tratamiento de resistencia antibiotica en uci. farmacología clínica
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TRATAMIENTODELARESISTENCIAANTIBIOTICAENLAUNIDADDECUIDADOINTENSIVO
San3agoCardonaMarínResidentedeIaño
MedicinaCri3cayCuidadoIntensivoUniversidaddelaSabana
ContenidoIntroducción
SituaciónactualenColombia
TiposdeResistencia
Gené9caMolecular
Mecánismosderesistencia
Controldelaresistencia
Manejoporgrupos-MedicamentosEspecificos
Nuevosan9bio9cos
Elfuturoenelmanejo
INTRODUCCIÓN
Introducción• Lamayoríadelosagentesan3microbianos
u3lizados hasta la fecha sonderivados delanaturaleza.
• Los microorganismos han logradodesarrollar múl3ples mecanismos deataque y defensa en el microambientedondehabitan.
• Los mecanismos de resistencia se han
desarrollado de forma natural y estánpresentes desde mucho antes que elhombredescubrieralosan3bió3cos.
New Treatment Options for Infections Caused by Multiresistant Strains of Pseudomonas aeruginosa and Other Nonfermenting Gram-Negative Bacilli. Sanchez, Gattarello, Rello. 2011
• La intervención del hombre ha involucradolos mecanismos adapta3vos de losmicroorganismosenmúl3plesescenarios.
• Elmásrelevanteeselusodean3bió3cosenla prac3ca clínica, par3cularmente en elmedio hospitalario, produciendo undesequilibrio ambiental y la presencia degérmenesmul3rresistentes.
Introducción
New Treatment Options for Infections Caused by Multiresistant Strains of Pseudomonas aeruginosa and Other Nonfermenting Gram-Negative Bacilli. Sanchez, Gattarello, Rello. 2011
Introducción• La Resistencia bacteriana ha sido definida como un problema de salud
públicadesde2001porlaOrganizaciónMundialdelaSalud.
70%Pseudomonaresistenteacef
an3pseudomonicas
40%ResistenciaaImipenem
75-80%MRSA
New Treatment Options for Infections Caused by Multiresistant Strains of Pseudomonas aeruginosa and Other Nonfermenting Gram-Negative Bacilli. Sanchez, Gattarello, Rello. 2011
• Impactosobrelaatenciónmédica– Fallaterapéu3ca– Aumentodeestanciahospitalaria– IngresoaUCI– Mayormortalidad
• Impactoeconómico– 4billonesUSDanualesasociadosaresistencia
Implicaciones
New Treatment Options for Infections Caused by Multiresistant Strains of Pseudomonas aeruginosa and Other Nonfermenting Gram-Negative Bacilli. Sanchez, Gattarello, Rello. 2011
EvoluciónDarwiniana
New Treatment Options for Infections Caused by Multiresistant Strains of Pseudomonas aeruginosa and Other Nonfermenting Gram-Negative Bacilli. Sanchez, Gattarello, Rello. 2011
Introducción
• Presiónan3bió3ca.• Gravedaddelaenfermedad.• Usodedisposi3vosinvasivos.• Duracióndelaestanciahospitalaria.• Inmunosupresión.• Desnutrición• Facilidaddetransmisióncruzadadelospatógenosresistentes.
Management of antibiotic resistance in the intensive care unit setting. Nicola Petrosillo†, Alessandro Capone, Stefano Di Bella and Fabrizio Taglietti Expert Rev. Anti Infect. Ther. 8(3), 289–302 (2010)
SITUACIÓNACTUALENCOLOMBIA
• Ecolifueelmasfrecuente14,8%.• • LafrecuenciadeaislamientodeK
Pneumoniaeaumentodel11%en2009a15%en2002.
• La tendencia de los perfiles demul3resistencia aumento entodaslasespeciesestudiada.
• 68,4 % fue posi3vo para KPC( K l e b s i e l l a p n e u m o n i a eCarbapenemase),mientrasque laVIM (Verona Integron-encodedMetallo-betalactamase) en P.aeruginosaseobservóen46,5%.
TIPOSDERESISTENCIA
TiposdeResistenciaIntrínsecaDeterminadosgené3camente
AdquiridaCambiosenelDNAconvariaciónenelfeno3po
IntermediaIncrementogradualdelaMIC
Antimicrobial Resistance in the Intensive Care Unit: Mechanisms, Epidemiology, and Management of Specific Resistant Pathogens Henry S. Fraimow, MDa,*, Constantine Tsigrelis, MDb. Crit Care Clin 27 (2011) 163–205
GENÉTICAMOLECULAR
• Para que exista la evolución microbiana es esencialunavariabilidadgené3ca.
• La menor sensibilidad a un an3microbiano de un
microorganismo depende de su capacidad paraadaptarse a las condiciones cambiantes del medioambiente.
• Los fármacos an3microbianos ejercen presionesselec3vaspotentessobre laspoblacionesbacterianas,favoreciendo a losmicroorganismos que son capacesderesis3r.
Gené3caMolecular
Molecular Mechanisms of Antibiotic Resistance in Bacteria Steven M. Opal and Aurora Pop-Vicas, Mandell, Douglas 2009
Gené3caMolecular
• Cambiomicroevolu3vo.
• Estasmutacionespuedenalterarlaespecificidaddelsustratoenzimá3cooellugardianadeunfármacoan3microbiano.
• Lasmutacionesen lugaresdecisivosde losgenesde lasb-lactamasas(esdecir,losgenesparaTEM-1,SHV-1)sonresponsablesprincipalmentedelanotablevariedaddelasb-lactamasasdeespectroextendido.
Molecular Mechanisms of Antibiotic Resistance in Bacteria Steven M. Opal and Aurora Pop-Vicas, Mandell, Douglas 2009
• Cambiomacroevolu3vo.
• DalugarareordenamientosdeextensossegmentosdeADN.
