu X et al.
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173. Neal S, Graybill WS, Garrett- Mayer E, Mc Dowell ML, McClean VE, Watson C et al.
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the abscense of lymph node metastases?. Gynecol Oncol. 2016. 142: 278-282.
Referencias Bibliográficas
296
297
AANNEEXXOOSS
298
Anexos
299
ANEXO I. ANÁLISIS DE OTROS FACTORES
ASOCIADOS A LA RECIDIVA TUMORAL
A continuación se muestra en análisis detallado de los modelos de Regresión de
Cox univariantes para el tiempo libre de recidiva presentados en la Tabla 88 y las curvas
de supervivencia libre de recidiva estratificadas por los factores de riesgo que mostraron
significación estadística.
Anexos
300
Edad al diagnóstico
Figura 22 - Función de supervivencia libre de recidiva según edad al
diagnóstico
Tabla 99 - Supervivencia libre de recidiva según edad a diagnóstico
Edad n Recidivas (%) p-valor
≤60 años 109 19 (17,4) 0,067
>60 años 218 56 (25,7)
El modelo de regresión de Cox univariante realizado, estableció que, por cada año
que se incrementaba la edad de la paciente al diagnóstico, existió entre 1,01 y 1,05 veces
más riesgo de recidiva, siendo la diferencia estadísticamente significativa (p= 0,007)
(Tabla 88). En la Figura 22 y en la Tabla 99 se presenta la función de SLR según la
edad al diagnóstico. Las pacientes con edad al diagnóstico superior a 60 años presentaron
mayor proporción de recidivas tumorales que aquellas con edad inferior o igual a 60 años
(25,7% vs. 17,4%). La SLR fue, respectivamente, del 74,3% y del 82,6%. La diferencia no
alcanzó la significación estadística (p=0,067)
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Tiempo libre de recidiva (meses)
Menor o igual de 60 añosMayor de 60 años
Edad
Función de supervivencia libre de recidiva. Kaplan Meier
Anexos
301
Tipo histológico definitivo
Figura 23 - Función de supervivencia libre de recidiva según tipo
histológico
Tabla 100 - Supervivencia libre de recidiva según tipo histológico
Edad N Recidivas (%) p-valor
Tipo 1 (A. Endometrioide) 262 48 (18,3) <0,001
Tipo 2 (A. No endometrioide) 65 27 (41,5)
El modelo de regresión de Cox univariante realizado, estableció que el tipo
histológico 2 o no endometrioide presentó entre 1,84 y 4, 73 veces más riesgo de recidiva
que los tumores tipo 1 o de estirpe endometrioide, siendo la diferencia estadísticamente
significativa (p<0,001) (Tabla 88). En la Figura 23 y en la Tabla 100 se muestra la
función de SLR según el tipo histológico definitivo. Los tumores tipo 2 o no
endometrioides presentaron mayor proporción de recidivas tumorales que los tumores tipo
1 o endometrioides (41,5% vs. 18,3%). La SLR fue, respectivamente, del 81,7% y del
58,5%. La diferencia fue estadísticamente significativa (p<0,001)
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Pro
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0 24 48 72 96 120 144 168 192
Tiempo libre de recidiva (meses)
Adenocarcinoma endometroideCarcinoma no endometroide
Tipo histológico
Función de supervivencia libre de recidiva. Kaplan Meier
Anexos
302
Grado histológico definitivo
Figura 24 - Función de supervivencia libre de recidiva según el grado
histológico
Tabla 101 - Supervivencia libre de recidiva según grado histológico
Grado histológico n Recidivas (%) p-valor
Grado 1 (ref.) 99 16 (16,2) -
Grado 2 111 19 (17,1) 0,805
Grado 3 117 40 (34,2) 0,004
El modelo de regresión de Cox univariante realizado, estableció que los tumores
con grado histológico 3 presentaron entre 1,28 y 4,08 veces más riesgo de recidiva que los
tumores con grado histológico 1, siendo la diferencia estadísticamente significativa
(p=0,005). Los tumores con grado histológico 2 no presentaron de forma significativa
mayor riesgo de recidiva que los tumores grado 1 (p=0,805) (Tabla 88). En la Figura 24
y en la Tabla 101 se muestra la función de SLR según del grado histológico definitivo. El
34, 2% (40) de las pacientes con grado histológico 3, el 17,1% (19) de las pacientes con
grado 2 y el 16,2% (16) de las pacientes con grado histológico 1 presentaron recidiva de la
enfermedad. La SLR fue, respectivamente, del 65,8%, del 82,9% y del 83,8%. Las
diferencias objetivadas entre el grado histológico 3 y el grado histológico 1 fueron
estadísticamente significativas (p= 0,005). Las diferencias objetivadas entre el grado
histológico 2 y el grado histológico 1 no alcanzaron la significación estadística (p=0,805).
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Tiempo libre de recidiva (meses)
Grado 1
Grado 2
Grado 3
Grado histológico definitivo
Función de supervivencia libre de recidiva. Kaplan Meier
Anexos
303
Profundidad de la invasión tumoral en el miometrio
Figura 25 - Función de supervivencia libre de recidiva según la
profundidad de la infiltración miometrial
Tabla 102 - Supervivencia libre de recidiva según la profundidad de la
infiltración miometral
Infiltración miometrial
n Recidivas (%) p-valor
No infiltra (ref.) 38 5 (13,2) -
Infiltra <50% 150 29 (19,3) 0,298
Infiltra ≥50% 139 41 (29,5)0,04 0,004
Los tumores infiltración miometrial ≥ 50% presentaron entre 1,99 y 6,37 veces más
riesgo de recidiva que aquellos limitados al endometrio, siendo la diferencia
estadísticamente significativa (p=0,04). Los tumores con infiltración miometrial menor del
50% no presentaron de forma significativa mayor riesgo de recidiva que los limitados al
endometrio (p=0,298) (Tabla 88). En la Figura 25 y en la Tabla 102 se muestra la
función de SLR según la profundidad de infiltración miometrial. El 29,5% (41) de las
pacientes con infiltración miometrial profunda, el 19,3% (29) de las pacientes con
infiltración miometrial superficial y el 13,2% (5) de las pacientes con enfermedad limitada
a endometrio presentaron recidiva de la enfermedad. La SLR fue, respectivamente, del
70,5%, 80,7% y del 86,8%.
