terapias subcutáneas en la diabetes (glp1-insulinas)

@Cristob_Morales

DIA

BE

TE

SA

NT

I---------

DIA

BE

TIC

OS

OR

AL

ES

/S

UB

CU

TA

NE

OS

@Cristob_Morales

@cristob_morales

Más allá de la

A1c…

En la elección terapéutica

@Cristob_Morales

GLP1TERAPIAS SUBCUTANEAS

GUIAS

#DmCardioRenal

INSULINAsTERAPIAS SUBCUTANEAS

Pancreas

Stomach

Heart

Brain

Liver

Adapted from Baggio & Drucker. Gastroenterol 2007;132;2131–57

Intestine

Cardioprotection

Cardiac function

Satiety

Gastricemptying

Glucose production

Glucose-dependentinsulin secretion

Insulin synthesis

Glucose-dependent glucagon secretion

β

β

β

α

α

GLP-1

L-cells secrete GLP-1 degraded by DPP-4

INCRETINAS__________________________________

CR

.M

OR

ALE

S 2007

Additional physiological benefits are observed at pharmacological levels of GLP-1

Adapted from Holst. Trends Mol Med 2008;14:161–8; 1. Flint et al. Adv Ther 2011;28:213–26

Physiological GLP-1 levels

Pharmacological GLP-1 levels

GLP-1 effects

Incre

asin

g p

lasm

a G

LP-1

concentr

ations

GLP-1RAs

DPP-4is

DPP-4I, DPP-4 inhibitor; GLP-1RA, GLP-1 receptor agonist

Insulin Glucagon= Plasma glucose

Appetite Food intake= Weight loss

b-cella-cell

Pharmacokinetics Structure Size

Short-acting Long-acting Exendin-4 based

GLP-1 based Small Large

Exenatide BID Exenatide QW Exenatide BID Liraglutide Exenatide BID Albiglutide

Lixisenatide Liraglutide Exenatide OW Albiglutide Exenatide OW Dulaglutide

Albiglutide Lixisenatide Semaglutide Liraglutide

Semaglutide* Dulaglutide Lixisenatide

Dulaglutide Semaglutide*

DIFERENCIAS ENTRE GLP1

**After injectionBID, twice daily; FPG, fasting plasma glucose; GLP-1RA, glucagon-like peptide-1 receptor agonist; HbA1c, glycosylated haemoglobin; OW, once weekly; PPG postprandial plasma glucose

Gastric emptying FPG

PPG** HbA1c

Antibodies

Penetration in the brain

Effect on appetite

Effect on body weight

DIARIOS …. …. SEMANALES

@Cristob_Morales

CR

.M

OR

ALE

S

2013

Un análogo de GLP-1 humano para el tratamiento una vez al día de la DM2

**p<0,01, ***p≤0,0001 frente a fármaco de comparación activo.

-0,8

-1,0-1,1

-1,5

-1,3

-1,1-1,1-1,0

-1,1

-1,5

-1,1

-0,8

-0,5

-1,0

-0,4-0,5

-0,2

0,10,2

-1,6

-1,4

-1,2

-1,0

-0,8

-0,6

-0,4

-0,2

0,0

0,2

**

*** *** ***

*** ***

**

Cam

bio

en la H

bA

1c

(%)

***

LEAD-1Combinación con

SU

LEAD-2 Combinación con

Met

LEAD-4Combinación con

Met+TZD

LEAD-5Combinación con

Met+SU

LEAD-3Monoterapia

8,3 8,18,68,58,38,68,58,28,28,6 8,6 8,48,4 8,4 8,5 8,4 8,3HbA1c

basal %

LEAD-6Combinación con

Met±SU

8,2 8,1

Marre. Diabetic Med 2009;26;268–78 (LEAD-1); Nauck. Diabetes Care 2009;32;84–90 (LEAD-2); Garber. Lancet 2009;373:473–81 (LEAD-3); Zinman. Diabetes Care 2009; 32:1224–30 (LEAD-4); Russell-Jones. Diabetologia 2009;52:2046–55 (LEAD-5);Buse. Lancet 2009; 374:39–47 (LEAD-6).