• Puedenincluirinversiones,duplicaciones,inserciones,delecionesotransposicionesdesecuenciasextensasdeADN.
• Songeneradospor integrones, transposoneso secuenciasde inserción,que 3enen la capacidad de insertar, reordenar y moverseindependientementedelrestodelgenomabacteriano.
Gené3caMolecular
Molecular Mechanisms of Antibiotic Resistance in Bacteria Steven M. Opal and Aurora Pop-Vicas, Mandell, Douglas 2009
• Un tercer nivel por la adquisición del ADNextraño portado por los p lásmidos ,bacteriófagos, secuencias de ADN desprovistasde cubierta (ADN desnudo) o elementosgené3costransmi3dosdeotrasbacterias.
• LaherenciadeADNextrañocontribuyeaúnmásalavariabilidadgené3cadeunmicroorganismo.
Gené3caMolecular
Molecular Mechanisms of Antibiotic Resistance in Bacteria Steven M. Opal and Aurora Pop-Vicas, Mandell, Douglas 2009
Molecular Mechanisms of Antibiotic Resistance in Bacteria Steven M. Opal and Aurora Pop-Vicas, Mandell, Douglas 2009
• Antes de la introducción de losan3microbianos en medicina clínicaen el siglo XX, los elementos extra-cromosómicos ya estaban presentesenlasbacterias.
• El tratamiento an3microbiano creóp r e s i o ne s d e s e l e c c i ó n quefavorecieron la propagación de losgenes de resistencia a través de loselementosgénicosmóviles.
Plásmidos
Molecular Mechanisms of Antibiotic Resistance in Bacteria Steven M. Opal and Aurora Pop-Vicas, Mandell, Douglas 2009
Plásmidos• Los plásmidos están especialmente bien adaptados para servir como
elementos de intercambio gené3co y propagación de los genes deresistencia.
• Son elementos gené3cos que se replican de forma autónoma y estánformadospormoléculascircularesdeADN.
• Los plásmidos pueden determinar una amplia variedad de funciones,incluidalavirulenciaylacapacidadmetabólica.
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• Los transposones pueden translocarse como unaunidad desde un área del cromosoma bacteriano aotraoentreelcromosomayelplásmido.
• Los dos 3pos de elementos gené3cos transponibles,transposones (Tn) y secuencias de inserción, poseencaracterís3cassimilares.
• Los transposones difieren de las secuencias deinserción porque codifican genes funcionales quemedian una caracterís3ca fenoipica reconocible,comounmarcadorderesistenciaan3microbiana.
Elementosgené3costransponibles
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• Cualquieradeloselementospuedetranslocarsecomounaunidadindependiente.
• Amboselementossonflanqueadosacadaextremoporsecuenciascortasidén3casdeADNenordeninverso(terminalesinversamenterepe3dos).
• EstosterminalesdeADNinversamenterepe3dossonesencialesparaelprocesodetransposición.
• Algunostransposones3enenlacapacidaddemoversedeunabacteriaaotrasinpermanecerfijosenunplásmidoobacteriófago.
Elementosgené3costransponibles
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• Los genes estructurales quemedian la resistencia an3microbiana estándirectamente relacionados y pueden exis3r en tándem a lo largo delcromosomaoplásmidobacteriano.
• Unidades de integración exclusiva suelen exis3r cerca de los lugarespromotores.
• Estos elementos de integración, llamados integrones, funcionan como«puntos calientes» (hot spots) recombinantes para los acontecimientosderecombinación.
ElementosdeintegracióndelADN
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• Los integrones facilitan la transferenciae integración lateraldegenesderesistenciaan3microbianaapar3rdecassemesgénicosmóviles.
• El integrónproporcionasupropia función integrasaexclusivaquefacilitaunarecombinaciónrecAindependiente.
• Supapelprincipalesproporcionarunlugardeinserciónconvenientealos
genesderesistenciaan3microbianadefuentesdeADNextraño.
ElementosdeintegracióndelADN
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ElementosdeintegracióndelADN
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MECANISMOSDERESISTENCIA
AlteraciónEnzimá3ca
Disminucióndela
permeabilidad
Bombadeexpulsión
Alteracióndellugardiana
Proteccióndellugardiana
Sobreproducciónde
diana
Evitacióndel
procesodeinhibición
Uniónalan3bió3co
MecanismosdeResistencia1 2 3 4
5 6 7 8
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Mecanismosderesistencia
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1-AlteraciónEnzimá3ca• B-Lactamasas:
– Lasenzimasqueinac3vanlosB-Lactamicosrompenelenlaceamidadelanillob-lactámico.
– Lasb-lactamasascoevolucionaronconlasbacteriascomomecanismosderesistenciafrentealosan3bió3cosnaturalesconel3empo.
Molecular Mechanisms of Antibiotic Resistance in Bacteria Steven M. Opal and Aurora Pop-Vicas, Mandell, Douglas 2009
– Losgenesde lasb-lactamasas residenen los integrones,engeneralportadoresdedeterminantesdemul3rresistencia.
– Si son movilizados por los elementos transponibles, los integrones
pueden facilitar la propagación adicional de mul3rresistencia entrelasdiferentesespeciesbacterianas
1-AlteraciónEnzimá3ca
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• Lasb-lactamasaspuedenclasificarse:
1-AlteraciónEnzimá3ca
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– Lasb-lactamasasdeclaseA,CyDhidrolizanelanillob-lactámicoatravésdeunresiduoserinaensulugarac3vo.
– Las enzimas de clase B son metalo- lactamasas que usan zinc(Zn2+)pararomperelenlaceamida.
– LasenzimasdeclaseCincluyenlab-lactamasadeterminadaporelgen cromosómico ampC de Escherichia coli K-12, que comparteuna amplia homología de secuencia con b-lactamasas mediadascromosómicamentedeespeciesdeShigellayKlebsiella.