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0 24 48 72 96 120 144 168 192Tiempo de supervivencia libre de recidiva (meses)
No infiltraInfiltra < 50%Infiltra > 50% o afectación serosa
Infiltración miometrial
Función de supervivencia libre de recidiva. Kaplan Meier
Anexos
304
Afectación del tercio inferior del útero
Figura 26 - Función de supervivencia libre de recidiva para la afectación
del tercio uterino inferior
Tabla 103 - Supervivencia libre de recidiva según afectación del 1/3
uterino inferior
Afectación del tercio inferior del útero
n Recidivas (%) p-valor
No 237 44 (18,6) <0,001
Si 83 29 (34,9)
El modelo de regresión de Cox univariante realizado, estableció que los tumores
que afectaron al tercio inferior del útero presentaron entre 1,47 y 3,76 veces más riesgo de
recidiva que aquellos sin esta característica, siendo la diferencia estadísticamente
significativa (p=0,010) (Tabla 88). En la Figura 26 y la Tabla 103 se muestra la función
de SLR según la localización tumoral. Los tumores con afectación del tercio uterino
inferior presentaron mayor porcentaje de recidivas que aquellos que no afectaron a esta
localización (34,9% vs. 18,6%). La SLR fue, respectivamente, 65,1% y del 81,4%. La
diferencia objetivada fue estadísticamente significativas (p<0,001).
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0 24 48 72 96 120 144 168 192
Tiempo libre de recidiva (meses)
Afectación del tercio inferior del útero - NoAfectación del tercio inferior del útero - Si
Afectación del tercio inferior del útero
Función de supervivencia libre de recidiva. Kaplan Meier
Anexos
305
Invasión del estroma cervical
Figura 27 - Función de supervivencia libre de recidiva para la afectación
del estroma cervical
Tabla 104 - Supervivencia libre de recidiva para la afectación del
estroma cervical
Invasión del estroma cervical
n Recidivas (%) p-valor
No 278 55 (19,8) <0,001
Si 41 18 (43,9)
El modelo de regresión de Cox univariante realizado, estableció que los tumores
con invasión del estroma cervical presentaron entre 1,8 y 5,22 veces más riesgo de recidiva
que aquellos sin esta característica, siendo la diferencia estadísticamente significativa
(p<0,001) (Tabla 88). En la Figura 27 y la Tabla 104 se muestra la función de SLR
según la invasión del estroma cervical. Los tumores con afectación del estroma cervical
presentaron mayor porcentaje de recidivas que aquellos sin afectación del estroma cervical
(43,9% vs. 19,8%). La SLR fue, respectivamente, del 56,1% y del 80,2%. La diferencia
objetivada fue estadísticamente significativa.
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0 24 48 72 96 120 144 168 192
Tiempo libre de recidiva (meses)
Afectación del estroma cervical - NoAfectación del estroma cervical - Si
Afectación del estroma cervical
Función de supervivencia libre de recidiva. Kaplan Meier
Anexos
306
Tamaño tumoral definitivo
Figura 28 - Función de supervivencia libre de recidiva para el tamaño
tumoral
Tabla 105 - Supervivencia libre de recidiva según tamaño tumoral
Tamaño tumoral n Recidivas (%) p-valor
<20 mm 63 7 (11,1) <0,001
≥ 20mm 157 48 (30,6)
El modelo de regresión de Cox univariante realizado, estableció que los tumores
con tamaño igual o mayor de 20 mm, presentaron entre 1,63 y 7,98 veces más riesgo de
recidiva que aquellos con tamaño menor, siendo la diferencia estadísticamente significativa
(p=0,002) (Tabla 88). En la Figura 28 y en la Tabla 105 se muestra la función de SLR
según el tamaño tumoral definitivo. Los tumores con tamaños ≥ 20 mm presentaron mayor
porcentaje de recidivas que aquellos con tamaños tumorales menores (30,6% vs. 11,1%).
Las SLR fueron, respectivamente, del 69,4% y del 88,9%. La diferencia objetivada fue
estadísticamente significativa (p<0,001).
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0 24 48 72 96 120 144 168Tiempo libre de recidiva (meses)
<= 20 mm.> 20 mm.
Tamaño tumoral
Función de supervivencia libre de recidiva. Kaplan Meier
Anexos
307
Afectación ganglionar
Figura 29 - Función de supervivencia libre de recidiva según afectación
ganglionar
Tabla 106 - Supervivencia libre de recidiva según afectación ganglionar
Afectación ganglionar n Recidivas (%) p-valor
No 167 35 (21,0) 0,023
Si 34 13 (38,2)
Se incluyeron en el análisis exclusivamente las pacientes en las que se realizó
linfadenectomía pélvica, con/sin linfadenectomía praaórtica concomitante (cirugía de
estadificación parcial o completa). El modelo de regresión de Cox univariante realizado
estableció que las pacientes con ganglios pélvicos afectos, presentaron entre 1,10 y 3,09
veces más riesgo de recidiva que aquellas sin afectación ganglionar, siendo la diferencia
estadísticamente significativa (p<0,023) (Tabla 88). En la Figura 29 y en la Tabla 106 se
muestra la función de SLR según la presencia de afectación ganglionar. En las pacientes
que se realizó linfadenectomía pélvica, presentaron mayor porcentaje de recidiva aquellas
con afectación ganglionar (38,2% vs. 21,0 %). Las SLR fueron, respectivamente, del
61,8% y del 79%. La diferencia objetivada fue estadísticamente significativa (p<0,023)
Anexos
308
Estadio tumoral definitivo
Figura 30 - Función de supervivencia libre de recidiva según estadio
tumoral
Tabla 107 - Supervivencia libre de recidiva según estadio tumoral
Estadio tumoral n Recidivas (%) p-valor
Estadio I 247 47 (19,0) 0,001
Estadio II-IV 80 28 (35,0)
El modelo de regresión de Cox univariante realizado, estableció que las pacientes
con enfermedad extendida (estadio II-IV) presentaron entre 1,48 y 3,76 veces más riesgo
de recidiva que aquellas con enfermedad limitada al cuerpo del útero (estadio I), siendo la
diferencia estadísticamente significativa (p<0,001) (Tabla 88). En la Figura 30 y en la
Tabla 107 se muestra la función de SLR según el estadio tumoral. Las pacientes con
enfermedad extendida (estadio II-IV) presentaron mayor porcentaje de recidivas aquellas
con enfermedad inicial (estadio I) (35% vs. 19%). La SLR fue, respectivamente, del 65% y
del 81%. La diferencia objetivada fue estadísticamente significativa (p=0,001).
