tratamiento con insulina

•No me quites•El dulce de la vida

Insulina

Insulina

• La cèlula beta tiene 2 canales que contribuyen a la liberaciòn de insulina.

• Uno de ellos es un canal de calcio regulado por voltaje.

• Este canal està cerrado en presencia del potencial de membrana de reposo.

Insulina

• El otro es un canal permeable al K+, està generalmente abierto y sòlo se cierra cuando el ATP se une a èl.

• Recibe el nombre de canal Katp.

Insulina

• En la cèlula en reposo,cuando las concentraciones de glucosa son bajas, la cèlula fabrica menos ATP.

• Existe poco ATP para unirse al canal Katp y el canal permanece abierto,lo que permite que el K+ se escape fuera de la cèlula.

Insulina

• En presencia del potencial de membrana de reposo los canales de calcio regulados por voltaje estàn cerrados y no existe secreciòn de insulina.

Insulina

• Luego de una comida copiosa los niveles de glucosa ascienden a medida que la glucosa se absorbe en el intestino.

• La glucosa alcanza el interior de la cèlula beta por un transportador GLUT.

• El incremento de glucosa aumenta la producciòn de ATP.

Insulina

• Cuando el ATP se une al canal Katp,la compuerta que comunica con el canal se cierra,evitando que el K+ escape al exterior de la cèlula

• La retenciòn de K+ despolariza a la cèlula lo que entonces produce la apertura de los canales de calcio sensibles al voltaje.

Insulina

• Los iones de calcio ingresan a la cèlula desde el lìquido extracelular, desplazandose a favor de su gradiente electroquìmico.

• El calcio se une a proteìnas que inician la exocitosis de las vèsiculas que contienen la insulina.

Insulina

• La insulina es la hormona dominante en el estado postprandial.

• Es una hormona peptìdica tìpica sintetizada como prohormona y activada antes de ser secretada por la cèlula beta.

Estìmulos

• Una concentraciòn plasmàtica de glucosa mayor de 100mgs/dl.

• La glucosa absorbida por el intestino degado, alcanza las cèlulas beta del pàncreas donde es captada por los transportadores GLUT 2

Figure 5-38 - Overview

Insulina

• Con màs glucosa disponible,la producciòn de ATP aumenta y los canales de K+ regulados por ATP se cierran.

• La cèlula se despolariza,los canales de calcio regulados por voltaje se abren y la entrada de calcio inicia la exocitosis de la cèlula.

Aumento de las concentraciones de aminoàcidos

• Tambièn desencadena la producciòn de insulina.

Figure 22-14

Prealimentaciòn de hormonas intestinales

• Las hormonas incretinas producidas por cèlulas del ìleon y yeyuno en respuesta a la ingestiòn de nutrientes, estimulan la producciòn de insulina.

• Son la GLP-1 y el GIP.

Sistema autònomo

• La aferencias parasimpàticas aumentan la producciòn de insulina y es inhibida por las neuronas simpàticas.

Acciòn de la insulina

• La insulina se combina con un receptor de membrana en las cèlulas diana.

• Este receptor tiene actividad de tirosincinasa que inicia cascadas intracelulares.

• El receptor de insulina activado fosforila los sustratos insulina-receptor.

Figure 22-11 - Overview

• 1) La insulina se une al receptor de tirosina cinasa.

• 2) El receptor fosforila sustratos insulina-receptor.

• 3) las vìas de 2 mensajeros modifican la sìntesis de proteìnas existentes.

• 4) Se modifica el transporte de membrana.• 5) Se modifica el metabolismo celular.

Figure 22-11 - Overview

Acciones de la insulina

• Aumenta el transporte de glucosa en la mayorìa de las cèlulas sensibles a la insulina

• El tejido adiposo y el mùsculo esquelètico en reposo, requieren insulina para la captaciòn de glucosa.

• Sin insulina los transportadores GLUT son retirados de la membrana.

Figure 22-12a

Acciones de la insulina

• Cuando la insulina se une al receptor y lo activa, las vesìculas se mueven hacia la membrana celular e insertan los transportadores GLUT4 por exocitosis.

• Las cèlulas captan la glucosa por difusiòn facilitada.