1-AlteraciónEnzimá3ca
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B-lactamasasdeespectroextendido(BLEE):
– TEM-derivadas:• TEM-1eslab-lactamasamáshabitualenlasbacteriasgramnega3vas.
• Puedehidrolizarlaspenicilinasycefalosporinasdeespectroreducidoenlasenterobacterias,N.gonorrhoeaeyH.influenzae.
• Elespectroampliadodeac3vidaddelasBLEETEMderivadasseob3eneatravésdecambiosdeunsoloounospocosaminoácidosquealteran laconfiguracióndelaenzimaensulugarac3vo.
1-AlteraciónEnzimá3ca
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• SHVderivadas:
– Lab-lactamasaSHV-13eneunaestructurabioquímicasimilaraladeTEM-1.
– Sus derivados BLEE también son producidos por mutacionespuntuales.
– Las b-lactamasas de 3po SHV están presentes principalmente encepasdeK.pneumoniae.
1-AlteraciónEnzimá3ca
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CTX-Mderivadas:
– SonalgunasdelasBLEEmásprevalentesenEuropaySudamérica.
– Noserelacionanevolu3vamenteconlasfamiliasSHVyTEM.– Hidrolizanmejor la cefotaxima y la ceqriaxonaque la ceqacidima, y su
inhibiciónesmayorportazobactamqueporácidoclavulánico.
1-AlteraciónEnzimá3ca
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OXAderivadas:
– Hidrolizanlaoxacilinaysusderivadoseficazmente.
– SehandescritoprincipalmenteenP.Aeruginosa.
1-AlteraciónEnzimá3ca
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EnzimasAmpC:
– En los bacilos gramnega3vos, en general, se detecta represión de laproduccióndeAmpC.
– Puedeproducirseunaumento transitoriode laproducciónenpresenciadean3bió3cos b-lactámicos en especies que poseen enzimas Amp inducibles:Enterobacter, Citrobacter freundii, Serra3a, M.morganii, Providencia y P.aeruginosa.
1-AlteraciónEnzimá3ca
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Carbapenemasas:
– Confierenelmayorespectroderesistenciaan3microbiana.
– LasenzimasKPCsonlascarbapenemasasmásimportantesdeclaseserinaA.
– Sehandescritoentodoelmundoenmuchasotrasespeciesgramnega3vas,comoE.coli,Citrobacter,Enterobacter,Salmonella,Serra3ayP.aeruginosa.
1-AlteraciónEnzimá3ca
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– Lasmetalo-b-lactamasasdeclaseBusanelca3ónZn2+paralahidrólisisdelanillob-lactámico.
– Pertenecenacincofamiliasdiferentes(IMP,VIM,SPM,GIMySIM).
– Confieren resistencia a todos los an3bió3cos b-lactámicos excepto losmonobactams.
– Codificadas cromosómicamente, las metalo-b-lactamasas se detectanprincipalmenteenaislamientosambientalesdeespeciesdeAeromonas,Chryseobacterium y Stenotrophomonas y suelen tener un potencialpatogénicobajo.
1-AlteraciónEnzimá3ca
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– SehandescritocarbapenemasasdeclaseDentrecuatrosubfamiliasde b-lactamasas de 3po OXA, principalmente en Acinetobacterbaumannii.
– Mecanismoderesistenciaadicional(disminucióndelapermeabilidaddemembranaounaumentodelaeliminaciónac3va).
1-AlteraciónEnzimá3ca
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Bacteriasanaeróbicas:
– Lasb-lactamasastambiéncontribuyenalaresistenciadelasbacteriasanaeróbicas.
– Las b-lactamasas de las fusobacterias y los clostridios sonprincipalmentepenicilinasas.
– Las producidas por el Bacteroides fragilis son sobre todocefalosporinasas, algunas de las cuales hidrolizan la cefoxi3na y elimipenemypuedensertransferibles.
1-AlteraciónEnzimá3ca
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Contribucióndelasb-lactamasasalaresistenciaab-lactámicos:
– Elnivelderesistenciaestadeterminadopor5variables:
1)Suvelocidaddehidrólisis2)Suafinidadporelan3microbiano3)Lacan3daddeb-lactamasaproducidaporlacélulabacteriana.4)Lasensibilidaddelaproteínadiana(proteínasdeuniónapenicilina[PBP])alan3bió3co.5)Lavelocidaddedifusióndelan3bió3coenelperiplasmadelacélula
1-AlteraciónEnzimá3ca
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2-Disminucióndelapermeabilidaddelasmembranas
Permeabilidaddelamembranaexterna:• Lasbacteriasproducenmuchasporinas;enunasolacéluladeE.coliestán
presentesalrededorde105moléculasdeporinas.
• Lasbacteriassoncapacesderegularelnúmerorela3vodelasdiversasporinascomorespuestaalaosmolaridaddelmediocircundante.
Molecular Mechanisms of Antibiotic Resistance in Bacteria Steven M. Opal and Aurora Pop-Vicas, Mandell, Douglas 2009
• La velocidad de difusión de los an3bió3cos a través de su membranaexterna no sólo está en función del número y las propiedades de loscanalesdeporinas, sino tambiénde las caracterís3casfisicoquímicasdelan3bió3co.
• Cuantomayoreslamoléculadelan3bió3co,másnega3vassonlascargas.
• Cuantomayoreselgradodehidrofobicidad,menosprobableesquepenetrenatravésdelamembranaexterna.
2-Disminucióndelapermeabilidaddelasmembranas
Molecular Mechanisms of Antibiotic Resistance in Bacteria Steven M. Opal and Aurora Pop-Vicas, Mandell, Douglas 2009
• Lasmutacionesquedanlugaralapérdidadeporinasespecíficaspuedenacontecerenlosaislamientosclínicosydeterminanlamayorresistenciaalosan3bió3cosb-lactámicos.
• Laresistenciaalosaminoglucósidosyaloscarbapenemes,queaparecenduranteeltratamientosehaasociadoconlafaltadeproduccióndeproteínasdelamembranaexterna.