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0 24 48 72 96 120 144 168 192Tiempo de supervivencia libre de recidiva (meses)
Estadio IEstadio II - III - IV
Estadio tumoral definitivo
Función de supervivencia libre de recidiva. Kaplan Meier
Anexos
309
Cirugía de estadificación
Figura 31 - Función de supervivencia libre de recidiva según la cirugía
de estadificación realizada
Tabla 108 - Supervivencia libre de recidiva según la cirugía de
estadificación realizada
Cirugía de estadificación realizada n Recidivas (%) p-valor
Completa, parcial o válida 293 56 (19,1) 0,029
No cirugía de estadificación 34 12 (35,3)
Para el análisis de SLR se establecieron dos grupos de estudio: 1. Pacientes en las
que no se realizó cirugía de estadificación y el estadio postquirúrgico fue ≥IAG3; 2.
Pacientes con cirugía de estadificaición completa, parcial y/o incompleta válida. El modelo
de regresión de Cox univariante realizado, estableció que las pacientes sin cirugía de
estadificación quirúrgica presentaron de forma significativa entre 1,03 y 3,24 veces más
riesgo de recidiva (p=0,02) (Tabla 88). En la Figura 31 y en la Tabla 108 se muestra la
función de SLR según la cirugía de estadificación realizada. Las pacientes en las que no se
realizó cirugía de estadificación presentaron mayor porcentaje de recidivas que aquellas en
las que se realizó cirugía de estadificación completa, parcial o incompleta válida (35,3%
vs. 19,1%). La SLR fue, respectivamente, del 64,7% vs. 80,9%. La diferencia objetivada
fue estadísticamente significativa (p=0,029).
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0 24 48 72 96 120 144 168 192
Tiempo libre de recidiva(meses)
RestoNo (Estadio final > Ia)
Cirugía de estadificación completa
Función de supervivencia libre de recidiva. Kaplan Meier
Anexos
310
Tratamiento adyuvante
Figura 32 - Función de supervivencia libre de recidiva según la
administración de tratamiento adyuvante
Tabla 109 - Supervivencia libre de recidiva según la administración de
tratamiento adyuvante
Administración de tratamiento adyuvante
n Recidivas (%) p-valor
No 122 17(13,9) 0,006
Sí 205 58 (28,3)
El modelo de regresión de Cox univariante realizado, estableció que las pacientes
que requirieron algún tipo de tratamiento adyuvante presentaron de forma significativa
entre 1,22 y 3,61 veces más riesgo de recidiva que aquellas que no requirieron tratamiento
adyuvante (p=0,007) (Tabla 88). En la Figura 32 y en la Tabla 109 se muestra la función
de SLR según la administración de tratamiento adyuvante. Las pacientes que requirieron
algún tipo de tratamiento adyuvante presentaron mayor porcentaje de recidivas que
aquellas sin tratamiento adyuvante (28,3% vs. 13,9%) Las SLR fue, respectivamente, del
71,7% vs.86, 1% La diferencia objetivada fue estadísticamente significativa.
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0 24 48 72 96 120 144 168
Tiempo libre de recidiva (meses)
NoSi
Tratamiento adyuvante
Función de supervivencia libre de recidiva. Kaplan Meier
Anexos
311
ANEXO II. ANÁLISIS DE OTROS FACTORES
ASOCIADOS A LA SUPERVIVENCIA GLOBAL
A continuación se muestra en análisis detallado de los modelos de Regresión de
Cox univariantes para el tiempo de supervivencia global presentados en la Tabla 95 y las
curvas de supervivencia global estratificadas por los factores de riesgo que mostraron
significación estadística.
Anexos
312
Edad al diagnóstico
Figura 33 - Función de supervivencia global según la edad al diagnóstico
Tabla 110 - Supervivencia global según la edad al diagnóstico
Edad n Exitus (%) p-valor
≤60 años 109 15 (13,8) 0,019
>60 años 218 53 (24,3)
El modelo de regresión de Cox univariante realizado, estableció que, por cada año
que se incrementaba la edad al diagnóstico de la paciente, existió entre 1,01 y 1,06 veces
más riesgo de muerte, siendo la diferencia estadísticamente significativa (p= 0,002) (Tabla
95). En la Figura 33 y en la Tabla 110 se muestra la función de SG según la edad al
diagnóstico. Las pacientes con edad mayor de 60 años, presentaron mayor mortalidad que
aquellas con edad inferior o igual a 60 años (24,3% vs. 13,8%). La SG fue,
respectivamente del 75.7% y del 86,2%. Las diferencias objetivadas fueron
estadísticamente significativas.
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0 24 48 72 96 120 144 168 192Tiempo de supervivencia (meses)
<= 60 años> 60 años
Edad
Función de supervivencia global. Kaplan Meier
Anexos
313
Tipo histológico definitivo
Figura 34 - Función de supervivencia global según tipo histológico
Tabla 111 - Supervivencia global según tipo histológico
Tipo histológico n Recidivas (%) p-valor
Tipo 1 (A. Endometrioide) 262 43 (16,4) <0,001
Tipo 2 (A. No endometrioide) 65 25 (38,5)
El modelo de regresión de Cox univariante realizado estableció que los tumores de
estirpe no endometriode o tipo 2 presentaron entre 1,48 y 4,10 veces más riesgo de muerte,
siendo la diferencia estadísticamente significativa (p= 0,01) (Tabla 95). En la Figura 34 y
en la Tabla 111 se muestra la función de SG según el tipo histológico. Los tumores tipo 2
o no endometrioides presentaron mayor mortalidad que los tumores tipo 1 o
endometrioides (38,5% vs. 16,4%). La SG fue, respectivamente, del 64,2% y del 83,6%.
La diferencia fue estadísticamente significativa (p<0,001)
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0 24 48 72 96 120 144 168 192
Tiempo de supervivencia (meses)
Adenocarcinoma endometroideCarcinoma no endometroide
Tipo histológico
Función de supervivencia global. Kaplan Meier
Anexos
314
Grado histológico definitivo
Figura 35 - Función de supervivencia global según el grado histológico
Tabla 112 - Supervivencia global según el grado histológico
Grado histológico n Exitus (%) p-valor
Grado 1 (ref.) 99 14 (14,1) -
Grado 2 111 20 (18,0) 0,502
Grado 3 117 34 (29,1) 0,025
El modelo de regresión de Cox univariante realizado, estableció que los tumores
con grado histológico 3 presentaron de forma significativa entre 1,06 y 3,75 veces más
riesgo de muerte que los tumores con grado histológico 1 (p=0,031). Los tumores con
grado histológico 2 no presentaron de forma significativa mayor riesgo de muerte que los
tumores grado 1 (p=0,515) (Tabla 95). En la Figura 35 y en la Tabla 112 se muestra la
función de SG según del grado histológico definitivo La mortalidad de las pacientes con
tumores con grado histológico 1 fue del 14,1%, de los tumores grado 2 del 18% y de los
tumores grado 3 del 29,1%. La SG fue, respectivamente, del 85,9%, del 82% y del 70,9%.
