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Tratamiento de los Gliomas
de Bajo Grado
SEOM 2013
Carmen Balaña
Clasificación histológica gliomas de bajo grado (OMS 2007)
I II
ASTROCÍTICOS Astrocitoma subependimario de célula gigante
x
Pilocítico x
Pilomixoide x
Difuso x
Xantoastrocitoma pleomórfico x
OLIGODENDROGLIALES Oligodendroglioma x
OLIGOASTROCITICOS Oligoastrocitoma x
I(II) (II-IV)
Gliomas grado I
No infiltran” el parenquima cerebral vecino y sano
Resecables
“No recidivan”
“No progresan”
Tratamiento principal: CIRUGIA
Adyuvancia: NO
Astrocitoma subependimario de célula gigante
Astrocitoma pilocítico
Lesión quística con nòdulo mural
que capta contraste
5-6% de los gliomas Niños (el +fr) y adultos jovenes (22a) (tb ancianos) Cerebelo (85% de los astros en cerebelo), Desplaza y no infiltra cerebelo Se asocia a NF1 (nervio optico),30%, < fr que esporádico. 15-20% de las NF1
Astrocitoma pilocítico
Alteraciones moleculares AP
CONTEXTO
NEUROFIBROMATOSIS TIPO 1
Mutacion/deleción gen neurofibromina (NF1) Deleción P16INK4a
LOH cr 10 (deleciónPTEN)
Activación de la cascada Ras
ESPORÁDICOʮ Ganancia cromosómica en 7q34 (BRAF) (60-80% Mutaciones activadoras en BRAFV600
Fusiones de BRAF con el gen KIAA1549 activación de la cascada MAPK (infratentoriales +niños) Activación que promueve el crecimiento clonogénico en las cel. progenitoras* (supratentoriales)
ʮ alteraciones diferentes según la localización:
¿Agresividad en a pilocítico?
Presencia de mitosis, aumento de MIB, proliferación vascular, atipia
Comportamiento + agresivo I II o III (ésto si necrosis)
No significado clínico (en principio)
AP afectacion leptomeníngea
• Rara pero posible.
• Pronóstico. Sup mediana 65m
– Sup a 1, 2,5 a: 81.1, 75,7 y 55,5%
– SLP a 1,2, 5 a: 69,3 , 66,5, 34,6%
• Pronóstico no influenciado x edad, genero, localización primaria y ser sincrónica o metacrónica.
• Útiles RDT Y QT
• No diferencias entre campos limitados de RDT o craneoespinal
Mazloom et al IJROBP 2012
• 6-14% de los pacientes con Esclerosis Tuberosa padecen ASCG O SEGA
•Casos esporádicos sin SEGA descritos (primera manifestación?)
Astrocitoma supependimario de cél gigante (SEGA)
SEGA: RADIOLOGÍA
• Neurocitoma central • Subependimoma • Meningioma • T Plexos coroideos
TSC1
TSC2
SEGA: complejo de la esclerosis tuberosa
117 patients were randomly assigned to everolimus (n=78) or placebo (n=39). 27
(35%) patients in the everolimus group had at least 50% reduction in the
volume of subependymal giant cell astrocytomas versus none in the
placebo group (difference 35%, 95% CI 15–52; one-sided exact Cochran-Mantel-
Haenszel test, p<0·0001)
… with inoperable SEGA
Gliomas grado II
Más infiltrativos
Resecables
“Recidivan”
“ Progresan” como bajo o alto grado
Tratamiento principal: CIRUGIA
Adyuvancia: SI SEGUN FACTORES PRONÓSTICO
ASTROCÍTICOS Pilomixoide
Xantoastrocitoma pleomórfico
Difuso
OLIGODENDROGLIALES Oligodendroglioma
OLIGOASTROCITICOS Oligoastrocitoma
Astrocitoma pilomixoide
• 10% de los tm previamente diagnosticados como AP
• 2/3 hipotálamo-chiasma
• Múltiples recurrencias y difícil control local.
Bhargava D, 2013
Xantoastrocitoma pleomórfico
Nòdulo mural superficial
Datos confusos en la literatura sobre el grado del tumor según
la presencia de mitosis, anaplasia y necrosis. La presencia de rasgos de agresividad
no significa que deba considerarse grado III-tratar como grado II.
