unidad 4.7 compuestos...
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Definición • Compuestos heterocíclicos son aquellos compuestos orgánicos
que tienen un anillo o ciclo dentro del cual hay uno o varios átomos distintos al carbono.
• El anillo puede ser aromático o alifático.
• Los heteroátomos más comunes son nitrógeno, oxígeno y azufre.
histrionicotoxina
Dendrobates histrionica
Importancia • Muchos agentes farmacéuticos contienen heterociclos en su
estructura
Quinina
Sildenafil (Viagra®)
N
N
Me
N NHMe
NNC
H
H
Tagamet®
Muchas moléculas biológicas contienen también heterociclos en su estructura
• Metaloporfirinas, como clorofilas y hemoglobina
Metabolitos secundarios de plantas también presentan estructuras heterocíclicas
Antocianidinas, pigmentos que cambian de color según el pH
Metabolitos secundarios con estructuras heterocíclicas
N-metilxantinas, presentes en el té, café y
chocolate
Clasificación • Pueden clasificarse según varios criterios:
• Según el tipo de heteroátomo presente: oxigenados, azufrados, nitrogenados, etc.
• Según el tamaño del anillo y el número de heteroátomos.
• Aromáticos o alifáticos
• Dos (o más) anillos fusionados
Nomenclatura
• Puede emplearse el sistema de nomenclatura de reemplazo, recomendado por IUPAC, en el cual se usan prefijos para indicar el heteroátomo presente:
• Oxa oxígeno
• Tia azufre
• Aza nitrógeno
Si hay más de un
heteroátomo en el ciclo, el
número más pequeño se
asigna al de mayor
precedencia: O>S>N
Nomenclatura
• Existe un sistema de nomenclatura especial para heterociclos, el sistema Hantzsch- Widman, pero no se revisará en este curso.
• También se utilizan mucho los nombres comunes o históricos de los compuestos, por lo cual deberá revisarse el documento con los nombres más importantes, algunos de los cuales aparecen en la siguiente diapositiva.
• Note que los ciclos tienen numeración fija.
Ejemplos de heterociclos nitrogenados
Piridina Pirrol Quinolina Imidazol
Indol Pirimidina Pirrolidina Piperidina
Heterociclos alifáticos
O
conc. HBr
heatBrCH2CH2CH2CH2Br
HNCH3 C
Cl
O
+ CH3 C
N
O
• La química de estos compuestos es similar a la de sus análogos acíclicos:
El THF es un éter,
sufre reacciones SN
La pirrolidina es
una amina 2ª. que
puede formar
amidas
Heterociclos alifáticos
O
O
+ HBr
+ NH3
HOCH2CH2Br
HOCH2CH2NH2
• Los heterociclos alifáticos de tres miembros presentan gran tensión angular por lo que reaccionan rápidamente, abriendo el ciclo:
Heterociclos aromáticos
• Los que nos interesan en este curso son los heterociclos nitrogenados de cinco y de seis miembros.
• Al ser compuestos aromáticos se espera que su reactividad sea similar a la del benceno, es decir, que sufran reacciones de SEA
Pirrol En el pirrol, el
nitrógeno tiene
hibridación sp2 y su
par de electrones
libres forma parte
del sistema
aromático.
Debido a que el par de electrones libres del nitrógeno
está comprometido en el sistema de electrones pi
aromáticos, el pirrol NO se comporta como una base,
sino más bien, el átomo de hidrógeno unido al nitrógeno
es ácido (pKa 0.4 ).
Electrones
libres en el
orbital p
Electrones que
forman parte del
sistema aromático
Pirrol El pirrol es una base muy débil, ya que si se
protona el nitrógeno, se perderá la aromaticidad
del sistema.
Pirrol • Si comparamos el momento dipolar del pirrol con el
de su análogo alifático, la pirrolidina, vemos que la densidad electrónica en el pirrol está sobre el anillo más que sobre el nitrógeno:
Pirrol
Las estructuras de resonancia del pirrol indican que hay
buena disponibilidad de electrones en todas las posiciones
del anillo.
Por lo tanto, el pirrol es un buen sustrato para reacciones
SEA y su reactividad es MAYOR que la del benceno.