La diferencia objetivada entre el grado histológico 3 y el grado histológico 1 fue
estadísticamente significativa (p=0,025).
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0 24 48 72 96 120 144 168 192Tiempo de supervivencia (meses)
Grado 1Grado 2Grado 3
Grado histológico definitivo
Función de supervivencia global. Kaplan Meier
Anexos
315
Profundidad de la invasión tumoral en el miometrio
Figura 36 - Función de supervivencia global según profundidad de
invasión miometrial
Tabla 113 - Supervivencia global según profundidad de invasión
miometrial
Infiltración miometrial n Exitus (%) p-valor
No infiltra (ref.) 38 4 (10,5) -
Infiltra < 50% 150 23 (15,3) 0,458
Infiltra > 50% o afecta serosa 139 41 (29,5) 0,041
El modelo de regresión de Cox univariante realizado, estableció que los tumores
con infiltración miometrial ≥ 50% presentaron entre 1,04 y 8,16 veces más riesgo de
muerte que aquellos limitados al endometrio, siendo la diferencia estadísticamente
significativa (p=0,041). Los tumores con infiltración miometrial menor del 50% no
presentaron de forma significativa mayor riesgo de muerte que los limitados al endometrio
(p=0,399) (Tabla 95). En la Figura 36 y en la Tabla 113 se muestra la función de SG
según el grado histológico definitivo. El porcentaje de mortalidad fue del 29,5% (41) en las
pacientes con infiltración miometrial profunda, del 15,3% (23) en las pacientes con
infiltración miometrial superficial y del 10,5% (4) en las pacientes con enfermedad
limitada a endometrio. Las SG fueron, respectivamente, del 70,5%, 84,7% y del 89,5%.
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0 24 48 72 96 120 144 168 192Tiempo de supervivencia (meses)
No infiltraInfiltra menos 50%Infiltra más 50% o afectación serosa
Infiltración miometrial
Función de supervivencia global. Kaplan Meier
Anexos
316
Afectación del tercio inferior del útero.
Figura 37 - Función de supervivencia global para la afectación del
segmento uterino inferior
Tabla 114 - Supervivencia global para la afectación del segmento uterino
inferior
Afectación Tercio uterino inferior n Exitus (%) p-valor
No 237 41 (17,3) < 0,001
Si 83 27 (32,5)
El modelo de regresión de Cox univariante realizado, estableció que los tumores
con afectación del tercio inferior del útero presentaron entre 1,52 y 4,10 veces más riesgo
de muerte que aquellos sin esta característica, siendo la diferencia estadísticamente
significativa (p<0,001) (Tabla 95). La función de SG según la localización del tumor se
presenta en la Figura 37 y en la Tabla 114. Los tumores con afectación del tercio uterino
inferior presentaron mayor mortalidad que aquellos que no afectaron a esta localización
(32,5% vs. 17,3%). La SG fue, respectivamente, 67,5% y 82,7%. Las diferencias
objetivadas fueron estadísticamente significativas (p<0,001).
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0 24 48 72 96 120 144 168 192Tiempo de supervivencia (meses)
Afectación del tercio inferior del útero - NoAfectación del tercio inferior del útero - Si
Afectación del tercio inferior del útero
Función de supervivencia global. Kaplan Meier
Anexos
317
Invasión del estroma cervical
Figura 38 - Función de supervivencia global para la afectación del
estroma cervical
Tabla 115 - Supervivencia global para la afectación del estroma cervical
Afectación del estroma cervical n Exitus (%) p-valor
No 278 50 (18,0) < 0,001
Sí 41 17 (41,5)
El modelo de regresión de Cox univariante realizado, estableció que los tumores
con invasión del estroma cervical presentaron entre 1,88 y 5,75 veces más riesgo de muerte
que aquellos sin esta característica, siendo la diferencia estadísticamente significativa
(p<0,001) (tabla 53). La función de SG según la invasión del estroma cervical se presenta
en la Figura 38 y en la Tabla 115. Las pacientes con tumores que afectaron al estroma
cervical presentaron mayor mortalidad que aquellas sin esta característica (41,5% vs.
18%). La SG fue, respectivamente, del 58,5% y del 82%. Las diferencias objetivadas
fueron estadísticamente significativas (p<0,001)
0.0
00
.25
0.5
00
.75
1.0
0
Pro
ba
bili
da
d
0 24 48 72 96 120 144 168 192Tiempo de supervivencia (meses)
Afectación del estroma cervical - NoAfectación del estroma cervical - Si
Afectación del estroma cervical
Función de supervivencia global. Kaplan Meier
Anexos
318
Tamaño tumoral
.
Figura 39 - Función de supervivencia global según el tamaño tumoral
Tabla 116 - Supervivencia global según el tamaño tumoral
Tamaño tumoral n Exitus (%) p-valor
≤ 20 mm. 63 2 (3,2) < 0,001
> 20 mm. 157 47 (29,9)
El modelo de regresión de Cox univariante realizado, estableció que los tumores
con tamaño igual o mayor de 20 mm, presentaron entre 2,82 y 148,55 veces más riesgo de
muerte que aquellos con tamaño menor, siendo la diferencia estadísticamente significativa
(p=0,003) (Tabla 95). En la Figura 39 y en la Tabla 116 se muestra la función de SG
según el tamaño tumoral definitivoLas pacientes con tamaño tumoral ≥ 20 mm presentaron
mayor mortalidad que aquellas con tamaños tumorales menores (29,9% vs. 3,2%). La SG
fue, respectivamente, del 70,1% vs. 96,8%. La diferencia objetivada fue estadísticamente
significativa (p<0,001).
0.0
00
.25
0.5
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.75
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0
Pro
ba
bili
da
d
0 24 48 72 96 120 144 168 192
Tiempo de supervivencia (meses)
<= 20 mm.> 20 mm.