Liraglutida 1,8 mgLiraglutida 1,2 mg Glimepirida Rosiglitazona GlarginaPlacebo Exenatida

Control GlucémicoEfecto de liraglutida sobre la HbA1c

Reducción de peso con liraglutidaCam

bio

de p

eso (

kg)

0.0

-0.5

-1.0

-1.5

-2.0 -1.8*-2.0*

51% 43%

-2.6*

-2.1*

-2.5*

-1.0*

+1.1

-2.8*

+1.6

+0.6

-2.5

-3.0-3.2

-2.9

-3.5

2.5

2.0

1.5

1.0

0.5

+1.0

+0.3*

-0.2*

+2.1

* p0.05 vs. el comparador

Combinada con SU

LEAD 1

Combinada con met

LEAD 2

Combinada con Met + TZD

LEAD 4

Combinada con Met + SU LEAD 5

MonoterapiaLEAD 3

Combinada con Met y/o SULEAD 6

Liraglutida 1.8 mgLiraglutida 1.2 mg Glimepirida Rosiglitazona Glargina Placebo Exenatida

LEAD: Liraglutide Effect and Action in Diabetes. All studies 26 weeks’ duration (LEAD 3=52 weeks); all RCT; all with double dummy except LEAD 5 vs. glargine. Marre et al. Diabetic Medicine 2009; 26: 268–78 (LEAD 1); Nauck et al. Diabetes Care 2009; 32; 84–90 (LEAD 2); Garber et al. Lancet 2009; 373 (9662): 473–481 (LEAD 3); Zinman et al. Diabetes Care 32:1224–1230, 2009; (LEAD 4); Russell-Jones et al. Diabetologia. 2009 Oct;52(10):2046-55 (LEAD 5); Buse et al. Lancet 2009; 374: 39–47(LEAD 6)

Nueva escala de satisfacción del paciente con el tratamiento y con su medico

Morales Cristobal et al (pendiente de aceptación para publicación)

Continúa la degradación y metabolismo del

polímero de las microesferas, qiue

proporciona niveles estables de exenatida1

Degradación de la microesferas y

liberación continua de exenatida1

Agregación de las microesferas

individuales y liberación inicial de

exenatida1

Inyección subcutánea de la

suspensión de microesferas de

exenatida1

Trulicity (dulaglutida una vez a la semana) ha recibido la aprobación en España y en la UE.

Trulicity (dulaglutida una vez a la semana) ha recibido la aprobación en España y en la UE.

Trulicity

Una dosis semanal. Única pluma ya preparada para ser administrada

Trulicity (dulaglutida una vez a la semana) ha recibido la aprobación en España y en la UE.

Los pacientes se benefician del diseño de dulaglutida

• Permite la administración subcutánea semanal

• Es soluble y está preparado para ser administrado

• Reduce el aclaramiento renal

• Tiene bajo potencial inmunogénico

Ficha Técnica de Trulicity (dulaglutida una vez a la semana).

Análogo de

GLP-1

Conector

Dominio Fc de la

IgG4 modificado

Trulicity (dulaglutida una vez a la semana) ha recibido la aprobación en España y en la UE.

Una pluma diferente verdaderamente simple

1. Ficha Técnica de Trulicity (dulaglutida una vez a la semana) 2. Instrucciones de uso de Trulicity (dulaglutida una vez a la semana).

Ya preparada para ser administrada1

• Sin necesidad de reconstituir o purgar

• El paciente ni ve ni manipula la aguja en

ningún

momento

• Una pluma, una dosis, único uso

Liberación automática de la dosis1

• Los pacientes activan un botón para

inyectarse y no se precisa la técnica del

pellizco

Administración sencilla2

1. Destapar 2.Colocar y desbloquear

3. Presionar y mantener

@c

risto

b_m

ora

le

s

DIABETES

&

PROTECCION

CARDIO-RENAL

Límite de no-inferioridad7

HR 1,8

Límite de no-inferioridad7

HR 1,3

Hazard ratio (HR)

Ensayo clínico Fármaco Resultado

principal

EXAMINE1 alogliptina MACE

SAVOR-TIMI-532 saxagliptina MACE

TECOS3 sitagliptina MACE + AI

ELIXA4 lixisenatida MACE + AI

EMPA-REG5 empagliflozina MACE + AI

LEADER6 liraglutida MACE

SUSTAIN 67 semaglutida MACE

CV cardiovascular; MACE,: episodio cardiovascular adverso grave; AI: angina inestable.