2-Disminucióndelapermeabilidaddelasmembranas
Molecular Mechanisms of Antibiotic Resistance in Bacteria Steven M. Opal and Aurora Pop-Vicas, Mandell, Douglas 2009
Permeabilidaddelamembranainterna:
• Lavelocidaddeentradadelasmoléculasdeaminoglucósidoencélulasbacterianasestáenfuncióndesuuniónauntransportadoraniónico.
• Son«propulsadas»atravésdelamembranacitoplasmá3caporlacarganega3vainternadelacélula.
• Paraesteprocesodebeestarpresenteunnivelmínimodecarganega3vainternaenlacélula;estosedenominafuerzamotrizprotónica.
2-Disminucióndelapermeabilidaddelasmembranas
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• Los aislamientos resistentes a aminoglucósidos con una fuerza motrizprotónicaalteradasonpocofrecuentes,peroaparecenenelcursodeuntratamientocrónicoconestosan3microbianos.
• Puedenserinestableseinver3rsehastaunfeno3posensibleenausenciadeunapresiónselec3vadelosaminoglucósidos.
2-Disminucióndelapermeabilidaddelasmembranas
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3-Promocióndelaeliminaciónan3microbiana
Tetraciclinas:
• Algunas cepas de E. coli, Shigella y otros microorganismos entéricosexpresan un sistema transportador de membrana que da lugar amul3rresistenciaporlaexpulsióndelan3microbiano.
• Existenbombasespecíficasdeexpulsiónquefavorecenlasalidadelasclasesúnicasdean3microbianos.
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• El principal mecanismo de resistencia a las tetraciclinas detectado enmicroorganismos gramnega3vos entéricos es la disminución de laacumulacióndetetraciclina.
• Estosdeterminantesderesistenciapuedenencontrarseenelcromosoma
o los plásmidos y con frecuencia se detectan en elementos gené3costransponibles.
3-Promocióndelaeliminaciónan3microbiana
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MacrolidosyEstreptograminas:
• En cepas de S. Pneumoniae, Streptococcus pyogenes, S. aureus y S.epidermidis,unmecanismodeexpulsiónac3vaprovoca resistenciaa losmacrólidos,estreptograminasyazólidos.
• Estemecanismoestámediadopor losgenesMEFen losestreptococosygenesMSRenestafilococos.
3-Promocióndelaeliminaciónan3microbiana
Molecular Mechanisms of Antibiotic Resistance in Bacteria Steven M. Opal and Aurora Pop-Vicas, Mandell, Douglas 2009
B-Lactámicos:• Losmecanismosdeexpulsiónac3vatambiénpuedencontribuirala
expresióncompletaderesistenciaaB-lactámicosenP.aeruginosa.
• Lasbombasdeexpulsiónmul3fármacosenlamembranainternayexternadelabacteriaactúanjuntoconlasb-lactamasasperiplásmicas.
3-Promocióndelaeliminaciónan3microbiana
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Fluoroquinolonas:• Laexpulsiónac3vadefluoroquinolonassehadetectadoenbacterias
entéricasyenestafilococos.
• Puederelacionarseconuntransportadordemul3rresistenciaan3microbiana(esdecir,NorA)ounabombadeexpulsiónespecíficadequinolonas(esdecir,EmrAB,AcrAB)
3-Promocióndelaeliminaciónan3microbiana
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4-AlteracióndeloslugaresdianaAlteracióndeloslugaresdianaribosómicos:
• Macrólidos,lincosamidasyestreptograminas:
– Laresistenciapuedeserconsecuenciadelaalteracióndeloslugaresdeuniónribosómicos.
– Lafaltadeunióndelan3bió3coasulugardianaenelribosomaafectaasucapacidadparainhibirlasíntesisproteicayelcrecimientocelular.
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Tetraciclinas:• EnHelicobacterpylorisehadetectadounmecanismopococomúnde
resistenciaatetraciclinaatravésdeunaalteracióndellugardianadeacción.
• UnamutaciónensuARNr16Squelimitalaunióndetetraciclinaasulugardianaenlasubunidad30Sdelribosomabacteriano.
4-Alteracióndeloslugaresdiana
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Aminoglucósidos:
• La resistencia a aminoglucósidos también está mediada a nivelribosómico.
• En las enterobacterias y bacterias gram nega3vas no fermentadoras, lame3lación de ARNr 16S por enzimas habitualmente vehiculizadas porplásmidosestámediadaporelgenrmtAygenesrelacionados.
• La resistencia ribosómica suele asociarse con una disminución de laacumulaciónintracelulardelan3microbiano.
4-Alteracióndeloslugaresdiana
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Oxazolidinonas:
• Laresistenciaalinezolid,sehadescritoenaislamientosgramposi3vos.
• ComoconsecuenciademutacionespuntualesenlosgenesquecodificanelARNr23Sdelasubunidadribosómica50S,elprincipallugardeunióndelan3bió3co.
4-Alteracióndeloslugaresdiana
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B-lactámicos:
• Los an3bió3cos b-lactámicos inhiben las bacterias mediante la unióncovalentealasPBPdelamembranacitoplasmá3ca.
• Susalteracionespuedendarlugararesistenciaan3microbianaab-lactámicos.
4-Alteracióndeloslugaresdiana
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– En las bacterias gramposi3vas, la resistencia a an3bió3cos b-lactámicospuedeasociarseconunadisminucióndelaafinidaddelasPBP por el an3bió3co o con un cambio de la can3dad de PBPproducidaporlabacteria.
Me9cilina:
– En S. aureus confiere resistencia a me3cilina la expresión del genmecA,quecodificalaPBP2a.
4-Alteracióndeloslugaresdiana
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• La expresión del gen de resistencia ame3cilina está controlada por doscomponentesreguladoresdelgenmec,mecR1ymecI,y losgenesdelasb-lactamasas, blaI, blaRI y blaZ, que pueden regular a la baja latranscripciónmecA.