Tamaño tumoral
Función de supervivencia global. Kaplan Meier
Anexos
319
Afectación ganglionar
Figura 40 - Función de supervivencia global según afectación ganglionar
Tabla 117 - Supervivencia global según afectación ganglionar
Afectación ganglionar n Recidivas (%) p-valor
No 167 35 (19,8) 0,030
Si 34 13 (38,2)
El modelo de regresión de Cox univariante realizado, estableció que, en los casos
en los que se realizó linfadenectomía pélvica, las pacientes con ganglios afectos
presentaron entre 1,07 y 4,06 veces más riesgo de muerte que aquellas sin afectación
ganglionar, siendo la diferencia estadísticamente significativa (p=0,030) (Tabla 95). En la
Figura 40 y en la Tabla 117 se muestra la función de SG según la presencia de afectación
ganglionar. En las pacientes que se realizó linfadenectomía pélvica, presentaron mayor
porcentaje de muerte aquellas en las que se objetivó afectación ganglionar (38,2% vs.
19,8%). La SG estimada fue, respectivamente, del 61,8% y del 80,2%. La diferencia
objetivada fue estadísticamente significativas (p<0,030).
Anexos
320
Estadio tumoral
Figura 41 - Función de supervivencia global según estadio tumoral
Tabla 118 - Supervivencia global según estadio tumoral
Estadio tumoral n Recidivas (%) p-valor
Estadio I 247 39 (15,8) <0,001
Estadio II-IV 80 29 (36,3)
El modelo de regresión de Cox univariante realizado, estableció que las pacientes
con enfermedad extendida (estadio II-IV) presentaron entre 1,83 y 4,91 veces más riesgo
de muerte que aquellas con enfermedad limitada al cuerpo del útero (estadio I), siendo la
diferencia estadísticamente significativa (p<0,001) (Tabla 95). En la Figura 41 y en la
Tabla 118 se muestra la función de SG según el estadio tumoral. Las pacientes con
enfermedad extendida (estadio II-IV) presentaron mayor mortalidad que aquellas con
enfermedad limitada a cuerpo uterino (estadio I) (36,3% vs. 15,8%). La SG fue,
respectivamente, del 63,7% y del 84,2%. La diferencia objetivada fue estadísticamente
significativa (p<0,001)
0.0
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0.5
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Pro
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da
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0 24 48 72 96 120 144 168 192Tiempo de supervivencia (meses)
Estadio IEstadio II - III - IV
Estadio tumoral definitivo
Función de supervivencia global. Kaplan Meier
Anexos
321
Cirugía de estadificación
Figura 42 - Función de supervivencia global según la cirugía de
estadificación realizada
Tabla 119 - Supervivencia global según la cirugía de estadificación
realizada
Cirugía de estadificación realizada n Recidivas (%) p-valor
Parcial o válida 293 64 (21,8) 0,098
No cirugía de estadificación 34 11 (32,3)
El modelo de regresión de Cox univariante realizado, estableció que las pacientes
sin cirugía de estadificación quirúrgica presentaron de forma significativa entre 1,06 y 3,72
veces más riesgo de muerte que aquellas con cirugía de estadificación completa, parcial y/o
incompleta válida (p=0,032) (Tabla 95). En la Figura 42 y en la Tabla 119 se muestra la
función de SG según la cirugía de estadificación realizada. Las pacientes en las que no se
realizó cirugía de estadificación completa, parcial y/o válida presentaron mayor mortalidad
(32,3% VS. 21,8%). La SG fue, respectivamente, del 67,7% vs. 78,2%. La diferencia
objetivada no fue estadísticamente significativa (p=0,098).
0.0
00
.25
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Pro
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0 24 48 72 96 120 144 168 192
Tiempo de supervivencia (meses)
RestoNo (Estadio final > Ia)
Cirugía de estadificación completa
Función de supervivencia global. Kaplan Meier
Anexos
322
Tratamiento adyuvante
Figura 43 - Función de supervivencia global según administración de
tratamiento adyuvante
Tabla 120 - Supervivencia global según administración de tratamiento
adyuvante
Administración de tratamiento adyuvante
n Recidivas (%) p-valor
No 122 16(13,1) 0,023
Sí 205 52 (25,4)
El modelo de regresión de Cox univariante realizado, estableció que las pacientes
que requirieron algún tipo de tratamiento adyuvante presentaron de forma significativa
entre 1,09 y 3,45 veces más riesgo de recidiva (p=0,0025) (Tabla 95). En la Figura 43 y
en la Tabla 120 se muestra la función de SG según la administración de tratamiento
adyuvante. Las pacientes que requirieron algún tipo de tratamiento adyuvante presentaron
mayor mortalidad que aquellas sin tratamiento adyuvante (25,4% vs. 13,1%) La SG fue,
respectivamente, del 74,6% y del 86,9%. La diferencia objetivada fue estadísticamente
significativa (p=0,023).