1. White et al. N Engl J Med 2013;369(14):1327–1335; 2. Scirica et al. N Engl J Med 2013;369(14):1317–1326; 3. Green et al. N Engl J Med 2015;16;373(3):232–242; 4. Pfeffer MA et al. N Engl J Med 2015;373:2247–2257; 5. ZinmanB et al. N Engl J Med.

2015;373(22):2117-287; 6. Marso SP et al. N Engl J Med 2016; DOI: 10.1056/NEJMoa1603827; 7. Hirshberg B, Raz I. Diabetes Obes Metab 2011;34(Suppl. 2):S101–S106. 7.

0,8 1,0 1,2 1.4 1,6 1,8 2,00,6

EECC SEGURIDAD CARDIOVASCULAR

EN ANTIDIABÉTICOS (DM2)

NEJM, 28 JUL 16

NEJM, 10 NOV 16

Po

r2

añ

os

po

r3

añ

os

po

r3

añ

os

HR:0,87

-14% MACE3

@C

RIS

TO

B_

MO

RA

LE

S

-13% MACE3 -26% MACE3

Ensayo Tratamiento∆HbA1c

(%)Lipidos

PAS(mm Hg)

FG – CKD-EPI(ml/min/1,73 m2)

Pérdida de peso (kg)

Vida media(horas)

SAVOR-TIMI 531

Saxagliptin

-0,2 No informado No informado No informado No informado -Placebo

TECOS2

Sitagliptin

-0,3 No informado No informado -1,3 No informado -Placebo

ELIXA3Lixisenatide

-0,3 No informado -0,8 No informado -0,7 ~3 Placebo

EXAMINE4

Alogliptin

-0,4 No informado No informado No informado No informado -Placebo

EMPA-REG5

Empagliflozin 25

-0,4Aumento del

cHDL -4 ~-46 -2 -

Placebo

LEADER7

Liraglutide

-0,4Sin diferencia

global -1,2 0,6 -,2.3 ~13Placebo

SUSTAIN6Semaglutide0,5Semaglutide1,0Placebo

-0,66-1,05

-1,27 -2,59

~-2,87-4,35

7días

Mas allá del control glucémico

Algunos datos han sido redondeados. Los resultados referentes al estudio LEADER se refieren a los 3 años de seguimiento. CV: cardiovascular; FG – CKD-EPI: filtrado glomerular – chronic kidney disease epidemiology collaboration; HbA1c: hemoglobinaglicada; HDL: lipoproteínas de alta densidad.1. Scirica BM et al N Engl J Med 2013;369:1317‒1326; 2. Green JB et al N Engl J Med 2015;373:232‒242; 3. Pfeffer M et al N Engl J Med 2015;373:2247-57; 4. White WB et al. N Engl J Med 2013;369:1327‒1335; 5. Zinman B et al N Engl J Med 2015;373(22):2117-28; 6. Wanner C. Presentado en el National Kidney Week 2015, San Diego; 7. Marso SP et al. N Eng J Med 2016; DOI: 10.1056/NEJMoa1603827.

EMPAGLIFLOZINA vs LIRAGLUTIDE EN RCV

• Propiedades anti-ateromatosas• (+) función endotelial,

• (-) la placa ateromatosa y la inflamación

• (+) cardioprotección frente a isquemia

• Acción tardía = efectos sobre la enfermedad ateromatosa

• Beneficio en pacientes con ICC• efecto diurético

• + cambios hemodinámicos

• Acción temprana = cambios hemodinámicos

----------------------------- Efecto favorable en Peso, TA ------------------------------

------------------------- Disminución del daño renal (albuminuria) -----------------

@cristob_morales

ESTUDIOS QUE HAN DEMOSTRADO

SEGURIDAD CARDIOVASCULAR EN

DM2

¿EXISTE EFECTO CLASE CV ENTRE LOS GLP1?

¿Son todos

iguales o hay

diferencias entre

ellos?