4-Alteracióndeloslugaresdiana
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Quinolonas:
• LaADNgirasa(tambiénllamadatopoisomerasaIIbacteriana)esnecesariapara que el superenrollamiento del ADN cromosómico en las bacteriaslleveacabounadivisióncelulareficiente.
• También se requiere la topoisomerasa IV, para la segregación de losgenomasbacterianosenlasdoscélulashijaduranteladivisióncelular.
4-Alteracióndeloslugaresdiana
Molecular Mechanisms of Antibiotic Resistance in Bacteria Steven M. Opal and Aurora Pop-Vicas, Mandell, Douglas 2009
• Aunque lamutación espontánea enel locus gyrA es la causa máshabitual de resistencia a múl3plesfluoroquinolonas en las bacteriasentéricas, las alteraciones de lasubunidadBtambiénpuedenafectara l a r e s i s t e n c i a a e s t o san3microbianos.
4-Alteracióndeloslugaresdiana
• LaADNgirasaeselsi3oprimariodeacciónenlasbacteriasgramnega3vas,mientrasquelatopoisomerasaIVeslaprincipaldianadelasquinolonasenlasbacteriasgramposi3vas.
Molecular Mechanisms of Antibiotic Resistance in Bacteria Steven M. Opal and Aurora Pop-Vicas, Mandell, Douglas 2009
Sulfamidas:
• Haydosgeneshabitualesquemedianlaresistenciaasulfamidasenlasbacteriaspatogénicas:sul1ysul2.
• Estosgenesdanlugaraformasalteradasdelaenzimadianadelassulfamidas,ladihidropteroatosintasa(DHPS).
• Estaenzimaesesencialparalasíntesisdeácidofólicoenlasbacteriassensibles.
4-Alteracióndeloslugaresdiana
Molecular Mechanisms of Antibiotic Resistance in Bacteria Steven M. Opal and Aurora Pop-Vicas, Mandell, Douglas 2009
Trimetoprim:
• Esunpotenteinhibidordeladihidrofolatorreductasa(DHFR)bacteriana.
• Se han descrito muchas enzimas DHFR alteradas con la pérdida deinhibiciónportrimetoprimaapar3rdegenes,detectadosprincipalmenteenplásmidosderesistencia.
• Estos genes DHFR alterados están muy difundidos en bacteriasgramnega3vasysedetectanenestafilococos(gendfrA).
4-Alteracióndeloslugaresdiana
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• Tetraciclinas:
• Laresistenciaatetraciclinaspuedeacontecerporunmecanismoqueinterfiereconlacapacidaddelan3microbianoparaunirsealribosoma.
• ElgenderesistenciatetMubicuoylosdeterminantesrelacionadosderesistenciaatetraciclinaprotegenalribosomafrentealaaccióndelan3bió3co.
• Nosehadilucidadoelsi3omolecularexactodeaccióndeestemecanismoderesistencia.
5-Proteccióndelossi3osdiana
Molecular Mechanisms of Antibiotic Resistance in Bacteria Steven M. Opal and Aurora Pop-Vicas, Mandell, Douglas 2009
• Sulfamidasytrimetoprima:
• Las sulfamidascompitenconelácidoparaminobenzoicoparaunirsea laenzimaDHPSydetenerlageneracióndepteridinasyácidosnucleicos.
• Enalgunasbacterias,laresistenciaasulfamidaspuedeestarmediadaporlaproducciónexcesivadelaenzimasinté3cadeDHPS.
• El gen responsable de esta enzima es felP, y las cepas de bacterias queproducen un exceso de la enzima pueden superar la inhibición de lassulfamidas.
6-Sobreproduccióndedianas
Molecular Mechanisms of Antibiotic Resistance in Bacteria Steven M. Opal and Aurora Pop-Vicas, Mandell, Douglas 2009
• Estasmutantesrequierensustratosnormalmentesinte3zadosporlasenzimasdiana.
• Silossustratosestánpresentesenelentorno,elmicroorganismoescapazdecrecerapesardelainhibicióndelaenzimasinté3ca.
7-Evitacióndelainhibiciónan3microbiana
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• Laparedcelulardealgunascepascon3eneprecursoresnoamidadosde
glutaminaqueproporcionanunnúmeromayordesi3osfalsosdeuniónalan3microbiano.
• Lasmoléculasdelan3microbianosonabsorbidasenestossi3osdeunión,loqueimpidequeelan3bió3coalcancesudianaypermitequecon3núelasíntesisdepep3doglucanosenlamembranacitoplasmá3ca.
8-Uniónalan3bió3co
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CONTROLDELARESISTENCIAENLASUNIDADESDECUIDADO
INTENSIVO
FracasoTerapéu3co
• Persistencia o progresión de los signos clínicos oradiológicos iniciales, entre el tercero y quinto día despuésdecomenzareltratamiento.
Management of Antimicrobial Use in the Intensive Care Unit Francisco A lvarez-Lerma and Santiago Grau. Drugs 2012; 72 (4): 447-470
Management of Antimicrobial Use in the Intensive Care Unit Francisco A lvarez-Lerma and Santiago Grau. Drugs 2012; 72 (4): 447-470
Controldelaresistenciaan3microbiana
• Aunque la aparición de bacterias resistentes a an3microbianos se hacorrelacionado con el aumento y la disminución del uso de an3bió3cosespecíficosenlaprác3caclínica,elnexodecausalidadnosiempreesclaro
• Las cepas bacterianas con3enen agregaciones complejas de genes quepuedenestarligados.
• El uso de un an3bió3co puede seleccionarse por la aparición deresistenciaaotro.