Mutaciones BRAF (V600e): 66%
Gliomas grado II más frecuentes
• Astrocitoma difuso
• Oligodendroglioma
• Oligoastrocitoma
Características radiológicas: presentación
– Edat media
– Caraterísticas radiológicas en RMN
• Hipointensas en T1
– Edat media
– Caraterísticas radiológicas en RMN
• Hipointensas en T1
• No captan contraste en T1GD
Características radiológicas: presentación
– Edat media
– Caraterísticas radiológicas en RMN
• Hipointensas en T1
• No captan contraste en T1GD
• Hiperintensas en T2 y T2FLAIR
Características radiológicas: presentación
– Edat media
– Caraterísticas radiológicas en RMN
• Hipointensas en T1
• No captan contraste en T1GD
• Hiperintensas en T2 y T2FLAIR
– Calcificaciones en OD
– Captación discreta contraste en el OD
• Calcificaciones en la TAC en oligodendroglioma
Características radiológicas: presentación
SUPERVIVENCIA
OPTIMA
PRESERVACION FUNCION
NEUROLÓGICA Y COGNICIÓN
Tratamiento de los gliomas de bajo grado
¿Cirugia vs Observación?
• La cirugia mejora sintomas no controlados y la HT cerebral.
• Obtención de diagnóstico histológico (la imagen puede ser equivoca en el 40% de casos.
• El crecimiento conducirá a cirugías más extensas
• La cirugia precoz retrasa la aparición de los síntomas y el crecimiento del tumor
• Ventaja en supervivencia para la resección tumoral completa según datos retrospectivos
Pros observación
• Evolución indolente
• Posibilidad de complicaciones en un individuo mínimamente sintomático
• La cirugía no ha demostrado (ni demostrará) mejorar supervivencia en estudios randomizados
Pros cirugía
19,12,08 15,05,10 15,09,10
A pesar de la estabilidad la tendencia es de crecimiento constante (media
4,1mm/año)-los pacientes en observación requerirán cirugía de lesiones
más extensas.
Paciente en ensayo EORTC registrada sin tto hasta P que se confirma por volumetría
Intervención terapeútica
• HTA intracraneal
• Progresion radiológica rápida
• Epilepsia intratable
Intervencion inmediata
indudable
• Edad ≥40a
• Tamaño
• Cruzar línea media
• Estado mental afectado
• Localización elocuente
Intervención recomendada
• PET CON AMINOÁCIDOS (FENILALANINA)/ METIONINA +
• Crecimiento en los 6 primeros meses
Intervención recomendable
Cirugía en gliomas de bajo grado
• En estudios retrospectivos: mejor supervivéncia si > resección – Serie Mayo Clinic (13,6 años)
• >OS y PFS con cirugia completa o radical
• 50% de pacientes con cirugia de éste tipo libres de recurrencia a
los 10 a del diagnóstico. – Serie UCSF**: 216 resecables
• Resección 90%: supervivencia a los 5 y 8 años: 97 y 91%
• Resección <90%: 76 y 60% a los 5 y 8 años
• Menor transformación maligna si resección máxima y > SLP
• RTOG 9802: revisión RMN post op: menor recurrencias y > PFS si < enf residual post-quirúrgica
• <1cm: 26%
• 1-2 cm 68%
• > 2cm 89%. **Smith 2008, Shaw 2008
Beneficio aparente de la resección máxima y segura
Factores pronóstico bajo grado
• Supervivencia mediana 6 a (CI95% 5,1-7,5 ª) • Factores de mal pronóstico en el univariante
– Cefalea – Epilepsia – Alteraciones mentales – Alteraciones motoras – Déficits neurológicos – Afectación de > 1 lóbulo – Afectación ventrículos – ≥ 6cm – Atravesar la línea media – Histologia Astrocitoma – Afasia – Cirugía mínima
Selección de tratamiento adyuvante: agrupacion pronóstica Pignatti
Pignatti et al. JCO 2003
PUNTOS FACTOR
1 Edad ≥40 años
1 Tamaño≥6cm
1 Cruzar línea media
1 Ap:astrocitoma
1 Déficit neurológico*
Puntos Riesgo Supervivencia mediana
0-2 Bajo riesgo
7,8 años
3-5 Alto riesgo
3,6 años
Tratar si ≥ 3 puntos
* Crisis mal controladas
Radioterapia postoperatoria, evidencia eficacia
• EORTC 22845: 311p
» No RDT inmediata
• R: MEJOR PFS SI RDT, no EFECTO OS » 54 Gy 6 sem
• EORTC 22844: 379p » 45Gy 5 sem
• R: NO DIFERENCIAS EN LAS DOSIS » 59.4 Gy 6,6 sem
• RTOG/ECOG: 203 » 50.4Gy 28f
• R PEOR SI DOSIS ALTAS (no OS)* » 64.8Gy 36f
Karim et al. Shaw E et al. 2003
Evolución tras diagnóstico
• Pueden progresar como bajo grado o como alto grado (radiología, PET, biopsia)
• El rescate quirúrgico debe ser siempre considerado, especialmente si hay sospecha de cambio de gradación
• Si no han recibido radioterapia la opción en hacerla en la recidiva
• Si han recibido radioterapia: quimioterapia
Quimioterapia en gliomas de bajo grado recurrente
• Los gliomas de bajo grado responden al tratamiento quimioterápico.