@Cristob_Morales

JUN

17

20

19

@cristob_morales

GUIAS

#DmCardioRenal

INSULINAsTERAPIAS SUBCUTANEAS

GLP1TERAPIAS SUBCUTANEAS

EFICACIAHbA1c

MIEDO AL PINCHAZO

HIPOsTITULACION DOSIS

+PESO

SEGURIDAD

90 años de experiencia

LEYENDA NEGRA DE LA INSULINA

EDUCACION DIABETOLOGICA MINIMA

@cristob_morales

A MI ABUELA FUE PONERLE

INSULINA Y …

MITOS

FALSOS

DE LA

INSULINA

… SE MURIO AL MES

… LE DIO UN

INFARTO

… SE QUEDO CIEGA

… LE AMPUTARON

@cristob_m

ora

le

s

ESTRUCTURA DE LA

INSULINA HUMANA

B30Thr

Lys

ProThr

Tyr PhePhe Gly

ArgGlu

Gly

Glu

Cys

Val

Leu

Tyr

Leu

Ala

Val

Leu

His

Ser

GlyCys

LeuHisGlnAsnValPheB1

Asn CysTyr

Asn

Glu

Leu

Gln

Tyr

LeuSer

CysIleSerThrCysCys

Gln

Glu

Val

Ile

Gly

A21

A1

B28

CADENA B

+ + + RAPIDAS - - - - - - BASALES-LENTAS + + + MEZCLAS

ANALOGOS RAPIDOS o

ULTRARAPIDAS

RAPIDAS INTERMEDIAS BASALES 1.0 BASALES 2.0ANALOGOS RAPIDOS

+NPH/NPL

HUMALOG kwikpen

HUMALOG-U200

kwikpen

NOVORAPID Flexpen

APIDRA Solostar

ACTRAPID

Vial, Innolet

HUMULINApen

INSULATARD

NPH Flexpen, vial

HUMULINA

NPH pen, kwikpen

LANTUS

Solostar,

ABASALGLAR

Kwikpen

LEVEMIR

Flexpen, innolet

TOUJEO

Solostar

TRESIBA

flextouch

NOVOMIX30 FlexPen

NOVOMIX50 FlexPen

NOVOMIX70 FlexPen

HUMALOG-MIX-25 Kwikpen,

HUMALOG-MIX-50 kwikpen

TIPOS DE INSULINAS

@Cristob_Morales

@Cristob_Morales

INSULINAS

RAPIDAS

TIPOS DE INSULINAS

100

75

25

50

0

0 4 8 12 16 20 24 26

AC

TIV

ID

AD

IN

SU

LIN

IC

A

(%

)

TIEMPO (HORAS)

ANÁLOGOS

ULTRARAPIDOS

ASPART (NOVORAPID®) LISPRO (HUMALOG®) GLULISINA (APIDRA ®)

ULT

RA

RA

PID

AS

(3

h)

15min 1-2h 3h

INS.

LENTAS

BASALES

100

75

25

50

0

0 4 8 12 16 20 24 26

AC

TIV

ID

AD

IN

SU

LIN

IC

A

(%

)

TIEMPO (HORAS)

100

75

25

50

0

0 4 8 12 16 20 24 26

AC

TIV

ID

AD

IN

SU

LIN

IC

A (%

)

TIEMPO (HORAS)

100

75

25

50

0

0 4 8 12 16 20 24 26

AC

TIV

ID

AD

IN

SU

LIN

IC

A

(%

)

TIEMPO (HORAS)

INT

ER

ME

DIA

S

(12h)

AN

ALO

GO

S

BA

SA

LE

S(hasta24h)

AN

ALO

GO

S

BA

SA

LE

S 2

.0(>24h)

CR.MORALES2016

Toujeo® es una nueva formulación de glargina con una Liberación de insulina más sostenida que Lantus ®

Superficie de precipitado más pequeña

Toujeo®Lantus®Toujeo®Lantus®

Las mismas unidades

Reducción del volumen de la inyección

Representación gráfica efectos farmacodinámicos, Toujeo® FICHA TÉCNICA, http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000309/WC500047935.pdf, acceso febrero 2017

Formulación de Toujeo®

Toujeo® presenta un perfil de actividad más estable y prolongado en comparación con Lantus. 1