Antimicrobial Resistance in the Intensive Care Unit: Mechanisms, Epidemiology, and Management of Specific Resistant Pathogens Henry S. Fraimow, MDa,*, Constantine Tsigrelis, MDb. Crit Care Clin 27 (2011) 163–205
Controldelaresistenciaan3microbiana
• Las técnicas, como los análisis de diges3ón de endonucleasas derestricción de los genomas microbianos y las sondas gené3cas de losgenesderesistenciamediantereacciónencadenadelapolimerasa(PCR),permitenconfirmarlapresenciadenuevosgenesenelentorno.
• Las técnicas moleculares mejora considerablemente los datos devigilancia, ya que los grandes conjuntos de datos pueden eclipsar loscambiossu3les(«miniepidemias»).
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• Obje9vo:Evaluarsielusodeguantesybataspara todocontactoconelpaciente en la UCI disminuye adquisición de la Staphylococcus aureusme3cilina-resistente (MRSA) o Enterococcus resistente a la vancomicina(VRE)encomparaciónconlaatenciónhabitual.
• Diseño: Estudio mul3centrico, en 20 UCI medica y quirurgicas , de 20HospitalesenUSAentreEnero4de2012yOctubre4de2012.
• Intervención: se exigió a todos los trabajadores de la salud ponerseguantes y batas para todo contacto con el paciente y al entrar encualquierhabitacióndelpaciente.
• Resultados y medidas: Él resultado primario a medir fue la adquision deMRSAoVREbasadoencul3vosdevigilanciaalingresoalaUCIyalalta.
• Resultados:De los 26 180pacientes incluidos , fueron recolectados 92 241hisopos para elresultadoprimario.LaUCIdeintervencióntuvounadisminuciónenelresultadoprimariodeSARMoERV desde 21,35 adquisiciones por 1000 pacientes- días ( IC del 95 % ,17,57-25,94 ) en el período de referencia a 16,91 adquisiciones por 1000pacientes-días(ICdel95%,14,09-20,28)enelperiododeestudio.Mientrasque laUCI control tuvounadisminucióndeSARMoERVdesde19,02adquisiciones por 1.000 pacientes- días (IC del 95 % , a 14.20 -25.49 ), en elperíododereferenciaa16,29adquisicionespor1.000pacientes-días(ICdel95%,a13.4819.68),enelperíododeestudio
• Conclusión:ElusodeguantesybatasparatodocontactoconelpacienteencomparaciónconlaatenciónhabitualenlospacientesdelasUCImédicasyquirúrgicasnodiolugaraunadiferenciaenelresultadoprimariodeadquisicióndeSARMoERV.
Estrategias• Prevencióndeinfeccionesasociadasalaatencióndesalud.
• Op3mizar el diagnós3co y tratamiento específico de lasinfecciones.
• Op3mizar el uso de agentes an3microbianos incluyendomejoradelaelección,dosisyduracióndeltratamiento.
• Prevencióndetransmisióncruzadadepatógenosresistentes.
Antimicrobial Resistance in the Intensive Care Unit: Mechanisms, Epidemiology, and Management of Specific Resistant Pathogens Henry S. Fraimow, MDa,*, Constantine Tsigrelis, MDb. Crit Care Clin 27 (2011) 163–205
MANEJOPORGRUPOSDERESISTENCIA
1.MRSA-MR-CoNS• Pacientesadultosconcul3vonega3voal ingresoenlaUCI3enenelriesgodeadquisicióndeMRSAentreel3-4%
• El riesgodeadquirirdeMRSAsees3maen1%pordíaenlaprimerasemanadespuésdelaadmisión,yun3%porcadadíadespués.
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• ElpapeldelportadordeS.Aureusnasofaríngeocomounfactorderiesgoparalainfecciónintrahospitalariahasidoampliamentedocumentado.
• Pacientes colonizados pueden desarrollar una infección MRSA enaproximadamenteel30%de los casos,de los cuales casi el 20%esunbacteriemia.
• En informes recientes , el uso carbapenémicos esta relacionado concolonizaciónporMRSA,conochonuevoscasosdecolonizaciónMRSApor1000díasdeterapiaconcarbapenémicos.
1.MRSA-MR-CoNS
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• La evidencia ha mostrado superioridad y/oequivalencia de los an3bacterianos , tales comolinezolidenel tratamientode laneumoniaasociadaa la ven3lación mecánica o daptomicina para eltratamientodeendocardi3sderecha ybacteriemiascausadaporS.aureus.
1.MRSA-MR-CoNS
Management of Antimicrobial Use in the Intensive Care Unit Francisco A lvarez-Lerma and Santiago Grau. Drugs 2012; 72 (4): 447-470
Linezolid• An3bió3cosinté3codelaclasede
laoxazolidinona.• Disponibilidadporvíaoralquese
aproximaa100%.• Semividaesde4-6h.• 30%estáunidoaproteínas.
Bozdogan, AACh, 2004; Diekema, Lancet, 2001
1.MRSA-MR-CoNS
Bozdogan, AACh, 2004; Diekema, Lancet, 2001
LinezolidEspectrodeacción:Ac3vidadfrenteaG(+):(congruesacapadepep3doglicanoysinmembranaexterna)• StaphylococcusaureusyStaphylococcuscoagulasanega3va• Enterococcusfaeciumyfaecalis• Estreptococos:S.pneumoniae,S.pyogenes,S.agalac3aeySGVListeria
monocytogenes.• Corinebacteriumsp• AnaerobiosG+
1.MRSA-MR-CoNS
Bozdogan, AACh, 2004; Diekema, Lancet, 2001
Linezolid• Dosis:600mgcada12horasVO/IV.• Norequiereajusterenal.• Norequiereajustehepá3co.
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Daptomicina• An3bió3colipopép3docíclicoderivado
deStreptomycesroseosporus.• Seadhierealasmembranasbacterianas
provocandodespolarización,pérdidadelpotencialdemembranaymuertecelular.
• Sefijademanerareversiblealaalbúmina(92%).
• Susemividaséricaesde8a9h.