• Entre las opciones de tratamiento están la temozolomida, o los alquilantes (entre ellos la combinación de procarbacina, lomustina y vincristina en la pauta PCV).
• La respuesta es lenta y se incorpora el término: respuesta minor (criterios RANO 2011)
• En ocasiones el beneficio está en el control de síntomas (crisis)
• La respuesta se mantiene y aumenta incluso al finalizar el tratamiento
Van den Bent. RANO LGG 2011
Opciones de la quimioterapia en primera línea
• Quimioterapia antes de la cirugia para reducir volumen y permitir una resección más amplia. No hay aún datos que refrenden las garantías de dicha opción
• Quimioterapia substituyendo radioterapia: EORTC trial: 22033-26033
– Preservación función cognitiva al postponer irradiación: resultados PRELIMINARES ASCO 2013
• Quimioterapia y radioterapia conjuntas
– Radioterapia + PCV
– Radioterapia + TMZ (ENSAYO FASE II (RTOG 0424 :ASCO 2013) ENSAYO ECOG E3FO5) FASE III,
Schiff, Cancer Investigation 2007
EORTC 22033-26033 LOW GRADE GLIOMA
Quimioterapia o radioterapia
EORTC 22033-26033: datos ASCO 2013
• Pacientes registrados 807, randomizados 477
• Primer análisis tras 246 progresiones
• Mediana de seguimiento 45,5 meses (42,3-47,2)
• Pacientes equitativamente distribuidos en cuanto a factores pronóscio Tratamiento
TMZ: 230p
mediana de ciclos 12
mediana ID>90% 85.6%
RT: 228p
mediana dosis 50.4Gy
Tto completado: 78.5%
Toxicidad EORTC 22033-26033
Tox≥G3: 9,4%
con TMZ
SUPERVIVENCIA LIBRE DE PROGRESIÓN
Tratamiento HR (95%CI) Median (months) HR
RT 1.2(0,9-1,5)
47 (40-56)
TMZ 40 (35-44)
SUPERVIVENCIA TOTAL
Tratamiento HR (95%CI) Median (months) HR
RT 0,9 (0,6-1,3)
Not reached
TMZ 74 (69-N)
Resultados según estado 1p
Conclusiones EORTC 22033-26033
Conclusiones válidas
• Toxicidad leve
• PFS no diferencias
• Sup mediana no alcanzada
• Deleción 1p: factor pronóstico positivo independientemente del tratamiento
Datos pendientes
• Datos maduros de supervivencia
• Evaluación neurocognitiva
• Estudio calidad de vida
• Análisis molecualr 19q, MGMT, IDH1, estudio metilación genómico
Radioterapia y quimioterapia PCV
CIRUGIA QUIMIOTERAPIA RADIOTERAPIA
• 251p 1998-2002 randomizados a RT +/- PCV
• Seguimiento 5 años: No diferencies en supervivencia, si en SLP, pero les curvas se separan de nuevo a los 2 años .