Perfil de acción de Toujeo® FC/FD

1.-Toujeo FT.2.- Figura 1: Becker RHA et al. Diabetes Care 2015;38:637–643

Toujeo® 0,4 U/kg

Lantus® 0,4 U/kg

3

2

1

0

0 6 12 18 24 30 36

Tasa de infusión glucosa (GIR), mg/kg/minFigura1

Animal insulin

preparations

First generationbasal insulinanalogues

Isolation of insulin(Banting & Best)

Ultra-long-acting basal insulinanalogues

NPH insulin

High

Half life (hours):

Variability: Medium Low

λ 5–10 12–19 25

IGlar U300

IDet

IDegIGlar U100

IDeg, insulin degludec; IDet insulin detemir; IGlar, insulin glargine; NPH, neutral protamine HagedornNPH SmPC. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000441/WC500033307.pdf;IDet SmPC. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000528/WC500036662.pdf;IGlar U100 SmPC. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000284/WC500036082.pdf;IGlar U300 SmPC. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000309/WC500047935.pdf;IDeg SmPC. http://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2013/20130121124987/anx_124987_en.pdf. All accessed December 2016

The quest for the ideal basal insulinFrom NPH to basal insulin analogues

IdegLira C

ore

Scie

nce:

v.

1.9

, 08 A

PR-2

015

IDeg has a flat glucose-lowering profile with a half-life twice as long as IGlar and four-times lower day-to-day variability

0

40

80

120

160

200 IDegIGlar

Area under the GIR curve (time interval, hours)

Day-t

o-d

ay v

ariability

(coeffic

ient

of variation %

)

Variability in glucose-lowering effect over 24 hours at steady state

IDeg variability is four-fold lower than IGlar

IDeg half-life (25.4 hours) is twice that of IGlar (12.5 hours)

0

1

2

3

4

5

0 4 8 12 16 20 24

GIR

(m

g/k

g/m

in)

Time since injection (hours)

IDeg 0.8 U/kg

IDeg 0.6 U/kg

IDeg 0.4 U/kg

IDeg glucose-lowering profile

1

10

100

0 24 48 72 96 120

*

IDeg 0.8 U/kg

IGlar 0.8 U/kg

Insulin c

oncentr

ation

(% o

f m

axim

um

)

Half-life

Time since injection (hours)

*Insulin glargine was undectable after 48 hours. CV, coefficient of variation; GIR, glucose infusion rate; IDeg, insulin degludec; IGlar, insulin glargine; T1D, type 1 diabetesHeise et al. Diabetes Obes Metab 2012;14:944–50; Heise et al. Diabetologia 2011;54(Suppl. 1):S425; Heise et al. Diabetes Obes Metab 2012;14:859–64

Hypos Seguridad

VARIABILIDAD

Calidadde

Vida

CV

LAS PRESTACIONES EVOLUCIONAN >>>

Pacientes alto riesgo de hipoglucemia (Hypo prone)

VARIABILIDAD

5RAZONES

PARA ELEGIR 1

INSULINA

@Cristob.Morales

MEZCLAS

TIPOS DE INSULINAS

100

75

25

50

0

0 4 8 12 16 20 24 26

AC

TIV

ID

AD

IN

SU

LIN

IC

A

(%

)

TIEMPO (HORAS)

15min 1-2h 6h

MEZCLAS

HUMALOG MIX 25 ®

NOVOMIX 30 ®

HUMALOG MIX 50 ®

NOVOMIX 50 ®

NOVOMIX 70 ®

ME

ZC

LA

S (

R:3

h/L:1

2h

)

@Cristob_Morales

@Cristob_Morales

@Cristob_Morales

@Cristob_Morales

@Cristob_Morales

@Cristob_Morales

DUAL-1

DUAL-2

TERAPIA COMBINADA FIJA INSULINA BASAL+GLP1

(Xultophy & Soliqua )

Combination injectable therapy for type 2 diabetes. FBG, fasting blood

glucose; GLP-1 RA, GLP-1 receptor agonist; hypo, hypoglycemia.

care.diabetesjournals.org

En inicio de terapia inyectable o Tras el fracaso de la insulina basal

Xultophy(IdegLira)50-1.8

Soliqua(Iglar-Lixi)40-20

60-20

@Cristob_Morales

IdegLira C

ore

Scie

nce:

v.