Pirrol La reactividad del pirrol frente a la SEA es mayor que el benceno y la
posición más reactiva es la posición 2.
La nitración NO se hace empleando HNO3
Pirrol
N
H
N
H
H
H N
H
N
H
H
H N
H
H+
+
+
reaction continues to give polymer
• Debe evitarse la presencia de ácidos fuertes, porque el pirrol se polimeriza con facilidad en presencia de ácidos:
Pirrol
NH
strong acidspolymer!
CH3CO2-NO2
+
(CH3CO)2O, 5oC NH
NO2
SO3
pyridine, 90o
NH
SO3H
C6H5-N2
+Cl-
NH
N N
pyrrole
• Dada su elevada reactividad, puede prescindirse del catalítico ácido de Lewis.
Pirrol
• Puede reaccionar con hidrógeno en presencia de catalizador, a 250ºC, para producir la pirrolidina.
Reactividad relativa frente a SEA
Pirrol > furano > tiofeno >> benceno
Imidazol • En este caso, solamente uno de los átomos de
nitrógeno contribuye con su par de electrones libres, a la aromaticidad del anillo
Indol N
H
Indole
OCONH2
N
OMe
NH
NH2
Me
O
O
• La SEA se da en la posición 3
• La estructura está presente en muchos alcaloides
Acido
Lisérgico
Estricnina Mitomicina C
Piridina
• En la piridina, al igual que en el pirrol, el nitrógeno tiene hibridación sp2, pero los electrones sin compartir están ocupando un orbital sp2 y NO forman parte del sistema aromático del anillo
Piridina A diferencia del pirrol, la piridina es
una base, ya que la protonación del
nitrógeno no afecta la aromaticidad
del anillo
La piridina se emplea mucho por sus buenas características
como disolvente y como base relativamente inerte (~amina 3ª)
Piridina • Su reactividad frente a la SEA es similar a la del
nitrobenceno, es decir, es muy poco reactiva a menos que se empleen condiciones de reacción drásticas.
Piridina
NN
H
N
NO2
+
ii
i, HNO3, H2SO4
NN
AlCl3
N
R
O
+
iiii
ii, AlCl3, RCOCl_
• La basicidad del nitrógeno inactiva los ácidos de Lewis
Estables, no reaccionan
Piridina
N
N
N
H Y
Y
H
Y
HN
Y
HN
Y
H
N
Y
H
N
Y
H
N
H Y
N
H Y
Deactivated to EAS due to electronegativity of NitrogenDirects beta due to destabilization of alpha and gamma
Las posiciones 2 y 4 están
desactivadas frente a la SEA; la
posición 3 no se ve afectada. Por lo
tanto, la SEA se da solo en posición 3
Piridina
N
H2, Pt
HCl, 25o, 3 atm. NH
piperidine
Kb = 2 X 10-3
aliphatic 2o amine
A diferencia del pirrol, la piridina se reduce por
hidrogenación catalítica, a menor temperatura.
Reactividad relativa frente a SEA • Pirrol> benceno>> piridina
Posiciones más reactivas frente a SEA: • En el pirrol: posición 2
• En piridina: posición 3
Quinolina e isoquinolina
• Son benzopiridinas, se numeran igual que el naftaleno, de forma que al nitrógeno le corresponda el número más bajo posible
• Ambas son bases débiles, con valores de pKa similares al de la piridina.
Quinolina, pKa 4.8 Isoquinolina, pKa 5.4
HC
H2C
H2C
OH
OH
OH
H+
-H2O
HC
CH
CH2
O
acrolein
NH2
+
NH
CH2
CH2
C
O
H
H+
NH
CH2
CH2
C
OH
H
EAS
NH
H OH
NH
NO2
N
NH2
+
-H2O
Reactividad de quinolina e isoquinolina • Son más reactivas que la piridina frente a la SEA
y en medio fuertemente ácido, las posiciones que reaccionan son la 5 y la 8 (reacciona el anillo no heterociclo).
• Las 2- y 4- alquilquinolinas y las 1-alquilisoquinolinas tienen hidrógenos ácidos que pueden participar en reacciones catalizadas por bases.
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