Figure 22-12b

Acciones de la insulina

• El mùsculo esquelètico durante el ejercicio no depende de la actividad de insulina para captar glucosa.

• Cuando los mùsculos se contraen, los transportadores GLUT4 son insertados en la membrana incluso en ausencia de insulina y aumenta la captaciòn de glucosa.

Figure 22-12b

Acciones de la insulina

• El transporte de glucosa en los hepatocitos no es directamente dependiente de la insulina pero està influenciado por èsta.

Figure 22-13a

Acciones de la insulina

• Los hepatocitos tienen transportadores GLUT2 siempre presentes en la membrana celular. En el estado postprandial la insulina activa una hexocinasa, enzima que fosforila la glucosa a glucosa 6 fosfato.

Figure 22-13a

Acciones de la insulina

• Esta reacciòn de fosforilaciòn mantiene las concentraciones de glucosa intracelular libres bajas en relaciòn con las concentraciones plasmàticas

• De modo que la glucosa fluye libremente al interior del hepatocito por en transportador GLUT2.

Figure 22-13a

Acciones de la insulina

• En el estado de ayuno, la cèlula hepàtica fabrica glucosa a partir de los depòsitos de glucògeno y aminoàcidos y la pasa a la sangre.

Figure 22-13b

Acciones de la insulina

• En el estado postprandial, bajo la influencia de la insulina se promueve el metabolismo por parte de las cèlulas.

Figure 22-14

Acciones de la insulina

• La insulina promueve la sìntesis de grasas.

Figure 22-14

Table 22-3

Tratamiento con insulina

Tratamiento con insulina• La insulina es la base del

tratamiento de todos los casos de diabetes tipo 1 y muchos pacientes con diabetes tipo 2.

• La insulina se puede administrar por vía intravenosa, intramuscular o subcutánea.

• El tratamiento a largo plazo se basa principalmente en inyección subcutánea.

Tratamiento con insulina

• Fuè descubierta por Banting y Best en 1921, aunque otros investigadores tambièn participaron en el proceso.

Tratamiento con insulina

• La insulina humana se produce por la tècnica del DNA recombinante, a un pH neutro que mejora su estabilidad aùn a la temperatura ambiental.

Definiciòn de unidades

• Una unidad de insulina es igual a la que se requiere para disminuir la glucemia de un conejo en ayuno a 45 mg/100 ml.

• Casi todas las presentaciones traen 100 UI/ml.

Clasificaciòn de las insulinas

• Acciòn corta:• Insulina regular o zinc cristalina. • Inicio de acciòn a los 30 minutos por vìa

subcutànea.• Por vìa IV alcanza su màximo pico a los 20

minutos.• Su acciòn dura 2 horas.

Clasificaciòn de las insulinas

• Análogos de insulina de acciòn corta• Son absorbidos más rápidamente de los

sitios subcutáneos que la insulina regular. Por consiguiente, existe un aumento más rápido de la concentración de insulina en plasma y una respuesta precoz. Se deben inyectar 15 minutos antes de una comida.

Clasificaciòn de las insulinas

• La insulina lispro (Humalog), es casi idéntica a la insulina humana.

• A diferencia de la insulina regular, lispro se disocia en monómeros casi instantáneamente después de la inyección. Esta propiedad da lugar a la absorción característica rápida y más corta duración de acción en comparación con la insulina regular.

Clasificaciòn de las insulinas

• Dos ventajas terapéuticas han surgido con lispro, en comparación con la insulina regular. En primer lugar, la prevalencia de hipoglucemia se reduce con lispro. El control, de la glucemia, es significativamente mejor.

Clasificaciòn de las insulinas

• Insulinas de acción prolongada • La insulina NPH es una suspensión de

insulina natural compleja con zinc y protamina en un tampón fosfato. Esto produce una solución turbia o blanquecina. Se disuelve más gradualmente cuando se inyecta por vía subcutánea y por lo tanto su duración de acción es prolongada.

Clasificaciòn de las insulinas

• La insulina NPH se administra ya sea una vez al día (al acostarse) o dos veces al día en combinación con insulina de acción corta.

• En los pacientes con diabetes tipo 2, la insulina de acción prolongada se da a menudo antes de acostarse para ayudar a normalizar la glucemia en ayunas.