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.25
0.5
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.75
1.0
0
Pro
ba
bili
da
d
0 24 48 72 96 120 144 168
Tiempo de supervivencia (meses)
NoSi
Tratamiento adyuvante
Función de supervivencia global. Kaplan Meier
Anexos
323
ANEXO III. ÍNDICE DE TABLAS
Tabla 1 - Factores de riesgo del Carcinoma de Endometrio tipo 1 .......................................................... 17
Tabla 2 - Tipos histológicos del carcinoma de endometrio (OMS) .......................................................... 23
Tabla 3 - Sistema de gradación FIGO para el adenocarcinoma endometrioide y sus variantes .. 24
Tabla 4 - Criterios de Bokhman para la clasificación del carcinoma de endometrio ....................... 28
Tabla 5 - Clasificación genética del carcinoma epitelial de endometrio ............................................... 30
Tabla 6 - Estadificación FIGO 1988 ..................................................................................................................... 34
Tabla 7 - Estadificación FIGO 2009 ..................................................................................................................... 35
Tabla 8 - Incidencia de la presencia de IELV en el carcinoma de endometrio .................................... 45
Tabla 9 . Incidencia de la presencia de IELV en el carcinoma de endometrio exclusivamente
endometrioide ......................................................................................................................................... 46
Tabla 10 - Sistemas de estratificación de la invasión del espacio linfovascular (IELV) .................. 51
Tabla 11 - Factores de riesgo en el carcinoma de endometrio ................................................................. 56
Tabla 12 - Relación entre la presencia de Invasión del espacio linfovascular y el tipo histológico
........................................................................................................................................................................ 59
Tabla 13 - Relación entre la presencia de Invasión del espacio linfovascular y el grado
histológico ................................................................................................................................................. 60
Tabla 14 - Relación entre la presencia de Invasión del espacio linfovascular y la profundidad de
invasión miometrial ............................................................................................................................... 62
Tabla 15 - Relación entre la presencia de Invasión del espacio linfovascular y la afectación del
segmento uterino inferior ................................................................................................................... 66
Tabla 16 - Patrones de recidiva en pacientes con carcinoma de endometrio e IELV. Incidencia de
recidiva global, local y a distancia .................................................................................................... 68
Tabla 17 - Estadificación quirúrgica FIGO de 2009 y clasificación TNM ............................................... 74
Tabla 18 - Grupos de riesgo de recidiva del estudio PORTEC-1 ............................................................... 75
Tabla 19 - Grupos de riesgo de recidiva del estudio GOG-99 .................................................................... 76
Tabla 20 - Grupos de riesgo de recidiva del estudio SEPAL [128] ........................................................... 77
Anexos
324
Tabla 21 - Grupos de riesgo de recidiva estadio inicial de la ESMO 2009[130] ................................. 78
Tabla 22 - Recomendaciones de tratamiento ESMO 2009 según grupos de riesgo [130] ............... 78
Tabla 23 - Clasificación de grupo de riesgo estadio inicial de la Sociedad Francesa de
Ginecología Oncológica [131] .......................................................................................................... 79
Tabla 24 - Clasificación Grupos de Riesgo ESMO 2015 [13] ....................................................................... 81
Tabla 25 - Recomendaciones de tratamiento ESMO 2015 según grupos de riesgo [13] ................. 81
Tabla 26 - Categorías de riesgo de la SEGO 2010 [5] .................................................................................... 82
Tabla 27 - Categorías de riesgo de las guías de practica clínica americana [132] ............................. 83
Tabla 28 - Protocolo de seguimiento de pacientes con carcinoma de endometrio tras cirugía de
estadificación de la Unidad de Ginecología Oncológica del Hospital 12 de Octubre 112
Tabla 29 - Características demográficas y factores de riesgo asociados al desarrollo del
carcinoma de endometrio .............................................................................................................. 136
Tabla 30 - Distribución del Índice de masa corporal según criterios actuales de la OMS ........... 137
Tabla 31 - Factores protectores de carcinoma de endometrio .............................................................. 138
Tabla 32 - Tipo histológico y grado tumoral prequirúrgico ................................................................... 139
Tabla 33 - Prueba de imagen del estudio de extensión prequirúrgico (n=327) ............................. 140
Tabla 34 - Extensión tumoral estimada prequirúrgica ............................................................................ 140
Tabla 35 - Tipo histológico y grado tumoral definitivo ............................................................................ 142
Tabla 36 - Correlación entre el diagnóstico histológico prequirúrgico y el definitivo (n=319) 143
Tabla 37 - Correlación entre el grado histológico prequirúrgico y el grado histológico definitivo
.................................................................................................................................................................. 144
Tabla 38 - Extensión tumoral definitiva ......................................................................................................... 145
Tabla 39 - Estadio tumoral definitivo (FIGO 2009) .................................................................................... 146
Tabla 40 - Abordaje quirúrgico ......................................................................................................................... 147
Tabla 41 - Análisis de la vía de abordaje según el año del diagnóstico .............................................. 148
Tabla 42 - Causas de reconversión a laparotomía ...................................................................................... 149
Tabla 43 - Extensión de la cirugía (n=327) ................................................................................................... 149
Tabla 44 - Análisis del número de ganglios extirpado .............................................................................. 150
Tabla 45 - Tipo de cirugía de estadificación ................................................................................................. 151
Anexos
325
Tabla 46 - Relación entre la cirugía de estadificación parcial y el estadio postquirúrgico .........152
Tabla 47 - Tratamiento adyuvante ....................................................................................................................153
Tabla 48 - Análisis comparativo de las características demográficas y factores de riesgo .........156
Tabla 49 - Análisis comparativo de las características demográficas y factores de riesgo
(continuación) ....................................................................................................................................157
Tabla 50 - Análisis comparativo de los factores protectores de carcinoma de endometrio .......159
Tabla 51 - Análisis descriptivo del tipo histológico definitivo en ambos grupos de estudio ......160
Tabla 52 - Análisis de la presencia de IELV según tipo histológico .......................................................161
Tabla 53 - Asociación entre el tipo histológico y la IELV...........................................................................161
Tabla 54 - Análisis comparativo la presencia de IELV según el grado histológico ..........................162
Tabla 55 - Asociación entre la IELV y el grado histológico .......................................................................162
Tabla 56 - Análisis descriptivo de la infiltración tumoral en el miometrio en ambos grupos de
estudio ...................................................................................................................................................163
Tabla 57 - Análisis comparativo de la presencia de IELV según la profundidad de invasión
miometrial ............................................................................................................................................164
Tabla 58 - Asociación entre la IELV y la profundidad invasión miometral ........................................164
Tabla 59 - Análisis comparativo de la presencia de IELV según la profundidad de invasión
miometrial estratificado por tipo histológico .........................................................................165
Tabla 60 - Asociación entre la IELV y la profundidad de invasión miometral, estratificado por
tipo histológico ...................................................................................................................................166
Tabla 61 - Análisis comparativo de la presencia de IELV según la afectación del tercio inferior
del útero global y estratificando por tipo histológico ..........................................................167
Tabla 62 - Asociación entre la afectación del tercio inferior del útero y la presencia de IELV en
los tumores tipo 1 ..............................................................................................................................168
Tabla 63 - Análisis comparativo de la presencia de la IELV según el tamaño tumoral en el global
de la muestra y estratificado por tipo histológico .................................................................169
Tabla 64 - Asociación entre el tamaño tumoral y la IELV en los carcinomas tipo 1........................170
Tabla 65 - Análisis comparativo de la presencia de IELV según afectación del estroma cervical
en el global de la muestra y estratificado por tipo histológico .........................................171
Anexos
326
Tabla 66 - Asociación entre la IELV y la afectación en el estroma cervical ....................................... 171
Tabla 67 - Análisis comparativo de los resultados de la linfadenectomía pélvica y/o paraaórtica
entre los tumores con IELV y los tumores sin IELV .............................................................. 173
Tabla 68 - Análisis de la afectación ganglionar según la IELV estratificado por grupos de riesgo