• Pendiente de estudio de 1p/19q y IDH1
40-45% OD
32-31% OA
Radioterapia y Temozolomida
• RTOG 0424 (ASCO 2013) Fase II
– Obj P: Sup a 3años de pac con ≥3 factores de riesgo
al tratarlos con 54Gy+ TMZ concurrente+12 ciclos TMZ ady.
– 136 p, 129 elegibles
– Hipótesis:
• 43% aumento en sup mediana de 40,5m (Pignatti) a 57,9meses
• 20% de mejoría en sup a 3años del 54% (Pignatti) al 65%
– Resultados:
• mPFS 4,5 años, a 3años: 59,2% (95%CI: 50,7-67,8%).
• Sup a 3 años: 73,1% (en controles històricos 54% y por
encima la hipotesis del ensayo (65%)
-RTOG 0424 enfrentado a resultados EORTC 22033
RTOG 0424 / EORTC 22033
Fase III: Radioterapia y temozolomida
Carme Balaña ICO Germans Trias i Pujol David Schiff, Cancer Investigation 2007
ECOG E3F05. Phase III trial in LGG
Otros: Calidad de vida
• RxT asociada a >déficit cognitivo. Douw 2009
– Relacionado con el fraccionamiento (1,8 o 2 Gy/d)
– Anticonvulsivantes
• Esterilidad (PCV)
• Efecto sumatorio leucoencefalopatia (PCV, TMZ?)
• Los efectos adversos aumentan con el seguimiento 15a>10a>5A (niños)
– Ceguera
– Perdida auditiva
– Obesidad
– Hiperinsulinismo
– Déficit hormona crecimiento
– Hipotiroidismo
– Déficit ACT
– Déficit intelectual 34% vivos a los 5 años CI<85 (asociado con < edad al diagnóstico, shunts y epilepsia)
Pronóstico • Los pacientes ≥65 años tienen 30,5 veces más posibilidades de morir en el
primer año que los adultos jovenes y 18,2 veces más en el segundo año. Luego se estabilizan
• Los adultos 40-64, tienen 5,3 veces +de posibilidades de morir durante el primer año luego se estabilizan
• Todos 17 veces + posibilidades de morir que su grupo poblacional
Smoll et al. Neuro-Oncol 2012
Supervivencia a 10 años
Grupo edad
% Sup SMR años
<16 86 x20
16-39 86 x28
40-62 40 x16
≥65 14 x13
5037 p SEER
Seguimiento
• Según curvas de supervivencia:
– <40 años: tras cirugia*/- tto ady • Primera RMN+Visita en 6 meses
• Seguir cada año hasta los 10 años
– ≥40 años: tras cirugia*/- tto ady • visita y RMN cada 3 meses años 1-2
• Visita y RMN cada 6 meses años 3-5 y
• Seguir cada años hasta los 10 años
– Excepciones: resecciones subtotales, afectación tronco, inestabilidad clínica.
Smoll et al. Neuro-Oncol 2012
Ensayos EORTC 22844 Y 22845
Revisión centralizada
¿Rol de las alteraciones moleculares para elegir el tratamiento?
Actualmente solo tienen valor para el diagnóstico y el pronóstico pero no
para la selección de tratamiento.
A pesar de ello la NCCN incorpora las alteraciones moleculares a sus algoritmos
de tratamiento según riesgo
Hartmann 2010
• Ausencia de mutaciones IDH, P53 Y codeleción de 1p/19q
– Fenotipo infiltrante
– Insulares
– Mal pronóstico
– Metellus et al ASCO 2011
Alteraciones genéticas en exploración (explotación) en los gliomas bajo grado
Myung 2012
Algoritmo de tratamiento glioma de bajo grado Tratamiento
1 Progresión 1 Progresion 2,3,4...
0-2 Pignatti Control Cirugía y/o Radioterapia 50,4Gy focal o TMZ* (PCV?)
Radioterapia si no recibió TMZ o PCV
3-5 Pignatti Radioterapia 50,4Gy focal
Cirugía y/o TMZ* (PCV?)
TMZ o PCV (según tto previo y tiempo libre de tto)
TMZ PCV?
Cirugía y o Radioterapia
Estado de 1p/19q y MGMT puede decantar la opción de tto QT
Siempre y cuando el tumor siga siendo de bajo grado
Inhibidores de BRAF AP?, Everolimus en SEGA...
Gracias por la atención
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