Daptomicina: características farmacológicas y aporte en el tratamiento de infecciones por cocáceas gram positivas Rafael Araos, Patricia García, Leonardo Chanqueo y Jaime Labarca Rev Chil Infect 2012; 29 (2): 127-131
1.MRSA-MR-CoNS
Daptomicina• Elvolumendedistribucióndelfármacoesbajo(0,1L/kg),lo
queimplicaqueseconcentraprincipalmenteenelplasmaylíquidointers3cial.
• Eliminaciónesprincipalmenteporvíarenal(78%)• Staphylococcus,StreptococcusyEnterococcus.• AccióninvitrocontraListeriaspp.,Corynebacterium.• Dosis:4-6mg/kg/díaporvíaintravenosa
1.MRSA-MR-CoNS
Daptomicina: características farmacológicas y aporte en el tratamiento de infecciones por cocáceas gram positivas Rafael Araos, Patricia García, Leonardo Chanqueo y Jaime Labarca Rev Chil Infect 2012; 29 (2): 127-131
2.Enterobacteriasproductorasdebetalactamasasdeespectroextendido
CepasqueproducenB-lactamasadeespectroextendido(BLEE)sehaniden3ficadoencasitodaslasEnterobacterias.• EscherichiaColi.• Klebsiellapneumoniae.• Enterobacterspp.Asícomobetalactamasasmediadasporplásmido(AmpC)• Enterobacterspp.• Citrobacterfreundii.• MorganellaMorganii.• Serra3amarcescens• P.aeruginosa.
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Ertapenem
2.Enterobacteriasproductorasdebetalactamasasdeespectroextendido
Ertapenem:UnanuevaclasedecarbapenemRICARDOMORALES.RevChilInfect2003;20(4):270--276
ErtapenemMecánismodeacción:Seunealasproteínasligadorasdepenicilinabloqueandolasíntesisdeparedbacterianacelular.PresentafuerteuniónaPBP1a,1b,2,3,4y5mostrandomayorafinidadporPBP2yPBP3.• Altauniónaproteínasplasmá3cas>95%(reversible).• Vidamediade4,9±0,7horas.
Ertapenem:UnanuevaclasedecarbapenemRICARDOMORALES.RevChilInfect2003;20(4):270--276
Ertapenem:UnanuevaclasedecarbapenemRICARDOMORALES.RevChilInfect2003;20(4):270--276
Meropenem• Inhibelaformacióndelaparedcelularal
unirsedeformapreferenciallasPBP-1ayPBP-1b.
• Seunepoco(2%)alasproteínasdelplasma.• 70%deladosisseexcretaenlaorinaen12
horas.• Lasemividadeeliminaciónesde1.2horas.• Dosis:1Grcada8horas.
2.Enterobacteriasproductorasdebetalactamasasdeespectroextendido
CrCl26-50ml/min:administrarlasdosisrecomendadascada12horasCrCl10-25ml/min:administrarlamitaddeladosisrecomendadas12horasCrCl<10ml/min:administrarlamitaddeladosisrecomendadacada24horas
Linden P. Safety profile of meropenem: an updated review of over 6,000 patients treated with meropenem. Drug Saf, 2007; Vol. 30 (8), pp. 657-68
3-BacteriasGram(-)ProductorasdeCarbapenemasas
Tres grupos de carbapenemasas de relevancia clínica se handescrito:• ClaseAenespecialK.pneumoniaecarbapenemasas(KPC).• ClaseBespecialmentelos3posVIM.• Metalo-b-lactamasas.
Management of Antimicrobial Use in the Intensive Care Unit Francisco A lvarez-Lerma and Santiago Grau. Drugs 2012; 72 (4): 447-470
Tigeciclina• Eselderivado9-tbu3lglicilamidode
minociclina.• Espectro:• Bacteriasaipicas.• Cocosgramposi3vos:CepasdeS.aureus
resistentesame3cilina,EnterococcussppresistentesavancomicinayStreptococcuspneumoniaeresistentesapenicilina
3-BacteriasGram(-)ProductorasdeCarbapenemasas
Tygecicline: Structural features, pharmacokinetics and pharmacodynamics. Sergio Mella M. y Maritza Muñoz Q. Rev Chil Infect 2009; 26 (Supl 1): 10-12
Tigeciclina• Bacilos gramnega3vos: Enterobacterias incluyendo aislados de Klebsiella
PneumoniaeyE.coliproductoresdeBLEE.• Bacilosnofermentadores:AisladosdeAcinetobacterbaumannii(incluyendocepas
panresistentes)yaisladosdeStenotrophomonasmaltophilia.• Carecedeac3vidadsobrePseudomonasAeruginosa.• Biodisponibilidadoralbaja.• Prolongado 3empo de vida media y amplio volumen de distribución: 37-38 h
despuésdeunadosisde100mgomúl3plesdosisde50mgy7,2a8,6L/kgconunaomúl3plesdosis,respec3vamente.
• Eliminadaporexcreciónbiliar.
Tygecicline: Structural features, pharmacokinetics and pharmacodynamics. Sergio Mella M. y Maritza Muñoz Q. Rev Chil Infect 2009; 26 (Supl 1): 10-12
Clinical efficacy of tigecycline used as monotherapy or in combination regimens for complicated infections with documented involvement of multiresistant bacteria W. R. Heizmann . P.‑A. L.schmann . C. Eckmann .C. von Eiff K.‑F. Bodmann . C. Petrik. Infection (2015) 43:37–43
215infecciones
MRB
132MRSA
67BLEE
42Enterococos
ResaVancomicina
• 1 4 0 p a c i e n t e s r e c i b i e r o n monoterapia con tigeciclina, 75 fueron tratados con regímenes de combinación .
• Las tasas globales de éxito clínico se registraron para las infecciones MRB tratados con tigeciclina sola (94 %) o en combinaciones (88 %).