1.9

, 08 A

PR-2

015

Adipose tissue

Insulin receptor activation

Skeletal muscle

Glucose disposal

Liver

Hepatic glucose production

BrainEnergy intakeSatietyNeuroprotection

LiverHepatic glucose output

PancreasGlucose-dependent insulin and glucagon secretion Insulin synthesis

HeartCardiac function

GI tractGastric emptying

GLP-1 analogue1 Basal insulin2

GI, gastrointestinal1. Baggio & Drucker. Gastroenterol 2007;132:2131–572. Niswender. Postgrad Med 2011;123:27–37

Terapias combinadas GLP1-INS

IdegLira C

ore

Scie

nce:

v.

1.9

, 08 A

PR-2

015

Terapias combinadas GLP1-INS

HbA1c FPG PPG Weight Hypoglycaemia

Basal insulinGLP-1 RA monotherapy

0

+

–

GLP-1 RA/insulin combined

Nausea

For illustrative purposes only, not drawn to scaleFPG, fasting plasma glucose; PPG, postprandial glucose

GUIAS

#DmCardioRenal

GLP1TERAPIAS SUBCUTANEAS

INSULINAsTERAPIAS SUBCUTANEAS

@Cristob_Morales

GUIAS DE DIABETES

CR

.M

OR

AL

ES

20

17

CR

.M

OR

ALE

S2017

GUIAS INTERNACIONALES DE DIABETES 2016-17

CR.MORALES2016

GUIA/RECOMENDACIONES NACIONALES DE DIABETES

re

dG

DP

SPA

CIE

NT

E A

NC

IA

NO

DIA

BE

TE

S Y

O

BE

SID

AD

CA

DIM

E J

UN

20

14

“Con posibilidades de combinaciones ilimitadas , la clave del éxito será la

personalización del tratamiento”

@c

ristob

_m

ora

le

s

RECOMENDACIONES ADA2017 EN DM2:

Un gran abanico de combinaciones terapéuticas… “todos con todas”

PASO 1: INICIO INSULINIZACION BASAL

Hiperglucemia por el aumento de la glucemia en ayunas

Adaptado de Polonsky K. N Engl J Med 1988;318:1231–9 and Hirsch I, et al. Clin Diabetes 2005;23:78–86.

Simulación teórica del perfil de glucemia diario

PASO 1: INICIO I.BASAL

A LAS …………… H

__________*

INSULINA BASAL

TRESIBA☐ LANTUS☐ / TOUJEO☐ / ABASAGLAR☐ / LEVEMIR ☐ / NPH ☐

IN

SU

-B

OO

K ®

: P

LA

NT

IL

LA

B

AS

AL

CENAALMUERZODESAYUNO

PASO 2: INTENSIFICACION

INSULINA RAPIDA

HUMALOG ☐ NOVORAPID☐ APIDRA☐

*PAUTA

CORRECTORA

____ *

ANTES DE CENA

____ *

ANTES DEL

ALMUERZO

____ *

ANTES DEL

DESAYUNO

INSU-BOOK ®PLANTILLA BASAL-BOLUS-CORRECCIÓN

AU

TO

AJ

US

TE

DE

INS

UL

INA

BA

SA

L: (e

n fu

nció

n d

e la

me

dia

de 3

glu

cem

ias e

n a

yu

na

s)

Si G

B>

11

0m

g/d

l:+2

UI

si G

B<

70

mg

/dl: -2

UI

+

-

+

-

AU

TO

AJ

US

TE

DE

INS

UL

INA

RA

PID

A:

De

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au

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orre

cto

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ún g

lucem

ia, h

idra

tos d

e c

arb

on

o d

e c

om

ida

.

eje

rcic

io

INSULINA BASAL

TRESIBA ☐ TOUJEO ☐ LANTUS☐ ABASAGLAR ☐LEVEMIR ☐ NPH ☐

*<70 mg/dl: - 1 RAPIDA. Después de comer.

*150-200: + 1 RAPIDA. Antes de comer.

*200-250: + 2 “

*251-300: + 3 “

*301-350: + 4 “

________ *

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MUCHAS GRACIAS Por vuestra atención

Espero que entre todos ganéis la batalla a la DM-CARDIO-

RENAL