Clasificaciòn de las insulinas

• La insulina glargina (Lantus) es un análogo de acción prolongada de la insulina humana.

• La insulina glargina es una solución clara con un pH de 4,0, lo que estabiliza el hexámero de insulina.Debido al pH ácido de la insulina glargina, no se puede mezclar con las preparaciones de insulina de acción corta.

Indicaciones

• La administraciòn de insulina por vìa subcutànea es la terapèutica primaria para todo paciente con diabetes tipo 1.

• Para pacientes con diabetes tipo 2 que no se controlan con dieta e hipoglucemiantes orales.

Indicaciones

• Para personas con diabetes pospancreatectomìa o diabetes gestacional.

• Es crìtica en el tratamiento de la cetoacidosis diabètica y posee importancia en el tratamiento del estado hiperglucèmico no cetòsico.

Indicaciones

• En la terapèutica perioperatoria de enfermos con diabetes tipo 1 o 2.

Objetivos

• Normalizaciòn no sòlo de la glucemia, sino tambièn de todos los aspectos del metabolismo.

• Glucemia en ayunas:• Entre 90 y 120 mgs/100

ml.

Objetivos

• Postprandial a las 2 horas menor de 150 mgs/100 ml.

• Hemoglobina A1c por debajo del 7%.

Requerimientos diarios

• En la mayoría de los pacientes, la terapia de reemplazo de insulina incluye insulina de acción prolongada y una insulina de acción corta para cubrir las necesidades postprandial.

Requerimientos diarios

• En una población mixta de pacientes con diabetes tipo 1, la dosis media de insulina es generalmente:

• 0,6-0,7 unidades / kg de peso corporal por día, con un rango de 0.2-1 unidades / kg por día.

Requerimientos diarios

• Los adolescentes obesos en general y la pubertad requieren más insulina ( 1-2 unidades / kg por día) debido a la resistencia de los tejidos periféricos a la insulina.

Requerimientos diarios

• La insulina se administra como una dosis única diaria de insulina de acción prolongada, sola o en combinación con insulina de acción corta, pero rara vez es suficiente para lograr euglicemia.

Requerimientos diarios

• Los tratamientos complejos que incluyen múltiples inyecciones de insulina de acción prolongada o de acción corta se necesitan para llegar a este objetivo.

Requerimientos diarios

• En todos los pacientes, el seguimiento cuidadoso dirige la dosis de insulina utilizada.

• Este enfoque se ve facilitado por las actividades de autocontrol de la glucosa y las mediciones del nivel de A1C.

Factores que afectan la absorción de insulina

• Los factores que determinan la velocidad de absorción de la insulina después de la administración subcutánea incluyen:

• El sitio de la inyección, el tipo de insulina, el flujo sanguíneo subcutáneo, fumar, la actividad regional muscular en el sitio de la inyección.

Factores que afectan la absorción de insulina

• La profundidad de la inyección (inyección de insulina tiene un inicio de acción más rápido, si se aplica por vía intramuscular en lugar de por vía subcutánea).

Factores que afectan la absorción de insulina

• El aumento del flujo sanguíneo subcutáneo (provocado por el masaje, baños calientes o el ejercicio) aumenta la velocidad de absorción.

Factores que afectan la absorción de insulina

• La insulina generalmente se inyecta en el tejido subcutáneo del abdomen, glúteos, cara anterior del muslo, brazo o dorso.

• La absorción es generalmente más rápida en la pared abdominal, seguida por el brazo, la nalga y el muslo.

Factores que afectan la absorción de insulina

• Si un paciente está dispuesto a inyectar en el abdomen, las inyecciones se pueden girar a lo largo de toda el área,

• eliminando así la zona de inyección como una causa de la variabilidad en la velocidad de absorción.

Factores que afectan la absorción de insulina

• La rotación de los sitios de inyección de insulina que tradicionalmente se ha defendido para evitar lipodistrofia o lipoatrofia,

• aunque estas condiciones son poco frecuentes con los preparativos actuales de la insulina.

Factores que afectan la absorción de insulina

• En un pequeño grupo de pacientes, la degradación subcutánea de la insulina se ha observado,

• y esto ha requerido la inyección de grandes cantidades de insulina para el control metabólico adecuado.

Eventos adversos

• La reacción adversa más frecuente durante el tratamiento con insulina es la hipoglucemia.