SEGO 2010 ............................................................................................................................................ 175
Tabla 69 - Análisis de la relación de los principales factores histopatológicos y la afectación
ganglionar pélvica. Regresión logística .................................................................................... 176
Tabla 70 - Análisis descriptivo del estadio tumoral (FIGO 2009) en ambos grupos de estudio 177
Tabla 71 - Análisis comparativo de la distribución por estadio tumoral definitivo (FIGO 2009)
según IELV............................................................................................................................................ 177
Tabla 72 - Asociación entre IELV y el estadio tumoral definitivo ......................................................... 178
Tabla 73 - Análisis descriptivo de la vía de abordaje quirúrgico en ambos grupos de estudio 179
Tabla 74 - Análisis comparativo de la presencia de IELV según la utilización de movilizador
uterino................................................................................................................................................... 179
Tabla 75 - Análisis comparativo de la extensión de la cirugía según IELV ........................................ 180
Tabla 76 -Análisis descriptivo del tratamiento adyuvante administrado en ambos grupos de
estudio ................................................................................................................................................... 182
Tabla 77 - Análisis comparativo de la administración de tratamiento adyuvante en ambos
grupos de estudio .............................................................................................................................. 182
Tabla 78 - Localización anatómica de la recidiva tumoral ...................................................................... 183
Tabla 79 - Distribución temporal del diagnóstico de la recidiva tumoral ......................................... 185
Tabla 80 - Análisis del tratamiento de la recidiva tumoral ..................................................................... 186
Tabla 81 - Evolución de las pacientes con recidiva tumoral ................................................................... 186
Tabla 82 - Análisis comparativo del porcentaje de recidiva según la IELV ....................................... 187
Tabla 83 - Localización de la recidivas tumoral en pacientes con IELV ............................................. 188
Tabla 84 - Análisis de la localización de recidiva tumoral según la IELV .......................................... 188
Tabla 85 - Distribución temporal de las recidivas en pacientes con IELV ......................................... 189
Tabla 86 - Estimación de la supervivencia libre de recidiva a los tiempos 12,24, 60 y 120 meses
.................................................................................................................................................................. 192
Anexos
327
Tabla 87 - Modelos de regresión Cox univariante para el tiempo de recidiva de la IELV ............192
Tabla 88 - Modelos de Regresión Cox univariante para el tiempo de recidiva ................................193
Tabla 89 - Estimación de la supervivencia libre de recidiva en los tiempos 12,14,60 y 120 meses
según IELV ............................................................................................................................................196
Tabla 90 - Cambio en la estimación del coeficiente Hazard Ratio (HR) de la IELV con los
potenciales factores de confusión para la recidiva tumoral ..............................................197
Tabla 91 - Regresión de multivariante para la recidiva según IELV .....................................................198
Tabla 92 - Regresión de Cox univariante y multivariante para la recidiva a distancia según IELV
..................................................................................................................................................................202
Tabla 93 - Estimación de la supervivencia global a los tiempos 12,24, 60 y 120 meses ...............204
Tabla 94 - Modelo de regresión Cox univariante para el tiempo de supervivencia global ..........204
Tabla 95 - Modelos de regresión Cox univariante para el tiempo de supervivencia global ........205
Tabla 96 - Estimación de la supervivencia global en los tiempos 12,14,60 y 120 meses según
IELV .........................................................................................................................................................208
Tabla 97 - Porcentaje de cambio en la estimación del coeficiente Hazard Ratio (HR) de la IELV
con los potenciales confusores para la mortalidad ...............................................................209
Tabla 98 - Regresión de multivariante para la mortalidad según IELV ..............................................210
Tabla 99 - Supervivencia libre de recidiva según edad a diagnóstico .................................................300
Tabla 100 - Supervivencia libre de recidiva según tipo histológico .....................................................301
Tabla 101 - Supervivencia libre de recidiva según grado histológico .................................................302
Tabla 102 - Supervivencia libre de recidiva según la profundidad de la infiltración miometral
...............................................................................................................................................................303
Tabla 103 - Supervivencia libre de recidiva según afectación del 1/3 uterino inferior ...............304
Tabla 104 - Supervivencia libre de recidiva para la afectación del estroma cervical ....................305
Tabla 105 - Supervivencia libre de recidiva según tamaño tumoral....................................................306
Tabla 106 - Supervivencia libre de recidiva según afectación ganglionar .........................................307
Tabla 107 - Supervivencia libre de recidiva según estadio tumoral ....................................................308
Tabla 108 - Supervivencia libre de recidiva según la cirugía de estadificación realizada ...........309
Anexos
328
Tabla 109 - Supervivencia libre de recidiva según la administración de tratamiento adyuvante
............................................................................................................................................................... 310
Tabla 110 - Supervivencia global según la edad al diagnóstico ............................................................ 312
Tabla 111 - Supervivencia global según tipo histológico ......................................................................... 313
Tabla 112 - Supervivencia global según el grado histológico ................................................................ 314
Tabla 113 - Supervivencia global según profundidad de invasión miometrial ............................... 315
Tabla 114 - Supervivencia global para la afectación del segmento uterino inferior ..................... 316
Tabla 115 - Supervivencia global para la afectación del estroma cervical ....................................... 317
Tabla 116 - Supervivencia global según el tamaño tumoral ................................................................... 318
Tabla 117 - Supervivencia global según afectación ganglionar............................................................. 319
Tabla 118 - Supervivencia global según estadio tumoral ........................................................................ 320
Tabla 119 - Supervivencia global según la cirugía de estadificación realizada .............................. 321
Tabla 120 - Supervivencia global según administración de tratamiento adyuvante .................... 322
Anexos
329
ANEXO IV. ÍNDICE DE FIGURAS
Figura 1 - Tasa de incidencia y mortalidad ajustada por edad para ambos sexos de los 10
tumores más frecuentes a nivel mundial en el año 2012. Extraído de GLOBOCAN
2012 [1] ................................................................................................................................................... 14
Figura 2 - Tasa de incidencia ajustada por edad (por 100.000 mujeres) del cáncer de cuerpo
uterino en Europa en el año 2012. Extraído de ECO 2012 [4] ............................................. 15
Figura 3 - Incidencia estimada de los 10 cánceres más frecuentes en las mujeres españolas en el
año 2012. Extraído de GLOBOCAN 2012 [1] ............................................................................... 15
Figura 4 - Mortalidad ajustada por edad y por 100.000 mujeres debida a carcinoma de
endometrio en el año 2012. Extraído de GLOBOCAN 2012 .................................................. 16
Figura 5 - Carcinoma endometrioide ................................................................................................................. 24
Figura 6 - Diagnóstico de IELV mediante tinción con Hematoxilina Eosina ........................................ 43
Figura 7 - Invasión del espacio linfático por parte de células tumorales en un carcinoma de
endometrio tipo endometrioide. Se objetivan células tumorales adheridas entre sí y
ajustadas al contorno del espacio limitado completamente por células endoteliales
.................................................................................................................................................................... 50
Figura 8 - Algoritmo terapéutico en los casos de cirugía de estadificación quirúrgica incompleta
..................................................................................................................................................................108
Figura 9 - Visión de la apertura del útero lo largo de los márgenes laterales desde el orificio
externo cervical hasta el cuerno. Localización de las secciones para estudio
microscópico. ......................................................................................................................................110
Figura 10 - Diagrama de flujo de las pacientes incluidas en el estudio ...............................................135
Figura 11 - Análisis de la vía de abordaje según el año del diagnóstico .............................................148
Figura 12 - Incidencia de invasión del espacio linfovascular (n=327) ................................................155
Figura 13 - Localización anatómica agrupada de la recidiva tumoral (n=75) ..................................184
Figura 14 - Función de Supervivencia Libre de Recidiva ..........................................................................191
Figura 15 - Función de supervivencia libre de recidiva según IELV . Test Log-Rank .....................195
Anexos
330
Figura 16 - Función de supervivencia libre de recidiva local según IELV. Test de Log-Rank.