Colis9na• Esunviejoan3bió3co.• DescubiertoporKoyamaen1947.• ProducidaporelBacilluscolisDnus.• Principalmente efec3va para el tratamiento de Gram-negaDvemul3resistentes
(MDRO): Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii and Klebsiellapneumoniae.
3-BacteriasGram(-)ProductorasdeCarbapenemasas
Colistin: an Antibiotic and Its Role in Multiresistant Gram-negative Infections Tonny Loho, Anti Dharmayanti. The Indonesian Journal of Internal Medicine. April 2015
Colistin: an Antibiotic and Its Role in Multiresistant Gram-negative Infections Tonny Loho, Anti Dharmayanti. The Indonesian Journal of Internal Medicine. April 2015
Colis9na• La PMB y la Colis3na, se componen de una
mezcladeDyL -aminoácidos formandounani l lo decapép3do con una cadenatripép3dicaenlacadenalateralunidaaácidosgrasos.
• Hay 2 3pos de estructuras químicas decolis3na.Laprimeraesconocidacomosulfatode colis3na en forma de sal de sulfato;mientraslasegundaescolis3metatodesodio(CMS),queeslaformadesaldesodio.
Colistin: an Antibiotic and Its Role in Multiresistant Gram-negative Infections Tonny Loho, Anti Dharmayanti. The Indonesian Journal of Internal Medicine. April 2015
Colis9na• ElColis3metatoesunaformainac3vao
unprofármacodecolis3na.• Inestabletantoinvitrocomoenvivo.• La colis3na oral (sulfato de colis3na)
3ene mala absorción en el tractogastrointes3nal y sólo 3ene efectoslocalesbactericidas.
• Vidamediade3,4±1,4horas.• Excreción a través de filtración
glomerularenelriñón
Colistin: an Antibiotic and Its Role in Multiresistant Gram-negative Infections Tonny Loho, Anti Dharmayanti. The Indonesian Journal of Internal Medicine. April 2015
Colis9na
• Elcolis3metatodesodioeslaformadecolis3naadministradavíaparenteral.• Vidamediade2horasIVoinhaladayde2.75a3hrsIM.• Dosis:2.5–5mg/kgBW/daydivididaen2-4dosis(1mgCMS=12,500IU)IV• DosisInhalada:40mg/12hoursparapacientesBW≤40kgand80mg/12horasBW
>40kg.• Colis3naSulfatoVO:1.5–3millIU3vecesaldía.
Colistin: an Antibiotic and Its Role in Multiresistant Gram-negative Infections Tonny Loho, Anti Dharmayanti. The Indonesian Journal of Internal Medicine. April 2015
PolimixinaB• Mecánismodeacciónsimilarala
Colis3na• Dosis:15000–25000UI/kG/dIV
divididacada12horas• RequiereajusterenalconTFGpor
debajode50• Norequiereajustehepá3co• Neuroynefrotoxicidad.
3-BacteriasGram(-)ProductorasdeCarbapenemasas
Framework for optimisation of the clinical use of colistin and polymyxin B: the Prato polymyxin consensus Roger L Nation, Jian Li, Otto Cars, William Couet, Michael N Dudley, Keith S Kaye, Johan W Mouton, David L Paterson, Vincent H Tam, Ursula Theuretzbacher, Brian T Tsuji, John D Turnidge. Lancet 2014
Fosfomicina• Sinrelaciónconotraclasede
an3bio3co.
• Inhibelasíntesisdelpep3doglicano.
• Gramposi3vosyGramnega3vos.
• Solooencombinación.
International Journal of Infectious Diseases 15 (2011) e732–e739
– Fosfomicina– Fosmidomicina
– Alafosfalin
ORAL
• Cálcica– Absorción20–40%– Pico2-4horas– Noseuneaproteínas– Noseafectaalimentos– 1/3formaac3vaorina– 1/3heces72horas
• Trometamol– Absorción37–50%– Pico2-4horas– Semividadeeliminación4h
Excreciónrenal35–60%
International Journal of Infectious Diseases 15 (2011) e732–e739
Diagnosis and antimicrobial treatment of invasive infections due to multidrug-resistant Enterobacteriaceae. Guidelines of the Spanish Society of Infectious Diseases and Clinical Microbiology. J. Rodríguez-Bano. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2015
Diagnosis and antimicrobial treatment of invasive infections due to multidrug-resistant Enterobacteriaceae. Guidelines of the Spanish Society of Infectious Diseases and Clinical Microbiology. J. Rodríguez-Bano. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2015
NUEVOSANTIBIOTICOS
CeUolozane/Tazobactam• Cefalosporinaoximino–amino3azolil,similar
estructuralmentealaceqazidima.
• InhibelasíntesisdelaparedbacterianamediadaporPBP.
• InductordébildeexpresiónAmpCenPAeruginosa.
Ceftolozane/Tazobactam: A New Option in the Treatment of Complicated Gram-Negative Infections Maria Sorbera, PharmD; Elizabeth Chung, PharmD; Christopher W. Ho, PharmD, BCACP; and Nino Marzella, MS, PharmD. Vol. 39 No. 12 • December 2014
Development of novel antibacterial drugs to combat multiple resistant organisms Matteo Bassetti Elda Righi Langenbecks Arch Surg (2015) 400:153–165
ELFUTUROENELMANEJO
• Todaslascepasfueronerradicadasporlomenosenel50%conPentaglobin.
• LaIntraglobinnofueeficazcontraunacepadeP.Aeruginosa(23%),perolasotrascepasfueronerradicadasporIntraglobinaungradosimilarencomparaciónconPentaglobin.
• An3cuerposIgGcontraE.faecalisopsónicosfuerondirigidoscontraLTA,mientrasquelosan3cuerposopsónicosenPentaglobinfuerondirigidosprincipalmentecontraotraparedcelularhidratosdecarbono.
• Enunmodelodeunratónconbacteremia,PentaglobinfuemásprotectorqueIntratectcontraStaphylococcusaureus.
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