• La hipoglucemia es el principal riesgo que debe ser sopesado contra los beneficios de los esfuerzos por normalizar el control de la glucosa.

Eventos adversos

• La insulina es una hormona anabólica, y el tratamiento con insulina se asocia con aumento de peso moderada.

Eventos adversos• Paradójicamente, la

mejora del control glucémico inicial puede conducir al deterioro de la retinopatía en algunos pacientes.

• Pero esto es seguido por una reducción a largo plazo en las complicaciones relacionadas con la diabetes.

Eventos adversos

• Ha habido un dramático descenso en la incidencia de reacciones alérgicas a la insulina con la transición a la insulina humana recombinante.

Bombas de infusiòn contìnua subcutàneas

• Las insulinas de acción corta son la única forma de la hormona utilizada en las bombas de infusión subcutánea.

• Para los pacientes interesados en la terapia intensiva de insulina, una bomba puede ser una alternativa atractiva para evitar varias inyecciones diarias.

Bombas de infusiòn contìnua subcutàneas

• Las bombas de insulina proporcionan una infusión constante de insulina basal,

• Tienen la opción de las tasas de infusión diferentes durante el día y la noche para ayudar a evitar el fenómeno del amanecer (aumento de glucosa en la sangre que se produce justo antes de despertar del sueño).

Secretagogos de insulina y antidiabéticos orales

• Una variedad de sufonilureas, meglitinidas, los agonistas de GLP-1 y los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) se utilizan como secretagogos para estimular la liberación de insulina.

Moduladores de los canales KATP: Sulfonilureas

• La Primera Generación de sulfonilureas (tolbutamida, clorpropamida y tolazamida) rara Vez se utilizan en la actualidad.

• La segunda generación, son las más potentes de las sulfonilureas hipoglucemiantes incluyen glibenclamida, glicazida y glimepirida.

Mecanismo de acciòn• Las sulfonilureas

estimulan la liberación de insulina al unirse a un sitio específico en la célula, el canal KATP.

• La inhibición del canal KATP provoca la despolarización de la membrana celular y la cascada de eventos que conduce a la secreción de insulina.

Mecanismo de acciòn

• La administración de sulfonilureas para la diabetes tipo 2 aumenta la liberación de insulina en el páncreas. Las sulfonilureas también pueden reducir el aclaramiento hepático de la insulina, aumentando aún más los niveles de insulina en plasma.

Mecanismo de acciòn

• Con la administración crónica, los niveles circulantes de insulina disminuyen a los que existían antes del tratamiento, pero a pesar de esta reducción en los niveles de insulina, la reducción de los niveles de glucosa en plasma se mantienen.

Mecanismo de acciòn

• Aunque las tasas de absorción de las diferentes sulfonilureas pueden variar, todas son efectivamente absorbidas por el tracto gastrointestinal. Sin embargo, los alimentos y la hiperglucemia pueden reducir la absorción.

Mecanismo de acciòn

• El hígado metaboliza todas las sulfonilureas, y los metabolitos se excretan en la orina. Por lo tanto, las sulfonilureas se deben administrar con precaución a los pacientes, ya sea con insuficiencia renal o hepática.

Efectos adversos• Como era de esperarse,

pueden causar reacciones de hipoglucemia, incluyendo coma.

• Esta es una preocupación particular en pacientes ancianos con insuficiencia hepática o renal que estén tomando sulfonilureas de acción prolongada (una importante razón por la cual la primera generación de agentes rara vez se utilizan).

Efectos adversos

• Debido a la larga acciòn de algunas sulfonilureas, puede ser necesario para controlar o tratar pacientes ancianos hipoglicémicos durante 24-48 horas con una infusión intravenosa de glucosa.

Efectos adversos

• El aumento de peso de 1.3 kg es un efecto secundario común al mejorar el control glucémico con el tratamiento con sulfonilurea.

Efectos adversos• Los efectos secundarios

menos frecuentes de sulfonilureas incluyen náuseas y vómitos, anemia, ictericia colestásica, agranulocitosis, anemia aplásica y hemolítica, reacciones de hipersensibilidad generalizadas, y las reacciones dermatológicas.