Estimación de la supervivencia libre de recidiva local en los tiempos 12,24,60 y 120
meses según IELV ........................................................................................................................... 200
Figura 17 - Función de supervivencia libre de recidiva a distancia según IELV. Test de Log-Rank.
Estimación de la supervivencia libre de recidiva a distancia en los tiempos 12,24,60
y 120meses según IELV ................................................................................................................ 201
Figura 18 - Función de supervivencia global ................................................................................................ 203
Figura 19 - Función de supervivencia global según IELV . Test Log-Rank ......................................... 207
Figura 20 - Función de supervivencia libre de recidiva según IELV en pacientes de bajo riesgo.
Test de Log-Rank. Estimación de la supervivencia libre de recidiva en los tiempos
12, 24, 60 y 120 meses según IELV .......................................................................................... 214
Figura 21 - Función de supervivencia global según IELV en pacientes de bajo riesgo . Test de
Log-Rank. Estimación de la supervivencia global en los tiempos 12,24,60 y
120meses según IELV ................................................................................................................... 215
Figura 22 - Función de supervivencia libre de recidiva según edad al diagnóstico ....................... 300
Figura 23 - Función de supervivencia libre de recidiva según tipo histológico .............................. 301
Figura 24 - Función de supervivencia libre de recidiva según el grado histológico ...................... 302
Figura 25 - Función de supervivencia libre de recidiva según la profundidad de la infiltración
miometrial ........................................................................................................................................ 303
Figura 26 - Función de supervivencia libre de recidiva para la afectación del tercio uterino
inferior ............................................................................................................................................... 304
Figura 27 - Función de supervivencia libre de recidiva para la afectación del estroma cervical
............................................................................................................................................................... 305
Figura 28 - Función de supervivencia libre de recidiva para el tamaño tumoral ........................... 306
Figura 29 - Función de supervivencia libre de recidiva según afectación ganglionar .................. 307
Figura 30 - Función de supervivencia libre de recidiva según estadio tumoral ............................. 308
Figura 31 - Función de supervivencia libre de recidiva según la cirugía de estadificación
realizada ............................................................................................................................................ 309
Anexos
331
Figura 32 - Función de supervivencia libre de recidiva según la administración de tratamiento
adyuvante ..........................................................................................................................................310
Figura 33 - Función de supervivencia global según la edad al diagnóstico .......................................312
Figura 34 - Función de supervivencia global según tipo histológico ....................................................313
Figura 35 - Función de supervivencia global según el grado histológico ...........................................314
Figura 36 - Función de supervivencia global según profundidad de invasión miometrial ..........315
Figura 37 - Función de supervivencia global para la afectación del segmento uterino inferior316
Figura 38 - Función de supervivencia global para la afectación del estroma cervical ..................317
Figura 39 - Función de supervivencia global según el tamaño tumoral..............................................318
Figura 40 - Función de supervivencia global según afectación ganglionar .......................................319
Figura 41 - Función de supervivencia global según estadio tumoral ...................................................320
Figura 42 - Función de supervivencia global según la cirugía de estadificación realizada .........321
Figura 43 - Función de supervivencia global según administración de tratamiento adyuvante
...............................................................................................................................................................322
Anexos
332
Anexos
333
ANEXO V. GLOSARIO DE TÉRMINOS
ACS American Cancer Society, Sociedad Americana para el Cáncer
ACOG American Congress of Obstetricians and Gynecologist
AGO Gynecological Oncology Working Group
ASA Sociedad Americana de Anestesiología
ASTEC A Study in the Treatment of Endometrial Cancer
BTV Braquiterapia Vaginal
DM Diabetes Mellitus
DORICA Dislipemia, Obesidad y Riesgo Cardiovascular
DS Desviación Típica
ECO European Cancer Observatory
EORTC European Organization for Research and Treatment of Cancer
ESGO Sociedad Europea de Ginecología Oncológica
ESMO Sociedad Europea de Oncología Médica
ESTRO Sociedad Europea de Radioterapia y Oncología
FIGO Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia
GCO Global Cancer Observatory
GOG Gynecologic Oncology Group
HNF1β Factor Nuclear Hepatocito 1β
HNPC Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer
HR Hazard Ratio
HTA Hipertensión Arterial
IC Intervalo de Confianza
IELV Invasión del Espacio Linfovascular
IGF1 Insulin-like Growth Factor 1
Anexos
334
IMC Índice de Masa Corporal
IMS Inestabilidad de los Microsatélites
LUS Lower Uterine Segment, Segmento uterino inferior
MMR Mismatch Repair Genes
OMS Organización Mundial de la Salud
OR Odds Ratio
PET Tomografía por Emisión de Positrones
PORTEC Post Operative Radiation Therapy in Endometrial Carcinoma.
RMN Resonancia Magnética Nuclear
RR Riesgo relativo.
RTE Radioterapia Externa Adyuvante
SG Supervivencia Global
SHGB Sex Hormone Binding Globulin
SLE Supervivencia Libre de Enfermedad
SLR Supervivencia Libre de Recidiva
SOP Síndrome de Ovario Poliquístico
TAC Tomografía Axial Computarizada
TCGA The Cancer Genome Atlas Research Network
THS Terapia Hormonal Sustitutiva
VPN Valor Predictivo Negativo
VPP Valor Predictivo Positivo
WAI Wall Abdominal Irradiation
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