USOS TERAPÉUTICOS

• Las sulfonilureas se utilizan para tratar la hiperglucemia en la diabetes tipo 2. Entre el 50% y el 80% de los pacientes responden a esta clase de agentes. Todos los miembros de la clase parecen ser igualmente eficaces.

USOS TERAPÉUTICOS• Un número significativo de

pacientes dejará de responder a la sulfonilurea y desarrollar hiperglucemia inaceptable (fallo secundario).

• Esto puede ocurrir como resultado de un cambio en el metabolismo del fármaco o más probablemente a partir de una progresión de la insuficiencia de células.

Biguanidas METFORMINA• Mecanismo de acción • La metformina es el

único miembro de la clase biguanida de hipoglucemiantes orales disponibles para su uso en la actualidad.

• La metformina aumenta la actividad de la proteína quinasa dependiente de AMP (AMPK).

Biguanidas METFORMINA

• La AMPK es activada por la fosforilación cuando las reservas de energía celular se reducen (es decir, hay disminución de las concentraciones de ATP y fosfocreatina).

Biguanidas METFORMINA

• Activada la AMPK estimula la oxidación de ácidos grasos, la captación de glucosa y el metabolismo no oxidativo y reduce la lipogénesis y la gluconeogénesis.

Biguanidas METFORMINA• El resultado neto de estas

acciones es:• Se incrementa el

almacenamiento de glucógeno en el músculo esquelético,

• tasas más bajas de la producción hepática de glucosa,

• aumento de la sensibilidad a la insulina

• y los niveles más bajos de glucosa en sangre.

Biguanidas METFORMINA

• La metformina se ha demostrado que inhibe la respiración celular mediante acciones concretas en complejo mitocondrial .

• La metformina tiene poco efecto sobre la glucosa en sangre en los estados normoglucémicos .

Biguanidas METFORMINA

• No afecta a la liberación de insulina u otras hormonas de los islotes y rara vez causa hipoglucemia.

Biguanidas METFORMINA

• Sin embargo, incluso en las personas con sólo hiperglucemia leve,

• la metformina reduce la glucosa en la sangre al reducir la producción hepática de glucosa

• y el aumento de la captación de glucosa periférica.

Absorción, Distribución, Y eliminaciòn

• La metformina se absorbe principalmente en el intestino delgado.

• La droga es estable, no se une a las proteínas plasmáticas y se excreta sin cambios por la orina.

USOS TERAPÉUTICOS Y DOSIS

• La metformina es el fármaco más comúnmente utilizado por vía oral para tratar la diabetes tipo 2

• y es generalmente aceptado como el tratamiento de primera línea para esta condición.

USOS TERAPÉUTICOS Y DOSIS

• La metformina es eficaz como monoterapia y en combinación con casi todos los otros tratamientos para la diabetes tipo 2, y su utilidad es compatible con los datos de un gran número de ensayos clínicos.

USOS TERAPÉUTICOS Y DOSIS

• La dosis actualmente recomendada es de 0.5-1.0 g dos veces al día, con una dosis máxima de 2550 mg.

Efectos adversos e interacciones medicamentosas

• Los efectos secundarios más comunes de la metformina son los gastrointestinales. Náuseas, indigestión, dolor abdominal o distensiòn, diarrea o alguna combinación de estos.

USOS TERAPÉUTICOS Y DOSIS• La metformina se ha

asociado con acidosis láctica.

• El aclaramiento del fármaco no se altera de manera significativa hasta que la depuraciòn de creatinina es inferior a 50 ml / minuto,

• La metformina es probablemente segura en pacientes con este nivel de función renal.

USOS TERAPÉUTICOS Y DOSIS

• La metformina no se debe utilizar en la enfermedad pulmonar severa, insuficiencia cardiaca descompensada, enfermedad hepática grave o abuso crónico de alcohol.

TIAZOLIDINEDIONAS Química y Mecanismo de Acción

• Las tiazolidinedionas son ligandos para los receptores activadores de la proliferación de peroxisomas (PPAR),

• un grupo de receptores nucleares de hormonas que están involucradas en la regulación de genes relacionados con la glucosa y el metabolismo de los lípidos

TIAZOLIDINEDIONAS Química y Mecanismo de Acción

• Dos tiazolidinedionas están actualmente disponibles para tratar a pacientes con diabetes tipo 2, la rosiglitazona (Avandia) y pioglitazona (Actos).

• Estos compuestos son generalmente similares pero tienen varias diferencias importantes.

TIAZOLIDINEDIONAS Química y Mecanismo de Acción

• Los PPAR se expresan principalmente en el tejido adiposo

• con una menor expresión en las células del músculo cardíaco, esquelético y liso, las células de los islotes, los macrófagos y las células endoteliales vasculares.

TIAZOLIDINEDIONAS Química y Mecanismo de Acción

• Los ligandos endógenos para PPAR son pequeñas moléculas lipofílicas, tales como el ácido linoleico oxidado, ácido araquidónico y metabolitos de la prostaglandina.

• La rosiglitazona y la pioglitazona son ligandos sintéticos de PPAR.

TIAZOLIDINEDIONAS Química y Mecanismo de Acción

• Todavía no está claro si tiazolidinediona mejoran la resistencia a la insulina por efectos directos sobre los tejidos diana clave (músculo esquelético y el hígado).

TIAZOLIDINEDIONAS Química y Mecanismo de Acción

• Los efectos indirectos mediados por productos secretados de los adipocitos (por ejemplo, la adiponectina), o alguna combinación de éstos.

TIAZOLIDINEDIONAS Química y Mecanismo de Acción

• Además de promover la captación de glucosa en el músculo y el tejido adiposo,

• las tiazolidinedionas reducen la producción de glucosa hepática.

Absorción, Distribución, y eliminaciòn

• Ambos agentes son absorbidos dentro de las 2-3 horas, y la biodisponibilidad no parece ser afectada por los alimentos.

• Las tiazolidinedionas son metabolizadas por el hígado y puede ser administrado a pacientes con insuficiencia renal.

Usos terapéuticos y dosis

• La rosiglitazona y la pioglitazona se administra una vez al día.

• La dosis inicial de rosiglitazona es de 4 mg y no deberá exceder de 8 mg al día. La dosis inicial de pioglitazona es 15-30 mg, hasta un máximo de 45 mg al día.

Usos terapéuticos y dosis• Las tiazolidinedionas

tienen efectos probados para mejorar la acción de la insulina en el hígado, tejido adiposo y el músculo esquelético.

• Estos efectos sobre el metabolismo de la glucosa confieren mejoras en el control glucémico en personas con diabetes tipo 2.

Usos terapéuticos y dosis• Tiazolidindionas requieren

la presencia de insulina para la actividad farmacológica y no están indicados para el tratamiento de la diabetes tipo 1.

• Tanto la pioglitazona y rosiglitazona son eficaces como monoterapia y como tratamiento adicional a la metformina, sulfonilureas o insulina

Usos terapéuticos y dosis

• El inicio de la acción de las tiazolidinedionas es relativamente lenta,

• los efectos máximos sobre la homeostasis de la glucosa se desarrollan gradualmente a lo largo de 1-3 meses.

EFECTOS adversos e interacciones medicamentosas

• Los efectos adversos más comunes de las tiazolidinedionas son el aumento de peso y edema.

• De mayor preocupación entre los efectos adversos de las tiazolidinedionas es el aumento en la incidencia de insuficiencia cardíaca congestiva.

EFECTOS adversos e interacciones medicamentosas

• La evidencia reciente sugiere que la rosiglitazona, pero no la pioglitazona, aumenta el riesgo de eventos cardiovasculares (infarto de miocardio, accidente cerebrovascular).

EFECTOS adversos e interacciones medicamentosas

• Las pruebas de ensayos clínicos indican que el tratamiento con tiazolidinedionas pueden aumentar el riesgo de fracturas óseas en mujeres.

Incretinas

• Las incretinas son una serie de hormonas que se producen en el intestino en respuesta a la ingesta de alimentos.

• Uno de sus efectos más importantes es la secreción de insulina por el páncreas y la disminución en los niveles de glucosa en sangre.

Incretinas

• Las dos incretinas principales son el polipéptido inhibidor gástrico GIP y el péptido-1 similar al glucagón GLP-1.

Incretinas

• El GIP es producido por las células K que se encuentran en el duodeno y la primera parte del yeyuno, mientras que el GLP-1 se sintetiza por las célula L que se encuentran principalmente en el íleon y el colon.

Incretinas

• Ambos son secretados en respuesta al consumo oral de alimentos, sobre todo los ricos en grasas e hidratos de carbono.

• Tras su liberación pasan a sangre y se unen a sus receptores específicos antes de ser metabolizados por la enzima dipeptidil peptidasa-IV, la DPP-IV.

Incretinas

• Tanto el GIP como el GLP-1 actúan sobre el páncreas y estimulan la producción de insulina. Debido a ello disminuyen la glucemia, pues la insulina es la principal hormona hipoglucemiante.

Incretinas

• El GLP-1 tiene también otras acciones:

• Inhibe la secreción de glucagón (hormona que eleva la glucemia) , retrasa el vaciamiento del estomago y disminuye el consumo de alimentos.

FORMAS FARMACÉUTICAS

• Varios agentes proporcionan inhibición casi completa y duradera de la DPP-4, lo que aumenta la proporción de GLP-1 activo. La sitagliptina (Januvia) y la vildagliptina (Galvus).

Absorción, distribución, metabolismo y excreción

• DPP-4 inhibidores se absorben eficazmente desde el intestino delgado.

• Circulan en el primer lugar en forma no ligada y se excreta principalmente inalterada en la orina.

Absorción, distribución, metabolismo y excreción

• Los inhibidores de DPP-no se unen a la albúmina, ni afectan el sistema hepático de la citocromo oxidasa.

• Se excretan por vía renal. La sitagliptina tiene un metabolismo mínimo, por las enzimas microsomales hepáticas.

EFECTOS adversos e interacciones medicamentosas

• No hay efectos adversos consistentes que se hayan observado en los ensayos clínicos con cualquiera de los inhibidores de DPP-4.

• Con pocas excepciones, la incidencia de efectos adversos en pacientes tratados con el fármaco y con placebo ha sido similar.

Sitagliptina

• La sitagliptina evita la hidrólisis de las hormonas incretinas por la DPP-4, con lo que aumentan las concentraciones plasmáticas de las formas activas de GLP-1 y GIP.

Sitagliptina

• La sitagliptina está indicada en asociación con metformina en aquellos pacientes con diabetes mellitus tipo 2.

• En los que la monoterapia con metformina junto a la dieta y el ejercicio no consigan un control glucémico adecuado.

Sitagliptina

• Está indicado también en combinación con una sulfonilurea cuando no se logre el control glucémico adecuado y cuando la metformina no sea adecuada debido a contraindicaciones o intolerancia.

Sitagliptina

• También está indicado en combinación con un agonista PPARγ en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 en los que es adecuado el uso de una glitazona

• y cuando la monoterapia con glitazona junto a la dieta y el ejercicio no consigan un control glucémico adecuado.

Vildagliptina• Vildagliptina inhibe la

inactivación del GLP-1 por DPP-4, permitiendo que el GLP-1 y GIP potencien la secreción de insulina por las células beta del páncreas

• y suprimiendo la liberación de glucagón por las células alfa. Puede emplearse asociado a metformina.

• Biguanidas-biguanidas tales como metformina reducir la producción de glucosa hepática (principalmente a través de la inhibición de la gluconeogénesis y, en menor medida, glucogenolisis) y aumentar la insulina estimula la captación de glucosa en el músculo esquelético y los adipocitos. En los tejidos sensibles a la insulina (como el músculo esquelético), metformina facilita el transporte de glucosa mediante el aumento de la actividad tirosina quinasa de los receptores de insulina y el tráfico de la mejora de transportador de glucosa a la membrana celular.

•

• Tiazolidinedionas Tiazolidinedionas de reducir la resistencia a la insulina en el músculo esquelético mediante la activación de la isoforma de la peroxisomaproliferador activado del receptor en el núcleo, lo que afecta a la transcripción devarios genes implicados en el metabolismo de la glucosa y los lípidos y el equilibrio energético. Entre los genes que se ven afectados son los que codificanpara la proteína de la lipoproteína lipasa, transportadores de ácidos grasos,ácidos grasos de los adipocitos de proteínas de unión, graso sintasa acetil-CoA,la enzima málica, la glucoquinasa, y el transportador de glucosa GLUT-4.

•